ES2314940T3 - Guanidinas sustituidas con cloro. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (Ver fórmula) caracterizados porque R 1 es hidrógeno o halógeno; R 2 es alquilo inferior; R 3 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alquilo inferior sustituido por halógeno, o es -(CH2)n-heterociclilo, -(CH2)nN-di-alquilo inferior, -(CH2)nNHC(O)-alquilo inferior, adamantilo o -(CH2)n-O-alquilo inferior; n es 0, 1, 2 o 3; en donde alquilo inferior significa un grupo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo significa un anillo saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo significa un grupo cíclico de uno dos miembros, conteniendo por lo menos un heteroátomo, elegido del grupo constituido por N, O o S; y sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables y tautómeros de los mismos.
Description
Guanidinas sustituidas con cloro.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
en
donde
R^{1} es hidrógeno o halógeno;
R^{2} es alquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})n-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente
sustituido por halógeno, o es alquilo inferior sustituido por
halógeno, o es
-(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
-(CH_{2})_{n}N-di-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}NHC(O)-alquilo
inferior, adamantilo o
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior;
n es 0, 1, 2 o 3;
y sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables y tautómeros de los mismos.
Los compuestos de fórmula I pueden contener
algunos átomos de carbono asimétricos. Consecuentemente, la presente
invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los
compuestos de fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros
individuales y las mezclas de los mismos.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I
tienen una buena actividad sobre el receptor
5-HT_{5A}. Por consiguiente, la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de depresión (cuyo término incluye
depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores
únicos o recurrentes con o sin características psicóticas,
características catatónicas, características melancólicas,
características atípicas o ataque post-parto,
trastornos afectivos estacionales y distimia, trastornos depresivos
que resultan de una condición médica general que incluye, pero no
se limita a, infarto al miocardio, diabetes, o aborto), trastornos
de ansiedad (los cuales incluyen ansiedad generalizada y trastornos
de ansiedad social, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia,
fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de
estrés post-traumáticos, dolor (particularmente
dolor neuropático), trastornos de memoria (incluyendo demencia,
trastornos amnésicos y deterioro de memoria asociado a la edad),
trastornos de comportamientos de la alimentación (incluyendo nervosa
y bulimia nervosa), disfunción sexual, trastornos de sueño
(incluyendo disturbios de ritmo cardiaco, dissomnia, insomnio, apnea
de sueño y narcolepsia), retiro de abuso de drogas (tales como
cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína,
fenciclidina y compuestos similares a la fenciclidina, opiatos tales
como marihuana, heroína, morfina, anfetamina sedante hipnótica, o
fármacos relacionados a la anfetamina), trastornos motores tales
como padecimiento de Parkinson, demencia en el padecimiento de
Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y discinecias
tardías, así como también otros trastornos psiquiátricos y otros
trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino
irritable (WO 2004/096771).
El neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT,
serotonina) modula una gran variedad de procesos fisiológicos y
patológicos en el sistema nervioso central y en la periferia,
incluyendo la ansiedad, la regulación de sueño, agresión,
alimentación y depresión (Hoyer et al, Pharmacol. Rev. 46,
157-204, 1994). La caracterización farmacológica y
la clonación molecular de varios genes del receptor
5-HT han revelado que el 5-HT media
sus diversas acciones fisiológicas a través de una multiplicidad de
subtipos del receptor. Estos receptores pertenecen al menos dos
superfamilias de proteína diferentes: el receptor
(5-HT_{3}) del canal de iones vía ligando y los
receptores 7-transmembrana acoplados a la proteína
G (trece receptores distintos clonados hasta la fecha). Además,
dentro de los receptores acoplados a la proteína G, la serotonina
ejerce sus acciones a través de una multiplicidad de mecanismos de
transducción de señal.
La clonación y caracterización del receptor de
serotonina 5-HT_{5A} humano se ha descrito en
FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). La
secuencia no está estrechamente relacionada a aquella de ningún
receptor de serotonina conocido previamente, con la mejor homología
siendo 35% al receptor 5-HT_{1B} humano. Codifica
una proteína predicha de 357 aminoácidos, con siete dominios
putativos de transmembrana, consistentes con aquellos de un
receptor acoplado a la proteína G. La secuencia se caracteriza por
contener un intrón entre los dominios de transmembrana V y VI. Más
recientemente se ha demostrado el acoplamiento a los mecanismos Gi/o
\mu con la inhibición de AMPc estimulada con forscolina y también
se ha propuesto la evidencia para mecanismos más complicados de
acoplamiento mediado por la proteína G (Francken et al. Eur.
J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et
al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además,
en la WO 2004/096771 se describe el uso de compuestos, los cuales
son activos sobre el receptor 5-HT_{5A} de
serotonina para el tratamiento de depresión, trastornos de
ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia
social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de estrés
post-traumáticos, dolor, trastornos de memoria,
demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación,
disfunción sexual, trastornos de sueño, retiro de abuso de drogas,
trastornos motores tales como el padecimiento de Parkinson,
trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. La
Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376
(2004) describe la evidencia para un papel significativo potencial
del gen 5-HT_{5A} en la esquizofrenia y más
específicamente en pacientes con edad posterior a la aparición.
Las indicaciones preferidas con atención a la
presente invención son el tratamiento de los trastornos de ansiedad,
depresión, sueño y de la esquizofrenia.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo
inferior" denota un grupo saturado de cadena ramificada- o
linear- que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos
son los grupos con 1- 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" denota un anillo
saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "heterociclilo" denota uno o dos
grupos cíclico con miembros, que contienen al menos un heteroátomo,
seleccionado del grupo que consiste de N, O u S. Los grupos
preferidos son
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il,
[1,4]dioxan-2-il,
piridina-3-il,
piperidina-1-il,
1-pirrolidin-2-ona,
2-(1H-imidazol-4-il,
imidazolidin-2-ona, y en donde el
grupo heterociclilo puede ser adicionalmente sustituido por alquilo
inferior.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alquilo inferior sustituido por
halógeno" denota un grupo alquilo inferior como se define
anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden ser
reemplazados por (a) átomo(s) de halógeno, por ejemplo
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CHF_{2}
CH_{2}CF_{3} o similares.
El término "sales ácidas de adición
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos, en donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es metilo, por
ejemplo los siguientes compuestos:
5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
(5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,
(5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina
o
(5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2,2-difluoro-etil)-amina.
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Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos, en donde R^{1} es cloro y R^{2} es metilo, por ejemplo
los siguientes compuestos:
5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2,2-difluoro-etil)-amina,
ciclobutil-(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
N-[2-(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-etil]-acetamida,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-pentil-amina,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-metoxi-propil)-amina,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[1,4]dioxan-2-ilmetil-amina
o
5,8-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos presentes de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos
conocidos en el arte, por ejemplo con un proceso descrito a
continuación, cuyo proceso comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
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con una amina de
fórmula
IIIR^{3}NH_{2}
para obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se describe anteriormente y R^{4} es alquilo inferior,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos 1-43 y en el
siguiente esquema de reacción 1 se describe en más detalle la
preparación de los compuestos de fórmula I. Los materiales de inicio
son compuestos conocidos o pueden prepararse de acuerdo a los
métodos conocidos en el arte.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1:
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes son como se describe
anteriormente, R^{4} es alquilo inferior y X es halógeno.
Una
1-(2-amino-6-cloro-fenil)-alcanona
VII se hace reaccionar con un reactivo de transferencia de hidruro
("H"), tal como borohidruro de sodio, en un solvente adecuado,
tal como etanol, para dar un intermedio que puede transformarse
mediante HSCN (que puede generarse in situ a partir de la sal
de tiocianato, por ejemplo, KSCN, y un ácido, por ejemplo, HCl) a
la tiourea VIII cíclica. VIII se hace reaccionar con el agente
R^{4}-X de alquilación, tal como ioduro de
metilo, en un solvente adecuado, tal como acetona, para dar una
2-alquilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
II, la cual usualmente puede aislarse como una sal de yodohidrato
de la mezcla de reacción mediante filtración. II se calienta luego
con la amina R^{3}-NH_{2} en un solvente
adecuado, tal como acetonitrilo, en un horno de microondas. La
5-cloro-4-alquil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina
I puede aislarse luego de la mezcla de reacción mediante
purificación convencional.
Las
1-(2-amino-6-cloro-fenil)-alcanonas
VII pueden prepararse en diferentes formas. En un método, un ácido
2-amino-6-cloro-benzóico
sustituido se activa adecuadamente, por ejemplo con un reactivo de
acoplamiento tal como HBTU, y se convierte con
N,O-dimetilhidroxilamina en un solvente adecuado,
tal como DMF, y opcionalmente en presencia de una base, tal como
N-metilmorfolina, a una amida Weinreb de fórmula V.
Después del aislamiento y purificación por medios convencionales, V
se convierte luego con un reactivo R^{2}-M
metaloorgánico, tal como alquilitio, en un solvente adecuado, tal
como THF, por ejemplo dejando calentar la mezcla de reacción desde
baja temperatura, por ejemplo -78ºC, a temperatura ambiente. El
tratamiento y purificación convencional da luego una
1-(2-amino-6-cloro-fenil)-alcanona
VII. En otro método, la
1-(2-amino-6-cloro-fenil)-alcanona
VII se prepara por la reacción de un
2-amino-6-clorobenzonitrilo
IV (sustituido) con un reactivo R^{2}-M
metaloorgánico, tal como el bromuro de alquilmagnesio, en un
solvente adecuado, tal como éter de dietilo, y la hidrólisis
subsiguiente bajo condiciones ácidas, por ejemplo por la adición de
HCl.
\newpage
Se han utilizado las siguientes
abreviaturas:
HBTU = hexafluorofosfato de
O-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DMF = N,N-dimetilformamida
THF = tetrahidrofurano
M = grupo metaloorgánico
Como se menciona anteriormente, los compuestos
de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables
poseen propiedades farmacéuticas valiosas. Se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son activos sobre el receptor
5-HT_{5A} y por consiguiente son adecuados para el
tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia,
trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos
compulsivos obsesivos, trastornos de estrés
post-traumáticos, dolor, trastornos de memoria,
demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación,
disfunción sexual, trastornos de sueño, retiro de abuso de drogas,
trastornos motores tales como el padecimiento de Parkinson,
trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
Se utilizó un ensayo de enlace del radioligando
A[^{3}H]LSD para determinar la afinidad de los
compuestos para el receptor 5-HT_{5A}
recombinante humano, en las membranas de los receptores
5-HT_{5A} expresados de manera transitoria
(ADNc) en las células EBNA de riñón embrionario de humano
(HEK-EBNA). El amortiguador de ensayo que consiste
de amortiguador Tris (50 mM) que contiene 1 mM de EGTA, 10 mM de
MgCl_{2} (pH 7.4) y 10 \muM de pargilina. La prueba de enlace
se llevó a cabo en placas de 96 pozos en presencia de
[^{3}H]LSD (aproximadamente 1 nM), aproximadamente 2
\mug/pozo de la proteína de membrana, y 0.5 mg de perlas de
Ysi-poli-1-lisina
SPA en un volumen final de 200 \mul de amortiguador. El enlace no
específico se definió utilizando 2 \muM de metiothepina. Los
compuestos fueron probados en 10 concentraciones. Todas las pruebas
fueron dirigidas por duplicado y repetidas al menos dos veces. Las
placas de prueba fueron incubadas durante 120 min a temperatura
ambiente antes de la centrifugación. El ligando de enlace se
determinó utilizando un contador de centelleo Packard Topcount. Los
valores IC_{5O} se calcularon utilizando un programa de ajuste de
curvas no lineales y los valores Ki se calcularon utilizando la
ecuación de Cheng-Prussoff.
La actividad de los presentes compuestos
preferidos (Ki < 0.02 \muM) se describe en la tabla que
sigue:
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden
utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden
administrarse oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos,
comprimidos revestidos, grageas, cápsulas duras y suaves de
gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración,
sin embargo, también puede efectuarse de manera rectal, por ejemplo
en la forma de supositorios, de manera parenteral, por ejemplo en la
forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de fórmula I pueden procesarse
con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la producción de preparaciones farmacéuticas.
La lactosa, el almidón de maíz o los derivados
de los mismos, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y
similares pueden utilizarse, por ejemplo, como tales portadores para
comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas duras de
gelatina. Los portadores adecuados para las cápsulas suaves de
gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la
naturaleza de la sustancia activa ningún portador es sin embargo
usualmente requerido en el caso de las cápsulas suaves de gelatina.
Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes
son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y
similares. Los portadores adecuados para los supositorios son, por
ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semilíquidos o líquidos y similares.
\newpage
Las preparaciones farmacéuticas, además, pueden
contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes
de humectación, emulsificantes, endulzantes, colorantes,
saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También
pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la
presente invención, como lo es un proceso para su producción, que
comprende dar a uno o más compuestos de fórmula I y/o las sales
ácidas de adición farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una
o más sustancias terapéuticamente valiosas, una forma de
administración galénica conjuntamente con uno o más portadores
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas, que incluyen los trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento de los
trastornos de ansiedad, depresión, sueño y de la esquizofrenia.
La dosis puede variar dentro de los amplios
límites y, por supuesto, tendrán que ajustarse para los
requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de
la administración oral, la dosis para los adultos puede variar de
aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un
compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede
administrarse como una sola dosis o en dosis divididas y, además,
el límite superior también puede excederse cuando se encuentra que
es indicado.
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1. Mezcle los artículos 1, 2, 3 y 4 y los
gránulos con agua purificada.
2. Seque los gránulos a 50ºC.
3. Haga pasar los gránulos a través del equipo
de molienda adecuado.
4. Añada el artículo 5 y mezcle durante tres
minutos; comprima en una prensa adecuada.
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1. Mezcle los artículos 1, 2 y 3 en una
mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Añada los artículos 4 y 5 y mezcle durante 3
minutos.
3. Llene en una cápsula adecuada.
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Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
como se muestra en la siguiente descripción:
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Una suspensión de
2-amino-6-clorobenzonitrilo
(3.67 g, 24 mmol) en éter de dietilo (60 ml) se agrega lentamente
al bromuro de metilmagnesio (56 ml, 3 M en Et_{2}O, 170 mmol), y
la mezcla se calienta a reflujo, hasta que todo el material de
inicio se consuma (3 h, control HPLC). La mezcla se coloca luego en
un baño de hielo, y se agrega lentamente el HCl (6M, 58 ml)
(reacción vigorosa). Posteriormente la mezcla se calienta nuevamente
a reflujo, se enfría y se vuelve alcalina mediante la adición
Na_{2}CO_{3} sólido. La mezcla se extrae varias veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan
(Na_{2}SO_{4}), y se evapora el solvente bajo presión reducida.
La purificación del residuo por cromatografía en columna (gel de
sílice, gradiente de solvente n-heptano/acetato de
etilo = 100/0-60/40) da el compuesto del título
(2.72g, 67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2.65 (3H, s), 4.91 (2H, bs), 6.58 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.07 (1H,
t).
\vskip1.000000\baselineskip
A una temperatura de 65ºC, el borohidruro de
sodio se agrega a una solución de
l-(2-amino-6-cloro-fenil)-etanona
en etanol, y la mezcla se calienta toda la noche (65ºC). Luego se
agrega subsiguientemente el agua, KSCN y HCl, y la mezcla se
calienta nuevamente (3 h, 65ºC). La mayor parte del compuesto del
título precipita al enfriar y podría aislarse en forma
suficientemente pura mediante filtración. Una pequeña cantidad
adicional del producto deseado se obtiene por el tratamiento del
licor madre (evaporación del solvente, cromatografía en columna
[gel de sílice, gradiente de solvente
n-heptano/acetato de etilo =
100/0-60/40]). El compuesto del título se obtiene
en un rendimiento combinado de 1.46 g (43%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.26 (3H, d), 4.58 (1H, q), 6.97 (1H, d), 7.09 (1H, d),
7.23 (1H, t), 8.99 (1H, bs), 10.73 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega ioduro de metilo (1.16 ml, 19 mmol) a
una suspensión de
5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolina-2-tiona
(1.32 g, 6.2 mmol) en acetona (15 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente el fin de semana (la reacción usualmente se
completa después de 12 h). El producto precipitado (2.08 g, 87%) es
suficientemente puro para la siguiente etapa.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.42 (3H, d), 2.76 (3H, s), 4.97 (1H, q),
7.11-7.14 (1H, m), 7.39-7.43 (2H,
m), 10.58 (1H, bs), 12.38 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende el yodohidrato de
5-cloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(100 mg, 0.28 mmol) en una mezcla de hidróxido de amonio (1 ml, 25%
en H_{2}O) y acetonitrilo (1 ml), y se calienta en un horno de
microondas a 130ºC (15 min) y subsiguientemente a 170ºC (30 min). Se
aísla el compuesto del título (35 mg, 62%) de la mezcla de reacción
mediante HPLC de fase inversa, preparativo (YMC CombiPrep C18
columna 50x20 mm, gradiente de solvente 5-95%
CH_{3}CN en 0.1% TFA (acuoso) sobre 6.0 min, \lambda = 230 nm,
velocidad de flujo 40 ml/min) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.35 (3H, d),
4.83 (1H, q), 6.85 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.06 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 209.9
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 250.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
ciclobutilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 278.3
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2,2,2-trifluoroetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 260.3
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2,2-difluoroetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 323.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
N,N-diisopropil-etano-l,2-diamina.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 344.0
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil-amina.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 230.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo.
El
2-Amino-5,6-diclorobenzonitrilo
puede prepararse por el método de Trinka, P.; Slegel, P.; Reiter, J.
J. Prakt. Chem. 1996, 338(7), 675-678.
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El compuesto del título (EM: m/e = 244.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y metilamina.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 293.9
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y 2,2-difluoroetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título (EM: m/e = 210.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de bromuro
de etilmagnesio.
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El compuesto del título (EM: m/e = 244.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y bromuro de etilmagnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 258.0
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo,
bromuro de etilmagnesio, y metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 308.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo,
bromuro de etilmagnesio, y 2,2- difluoroetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara en analogía
al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y ciclobutilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.08 (3H, d),
1.52-1.58 (2H, m), 1.73-1.77 (2H,
d), 2.11-2.17 (2H, d), 4.17 (1H, tt), 4.55 (1H, q),
6.27 (1H, bs), 6.37 (1H, bs), 6.57 (1H, d), 7.13 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 316.9
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y
N-(2-amino-etil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 378.3
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y
adamantan-1-il-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 300.3
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y pentilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 303.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y 3-metoxi-propilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 357.3
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y
N,N-diisopropil-etano-l,2-diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 330.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y
[1,4]dioxan-2-il-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 378.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-amino-5,6-diclorobenzonitrilo
y
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (3.28 g, 33 mmol) y el
ácido
2-amino-3,6-diclorobenzóico
(4.76 g, 22 mmol) en DMF (110 ml). A temperatura ambiente y bajo
nitrógeno y agitación, se agrega primero la N-metil
morfolina (10 g, 99 mmol) y luego el HBTU (12.5 g, 33 mmol) y se
agita la reacción toda la noche. Se vierte la reacción sobre agua y
se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente. El
residuo se trata con heptano y un poco de éter de dietilo para
producir 4 g del producto. El licor madre se purifica por
cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de solvente
n-heptano/acetato de etilo = 3/7) para dar otra
partida del compuesto del título como un sólido blanco apagado (5.52
g, 100%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 3.29 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.43 (2H, bs), 6.69 (1H, d),
7.26 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
A -78ºC, una solución de metil litio (1.6M en
éter de dietilo, 25 ml, 40 mmol) se agrega en gotas a una solución
de
2-amino-3,6-dicloro-N-metoxi-N-metil-benzamida
(2.5 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de completar
la adición, la reacción se calienta a temperatura ambiente. La
solución oscura se agita durante 3 horas a temperatura ambiente.
Bajo enfriamiento con hielo, una solución de clorhidrato acuoso 2N
(25 ml) se agrega en gotas y se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La reacción se diluye con agua, se extrae de
dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavan con solución saturada de cloruro de sodio, acuoso y se secan
sobre sulfato de sodio, se filtran y se evapora el solvente. El
residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice,
gradiente de solvente n-heptano/acetato de etilo =
3/7) para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado
(0.59 g, 29%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2.65 (3H, s),
5.32 (2H, bs), 6.69 (1H, d), 7.21 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
En una temperatura de 65ºC, se agrega
borohidruro de sodio (0.13 g, 3.4 mmol) a una solución de
l-(2-amino-3,6-dicloro-fenil)-etanona
(1.16 g, 5.7 mmol) en etanol (12 ml), y se calienta la mezcla toda
la noche (65ºC). Se agrega luego subsiguientemente el agua (14.4
ml), KSCN (0.61 g, 6.3 mmol) y la solución concentrada de cloruro de
hidrógeno acuoso (3.6 ml), y se calienta nuevamente la mezcla (3 h,
65ºC). La mayor parte del compuesto del título precipita con
enfriamiento y podría aislarse en forma pura mediante filtración y
lavado con agua y etanol para dar un sólido amarillo claro (0.96 g,
69%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.56 (3H, d),
4.85 (1H, mq), 7.02 (1H, bs), 7.05 (1H, d), 7.25 (1H, d), 8.22 (1H,
bs).
MS (EI): m/e 245.8/248.0 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega el yoduro de metilo (0.73 ml, 11.7
mmol) a una suspensión de
5,8-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolina-2-tiona
(0.96 g, 3.9 mmol) en acetona (12 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluye con éter
de dietilo y se aísla el producto precipitado (1.31 g, 86%) mediante
filtración como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.29 (3H, d), 2.63 (3H, s), 4.81 (1H, q), 7.25 (1H, d),
7.46 (1H, d).
EM: m/e = 261.0/263.0 [M + H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende el yodohidrato de
5,8-dicloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(116 mg, 0.30 mmol) en una mezcla de hidróxido de amonio (0.22 ml,
25% en H_{2}O, 3 mmol) y acetonitrilo (0.9 ml), y se calienta en
un horno de microondas a 170ºC (30 min). La reacción se enfría en un
baño de hielo y se trata con solución de hidróxido de sodio acuoso
1N (0.9 ml) y 5-6 gotas de solución concentrada de
peróxido de hidrógeno acuoso. Se agrega un poco de agua y se filtra
completamente el compuesto del título (36 mg, 52%) como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.07 (3H, d), 4.54 (1H, mq), 5.96 (2H, bs), 6.57 (1H, bs),
6.67 (1H, d), 7.07 (1H, d).
EM: m/e = 230.1/232.0 [M + H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 284.1/286.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 23 a partir de
ciclobutil amina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 294.1/296.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 23 a partir de
2,2-difluoroetil amina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 300.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
fenetilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 314.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
3-fenil-propilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 254.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-metoxi-etilamina.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 287.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
C-piridin-3-il-metilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 224.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
etilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 250.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
C-ciclopropil-metilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 281.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
N-(2-amino-etil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título (EM: m/e = 252.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
butilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 318.0
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-(4-fluoro-fenil)-etilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 307.3
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-piperidin-1-il-etilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 268.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
3-metoxi-propilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 252.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
isobutilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 321.1
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
1-(3-amino-propil)-pirrolidin-2-ona.
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El compuesto del título (EM: m/e = 290.1
[M+\eta+]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
histamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 308.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
1-(2-amino-etil)-imidazolidin-2-ona.
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El compuesto del título (EM: m/e = 307.3
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 307.3
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
C-(1-Etil-pirrolidin-2-il)-metilamina.
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El compuesto del título (EM: m/e = 296.2
[M+H^{+}]) se prepara en analogía al ejemplo 1 a partir de
C-[1,4]dioxan-2-il-metilamina.
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula general
caracterizados porque
\global\parskip0.970000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno o halógeno;
R^{2} es alquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})n-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-fenilo opcionalmente
sustituido por halógeno, o es alquilo inferior sustituido por
halógeno, o es
-(CH_{2})_{n}-heterociclilo,
-(CH_{2})_{n}N-di-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}NHC(O)-alquilo
inferior, adamantilo o
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior;
n es 0, 1, 2 o 3;
en donde alquilo inferior significa un grupo de
cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 7 átomos de
carbono; cicloalquilo significa un anillo saturado que contiene de 3
a 7 átomos de carbono y heterociclo significa un grupo cíclico de
uno dos miembros, conteniendo por lo menos un heteroátomo, elegido
del grupo constituido por N, O o S;
y sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables y tautómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
metilo.
3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 2, cuyos compuestos son
5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
(5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,
(5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina
o
(5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2,2-difluoro-etil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es cloro y R^{2} es metilo.
5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 4, cuyos compuestos son
5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2,2-difluoro-etil)-amina,
ciclobutil-(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
N-[2-(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-etil]-acetamida,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-pentil-amina,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(3-metoxi-propil)-amina,
(5,6-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[1,4]dioxan-2-ilmetil-amina
o
5,8-dicloro-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina.
R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo
inferior.
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6. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, cuyo
procedimiento comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con una amina de
fórmula
IIIR^{3}NH_{2}
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se describe anteriormente y R^{4} es alquilo inferior,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables y
en donde alquilo inferior significa un grupo de
cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 7 átomos de
carbono; cicloalquilo significa un anillo saturado que contiene de 3
a 7 átomos de carbono y heterociclo significa un grupo cíclico de
uno dos miembros, conteniendo por lo menos un heteroátomo, elegido
del grupo constituido por N, O o S;
7. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos como se reivindican en la fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1 y los excipientes farmacéuticamente aceptables para
el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia,
trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos
compulsivos, trastornos de estrés post-traumáticos,
dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de
comportamientos de la alimentación, disfunción sexual, trastornos de
sueño, retiro del abuso de drogas, trastornos motores tales como el
padecimiento de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos
gastrointestinales.
8. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1 y los excipientes farmacéuticamente aceptables,
para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad,
esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social,
trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de estrés
post-traumáticos, dolor, trastornos de memoria,
demencia, trastornos de comportamientos de la alimentación,
disfunción sexual, trastornos de sueño, retiro de abuso de drogas,
trastornos motores tales como el padecimiento de Parkinson,
trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
9. Uso de compuestos de fórmula I para la
manufactura de medicamentos para el tratamiento de depresión,
trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico,
agorafobia, fobia social, trastornos obsesivos compulsivos,
trastornos de estrés post-traumáticos, dolor,
trastornos de memoria, demencia, trastornos de comportamientos de la
alimentación, disfunción sexual, trastornos de sueño, retiro de
abuso de drogas, trastornos motores tales como el padecimiento de
Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos
gastrointestinales.
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