BRPI0614039A2 - inibidores isotopicamente substituìdos da bomba de prótons - Google Patents

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BRPI0614039A2
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Bernd Mueller
Dieter Haag
Wolfgang-Alexander Simon
Karl Zech
Michael David
Richter Oliver Von
Felix Huth
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Nycomed Gmbh
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Abstract

INIBIDORES ISOTOPICAMENTE SUBSTITUIDOS DA BOMBA DE PRóTONS. A presente invenção refere-se a benzimidazóis de fórmula (1) e a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e ainda a intermediários de fórmula (2 e 3).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES ISOTOPICAMENTE SUBSTITUÍDOS DA BOMBA DE PRÓTONS".
Matéria da Invenção
A presente invenção refere-se a inibidores isotopicamente subs-tituídos da bomba de prótons e a seus enantiômeros (R) e (S). Estes com-postos podem ser usados na indústria farmacêutica para preparar composi-ções farmacêuticas.
Antecedentes da Invenção
Devido a sua ação inibitória de H+/K+-ATPase, piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-benzimidazóis, tais como aqueles conhecidos, por exemplo,pelos documentos EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726, EP-A-0254588 e EP-A-0268956 são de importância considerável na terapia dedistúrbios associados a uma secreção aumentada de ácido gástrico.
Exemplos de compostos ativos desse grupo que se encontramcomercialmente disponíveis ou em desenvolvimento clínico são 5-metóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (INN: omepra-zol), (S)-5-metóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimi-dazol (INN: esomeprazol), 5-difluormetóxi-2-[(3,4-dimetóxi-2-piridinil) metil-sulfinil]-1 H-benzimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoretóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (INN: lansoprazol), 2-{[4-(3-meto-xipropóxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1 H-benzimidazol (INN: rabeprazol) e5-metóxi-2-((4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]piri-dina (INN: tenatoprazol).
Os derivados sulfinílicos mencionados acima também são, devi-do ao seu mecanismo de ação, chamados de inibidores da bomba de pró-tons ou, de forma abreviada, PPI.
Descrição da Técnica Relacionada
A Patente US 6.818.200 descreve compostos e antibióticos dedihidropiridina onde pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído porum átomo de deutério. Os compostos deuterados são obtidos pela reação daforma H com misturas de óxido de deutério e um catalisador adequado emvasos vedados em condições de reação drásticas, isto é, a temperaturaselevadas (60 - 80°C) e por tempos de reação prolongados (até 190 horas).Ela descreve ainda uma certa influência sobre as propriedades farmacológi-cas desses compostos devido à troca de H/D.
Descrição da Invenção
Foi agora surpreendentemente descoberto que compostos iso-topicamente substituídos descritos detalhadamente abaixo influem significa-tivamente a inibição da secreção de ácidos.
A invenção refere-se a compostos da fórmula geral 1
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde
R1 é hidrogênio ou 1 -4C-alcóxi
R2 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxi
R3 é 1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi ou 2-8C-alcoxialcóxi
R4 é hidrogênio ou 1 -4C-alquila
Z é C-H ou N
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, de preferência hidratos, esolvatos, de preferência hidratos dos sais dos mesmos, onde pelo menos umátomo de hidrogênio de R1, R2, R3, R4 ou qualquer combinação de R1, R2,R3 e R4 é substituído por um átomo de deutério.
1-4C-Alquila representa grupos alquila de cadeia reta ou ramifi-cada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionadossão os grupo butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila, isopropila, etilae, de preferência, o grupo metil.
1 -4C-Alcóxi representa um grupo que além do oxigênio contémum dos grupos 1 -4C-alquila mencionados acima ou grupos 1-4C-alquila fluo-rados. Exemplos de grupos 1 -4C-alquila que podem ser mencionados são osgrupos butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi, etóxi e,de preferência, o grupo metóxi. Exemplos de grupos 1 -4C-alquila fluoradossão 2,2,3,3,3-pentafluorpropila, 2,2,3,3-tetrafluorpropila, 1 -(trif Iuormetil)-2,2,2-trifluoretila, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutila e, de preferência, 2,2,2-tri-fluoretila e difluormetil.
2-8C-Alcoxialcóxi representa um grupo que além do átomo deoxigênio contém um alquileno interno que contém grupos 1-AC alquileno eum grupo alquila terminal que contém grupos 1-4C alquila e estão conecta-dos por um átomo de oxigênio ao grupo alquileno interno. Exemplos são me·toximetóxi, metoxietóxi, etoximetóxi, etoxipropóxi, etoxiisopropóxi, isopropo-ximetóxi, propoximetóxi, metoxibutóxi, metoxiisobutóxi, propoxietóxi, isopro-poxietóxi, propoxipropóxi, isopropoxiisopropóxi, isopropoxipropóxi, propoxii-sopropóxi, etoxibutóxi, etoxiisobutóxi, etóxi-sec-butóxi, etóxi-terc-butóxi e depreferência metoxipropóxi.
De acordo com a invenção, dentro do significado de sais estãoincluídos todos os sais com bases inorgânicas e orgânicas, em particular ossais com metais alcalinos, tais como os sais de lítio, sódio e potássio, ou ossais com metais alcalinos-terrosos, tais como os sais de magnésio e cálcio,mas também outros sais farmacologicamente compatíveis, tais como, porexemplo, os sais de alumínio ou os sais de zinco. Particularmente preferidossão os sais de sódio e os sais de magnésio.
Sais farmacologicamente incompatíveis, que podem ser obtidosno início, por exemplo, como produtos de processo na produção dos com-postos de acordo com a invenção em escala industrial, que também estãodentro do escopo da invenção, são - para a produção de composições far-macêuticas - convertidos nos sais farmacologicamente toleráveis por pro-cessos conhecidos pelo versado na técnica.
O versado na técnica sabe que os compostos de acordo com ainvenção e seus sais, se, por exemplo, eles forem isolados na forma cristali-na, podem conter várias quantidades de solventes. A invenção portantotambém compreende todos os solvatos e em particular todos os hidratos doscompostos da fórmula 1, e também todos os solvatos e em particular todosos hidratos dos sais dos composto da fórmula 1. Dentro do significado desolvatos estão incluídos todos os solventes farmaceuticamente aceitáveisque resultam em tais solvatos.Quanto à nomenclatura dos compostos de acordo com a inven-ção os termos "deutero" ou "deutério" indicam um átomo de deutério ([2H]).Igualmente, os prefixos "bis" ou "di" e "tri" ou "tris", respectivamente indicama ocorrência de dois ou três, por exemplo átomos de deutério em um grupoespecífico, isto é, 1,1 -dideutério-2,2,2-trifluoretóxi ou trideuteriometóxi.
Preferidos dentro do escopo da invenção estão compostos defórmula 1 onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio de R3 é substituí-do por um átomo de deutério e R3 é um grupo 1-2C alcóxi ou um grupo 2-5C-alcoxialcóxi.
São preferidos compostos de fórmula 1 onde R2 é um grupo 1-4C alquila e R3 é um grupo 2-8C-alcoxialcóxi, onde pelo menos um dos á-tomos de hidrogênio de R2, R3 ou R2 e R3 é substituído por um átomo dedeutério.
São preferidos compostos de fórmula 1 onde R1 é um grupo 1 -4C alcóxi, R2 e R4 são um grupo 1-4C alquila e R3 é um grupo 1 -4C-alcóxi,onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio de R1, R3, R4 ou qualquercombinação de R1, R3 e R4 é substituído por um átomo de deutério.
Também são preferidos compostos de fórmula 1 onde R1 é hi-drogênio, metóxi ou difluormetóxi, R2 é metila ou metóxi, R3 é metóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio ou metila e onde pelo menosum dos átomos de hidrogênio de R3 é substituído por um átomo de deutério.
São preferidos outros compostos de fórmula 1 onde R2 é metila,R3 é metoxipropóxi eZé C-H, onde pelo menos um dos átomos de hidrogê-nio de R2, R3 ou R2 e R3 é substituído por um átomo de deutério.
São preferidos outros compostos de fórmula 1 onde R1 é metóxi,R2 e R4 são metila e R3 é metóxi, onde pelo menos um dos átomos de hi-drogênio de R1, R3, R4 ou qualquer combinação de R1, R3 e R4 é substituí-do por um átomo de deutério. Combinações possíveis são R1 e R3, R1 eR4, R3 e R4, R1 e R3 e R4.
Também são preferidos compostos de fórmula 1 onde R1 é me-tóxi, R2 é metila, R3 é metóxi, R4 é metila ou onde R1 é hidrogênio, R2 émetila, R3 é 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio ou onde Ré difluormetóxi, R2 é metóxi, R3 é metóxi, R4 é hidrogênio e onde pelo me-nos um dos átomos de hidrogênio de R3 é substituído por um átomo de deu-tério.
Também são preferidos outros compostos de fórmula 1 onde R1é metóxi, R2 é metila, R3 é metóxi, R4 é metila ou onde R1 é hidrogênio, R2é metila, R3 é 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio ou ondeR1 é difluormetóxi, R2 é metóxi, R3 é metóxi, R4 é hidrogênio e onde pelomenos dois dos átomos de hidrogênio de R3 são substituídos por um átomode deutério.
Mais preferidos são compostos de fórmula 1 onde R2 é um gru-po 1-4C alquila e R3 é um grupo 2-8C-alcoxialcóxi, onde todos os átomos dehidrogênio de R2, R3 ou R2 e R3 são substituídos por átomos de deutério.
Mais preferidos são compostos de fórmula 1 onde R1 é um gru-po 1-4C alcóxi, R2 e R4 são um grupo 1-4C alquila e R3 é um grupo 1-4C-alcóxi, onde todos os átomos de hidrogênio de R1, R3, R4 ou qualquer com-binação de R1, R3 e R4 são substituídos por átomos de deutério. Combina-ções possíveis são R1 e R3, R1 e R4, R3 e R4, R1 e R3 e R4.
Mais preferidos são compostos de fórmula 1 onde todos os áto-mos de hidrogênio de R3 são substituídos por átomos de deutério e onde R3é metóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi.
Mais preferidos são outros compostos de fórmula 1 onde R2 émetila, R3 é metoxipropóxi e Z é C-H, onde todos os átomos de hidrogêniode R2, R3 ou R2 e R3 são substituídos por átomos de deutério.
Mais preferidos são outros compostos de fórmula 1 onde R1 émetóxi, R2 e R4 são metila e R3 é metóxi, onde todos os átomos de hidro-gênio de R1, R3, R4 ou qualquer combinação de R1, R3 e R4 são substituí-dos por átomos de deutério. Combinações possíveis são R1 e R3, R1 e R4,R3 e R4, R1 e R3 e R4.
Mais preferidos são também compostos de fórmula 1 onde R1 éhidrogênio, metóxi ou difluormetóxi, R2 é metila ou metóxi, R3 é metóxi,2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio ou metila e onde todosos átomos de hidrogênio de R3 são substituídos por átomos de deutério.Mais preferidos são também compostos de fórmula 1 onde R1 émetóxi, R2 é metila, R3 é metóxi, R4 é metila ou onde R1 é hidrogênio, R2 émetila, R3 é 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio ou onde R1é difluormetóxi, R2 é metóxi, R3 é metóxi, R4 é hidrogênio e onde todos osátomos de hidrogênio de R3 são substituídos por átomos de deutério.
Mais preferidos são os compostos 5-metóxi-2-[(4-trideuteriome-tóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-metóxi-2-[(4-dideu-teriometóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-trideuterio-metóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-tri-deuteriometóxi-2-[(4-trideuteriometóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-trideuteriometóxi-2-[(4-dideuteriometóxi-3,5-dimetil-2-piridi-nil) metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-metóxi-2-[(3-metiW-trideuteriometóxi-5-trideuteriometil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-trideuteriometóxi-2-[(3-metiM-trideuteriometóxi-5-trideute^^zimidazol, 2-[3-metiM-(1,1-dideutério-2,2,2-trifluoretóxi)-2-piridinil)metilsulfl·nil]-1 H-benzimidazol, 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridi-nil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-dideuteriome-tóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-difluormetóxi-2-[(3-trideuteriome-tóxi-4-metóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-difluormetóxi-2-[(3-di-deuteriometóxi-4-metóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-difluorme-tóxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, 5-difluormetóxi-2-[(3,4-bis(dideuteriometóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 2-{[4-(3-trideuteriometoxihexadeuteriopropóxi)-3-metilpiridin-2-il]metil-sulfinil}-1 H-benzimidazol, 2-{[4-(3-trideuteriometoxihexadeuteriopropóxi)-3-tri-deuteriometilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1 H-benzimidazol, 5-metóxi-2-((4-trideu-teriometóxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina, 5-tri-deuteriometóxi-2-((4-trideuteriometóxi-3,5<limetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1Hdazo[4,5-b]piridina, 5-metóxi-2-((3-metil-4-trideuteriometóxi-5-trideuteriometil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina ou 5-trideuteriometóxi-2-((3-metil-4-trideuteriometóxi-5-trideuteriometil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina.
De acordo com a invenção, o termo "átomo de hidrogênio substi-tuído por um átomo de deutério" deve ser considerado como definindo umgrau de deuteração de pelo menos 80% do material bruto, onde todos essesátomos de hidrogênio correspondentemente mencionados são substituídospor átomos de deutério. Por exemplo, se o substituinte R2 ou R3 refere-se aum grupo metóxi com os três "átomos de hidrogênio substituídos por umátomo de deutério" entende-se de acordo com a definição acima que pelomenos 80% de todos os grupos metóxi R2 ou R3 no material bruto são-OCD3. O que falta para completar 100% inclui -OCHD2, OCH2D ou -OCH3.
É preferível um grau de deuteração de pelo menos 90% para oátomo de hidrogênio específico no material bruto, o que quer dizer que pelomenos 90% dos átomos de hidrogênio substituídos devem ser átomos dedeutério. Mais preferível e um grau de deuteração de pelo menos 92% parao átomo de hidrogênio específico no material bruto. Ainda mais preferível eum grau de deuteração de pelo menos 94% para o átomo de hidrogênio es-pecífico no material bruto e mais preferível ainda é um grau de deuteraçãode pelo menos 96% para o átomo de hidrogênio específico no material bruto.
Os compostos de acordo com a invenção são compostos quirais.A invenção refere-se portanto aos racematos assim como aos enantiômerose misturas dos mesmos em qualquer proporção desejada. Tendo em vista ofato de que, do ponto de vista médico, pode ser vantajoso que certos com-postos quirais sejam administrados na forma de um ou de outro enantiôme-ro, uma matéria preferida da invenção é constituída pelos enantiômeros doscompostos de fórmula 1, os enantiômeros sendo de preferência substanci-almente livres do respectivo outro enantiômero com configuração oposta.
Por conseguinte, de um lado são particularmente preferidos oscompostos com a configuração (S) da fórmula geral 1a
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1, R2, R3, R4 e Z têm os significados dados acima.
Compostos particularmente preferidos com configuração (S)dentro do escopo da invenção são os compostos (S)-5-metóxi-2-[(4-tri-deuteriometóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metN^^ (S)-5-tri-deuteriometóxi-2-[(4-trideuteriometóxi-3,5<limet^^benzimidazol, (S)-5-metóxi-2-[(4KJideuteriometóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil-sulfinil]-1H-benzimidazol, (S)-5-trideuteriometóxi-2-[(4-dideuteriometóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, (S)-5-trideuteriometóxi-2-[(4-metóxi-3,5Hjimetil-2^iridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (S)-5-metóxi-2-[(3-metiM-trideuteriometóxi-54rideuteriometil-2-piridinil)metilsulfinil]^^zimidazol, (S)-5-trideuteriometóxi-2-[(3-metil-4-trideuteriometóxi-5-trideuterio-metil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol ou (S)-5-difluormetóxi-2-[(3-me-tóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridilmetil)sulfinil]-1 H-benzimidazol, (S) -5 -dif Iuor-metóxi-2-[(3-metóxi-4-dideuteriometóxi-2-piridilmetil)sulfinil]-1 H-benzimidazole os solvatos, de preferência hidratos destes compostos, os sais destescompostos e os solvatos, de preferência hidratos dos sais destes compostos.
Por outro lado são particularmente preferidos os compostos coma configuração (R) da fórmula geral 1b
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde R1, R2, R3, R4 e Z têm os significados dados acima.
Um composto particularmente preferido com a configuração (R)dentro do escopo da invenção é o composto (R)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridilmetil)sulfinil]-1 H-benzimidazol, (R)-5-difluormetó-xi-2-[(3-metóxi-4-dideuterometóxi-2-piridilmetil)sulfinil]-1 H-benzimidazol e ossolvatos, de preferência hidratos destes compostos, os sais destes compos-tos e os solvatos, de preferência hidratos dos sais destes compostos.
A separação dos compostos de fórmula 1 nos enantiômeros po-de ser efetuada de acordo com vários processos, por exemplo como aqueledescrito no pedido de patente internacional W092/08716 ou por cromatogra-fia de coluna. Alternativamente, os compostos de fórmulas 1a e 1b podemser obtidos por oxidação quiral dos sulfetos da maneira descrita nos pedidosde patente internacional W096/02535 ou WO 2004/052881.
Os sais dos compostos de fórmulas 1, 1a e 1b são preparadospor processos conhecidos per se por reação dos compostos de fórmulas 1,1 a, e 1 b, que podem ser considerados como ácidos fracos, com bases ade-quados, por exemplo com hidróxidos ou alcóxidos de metal alcalino, tais co-mo hidróxido de sódio ou metóxido de sódio, ou com alcóxidos de metal al-calino-terroso, tais como metóxido de magnésio. Como um exemplo, os saisde magnésio dos compostos de fórmulas 1, 1a e 1b, que - além dos sais desódio - são os sais preferidos, são preparados de maneira conhecida per sepor reação de compostos de fórmulas 1, 1a e 1b com uma base de magné-sio, por exemplo um alcóxido de magnésio, ou a partir de um sal facilmentesolúvel de um composto de fórmulas 1, 1a e 1b (por exemplo de um sal desódio) usando um sal de magnésio em água ou em misturas de água comsolventes orgânicos polares (por exemplo álcoois, de preferência metanol,etanol ou isopropanol, ou cetonas, de preferência acetona).
De acordo com a invenção, o termo "compostos com configura-ção (S)" inclui "compostos com configuração (S) sendo substancialmentelivres de compostos com configuração (R).
"Substancialmente livre" no contexto da invenção significa queos compostos com configuração (S) e/ou seus sais, solvatos ou solvatos desais contêm menos de 10% em peso de compostos com configuração (R)e/ou seus sais, solvatos ou solvatos de sais. De preferência, "substancial-mente livre" significa que os compostos com configuração (S) e/ou seussais, solvatos ou solvatos de sais contêm menos de 5% em peso de com-postos com configuração (R) e/ou seus sais, solvatos ou solvatos de sais.Mais preferivelmente, "substancialmente livre" significa que os compostoscom configuração (S) e/ou seus sais, solvatos ou solvatos de sais contêmmenos de 2% em peso de compostos com configuração (R) e/ou seus sais,solvatos ou solvatos de sais. Na modalidade mais preferida, "substancial-mente livre" significa que os compostos com configuração (S) e/ou seussais, solvatos ou solvatos de sais contêm menos de 1% em peso de com-postos com configuração (R) e/ou seus sais, solvatos ou solvatos de sais.
De acordo com a invenção, o termo "compostos com configura-ção (R)" inclui "compostos com configuração (R) sendo substancialmentelivres de compostos com configuração (S).
"Substancialmente livre" no contexto da invenção significa queos compostos com configuração (R) e/ou seus sais, solvatos ou solvatos desais contêm menos de 10% em peso de compostos com configuração (S)e/ou seus sais, solvatos ou solvatos de sais. De preferência, "substancial-mente livre" significa que os compostos com configuração (R) e/ou seussais, solvatos ou solvatos de sais contêm menos de 5% em peso de com-postos com configuração (S) e/ou seus sais, solvatos ou solvatos de sais.Mais preferivelmente, "substancialmente livre" significa que os compostoscom configuração (R) e/ou seus sais, solvatos ou solvatos de sais contêmmenos de 2% em peso de compostos com configuração (S) e/ou seus sais,solvatos ou solvatos de sais. Na modalidade mais preferida, "substancial-mente livre" significa que os compostos com configuração (R) e/ou seussais, solvatos ou solvatos de sais contêm menos de 1% em peso de com-postos com configuração (S) e/ou seus sais, solvatos ou solvatos de sais.
Uma matéria adicional da invenção é constituída pelos compostos defórmula 2
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde R1, R2, R3, R4 e Z têm os significados dados acima e onde pelo me-nos um dos átomos de hidrogênio de R1, R2, R3, R4 ou qualquer combina-ção de R1, R2, R3 e R4 é substituído por um átomo de deutério, e seus sais,tais como o cloridrato, o sulfato, o fosfato ou outros sais com ácidos, e seussolvatos. Estes compostos podem ser usados para a produção de compos-tos de fórmula geral 1,1 a ou 1 b. Os compostos de fórmula 2 são adequadosespecialmente como material de partida para uma reação de oxidação resul-tando em compostos de acordo com as fórmulas 1,1 a ou 1 b.Um outro aspecto da invenção são compostos de fórmula 3
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde X é um halogênio ou um derivado ativado de um álcool e R2, R3 e R4têm os significados dados acima e onde pelo menos um dos átomos de hi-drogênio de R2, R3 e/ou R4 é substituído por um átomo de deutério.
São preferidos compostos de fórmula 3 onde R2 é metila ou me-tóxi, R3 é metóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio oumetila e onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio de R3 é substituídopor átomos de deutério.
Mais preferidos são compostos de fórmula 3 onde R2 é metila,R3 é metóxi, R4 é metila ou R2 é metóxi, R3 é metóxi, R4 é hidrogênio ouR2 é metila, R3 é 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio e on-de pelo menos um dos átomos de hidrogênio de R3 é substituído por átomosde deutério.
Também mais preferidos são compostos de fórmula 3 onde R2 émetila, R3 é metóxi, R4 é metila ou R2 é metóxi, R3 é metóxi, R4 é hidrogê-nio ou R2 é metila, R3 é 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênioe onde pelo menos dois ou todos os átomos de hidrogênio de R3 são substi-tuídos por átomos de deutério.
Para a finalidade da invenção, halogênio é iodo, bromo, cloro eflúor. De preferência X é cloro. Um derivado ativado de um álcool é um gru-po alquilsulfonato, por exemplo mesilato ou um grupo arilsulfonato, por e-xemplo tosilato ou besilato, ou um grupo perfluoralcanossulfonato, por e-xemplo trifluormetanossulfonato.
Relacionado a um composto de fórmula 3 e portanto um aspectoda invenção é um composto de fórmula 3a
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde X, R2 e R4 têm os significados dados acima, R5 sendo cloro ou nitro eonde pelo menos um dos átomos de hidrogênio de R2 e/ou R4 é substituídopor um átomo de deutério.
São preferidos compostos de fórmula 3a onde R2 é metila oumetóxi, R4 é hidrogênio ou metila e onde pelo menos um dos átomos de hi-drogênio de R2 e/ou R4 é substituído por átomos de deutério.
Mais preferidos são compostos de fórmula 3a onde R2 e R4 sãometila e onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio de R2 e/ou R4 ésubstituído por átomos de deutério.
Os compostos de fórmula 3 podem ser usados para a produçãode compostos de fórmula 1, 1a ou 1b. De preferência o átomo de nitrogêniodo composto de fórmula 3 é primeiro quaternizado e em seguida reagidocom compostos de fórmula 4
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R1 e Z têm o significado dado acima, fornecendo assim os compostosde fórmula 2 descritos acima.
Os compostos de fórmula 3a podem ser usados para a produçãode compostos de fórmula 2a.
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R1, R2, R5, R4 e Z têm os significados dados acima e onde pelo me-nos um dos átomos de hidrogênio de R1, R2, R4 ou qualquer combinaçãode R1, R2 e R4 é substituído por um átomo de deutério.
De preferência o átomo de nitrogênio do composto de fórmula 3aé primeiro quaternizado e em seguida reagido com compostos de fórmula 4
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R1 e Z têm o significado dado acima, fornecendo assim os compostosde fórmula 2a descritos acima.
Os compostos de fórmula 2a podem ser usados para a produçãode compostos de fórmula 2 substituindo-se o resíduo R5 por um resíduo R3,ambos tendo os significados descritos acima. Com a condição de que ne-nhum dos hidrogênios de R1, R2 ou R4 seja substituído por um átomo dedeutério, pelo menos um dos átomos de hidrogênio de R3 é substituído porum átomo de deutério.
Um outro aspecto da invenção são compostos de fórmula 4
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde R1 é 1-4C alcóxi, Z é C-H ou N e onde pelo menos um dos átomos dehidrogênio de R1 é substituído por um átomo de deutério. De preferência R1é metóxi. Estes compostos podem ser usados para a produção de compos-tos de fórmula 1 ou 2.
Mais preferidos são compostos onde R1 é metóxi e onde todosos átomos de hidrogênio de R1 são substituídos por átomos de deutério.
Os homólogos de deutério dos inibidores da bomba de prótons epor exemplo de R/S pantoprazol e S-pantoprazol são preparados por oxida-cão dos tiocompostos correspondentes de acordo com métodos conhecidosna literatura, por exemplo Kohl et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1049 ff. ouWO 2004/052881 ou por troca de halogênio por trideuteriometóxi a partir dossulfóxidos correspondentes com um substituinte halogênio (por exemplo clo-ro, bromo ou nitro) na posição do grupo trideuteriometóxi final, em particularna posição 4 do grupo piridina. De maneira semelhante à descrita anterior-mente, uma troca do halogênio por dideuteriometóxi ou monodeuteriometóxivai levar aos compostos deuterados correspondentes.
Por analogia os tiocompostos são preparados por troca de halo-gênio por mono-, di- ou trideuteriometóxi na posição do substituinte mono-,di- ou trideuteriometóxi final ou por acoplamento de 5-difluormetóxi-2-mercaptobenzimidazol com o cloreto de 2-clorometil-3-metóxi-4-trideuterio-metóxi-piridínio substituído de forma correspondente.O composto de fórmula 1 pode ser preparado de acordo com oseguinte esquema de reação:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Sais dos sulfóxidos com bases inorgânicos são preparados deacordo com métodos conhecidos na literatura por reação dos sulfóxidos comos hidróxidos ou alcóxidos correspondentes em solventes orgânicos ou mis-turas de solventes orgânicos com água.
Alternativamente os sais são preparados por reação de sulfóxi-dos com hidróxidos alcalinos para dar o sal alcalino correspondente (Na, K,Li) e ainda reação com por exemplo sais de magnésio, cálcio, alumínio, zinco.
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção de formamais detalhada sem limitá-la aos exemplos descritos. Os outros compostosmencionados acima podem ser obtidos usando os métodos descritos.
Exemplos
Como agente de trideuteriometoxilação foi usado o metanol-d4com >99,8% de átomos de D. A pureza isomérica dos substituintes trideute-riometóxi em todos os produtos resultantes foi >98,0% segundo determinadopor RMN e MS.Como outros agentes de deuteração foram usados metanol-d2com >98,0% de átomos de D, e metanol-d 1 com >98,0% de átomos de D. Apureza isomérica dos substituintes dideuteriometóxi e monodeuteriometóxinos produtos resultantes foi >96,0% segundo determinado por RMN e MS.
Exemplo 1
5-Difluormetóxi (R/S) 2-I(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol
<formula>formula see original document page 16</formula>
Uma solução de hipoclorito de sódio (solução a 10%) (3,3 mmols)é adicionada por uma a duas horas a uma suspensão de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil) metiltio]-1 H-benzimidazol (1,0 g, 2,7mmols) em água (20 ml), 2-propanol (10 ml) e hidróxido de sódio (0,5 ml desolução a 40%, 7,1 mmols) a 30 - 35 0C com agitação. Depois de 30 - 60minutos à temperatura estabelecida tiossulfato de sódio (0,3 g dissolvido em5 ml de água) é adicionado e a agitação continua por mais 15-30 minutos.
A mistura reacional é concentrada a vácuo (30 - 40°C) até cercade um terço do volume original e água (cerca de 70 ml) é adicionada.
Depois de extração da fase aquosa com diclorometano (2 χ 10 mlcada) mais uma vez diclorometano (50 ml) é adicionado e o pH é ajustadoem 7 - 8 pela adição de fosfato diácido de potássio com agitação. Separaçãode fases, uma outra extração da fase aquosa com diclorometano (20 ml),lavagem das fases orgânicas combinadas com água (20 ml), secagem comsulfato de magnésio e filtração do agente secante dão uma solução do com-posto do título bruto.
Adição de éter de petróleo (50/70; 150 ml) e concentração emum evaporador giratório a vácuo a 30 - 40 0C até cerca de 30 ml de volumeseguida de filtração do sólido precipitado, enxágüe com éter de petróleo50/70 (20 ml) e secagem a vácuo (35 °C, 5 hora) dão o composto do título 5-difluormetóxi (R/S) 2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil) metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como um sólido esbranquiçado de p. f. 135 - 136 0C (de-comp.); rendimento 1,0 g (95% do teórico).
1H-RMN (400 MHz, DMSO d-6): d=3,78 (s, 3 H, OMe), 4,68 (d,1H, J(CHa1CHb) = 13 Hz, S-CH2-Py), 4,73 (d, 1H, J(CHb1CHa) = 13 Hz, S-CH2-Py), 7,10 (d, 1H, J(H5',H6') = 5 Hz1 H5') 7,18 (bd, 1H, H6), 7,24 (t, 1H,J(H1F) = 74 Hz, OCHF2), 7,4 (bs, 1H, H4), 7,70 (bs, 1H, H7), 8,15 (d, 1H,J(H6',H5') = 5 Hz1 H6'), 13,7 (s, 1H, NH).
Exemplo 2
S(-)-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-44rideuteriometóxi-2^iridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol
À temperatura ambiente, 2,0 g de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol são suspendidos em20 ml de metila isobutila cetona junto com bis-(N-pirrolidinamida) de ácido(+)-L-tartárico (2,3 g) e n-propóxido de zircônio (IV) (1,0 g, 70% em propa-nol). A mistura é aquecida a 40°C por uma hora, resultando na formação deuma solução que é praticamente límpida. Depois de esfriar para a tempera-tura ambiente, N-etildiisopropilamina (0,07 ml) e hidroperóxido de cumeno(1,05 ml) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente atéterminar a oxidação (10 - 24 horas, monitorada por TLC). A solução límpidaé diluída com 10 ml de metila isobutila cetona e resfriada bruscamente com0,08 g de tiossulfato de sódio em 14 ml de solução saturada de bicarbonatode sódio e agitada por mais 2 horas. Depois de separação das fases a mis-tura é lavada duas vezes com 5 ml de solução saturada de bicarbonato desódio. 15 ml de água são adicionados à fase metila isobutila cetona, e o pHé ajustado em pH = 13 usando uma solução a 40% em peso de hidróxido desódio. Depois de separação das fases, a fase metila isobutila cetona é extra-ída com mais 5 ml de água a um pH 13. As fases aquosas são combinadase, a 40°C, submetidas à destilação incipiente à pressão reduzida. Hyflo Su-per Cell como adjuvante de filtração (0,05 g) é adicionado e depois de agitarpor uma hora a 20 - 25°C é removido por filtração. A 40 - 45 °C, o compostodo título bruto é precipitado pela adição de ácido acético a 10% ao filtradoaté um pH = 9,0. A mistura é agitada por mais 12 horas durante o que o pHé monitorado. Os cristais bege são removidos por filtração e Iavados com 10ml de água. O composto do título é obtido com um rendimento de cerca de1,6 g (75% da teoria) e uma pureza ótica de > 98%.
Para aumentar a pureza, (-) trideuteriopantoprazol é dissolvidoem água/solução aquosa de hidróxido de sódio a um pH = 13 e novamenteprecipitado com ácido acético (10%) a um pH = 9,0.
Recristalização a partir de diclorometano/éter terc-butilmetílicodá o composto do título S(-)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol como um sólido esbranquiçado dep. f, 146-148 0C (decomp.); rendimento 1,6 g.
Exemplo 3
Síntese do material de partida cloreto de 2-clorometil-3-metóxi-4-trideuteriometóxi piridínio
Preparação do N-óxido de 3-metóxi-2-metil-4-trideuteriometoxi-piridina
N-óxido 4cloro-3metóxi-2-metilpiridina (10 g) e trideuteriometa-nolato de sódio (6,2 g) em deuterometanol D4 (20 ml) foram aquecidos aorefluxo. Depois de 15 horas o solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo foiextraído com tolueno quente (50 ml) e os insolúveis foram removidos porfiltração. Adição de éter diisopropílico ao filtrado fez precipitar um sólido, quedepois de secagem a vácuo deu 8,1 g de N-óxido de 3-metóxi-2-metil-4-trideuteriometoxipiridina como um pó marrom claro. Ele foi subseqüentemen-te usando na etapa seguinte.
Preparação de 2-hidroximetil-3-metóxi-4-trideuteriometoxipiridina
O produto (8,1 g) da etapa anterior foi dissolvido em anidridoacético (50 ml) e foi aquecido a 90°C por 2 horas. Depois de evaporação avácuo, o resíduo oleoso escuro foi agitado com NaOH 2 N (20 ml) por 2 ho-ras a 80°C. Depois de esfriar o produto foi extraído em diclorometano, seca-do (K2CO3), e concentrado a vácuo para diminuir o volume. Adição de éterde petróleo (50/70) deu, depois de filtração e secagem a vácuo 2-hidróxi-3-metóxi-4-trideuteriometoxipiridina como um sólido marrom claro (5,5 g) quefoi usado na etapa seguinte.
Preparação de cloreto de 2-clorometil-3-metóxi-4-trideuteriome-tóxi piridínio
O produto da etapa anterior (5,5 g) foi dissolvido em diclorome-tano seco (40 ml) e cloreto de tionila (3 ml) foi adicionado em gotas a 5 -10°C com agitação. A mistura foi deixada esquentar até 20°C e depois de 3horas foi evaporada a vácuo até a secura.
Adição de tolueno (20 ml) deu 6,6 g do composto do título 2-clorometil-3- cloreto de metóxi-4-trideuteriometoxipiridínio como um sólidomarrom claro.
O material sintetizado desta maneira continha algumas impure-zas difíceis de remover, que mostraram tendência a ser transportadas pelasetapas seguintes levando a compostos de fórmula geral (2) e, por fim, defórmula geral (1). Para a preparação de compostos de fórmula geral (1) compureza excepcionalmente alta, normalmente é preferível no entanto recorrerao método deuterioalcoxilação apresentado nos exemplos 9 e 35.
Exemplo 4
Cloreto de 4-Cloro-2-clorometil-3-metoxipiridínio
A 85-95°C, uma solução de 4-cloro-3-metóxi-2-metilpiridina-/\/-óxido (19,2 kg, 111 rnols) em tolueno (148 I), foi adicionada durante 5 - 7horas a anidrido acético (71 I). A vácuo a cerca de 60°C, a mistura reacionalfoi concentrada até que cerca de 170 I fossem removidos por destilação. To-lueno (160 ml) foi adicionado e, mais uma vez, os solventes foram removidospor destilação (160 I). Esta última operação foi repetida mais uma vez. Emseguida, tolueno (14 I) e NaOH aquoso a 40% (14,6 I) foram adicionados a35 - 45°C e a mistura reacional foi mantida a esta temperatura por 2 - 3 ho-ras. Se neste ponto o pH estivesse abaixo de 13, mais NaOH era adicionadoe o aquecimento continuava por mais 2 horas. A mistura reacional bifásicaresultante foi diluída com tolueno (26 I) e bicarbonato de sódio aquoso satu-rado (26 I), as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída maistrês vezes com tolueno (26 I e 2 χ 13 I). Finalmente, a fase orgânica combi-nada foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (13 I) e concen-trado a vácuo a 50 - 65°C até que cerca de 115 I houvessem sido removidospor destilação. Depois de diluição com tolueno (100 I), mais 100 I de solven-tes foram removidos por destilação.
A solução resultante de 4-cloro-2-hidroximetil-3-metoxipiridina(-30% de concentração) foi diluída com CH2CI2 (48 I). DMF (65,5 g, 0,896mol) foi adicionado de uma só vez e, em seguida, cloreto de tionila (11,1 kg,93,2 rnols) durante 3 - 5 horas a 15 - 30°C. Depois de agitar por mais 1,5hora, cerca de 45 I de solventes foram removidos por destilação. Tolueno(20 I) foi adicionado e, mais uma vez, 20 I de solventes foram removidos pordestilação. Em seguida, etanol (1,5 I) foi adicionado à suspensão espessaresultante. Os sólidos foram removidos por filtração a 10 - 15°C, lavadoscom tolueno (17 I) e secados a vácuo a 30°C para dar cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3-metoxipiridínio como um sólido esbranquiçado (p. f. 132 °C);rendimento 15,0 kg (59%).
1H-RMN (200 MHz, CDCI3):Ô 4,19 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,92 (d,6,0 Hz, 1H), 8,59 (d, 6,0 Hz, 1H), 11,64 (br s, 1H); LC-MS: MH+ =192/194/196.
Exemplo 5
Cloreto de 4-Cloro-2-clorometil-3-trideuteriometoxipiridínio
O material de partida, 4-cloro-2-metil-3-trideuteriometoxipiridina-/\/-dx/'c/o foipreparado de acordo com o método D para o análogo não deuterado em J.Med. Chem. 1992, 35, 1049-1057:
partindo de 3-hidróxi-2-metil-4-pirona, conversão com trideutério-iodometano na presença de carbonato de potássio em DMF deu 2-metil-3-trideuteriometóxi-4-pirona (rendimento: 83-96%), que com aquecimento comamônia a 150 0C em etanol deu, depois de cristalização a partir de aceto-na/isopropanol 4:1; 4-hidróxi-2-metil-trideuteriometoxipiridina (rendimento:52-60%). Tratamento deste material com oxicloreto de fósforo levou à for-mação de 4-cloro-2-metil-trideuteriometoxipiridina (rendimento: 64-61%). Subsequente oxidação com peróxido de hidrogênio em ácido acético deu 4-cloro-2-metil-3-trideuteriometoxipiridina-/\/-dx/c/o como um sólido levementeamarelo (rendimento: 87-89%).
As transformações finais por meio de 4-cloro-2-hidroximetil-3-trideuteriometoxipiridina foram realizadas da maneira descrita no Exemplo 4para dar cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3-trideuteriometoxipiridínio como umsólido cristalino incolcor (p. f. 129-130 °C); rendimento 19,6 g (42%).
Exemplo 6Cloreto de 2-Clorometil-3)4-bis(trideuteriometóxi)piridínio
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3, 4-cloro-2-metil-3-trideuteriometoxipiridina-/\/-dx/c/o (25,3 g, 144 mmols; para prepara-ção vide Exemplo 5) foi convertido em 2-metil-3,4-bis(trideuteriometóxi) piri-dina-N-óxido (rendimento: 23,5 g, 96%), que, por sua vez, deu 2-hidroximetil-3,4-bis(trideuteriometóxi)piridina (rendimento: 13,0 g, 56%) e, por fim, cloretode 2-clorometil-3,4-bis(trideuteriometóxi)piridínio (rendimento: 15,4 g, 89%)como um sólido cristalino esbranquiçado.
Exemplo 7
5-Difluormetóxi-2-[(4-cloro-3-metóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzi-midazol
A 55-65°C, uma solução de cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3-metoxipiridínio (10,0 kg, 43,8 mois) em água (20 I) foi adicionada durante 2 -3 horas a uma mistura de 5-trideuteriometóxi-1H-benzimidazol-2-tiol (8,84kg, 40,9 mois), tolueno (43 I), água (21 I) e NaOH aquoso a 40% (10,3 kg,103 mol). Agitação a 60 0C continuou por 2 - 3 horas antes de a mistura rea-cional ser resfriada para 10 - 15°C. O precipitado foi removido por centrifu-gação, lavado com tolueno (16 I) e ressuspenso em água (122 I). Centrifuga-ção seguida de um enxágüe aquoso (32 I) e secagem a 35°C a vácuo deumonohidrato de 5-difluormetóxi-'2-[(4-cloro-3-metóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol (KF = 4,6%) como um sólido esbranquiçado (p. f. 95-99 °C);rendimento 14,2 kg (92%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,55 (br s, NH + H2O), 3,92 (s,3H), 4,79 (s, 2H), 6,97 (dd, 8,6 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (t, 74,8 Hz, 1H), 7,28 (d,2,2 Hz1 1H), 7,47 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, 5,3 Hz, 1H), 8,25 (d, 5,2 Hz, 1H);LC-MS: MH+= 372/374.
Exemplo 8
5-Difluormetóxi-2-[(4K;loro-3-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol
Partindo de cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3-trideuteriometoxipi-ridínio (5,00 g, 21,6 mmols) e seguindo o procedimento descrito no Exemplo7, monohidrato de 5-difluormetóxi-2-[(4-cloro-3-trideuteriometóxi-2-piri-dinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (KF = 4,7%) foi obtido como um sólido es-branquiçado (p. f. 94-99 °C); rendimento 7,24 g (85%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 4,79 (s, 2H), 6,98 (dd, 8,7 Hz,2,3 Hz, 1H), 7,16 (t, 74,8 Hz, 1H), 7,28 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, 8,6 Hz, 1H),7,55 (d, 5,2 Hz, 1H), 8,25 (d, 5,2 Hz, 1H), 12,75 (br s, 1H); LC-MS: MH+ =375/377.
Exemplo 9
5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil) metil-tio]-1 H-benzimidazol
A 15-30 °C, metanol-d4 (2,26 kg, 62,7 mol) foi adicionado duran-te 30 - 60 minutos a uma mistura de terc-butóxido de sódio (6,00 kg, 62,4mois) em DMAc (27 I). Depois de aquecimento até 57 - 65°C, uma soluçãode monohidrato de 5-difluormetóxi-2-[(4-cloro-3-metóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (6,08 kg, 15,6 mois) em DMAc (10 I) foi adicionada durante30 -60 minutos. A agitação a 57-65 0C continuou por cerca de 10 horas. Amistura reacional foi resfriada para 20 - 30°C e foi diluída com água (21 I)antes de o pH ser ajustado em 7 - 8 com HCI aquoso a 20% (-7,5 I). Precipi-tação do produto foi obtida pela adição de água (75 h) durante cerca de 4horas. A suspensão resultante foi aquecida até 35 - 45°C por 1,5 hora antesde ser resfriada para 10 - 15°C. 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuterio-metóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol foi obtido como um sólido mar-ronzado molhado de água por centrifugação incluindo um enxágüe aquoso(58 I), ressuspensão em água (78 I) e, novamente, centrifugação incluindoum outro enxágüe aquoso (58 I); rendimento 10,4 kg, KF = 49,7% (91%).
Secagem de uma amostra do molhado de água (16,2 g, KF =49,7%) a 25°C a vácuo deu um sólido amorfo, que com cristalização a partirde tolueno (30 ml) deu 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol livre de água como um sólido esbranquiça-do (5,80 g, 71 % de recuperação, p. f. = 115-116 °C).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,82 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,97(dd, 8,6 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, 5,6 Hz, 1H), 7,16 (t, 74,8 Hz, 1H), 7,28 (brs, 1H), 7,47 (br d, -8,3 Hz, 1H), 8,16 (d, 5,6 Hz, 1H), 12,75 (br s, 1 H); LC-MS: MH+= 371.
Exemplo 10
5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4<lideuteriometóxltio]-1 H-benzimidazol
Partindo de monohidrato de 5-difluormetóxi-2-[(4-cloro-3-metóxi-2-piridinil)metiltio]-1 /-/-benzimidazol (28,6 g, 73,4 mmols) e metanol-d2 (10,0g, 294 mmols), foi seguido o procedimento descrito no Exemplo 9 para dar 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-clideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 /-/-benzimi-dazol como um sólido marronzado molhado de água; rendimento 46,4 g, KF=51,6% (82%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 4,67 (s, 2H),6,97 (dd, 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, 5,5 Hz, 1H), 7,16 (t, 74,7 Hz, 1H),7,21-7,53 (br m, 2H), 8,16 (d, 5,5 Hz, 1H), 12,78 (br s, 1 H); LC-MS: MH+ = 370.
ExemploH
5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-monodeuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol
Partindo de monohidrato de 5-difluormetóxi-2-[(4-cloro-3-metóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (29,5 g, 75,6 mmols) e metanol-d1 (10,0g, 303 mmols), foi seguido o procedimento descrito no Exemplo 9 para dar 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-monodeuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol como um sólido marronzado molhado de água; rendimento50,3 g, KF = 50,8% (89%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,67(s, 2H), 6,98 (dd, 8,6 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, 5,6 Hz, 1H), 7,15 (t, 74,8 Hz,1H), 7,22-7,53 (br m, 2H), 8,16 (d, 5,6 Hz1 1H), 12,79 (br s, 1 H); LC-MS:MH+= 369.
Exemplo 12
5-Difluormetóxi-2-[(4-metóxi-3-trideuteriometóxi-2-piridinil)metil-tio]-1 H-benzimidazol
Partindo de monohidrato de 5-difluormetóxi-2-[(4-cloro-3-trideu-teriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (6,97 g, 17,7 mmols) e meta-nol (2,28 g, 71,2 mmols), foi seguido o procedimento descrito no Exemplo 9para dar 5<lifluormetóxi-2-[(4-metóxi-3-trideuteriometóxi-2^iridinil)metiltio]-1 /-/-benzimidazol como um sólido marronzado molhado de água; rendimentoT1OIg1KF=IgiI0Zo(ST0Zo).
1H-RMN (200 MHz, DMS0-d6): δ 3,89 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,97(dd, 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, 5,5 Hz, 1H), 7,16 (t, 74,7 Hz, 1H), 7,18-7,47(br m, 2H), 8,16 (d, 5,6 Hz, 1H), 12,76 (br s, 1 H); LC-MS: MH+ = 371.
Exemplo 13
5-Difluormetóxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometóxi)-2-piridinil)metiltio]-1/-/-benzimidazol
A 50-55°C, cloreto de 2-clorometil-3,4-bis(trideuteriometóxi) piri-dínio (15,4 g, 66,8 mmols) foi adicionado aos poucos durante 30 minutos auma mistura de 5-difluormetóxi-1 /-/-benzimidazol-2-tiol (14,5 g, 66,8 mmols),etanol (133 ml), e NaOH aquoso 2 M (73,5 ml, 147 mmols). A agitação a 50-55 0C continuou por 1 - 2 horas antes de o etanol ser removido por destila-ção a vácuo a 40°C. A emulsão aquosa remanescente foi diluída com água(50 ml) e extraída três vezes com diclorometano (porções de 165 ml). A faseorgânica combinada foi lavada com NaOH aquoso 0,1 M (165 ml), secadaem NagSO^ e evaporada até a secura para dar 5-difluormetóxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometóxi)-2-piridinil)metiltio]-1 /-/-benzimidazol como um óleo mar-rom ; rendimento 23,8 g (95%).
Exemplo 14
rac-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol - procedimento em grande escala
A 25-35°C, hipoclorito de sódio aquoso (10,5 kg a 10% de con-centração, 14,2 mol) foi adicionado durante 3 - 4 horas a uma solução de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-dazol (10,4 kg, KF = 49,7%, 14,2 mol) e NaOH aquoso a 40% (2,84 kg) emuma mistura de água (49 I) e isopropanol (49 I). A agitação a 25 - 35°C con-tinuou por 0,5 -1 hora antes de a reação ser resfriada bruscamente pela a-dição de Na2S2O3 aquoso a 1% (4,3 I). Em seguida, cerca de 65 I de solven-tes foram removidos por destilação a 30 - 45°C a vácuo. Depois de diluiçãocom água (55 I), mais uma porção de solventes (8-10 1) foi removida pordestilação. Enquanto mantendo a mistura reacional a 40 - 45°C, ácido acéti-co aquoso a 10% (-13 I) foi adicionado durante 1,5 hora até ser atingido umpH de 8,5 - 9,5. Uma vez estabelecida a cristalização, o pH foi lentamenteajustado em 6,8 - 7,2 pela adição de mais ácido acético aquoso a 10% (-0,6I). Depois de esfriar para 20-25 °C, o produto bruto foi removido por filtraçãoe lavado com água (7,5 I) e redissolvido em uma mistura de água (80 I), Na-OH aquoso a 40% (1,6 I) e Na2S2O3 (60 g). A solução aquosa levementeturva resultante foi lavada duas vezes com MIBK (12 I cada) e clarificada portratamento com Hyflo (0,40 kg), antes de o pH ser ajustado em 9,0-9,5 pelaadição de ácido acético aquoso a 10% (~8 I) a 40-45 °C. Quando o produtocomeçou a cristalizar, mais ácido acético a 10% foi adicionado para mantercontinuamente um pH de 9,0 - 9,5. Finalmente, centrifugação a 20-25 0Cincluindo um enxágüe aquoso (7,5 I) e secagem a vácuo a cerca de 50°Cdeu rac-5KÍifluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfi-nil]-1H-benzimidazol como um sólido esbranquiçado (p. f. = 134-135 °C, de-comp.); rendimento 3,59 kg (65%).
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6 δ 3,78 (s, 3H), 4,67 (d, 13,1 Hz,1H), 4,73 (d, 13,1 Hz, 1H), 7,10 (d, 5,5 Hz, 1H), 7,18 (br d, 8,7 Hz, 1H), 7,24(t, 74,4 Hz, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,70 (br s, 1H), 8,15 (d, 5,5 Hz, 1H), 13,73(br s, 1H); LC-MS: MH+ = 387.
Exemplo 15
rac-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-dideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1/-/-benzimidazol
Partindo de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-dideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol molhado (32,7 g, KF = 51,6%, 42,8 mmols)e seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-dideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol foi ob-tido como um sólido esbranquiçado (p. f. = 133-135 °C, decomp.); rendimen-to 10,8 g (65%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,32 (br s, NH + H2O), 3,77 (s,3H), 3,86 (s, 1H), 4,65 (d, 13,1 Hz, 1H), 4,73 (d, 13,1 Hz, 1H), 7,10 (d, 5,5Hz, 1 Η), 7,15 (dd, 8,8 Hz1 2,4 Hz1 1Η), 7,23 (t, 74,4 Hz, 1Η), 7,44 (d, 2,2 Hz,1 Η), 7,69 (d, 8,8 Hz, 1 Η), 8,15 (d, 5,5 Hz, 1H); LC-MS: MH+ = 386.
Exemplo 16
rac-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-monodeuteriometóxi-2-piri-dinil) metilsulfinil]-1 H-benzimidazol
Partindo de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-monodeuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol molhado (34,8 g, KF = 50,8%, 46,5 mmols)e seguindo o procedimento descrito no Exemplo 14, rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-monodeuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol foiobtido como um sólido esbranquiçado (p. f. = 134-135 °C, decomp.); rendi-mento 14,0 g (78%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,66(d, 13,2 Hz, 1H), 4,73 (d, 13,1 Hz, 1H), 7,10 (d, 5,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, 8,8 Hz,2.4 Hz, 1H), 7,24 (t, 74,4 Hz, 1H), 7,45 (d, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, 8,8 Hz, 1H),8,15 (d, 5,5 Hz, 1H), 13,77 (br s, 1H); LC-MS: MH+= 385.
Exemplo 17
rac-5-Difluormetóxi-2-[(4-metóxi-3-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol
Partindo de 5-difluormetóxi-2-[(4-metóxi-3-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol molhado (3,00 g, KF = 19,1%, 6,55 mmols)e seguindo o procedimento descrito no Exemplo 38, rac-5-difluormetóxi-2-[(4-metóxi-3-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol foi ob-tido, depois de cristalização a partir de TBME (10 ml), como um sólido es-branquiçado (p. f. = 133-134 °C, decomp.); rendimento 1,83 g (72%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,90 (s, 3H), 4,66 (d, 13,1 Hz,1H), 4,73 (d, 13,1 Hz1 1H), 7,10 (d, 5,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, 8,9 Hz, 2,4 Hz,1H), 7,24 (t, 74,4 Hz, 1H), 7,45 (d, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d,
5.5 Hz, 1H), 13,77 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 387.
Exemplo 18
rac-5-Difluormetóxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometóxi)-2-piridinil)metil-sulfinil]-1 H-benzimidazol
Partindo de 5-difluormetóxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometóxi)-2-piridinil)metiltio]-1/-/-benzimidazol (23,8 g, 63,7 mmols) e seguindo o proce-dimento descrito no Exemplo 38, rac-5-difluormetóxi-2-[(3,4-bis(trideute-riometóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol foi obtido, depois de crista-lização a partir de éter diisopropílico (700 ml), como um sólido esbranquiça-do; rendimento 20,9 g (84%).
Exemplo 19
Monohidrato de sal de sódio de rac-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol
A 15-30 °C, NaOH aquoso a 40% (0,85 kg, 8,50 mol) foi adicionado durante10-30 minutos a uma solução de rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideute-riometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1/-/-benzimidazol (3,29 kg, 8,51 mois) emacetona (18 I). A suspensão resultante foi aquecida a 50-55°C até ser obtidauma solução límpida. Cristalização do produto foi obtida por resfriamentolento para 10 - 15°C por cerca de 12 horas. Os sólidos foram removidos porfiltração e lavados com acetona (1,7 I) antes de serem recristalizados a partirde acetona/água 32:1 (19 I). Finalmente, secagem a 50°C a vácuo deu mo-nohidrato de sal de sódio de rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como um sólidoesbranquiçado (p. f. = 151-152 0C (decomp.), KF = 4,3%); rendimento 2,93 kg (81%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,78 (s, 3H), 4,34 (d, 12,9 Hz,1H), 4,68 (d, 12,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, 8,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,02 (t, 75,8 Hz,1H), 7,07 (d, 5,6 Hz, 1H), 7,24 (d, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, 8,6 Hz, 1H), 8,22 (d,5,5 Hz1 1H); LC-MS: MNa+ = 409, MH+ = 387.
Exemplo 20
Monohidrato de sal de sódio de /•ac-S-Difluormètóxi^-fíS-metóxi-4-dideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 /-/-benzimidazol
Partindo de rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-dideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (8,10 g, 21,0 mmols), o procedimentodescrito no Exemplo 19 deu monohidrato de sal de sódio de rac-5-di-fluormetóxi-2-[(3-metóxi-4Hdideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H^midazol como um sólido esbranquiçado (p. f. = 150-152 0C (decomp.), KF =4,8%); rendimento 6,05 g (68%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,77 (s, 3H), 3,85 (s, 1H), 4,36(d, 12,9 Hz, 1H), 4,66 (d, 12,9 Hz, 1H), 6,73 (dd, 8,6 Hz1 2,4 Hz, 1H), 7,02 (t,75,8 Hz, 1H), 7,07 (d, 5,6 Hz, 1H), 7,25 (d, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d, 8,6 Hz, 1H),8,22 (d, 5,5 Hz, 1H); LC-MS: MNa+ = 408, MH+ = 386.
Exemplo 21
Monohidrato de sal de sódio de rac-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-monodeuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1/-/-benzimidazolPartindo de rac-5<lifluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-monodeüteriometóxi-2-piridi-nil) metilsulfinil]-1/-/-benzimidazol (10,2 g, 26,5 mmols), o procedimento des-crito no Exemplo 19 deu monohidrato de sal de sódio de rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-monodeuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 /-/-benzimidazolcomo um sólido esbranquiçado (p. f. = 151-152 0C (decomp.), KF = 4,1%);rendimento 8,95 g (79%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,34(d, 12,9 Hz, 1H), 4,68 (d, 12,9 Hz, 1H), 6,73 (dd, 8,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (t,75,8 Hz, 1H), 7,08 (d, 5,5 Hz, 1H), 7,24 (d, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, 8,6 Hz, 1H),8,22 (d, 5,5 Hz, 1H); LC-MS: MNa+ = 407, MH+ = 385.
Exemplo 22
Monohidrato de sal de sódio de rac-5-Dif luormetóxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1/-/-benzimidazol
A 15-25 °C, NaOH aquoso 6 M (8,92 ml, 53,5 mmols) foi adicionado durantecerca de 15 minutos a uma solução de rac-5-difluormetóxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1/-/-benzimidazol (21,0 g, 53,9mmols) em uma mistura 6:1 de etanol/diclorometano (725 ml). Depois deagitar por mais 10 minutos à temperatura ambiente, mais um pouco dos sol-ventes foi removido por destilação. O concentrado resultante (115 g) foi dilu-ído com éter diisopropílico (1,7 I). Um pouco do resíduo ceroso escuro nãodissolveu, e a solução amarela límpida sobrenadante foi removida por de-cantação. A esta solução, foi adicionada mais uma porção de éter diisopropí-lico (3,4 I) parai efetuar precipitação do produto. A suspensão foi resfriadapara 0°C, e os sólidos foram removidos por filtração, lavados com éter diiso-propílico (100 ml) e secados a 40°C a vácuo para dar monohidrato de sal desódio de rac-5Oifluormetóxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometóxi)-2^iridinil)metil-sulfinil]-1 H-benzimidazol como um sólido esbranquiçado (KF = 4,0%); rendi-mento 18,9 g (82%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,32 (d, 12,9 Hz, 1H), 4,70 (d,12,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, 8,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (t, 75,8 Hz, 1H), 7,08 (d, 5,5Hz, 1H), 7,23 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, 8,6 Hz, 1H), 8,22 (d, 5,5 Hz, 1H); LC-MS: MNa+= 412, MH+= 390.
Exemplo 23
Sesquihidrato de sal de sódio de rac-5-Difluormetóxi-2-[(3-metó-xi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol
A 48-55 °C, monohidrato de sal de sódio de rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (2,93kg, 6,87 mol) foi dissolvido em uma mistura de isopropanol (12 I) e água(0,50 I). Depois de tratamentocom Hyflo Super Cell (56 g) e resfriamento pa-ra 18 - 25°C, cristalização foi efetuada por semeadura com uma amostraautêntica de produto seguida de agitação por 40 horas a 18 - 25°C e mais 5horas a 10 -15°C. Centrifugação e secagem a 45°C a vácuo deu sesquihi-drato de sal de sódio de rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como um sólido branco (p. f. = 140-142 0C (decomp.), KF = 6,6%); rendimento 2,28 kg (78%).
Exemplo 24
Dihidrato de sal de magnésio de Bis-[rac-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol]
A 40°C, uma solução de sal de sódio de rac-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (500mg, KF = 4,3%, 1,17 mmol) em água (10,0 ml) foi submetido a uma filtraçãolimpa. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, uma solução anidrade cloreto de magnésio (61,4 mg, 0,644 mmol) em 1,0 ml de água foi adicio-nada. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais18 horas antes de ser resfriada para 0 0C e filtrada. A torta de filtrado foi res-suspensa em água (7,5 ml), filtrada, enxaguada com água (5,0 ml) e secadaa 40°C a vácuo para dar dihidrato de sal de magnésio de bis-[rac-5-di-fluormetóxi-2-[(3-metóxi-44rideuteriometóxi-2^
midazol] como um sólido branco (p. f. 180-182 0C (decomp.); KF = 4,7%;HPLC: 99,5% a/a); rendimento 369 mg (76%).
Exemplo 25
(S)-5-Difluormetóxi-2-[(3Hnetóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol - procedimento em grande escala para materialde partida não secado
À temperatura ambiente, 382 g de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol molhado (KF = 47,6%,0,540 mol) foram suspendidos em 2,44 I de metila isobutila cetona junto combis-(N-pirrolidinamida) de ácido (+)-L-tartárico (55,0 g). A mistura foi aqueci-da até 40°C e cerca de 1,25 I de solvente foi evaporado a vácuo para remo-ver a água. Em seguida, n-propóxido de zircônio (IV) (24,0 ml, 70% em n-propanol) foi adicionado e a agitação a 40°C continuou por mais uma hora.
Depois de esfriar para 30°C, N-etildiisopropilamina (6,5 ml) e hidroperóxidode cumeno (103 ml, -80% de concentração) foram adicionados. Depois deagitar por cerca de 18 horas a 30°C, TLC não mais indicou conversão domaterial de partida. A mistura reacional límpida foi diluída com 500 ml demetila isobutila cetona e resfriada bruscamente com 7,0 g de tiossulfato desódio em 800 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Depois deseparação das fases, a camada orgânica foi lavada duas vezes com 400 mlde solução saturada de bicarbonato de sódio. À fase orgânica, foi adicionado1,5 I de água, e o pH foi ajustado em pH = 13 usando hidróxido de sódio a -quoso a 40%. A camada orgânica foi extraída com mais 400 ml de água aum pH 13. Depois de tratamento com Hyflo Super Cell (5,0 g), o pH da faseaquosa combinada foi ajustado em cerca de 9 pela adição de ácido acéticoaquoso a 10% a 40 - 45 °C. Uma vez estabelecida a precipitação do produto,a mistura foi agitada por mais 12 horas com eventual reajuste do pH. O pro-duto bruto (160 g, 75% de rendimento) com uma pureza ótica de > 98% foiobtido porfiltração incluindo um enxágüe aquoso (200 ml).
Para aumentar ainda mais a pureza, o produto bruto foi dissolvi-do em diclorometano (2,0 I) e lavado com água (400 ml). Cristalização foiobtida por evaporação do solvente ("solvent chase") com TBME (volume fi-nal de cerca de 1,1 I). Os cristais foram removidos por filtração a cerca deO0C1 lavados com TBME (400 ml), e secados a 30 0C a vácuo para dar (S)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfimidazol como um sólido esbranquiçado (p. f. 146-148 0C (decomp.); KF =0,8%); rendimento 135 g (64%).
HPLC quiral: > 98,0% ee; rotação ótica: [d[D = -98° (MeOH, c = 0,50).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,41 (br s, NH + H2O), 3,77 (s,3H), 4,65 (d, 13,0 Hz, 1H), 4,73 (d, 13,1 Hz, 1Η), 7,09 (d, 5,6 Hz, 1H), 7,15(dd, 8,9 Hz, 2,4 Hz1 1H), 7,23 (t, 74,4 Hz, 1H), 7,44 (d, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d,8,9 Hz, 1H), 8,14 (d, 5,5 Hz, 1H); LC-MS: MH+ = 387.
Exemplo 26
(f?)-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol
Partindo de 5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (70,7 g, KF = 47,6%, 100 mmols) e usandobis-(N-pirrolidinamida) de ácido (-)-D-tartárico (10,3 g, 40,0 mmols) comoligando quiral, o procedimento descrito no Exemplo 25 deu, depois de recris-talização a partir de TBME, (/7)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuterio-metóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como um sólido esbranquiça-do (p. f. 140-142 0C (decomp.); KF = 0,8%); rendimento 22,2 g (57%).
HPLC quiral: > 98,0% ee; rotação ótica: [a]D = +97° (MeOH, c = 0,50).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,77 (s, 3H), 4,65 (d, 13,2 Hz,1H), 4,73 (d, 13,1 Hz, 1H), 7,09 (d, 5,5 Hz, 1H), 7,16 (br d, -10,3 Hz, 1H),7,23 (t, 74,4 Hz, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,68 (br s, 1H), 8,14 (d, 5,5 Hz, 1H),13,73 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 387.
Exemplo 27
Sal de sódio de (S)-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuterio-metóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazolÀ temperatura ambiente, a uma suspensão de (S)-5-difluor-metóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-pirizol (100 g, 0,259 mol) em uma mistura de metila isobutila cetona (750 ml),isopropanol (75 ml), e água (5,0 ml) foi adicionado NaOH aquoso a 40%(18,1 ml, 259 mmols). Depois de aquecimento até 50°C foi obtida uma solu-ção límpida, que foi submetida a tratamento com Hyflo Super Cel (10,0 g).Cristalização do produto foi estabelecida com resfriamento para a temperatu-ra ambiente e foi levada até seu término por resfriamento para 0°C. Por fim,os cristais foram removidos por filtração, lavados com metila isobutila cetona(3 porções, 40 ml cada) e secados a 35 0C a vácuo para dar sal de sódio de(S)-5KJifluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol como um sólido higroscópico branco (p. f. 105-106°C (de-comp.); KF = 10,3%); rendimento 105 g (89%).
HPLC quiral: > 99,0% ee; rotação ótica: [afo = -94° (MeOH, c = 0,50).
Exemplo 28
Sal de sódio de (/^-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuterio-metóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol
Partindo de (/?)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (15,5 g, 40,1 mmols) e seguindo oprocedimento descrito no exemplo 27, sal de sódio de (fí)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol foi ob-tido como um sólido higroscópico branco (p. f. 98-103 0C (decomp.); KF =11,3%); rendimento 17,4 g (94%).
HPLC quiral: > 98,0% ee; rotação ótica: [o]D = +91 ° (MeOH, c = 0,50).
Exemplo 29
Trihidrato de sal de magnésio de bis-[(S)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol]
Partindo de sal de sódio de (S)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (500 mg, KF =10,3%, 1,10 mmol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo 24, trihi-drato de sal de magnésio de bis-[(S)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideu-teriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol] foi obtido como um sóli-do branco (p. f. 169-175 0C (decomp.); KF = 6,4%); rendimento 350 mg (75%).
HPLC quiral: > 99,0% ee; rotação ótica: [afo = -122° (MeOH, c = 0,50).
Exemplo 30
Trihidrato de sal de magnésio de Bis-[(fí)-5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol]
Partindo de sal de sódio de (F?)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (2,30 g, KF = 11,3%,5,00 mmols) e seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, trihidratode sal de magnésio de bis-[(f?)-5-difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriome-tóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol] foi obtido como um sólido bran-co (p. f. 141 -145 0C (decomp.); KF = 6,9%); rendimento 1,23 g (58%).
HPLC quiral: > 99,0% ee; rotação ótica: [α]0 = +120° (MeOH, c = 0,50).
Exemplo 31
Síntese do material de partida 5-trideuteriometóxi-1 H-benzimi-dazol-2-tiol
Preparação de 4-trideuteriometóxi-nitrobenzeno
A uma solução de hidróxido de sódio (15,6 g, 390 mmols) emuma mistura de metanol-d4 (47,4 ml, 1,17 mol) e THF (50 ml) foi adicionadauma solução de 1 -fluor-4-nitrobenzeno (50,0 g, 354 mmols) em THF (200 ml)durante 2 horas a 15 - 25°C. Λ suspensão resultante foi agitada por mais 3horas à temperatura ambiente antes da adição de HCI aquoso a 10% HCI(100 ml) e tolueno (150 ml). A fase orgânica foi separada e evaporada até asecura para dar 4-trideuteriometóxi-nitrobenzeno como um óleo marrom, quecristalizou com o repouso (p. f. 48-51 °C); rendimento 56,6 g (quantitativo).1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,15 (m, 2H), 8,22 (m, 2H); GC-MS: M+ = 156.
Preparação de 4-trideuteriometóxi-acetanilida
Uma autoclave foi carregada com 10% Pd/C (3,6 g, molhadocom água), 4-trideuteriometóxi-nitrobenzeno (72,5 g, 464 mmols) e isopro-panol (508 ml). Depois de cuidadosa purga com nitrogênio (4 vezes), a mis-tura resultante foi agitada a uma pressão de hidrogênio 0,3 a 0,4 mPa (3 - 4bar) a 50 - 60°C até cessar a absorção de hidrogênio (cerca de 2,5 horas).
A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e anidrido acé-tico (62,5 ml, 580 mmols) foi adicionado. A agitação continuou por mais 4horas antes de o catalisador ser removido por filtração e lavado com 2-propanol quente (270 ml, cerca de 60 °C). Os filtrados combinados foramconcentrados a vácuo até cerca de 150 ml, metilciclohexano (350 ml) foi adi-cionado, e a suspensão resultante foi resfriada para 10°C. Filtração e seca-gem a 45°C a vácuo deu 4-trideuteriometóxi-acetanilida como um sólido a-cinzentado (p. f. 125-127 °C); rendimento 67,0 g (86%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,00 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 7,47(m, 2H), 9,74 (br s, 1H); LC-MS: MH+= 169.
Preparação de 2-nitro-4-trideuteriometóxi-anilina
A 10-15°C, ácido nítrico aquoso a 50% (63,0 ml, 654 mmols) foiadicionado durante 1,5 hora a uma solução de 4-trideuteriometóxi-acetanilida (50,0 g, 297 mmols) em ácido acético (175 ml). A agitação conti-nuou por 18 horas à temperatura ambiente. Em seguida, NaOH aquoso a20% (671 ml) foi adicionado durante cerca de 1 hora a 15-20 °C. A suspen-são castanha resultante foi aquecida a 50 0C por 20 horas antes de o pH serajustado em cerca de 8 pela adição de HCI aquoso a 20% (49 ml). O produtobruto foi obtido por resfriamento para 10 0C e filtração. Depois de um enxá-güe aquoso, a torta de filtrado foi suspensa a 60°C em isopropanol (200 ml)e água (300 ml) foi adicionada durante 1 hora. Enquanto mantendo a tempe-ratura entre 50 e 60°C, 190 ml de solventes foram removidos por destilação.
A suspensão resultante foi resfriada para 10 °C, filtrada e lavada com água(60 ml) para dar depois de secagem a 30°C a vácuo 2-nitro-4-trideuteriometóxi-anilina como um sólido vermelho (p. f. 120-122 °C); rendi-mento 46,7 g (92%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,00 (d, 9,3 Hz, 1H), 7,16 (dd,9,3 Hz, 2,9 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 7,37 (d, 2,9 Hz, 1H); GC-MS: M+ = 171.Preparação de 5-trideuteriometóxi-1 /-/-benzimidazol-2-tiol
Uma autoclave foi carregada com 10% Pd/C (2,23 g, molhadocom água), 2-nitro-4-trideuteriometóxi-acetanilida (45,6 g, 267 mmols) e iso-propanol (460 ml). Depois de cuidadosa purga com nitrogênio (4 vezes), amistura resultante foi agitada a uma pressão de hidrogênio 0,3 a 0,4 mPa(3-4 bar) a 40 - 50°C até cessar a absorção de hidrogênio (cerca de 6 ho-ras). Em seguida, sal de potássio de ácido O-etilxântico (51,2 g, 319 mmols)foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 23 horas.
Água (340 ml) foi adicionada e o pH foi ajustado em 12,5 com NaOH aquosoa 20% (10 ml) antes de praticamente a quantidade de isopropanol (460 ml)ser removida por destilação. A suspensão escura resultante foi tratada comcarvão vegetal (10 g), clarificada por filtração e lavada com tolueno (350 ml).
O produto foi precipitado pela adição de HCI aquoso a 20% (53 ml) e isoladopor filtração a 0°C. Enxágüe com água (100 ml) e secagem a 35 °c a vácuofinalmente deu 5-trideuteriometóxi-1 /-/-benzimidazol-2-tiol como um sólidoesbranquiçado (p. f. 247-250 °C); rendimento 45,5 g (93%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,67 (d, 2,3 Hz, 1H), 6,72 (dd,8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, 8,6 Hz, ÍH), 12,36 (br s, 1H), 12,40 (br s, 1H);LC-MS: MH+= 184.
Exemplo 32
Síntese do material de partida cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridínio
Preparação de 4-cloro-2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridina
A 90-95°C, uma solução de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina-/V-óx/c/o(60,0 g, 350 mmols) em tolueno (920 ml), que foi mantida a cerca de 60°C,foi adicionada durante 7 horas a anidrido acético (232 ml). A vácuo a cercade 60°C, a mistura reacional foi concentrada até 820 ml serem removidospor destilação. Tolueno (840 ml) foi adicionado e, mais uma vez, os solven-tes foram removidos por destilação (940 ml). Em seguida, tolueno (180 ml) eNaOH aquoso a 40% (80 ml) foram adicionados antes de a mistura reacionalser aquecida a 50°C por cerca de 15 horas. Depois da adição de bicarbonatode sódio aquoso saturado (120 ml), as fases foram separadas e a camadaaquosa foi extraída mais uma vez com tolueno (80 ml). Por fim, a fase orgâ-nica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (120ml) e evaporada até a secura para dar 4-cloro-2-hidroximetil-3,5-dimetilpi-ridina como um óleo marronzado que solidificou com o repouso; rendimento61,8 g (quantitativo).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,58(br s, 2H), 5,11 (brs, 1H), 8,27 (s, 1H); LC-MS: MH+= 172/174.
Preparação de cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridínio
A uma solução de 4-cloro-2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridina (60,7g, 354 mmols) e DMF (0,25 ml, 3,54 mmols) em tolueno (200 ml) foi adicio-nado cloreto de tionila (26,9 ml, 371 mmols) durante 2 horas a 15 - 30 °C.
Depois de agitar por mais 2 horas à temperatura ambiente, etanol (6 ml) foiadicionado à suspensão grossa. Os sólidos foram removidos por filtração acerca de 10°C, lavados com tolueno (80 ml) e secados a 40 0C a vácuo paradar cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridínio como um sólido es-branquiçado (p. f. 195-196 °G); rendimento 66,5 g (84%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,93(s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 190/192/194.
Exemplo 33
5-Trideuteriometóxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol
A 55-65 °C, uma solução de cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridínio (12,6 g, 55,6 mmols) em água (21 ml) foi adicionada durante2 horas a uma mistura de 5-trideuteriometóxi-1H-benzimidazol-2-tiol (9,50 g,51,8 mmols), tolueno (47 ml), água (23 ml) e NaOH aquoso a 40% (14 ml). Aagitação a 60°C continuou por 16 horas antes de a mistura reacional ser res-friada para cerca de 10°C. O precipitado foi removido por filtração, lavadocom tolueno (17 ml) e ressuspendido em água (132 ml). Filtração seguida deum enxágüe aquoso (70 ml) e secagem a 35 0C a vácuo deu monohidrato de5-trideuteriometóxi-2-[(4<;loro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1/-/-benzimidazol(KF = 5,0%) como um sólido esbranquiçado (p. f. 99-102 °C); rendimento15,1 g (82%).1H-RMN (200 MHz1 DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,72(s, 2H), 6,76 (dd, 8,7 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H), 7,35 (d, 8,7 Hz1 1H),8,28 (s, 1H), 12,47 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 337/339.
Exemplo 34
5-Metóxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol
Partindo de 5-metóxi-1H-benzimidazol-2-tiol (24,0 g, 111 mmols)e seguindo o procedimento descrito no exemplo 33, monohidrato de 5-metóxi-2-[(4<;loro<3,5-dimetil-2iDiridinil)metiltio]-1H-benzimidazol (KF = 5,2%)foi obtido como um sólido esbranquiçado (p. f. 100-102 °C); rendimento 34,8 g (89%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,72(s, 2H), 6,76 (dd, 8,7 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,35 (d, 8,7 Hz, 1H),8,28 (s, 1 H), 12,41 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 334/336.
Exemplo 35
5-Trideuteriometóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol
A 60-65°C, a uma solução de monohidrato de 5-trideute-riometóxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (5,20 g,14,7 mmols) em NMP (30 ml) foi adicionado durante 1,5 hora metóxido desódio sólido (5,80 g, 104 mmols) em cerca de 10 porções iguais. A agitaçãoa 60°C continuou por 16 horas, e em seguida a mistura reacional foi aqueci-da a 70°C por 24 horas e, por fim, a 80°C por 4 horas. Depois de diluiçãocom água (200 ml) e adição de HCI aquoso a 10% (10 ml), a solução mar-rom escuro resultante foi extraída duas vezes com tolueno (100 + 40 ml). Afase orgânica combinada foi lavada sucessivamente com NaOH aquoso a5% (2 χ 200 ml) e água (100 ml) antes de ser evaporada até a secura. O re-síduo foi recuperado em tolueno quente (50 ml), submetido a uma filtraçãolímpida e, mais uma vez, evaporado até a secura. Finalmente, cristalização apartir de TBME/tolueno 10:1 (33 ml) deu õ-trideuteriometóxi^-^-metóxi-S.S-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol como um sólido branco (p. f. 120-121 °C); rendimento 2,27 g (46%).1H-RMN (200 MHz, DMSO-Ò6): δ 2,20 (s, 3Η), 2,27 (s, 3Η), 3,73(s, 3Η), 4,65 (s, 2Η), 6,75 (dd, 8,7 Hz, 2,5 Hz, 1 Η), 6,97 (br s, 1 Η), 7,35 (d,8,7 Hz1 1 Η), 8,17 (s, 1 Η), 12,44 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 333.
Exemplo 36
5Trideuteriometóxi-2-[(3,5<Jimetil-44rideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol
Uma solução de trideuteriometóxido de sódio foi preparada pelaadição de metanol-d4 (1,70 ml, 41,5 mmols) a cerca de 50°C durante 30 mi-nutos a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,70 g,41,5 mmols) em NMP (12 ml). Depois de aquecimento até 60°C, uma solu-ção de monohidrato de 5-trideuteriometóxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (2,10 g, 5,92 mmols) em NMP (4 ml) foi adiciona-da. A agitação continuou, primeiro a 70°C por 24 horas, e em seguida a85°C por 5 horas. Subseqüente ao procedimento de tratamento descrito noexemplo 35, 5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetiM-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol foi obtido como um sólido branco (p. f. 120-121 °C);rendimento 0,55 g (28%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,64(s, 2H), 6,75 (dd, 8,7 Hz, 2,4 Hz1 1H), 6,89-7,38 (br m, 2H), 8,17 (s, 1H),12,42 (br s, 1H); LC-MS: MH+= 336.
Exemplo 37
5-Metóxi-2-[(3,5<limetil-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol
Partindo de monohidrato de 5-metóxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (24,0 g, 68,2 mmols) e seguindo o proce-dimento descrito no exemplo 36, 5-metóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol foi obtido como um sólido branco (p. f.119-121 °C); rendimento 8,72 g (38%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,77(s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,75 (dd, 8,7 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,35 (br d,8,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 12,43 (br s, 1H); LC-MS: MH+= 333.
Exemplo 38rac-5-Trideuteriometóxi-2^(4-metóxi-3,5<limetil-2-piridinil)metilsul^ H-benzimidazol 5-Trideuteriometóxi-2-[(4-metóxi-3,5<limetil-2-pm^1 H-benzimidazol (1,50 g, 4,51 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (15 ml) e res-friado para uma temperatura de -55 a -40°C. A esta temperatura, uma solu-ção de ácido 3-cloroperoxibenzóico (molhado, 77% de concentração, 1,12 g,5,00 mmols) em CH2CI2 (8 ml) foi lentamente adicionada durante 1,5 hora.
Depois de mais uma hora a uma temperatura de -55 a -40°C, trietilamina(0,87 ml, 6,28 mmols) e uma mistura 1:1 de Na2CO3 aquoso a 6% e Na2S2O3aquoso a 2% foram sucessivamente adicionadas enquanto a mistura eradeixada esquentar até cerca de 0°C. A agitação continuou por 1 hora à tem-peratura ambiente. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lava-da duas vezes com uma mistura 1: de Na2CO3 aquoso a 6% e Na2S2O3 a-quoso a 2% e uma vez com água (10 ml cada) antes de ser evaporada até asecura. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de acetato de etila (6,0ml) para dar rac-5-trideuteriometóxi-2-[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil-sulfinil]-1 H-benzimidazol como um sólido branco (p. f. 150-152°C, decomp.);rendimento 1,27 g (81%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,69(s, 3H), 4,67 (d, 13,6 Hz, 1H), 4,77 (d, 13,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, 8,9 Hz, 2,4 Hz,1H), 7,09 (br s, 1H), 7,54 (br d, 8,9 Hz1 1H), 8,18 (s, 1H), 13,39 (br s, 1H);LC-MS: MH+ = 349.
Exemplo 39
rac-5-Trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometóxi-2-piri-dinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol
Partindo de 5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometó-xi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (1,20 g, 3,57 mmols) e seguindo oprocedimento descrito no exemplo 38, rac-5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol foi obtido comoum sólido branco (p. f. 147-148 °C, decomp.); rendimento 0,90 g (72%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,67(d, 13,5 Hz, 1H), 4,77 (d, 13,5 Hz, 1H), 6,90-7,55 (br m, 3H), 8,18 (s, 1H),13,39 (br s, 1H); LC-MS: MH+= 352.Exemplo 40
rac-5-Metóxi-2-[(3,5<iimetiM-tndeuteriometóxi-2-piridinil)metil-sulfinil]-1 /-/-benzimidazol
Partindo de 5H7ietóxi-2-I(3,5-dimetil-4-trideuteriometóxi-2-piridi-nil) metiltio]-1 H-benzimidazol (1,00 g, 3,01 mmols) e seguindo o procedimen-to descrito no exemplo 38, rac-5-metóxi-2-[(3,5-dimetiM-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 /-/-benzimidazol foi obtido como um sólido branco (p. f.143-144 oCi decomp.); rendimento 0,86 g (82%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,81(s, 3H), 4,67 (d, 13,6 Hz, 1H), 4,77 (d, 13,5 Hz, 1H), 6,90-7,55 (br m, 3H),8,18 (s, 1H), 13,40 (brs, 1H); LC-MS: MH+= 349.
Exemplo 41
Sal de sódio de (S)-5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideu-teriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 /-/-benzimidazol
À temperatura ambiente, 5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetiM-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol (3,02 g, 9,00 mmols) ebis-(N-pirrolidinamida) de ácido (+)-L-tartárico (0,92 g, 3,60 mmols) foramsuspendidos em 35 ml de metila isobutila cetona. A mistura foi aquecida até40 0C e cerca de 8 ml de solvente foram evaporados a vácuo para remover aágua. Em seguida, n-propóxido de zircônio (IV) (0,40 ml, 70% em n-propanol, 0,90 mmol) foi adicionado e a agitação a 40 0C continuou por maisuma hora. Depois de esfriar para 30 °C, N-etildiisopropilamina (0,11 ml, 0,63mmol) e hidroperóxido de cumeno (1,52 ml, -80% de concentração, 8,55mmols) foram adicionados. Depois de agitar por cerca de 20 horas a 30°C, amistura reacional límpida foi diluída com metila isobutila cetona (8,5 ml) eresfriada bruscamente com tiossulfato de sódio (0,11 g) em solução saturadade bicarbonato de sódio (15 ml). Depois de separação das fases, a camadaorgânica foi lavada duas vezes com solução saturada de bicarbonato de só-dio (7,5 ml cada). À fase orgânica foi adicionada água (25 ml), e o pH foi a-justado em pH = 1,25 -13 usando NaOH aquoso a 40% (0,71 ml). A camadaorgânica foi extraída mais duas vezes com água (7,5 ml) a um pH 12,5 -13(pela adição de uma quantidade pré-requisito de NaOH aquoso a 40%). Afase orgânica combinada foi lavada com diclorometano (15 ml). Em seguida,0 pH foi ajustado em cerca de 10 com fosfato diácido de potássio e a solu-ção aquosa foi extraída com diclorometano (uma vez 40 ml e duas vezes 10ml). Evaporação da fase orgânica até a secura deu (S)-5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 /-/-benzimidazol comoum óleo marronzado, que foi ainda purificada pela formação do sal de sódiocorrespondente.
Para tanto, o produto bruto foi recuperado em metila isobutilacetona (15 ml) e isopropanol (1,5 ml). Em seguida, NaOH aquoso a 40%(0,63 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi resfriada para 0°C. Ossólidos foram removidos por filtração, lavados com metila isobutila cetona(duas vezes 2,0 ml) e secados a 45 0C a vácuo para dar sal de sódio de (S)-5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetiM-trideuteriome
1 /-/-benzimidazol como um sólido esbranquiçado (p. f. 224-225 0C (decomp.),KF = 1,5%); rendimento 2,05 g (61 %).
HPLC quiral: > 97,0% ee; rotação ótica: [a\D = -44° (MeOH, c =0,53), [a]D = +39° (H2O, c = 0,39).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,39(d, 12,9 Hz, 1H), 4,63 (d, 12,9 Hz, 1H), 6,54 (dd, 8,7 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d,2,5 Hz1 1H), 7,32 (br d, 8,6 Hz1 1H), 8,23 (s, 1H).
Exemplo 42
Sal de magnésio de Bis-[(S)-5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1/-/-benzimidazol]
Partindo de sal de sódio de (S)-5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (200 mg,KF = 1,5%, 0,528 mmol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo 24,sal de magnésio de bis-[(S)-5-trideuteriometóxi-2-[(3,5-climetil-4-trideuterio-metóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol] foi obtido como um sólidobranco (p. f. 161 -162 0C (decomp.); KF = 1,5%); rendimento 132 mg (68%).
HPLC quiral: > 97,0% ee; rotação ótica: [o![d = -120° (MeOH, c = 0,50).
Por combinação apropriada dos procedimentos descritos acima,outros compostos de fórmula geral (1) também são acessíveis:Por exemplo, cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3-metilpiridínio podeser reagido com 1 H-benzimidazol-2-tiol de acordo com o procedimento des-crito no exemplo 7 para dar 2-[(4-cloro-3-metil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol. Conversão deste produto com, por exemplo, 1,1-dideutério-3-metóxi-1 -propanol ou 1,1-dideutério-2,2,2-trifluoretanol seguindo o protocolodescrito no exemplo 9 dá então origem à formação de 2-[(4-(1,1 -dideutério-3-metoxiprop-1 -óxi)-3-metil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol e 2-[(4-(1,1 -dideutério-2,2,2-trifluoretóxi)-3-metil-2-piridinil)metiltio]-1 /-/-benzimídazol, res-pectivamente. Finalmente, oxidação destes compostos de acordo com oprocedimento usado no 38 dá rac-2-[(4-(1,1 -dideutério-3-metoxipropan-1-óxi)-3-metil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol e rac-2-[(4-(1,1 -dideu-tério-2,2,2-trifluoretóxi)-3-metil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, res-pectivamente, ambos representativos dos compostos de fórmula (1).
Como outro exemplo, cloreto de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dime-tilpiridínio pode ser reagido com 5-metóxi-1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-tiol deacordo com o procedimento descrito no exemplo 33 para dar 5-metóxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-imidazo[4,5-b]piridina. Conversão desteproduto com metanol-d4 seguindo o protocolo descrito no exemplo 36 dáentão origem à formação de 5-metóxi-2-[(3,5-dimetil^-trideuteriometóxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-imidazo[4,5-b]piridina, que, por sua vez, pode ser oxida-do de acordo com o procedimento usado no exemplo 38 para dar rac-5-metóxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometóxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-i[4,5-£>]piridina, isto é, um outro composto de fórmula (1).
Utilidade comercial
Os compostos da fórmula geral 1 e seus sais e solvatos, de pre-ferência hidratos, e os solvatos, de preferência hidratos dos sais (doravante"compostos da invenção") possuem propriedades farmacológicas úteis, tor-nando-os comercialmente utilizáveis. Em particular, eles possuem um acen-tuado efeito inibitório sobre a secreção de ácido gástrico e excelente açãoprotetora gastrointestinal em animais de sangue quente, em particular nohomem. Assim sendo, os compostos de acordo com a invenção distinguem-se por uma ação altamente seletiva, uma duração de ação vantajosa, umbiodisponibilidade particularmente alta, um perfila de metabolização que éuniforme entre indivíduos diferentes, a falta de efeitos colaterais significati-vos e um amplo espectro terapêutico.
Neste contexto, entende-se por "proteção gastrointestinal" a pre-venção e o tratamento de distúrbios gastrointestinais, em particular distúr-bios e lesões gastrointestinais inflamatórios (tais como, por exemplo, úlceraventricular, úlcera duodenal, gastrite, intestino irritado devido a produção deaumento de ácido ou como resultado de composições farmacêuticas, GERD,doença de Crohn, IBD) que podem ser causados, por exemplo, por microor-ganismos (por exemplo Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, composi-ções farmacêuticas (por exemplo certos antiflogísticos e fármacos anti-reumáticas), substâncias químicas (por exemplo etanol), ácido gástrico ouestresse.
Com suas excelentes propriedades, os compostos de acordocom a invenção, em vários modelos para a determinação de propriedadesantiulcerogênicas e anti-secretórias, surpreendentemente mostraram-se niti-damente superiores aos compostos da técnica anterior, em particular emrelação as suas propriedades farmacocinéticas. Estas propriedades farma-cocinéticas melhoradas permitem por exemplo uma redução na quantidadede um composto de acordo com a invenção, que é necessária para trata-mento ou profilaxia. Ou usando a mesma quantidade do composto de acordocom a invenção que aquela usada para os compostos da técnica anterior épossível obter uma duração de ação mais prolongada. Associadas a essaspropriedades encontram-se vantagens referentes à segurança do pacienteou a aspectos econômicos, por exemplo custos dos fármacos etc. Devido aessas propriedades, os compostos de acordo com a invenção são bastanteadequados para uso em medicina humana e veterinária, onde eles são usa-dos, em particular, para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios gastroin-testinais.
Por conseguinte, a invenção fornece ainda o uso dos compostosde acordo com a invenção para o tratamento e/ou a profilaxia das doençasmencionadas acima.A invenção também abrange o uso dos compostos de acordocom a invenção para preparar composições farmacêuticas usadas para otratamento e/ou a profilaxia das doenças mencionadas acima.
A invenção também fornece composições farmacêuticas com-preendendo os compostos de acordo com a invenção. Em particular, a in-venção fornece composições farmacêuticas para uso oral na forma sólida,contendo os compostos de fórmulas 1, 1a ou 1b na forma de seus sais, emparticular na forma de um sal de sódio ou magnésio, e/ou na forma de umhidrato de tal sal.
As composições farmacêuticas são preparadas por processosconhecidos per se que são familiares para o versado na técnica. Como com-posições farmacêuticas, os compostos de acordo com a invenção são em-pregados como tais ou, de preferência, em combinação com auxiliares ouveículos farmacêuticos na forma de comprimidos, comprimidos revestidos,cápsulas, supositórios, emplastros (por exemplo como TTS), emulsões, sus-pensões ou soluções, onde o teor de composto ativo varia vantajosamenteentre cerca de 0,1 e cerca de 95% e onde é possível produzir formas de do-sagem farmacêutica (por exemplo formas de liberação retardada ("slow-release forms") ou formas entéricas) que, pela escolha apropriada dos auxi-Iiares e veículos, são ajustadas ao composto ativo e/ou ao início de açãodesejado e/ou à duração de ação.
Os auxiliares ou veículos adequados para as formulações far-macêuticas desejadas são conhecidos pelo versado na técnica. Além de sol-ventes, formadores de gel, bases para supositório, auxiliares de formação decomprimidos e outros veículos para compostos ativos, é possível usar, porexemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, agen-tes mascaradores de sabor, conservantes, solubilizantes, corantes ou, emparticular, promotores de permeação e formadores de complexo (por exem-plo ciclodextrinas).
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administra-dos por via oral, parenteral ou percutânea.
Na medicina humana, geralmente mostra-se vantajoso adminis-trar os compostos de acordo com a invenção, quando dados por via oral, emuma dose diária de cerca de 0,01 a cerca de 1, de preferência cerca de 0,02a cerca de 0,5 e em particular cerca de 0,04 a cerca de 0,3, mg/kg de pesocorporal [calculada com base nos compostos de acordo com a invenção naforma livre, isto é, não na forma de sal (= "composto livre"], se apropriado naforma de uma pluralidade de, de preferência 1 a 4, doses individuais, paraobter o resultado desejado. Para tratamento parenteral, é possível usar do-sagens semelhantes ou (em particular quando os compostos ativos são ad-ministrados por via intravenosa) em dosagens mais baixas. A dosagem óticae o tipo de administração dos compostos ativos requeridos em cada casopodem ser facilmente determinados pelo versado na técnica.
Um outro aspecto da invenção é portanto uma composição far-macêutica, compreendendo um ou mais compostos de acordo com a inven-ção junto com um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individual compre-ende de cerca de 2 a cerca de 60 mg do composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica,compreendendo um ou mais compostos de acordo com a invenção juntocom um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individual compreende decerca de 4 a cerca de 40 mg do composto livre.
Um outro aspecto da invenção é o uso dos compostos de acordocom a invenção para tratar distúrbios gastrointestinais.
Um outro aspecto da invenção é o uso dos compostos de acordocom a invenção para tratar distúrbios gastrointestinais em pacientes que têmo metabolismo lento.
Um outro aspecto da invenção é o uso dos compostos de acordocom a invenção para tratar distúrbios gastrointestinais em pacientes que cor-rem o risco de interações farmacológicas.
Um outro aspecto da invenção é o uso dos compostos de acordocom a invenção para tratar distúrbios gastrointestinais em pacientes queprecisam da inibição da secreção de ácidos por um período de tempo pro-longado.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que têm o me-tabolismo lento, compreendendo um ou mais compostos de acordo com ainvenção junto com um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individualcompreende de cerca de 2 a cerca de 60 mg de composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que têm o me-tabolismo lento, compreendendo um ou mais compostos de acordo com ainvenção junto com um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individualcompreende de cerca de 4 a cerca de 40 mg de composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que correm orisco de interações farmacológicas, compreendendo um ou mais compostosde acordo com a invenção junto com um ou mais auxiliares usuais, onde adose individual compreende de cerca de 2 a cerca de 60 mg de compostolivre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que correm orisco de interações farmacológicas, compreendendo um ou mais compostosde acordo com a invenção junto com um ou mais auxiliares usuais, onde adose individual compreende de cerca de 4 a cerca de 40 mg de compostolivre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que precisamda inibição da secreção de ácidos por um período de tempo prolongado,compreendendo um ou mais compostos de acordo com a invenção juntocom um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individual compreende decerca de 2 a cerca de 60 mg de composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que precisamda inibição da secreção de ácidos por um período de tempo prolongado,compreendendo um ou mais compostos de acordo com a invenção juntocom um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individual compreende decerca de 4 a cerca de 40 mg de composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que têm o me-tabolismo lento, compreendendo em uma forma de aplicação sólida oral umou mais sais de acordo com a invenção ou um hidrato dos mesmos juntocom um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individual compreende decerca de 2 a cerca de 60 mg de composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que têm o me-tabolismo lento, compreendendo em uma forma de aplicação sólida oral umou mais sais de acordo com a invenção ou um hidrato dos mesmos juntocom um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individual compreende decerca de 4 a cerca de 40 mg de composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que correm orisco de interações farmacológicas, compreendendo em uma forma de apli-cação sólida oral um ou mais sais de acordo com a invenção ou um hidratodos mesmos junto com um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individualcompreende de cerca de 2 a cerca de 60 mg de composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que correm orisco de interações farmacológicas, compreendendo em uma forma de apli-cação sólida oral um ou mais sais de acordo com a invenção ou um hidratodos mesmos junto com um ou mais auxiliares usuais, onde a dose individualcompreende de cerca de 4 a cerca de 40 mg de composto livre.
Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que precisamda inibição da secreção de ácidos por um período de tempo prolongado,compreendendo em uma forma de aplicação sólida oral um ou mais sais deacordo com a invenção ou um hidrato dos mesmos junto com um ou maisauxiliares usuais, onde a dose individual compreende de cerca de 2 a cercade 60 mg de composto livre.Um outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticapara tratar distúrbios gastrointestinais para uso em pacientes que precisamda inibição da secreção de ácidos por um período de tempo prolongado,compreendendo em uma forma de aplicação sólida oral um ou mais sais deacordo com a invenção ou um hidrato dos mesmos junto com um ou maisauxiliares usuais, onde a dose individual compreende de cerca de 4 a cercade 40 mg de composto livre.
Se os compostos de acordo com a invenção forem usados paratratar as doenças mencionadas acima, as preparações farmacêuticas tam-bém podem compreender um ou mais ingredientes farmacologicamente ati-vos de outros grupos de composições farmacêuticas, exemplos que podemser mencionados incluem tranqüilizantes (por exemplo do grupo das benzo-diazepinas, por exemplo, diazepam), fármacos espasmolíticos (por exemplo,bietamiverina ou camilofina), fármacos anticolinérgicos (por exemplo, oxifen-ciclimina ou fencarbamida), anestésicos locais (por exemplo, tetracaína ouprocaína), e opcionalmente também enzimas, vitaminas ou aminoácidos.
Neste contexto, damos ênfase particular à combinação doscompostos de acordo com a invenção com outros fármacos que tamponamou neutralizam o ácido gástrico ou que inibem a secreção de ácido, tais co-mo, por exemplo, antiácidos (tais como, por exemplo, magaldrato) ou blo-queadores de H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina), e com antagonistas degastrina com o objetivo de aumentar a ação principal no sentido aditivo ousuperaditivo e/ou de eliminar ou reduzir os efeitos colaterais ou de obter uminício de ação mais rápido. Também podemos mencionar a combinação fixaou livre com NSAIDs (tais como, por exemplo, etofenamato, diclofenaco, in-dometacina, ibuprofeno ou piroxicam) para prevenir a lesão gastrointestinalcausada pelos NSAIDs, ou com compostos que modificam a motilidade gas-trointestinal, ou com compostos que reduzem a incidência de relaxamentotransitório do esfíncter esofágico inferior (TLOSR), ou com substâncias anti-bacterianas (tais como, por exemplo, cefalosporinas, tetraciclinas, penicili-nas, macrolídeos, nitroimidazóis ou ainda sal de bismuto) para controlar oHelicobacter pylori. Participantes da combinação antibacteriana que podemser mencionados incluem, por exemplo, mezlocilina, ampicilina, amoxicilina,cefalotina, cefoxitina, cefotaxim, imipenem, gentamicina, amicacina, eritromi-cina, ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina, azitromicina e combinaçõesdos mesmos (por exemplo, claritromicina + metronidazol ou amoxicilina +claritromicina).
Na prática da presente invenção, os compostos de acordo comesta invenção podem ser administrados em terapia combinada separada-mente, seqüencialmente, simultaneamente ou cronologicamente (tal comopor exemplo como formas de dosagens unitárias combinadas, como formasde dosagens unitárias separadas, como formas de dosagens unitárias distin-tas adjacentes, como combinações fixas ou não fixas, como kit de partes oucomo misturas) com um ou mais agentes terapêuticos tradicionais como a-queles mencionados acima.
O termo "combinação" de acordo com esta invenção pode estarpresente como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou um kit departes.
Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação ondeum primeiro ingrediente ativo e um segundo ingrediente ativo estão presen-tes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exem-pio de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica onde o refe-rido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo estãopresentes em uma mistura de administração simultânea, tal como em umaformulação. Um outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma composiçãofarmacêutica onde o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundoingrediente ativo estão presentes em uma unidade sem estar em mistura.
Um "kit de partes" é definido como uma combinação onde o refe-rido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo estãopresentes em mais de uma unidade. Um exemplo de um "kit de partes" éuma combinação onde o referido primeiro ingrediente ativo e o referido se-gundo ingrediente ativo estão presentes separadamente. Os componentesdo kit de partes podem ser administrados separadamente, seqüencialmente,simultaneamente ou cronologicamente.Farmacologia
Metabolismo nos microssomas hepáticos
Materiais e métodos
Pantoprazol ou os exemplos 1 ou 2 (10 μΜ cada) foram incuba-dos com microssomas hepáticos (fonte: todos do GenTest exceto o MiniPorco da TEBU), incubação em 1 mg/ml de proteína, 100 mM de Tris-HCI,pH 7,4, 1 mM de NADPH2). A reação foi interrompida 90 minutos depois pornitrogênio líquido, o composto elementar foi detectado por HPLC (10 mMKH2PO4, pH 7,4, gradiente de acetonitrila 20-44%).
Tabela 1
Metabolismo de H-pantoprazol versus deutero-compostos (e-xemplo 1, 2) com microssomas depois de um tempo de incubação de 90 mi-nutos (dependente da espécie).
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Depuração metabólica
Para avaliar as propriedades dos compostos de acordo com ainvenção foram determinadas as depurações intrínsecas nas isoenzimasCYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, e CYP3A5 da família ci-tocromo humano recombinante P450 (CYP)
Materiais e métodos
Os compostos descritos nos exemplos 17,19, 20, 21, 27, 28, 38,39, 40 e 41 o omeprazol racêmico não deuterado, seu enantiômero (S) epantoprazol não deuterado e seus enantiômeros foram incubados em umtampão contendo 1 nmol/ml de P450 recombinante (Cypex, Dundee, UK),4 mg/ml de proteína microssômica, 100mmols/l de Tris-HCI (pH 7,4) e1 mmol/l de NADPH por 0, 3, 6, 12, e 15 ou 30 minutos a 37° C. As incuba-ções foram realizadas em triplicata. Para as incubações com CYP2C19 aconcentração de P450 foi diminuída para 0,5 nmol/ml e o intervalo de incu-bação foi alterado para 0, 1, 2, 3, 4, e 5 minutos. A depuração intrínseca foideterminada com base na taxa de desaparecimento do composto elementar.Omeprazol e os análogos deuterado foram determinados por HPLC-UV. Olimite inferior de resolução do ensaio com base na variabilidade experimentalfoi de 17,6 μΙ/min/nmol P450.
Resultados
Foi verificado que CYP2C19 e CYP3A4 contribuem para o me-tabolismo oxidativo do omeprazol, pantoprazol e seus análogos deuterados.Todas as outras isoenzimas (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6,CYP3A5) da família citocromo P450 não contribuíram para o metabolismo denenhum dos compostos investigados acima do limite inferior de resolução doensaio.
Cinética de formação do omeprazol 5-hidróxi-omeprazol e 5-(difluor-metóxi)-2-rr(3-metóxi-4-sulfato-2-piridil)-metillsulfinill-1H-benzimidazol
Seguindo a avaliação da depuração metabólica dos compostosde acordo com a invenção por meio das enzimas P450, foi determinada acinética de formação do principal metabólito identificado nos humanos, istoé, 5-hidróxi-omeprazol (5-metóxi-2[[(4-metóxi-3-metil-5-hidroximetil-2-piridi-nil)-metil] suífinil]-1H-benzimidazol) para omeprazol e 5-(difluormetóxi)-2-[[(3-metóxi-4-sulfato-2-piridil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol para pantoprazol. Ageração de 5-hidróxi-omeprazol e 5-{difluormetóxi)-2-[[(3-metóxi-4-sulfato-2-piridil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol é predominantemente realizada porCYP2C19. Escolhe-se hepatócitos humanos coagulados criopreservados comoo sistema in vitro mais avançado comparado a microssomas hepáticos hu-manos, porque todas as principais enzimas metabolizadoras de fármacos(fase I, fase II, hidrolases) são funcionais neste sistema in vitro.
Materiais e métodos
Os compostos descritos nos exemplos 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38,39, 40 e 41 e omeprazol racêmico não deuterado* seu enantiômero (S) epantoprazol não deuterado e seus enantiômeros foram incubados em KrebsHenseleit Puffer (KHB), contendo 84 μς/ιηΙ de amicacina, 1 mmol/l de cloretode cálcio, 20 mmols/l de Hepes, 4,2 μπιοΙ/Ι de ácido hepatônico,28,5 mmols/l de bicarbonato de sódio, e hepatócitos humanos criopreserva-dos (uma combinação de 10 doadores, InVitro Technologies, Baltimore, MDUSA) a uma concentração de 106 células/ml. As taxas de formação de 5-hidróxi-omeprazol e 5-(difluormetóxi)-2-[[(3-metóxi-4-sulfato-2-piridil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (M2) nessas condições foram lineares até 60 minu-tos. A taxa de formação do 5-hidróxi-omeprazol foi determinada a dez con-centrações diferentes do composto (0, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 25,0, 50,0, 100,200 and 2500 μΜοΙε/Ι) incubadas em duplicata por 60 minutos a 37°C. A ta-xa de formação do 5-(difluormetóxi)-2-[[(3-metóxi-4-sulfato-2-piridil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol (M2) foi determinada a nove concentrações diferen-tes do composto (0, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 25,0, 50,0 and 100 μΜοΙ/Ι) incu-badas em duplicata por 60 minutos a 37° C. O 5-hidróxi-omeprazol foi quan-tificado usando LC-MS/MS. 5-hidróxi-omeprazol adquirido na Ramidius AB,Lund, Suécia e 5-(difluormetóxi)-2-[[(3-metóxi-4-sulfato-2-piridil)-metil] sulfi-nil]-1 H-benzimidazol (M2) isolado de urina humana foram usados como refe-rência externa. A concentração para atingir a taxa de formação semi-máxima(valor de KM) e a taxa de formação máxima (Vmax) foi obtida por análise deregressão não linear usando a equação de Michaelis-Menten. A depuraçãointrínseca (CIint) foi obtida dividindo-se Vmax por KM.
Resultados
Os exemplos 39 e 40, ambos deuterados na posição 4-metóxi-piridinila apresentaram taxas de formação que eram cerca de 1,5 vez emcomparação com o omeprazol não deuterado. Não houve diferenças entreos valores de Km dos análogos de omperazol [1H], [2H3], e [2H6] racêmicosque excedessem a variabilidade experimental (figura 1). Redução na taxa deformação do 5-hidróxi-omeprazol foi observada para o exemplo 40, mas sur-preendentemente não foi verificada para o exemplo 38 (figura 1). Ademais,não houve diferença na taxa de formação entre o [2H3]omeprazol deuteradona posição 4-metóxi-piridinila (exemplo 40) e o [2H6]omeprazol adicionalmen-te deuterado na posição 5-metóxi-benzimidazol (exemplo 41, figura 3). Aformação de 5-hidróxi-omeprazol a partir de [1H]omeprazol racêmico e seuenantiômero (S) apresentou diferenças estereoespecíficas, uma vez que adiferença entre os valores de Km e Vmax do omeprazol racêmico e do ome-prazol (S) excederam a variabilidade experimental. A substituição de seisátomos de [1H] por átomos de [2H] nas posições 4-metóxi-piridinila e 5-metóxi-benzimidazol do (S)-omeprazol (exemplo 41) não alterou a depura-ção intrínseca (CIim) do 5-hidróxi-omeprazol (figura 3).
A formação de 5-(difluormetóxi)-2-[[(3-metóxi-4-sulfato-2-piridil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (M2) a partir de pantoprazol, seus enantiôme-ros e a partir dos compostos descritos nos exemplos 17, 19, 20, 21, 27 e 28pareceu ser inibida por concentrações de substrato acima 100 μΜ. Portanto,os dados para as incubações com concentrações de substrato de 100 e 250μΜ foram excluídos do cálculo de Km e Vmax. A formação de M2 a partir de[1H]pantoprazol racêmico e enantiômeros apresentou diferenças estereoes-pecíficas (figura 2A). Análogos racêmicos, (R), e (S) (exemplos 19, 27 e 28)deuterados na posição 4-metóxi-piridila apresentaram taxas de formaçãoque foram pelo menos 2,5 vezes reduzidas comparadas aos seus equivalen-tes não deuterados (figura 2B). As depurações intrínsecas de análogos ra-cêmicos, (R), e (S) deuterados na posição 4-metóxi-piridila (exemplos 19, 27e 28) foram pelo menos 4,7 vezes reduzidas comparadas aos seus equiva-lentes não deuterados (Tabela 2). As diferenças estereoespecíficas nas ta-xas de formação de M2 observadas para os análogos de [1H] pantoprazolforam menos acentuadas para os análogos deuterados na posição 4-metóxi-piridila (figura 2B). Surpreendentemente, a redução na taxa de formação deM2 comparada com os compostos não deuterados parece ser dependenteda posição do grupos trideuteriometóxi na porção piridila da molécula (figuraO aumento do número de átomos de [1H] substituídos por átomos de [2H]30 na posição 4-metóxi-piridila da molécula ([1H], [2H1] exemplo 21, [2H2] exem-plo 20, e [2H3] exemplo 19) diminuiu as taxas de formação de M2.Tabela 2:
Depuração intrínseca (CIint)) em hepatócitos humanos coagula-dos obtidos mediante incubação com pantoprazol e compostos de acordocom a invenção.
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Claims (23)

1. Compostos da fórmula geral 1 <formula>formula see original document page 55</formula> ondeR1 é hidrogênio ou 1 -4C-alcóxiR2 é 1 -4C-alquila ou 1 -4C-alcóxiR3 é 1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi ou 2-8C-alcoxialcóxiR4 é hidrogênio ou 1 -4C-alquilaZ é C-H ou Ne sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e solvatos dos sais dos mes-mos, onde pelo menos um átomo de hidrogênio de R1, R2, R3, R4 ou qual-quer combinação de R1, R2, R3 e R4 é substituído por um átomo de deutério.
2. Compostos de fórmula 2 <formula>formula see original document page 55</formula> em queRl é hidrogênio ou 1 -4C-alcóxiR2 é 1-4C-alquila ou 1-4C-alcóxiR3 é 1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi ou 2-8C-alcoxialcóxiR4 é hidrogênio ou 1 -4C-alquilaZ é C-H ou Ndo mesmo, onde pelo menos um átomo de hidrogênio de R1, R2, R3, R4 ouqualquer combinação de R1, R2, R3 e R4 é substituído por um átomo dedeutério.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio de R3 é substituído por um átomo dedeutério e R3 é um grupo 1-2C alcóxi ou um grupo 2-5C-alcoxialcóxi.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1é hidrogênio, metóxi ou difluormetóxi, R2 é metila ou metóxi, R3 é metóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio ou metila e onde pelomenos um dos átomos de hidrogênio de R3 é substituído por átomos dedeutério.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3é metóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi e onde todos os átomos de hi-drogênio de R3 são substituídos por átomos de deutério.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1é hidrogênio, metóxi ou difluormetóxi, R2 é metila ou metóxi, R3 é metóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou metoxipropóxi, R4 é hidrogênio ou metila e onde todosos átomos de hidrogênio de R3 são substituídos por átomos de deutério.
7. (R/S)-5-Metóxi-2-[(4-trideuteriometóxi-3,5-dimetil-2-piridinil) me·tilsulfinil]-1H-benzimidazol e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos esolvatos dos sais dos mesmos.
8. (R/S)-2-[3-Metil-4-(1,1 -dideutério-2,2,2-trifluoretóxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatose solvatos dos sais dos mesmos.
9. (R/S)- 5-Difluormetóxi-2-[(3-metóxi-4-trideuteriometóxi-2-piri-dinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol e sais farmaceuticamente aceitáveis, sol-vatos e solvatos dos sais dos mesmos.
10. (R/S)-2-{[4-(3-Trideuteriometoxihexadeuteriopropóxi)-3-metil-piridin-2-il]metilsulfinil}-1H-benzimidazol.
11. (R/S)-5-Metóxi-2-((4-trideuteriometóxi-3,5-dimetil-2-piridilme-til)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina.
12. S(-)-5-Metóxi-2-[(4-trideuteriometóxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatose solvatos dos sais dos mesmos.
13. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-postos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 12 juntocom um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-postos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 12 juntocom um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em que a doseindividual compreende de cerca de 2 a 60 mg do composto da fórmula geral 1.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 12 para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbiosgastrointestinais.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 2 a 6 para a produção de um composto de fórmula 1 comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 6.
17. Compostos de fórmula 3 <formula>formula see original document page 57</formula> ondeX é um halogênio ou um derivado ativado de um álcoolR2 é 1 -4C-alquila ou 1 -4C-alcóxiR3 é 1 -4C-alquila, 1 -4C-alcóxi ou 2-8C-alcoxialcóxiR4 é hidrogênio ou 1 -4C-alquilado mesmo, onde pelo menos um átomo de hidrogênio de R2, R3, R4 ouqualquer combinação de R2, R3 e R4 é substituído por um átomo de deutério.
18. Compostos de acordo com a reivindicação 17, em que X éum halogênio selecionado de iodo, bromo, flúor ou cloro.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que X é umderivado ativado de um álcool selecionado de um grupo alquilsulfonato, umgrupo arilsulfonato ou um grupo perfluoralcanossulfonato.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-17 a 19, em que R2 é metila ou metóxi, R3 é metóxi, 2,2,2-trifluoretóxi oumetoxipropóxi, R4 é hidrogênio ou metila e em que pelo menos um dos áto-mos de hidrogênio de R3 é substituído por átomos de deutério.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que todosos átomos de hidrogênio de R3 são substituídos por átomos de deutério.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 17 a 21 para a produção de um composto de fórmula 1 ou 2de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 12 para a produção de um medicamento para o tra-tamento e/ou a profilaxia de distúrbios gastrointestinais.
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