BRPI0614057A2 - 3-(2-(dimetilamino) metil-(ciclohex-1-il))-fenol-maleato e suas formas cristalinas - Google Patents

Abstract

3-(2-(DIMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1-IL))-FENOL-MALEATO E SUAS FORMAS CRISTALINAS. Composto 3-[-2(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato, é um analgésico com efeitos muito bom. A forma cristalina A tem demonstrado grande estabilidade tanto química como fisicamente e é adequada especialmente para elaborar princípios ativos e composições farmacêuticas.

Description

"3-(2-(DIMETILAMINO)METIL-(ClCLOHEX-1 -IL))-FENOL-MALEATO E SUAS

FORMAS CRISTALINAS".

A presente invenção refere-se aos sais do ácido maleico e o composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol, preferentemente numa composição de 1:1, às formas cristalinas estáveis do sal, além de procedimentos para a sua preparação, uma composição farmacêutica que as contém e o uso do sal como principio ativo farmacêutico numa composição.

Antecedentes da invenção

Na Patente EP -A1-0 753 506 descrevem-se compostos 3-[2-

(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenoles que tem um efeito analgésico. No citado

texto menciona-se que também é possível preparar sais a partir das bases livres,

entre as quais não se menciona o ácido maleico como um ânion possível. Nos

exemplos preparam-se exclusivamente clorhidratos, ou seja um sal com um ânion

monovalente. A patente EP-A1-0 753 506 não contém indicação alguma respeito à

estequiometría na cual podem estar juntos os compostos 3-[2-(dimetilamino)metil-

(ciclohex-1-il)]-fenoles com ânions bivalentes, por exemplo, como sal hemi- o na

preparação 1:1. A investigação mais profunda do composto -[2-(dimetilamino)metil-

(ciclohex-1-il)]-fenol-clorhidrato deu como resultado que esta substância sólida

cristalina caracteriza-se por um marcado polimorfismo e que produz várias formas

cristalinas e também metaestáveis. Adicionalmente, este clorhidrato apresenta uma

forte tendência a formar hidratos e solvatos, o qual consiste em um considerável

inconveniente no caso de uma preparação dirigida a uma forma cristalina específica.

Por outra parte, o composto cristalino 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-

clorhidrato tem demonstrado ser claramente higroscópico. Este perfil de propiedade

do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-clorhidrato aclara que se torna muito difícil preparar com esta substância ativa composiçoês farmacêuticas com propiedades reproduzíveis, as quais também se mantém durante um período de armazenamento. Para conseguir estes objetivos seriam necessários ao menos medidas de proteção complexas.

No entanto encontrou-se surpreendentemente que o composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol forma com o ácido maleico um maleato em forma de uma substância sólida cristalina, preferentemente numa composição na proporção 1:1 do ânion-ácido maleico e 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-iI)]-fenol. Além do mais, encontrou-se sorprendentemente, que o maleato não é higroscópico, é estável em contato com o ar e não forma hidratos ou solvatos. Além do mais, também encontrou-se, de maneira surpreendente, que o composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato somente é capaz de formar poucas formas cristalinas, em particular, duas formas cristalinas, estáveis à baixa ou alta temperatura, e que as formas metaestáveis sucetíveis de ser encontradas convertem -se na Forma A, a qual é estável à temperatura ambiente. A Forma B estável a uma temperatura mais alta também pode-se converter na Forma A, onde à baixa temperatura ambas formas podem estar presentes em misturas. A Forma cristalina A também caracteriza-se por uma elevada estabilidade química à temperaturas inferiores aos 100°C. Além do mais, o composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato também possui valiosas propiedades biológicas, tais como por exemplo, uma boa solubilidade, especialmente em solventes polares e próticos, incluindo a água, e uma boa biodisponibilidade. O composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol- maleato, graças ao seu perfil de propiedades, é extraordinariamente adequado para formular composiçoês farmacêuticas. Um primeiro objetivo da invenção são sais do ácido maleico com o composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol, onde prefere-se o composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I).

Os compostos de acordo à invenção, tais como os compostos da fórmula (I)1 contém nas posiçoês 1 e 2 do anel ciclohexano sendos átomos de C quirais. Os compostos da invenção, tais como os compostos da fórmula (I)1 compreendem a todos os estereoisômeros e as misturas dos estereoisômeros. Preferem-se os diastereoisômeros ou as misturas dos enantiômeros diastereômeros com uma transconfiguração do anel fenilo e grupo dimetil-aminometilo (configuração 1R, 2R- ou 1S, 2S), sendo especialmente preferido o enantiômero com a configuração

absoluta (1R, 2R).

À continuação indica-se a estrutura do enantiômero (1R, 2R) do composto 3- [2-(dimetilamino)metÍI-(ciclohex-1-il)]-fenol:

(O

Os compostos da fórmula (I) podem preparar-se, analogamente ao 4/57 V procedimento descrito na patente EP-A1 0 753 506 para a preparação de sais, a partir da base livre e reação com o ácido maleico ou o anhídrido do ácido maleico em presença de água. Assim, por exemplo, a base livre 3-[2-(dimetilamino)metil- (ciclohex-1-il)]-fenol pode isolar-se a partir do clorhidrato descrito nos exemplos 9 e da Patente EP-A1 0 753 506. Para este efeito dissolve-se o clorhidrato num solvente orgânico, trata-se com uma base inorgânica aquosa, por exemplo, bases de metal alcalino ou também carbonatos ácidos de metal alcalino (tais como LiOH, NaOH, KOH, NaHCO3, KHCO3) e separa-se da fase orgânica. A fase orgânica pode secar-se, isolando-se a base na forma usual ou eventualmente, depois da concentração por médio de evaporação do solvente para a formação direta do sal.

Sorpreendentemente encontrou-se que a formação do sal conduz a uma forma cristalina, quando controla-se a temperatura e não se aplicam temperaturas

superiores aos 100°C.

Outro objetivo da invenção é um procedimento para preparar o composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), o cual compreende a combinação do 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol e ácido maleico, onde preferentemente pelo menos um dos compostos está presente em forma de

dissolução ou suspendida.

Outro objetivo da invenção é um procedimento para preparar o composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), o qual compreende as fases de:

a) Dissolver ou suspender o composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]- fenol num solvente,

b) misturar a solução ou suspensão com ácido maleico ou com uma solução de ácido maleico, e JJ> 5/57 λ^

c) isolar o composto da fórmula (I), onde preferentemente em nenhuma fase

do processo obtem-se uma temperatura superior aos 100°C, e as fases (a) e

(b) também podem intercambiar-se.

Preferentemente a temperatura não excede os 80°C, de preferência não excede os 70°C e de especial preferência não é superior aos 60°C. Geralmente, a temperatura durante a dissolução segundo a fase (a) do procedimento é maior que durante a fase de mistura (b).

A base livre e o ácido maleico podem aplicar-se na relação molar 1:1, sendo também possível aplicar um exceso de ácido maleico, por exemplo, de acordo a uma relação molar de até 1,3, de preferência até 1,1.

Ao empregar um excesso da base livre não se formam hemi-maleatos, inclusive se ajusta a uma relação molar da base com respeito ao ácido maleico de 2:1.

A quantidade de composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol presente na solução pode ser, por exemplo de 5 até 70% em peso, de preferência até 60% em peso, até preferentemente 10 até 50% em peso, e em particular preferência, 15 até 40% em peso, referido à solução.

Pode esquentar-se a solução do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex- 1-il)]-fenol e à continuação, pode esfriar-se opcionalmente até a temperatura requerida para a mistura com o ácido maleico.

No procedimento aqui descrito para preparar o composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato, em cada caso é possível empregar o ácido maleico na forma de seu anhidrido.

Os solventes inertes (compatíveis) para o composto 3-[2-(dimetilamino)metil- (ciclohex-1-il)]-fenol e o ácido maleico ou o anhidrido maleico são, por exemplo, os <24 6/57 V^

hidrocarburos alifáticos, ciclofático e aromático (hexano, heptano, éter de petróleo, ciclohexano, metil ciclo hexano, benceno, tolueno, xileno), os hidrocarburos halogenados alifáticos (cloruro de metileno, cloroformio, do- e tetra cloro etano), nitrilo (acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo), éteres (éter dietílico, éter dibutílico, t- butil metiléter, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol dietiléter, dicetilenglicoldimetiléter, tetrahidrofurano, dioxano), cetonas (acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, ésteres de ácidos carboxílicos e Iactonas (éster metílico o etílico do ácido acético, valerolactona), Iactamas N-substituídas, (N-metilpirrolidona), amidas de ácido carboxílico (dimetil acetamida, dimetilformamida), uréias acíciicas ou não cíclicas (dimetilimidazolina) e sulfóxidos e suifonas (dimetilsulfóxido, dimetllsulfona, sulfóxido de tetrametileno, sulfona de tetrame- tileno) e álcoois (metanol, etanol, 1-Ó 2- propanol, n-,i-, t-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-hexanol, 1-octanol, monometil-etil éter de etilenglicol, monoetiléter de etilenglicol, monometil-éter ou omonoetiléter de dietilglicol e água. Os solventes podem empregar-se isoladamente ou em misturas de pelo menos dois solventes. Vantajosamente, utilizam-se solventes fisiológicamente aceitáveis, os quais são conhecidos pelo técnico na arte.

A mistura na fase (b) do processo pode efetuar-se através de uma incorporação lenta ou rápida de uma solução à outra solução. Uma das soluçoês ou ambas soluçoês podem ter sofrido um aquecimento. Entretanto, a mistura também pode realizar-se, de tal modo que uma ou as duas soluçoês encontre-se a temperatura ambiente ou estas tenham sofrido um esfriamento, por exemplo, até (-) 20°C e de preferência de (-) 10 até (+) 10°C, de especial preferência de (-) 5 até (+) 5°C. Depois de mistrurado pode esquentar-se e esfriar-se novamente, sendo possível continuar agitando durante um período de tempo determinado. A formação dos cristais também pode favorecer-se através de semeadura ou a inoculação de

cristais.

Geralmente já durante a fase de mistura forma-se um precipitado branco, o qual cristaliza-se e pode filtrar-se facilmente. O isolamento do precipitado pode realizar-se por meio de decantação, filtração ou centrifugado. À continuação pode secar-se o resíduo cristalino, por exemplo, através de aquecimento, secado de vazio ou aquecimento no vazio ou com uma corrente de gás inerte, opcionalmente aquecido (ar, nitrogênio, gases nobres). Os compostos da fórmula (I) obtêm-se em altos rendimentos e com alta pureza. Geralmente só são requeridas poucas fases ou não são necessárias fases adicionais de purificação, tais como por meio de recintalização, e o produto pode utilizar-se diretamente na fabricação das

composiçoés farmacêuticas.

Outro objetivo da presente invenção é um sal de ácido maleico e o composto

3-[2-(dimetilamino)metil-ciclohex-1-il)]-fenol preformando um sal da fórmula (I), obtida através de um dos procedimentos anteriores. I5 Os compostos da fórmula (I) e o procedimento de preparação da invenção

têm em comparação com os correspondentes clorhidratos consideráveis e em parte vantagems mais inesperadas. Devido a que não é possível caracterizar os hidrates e solventes, a eleição dos solventes sucetíveis de ser aplicados é ampla e não crítica. A estabilidade em contato com o ar e frente à umidade permite realizar uma manipulação aberta sem a necessidade de medir protetores especiais. A formação espontânea do sal e a formação de precipitados cristalinos, como também a boa capacidade de filtração das mesmas, permitem o desenvolvimento de procedimentos à escala industrial. Os compostos da fórmula (I) obtêm-se de acordo à presente invenção de formação do sal, como corpos sólidos cristalinos, na sua maioria numa forma polimorfa, a qual à continuação se denominará Forma A. As formas amorfas 8/57 ^ dos compostos da fórmula (I) pode obter-se fácilmente, por exemplo, por meio de liofilizado, ou por meio de um esfriamento rápido das soluçoês. Os compostos amorfos da fórmula (I) não são muito estáveis e em presença de umidade tendem à cristalização. Por isso são particularmente adequados como material de partida para a preparação dirigida das formas cristalinas.

Encontrou-se que os compostos da fórmula (I) como corpos sólidos cristalinos formam polimorfos, os quais podem preparar-se a partir do composto 3-[2- (dimetilamino)metil-ciclohex-1-il)]-fenol-maleato e baseado em sua estabilidade são particularmente adequadas em qualidade de princípio ativo para a formação de composiçoês farmacêuticas. Sabe-se (ver por exemplo, a publicação de Z. Jane Li e colaboradores no J.Pharm.Sci., volumem 88(3), páginas 337 até 346 (1999) ), que os enantiômeros entregam difratogramas de raios X e espectros Raman idênticos, e assim dá como resultado as mesmas formas polimórficas. No contexto da presente invenção estão compreendidas assim as formas polimorfas de todos os enantiômeros.

Outro objetivo da invenção é uma forma cristalina do composto 3-[2- (dimetilamino)metil-ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), que apresente um diagrama de disfração de raios X na ordem de 2o até 35° 2Θ, com linhas características destacadas, expressas em índices "d" (Ángstrom): 9,4(vs), 6,8(m), 5,56(s), 5,30(s), 5,22(s), 4,71(s), 4,66(s), 4,24(m), 4,12(m),

4,03(m), 3,98(s) 3,76(m), 3,27(m) denominada à continuação como a Forma A.

No texto anterior e seguinte, utilizam-se os seguintes significados das expressões entre parêntese: (vs)= intensidade muito forte, (s)= intensidade forte, (m)= intensidade média, (w)= intensidade fraca e (vw)= intensidade muito fraca. \ 9/57

Outro objetivo da invenção é uma forma cristalina A do composto 3-[2- (dimetilamino) metil-(ciclohex-1-il)Henol-maleato da fórmula (I), a qual apresenta um diagrama de disfração de raios X característico, com os seguintes reflexos ou

reflexões pronunciados:

2 Theta Intensidade relativa 9,38 100 9,94 5 10,35 8 12,76 6 13,07 20 13,49 7 15,94 43 16,72 52 16,98 40 17,54 15 18,86 61 19,04 48 19,28 8 20,01 5 20,57 6 20,96 24 21,57 23 22,03 20 22,33 30 23,69 15 24,84 8 25,01 9 25,71 11 26,35 7 26,75 13 27,24 16 27,66 9 27,95 6 28,40 5 28,68 9 29,87 6 30,76 8 31,37 4 31,67 4 31,99 6 32,53 4 32,80 5 33,55 7 35,20 5 36,93 5 37,58 5 44,54 6 45,70 4

Na tabela anterior indica-se as posiçoês dos máximos (em 2 Theta), como JJÒ , 11/57

também as intensidades relativas dos máximos do diagrama. Normalizou-se aqui o valor do máximo mais intenso a uma intensidade relativa de 100.

Outro objetivo da invenção é uma forma cristalina A do composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I) (Polimorfo A), caracterizado por um diagrama de disfração de raios X que corresponde a um ou vários dos reflexos siguintes: : 9,38(100), 9,94(5) e 10,35 (8) (cada um ±0,5 em 2 jheta, a intensidade relativa é indicada entre parêntese). O diagrama de disfração de raios X em pó pode apresentar, adicionalmente, um ou vários dos seguintes reflexos: 12,76 (6), 15,94 (43), 17,54(15), 19,28(8), 28,68(9) e 31,99(6) (cada um ±

0,2 em 2 Theta) intensidade relativa entre parêntese.

Outro objetivo da invenção é uma forma cristalina A do composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), a qual apresenta um espectro de Raman característico com linhas características, expressadas em

números de onda (cm'1).

Posição (cm"') Intensidade 3060 M 3040 M 3021 M 2986 M 2966 S 2933 S 2920 S 2895 M 2879 M 2856 S 3O 12/57

2892 W 1690 M 1616 M 1601 M 1569 Vw 1467 M 1443 M

Posição (cm"') Intensidade 1412 W 1389 M 1361 W 1351 M 1332 W 1322 W 1306 W 1295 W 1289 W 1273 M 1247 M 1227 W 1211 M 1177 W 1167 W 31 1W

1122 Vw 1106 W 1081 W 1076 W 1055 M 1047 M 1025 W 999 Vs 971 Vw 957 M 929 W 901 W 855 M 843 M 817 W 796 W 754 M 707 Vw 676 Vw 635 M 614 W 572 Vw 536 M 514 Vw 486

Vw

Posição (cm"') Intensidade 468 Vw 454 W 425 Vw 400 W 359 W 345 W 328 M 292 M 272 M 247 S 188 W 118 Vs 105 Vs 81 Vs

(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da Fórmula (I)1 compreendendo uma ou várias das seguintes bandas características no espectro de Raman, cada uma expressada em números de onda (cm"1): 118(vs), 188(w), 400(w), 676(w), 2812(w),2879(m); de preferência uma ou várias das bandas seguintes: 118(v), 188(w), 292(m), 328(m), 359(w), 400(w), 486(vw), 676(w), 901 (w), 1025(w), 1273(m), 1351 (m), 1412(w), 1569(vw), 1601(m), 1690(m), 2812(w), 2879(m), 2986(m),

3060(m). Outro objetivo da invenção é tambiém uma Forma cristalina A do composto 3- [2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il]-fenol-maleato da fórmula (I), a qual apresenta um diagrama de disfração de raios X como o observado na Figura 1.

Outro objetivo da invenção também é uma Forma cristalina A do composto 3- [2 (dimetilamino) metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), a qual apresenta

um espectro de Raman como o observado na Figura 2.

A forma cristalina A é uma forma termodinâmica estável à baixa temperatura de até, por exemplo, de aproximadamente IOO0C e adicionalmente apresenta uma excelente estabilidade química e física. O Polimorfo A inclusive é sensível e estável frente à influência da umidade em presença de elevadas umidades relativas do ar de até 90%, inclusive durante períodos prolongados de tempo. Não se observou nenhuma absorção de água, nenhuma formação de hidratos e nenhuma conversão a outras formas que cristalizassem sob condiçoês normais. O Polimorfo A também não apresenta transformações de fases em contato com o ar e em presença de umidade. O polimorfo A também não se altera sob pressão elevada ou durante a moedura e não se produz uma conversão a outras formas cristalinas sob a ação de uma pressão elevada. O Polimorfo A também não é higroscópico e somente absorve quantidades reduzidas de umidade superficial. Sob estas condições o Polimorfo A tampouco forma solventes e em contato com solventes não se observa nenhuma conversão. A solução nos solventes polares é muito boa. O ponto de fusão ascende aproximadamente à 167°C e a entalpia de fusão é de aproximadamente 135 J/g. O Polimorfo A pode fabricar-se em forma de um pó sólido com um tamanho médio de partícula, o qual geralmente está compreendido na ordem de 1pm até aproximadamente 500 pm. A Forma cristalina A, baseado nestas propiedades, é particularmente adequada para a fabricação de composições farmacêuticas. 16/57 V^ O composto da fórmula (I) forma à temperaturas mais elevadas, a Forma cristalina B termodinâmicamente estável, a qual em condiçoês normais também é estável em contato com o ar e umidade atmosférica. A Forma cristalina também é tão manipulável, que é possível empregá-la na fabricação de composições farmacêuticas. Outro objetivo da invenção é uma forma cristalina do composto 3-[2 (dimetilamino) metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), o qual apresenta um diagrama de disfração de raios X característico na ordem de 2o até 35° 2 Thetal com valores "d" (Angstrom):

10,6 (m), 7,5(m), 7,3(m), 6,1(s), 5,29(s) 4,88(m), 4,72(m), 4,47(vs), 4,43(m), 4,26(m), 4,24(m), 3,99(s), 3,71 (m), 3,52(m), 3,30(s); denominada à

continuação como a Forma B.

Outro objetivo da invenção é uma forma cristalina B do composto 3-[2 (dimetilamino) metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), a qual apresenta um diagrama de disfração em rayos X característico, com as seguintes reflexões especialmente marcadas.

2 Theta Intensidade relativa 8,36 18 11,85 20 12,19 20 13,41 12 14,50 49 14,83 11 16,77 58 18,16 17

ν-'

18,78 28 19,84 100 20,00 17 20,84 19 20,97 16 21,19 12 22,27 33 22,64 7 22,85 11 23,95 18 24,53 7 24,85 8 25,26 16 25,97 8 26,66 12 27,00 29 27,18 13 27,48 8 28,21 4 29,10 6 29,41 9

Na tabela anterior indica-se as posições dos máximos (em 2 Theta), como também as intensidades relativas dos máximos. O máximo mais intenso normaliza- se aqui de acordo com uma intensidade relativa de 100.

Outro objetivo da invenção é um polimorfo B do composto 3-[2- (dimetíIaminojmetil-(ciclohex-1 -íl)]-feno1-maleato, da fórmula (I), caracterizado por um diagrama de disfração de raios X em pó, o qual compreende uma ou várias das reflexões seguintes: 8,36(18), 14,5 (49) e 14,83 (11) (cada um em ± 0,5 em 2 Theta, a intensidade relativa é indicada entre parêntese). Preferentemente1 o diagrama de disfração em pó pode apresentar adicionalmente uma ou várias das reflexões seguintes 11,85 (20), 12,19 (20), 18,16 (17), 22,85 (11), 29,1(6) e 29,41 (6) (cada um ± 0,2 em 2 Theta, intensidade relativa indicada entre parêntese).

Outro objetivo da invenção é uma Forma cristalina B do composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), a qual apresenta um io espectro Raman característico com as seguintes linhas, expressas em números de onda (cm1):

Posição (cm"') Intensidade 3045 Vs 3028 M 2974 S 2953 S 2928 Vs 2896 S 2856 S 2829 M

1703 S 1621 M 1612 M 1583 M 2>Ύ

1480 Vw 1459 M 1446 M 1401 Vw 1385 M 1360 S 1227 Vw 1324 W 1313 M 1309 M 1295 M 1282 M 1253 W 1220 W 1211 M 1197 M 1178 W 1162 M 1124 W 1104 W 1081 W 1076 W 1052 M 1010 W

999 Vs 971 Vw 956 W 933 W Posição (cm-1) Intensidade 890 W 875 M 858 M 841 S 816 M 794 M 750 M 708 Vw 628 W 620 W 605 Vw 578 W 573 W 538 M 507 Vw 472 W 455 W 449 W 21/57

418 W 372 W 340 M 307 W 272 M 246 S 229 M 101 Vs 83 Vs

[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da formula (I), a qual compreende uma ou várias das seguintes bandas características no espectro de Raman1 cada uma expressa em número de onda (cm'1): 229 (m), 875 (m) e 2829 (m), preferentemente uma ou várias das seguintes bandas: 229 (m), 307 (w), 372 (w), 605 (vw). 875 (m), 890 (w), 1010 (W)1 1197 (m), 1401 (vw), 1480 (vw), 1583 (m),

1703 (s), 2829 (m), 2953 (s).

Outro objetivo da invenção é uma Forma cristalina B do composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I), a qual apresenta um diagrama de disfração de raios X como o da Figura 3.

Outro objetivo da invenção é uma forma cristalina B do composto 3- [2(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da formula (I), a qual apresenta un espectro de Raman como o observado na Figura 4.

A forma Polimorfa B pode converter-se na Forma cristalina A. As Formas A e B formam um sistema enantio-trópico com um ponto de transição ou na orden de transição de aproximadamente 100 até 120°C. Assim também são um objetivo da MO 22/57

invenção das misturas das Formas cristalinas AeB conforme à qualquer proporção da mistura. A Forma cristalina B é a forma termodinâmica mais estável à temperaturas elevadas, tal como, por exemplo, pelo menos 100° C ou superior a ela. O polimorfo B apresenta adicionalmente uma excelente estabilidade química à temperaturas elevadas, também em presença da umidade do ar. A estabilidade física é mais reduzida, devido a que a maior pressão e também a temperaturas mais altas, com ou sem influência da umidade, dá-se a conversão no Polimorfo A. Entretanto, não se observa uma absorção de água nem a formação de hidratos. O Polimorfo B tampouco forma solvatos. Em contato com solventes pode produzir-se a conversão à Forma cristalina A. A solubilidade nos solventes polares é muito boa, sendo comparável com a solubilidade do Polimorfo A. O ponto de fusão é de aproxidamamente 178°C, sendo a entalpia de fusão de aproximadamente 125 J/gramo. O Polimorfo B pode fabricar-se como um material sólido em pó com tamanhos médios de partículas, as quais geralmente estão compreendidas na ordem de 1 \jm até aproximadamente 500 μηι. Recomenda-se o armazenamento da Forma B cristalina sob um gás protetor sêco (nitrogênio).

As formas polimorfas podem preparar-se de acordo aos procedimentos de cristalização conhecidos a partir do sal 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol- maleato, por exemplo, a agitação de suspensões (estabelece os equilibrios das fases), precipitação, recristalização ou evaporação de agentes solventes. Podem empregar-se soluções saturadas ou sobresaturadas, com ou sem a inoculação de agentes formadores de núcleos de cristalização. As temperaturas de formação das soluçoês podem chegar aos 100°C. A cristalização pode iniciar-se através do esfriado desde aproximadamente -100 até 30°C, e de preferência -30°C até 20°C, sendo possível efetuar o esfriado numa modalidade continua ou por fases. Na 23/57 ^ preparação das soluções ou suspensões podem empregar-se materiais de partida amorfas ou cristalinas, para obter concentrações altas nas soluções e obter outras formas cristalinas.

Outro objetivo da invenção também é um procedimento para fabricar a Forma cristalina A do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato, caracterizado porque trata-se:

(a) uma forma sólida, pulverulenta, amorfa do 3-[2-(dimetilamino)metil- (ciclohex-1-il)]-fenol-maleato, com um gás inerte que contém vapor de água, ou

(b) prepara-se uma suspensão da forma amorfa do composto 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato, num solvente como veículo e agita-se até a formação completa da Forma cristalina A, ou

(c) dissolve-se o composto 3-[2(dimetilamino)metil-(ciclohex-1 -il)]-fenol- maleato, num solvente e a continuação precipita-se; ou

(d) reunem-se os compostos 3-[2-(dimetilamino) metil-(ciclohex-1-il)]-fenol- maleato, fenol e ácido maleico, onde preferentemente pelo menos um destes componentes está presente em forma dissolta ou suspendida, isolando a continuação o produto obtido, com a condição de que a temperatura não exceda os 100°C.

Nas fases (a) e (b) do procedimento, a temperatura ascende a um máximo de 40°C e o procedimiento de preparação desenvolve-se preferentemente a temperatura ambiente. Os gases inertes são, por exemplo, ar, nitrogênio e os gases nobres, onde prefiere-se o ar, atendendo a razoes econômicas. A umidade relativa dos gases pode ser, por exemplo, de 40 até 90% e, de preferência 60 até 90%. O tempo de tratamento na fase do procedimiento (a) depende principalmente do 24/57 ^ tamanho de partícula e da umidade relativa, podendo ser de, por exemplo, 5 até 100 horas.

Na fase (a) do procedimento também pode formar-se o Polimorfo B, além da Forma A, se a umidade relativa é muito baixa e/ou o tempo de tratamento é muito curto: Depois da fase de isolar, pode secar-se o resíduo cristalino na forma usual, evitando convenientemente as temperaturas superiores aos 100°C.

A fase (b) desenvolve-se preferentemente desde -20°C até 40°C e de particular preferência a (-) 5°C até 25°C (aproximadamente à temperatura ambiente).

Os solventes adequados mencionaram-se anteriormente. O tempo de tratamento na fase (b) do procedimiento pode ascender a 5 até 100 horas. Depois de isolar o produto pode eliminar-se o solvente utilizado ou a mistura de solvente na forma usual através de procedimentos de secado conhecidos.

Na fase (c) do procedimento pode utilizar-se a Forma cristalina A, B ou a Forma amorfa do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato para preparar soluções.

A concentração do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol- maleato na solução depende da temperatura escolhida e do solvente. A quantidade dissolta pode ascender a, por exemplo, 0,5 até 50, de preferência 0,5 até 30, de particular preferência, 0,5 até 20 e com especial preferência 1 até 15 por cento, em peso, referido ao solvente: a temperatura de dissolução pode ser de até 100°C e de preferência até 60°C. A solução também pode preparar-se a temperatura ambiente, aplicam-se solventes com uma alta capacidade de dissolução, como por exemplo, água, dimetil formamida, dimetil sulfóxido, metanol, etanol, N-metil pirrolidona e propilenglicol.

A precipitação pode efetuar-se por meio de refrigeração ou esfriamento, Mb 25/57

eliminação parcial ou total do solvente, incorporação de um agente de precipitação (um agente não solvente, por exemplo, heptano ou metil-t-butil éter) ou por meio de uma combinação destas medidas. O esfriamento pode significar um esfriamento lento ou um esfriamento rápido até temperaturas de até -20°C e de preferencia até O0C. O agente de dissolução pode ser um auqecimento, na corrente gaseosa, aplicação de vazio ou por meio de uma combinação destas medidas.

A expressão aquecer para eliminar o agente solvente significa na fase (c) do procedimento, a aplicação de uma temperatura de máximo 70 e, de preferência máximo 50°C. Os procedimientos de precipitado de acordo com a fase (c) do procedimento utilizam-se preferentemente na fabricação da Forma A polimorfa.

Na fase (d) a temperatura de processamento não excede preferentemente os 90°C, de preferência não mais de 70°C e de particular preferência não mais de 60°C. Geralmente, a temperatura de dissolução de um componente é superior à

temperatura de mistura.

Outro objetivo da invenção é um sal da fórmula (I) de ácido maleico e o composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol, na Forma cristalina A (Polimorfo A), que pode obtener-se por meio de um dos procedimentos descritos anteriormente.

Enquanto a preparação da Forma A polimorfa é relativamente não crítica, somente é possível obter a Forma B polimorfa por meio de um procedimento especial. Surpreendentemente encontrou-se que a Forma B pode obter-se, numa forma reproduzível, por meio de um processo evaporativo, em combinação específica de solvente e altas temperaturas de evaporação.

Assim, outro objetivo da invenção é um procedimento para preparar a Forma B cristalina do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato, Mm 26/57 V^

caracterizado porque dissolve-se o composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]- fenol-maleato numa mistura formada por tetrahidrofurano e água, de acordo a uma relação volumétrica de 0,8:1,2 até 1,2:0,8, e logo elimina-se totalmente a mistura de solventes a uma temperatura de pelo menos 80°C. Também são possíveis temperaturas de evaporação mais baixas, operando numa atmosfera aberta, por exemplo, à temperatura ambiente num recipiente aberto (contato com umidade atmosférica).

O tetrahidrofurano (THF) e água presentem preferentemente uma relação volumétrica de 1:1. Antes da eliminação da mistura de solventes pode agitar-se a solução, durante um período de tempo determinado, por exemplo até 24 horas à temperatura elevada (aproximadamente 80 até 100°C).

Para eliminar a mistura de solventes pode aplicar-se adicionalmente uma corrente gaseosa e/ou vazio. O aquecimento para eliminar o solvente significa uma temperatura de pelo menos 80 e preferentemente de até 120°C e, de especial

preferência 90 até 10O0C.

O solvente elimina-se preferentemente por médio de destilação no evaporador rotatório. A quantidade do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol- maleato na mistura de THF e água pode ascender a preferentemente 0,5 até 20, de preferência 0,5 até 10 por cento em peso, referido á mistura de THF e água. Também encontrou-se que o ajuste dos equilibrios de fases por meio da

agitação das suspensões a temperaturas de pelo menos 120°C, leva à formação da Forma cristalina B.

Outro objetivo da presente invenção é um sal da fórmula (I) de ácido maleico e o composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol na Forma cristalina B (Polimorfo B) que pode obtener-se por meio de um dos procedimentos escritos 27/57

anteriormente.

O composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato, basado num avantajado perfil de propiedades globais, é muito adequado para empregar como princípio ativo em composições farmacêuticas, e em especial para medicamentos destinados a calmar a dolor ou analgésicos. Portanto, também é um objetivo da invenção o uso do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]- fenol-maleato da fórmula (I) como princípio ativo nos medicamentos analgésicos. Aqui também consideram-se, ao igual como em toda a solicitude, os diastereoisômeros ou as misturas dos enantiômeros diastereoisômeros que apresentam uma trans configuração do anel fenilo e do grupo dimetilaminometilo (configuração 1R, 2R ó 1S, 2S), onde é particularmente preferido o enantiômero com a configuração absoluta (1R, 2R).

Outro objetivo da invenção é uma composição farmacêutica que contém uma quantidade efetiva do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol- maleato da fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceptável ou um agente de recheio ou de dilução farmacêutico.

Na mencionada composição o composto da fórmula (I) pode estar presente como a Forma cristalina A, de Forma cristalina B ou como uma mistura das Formas AeB. Preferentemente, a composição contém a Forma cristalina A. A quantidade dos compostos da fórmula (1) depende básicamente do tipo de

formulação e da dosificação desejada durante o período de administração. A quantidade a ser administrada aos pacientes de cada um dos sais da invenção pode variar dependendo, por exemplo, do peso corporal ou da edade do paciente, como também do tipo de aplicação, da indicação a tratar e da gravedade da doença. Usualmente aplicam-se 0,005 até 5000 mg/kg, preferentemente 0,05 até 500 mg/kg de peso corporal do paciente de pelo menos um dos tais compostos.

No caso das formulações orais podem ser formulações sólidas, por exemplo, tabletas, cápsulas, comprimidos e pastilhas. Nas formulações orais podem ser formulações líquidas, por exemplo, soluções, suspensões, xaropes ou elixires. As formulações líquidas e sólidas compreendem também a incorporação dos compostos na fórmula (I) em alimentos sólidos ou líquidos. Além do mais, compreendem líquidos e soluções adequadas para a aplicação parenteral, tal como por exemplo, uma infusão ou injeção.

Os compostos da fórmula (I) e as formas cristalinas podem usar-se diretamente como pós (partículas micronizadas), granulados, suspensões ou soluções, ou eles podem misturar-se com outros ingredientes e compostos aceptáveis para ser pulverizados, para carregar enseguida os pós em cápsulas de gelatina dura ou branda, comprimir em forma de tabletas, comprimidos ou pastilhas, ou suspender os pós num veículo ou dissolver para preparar suspensões, xaropes ou elixires.

As tabletas, comprimidos ou pastilhas podem prover-se depois com um recobrimento ou revestimento.

Os aditivos farmaceuticamente aceptáveis para os diferentes tipos de formulações são conhecidos na arte. Podem ser, por exemplo, agentes aglomerantes, tais como polímeros sintéticos ou naturais, veículos de medicamentos, agentes deslizantes, tensioativos, edulcorantes e substâncias aromáticas, substâncias de recobrimento, agentes preservantes, corantes, agentes espessantes, agentes auxiliares, substâncias antimicrobianas e veículos ou suportes para os diferentes tipos de formulações. Exemplos dos agentes aglomerantes são borracha arábica, borracha My 29/57 ^

tragacanto, borracha de acácia e os polímeros biodegradáveis tais como os homo- e copoliésteres dos ácidos dicarboxílicos, os alquiléndois, poli alquilénglicóis e/ou os ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos y os homo- e copoliamidas dos ácidos dicarboxílicos, as alquilém diaminas e/ou os ácidos aminocarboxílicos alifáticos; os compostos copolímeros poliéster-poliamida, os polianhídridos, os poli orto ésteres,

os polifosfacenos e policarbonatos.

Os polímeros degradáveis biológicamente podem ser dos tipos lineal, ramificado ou reticulado. Exemplos específicos são o ácido poliglicólico, o ácido poliláctico e o ácido poli-d, l-láctico/glicólico. Outros exemplos dos polímeros são os polímeros solúveis em água, tais como por exemplo, polioxialquilenos (polioxietileno, polioxipropileno e os polímeros de mistura dos mesmos), as poliacrilamidas e as poliacrilamidas hidroxi alquiladas, o ácido polimaleico e os ésteres ou amidas do mesmo, o ácido poliacrílico e os ésteres ou amidas do mesmo, álcool polivinilo e os ésteres ou éteres do mesmo, polivinilimidazol, polivinilpirrolidona e os polímeros naturais, tais como por exemplo quitosano.

Exemplos dos veículos ou portadores são os fosfatos, tais como o fosfato

dicálcico.

Exemplos dos agentes deslizantes ou de fluidez são os azeites, graxas, ceras ou os sais de ácido graxo, naturais ou sintéticos, tais como o estearato de magnésio.

Os tensioativos (agentes surfactantes) podem ser de natureza aniônica, catiônica, anfotérica ou neutra. Exemplos dos agentes tensioativos são lecitina, fosfolípidos, sulfato de octilo, sulfato de decilo, sulfato de dodecilo, tetradecil sulfato, hexadecil sulfato e octadecil sulfato, oleato de sódio ou caprato de sodio, os ácidos 1-acil amino-etano-2-sulfónicos, tais como o ácido 1-octanoilamino etano-2-sulfónico, o ácido 1-decanoil-amino etano-2-sulfónico, o ácido 1-dodecanoil-amino etano-2- sulfónico, o ácido 1-tetradecanoil-amino etano-2-sulfónico, o ácido 1-hexanoil-amino etano-2-sulfónico e o ácido 1-octadecanoil-amino etano-2-sulfónico, os ácidos biliares, os sais e os derivados dos mesmos, tais como por exemplo, o ácido cólico, o ácido deoxi cólico, o ácido tauro cólico, o ácido tauro deoxi cólico e o glicocolato de sódio, caprato de sódio, laurato de sódio, oleato de sódio, Iauril sulfato de sódio, cetil sulfato de sódio, azeite de castor sulfatado, dioctil sulfosuccinato de sódio, cocamidopropil e lauril betaina, os álcoois graxos, os colesteróis, glicerino mono- o diestearato, glicerino mono- o dioleato, glicerino mono- o dipalmitato e estearato de polioxietileno.

Exemplos dos agentes edulcorantes são sacarosa, fructosa, Iactosa ou aspartame.

Exemplos das substâncias aromáticas são a essencia de menta, azeite de vinca ou aromas de frutas, tais como o aroma de cereja ou de laranja.

Exemplos das substâncias de recobrimento são gelatina, ceras, vernizes,

açúcar ou os polímeros de degradação biológica.

Exemplos dos agentes preservantes são o metil ou propil parabeno, ácido

sórbico, clorobutanol e fenol.

Exemplos das substâncias auxiliares são os perfumes.

Exemplos dos agentes espessantes são os polímeros sintéticos, os ácidos graxos, os sais de ácido graxo, os ésteres de ácido graxo e os álcoois graxos.

Exemplos dos veículos líquidos são a água, os álcoois (etanol, glicerina ou propanotriol, propilénglicol, os polietilénglicóis líquidos, as politriazinas e os azeites).

Exemplos dos suportes ou veículos sólidos são o talco, as arcilhas, a celulosa microcristalina, dióxido de silício, óxido de alumínio e sólidos similares.

A composição ou formulação de acordo à invención também pode conter agentes isotônicos, tais como por exemplo, açúcar, agentes reguladores do pH fisiológicos e cloruro de sódio.

A composição de acordo à invenção também pode estar formulada como tableta efervescente ou um pó efervescente, a qual se descompõe num ambiente aquoso com preparação de soluções suspensões para beber.

Um xarope ou elixir pode conter o composto da fórmula (I), um açúcar tal como sacarosa ou fructosa como agentes edulcorante, um agente preservante (tal como metilparabeno), um corante e um agente saborizante (tal como substâncias aromáticas).

A composição de acordo à invenção também pode ser uma formulação com

uma liberação retardada e controlada do princípio ativo em contato com os fluídos corporais do trato gastrointestinal, com o objeto de alcançar um nível do princípio ativo no plasma sangüíneo que seja substancialmente constante e efetivo.

Os compostos da fórmula (I) podem incorporar-se, com tal finalidade, numa matriz polimérica de um polímero degradável biológico, de um polímero solúvel em água de ambos polímeros, opcionalmente em conjunto com um agente tensioativo adequado. A incorporação pode significar neste contexto a incorporação de micropartículas na matriz polimérica. Aquelas formulações que apresentam uma liberação retardada ou controlada do princípio ativo também podem obter-se por meio do encapsulado de micropartículas dispersas ou microgotas emulsificadas através de tecnologias de recobrimento conhecidas de dispersões e emulsões.

Os compostos da fórmula (I) podem empregar-se conjuntamente com pelo menos um princípio ativo adicional destinado à terapias combinadas. Com tal finalidade podem dispersar-se ou dissolver-se pelo menos um princípio ativo na composição de acordo à invenção. 32/57

Outro objetivo da invenção é o uso do composto 3-[2-(dimetilamino)metil- (ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula (I) na fabricação de uma composição ou formulação farmacêutica destinada preferentemente ao tratamento das condições de dor.

Outro objetivo da invenção é um procedimento para o tratamiento das

situaçõss de dor, conforme o qual administra-se a um paciente que padece de dor uma quantidad efetiva do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-iI)]-fenol- maleato da fórmula (I).

O medicamento de acordo à presente invenção (a composição ou formulação farmacêutica de acordo à invenção) é especialmente adequado para a profilaxis e/ou o tratamiento da dor, selecionado preferentemente do grupo consistente na dor aguda, a dor crônica, a dor neuropática e a dor visceral; da enxaqueca; depressão. As doenças neurodegenerativas, selecionadas preferentemente do grupo formado pelo morbus Parkinson1 morbus Alzheimer, morbus Huntington, a esclerose múltiple; as doenças do conhecimento, preferentemente os estados de carência do conhecimento, de especial preferência do síndrome de déficit atencional (ADS), as fases de pânico; epilepsia; tosse; incontinência da bexiga ou de urina; diarréia; prurito; esquizofrênia; isquemias cerebrais; espasmos musculares; cáibras; alterações na alimentação, selecionados preferentemente do grupo consistente na bulímia, caquexia, anorexia e a obesidade; o mal uso do álcool e/ou drogas (em especial a dependência da nicotina e/ou da cocaína) e o mal uso dos medicamentos, a dependência do álcool e/ou das drogas (especialmente da nicotina e/ou da cocaína) e dos medicamentos; preferentemente para a profilaxis e/ou a redução das manifestações derivadas da suspensão da dependência do álcool e/ou das drogas (em especial da nicotina e/ou da cocaína) e/ou a dependência dos medicamentos; o 33/57 V^

desenvolvimento de manifestações de tolerância frente aos medicamentos, em especial frente aos opioides; do síndrome de refluxo do estômago esofágico; para a diuresis, para a antinatriuresis; para influenciar o sistema cardiovascular, para a ansiolisis; para aumentar o estado da vigilância; para aumentar a libido; para modular a atividade do movimento e para a anestesia local.

O medicamento (a composição farmacêutica da invenção) da presente invenção é especialmente adequado para a profilaxis e/ou o tratamento da dor, preferentemente das dores agudas, das dores crônicas, das dores neuropáticas ou das dores viscerais; das depressoés; a epilepsia; o morbus Parkinson, o mal uso do io álcool e/ou das drogas (de preferência da nicotina e/ou cocaína) e/ou o mal uso dos medicamentos, a dependência do álcool e/ou das drogas (preferentemente da nicotina e/ou da cocaína) e/ou a dependência dos medicamentos; de preferência para a profilaxis e/ou a redução das manifestações derivadas do desacostumamento da dependência do álcool e/ou das drogas (de preferência da nicotina e/ou cocaína) I5 e/ou a dependência dos medicamentos; o desenvolvimento das manifestações de tolerância frente aos medicamentos, em especial frente aos medicamentos opioides;

ou para a ansiolisis (como ansiolíticos).

Particularmente vantajoso é o uso de pelo menos um sal de acordo à invenção, cada vez opcionalmente em forma de um de sus estereoisômeros puros, preferentemente enantiômeros ou diastereoisômeros, seus racematos ou em forma de uma mistura de estereoisômeros, de preferência dos enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer proporção de mistura, como também uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente toleráveis na fabricação de um medicamento destinado à profilaxis e/ou o tratamento da dor, selecionado preferentemente entre o grupo constituído pela dor aguda, a dor crônica, a dor 34/57 V^ neuropática, e a dolor visceral, da enxaqueca, as depressões, as doenças neuro degenerativas, selecionado preferentemente do grupo formado pelo morbus Parkinson1 morbus Alzheimer, morbus Huntington e esclerosis múltiple; as doenças do conhecimento, de preferência os estados de carência do conhecimento, de particular preferência do síndrome de déficit atencional (ADS), os ataques de pânico; epilepsia; tosse; incontinência urinaria; diarréia; prurito; esquizofrenia; isquemias cerebrais; os espasmos musculares; cáimbras; desordems ou alterações da alimentação, de preferência selecionados do grupo formado pela bulimia, caquexia, anorexia e a obesidade, o mal uso de álcool e/ou das drogas (de preferência o mal uso de nicotina e/ou de cocaína) e o uso indevido dos medicamentos; a dependência do álcool e/ou das drogas (de preferência da nicotina e/ou cocaína) e/ou a dependência dos medicamentos, de preferência para a profilaxis e/ou a redução das manifestações derivadas da suspensão da dependência do álcool e/ou das drogas (em especial da nicotina e/ou cocaína) e/ou a dependência dos medicamentos; o desenvolvimento das manifestações de tolerância frente às drogas e/ou os medicamentos, de preferência frente aos opioides, de síndrome de refluxo estômago-esofágico; para a diuresis, para a antinatriuresis; para influenciar o sistema cardiovascular, para a ansiolisis; para aumentar a vigilância; para aumentar a libido; para a modulação da atividade do movimento e para a anestesia local. O medicamento da invenção pode ter a forma de uma forma farmacêutica

liquida, semi-sólida ou sólida, por exemplo, em forma de soluções injetáveis, gotas, sucos, xaropes, pulverizados, suspensos, tabletas, cápsulas, vendagems, supositórios, aerosóis, ou em forma multiparticulada, por exemplo, em forma de pellets, glóbulos ou granulados, opcionalmente formados como tabletas, recheados em cápsulas ou suspendidas num líquido, para ser administrados como tais. Além do mais, de pelo menos um sal de acordo à invenção, opcionalmente em forma de seus estereoisômeros puros, preferentemente seus enantiômeros ou diastereisômeros, seu racemato em forma de misturas de estereoisômeros, preferentemente os enantiômeros ou diastereômeros, em qualquer proporção de mistura, em medicamento da invenção (a composição farmacêutica da invenção) contém as substâncias auxiliares farmaceuticamente aceptáveis, escolhidos preferentemente do grupo formado pelos materiais de suporte ou portadores, materiais de recheio, agentes solventes, substâncias diluentes, substâncias tensioativas, corantes, substâncias preservantes, agentes desintegrantes, agentes deslizantes, lubricantes, substâncias aromáticas e aglomerantes.

A eleição das substâncias auxiliares fisiológicamente aceptáveis, como também as quantidades a ser aplicadas dos mesmos, depende da via de administração do medicamento (a composição farmacêutica), já seja oral, subcutânea, parenteral, intraveiosa, intraperitonial, intradérmico, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou topical, por exemplo, sobre infecçoês da pele, das mucosas e dos olhos. Para a aplicação oral são preferentemente adequadas as formulações em forma de tabletas, drágeas, cápsulas, granulados, pellets, gotas, sucos e xaropes; para a aplicação parenteral, tópica e inalante, são preferentemente adequadas as soluçoês, suspensões, os preparados sêcos de fácil reconstittuição, além dos pulverizados.

As preparações adequadas de aplicaçao percutánea são também preparações de liberação diferida em forma diluída| ou bem com a adição de meios requeridos para a penetração cutânea.

As formas utilizáveis de preparação oral ou percutánea podem liberar de maneira diferida os sais respetivos conforme à invenção. A elaboração de medicamentos conforme à invenção realiza-se usualmente por meio dos métodos, dispositivos e meios já conhecidos do estado da técnica e procedimentos, tais como os descritos a modo de exemplo em "Remington1S Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro1 editor, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa1 1985, especialmente nol volumen 8, capítulos 76 a 93. A descrição correspondente será tomada como referente no presente documento e se

considerará como parte da divulgação.

A quantidade dos sais correspondentes conforme à invenção para ser administrada a pacientes pode variar e depende assim mesmo de peso ou edade do paciente, assim como também do tipo de aplicação, indicações e gravedade da doença. Usualmente aplica-se pelo menos entre 0,005 e 5.000 mg/kg, preferentemente entre 0,05 e 500 mg/kg do peso corporal do paciente de uma

determinada composição.

Os seguintes exemplos ilustram com maior detalhe a invenção, sem limitar-se

a eles. Exemplos

Em todas as medições de calorimetría poe escaneado diferencial (DSC, pela sua sigla en inglês) -à excepção que se expresse o contrário- as taxas de aquecimento ascendem a 10°C/min, em tanto que as temperaturas indicadas são

máximas.

A) Elaboração de (+W1R.2RV3-í2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-

iiyi-fenol-maleato Exemplo A1: Elaboração como Forma cristalina A

São diluídos 0,0685 g de (+)-(1R,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]- fenol em 0,4 ml de acetato de etilo. Adicionalmente acrescenta-se uma segunda solução de 0,0371 g de ácido maleico em 1 ml de acetato de etilo. Ambas soluções combinam-se a temperatura ambiente e misturam-se por meio de agitação, desde onde se forma um precipitado esbranquiçado. A mistura aquece-se por meio de agitação a 50°C e logo volta-se a esfriar a temperatura ambiente. À continuação filtra-se o precipitado através de uma frita de vidro, lava-se com 4 ml de acetato de etilo e seca-se o resíduo, por enquanto aspira-se ar durante 5 minutos. Apresenta- se um conteúdo de 0,0870 mg (85% de Ia teoria) de (+)-(1R,2R)-3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato como extrato sêco esbranquiçado e cristalino com um ponto de fusão de aproximadamente 167°C e a entalpia de fusão ascende a 135 J/g aproximadamente, determinada por meio de DSC, a uma velocidade de aquecimento de 10°C/min. O extrato sêco cristalino é a Forma polimorfa A1 cuja disfração de Raios X ilustra-se na Figura 1. O espectro Raman

ilustra-se na Figura 2.

Quando ocupa-se uma quantidade dupla em (+)-(1 R,2R)-3-[2-

(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol, só forma-se o maleato 1:1. Exemplo A2: Elaboração como Forma cristalina A

São diluídos num matraz de vidro 6,22 g (53,5 mmol) de ácido maleico em 130 ml de éster etílico de ácido acético e logo acrescenta-se por goteio por meio de agitação a uma solução temperada a 50°C de 12,48 g (53,5 mmol) de (+)-(1R,2R)-3- [2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol em 40 ml de éster etílico de ácido acético. Depois da adição de 20 a 25 ml forma-se un precipitado esbranquiçado. Depois da adição da solução total, o extrato sêco cristalino e esbranquiçado filtra-se desde a solução quente e lava-se com éster etílico de ácido acético um tanto frio. O resíduo seca-se por meio da aspiração continua de ar. Apresenta-se um conteúdo de 18,38 g (98,3% da teoria) de (+)-(1R,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol- 38/57 V-' maleato como Forma cristalina A (conforme o diagrama de disfração de raios X) com mn ponto de referência de 177-179°C. Descobriram-se dois cumes máximas a 165,5 e 177,2°C, por meio do análise de DSC.

g do extrato sêco seca-se numa câmera secadora a 40°C e entre 80 y 90 mbar da noite à manhã. A diminuição de peso ascende somente a 3,8 mg (acetato de etilo). A difração de raios X corresponde à Forma A; as máximas DSC mantém-se quasi inalteradas, 165,8 e 176,7. Exemplo A3: Elaboração como Forma cristalina B

Num matraz de vidro são diluídos 1,95 g de (+)-(1 R,2R)-3-[2- ío (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol a temperatura ambiente em 40 ml de éster etílico de ácido acético. Logo se acrescenta por goteio, à temperatura ambiente, uma solução de 0,97 g de ácido maleico a 25 ml de éster etílico de ácido acético. Depois de acrescentar a aproximadamente metade da solução forma-se uma turvidez e logo um precipitado cristalino. A suspensão agita-se a 70°C durante uma hora num evaporador rotatório e à continuação esfria-se à temperatura ambiente. Logo a suspensão refrigera-se num refrigerador e o precipitado filtra-se. O resíduo fixo lava-se uma vez com 4 ml de éster etílico de ácido acético e seca-se por meio da aspiração continua de ar (5 minutos). Aparece um conteúdo de 2,815 g (96,4% de Ia teoria) de (+)-(1R,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato como Forma cristalina B (conforme ao diagrama de difração de raios X) com um ponto de referência de 177-179°C. Descubriu-se uma máxima de ΜΙ,ΤΟ por meio do análise de DSC.

Exemplo A4: Elaboração como Forma cristalina A

Num matraz de vidro a 55°C são diluídos 8,92 g de ácido acético em 120 ml de éster etílico de ácido acético. Em outro matraz de vidro a 55°C são diluídos 17,96 ísy 39/57 V^

g de (+)-(1R,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol à temperatura ambiente em 108 ml de éster etílico de ácido acético e deixa-se cair por goteio lentamente à solução de ácido maleico num prazo de 30 minutos. Depois da adição de aproximadamente a metade forma-se um extrato sêco esbranquiçado, voluminosamente cristalino. Logo da adição total, a suspensão agita-se durante 3 horas a 55°C. A continuação deixa-se esfriar a temperatura ambiente e continua agitando-se durante a noite. O resíduo filtra-se lavando-o com 20 ml de éster etílico de ácido acético e seca-se por meio da aspiração continua de ar (5 minutos). Aparece um conteúdo de 26,26 g (97,7% da teoria) de (+)-(1R,2R)-3-[2- ío (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato como Forma cristalina A (conforme ao diagrama de difracção de raios X). Encontraram-se duas máximas de 166,03 e 177,03°C por médio do análise de DSC. Exemplo A5: Elaboração como Forma cristalina A

Num matraz de vidro são diluídos 2,33 g de (+)-(1R,2R)-3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol à temperatura ambiente em 15 ml de éster etílico de ácido acético, ou bem 1,16 g de ácido maleico em 30 ml de éster etílico de ácido acético. Em outro matraz de vidro aquece-se a 45°C 20 ml de éster etílico de ácido acético e logo em agitação deixa-se cair por goteio ambas soluçoês simultâneamente. Forma-se espontáneamente uma forte turvidez. Depois de terminar a adição, a suspensão agita-se durante 3 horas mais a 50°C. A continuação deixa-se esfriar por sí mesma a temperatura ambiente. O resíduo filtra-se lavando-o com 10 ml de éster etílico de ácido acético e seca-se por meio da aspiração continua de ar (5 minutos). Aparece um conteúdo de 3,41 g (97,7% da teoria) de (+)-(1R,2R)- 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato como Forma cristalina A (conforme ao diagrama de difração de raios X). Descubriram-se duas máximas de 166,03 e 177,03°C por meio do análise de DSC.

Exemplo A6: Elaboração de (+)-(1R,2R)-3-[2-(dimetilamino)meti!-(ciclohex-1-il)]- fenol-maleato cristalino

a) Elaboração

Num matraz de três colos de 1 litro são diluídos 24,64 g de (+)-(1R,2R)- 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol (76,8% de pureza depois do análise HPLC) em 500 ml de éster etílico de ácido acético. Esquenta-se a 55°C e acrescenta-se com agitação a 9,44 g de ácido maleico por uma vez. Agita-se à mencionada temperatura durante 4 horas e logo por 2 horas a 20°C. Depois filtra-se o resíduo, lava-se com 20 ml de éster etílico de ácido acético e a continuação seca- se por meio da aspiração continua de ar. No termoanálise (DSC) encontraram-se sinais endotérmicas a 150,4°C e 157,7°C. A pureza (relativa ao fenol) ascende a 84,4% conforme o análise HPLC. O rendimiento ascende a 27,57 g (97,0% da teoria).

b) Purificação por meio de lavado em agitação.

O assim obtido produto bruto agita-se num matraz de vidro, traslada-se com o solvente a un misturador térmico a 50°C e mistura-se por 4 horas. Logo as soluções esfriam-se durante a noite a 23°C e se filtram. Determina-se o rendimento e a pureza (HPLC) do resíduo. Outras indicações adicionais encontram-se na seguinte Tabela 1. Empregam-se as seguintes abreviaturas: EtAc corresponde a acetato de etilo; EtOH a etanol; PrOH a i-propanol; AcNi a acetonitrilo; ToI a tolueno; Hex a n-hexano; DiEt a dietileter; BuMe a t-butilmetileter; Ace a acetona; MeEt a metiletilacetona, THF a tetrahidrofurano.

Tabela 1:

Quantidade Solvente 1 Solvente 2 Rendimento Pureza 53

de maleato (mg) (ml) (ml) (%) (%) 56,3 EtAc (1,0) — 97,2 84,6 55,9 PrOH (1,0) — 73,0 96,7 56,2 Hex (1,0) — 96,3 84,0 55,8 AcNi (1,0) — 71,5 93,6 56,4 Tol (1,0) — 97,2 84,0 62,6 DiEt(1,0) — 97,0 84,6 53,5 BuMe (1,0) — 97,4 84,2 55,2 Ace (1,0) — 58,2 97,9 55,1 MeEt (1,0) — 75,9 92,1 58,8 THF (1,0) — 80,1 89,5 55,2 Aee (0,98) EtOH (0,02) 52,0 97,9 60,4 Aee (0,96) EtOH (0,04) 50,5 97,0 55,5 Aee (0,94) EtOH (0,06) 37,1 98,2 58,2 Aee (0,92) EtOH (0,08) 42,4 98,3 57,3 Ace (0,90) EtOH (0,10) 39,6 98,2 517,1 PrOH (10,0) — 79,7 88,9 516,5 PrOH (10,0) — 79,4 87,5 511,2 PrOH (10,0) — 80,7 89,0 516,4 Ace (10,0) — 62,0 98,1 515,2 Aee(IO1O) — 64,8 96,4 511,6 Aee (10,0) — 68,7 94,8 506,9 THF (10,0) — 82,9 87,9

ΊΓΠΤ

507.2

518.3 514^" 509,8

THF (10,0) THF (10,0) Ace (9,70) Ace (9,70) Ace (9,70)

EtOH (0,3) EtOH (0,3) EtOH (0,3)

81,9

83,8

48,3

5Õ1T

5Õ2

87,8

"88Τ

~98^Γ 98,7

-O producto pode obtener-se em boas até excelentes purificações por meio

da limpeza do produto bruto através do lavado com agitação.

m Fl^twanãn de (+V(1R,9RV3-r2-(dÍmetil^minn)metil-(ciclohex-1-

ii)]-fpnnl-maleato amorfo

Exemplo B1: Liofilização

São diluídos 81,5 mg do maleato elaborado de acordo com o Exemplo

A1 em 3 ml de água e esfriam-se a -75°C. Em seguida liofiliza-se à temperatura

mencionada e sob uma pressão de 0,011 mbar durante 23 horas. Aparece um

conteúdo cuantitativo de resíduo sólido, esbranquiçado, que em presença de

umidade inclina-se a uma cristalização rápida, fundamentalmente sob a formação da

Forma cristalina A. Por meio da Calorimetría por scaneado Diferencial (DSC,

velocidade de aquecimento 10°C/min) determina-se uma temperatura de transição

vítrea próxima a 30°C. Uma máxima exotérmica de 85°C deve-se a uma

cristalização. O material cristalino formado funde-se a 178°C.

Armazenam-se 20 mg da Forma Amorfa à temperatura ambiente, com 20% ou 90% de umidade atmosférica durante 24 horas, obtêm-se uma mistura das formas cristalinas A e B, ou bem somente a Forma cristalina A. C.) Elaboração da Fnrma cristalina A A forma cristalina determina-se através da diferença do espectro

Raman, a menos que se indique o contrário. 43/57 v^ ^ Exemplo C1: Precipitação com Não-Solventes

a) Precipitación com n-heptano

São diluídos 80 mg do maleato elaborado conforme ao Exemplo A1 à temperatura ambiente em 8 ml de acetona. Em seguida trata-se sob agitação com 7,5 ml de n-heptano. Forma-se um precipitado esbranquiçado, que se filtra e se seca numa corrente de ar à temperatura ambiente. Aparece um conteúdo de 50 mg de pó esbranquiçado, que corresponde à Forma cristalina A.

b) Precipitação com n-heptano

São diluídos 80 mg do maleato elaborado conforme ao Exemplo A1 à temperatura ambiente em 17 ml de tetrahidrofurano (THF). Em seguida deixa-se em agitação com 9 ml de n-heptano. Forma-se um precipitado esbranquiçado, que se filtra e se seca numa corrente de ar à temperatura ambiente. Aparece um conteúdo de 52 mg de pó esbranquiçado, que corresponde à Forma cristalina A.

c) Precipitação com éter de metilbutílico terciario (MTBE, pelas

suas siglas em inglês)

São diluídos 80 mg do maleato elaborado conforme ao Exemplo A1 à

temperatura ambiente em 21 ml de THF. Enseguida trata-se sob agitação com 7,5 ml de MTBE. Forma-se um precipitado esbranquiçado, que se filtra e se seca em uma corrente de ar à temperatura ambiente. Aparece um conteúdo de 48 mg de pó esbranquiçado, que corresponde à Forma cristalina A. Exemplo C2: Equilíbrio de fases com suspensões a) Suspensão em acetona A 80 mg do maleato elaborado conforme ao Exemplo B1 acrescentam-se 0,5 ml de acetona e se agita durante 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida filtra-se e se seca numa corrente de ar à temperatura ambiente. Aparece um 44/57 ^ conteúdo de 52 mg da Forma cristalina A como pó esbranquiçado.

b) Suspensão em 1,4-dioxano

A 80 mg dei maleato elaborado conforme ao Exemplo B1 agregam-se 0,5 ml de 1,4-dioxano e se agita durante 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida filtra-se e se seca numa corrente de ar à temperatura ambiente. Aparece um conteúdo de 47 mg da Forma cristalina A como pó esbranquiçado.

c) Suspensão em acetato de etilo

A 80 mg do maleato elaborado conforme ao Exemplo B1 acrescentam-se 0,5 ml de acetato de etilo e se agita durante 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida filtra-se e se seca numa corrente de ar à temperatura ambiente. Aparece um conteúdo de 50 mg da Forma cristalina A como pó esbranquiçado.

d) Suspensão em água

A 80 mg do maleato elaborado conforme ao Exemplo B1 acrescentam-se 0,1 ml e depois novamente 0,2 ml de água e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida se filtra e se seca numa corrente de ar à temperatura ambiente. Aparece um conteúdo de 49 mg da Forma cristalina A como pó esbranquiçado.

e) Suspensão em isopropanol

A 80 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo B1 agrega-se 0,5 ml de isopropanol e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Logo filtra-se e seca-se numa corrente de ar a temperatura ambiente. Aparece um conteúdo de 54 mg da Forma cristalina A como pó esbranquiçado.

f) Suspensão em tetrahidrofurano

A 80 mg do maleato elaborado conforme o exemplo B1 agrega-se 0,5 ml de THF. Forma-se um aglomerado firme, que se tritura com uma espátula. Agita-se a 45/57 ^ suspensão obtida durante 24 horas a temperatura ambiente. Logo filtra-se e seca-se numa corrente de ar à temperatura ambiente. Aparece um conteúdo de 49 mg da Forma cristalina A como pó esbranquiçado. Exemplo C3: Cristalização

a) Cristalização a partir de metanol /cloruro de metileno

Prepara-se uma dissolução de 100 mg do maleato elaborado conforme

Exemplo A1 em 1 ml de metanol. Depois de agregar 14 ml de cloruro de metileno obtêm-se uma solução clara, que se deixa repousar por 5 dias a 5°C. Logo comprime-se o volume a um quarto e deixa-se repousar novamente uma semana a 5°C. O solvente se evapora à temperatura ambiente por completo. Obtêm-se um conteúdo de 98 mg da Forma cristalina A na forma de um pó esbranquiçado.

b) Cristalização a partir de tolueno e acetona

Prepara-se uma diluição de 60 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 10 ml de tolueno/acetona (1:1 v/v) a 60°C e esfria-se à temperatura ambiente. Deixa-se repousar a solução por 4 dias a 5°C. Logo filtra-se e seca-se os cristais voluminosos formados. Obtém-se um conteúdo de 28 m da Forma cristalina A na forma de cristais esbranquiçados.

c) Cristalização a partir de acetato de etilo

Prepara-se uma diluição de 51 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 31 ml de acetato de etilo a 65°C. Deixa-se esfriar a temperatura ambiente e dentro de 2 horas formam-se cristais na forma de agulhas. Deixa-se repousar 5 dias a 5°C, filtra-se e seca-se os cristais. Obtém-se um conteúdo de 33 mg da Forma cristalina A na forma de cristais esbranquiçados, com formato de agulhas.

d) Cristalização a partir de tetrahidrofurano Prepara-se uma diluição de 100 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 7 ml de THF a 65°C e deixa-se esfriar a temperatura ambiente. Deixa-se repousar 4 dias a 5°C. Logo filtra-se e seca-se os cristais voluminosos. Obtém-se um conteúdo de 28 mg da Forma cristalina A na forma de cristais esbranquiçados, com formato de agulhas.

e) Cristalização a partir de isopropanol

Em um matraz de agitação suspende-se 2,31 g do sal do maleato elaborado conforme o Exemplo A6a em 30 ml de isopropanol e aquece-se por 20 minutos a 600 rpm (revoluções por minuto) a 80°C até a formação de uma solução clara. A quantidade de revoluções aumenta a 800 rpm e agita-se a esa temperatura por 30 minutos, desta maneira a quantidade de revoluções ao término aumenta a 1.000 rpm aproximadamente. Logo se diminue a temperatura a 65°C durante 25 minutos e agita-se a esta temperatura por 35 minutos. Inocula-se com 50 mg da Forma cristalina A do sal de maleato e diminue-se a temperatura a 10°C durante a agitación por 3 horas a uma velocidad de 0,3 K/min. Filtra-se o extrato seco esbranquiçado e seca-se ao ar livre (2,132 g; 92,3%). Só se medem linhas da Forma cristalina A conforme ao Difratograma de rayos X em pó. Na análise de Calorimetria por escaneado Diferencial (DSC) obtêm-se sinais endotérmicos a 165,8°C e 177,2°C. Na análise termogravimétrica não se observa uma perda significativa de peso, de maneira tal que não pode existir nenhuma forma solvatizada. A pureza aumenta a 99,5% de acuerdo con HPLC.

f) Cristalização a partir de isopropanol

Em um matraz de agitação se suspendem 2,32 g do sal de maleato elaborado conforme o Exemplo A6a em 30 ml de isopropanol e se aquece por 15 minutos a 600 rpm (revoluções por minuto) a 80°C até a formação de uma solução clara. A quantidade de revoluções aumenta a 800 rpm, logo agita-se à temperatura mencionada por 20 minutos, o que faz a quantidade de revoluções aumentar a 1.000 rpm aproximadamente ao final. Logo se diminue a temperatura a 65°C durante minutos e agita-se por 10 minutos. Inocula-se con 50 mg da Forma cristalina A do sal de maleato e se reduz à temperatura a 20°C durante a agitação por 3 horas com uma taxa de 0,25 K/min. Filtra-se o extrato seco esbranquiçado e deixa-se secar ao ar (2,132 g; 92,3%). Somente as linhas da Forma cristalina A são medidas conforme o Difratograma de raios X em pó. Na análise térmica (DSC) obtêm-se sinais endotérmicos a 163,4°C y 174,4°C. Na análise termogravimétrica não se observa io uma perda significativa de peso, de maneira tal que não pode existir nenhuma forma solvatizada. A pureza aumenta a 99,5% de acuerdo com HPLC. Exemplo C4: Cristalização mediante a evaporação de solventes

a) Solvente acetona/THF

São dissolvidos 10 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 15 ml de acetona/THF (1:1, v/v) evapora-se lentamente a mistura de solventes à temperatura ambiente numa corrente de nitrogênio até secar. Aparece um conteúdo de 9 mg da Forma cristalina A na forma de pó esbranquiçado.

b) Solvente acetona/acetato de etilo

Dissolve-se 10 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 15 ml de acetona/acetato de etilo (1:1, v/v) e evapora-se lentamente a mistura de solventes à temperatura ambiente em uma corrente de nitrogênio até secar. Aparece um conteúdo de 8 mg da Forma cristalina A na forma de um pó esbranquiçado.

c) Solvente cloruro de metileno

Dissolve-se 10 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 15 ml de cloruro de metileno (1:1, v/v) evapora-se lentamente a mistura de solventes sob condições ambientais em atmosfera aberta à temperatura ambiente até secar. Aparece um conteúdo de 9 mg da Forma cristalina A na forma de um pó esbranquiçado.

d) Solvente THF/água

Dissolve-se 200 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 en 4 ml

de água/THF (1:1, v/v) e filtra-se a solução através de um filtro de 0,22 pm. Esta é colocada Numa placa de Petri e a mistura de solventes se evapora lentamente sob condições ambientais numa atmosfera aberta à temperatura ambiente até secar. Aparece um conteúdo de 188 mg da Forma cristalina A na forma de cristais com formato de agulhas.

e) Solvente THF/água

Dissolve-se 200 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 4 ml de água/THF (1:1, v/v) filtra-se a solução através de um filtro de 0,22 μηη. Esta é colocada numa placa de Petri, inocula-se com cristais do Polimorfo Bea mistura de solventes evapora-se lentamente sob condições ambientais numa atmosfera aberta à temperatura ambiente até secar. Depois de um dia forma-se cristais com formato de agulhas. Aparece um conteúdo de 160 mg da Forma cristalina A na forma de cristais com formato de agulhas.

f) Solvente THF/água

Dissolve-se 200 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 4 ml

de água/THF (1:1, v/v) e filtra-se a solução através de um filtro de 0,22 pm. Esta é colocada Numa placa de Petri e a mistura de solventes evapora-se lentamente à temperatura ambiente em uma corrente de nitrogênio até secar. Depois de um dia formam-se os cristais com formato de agulhas. Aparece um conteúdo de 182 mg da Forma cristalina A na forma de cristais com formato de agulhas. ν g) Solvente 1,4-dioxano

Dissolve-se 11 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 15 ml de 1,4-dioxano. Coloca-se a solução em um frasco aberto e o solvente se evapora sob condições ambientais em atmosfera aberta à temperatura ambiente durante 4 dias até secar. Aparece um conteúdo de 9 mg da Forma cristalina A na forma deum pó esbranquiçado.

h) SoIventeTHF

Dissolve-se 10 mg dei maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 15 ml de THF. Coloca-se a solução numa placa de Petri e a mistura de solventes se evapora lentamente à temperatura ambiente sob condições ambientais em atmosfera aberta à temperatura ambiente durante 2 dias até secar. Depois de um dia formam-se os cristais em forma de agulhas. Aparece um conteúdo de 9 mg da Forma cristalina A na forma de pó esbranquiçado.

i) Solvente THF/água

Dissolve-se 150 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 3 ml

de THF/água (1:1, v/v). Logo se evapora o solvente a 60°C num evaporador rotatorio. Aparece um conteúdo de 135 mg da Forma cristalina A na forma de um pó esbranquiçado.

j) Solvente THF/água Dissolve-se 150 mg ol maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 3 ml

de THF/água (1:1, v/v). Logo se agita a 40°C por 10 minutos e a 60°C por 1 minuto. Filtra-se a solução através de um filtro de 0,22 pm. Esta

E colocada Numa placa de Petri y Ia mistura de solventes se evapora à temperatura ambiente numa corrente de nitrogênio até secar. Aparece um conteúdo de 125 mg da Forma cristalina A na forma de um pó esbranquiçado. k) SoIventeTHF

Dissolve-se 50 mg de maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 40 ml de THF a 60°C. Logo se enfria com gelo seco e se deixa reposar a -20°C, devido ao que se forma uma turbidez. Depois de 3 dias forma-se um precipitado

esbranquiçado, que se filtra e seca. Aparece um conteúdo de 21 mg da Forma cristalina A na forma deum pó esbranquiçado. Exemplo C5: Transformação da Forma cristalina B na Forma A.

a) Equilíbrio de fases con suspensión en acetato de etilo Suspende-se 30 mg da Forma cristalina B elaborada conforme ao Exemplo

D1 em 2 ml de acetato de etilo e se agita por 18 horas a 23°C. Logo se filtra e se seca o residuo. Aparece um conteúdo de 15 mg da Forma cristalina A em forma de um pó esbranquiçado.

b) Equilíbrio de fases com suspenção em tolueno Suspende-se 30 mg da Forma cristalina B elaborada conforme ao Exemplo

D1 em 2 ml de tolueno e se agita por 18 horas a 23°C. Logo se filtra se seca o residuo. Aparece um conteúdo de 22 mg da Forma cristalina A na forma de um pó esbranquiçado.

D) Elaboração da Forma cristalina B

Exemplo D1:

Dissolve-se 250 mg do maleato elaborado conforme o Exemplo A1 em 5 ml

de THF/água (1:1, v/v). Logo se evapora a mistura de solventes a 90°C num evaporador rotatório. Aparece um conteúdo de 208 mg da Forma cristalina B na forma de um pó esbranquiçado. O ponto de fusão sobe a 178°C aproximadamente a entalpia de fusão sobe a 125 J/g aproximadamente, medidos con DSC a uma

velocidade de aquecimento de 10°C/min. O diagrama de difração de raios X se 51/57 V^ muestra na Figura 3, enquanto que o espectro Raman1 na Figura 4. Exemplo D2:

Procede-se de acordo ao Exemplo A1, mas antes da evaporação do solvente se deixa reposar por 22 horas. O resíduo é a Forma cristalina B. Exemplo D3:

Dissolve-se 100 mg dei maleato elaborado conforme ao Exemplo A1 em 2 ml de THF/água (1:1, v/v). Logo se deixa reposar a solução durante 3,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de solventes se evapora a 90°C em um evaporador rotatório. Aparece um conteúdo de 84 mg da Forma cristalina B em forma de um pó esbranquiçado. Exemplo D4:

Dissolve-se duas vezes 250 mg do maleato elaborado conforme ao Exemplo A1 em 5 ml de água/THF (1:1, v/v). Uma solução se filtra através de um filtro de 0,22 pm e a segunda solução através de um filtro de 0,45 pm. Cada uma das solucções é colocada Numa placa de Petri e a mistura de solventes se evapora lentamente sob condições ambientais em atmosfera aberta ãtemperatura ambiente. Depois de um dia se forman cristais esferoidales. Depois de 3 dias se evapora a mistura de solventes e os resíduos correspondem à Forma cristalina B na forma de cristais esferoidais. E\ Análise de estabilidade

Exemplo E1: Armazenamento da Forma Amorfa em umidade atmosférica elevada.

A Forma Amorfa conforme ao Exemplo B1 se armazena a temperatura ambiente com 75% de umedade relativa ambiental e se examinan as mostras depois de 2 dias, 1, 2, 3, 4 y 8 semanas mediante uma espectroscopía Raman. Depois de 2 dias se apresenta uma mistura das formas cristalinas A y Β. A mesma mistura se observa também depois de 8 semanas. Exemplo E2: Armazenamento da Forma cristalina A em umidade atmosférica

elevada.

O maleato elaborado conforme ao Exemplo A1 armazena-se à temperatura ambiente com 75% de umidade relativa do ar e se examinam as mostras depois de 3 dias, 1, 2, 3, 4, 8 e 10 semanas mediante uma espectroscopía Raman. Depois de 10 semanas as mostras práticamente não mostram mudanças.

Exemplo E3: Armazenamento da Forma cristalina B em umidade atmosférica elevada.

A Forma cristalina B elaborada conforme ao Exemplo D1 armazena-se a temperatura ambiente com 75% de umidade relativa do ar e se examinam as mostras depois de 3 dias, 1, 2, 3, 4 e 8 semanas mediante uma espectroscopía Raman. Depois de 8 semanas as mostras práticamente não mostram mudanças. Exemplo E4: Estabilidade sob condiçoês particulares.

a) Forma cristalina A sob trituração.

O maleato elaborado conforme ao Ejemplo A1 tritura-se num morteiro durante 5 minutos. Depois disto a Forma cristalina A permanece invariável. Não se observam partes amorfas.

b) Forma cristalina B sob trituração.

A Forma cristalina B conforme ao Exemplo D1 tritura-se e num morteiro durante 5 minutos. Depois disto aparece uma mistura da Forma cristalina AeB.

c) Forma cristalina A em pulverização.

O maleato elaborado conforme ao Exemplo A1 verte-se num moinho de bolas de ágata (moinho misturador Retsch MM200 com bolas de ágata de 5 mm) e pulveriza-se a 20 Hz, a temperatura ambiente por 180 minutos. Depois disto a Forma 53/57 ^ cristalina A mantem-se invariável. Não se observam partes amorfas. Exemplo E5: Estabilidade sob pressão.

a) Forma cristalina A em prensas de tabletas

O maleato elaborado conforme ao Exemplo A1 verte-se numa prensa de tabletas e se prensa a una tableta ao vazio a uma pressão de 100 MPa por 60 minutos. Depois disto a Forma cristalina A mantem-se invariável.

b) Forma cristalina B en prensas de tabletas.

Com a Forma cristalina B conforme o Exemplo D1 procede-se de acordo com o Exemplo E5a). Depois de 60 minutos aparece uma mistura das formas cristalinas AeB.

Exemplo E6: Absorção de água.

A absorção de água determina-se mediante a absorção dinâmica do vapor de água (Dynamic Vapor Sorption, DVS) com o equipamento DVS-1 da empresa Surface Measurement Systems Ltd. A mostra coloca-se num crisol de platino na ponta de uma microbalança. Logo equilibra-se a mostra inicialmente a 50% de umidade ambiental relativa e se incorpora a un programa de medição previa variação do peso da mostra.

a) FormaAmorfa

A Forma Amorfa apresenta uma absorção de água indicada entre aproximadamente 33% de umidade ambiental e aproximadamente 2,2% de peso. À maior umidade ambiental, o peso diminue novamente, ocasionado por uma cristalização. Depois de concluído o experimento obtêm-se uma mistura das formas cristalinas AeB.

b) FormacristaIinaA

A Forma cristalina A apresenta uma absorção de água de somente 0,2% de 54/57 V^ peso aproximadamente. Ao término do ciclo de medição se apresenta esencialmente a Forma cristalina A sem variações.

c) Forma cristalina B.

A Forma cristalina B apresenta uma absorção de água de somente 0,2% de peso aproximadamente. Ao termo do ciclo de medição se produz uma mistura das formas cristalinas AeB.

Exemplo E7: Estabilidade à temperatura aumentada.

As formas cristalinas armazenam-se em vasos abertos e fechados e depois de um tempo determinado medem-se cromatográficamente (HPLC) as possíves mudanças como parâmetro de estabilidade. A Forma cristalina A mostra forma de cristal e estabilidade química relativa muito estáveis. A Forma cristalina B mostra estabilidade química relativa muito estável. Os resultados apresentam-se na seguinte Tabela 2.

Tabela 2:

Polimorfo Condiçoês Tempo HPLC FT Raman' A 40°C/75% H.R. 1 semana 100,2% A A 60°C/75% H.R. 4 semanas 100,3% A A 60°C (fechado) 1 semana 100,2% A A 60°C (fechado) 4 semanas 100,5% A A -18°C (referência) 4 semanas 100% A B 40°C/75% H.R. 1 semana 100,3% AeB B 60°C/75% H.R. 4 semanas 101,1% AeB B 60°C (fechado) 1 semana 100,6% AeB B 60°C (fechado) 4 semanas 100,9% AeB B -18°C 4 semanas 100% AeB (referência)

1 Forma cristalina determinada

Exemplo E8: Absorção de água de maleato e clorhidrato (Comparação).

A absorção de água se determina mediante a absorção dinâmica do vapor de água (Dynamic Vapor Sorption, DVS) com o equipamento DVS-1 da empresa Surface Measurement Systems Ltd. A mostra coloca-se num crisol de platino na ponta de uma microbalança. Logo se equilibra a mostra inicialmente à 50% de umidade ambiental relativa e se incorpora a um programa de medição previamente definido. A temperatura ascende a 25°C. Determina-se a oscilação do peso da mostra depois de um aumento progressivo da umidade desde 10% a 90%.

a) r+W1R.2R)-3-r2-(dimetilamino^metil-(ciclohex-1-im-fenol-maleato

(Forma A)

Descubriu-se uma manifesta absorção diminuída de água de 0,06%. A umidade absorvida volta-se a repartir por completo em aproximadamente 10% de

umidade atmosférica.

b) (+V(1 R.2RV3-f2-(dimetilamino^metil-(ciclohex-1 -iM-fenol-

clorhidrato (Forma D)

Observa-se uma absorção de água de aproximadamente 2% em peso ao aumentar a umidade atmosférica relativa até aproximadamente 75%. Ao aumentar a 90% a umidade atmosférica relativa, observa-se uma absorção de água de um total de aproximadamente 5% em peso. Na desorção por degradação progressiva da umidade atmosférica relativa a 10% recebe-se mais água que a previamente estabelecida, quer dizer, um total de 8,5%. Supõe-se que fica um hidrato variável. Exemplo E9: Armazenamento de umidade e secado de maleato e clorhidrato 56/57 rH (Comparação)

O maleato e clorhidrato conforme ao Exemplo E8 armazenam-se inicialmente a 25°C e75% e 95% de umidade atmosférica relativa durante 7 dias, depois de dito prazo secam-se numa câmera secadora a 50°C ao vazio. Ao iniciar o armazenamento determinam-se os padrões de disfração de raios X (XRD)1 DSC para estimar os pontos de transição (Tp) do peso em sêco (PS) e do conteúdo de água segundo Karl-Fischer (CA) e os mesmos valores depois do armazenamento de umidade e secado. Os padrões de difração de Raios X não mostram mudanças das formas cristalinas AeD depois do armazenamento de umidade e secado. Os valores de partida para o clorhidrato são Tp = 116,27°C, PS = 6,35% e CA = 8,00%. Os valores de saída para o maleato são Tp = 170, 4°C e 179,85°C, PS = 0 e CA = 0,2%. Os resultados encontram-se na Tabela 3 (75% de umidade relativa) e Tabela 4 (95% de umidade relativa).

Tabela 3 (75%):

Sal Tp (0C) PS (%) CA (%) Tp (0C) PS (%) CA (%) Maleato 165,41 — 0,20 165,33 ~ 0,20 Clorhidrato 116,22 5,92 8,50 113,83 6,12 6,00 Tabela 4 (95%): Sal Tp (0C) PS (%) CA (%) Tp (0C) PS (%) CA (%) Maleato 165,92 — 0,20 165,47 — 0,50 177,82 177,55 Clorhidrato 116,52 7,84 8,50 114,47 6,74 6,60

zquipamentos. Métodos:

Calorimetría por escaneado Diferencial (DSC): rV^ 57/57 r^rJ

Marca dos equipamentos Perkin Elmer DSC 7 ou Perkin Elmer Pyris 1. Medições de variáveis (velocidade de aquecimento) em crisóis de ouro ou alumínio.

Padroês de Difracção de raios X em pós (PXRD):

Os PXRD efetuaram-se com um Difractômetro de raios X em Pós Philips 1710, para o qual se usou radiação CuK0. Calcularam-se os contrastes D a partir dos valores 2Θ, para o qual Ia longitude de onda é de 1,54060 . É regra geral que os valores 2Θ contam com uma taxa de erro de ±0,1 - 0,2°. O erro experimental nos valores de contraste D depende da posição da linha (da máxima).

Espectoscopía Raman:

Os espectros FT-Raman estabelecem-se com um Bruker RFS 100 FT- Raman System, que opera com um Laser Nd:YAG (longitude de onda 1064 nm) e um detetor de germânio esfriado com nitrogênio liquido. Para cada amostra acumularam-se 64 análises com uma resolução de 2 cm"1. Geralmente usa-se uma potência Iaserde 100 mW.

Descrição das Figuras A Figura 1 mostra o padrão de difração de Raios X da Forma polimorfa A. A Figura 2 mostra o espectro Raman da Forma polimorfa A A Figura 3 mostra o padrão de difração de Raios X da forma polimorfa B. A Figura 4 mostra o espectro Raman da forma polimorfa B.

Claims (28)

1. "SAIS DE ÁCIDO MALEICO E 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1- IL)]-FENOL", caracterizado por serem preferentemente 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula I

2. "SAIS", conforme a reivindicação 1, caracterizado por compreender o composto da fórmula I como diastereômero ou mistura de diastereômeros enantíômeros com transfiguração do anel fenilo e do grupo diametilaminometilo (configuração 1R,2R; ou bem 1S,2S), de preferência como enantiômero com configuração absoluta (1R,2R).

3. "PROCEDIMENTO PARA PREPARAR O 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1 -I L)]-F E N OL-MALE ATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizado por compreender a agrupação dos componentes e 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol e ácido maleico, para o qual encontra-se presente de preferência um dos componentes em forma diluída ou suspendida.

4. "PROCEDIMENTO CONFORME A REIVINDICAÇÃO 3 PARA ELABORAR 3- [2-(DIMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1 -I L)]-FEN OL-M ALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizado por compreender as seguintes fases: a) Dilução do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol num <formula>formula see original document page 59</formula> b) Mistura da solução com ácido maleico ou uma solução de ácido maleico, e c) Isolamento do composto da fórmula I, para o qual, de preferência, em 5 nenhuma fase do procedimento a temperatura ultrapassa os 100°C.

5. "SAL DE ÁCIDO MALEICO E 3-[2-(DlMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1-IL)]- FENOL", caracterizado por compreender um procedimento conforme a reivindicação 3 ou 4.

6. "FORMA CRISTALINA A DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1 -I L)]-FE NOL-M ALEATO DA FÓRMULA I" conforme a reivindicação 1, caracterizada por apresentar um padrão de difração de raios X característico entre 2o e 35° 2Θ com linhas características pronunciadas, expressado em valores d (A): 9,4 (vs); 6,8 (m); 5,56 (s); 5,30 (s); 5,22 (s); 4,71 (s); 4,66 (s); 4,24 (m); 4,12 (m); 4,03 (m); 3,98 (s); 3,76 (m); 3,27 (m)..

7. "FORMA CRISTALINA A DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1 -I L)]-FE NOL-M ALE ATO DA FÓRMULA I" conforme a reivindicação 1, caracterizada por meio de um difractograma de pós compreender uma ou mais das seguintes reflexões: 9,38; 9,94 e 10,35 (respectivamente ±0,5 em 2Θ).

8. "FORMA CRISTALINA A CONFORME À REIVINDICAÇÃO 7", caracterizada pelo diagrama de raios X em pós apresentar adicionalmente uma ou mais das seguintes reflexões: 12,76; 15,94; 17,54; 19,28; 28,68 e 31,99 (respetivamente ±0,2 em 2Θ).

9. "FORMA CRISTALINA A DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1-IL)]-FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizada por meio de um espectro Raman compreender uma ou mais das siguintes bandas, expressadas respetivamente em quantidade de ondas (cm"1): 118 (vs), 188 (w), 400 (w), 676 (w), 2812 (w), 2879 (m), de preferencia uma ou mais das seguintes bandas: 118 (vs), 118 (w), 292 (m), 328 (m), 359 (w), 400 (w), 486 (vw), 676 (w), 901 (w), 1025 (w), 1273 (m), 1351 (m),1412 (w), 1569 (vw), 1601 (m), 2812 (w), 2879 (m), 2986 (m), 3060 (m).

10. "FORMA CRISTALINA A DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1 -IL)]-FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizada por apresentar um padrão de difração de Raios X como na Figura 1.

11. "FORMA CRISTALINA A DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1-I L)]-FENO L-MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizada por apresentar um espectro Raman como na Figura 2.

12. "PROCEDIMENTO PARA ELABORAR A FORMA CRISTALINA A DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1 -IL)]-FENOL- MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a uma ou mais das reivindicações 6- 11, caracterizado por: a) Compreender uma Forma amorfa sólida, em forma de pó de 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato com um gás inerte que contém vapor de água; ou b) Elaborar-se uma suspensão da Forma Amorfa de 3-[2-(dimetilamino)metil- (ciclohex-1-il)]-fenol-maleato num solvente como base e se agita até a formação completa da Forma cristalina A; ou c) Serem diluídos 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato num solvente e logo precipita-se; ou Misturar-se 3-[2-(dimetiiamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol com ácido maleico, para o qual preferentemente um destes componentes como mínimo encontra-se em forma diluída ou suspendida, e isola-se o produto obtido, com a condição de que a temperatura não ultrapasse os 100°C.

13. "FORMA CRISTALINA A DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1 -IL)]-FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizado por se obter de acordo com um procedimento conforme a Reivindicação 12.

14. "FORMA CRISTALINA A", conforme a uma ou mais das reivindicações 6-11 e 13, caracterizada por encontrar-se 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]- fenol-maleato na configuração (1R.2R).

15. "FORMA CRISTALINA B DE 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1-IL)]- FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", caracterizada por apresentar um padrão de difração de raios X característico de 2o a 35° 2Θ com linhas características manifestas, expresso em valores d (A): 10,6 (m); 1,5 (m); 7,3 (m); 6,1 (s); 5,29 (s); 4,88 (m); 4,72 (m); 4,47 (vs); 4,43 (m); 4,26 (m); 4,24 (m); 3,99 (s); 3,71 (m); 3,52 (m); 3,30 (s).

16. "FORMA CRISTALINA B DE 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1-IL)]- FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizada por através de um diagrama de difração de raios X em pós compreender uma ou mais das seguintes reflexões: 8,36; 14,5 e 14,83 (respectivamente ±0,5 em 2Θ).

17. "FORMA CRISTALINA B", conforme a reivindicação 16, caracterizada pelo diagrama de difração de raios χ em pós apresentar adicionalmente uma ou mais das seguintes reflexões; 11,85; 12,18; 18,16; 22,85; 29,1 y 29,41 (respectivamente ±0,2 em 2Θ).

18. "FORMA CRISTALINA A DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1-IL)]-FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizada por através de um espectro Raman compreender uma ou mais das seguintes bandas, expressas respectivamente em números de ondas (cm"1): 229 (m), 875 (m) y 2829 (m), de preferência uma ou mais das seguintes bandas: 229 (m), 307 (ww), 372 (w), 605 (vw), 875 (m), 890 (w), 1010 (w), 1197 (m), 1401 (vw), 1480 (vw), 1583 (m), 1703 (s), 2829 (m), 2953 (s).

19. "FORMA CRISTALINA B DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1 -IL)]-FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizada por apresentar um padrão de difração de Raios X como o exibido na Figura 3.

20. "FORMA CRISTALINA B do composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1- il)]-fenol-maleato da fórmula I ", conforme a reivindicação 1, caracterizada por apresentar um espectro Raman como o exibido na Figura 4.

21. "PROCEDIMENTO PARA PREPARAR A FORMA CRISTALINA B DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1 -IL)]-FENOL- MALEATO", conforme uma ou mais das reivindicações 15-20, caracterizado por dissolver o composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-ii)]-fenol-maleato numa mistura de tetrahidrofurano e água com um conteúdo de água de 0,8:1,2 a 1,2:0,8, e logo remove-se por completo a mistura dos solventes (a) à uma temperatura mínima de 80°C, ou (b) à temperatura ambiente num recipiente aberto em atmosfera aberta em contato com umidade ambiental, ou (c) agita-se uma suspensão de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato num solvente como base a uma temperatura mínima de 120°C até a formação completa da Forma cristalina B.

22. "FORMA CRISTALINA B DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL- (CICLOHEX-1 -IL)]-FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", conforme a reivindicação 1, caracterizada por obter-se a partir de um procedimento conforme a reivindicação 21.

23. "FORMA CRISTALINA B" conforme a uma ou mais das reivindicações 15- 20 e 22, caracterizada pelo composto 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]- fenol-maleato encontrar-se na configuração (1R,2R)..

24. "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA", caracterizada por compreender uma dose efetiva de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula I conforme a reivindicação 1 e um veículo farmacêutico ou um diluente farmacêutico.

25. "COMPOSIÇÃO", conforme a reivindicação 24, caracterizada pelo composto da fórmula I encontrar-se como Forma cristalina A, Forma cristalina B ou uma mistura das formas AeB.

26. "COMPOSIÇÃO", conforme a reivindicação 25, caracterizada pelo composto da fórmula I encontrar-se contido como Forma cristalina A.

27. "USO DO COMPOSTO 3-[2-(DIMETILAMINO)METIL-(CICLOHEX-1-IL)]- FENOL-MALEATO DA FÓRMULA I", caracterizado por empregar-se na elaboração de uma composição farmacêutica, em especial para o tratamento de condições de dor.

28. "PROCEDIMENTO PARA TRATAR CONDIÇÕES DE DOR", caracterizado por se administrar a um paciente que sofre de dores uma dose efetiva do composto 3-[2-(dimetilamino)metil·(ciclohex-1-il)]-fenol-maleato da fórmula I.