BRPI0614063A2 - derivados de cicloexilamina isoquinolona - Google Patents

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BRPI0614063A2
BRPI0614063A2 BRPI0614063-7A BRPI0614063A BRPI0614063A2 BR PI0614063 A2 BRPI0614063 A2 BR PI0614063A2 BR PI0614063 A BRPI0614063 A BR PI0614063A BR PI0614063 A2 BRPI0614063 A2 BR PI0614063A2
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alkylene
aryl
halogen
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BRPI0614063-7A
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Oliver Plettenburg
Armin Hofmeister
Joachim Brendel
Matthias Loehn
Dieter Kadereit
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE CICLOEXILAMINA ISOQUINOLONA. A invenção se refere a derivados de isoquinolona substituidos por 6-cicloexilamina da fórmula (1) D. ou derivados de isoquinolina da fórmula (1') úteis para a prevenção e/ou and/or de tratamento de doenças associadas com Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina e composições contendo tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE CICLOEXILAMINA ISOQUINOLONA".
A presente invenção se refere a novos derivados de isoquinolo-na e isoquinolina como descrito nas reivindicações, sua preparação e seuuso no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas à inibição deRho-cinase e/ou de õosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase decadeia clara de miosina.
Ativação de um GTPase RhoA pequeno sob estímulo de agonis-ta resulta em conversão de RhoA da forma de ligação de GDP inativa para aforma de ligação de GTP ativa com uma ligação subseqüente para e ativa-ção de Rho-cinase. Duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2, são co-nhecidas. Rho-cinase 2 é expressa em células do músculo liso vasculares ecélulas endoteliais. A ativação de Rho-cinase 2 pela RhoA de ligação deGTP ativas leva a sensibilização de cálcio das células do músculo liso atra-vés da inibição mediada por fosforilação da atividade de fosfatase de cadeialeve de miosina e desse modo supra regulação da atividade de cadeia leveregulatória de miosina (Uehata e outros, Nature 1997, 389, 990-994).
É conhecido que Rho-cinase está envolvida em vasoconstrição,incluindo o desenvolvimento de tom miogênico e hipercontractilidade domúsculo liso (Gokina e outros J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), contraçãodo músculo liso bronquial (Yoshii e outros Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20,1190-1200), asma (Setoguchi e outros Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8;Nakahara, e outros Eur J 2000,389,103) e doença pulmonar obstrutiva crôni-ca (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), hipertensão, hiper-tensão pulmonar (Fukumoto e outros Heart1 91, 391-2, 2005, Mukai e outrosNature 1997,389, 990-4) e hipertensão ocular e regulação de pressão intrao-cular (Honjo e outros Invista. Ophthalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144),disfunção endotelial (Steioff e outros Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249),angina (Masumoto e outros Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa e outrosJCP, 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, nãoinduzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal e do-ença arterial oclusiva periférica (PAOD) (Wakino e outros Drug News Pers-pect. 2005, 18, 639-43), infarto do miocárdio (Demiryurek e outros Eur JPharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori e outros Circulation, 2004, 109,2234-9), insuficiência e hipertrofia cardíaca (Yamakawa, e outros Hypertension2000, 35, 313-318, Liao e outros Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290,C661 -8, Kishi e outros Circ 2005, 111, 2741 -2747), doença cardíaca coroná-ria, arterosclerose, reestenose (Pacaud e outros Arch. Mal. Coeur 2005, 98,249-254, Retzer, e outros FEBS Lett 2000,466,70, Negoro, e outros BiochemBiophys Res Commun 1999,262, 211), diabete, complicações diabéticas,utilização de glicose e síndrome metabólica (Sandu, e outros Diabetes 2000,49,2178, Maeda e outros Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunção sexual, porexemplo, disfunção erétil peniana (Chitaley e outros Nature Medicine 2001,7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunes, AIDS, osteoporose,disfunções endócrinas, por exemplo hiperaldosteronismo, distúrbios do sis-tema nervoso central tais como degeneração neuronal e lesaõ da medulaespinhal (Hara, e outros JNeurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Ueha-ta, e outros Natureza 1997,389,990; Satoh e outros Life Sei. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, e outros Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto1 e outros J CardiovascPharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, e outros CircRes 2000,87,195; Kim, e outros Neurosurgery 2000,46,440), dor, por exem-pio dor neuropática (Tatsumi, e outros Neuroscience 2005, 131,491, lnoue, eoutros Nature medicine 2004, 10, 712), infecção dos tratos digestivos combactérias (WO 98/06433), progressão e desenvolvimento de câncer, neopla-sia onde a inibição de Rho cinase tem mostrado inibir crescimento de célulade tumor e metástase (ltoh, e outros Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, eoutros Res Commun 2000,269,652), angiogênese (Uchida, e outros BiochemBiofis Res 2000, 269,633-40; Gingras, e outros Biochem J 2000, 348,273),proliferação de célula do músculo liso vascular e motilidade (Tammy e outrosCirc.. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich e outros Atherosclerosis2001, 155, 321-327), proliferação de célula endotelial, retração de célula en-dotelial e motilidade (Oikawa e outros Biochem. Biophys. Res. Commun.2000, 269, 633-640), formação de fibra de estresse (Kimura e outros Scien-ce 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro e outros J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), distúrbios trombóticos (Kikkawa, e outros FEBS Lett. 2000, 466, 70-74;Bauer e outros Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, e outros J Cell Biol1999,144, 745; Retzer, e outros Cell Signal 2000,12,645) e agregação deleucócito (Kawaguchi, e outros Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, e outros J Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, e outros JImmunol. 2002, 168:400-10), e reabsorção óssea (Chellaiah, e outros J BiolChem. 2003, 278:29086-97). Ativação de sistema de transporte de troca deNa/H (Kawaguchi, e outros Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), doença deAlzheimer (Zhou e outros Science 2003, 302, 1215-1217), ativação de adu-cina (Fukata e outros J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), e em sinaliza-ção de SREB (elemento de ligação de resposta de Esterol) e seus efeitosem metabolismo de lipídio (Lin e outros Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Portanto, um composto tendo efeito inibitório em Rho-cinasee/ou em fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve demiosina é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovascula-res e não-cardiovasculares envolvendo Rho-cinase como a causa da doençaprimária ou secundária, como hipertensão, hipertensão pulmonar, hiperten-são ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doençaarterial oclusiva periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina depeito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquemicas, insu-ficiência do órgão isquêmico (lesão do órgão final), pulmão fibróide, fígadofibróide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo nefropatias diabética,induzidas por hipertensão e não induzida por hipertensão, insuficiência renal,rim fibróide, glomerulosclerose renal, hipertrofia do órgão, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória deadulto, distúrbio trombótico, acidente vascular cerebral, vasoespasmo cere-bral, isquemia cerebral, dor, por exemplo, dor neuropática, degeneraçãoneuronal, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer, nascimento pre-maturo, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofiaprostática, diabetes e complicações de diabetes, síndrome metabólica, rees-tenose do vaso sangüíneo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimunes,AIDS, osteopatia tal como osteoporose, infecção do trato digestivo com bac-téria, sepse, progresso e desenvolvimento de câncer, por exemplo, cânceresde mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.
WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamidaopcionalmente substituídos por um -(CH2)i-6-0-(CH2)o-6-. um -(CH2)o-6-S-(CH2)0-S- ou um grupo heterocíclico ligado por -(CH2)0-6- útil como agentesneuroprotetores.
WO 2004/106325 (Schering AG) descreve pró-fármacos do ini-bidor de Rho-cinase fasudil carregando um grupo de éter ou éster na posi-ção 1 do anel de isoquinolina.
WO 2001/039726 genericamente descreve derivados de cicloe-xila substituídos por -O-(C0-Ci0)alquil-heteroarila útil para o tratamento deinfecções microbianas.
JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para otratamento de doenças causadas por Heliobacter pylori tal como por exem-pio câncer de gastrite ou úlcera; os derivados de isoquinolina podem sersubstituídos por OH na posição 1 e são preferivelmente substituídos por 5por X-[(Ci-C6)alquileno)]0-i-Y em que X pode ser que oxigênio e Y podem seruma arila ou um grupo heterocíclico.
Yoshida e outros (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) des-creve 6-benzilóxi-isoquinolina para o tratamento de infecções causadas porHeliobacter pylori.
US 5.480.883 genericamente descreve como inibidores de re-ceptor de EGF e/ou PDGF úteis para inibir proliferação celular, compostosda fórmula "Ar I-X-Ar II" em que X pode ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, por e-xemplo Z-CH2, em que Z pode ser O, R1 é hidrogênio ou alquila, Ar I podeser entre outros uma isoquinolona opcionalmente substituída e Ar Il pode serentre outros cicloexila opcionalmente substituída.
WO 2005/030791 (Merck & Co.) genericamente descreve comoinibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas,acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva etc. derivadosde isoquinolona que são opcionalmente substituídos na posição 6 por umgrupo (CReRf)pOR43 em que ρ pode ser zero, e R43 é por exemplo um resí-duo de (C3-Cio)cicloalquila opcionalmente substituída por NR51r52j em queR51 e R52 podem ser hidrogênio, (CrC6)alquila etc.; ou R43 é um grupo R81definido como um anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 4- 6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos por um anelde heteroarila ou arila opcionalmente substituído diretamente ligado na posi-ção 4.
WO 2005/030130 (Merck & Co.) genericamente descreve comoinibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas,acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva etc. derivadosde isoquinolina que podem ser substituídos por hidroxila na posição 1 e sãoopcionalmente substituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR43 em queρ pode ser zero, e R43 é por exemplo um resíduo de (C3-Cio)cicloalquila op-cionalmente substituído por NR51R52, em que R51 e R52 podem ser hidrogê-nio, (Ci-C6)alquila etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel hete-rocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 4 - 6 membros com 1,2,3ou 4 heteroátomos; e são substituídos por um anel de heteroarila ou arilaopcionalmente substituído diretamente ligado na posição 4.
WO 03/053330 (Ube) descreve derivados de isoquinolona dafórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
como inibidores de Rho-cinase.
Uma modalidade da presente invenção é um composto da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>em que
R2 é H, (CrC6)alquila, [(CrC6)alquileno]o-i-R', [(CrC6)alquileno]o-i-0-(Ci-C6)alquila, [(CrC6)alquileno]o-i-0-R', [(C1-C6)alquileno]o-i-NH2> [(CrCeJalquilenoJo-rNHÍCi-CeJalquila, [(C1-C6)alquileno]o-i-N[(Ci-C6)alquil]2, [(CrC^alquileno^-i-CHfR'^, [(C1-C6)alquileno]0-i-C(O)-R', [(Ci-C6)alquileno]o-1-C(0)NH2, [(CrC6)alquileno]o.i-C(O)NH-R', ou [(Ci-C6)alquileno]0-i-C(O)N[R']2;
R3 é H1 halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-R', OH1O-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(O)-R",
R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila,(C1-C6)alquileno-R';
R5 é H, halogênio, CN1 NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (C1-C6)alquileno-(C5 Ci0)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H1 NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(Cr qC6)alquil]2, C(O)OH ou C^O-ÍCrCeJalquila;
R6 e Re' são independentemente um do outro H, R', (CrC8)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', (CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (CrC6)alquileno-0-R', (Ci-C6)alquileno-CH[R']2, (Ci-C6)alquileno-C(0)-R', (C1-C6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R', ou (Ci-C6)alquileno-C(0)N[R']2;
R7 e Rs são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (Ci-C6)alquila, 0-(CrC6)alquila, O-KC1-Cejalquilenoloo-R', (C2-C6)alquenila, R', (C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila, (CrC6)alquileno-R', NH2,NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR,NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquil]2, C(O)OH ouC(0)0-(Ci-C6)alquila;
Rg é halogênio ou (Ci-C6)alquila;
η é O, 1, 2, 3 ou 4; e
L é O ou 0-(Ci-C6)alquileno;
em que R' é (C3-Ce)CicIoaIquiIa, (Cs-Cio)IieterocicIiIa ou (C6-C10)arila; e
R" é (C3-C8)CicIoaIquiIa, (C5-Cio)heterociclila, (C6-Ci0)arila, (CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', (Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (CrC6JaIquiIeno-O-R', ou (Ci-C6)alquileno-NRxRy; e
em que Rx e Ry são independentemente um do outro (CrC6)alquila, (C5-Ci0)heterociclila, (C6-Ci0)arila, (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, (Ci-C4)alquileno-NH(CrC6)alquila, (Ci-C4)alquileno-N[(CrC6)alquil]2, (Ci-C4)alquileno-N[(C6-Ci0)aril]2, ou (Ci-C4)alquileno-N[(C5-Cio)heterociclil]2; e
em que em resíduos R4, R5, R7 e R8 um átomo de hidrogênio dealquila ou alquileno podem opcionalmente ser substituídos por OH1 OCH3,COOH1 COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2ou uma alquila ou alquileno pode ser halogenado uma vez ou mais;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Em outra modalidade de um composto de fórmula (I) em resí-duos R4, R5, R7 e R8 um átomo de hidrogênio de alquila ou alquileno podemopcionalmente ser substituído por OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2,NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2.
Formas estereoisoméricas dos derivados de isoquinolona dafórmula (I) incluem os derivados de isoquinolina substituídos por 1-hidróxitautoméricos correspondentes da fórmula (Γ)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Ri é H, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, [(CrC6)alquileno]0-i-(C3-C8)CicIoaIquiIa, [(Ci-C6)alquileno]o-i-(C5-Cio)heterociclila,[(Ci -C6)alquileno]o-i -(C6-C1 o)arila, C(0)-(CrC6)alquila, C(0)(C2-C6)alquenila,C(0)-(C2-C6)alquinila, C(O)-[(Ci-C6)alquileno]0-i-(C3-C8)cicloalquila, C(O)-[(Ci-C6)alquileno]o-i-(C5 Ci0)heterociclila, ou C(0)-[(Ci-C6)alquileno]o-i-(C6Cio)arila, eem que R3, R4, R5, Re, Re, R7, Re, R9, neL são como definido acima.
Em uma modalidade preferida, R2 no composto da fórmula (I) éΗ, o composto é deste modo caracterizado por um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma outra modalidade preferida, Ri no composto da fórmula(Γ) é Η, o composto é desse modo caracterizado por um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 9</formula>
Os compostos (II) e (ΙΓ) são formas tautoméricas um do outro.
Por exemplo o composto tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
é uma forma tautomérica do composto com a fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
As seguintes modalidades preferidas se referem aos compostosdas fórmulas (I), (I1)1 (II) e (Il'):
R3 é preferivelmente H, halogênio, (Ci-C6)alquila, (CrC4)alquileno-R', O-R" ou NHR". Mais preferido, R3 é H, (CrC6)alquila ouNHR". Mais preferido, R3 é H1 (CrC4)alquila, NH (C5-C6)heterociclila ou NH-fenila, R3 especialmente preferido é H, (CrC4)alquila, NH-(C5-C6)heteroarilacontendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila. Mais especialmente prefe-rido, R3 é H.
Preferivelmente, R4 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, NH-(C6-Cio)arila ou (Ci-C6)alquileno-R'. Mais preferivelmente, R4 é H, halogênio,(CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (Ci-C6)alquileno-R\ Em uma outra moda-lidade preferida, R4 é H, halogênio, (CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC2)alquileno-(C6-Cio)arila. Mais preferido, R4 é H, halogênio, ou (Ci-C6)alquila. Especialmente preferido, R4 é H, halogênio ou (CrC6)alquila.
Mais especialmente preferido, R4 é H ou (CrC6)alquila. Mais especialmentepreferido, R4 é H.
Preferivelmente, R5 é H, halogênio, CN1 (Ci-C6)alquila, R1 NH-(C6-Ci0)arila ou (Ci-C6)alquileno-R'. Mais preferivelmente, R5 é H, halogênio,(Ci-C6)alquila, R', NH (C6-Ci0)arila ou (Ci-C6)alquileno-R'. Em uma outramodalidade preferida, R5 é H, halogênio, (C6-C10)arila, NH-(C6-Ci0)arila, (CrC2)alquileno-(C6-Ci0)arila, (CrC6)alquila ou (C5-C10)heteroarila. Mais preferi-do, R5 é H, halogênio, fenila, (Ci-C6)alquila ou (C5-C6)heteroarila. Especial-mente preferido, R5 é H, halogênio ou (CrC6)alquila. Mais especialmentepreferido, R5 é H ou halogênio. Especialmente preferido, R5 é H. Preferivel-mente, R6 e R6' são independentemente um do outro H, (CrC6)alquila, R1,(Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (CrC4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila,(C1-C4)alquileno-C(0)-(C5-Cio)heterociclila, (CrC4)alquileno-C(0)-(C6-Ci0)arila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila. Em uma outra modalidade prefe-rida, R6 e R6 são independentemente um do outro H, (Ci-C6)alquila, (C5-Ci0)heterociclila, (C3-C8)cicloalquila, (CrC4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila ou (CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila. Em umamodalidade mais preferida, R6 é H, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, e R6' é H, (CrCeJalquila, (C3-C8)cicloalquila,(Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C5-Ci0)heterociclila, (CrC4)alquileno-(C5-C10)heterociclila ou (CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila. Em uma outra modali-dade mais preferida, R6 é H, (CrC6)alquila e R6' é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C5-Ci0)heterociclila, (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila ou (CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila. Em umaoutra modalidade ainda mais preferida, R6 é H, (Ci-C6)alquila e Re' é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila em que heterociclila é não substituída ousubstituída por (CrC4)alquila ou halogênio, ou é (CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arilem que arila é não substituída ou substituída por halogênio, (Ci-C4)alquilaespecialmente CH3 ou CF3, 0-(CrC4)alquila especialmente O-CH3, ou SO2-(CrC4)alquila especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3. Em uma modalidademais preferida, R6 é H, (Ci-C6)alquila e R61 é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila. Em uma outra modalidade mais preferida, R6 é H e R6' é H,(CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila. Especialmente preferido, R6 e R6 é H.
Como exemplos para aquelas modalidades, R6 ou R6' são, inde-pendentemente um do outro, hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 3-metil-butila, 2-metil-propila, butila, pentila, 3,3,3-trifuoropropila, 4,4,4-trifluorobutila ou um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em
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ou
Preferivelmente1 R7 e R8 são independentemente um do outro H1halogênio, CN1 (Ci-C6)alquila, 0-(Ci-C6)alquila, (C2-C6JaIqueniIa1 R1 ou (C1-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila. Mais preferido, R7 e R8 são independente-mente um do outro H, halogênio, CN1 (CrC4JaIquiIa1 0-(Ci-C4)alquila, (C2-C4JaIqueniIa1 fenila, (C3-C6)CiCloaIquiIa1 (Ci-C4)alquileno-(C3-C6)cicloalquilaou (C5-C6)IieteroariIa. Ainda mais preferido, R7 e R8 são independentementeum do outro H, halogênio, (CrC4)alquila, 0-(CrC4)alquila ou (C3-C6)cicloalquila. Mais preferivelmente, R7 é H, halogênio, (CrC4)alquila ou(C3-C6)cicloalquila e R8 é H. Especialmente preferido, R7 e R8 são H.
R9 é preferivelmente halogênio ou (CrC4)alquila. Mais preferido,R9 é Cl, F, metila ou etila.
Preferivelmente, η é O1 1, 2 ou 3. Mais preferido, η é 0 ou 1. Maispreferido, η é 0.
O grupo Iigador L pode ser ligado ao anel de cicloexila em qual-quer posição por meio de um átomo de carbono de anel de cicloexila e podedesse modo formar o eis- ou o trans-estereoisômero de um composto deacordo com a invenção.
Em uma modalidade preferida, L é ligado à posição 4 do anel decicloexilaOU
L é ligado à posição 3 do anel de cicloexila
<formula>formula see original document page 13</formula>
em todas suas formas estereoisoméricas.
Em uma modalidade especialmente preferida, L é ligado à posi-ção 4 do anel de cicloexila.
Preferivelmente, L é O-metileno, O-etileno ou O. Mais preferi-velmente L é O-metileno, O-etileno ou a mais preferido O prendeu à posição4 do anel de cicloexila.
Mais preferivelmente, L é O.
Em modalidades preferidas da presente invenção um ou mais outodos os grupos contidos nos compostos das fórmulas (I) ou (Γ) podem inde-pendentemente um do outro ter quaisquer das definições preferidas, maispreferidas ou muito mais preferidas dos grupos especificados acima ouqualquer uma ou alguns das denotações específicas que são compreendi-das pelas definições dos grupos e especificadas acima, todas as combina-ções de definições preferidas, mais preferidas ou muito mais preferidas e/oudenotações específicas sendo um objeto da presente invenção. Da mesmaforma com respeito a todas as modalidades preferidas a invenção inclui oscompostos das fórmulas (I) ou (Γ) em todas as formas estereoisoméricas emisturas de formas estereoisoméricas em todas as relações, e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade preferida da presente invenção é um compostodas fórmulas (I), (I'), (II) ou (II1) em queR3 é Η, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-R', OH1O-R", NH2, ou NHR";
R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila,(CrCeJalquileno-R1;
R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (C1-C6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, NH2, NH-R', NH SO2H, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(0)-R',-C(0)N[(CrC6)alquil]2, C(O)OH ou C(0)0-(CrC6)alquila;
R6 e R6' são independentemente um do outro H, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C8)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', (Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-0-R', (CrC6)alquileno-CH[R']2, (CrC6)alquileno-C(O)NH2, (C1-C6JaIquiIeno-C(O)NH-R', ou (CrC6)alquileno-C(0)N[R']2;
R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila,(CrC6)alquileno-R', NH2, NH-R', NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR, NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R',-C(0)N[(CrC6)alquil]2,C(O)OH ou C(0)0-(Ci-C6)alquila;
R9 é halogênio ou (CrC6)alquila;
η é O, 1, 2; e
L é O ou 0-(CrC3)alquileno;em que Ri, R2, R', R", Rx e Ry são como definido acima;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricase/ou derivado fisiologicamente funcionais.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção é umcomposto das fórmulas (I), (Γ), (II) ou (Il') em que
R3 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC2)alquileno-R' ou NHR";
R4 é H, halogênio, CN1 (Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C2)alquileno-R';
R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(C-i-CeJalquileno-ÍCerC^arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (CrC6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, NH2, NH-R', NH-C(0)-(CrC6)alquila, ouC(0)N[(Ci-C6)alquil]2;
Re e R6' são independentemente um do outro H1 (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C8)alquila, ou (Ci-C3)alquileno-R';
R7 e R8 são independentemente um do outro H1 halogênio, CN1NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-C10)arila,(CrC3)alquileno-R', NH-R', NH-S02-(Ci-C6)alquila, ou SO2-NH2;
R9 é halogênio ou (CrC6)alquila;
η é O ou 1; e
L é O ou O-metileno;
em que R1l R2, R', R", Rx e Ry são como definido acima;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricase/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Uma modalidade mais preferida da presente invenção é umcomposto das fórmulas (I), (I'), (II) ou (Il') em que
R3 é H, halogênio, CN1 (CrC6)alquila, (CrC^alquileno-R1 ouNHR";
R4 é H, halogênio, CN, (C1-C^alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C2)alquileno-R';
R5 é H1 halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R1,(CrCeJalquileno-íCe-C^arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (C1-C6)alquileno-(C5-C10)heterociclila, NH-R';
R6 é H, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquila;
R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (CrC8)alquila, ou (Ci-C3)alquileno-R';
R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN1NO2, (CrCeJalquila, (C2-C6)alquenila, R11 (C2-C3)alquenileno-(C6-C10)arila,(Ci-C3JaIquiIeno-R', NH-S02-(C1-C6)alquila, ou SO2-NH2;
R9 é halogênio ou (C1-C4JaIquiIa;
η é 0; e
L ê O;
em que R1, R2, R1, R", Rx e Ry são como definido acima;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Em outro modalidade mais preferida da presente invenção é umcomposto das fórmulas (I), (I1)1 (II) ou (II1) em que
R3 é H1 halogênio, (CrC6)alquila;
R4 é H1 halogênio, (CrC4)alquila;
R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila;
R6 é H, (C3-Cs)CicIoaIquiIa, ou (Ci-C8)alquil;
R6' é H, (C3-Ce)CiCloaIquiIa, (CrCeJalquila, ou (CrC3)alquileno- R';
R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,(CrC6)alquila ou SO2-NH2;
Rg é halogênio ou (CrC4JaIquiIa;
η é 0; e
L é O;
em que R1, R2, e R' é como definido acima;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricase/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidadesanteriores que contêm definições exemplares preferidas, mais preferidas,muito mais preferidas de compostos de acordo com a invenção, um ou maisou todos os grupos podem ter qualquer de suas definições preferidas, maispreferidas, muito mais preferidas especificadas acima ou qualquer uma oualguns das denotações específicas que são compreendidas por suas defini-ções e são especificadas acima.
Sais fisiologicamente aceitáveis de compostos das fórmulas (I) e(I1) significam igualmente seus sais orgânicos e inorgânicos como descritoem Remington1S Pharmaceutical Sciences (17ã edição, página 1418 (1985)).
Por causa da estabilidade física e química e a solubilidade, preferência édada aos grupos ácidos inter alia aos sais de sódio, potássio, cálcio e amô-nio; preferência é dada aos grupos básicos inter alia aos sais de ácido ma-léico, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido me-tilsulfônico, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácidos car-boxílicos ou ácidos sulfônicos, por exemplo, como hidrocloretos, hidrobrome-tos, fosfato, sulfatos, metanossulfonatos, acetato, lactatos, maleatos, fuma-ratos, malatos, gliconatos, e sais de aminoácidos, de bases naturais ou áci-dos carboxílicos. A preparação de sais fisiologicamente aceitáveis de com-postos das fórmulas (I) e (Γ) que são capazes de formação de sal, incluindosuas formas estereoisoméricas, ocorre de uma maneira conhecida por siprópria. Os compostos da fórmula (I) formam metal alcalino estável, metalalcalino terroso ou opcionalmente sais de amônio substituídos com reagen-tes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos eamônio ou bases orgânicas, por exemplo trimetil- ou trietilamina, etanolami-na, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou então aminoácidos bási-cos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Onde os compostos das fórmu-las (I) ou (Γ) têm grupos básicos, sais de adição de ácido estáveis podem damesma forma ser preparados com ácidos fortes. Sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção sãosais de ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico,fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico e de ácidos orgânicos tais como,por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, cítrico, eta-nossulfônico, fumárico, glicônico, glicólico, isotiônico, láctico, lactobiônico,maléico, málico, metanossulfônico, sucínico, p-toluenossulfônico e tartárico.
Sais com um ânion fisiologicamente inaceitável tal como, porexemplo, trifluoroacetato pertencem à estrutura da invenção como interme-diários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamenteaceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo, invitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" empregado aquirefere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto dasfórmulas (I) ou (Γ) da invenção, por exemplo, um N-óxido que na administra-ção a um mamífero tal como, por exemplo, um humano pode formar (direta-mente ou indiretamente) um composto da fórmula (I) ou (Γ) ou um metabólitoativo deste.Derivados fisiologicamente funcionais incluem pró-fármacos doscompostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H. Okada e outros,Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metaboli-zados in vivo em um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem porsi próprios ser ativos ou não.
A invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou (Γ) naforma de seus racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros e aosseus diastereômeros e misturas destes.
Se radicais ou substituintes podem ocorrer mais de uma vez noscompostos das fórmulas (I) ou (I1)1 eles podem todos, independentementeum do outro, ter o significado declarado e ser idênticos ou diferentes.
Os compostos da invenção podem da mesma forma existir emvárias formas polimorfas, por exemplo, como formas de polimorfas cristali-nas e amorfas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção per-tencem à estrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.
Todas as referências ao "composto(s) de fórmula (I)" ou a "com-posto(s) de fórmula (I1)" em seguida referem-se a composto(s) das fórmulas(I) ou (Γ) como descrito acima, e seus sais fisiologicamente aceitáveis, solva-tos e derivados fisiologicamente funcionais como descrito aqui.
O termo alquila e os substituintes de alquileno correspondentessão compreendidos como um resíduo de hidrocarboneto que pode ser linear,isto é, de cadeia linear ou ramificada e tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car-bono, respectivamente, onde aplicável. Isto da mesma forma aplica-se umgrupo alquila ocorre como um substituinte em outro grupo, por exemplo, emum grupo alcóxi (O- alquila), S-alquila ou um -0(CrC6)alquileno-0-, um gru-po alcoxicarbonila ou um grupo arilalquila. Exemplos de grupos alquila sãometila, etila, propila, butila, pentila ou hexila, os n-isômeros de todos estesgrupos, isopropila, isobutila, 1-metilbutila, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, isoexila, sec-butila, terc-butila outerc-pentila. Grupos alquila podem - se não de outra maneira declarado - serhalogenados uma vez ou mais, por exemplo, grupos alquila podem ser fluo-rados, por exemplo, perfluorados. Exemplos de grupos alquila halogenadossão CF3 e -CH2CF3, OCF3, SCF3 ou -O-(CF2)2-O -.
Alquenila são, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (=alila), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenilaou 1,3-pentadienila.
Alquinila são, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila (= pro-pargila) ou 2-butinila.
Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos (C3-Ce)CiCloaIquiIa são grupos alquila cíclica contendo 3,4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel como ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, cicloexila ou ciclooctila, que podem da mesma forma ser substitu-ídas e/ou conter 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquila não saturados)como, por exemplo, ciclopentenila ou cicloexenila pode ser ligada por qual-quer átomo de carbono.
Um grupo (C6-Cio)arila significa um anel aromático ou um siste-ma de anel que compreende dois anéis aromáticos que são fundidos ou deoutra maneira ligados, por exemplo um grupo fenila, naftila, bifenila, tetrai-dronaftila, alfa- ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-1-ila. Um grupo (C6-Ci0)arila preferido é fenila.
Um grupo (C5-Cio)heterociclila signifca um sistema de anel mo·no- ou bicíclico que compreende, além do carbono, um ou mais heteroáto-mos tais como, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 átomosde oxigênio, 1 ou 2 átomos de súlfur ou combinações de heteroátomos dife-rentes. Os resíduos de heterociclila podem ser ligados a quaisquer posições,por exemplo na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posi-ção 6, posição 7 ou posição 8. Grupos (C5-Ci0)heterociclila podem ser (1)aromático [= grupos heteroarila] ou (2) saturados ou (3) aromáti-cos/saturados misturados.
Grupos (C5-Cio)heterociclila adequados incluem acridinila, azo-cinila, benzimidazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotio-fenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxa-zolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, qui-nazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila,cromenila, cromen-2-onila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofurano, furila, furazanila, homomorfolinila,homopiperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1 H-indazolila, in-dolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, iso-indazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazoli-Ia1 isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila,1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila,piperidinila, prolinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila,pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridonila, piridooxazóis, piridoimidazóis,piridotiazóis, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila,pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila,1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila. Piridil representaigualmente 2-, 3- e 4-piridila. Tienila representa igualmente 2- e 3-tienila. Fu-rila representa igualmente 2- e 3-furila. Da mesma forma incluídos são os N-óxidos correspondentes destes compostos, por exemplo, 1-óxi-2-, 3- ou 4-piridila.
Substituições em resíduos de (C5-Cio)heterociclilas podem ocor-rer em átomos de carbono livres ou em átomos de nitrogênio.
Exemplos preferidos de resíduos de (C5-Cio)heterociclila sãopirazinila, piridila, pirimidinila, pirazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila,piperidinila, tienila, benzofurila, quinolinila, tetrazolila e triazolila.
Grupos (C6-Cio)arila e C5-Ci0)heterociclila são não substituídosou, se não de outra maneira declarado, substituídos uma ou mais vezes porgrupos adequados independentemente selecionados de halogênio, CF3,NO2, N3, CN, C(0)-(CrC6)alquila, C(0)-(CrC6)arila, COOH, COCKC1-C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(Ci-C6)alquil]2, (C3-C8)cicloalquila, (CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-OH, (CrC6)alquileno-NH2,(CrC6)alquileno-NH(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-N[(CrC6)alquil]2, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, 0-(Ci-C6)alquila, 0-C(0)-(CrC6)alquila, O-C(0)-(C6-Cio)arila, O-C(O)-(C5-C10)heterociclila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2,S02NH(CrC6)alquila, S02N[(Ci-C6)alquil]2, S-(Ci-C6)alquila; S-(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila, S-(CrC6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, S0-(CrC6)alquila, SO-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, SO-(CrC6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, S02-(CrC6)alquila, S02-(ei-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, SO2-(C1-C6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, SO2-NH(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila,S02-NH(C1-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, SO2-NKC1-C6)alquil][(GrC6)alquileno-(C6-Cio)aril], S02-N[(Ci-C6)alquil][(Ci-C6)alquileno-(C5-
C10)heterociclil], S02-N[(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)aril]2, S02-N[(CrC6)alquileno-(C5-C10)heterociclil]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)alquila,NtíCrCeJalquilla, NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(0)0-(CrC6)alquila, NH-C(0)-(C6-Cio)arila, NH-C(O)-(C5-C10)heterociclila, NH-C(O)O-(C6-C10)arila,NH-C(0)0-(C5-Cio)heterociclila, NH-C(0)-NH-(C1-C6)alquila, NH-C(O)-NH-(C6-Ci0)arila, NH-C(O)-NH-(C5-C10)heterociclila, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-S02-(C6-Cio)arila, NH-SO2-(C5-Ci0)heterociclila, NÍCrCeJalquil-CÍOMCrC6)alquila, NÍCi-CeJálquil-CÍOJO-ÍCrCeJalquila, N(CrC6)alquil-C(0)-(C6-Ci0)arila, N(Ci-C6)alquil-C(0)-heterociclila. N(CrC6)alquil-C(0)0-(C6-Ci0)arila, N(Ci-C6)alquil-C(O)O-(C5-Ci0)heterociclila, N(CrC6)alquil-C(0)-NH-(Ci-C6)alquil], N(Ci-C6)alquil-C(0)-NH-(C6-Cio)arila, N(Ci-C6)alquil-C(0)-NH-(C5-Ci0)heterociclila, NKCrCeJalquill-CÍOJ-N^Ci-Ceíalquil^, N[(CrC6)alquil]-C(O)-N[(C1-C6)alquil]-(C6-C10)arila, N[(Ci-C6)alquil]-C(0)-N[(CrC6)alquil]-(C5-Cio)heterociclila, N[(Ci-C6)alquil]-C(O)-N[(C6-Ci0)aril]2) N[(CrC6)alquil]-C(O)-N[(C5-C10)heterociclil]2, N[(C6-C10)aril]-C(O)-(Ci-C6)alquila,N[(C5-Ci0)heterociclil]-C(O)-(Ci-C6)alquila, N[(C6-Cio)aril]-C(0)0-(Cr
C6)alquila, N[(C5-Cio)heterociclil]-C(0)0-(CrC6)alquila, N(aril)-C(0)-(C6-Cio)arila, N[(C5-C10)heterociclil]-C(0)-(C6-Cio)arila, N[(C6-Cio)aril]-C(0)0-(C6-Cio)arila, N[(C5-Ci0)heterociclil]-C(O)O-(C6-C10)arila, N[(C6-Ci0)aril]-C(O)-NH-(Ci-C6)alquila, N[(C5-Ci0)heterociclil]-C(O)-NH-(Ci-C6)alquila, N(aril)-C(0)-NH-(C6-C10)arila, N[(C5-Cio)heterociclil]-C(0)-NH-(C6-Cio)arila, N[(Ce-Ci0)aril]-C(O)-N[(Ci-C6)alquil]2, N[(C5-Cio)heterociclil]-C(0)-N[(Ci-C6)alquil]2)N[(C6-C10)aril]-C(0)-N[(CrC6)alquil]-(C6-Cio)arila, N[(C5-Ci0)heterociclil]-C(O)-N[(Ci-C6)alquil]-(C6-C10)arila, NKCe-C^arill-CÍOJ-NKCe-C^arilk,N[(C5-Cio)heterociclil]-C(0)-N[(C6-Cio)aril]2, (C6-C10)HriIal (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, 0-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C5-Cio)heterociclila, (CrC6)alqui!eno-(C5-Cio)heterociclila, 0-(Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila,em que a (C6-Ci0)arila ou (C5-Ci0)heterociclila pode ser substituída uma a 3vezes por halogênio, OH1 NO2, -CN1 0-(Ci-C6)alquila, (CrC6)alquila, NH2,NH(CrC6)alquila, N[(CrC6)alquil]2, SO2CH3, -COOH, -C(0)0-(CrC6)alquila,-CONH2, (Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-0-(C6-Cio)arila,0-(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila; ou em que (C6-Ci0)arila é vicinalmentesubstituída por um grupo 0-(C-i-C4)alquileno-0 por meio do qual um anel de5-8 membros é formado junto com os átomos de carbono, os átomos deoxigênio são ligados a ele. Substituintes de arila ou heterociclila de grupos(C6-Ci0)arila e (C5-Ci0)heterociclila podem não ser também substituídos porum grupo contendo arila ou heterociclila.
Se substituídos, substituintes preferidos para grupos (C6-Cio)arila são (CrC4)alquila, 0-(CrC4)alquila, O-fenila, C(0)0-(CrC6)alquila,C(O)OH1 C(0)-(Ci-C4)alquila, halogênio, NO2, SO2NH2, -CN1 S02-(CrC4)alquila, NH-S02-(CrC4)alquila, NH2, NH-C(0)-(Ci-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquil-OH, C(0)N[(CrC4)alquil]2l C(O)NH2, N[(CrC4)alquil]2, (Ci-C4)alquenileno-(C6-Cio)arila, em que a (C6-C10)arila pode sertambém substituída por (CrC4)alquila, (CrC4)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, O-(Ci-C6)alquil-(C6-Cio)arila, ou pode ser vicinalmente substituída por um gru-po 0-(CrC4)alquileno-0 por meio do qual um anel de 5 - 8 membros é for-mado junto com os átomos de carbono, os átomos de oxigênio são ligados aele. Substituintes mais preferido para (CrC6)alquileno-(C6-C10)arila são ha-logênio, (Ci-C4)alquila especialmente CH3 ou CF3, 0-(Ci-C4)alquila especi-almente O-CH3, ou SO^CrC^alquila especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3.
Em grupos fenila monossubstituídos, o substituinte pode estarlocalizado na posição 2, posição 3 ou posição 4, com a posição 3 e a posi-ção 4 sendo preferida. Se um grupo fenila carrega dois substituintes, elespodem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em grupos fenila que carregam três substi-tuintes, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3,4,5.
As declarações anteriores relativas aos grupos fenila aplicam-secorrespondentemente aos grupos divalentes derivados de grupos fenila, istoé, fenileno que pode ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não substi-tuído ou substituído. As declarações anteriores aplicam-se da mesma formacorrespondentemente ao subgrupo arila em grupos arilalquileno. Exemplosde grupos arilalquileno que podem ser da mesma forma não substituídos ousubstituídos no subgrupo arila bem como no subgrupo alquileno, são benzi-la, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1 -metil-3-fenil-propileno.
Se substituídos, substituintes preferidos para grupos (C5-Ci0)heterociclila são (CrC4)alquila, 0-(CrC4)alquila, (CrC4)alquileno-fenila,halogênio, (Ci-C4)alquileno-0-(Ci-C4)alquila, (C5-Ci0)heterociclila, (C1-C4)alquileno-N[(Ci-C4)alquil]2 ou (C6-Ci0)arila, em que a (C6-C10)arila podeser também substituída por (CrC4)alquila, (CrC4)alquileno-0-(CrC6)alquila,0-(CrC6)alquil-(C6-Cio)arila, ou pode ser vicinalmente substituída por umgrupo 0-(CrC4)alquileno-0 por meio do qual um anel de 5 - 8 membros éformado junto com os átomos de carbono, os átomos de oxigênio são liga-dos a ele. Substituintes mais preferido para grupos (C5-Cio)heterociclila são(CrC4)alquila ou halogênio.
Os substituintes gerais e preferidos de grupos (C6-Cio)arila e(C5-Cio)heterociclila podem ser combinados com as definições gerais e pre-feridas de R1l R2, R3, R4, R5. Re> Rei R7, Rs, R9, η e L como descrito acima.
A presente invenção, portanto, da mesma forma se refere aoscompostos das fórmulas (I) ou (I') e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveise/ou formas estereoisoméricas para uso como farmacêuticos (ou medica-mentos), ao uso dos compostos das fórmulas (I) ou (Γ) e/ou sais fisiologica-mente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas para a produção de farma-cêuticos para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas com fos-forilação mediada por Rho-cinase e/ou Rho-cinase de fosfatase de cadeialeve de miosina, isto é, para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão,hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia e glaucoma, distúrbiocirculatória periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD)1 cardiopatiacoronária, angina de peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doen-ças isquêmicas, insuficiência do órgão isquêmico (dano ao órgão terminal),pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindonefropatias diabéticas diabéticas, não induzidas por hipertensão e induzidaspor hipertensão, insuficiência renal, rim fibróide, glomerulosclerose renal,hipertrofia do órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD),síndrome de angústia respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidentevascular cerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exem-pio, dor neuropática, degeneração neuronal, lesão na medula espinhal, do-ença de AIzheimer1S, nascimento prematura, disfunção erétil, disfunção en-dócrina, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações dediabetes, síndrome metabólica, reestenose no vaso sangüíneo, aterosclero-se, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia tais como osteoporo-se, infecção do trato digestivo com bactérias, sepse, desenvolvimento e pro-gresso do câncer, por exemplo, cânceres de mama, cólon, próstata, ovários,cérebro e pulmão e suas metástase.
O tratamento e/ou prevenção de doenças em humanos é umamodalidade preferida mas da mesma forma animais homeotérmicos tais co-mo gatos, cachorros, ratos, cavalos etc. podem ser tratados com os compos-tos da presente invenção.
A presente invenção além disso se refere às preparações farma-cêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantia eficaz depelo menos um composto da fórmula (I) ou (I1) e/ou seus sais fisiologicamen-te aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e um portador farmaceutica-mente aceitável, isto é uma ou mais substâncias de portador farmaceutica-mente aceitáveis (ou veículos) e/ou aditivos (ou excipientes).
Opcionalmente, os derivados fisiologicamente funcionais, inclu-indo os pró-fármacos, de um composto da fórmula (I) ou (Γ) podem ser utili-zados nas preparações farmacêuticas e usos supracitados.
Os farmacêuticos podem ser administrados oralmente, por e-xemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados, compri-midos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções,xaropes, emulsões, suspensões ou misturas de aerossol. Administração,portanto, pode da mesma forma ser realizada retalmente, por exemplo, naforma de supositórios ou parenteralmente, por exemplo intravenosamente,intramuscularmente ou subcutaneamente, na forma de soluções de injeçãoou soluções de infusão, microcápsulas, implantes ou bastões ou percutane-amente ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, soluções outinturas, ou de outros modos, por exemplo, na forma de aerossóis ou spraysnasais.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção sãopreparadas de uma maneira conhecida por si própria e familiar a alguémversado na técnica, aditivos e/ou substâncias de portador orgânico e/ou i-norgânico inerte farmaceuticamente aceitáveis a ser empregados além do(s)composto(s) das fórmulas (I) ou (I') e/ou seus sais fisiologicamente aceitá-veis e/ou sua(suas) forma(s) estereisomérica(s) bem como seu(seus) pró-fármaco(s). Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revesti-dos e cápsulas de gelatina duras é possível usar, por exemplo, lactose, ami-do de milho ou derivado deste, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Subs-tâncias de portador para cápsulas de gelatina macias e supositórios são, porexemplo, gorduras, ceras, polióis líquidos e semi-sólidos, óleos naturais ouendurecidos, etc. Substâncias de portador adequadas para a produção desoluções, por exemplo, soluções de injeção, ou de emulsões ou xaropessão, por exemplo, água, solução salina, álcoois, glicerol, polióis, sacarose,açúcar invertido, glicose, óleos vegetais, etc. Substâncias de portador ade-quadas para microcápsulas, implantes ou bastões são, por exemplo, copolí-meros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticas regu-larmente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso de um composto dafórmula (I) ou (Γ) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formasestereisoméricas. A quantidade do ingrediente ativo da fórmula (I) ou (Γ)e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formas estereisoméri-cas nas preparações farmacêuticas normalmente é de cerca de 0,5 a cercade 1000 mg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 500 mg.Além dos ingredientes ativos da fórmula (I) ou (I') e/ou seus saisfisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereisoméricas e das substânciasde portador, as preparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditi-vos tais como, por exemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, Iubrifican-tes, agentes de umectação, estabilizadores, emulsificadores, preservativos,adoçantes, corantes, condimentos, aromatizantes, espessantes, diluentes,substâncias de tampão, solventes, solubilizantes, agentes para obter umefeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revesti-mento ou antioxidantes. Eles podem da mesma forma conter dois ou maiscompostos das fórmulas (I) e/ou (Γ) e/ou seus sais fisiologicamente aceitá-veis e/ou seus pró-fármacos. No caso de uma preparação farmacêutica con-ter dois ou mais compostos das fórmulas (I) e/ou (Γ), a seleção dos compos-tos individuais pode apontar em um perfil farmacológico total específico dapreparação farmacêutica. Por exemplo, um composto altamente potente comuma duração mais curta de ação pode ser combinado com um composto delonga ação de potência mais baixa. A flexibilidade permitida com respeito àescolha de substituintes nos compostos das fórmulas (I) ou (I1) permite umagrande parte de controle sobre as propriedades biológicas e fisico-químicasdos compostos e desse modo permite a seleção de tais compostos deseja-dos. Além disso, além de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (Γ) e/ouseus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formas estereisoméricas, aspreparações farmacêuticas podem da mesma forma conter um ou mais ou-tros ingredientes terapeuticamente ou profilaticamente ativos.
Ao usar os compostos das fórmulas (I) ou (I1), a dose pode variardentro de amplos limites e, como é habitual e é conhecido pelo médico, deveser adaptada às condições individuais em cada caso individual. Depende,por exemplo, do composto específico empregado, da natureza e severidadeda doença a ser tratada, do modo e o horário de administração, ou se emuma condição aguda ou crônica é tratada ou se a profilaxia é realizada. Umadosagem apropriada pode ser estabelecida empregando-se métodos clínicosbem conhecidos na técnica médica. Em geral, a dose diária para obter osresultados desejados em um adulto que pesa cerca de 75 kg é de cerca de0,01 a cerca de 100 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50mg/kg, em particular de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, (em cada casoem mg por kg do peso corporal). A dose diária pode ser dividida, em particu-lar no caso da administração de quantidades relativamente grandes, em vá-rios, por exemplo, 2, 3 ou 4, administrações em parte. Como sempre, de-pendendo do comportamento individual, pode ser necessário divergir acimaou abaixo da dose diária indicada.
Além disso, os compostos das fórmulas (I) ou (Γ) podem ser em-pregados como intermediários de síntese para a preparação de outros com-postos, em particular de outros ingredientes ativos farmacêuticos, que sãoalcançáveis a partir de compostos da fórmula I, por exemplo, por introduçãode substituintes ou modificação de grupos funcionais.
É compreendido que modificações que não afetam substancial-mente a atividade das várias modalidades desta invenção são incluídas den-tro da invenção descrita aqui.
Os compostos das fórmulas (I) ou (I') podem ser preparados deacordo com os seguintes compostos exemplificados sem limitar o escopodas reivindicações.
Em geral, grupos protetores que ainda podem estar presentesnos produtos obtidos na reação de acoplamento são então removidos porprocedimentos padrões. Por exemplo, grupos protetores de terc-butila, emparticular um grupo terc-butoxicarbonila que é uma forma de proteção de umgrupo amino, podem ser desprotegidos, isto é, convertidos no grupo amino,por tratamento com ácido trifluoroacético. Como já explicado, depois da rea-ção de acoplamento da mesma forma grupos funcionais podem ser geradosde grupos precursores adequados. Além disso, uma conversão em um salfisiologicamente aceitável ou um pró-fármaco de um composto das fórmulas(I) ou (Γ) pode em seguida ser realizada por processos conhecidos.
Em geral, uma mistura de reação que contém um composto finalda fórmula (I) ou (Γ) ou um intermediário é preparada e, se desejado, o pro-duto é então purificado por processos habituais conhecidos por aqueles ver-sados na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificadoempregando-se métodos bem conhecidos tal como cristalização, cromato-grafia ou cromatografia líquida de alto desempenho-fase reversa (RP-HPLC)pode ser purificado ou outros métodos de separação com base, por exem-plo, no tamanho, carga ou hidrofobicidade do composto. Semelhantemente,métodos bem conhecidos tais como análise de seqüência de aminoácido,NMR, IR e espectrometria de massa (MS) podem ser empregados para ca-racterizar um composto da invenção.
Isoquinolinonas podem ser sintetizadas por uma variedade demétodos. Os seguintes esquemas gerais ilustram algumas das possíveismaneiras para acessar isoquinolonas, mas não limitara presente invenção.
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Um aldeído adequadamente substituído, por exemplo, substituí-do por X ou Y sendo independentemente um do outro hidrogênio, alquila,alcóxi ou haleto ligado em uma posição adequada, pode ser reagido com umcomposto adequado tal como por exemplo um actal de aminoacetaldeído,por exemplo, em um solvente como THF, clorofórmio ou tolueno sob catáliseácida por ácido tolueno sulfônico ou outro ácido apropriado para produzirimina (ii) em que Q' pode ser, por exemplo, metila ou etila, que por sua vezpode ser ciclizada por métodos diferentes à isoquinolina (iii). Por exemplo,isto pode ser feito por catálise de ácido de Lewis por ácido de Lewis ade-quados como tetracloreto de titânio, haletos terrosos, haletos de alumínioetc. em temperaturas que variam de ambiente a IOO0C ou reduzindo-se aimina à amina correspondente por ação de um agente de redução adequadocomo boroidreto de sódio, convertendo a amina em uma amida ou sulfona-mida por reação com um cloreto ácido adequado e ciclização subseqüentepara a isoquinolina por ação de um ácido de Iewis apropriado. A isoquinolina(iii) propriamente dita pode, então, ser convertida ao N-óxido corresponden-te (iv) por ação de um agente oxidativo adequado como peróxido de hidro-gênio, ácido m-cloro perbenzóico ou outros em temperatura ambiente outemperatura elevada. O N-óxido (iv) pode, então, ser convertido no derivadode 1-cloro-isoquinolina (v) reagindo-o com um reagente como oxi cloreto defósforo com ou sem presença de pentacloreto de fósforo. O derivado (v) po-de, então, ser transformado em derivados de 1-alcóxi adequados reagindo-ocom vários álcoois Q-OH como metanol, etanol ou álcool benzílico na pre-sença de uma base adequada como hidreto de sódio e em um solvente ade-quado como dimetil formamida, dimetil acetamida ou outros. Alternativamen-te (v) pode ser convertido diretamente no derivado de isoquinolinona (vii)reagindo-o com um reagente como acetato de amônio.
Esquema 2
Alternativamente, isoquinolinas podem ser obtidos reagindo-sefluorobenzenos acilados ou 3-formilados adequados (viii), em que ζ é, porexemplo, H ou alquila como metila ou etila, com um reagente como trietilfosfono acetato na presença de uma base adequada como hidreto de sódiopara produzir o éster de ácido cinâmico correspondente, que subseqüente-mente é clivado por ação de uma base adequada como hidróxido de potás-sio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio em um solvente adequado paraliberar o ácido (ix). (ix) pode, então, ser convertido no cloreto ácido corres-pondente por métodos bem conhecidos que podem ser transferidos na azidaácida por reação com azida de sódio em um solvente adequado como éter,clorofórmio ou acetona com ou sem a presença de água. A azida correspon-dente pode, então, ser convertida em isoquinolinona (x) reagindo-a com umsolvente adequado como difenilmetano ou dipeniléter em temperatura ade-quada.
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 30</formula>
As 6-fluoro-isoquinolonas obtidas anteriormente, por exemplo(vi), podem ser reagidas com álcoois de amino substituídos por Pi / P2 ade-quados em que Pi / P2 são independentemente um do outro, por exemplo,hidrogênio, alquila ou um grupo protetor como, por exemplo, Boc ou ftaloílana presença de base tal como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódiopara produzir os derivados substituídos por alcóxi correspondentes (xi). E-ventualmente, esta conversão já pode ser realizada em estágios mais recen-tes da síntese (por exemplo, reagindo-se um intermediário adequado). Com-preende-se que isto possa requerer no caso de proteção de isoquinolonasdesprotegidas no nitrogênio ou oxigênio da porção de isoquinolona por mé-todos adequados, como reação com haletos de benzila ou alquila adequa-damente substituídos na presença de base.
Os produtos como (xi) obtidos por este método podem em se-guida ser liberados ou, se uma funcionalidade de amino adequada estiverpresente, ser reagidos com aldeídos adequados ou cetonas na presença deum agente de redução como boroidreto de triacetóxi de sódio, boroidreto desódio ou cianoboroidreto de sódio em um solvente adequado e na presençade um agente de retirada de água como peneiras moleculares ou um ortoéster adequado. Este grupo amino pode ter que ser liberado em uma etapainicial como, por exemplo, remoção ácida de grupos Boc.
No caso de uso de isoquinolonas protegidas, clivagem dos gru-pos de proteção empregados é requerida para liberar a isoquinolona deseja-da (xii). Esta liberação, entretanto, pode ser realizada antes ou depois daetapa de aminação redutiva, dependendo da natureza do aldeído / cetonaempregado e do grupo de proteção empregado.
Derivados de isoquinolona como (xii) podem ser obtidos comobases livres ou como vários sais como, por exemplo, hidrocloretos, hidro-brometos, fosfato, trifluoroacetatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidospodem ser convertidos na base livre correspondente submetendo-os à cro-matografia de troca iônica ou, por exemplo, por tratamento aquoso alcalino eextração subseqüente com solventes orgânicos adequados como, por e-xemplo, éter de terc. butil metila, clorofórmio, acetato de etila ou misturas deisopropanol / diclorometano e evaporação subseqüente até secura.
Os métodos gerais para a preparação de derivados de isoquino-lona como descrito acima podem ser facilmente adaptados à preparação doscompostos da fórmula (I) ou (Γ). Nos exemplos seguintes, a preparação doscompostos da presente invenção é descrita em mais detalhes.
Adequadamente, os exemplos seguintes são parte de e preten-didos ilustrar mas não limitar a presente invenção.
(2,2-Dimetóxi-etil)-(4-fluoro-benzil)-amina (1)
<formula>formula see original document page 31</formula>
12,4 g de 4-fluorobenzaldeído foram dissolvidos em 100 mL detolueno e reagidos com 10,5 g de 2-aminoacetaldeído dimetilacetal e 1,90 demonoidrato de ácido p-toluenossulfônico durante duas horas em um meca-nismo de Dean Stark. A solução foi permitida arrefescer, extraída com bicar-bonato de sódio saturado, água e salmoura, secada em sulfato de magnésioe evaporada até a secura. O produto cru foi dissolvido em 100 mL de etanol.1,89 g de boroidreto de sódio foi adicionado em porções. A agitação foi con-tinuado durante a noite. Para preparação, ácido acético foi adicionado atéque nenhuma evolução de gás podesse ser observada. Em seguida, a solu-ção foi evaporada até secura, apreendida em diclorometano e lavada duasvezes com água. A camada orgânica foi extraída com salmoura, secada emsulfato de magnésio e evaporada até secura. O produto cru obtido (20 g) foiempregado para reações adicionais sem purificação. Rt = 0,86 min (MétodoB). Massa detectada: 182,1 (M-OMe ), 214,2 (M+H+).
N-(2,2-Dimetóxi-etil)-N-(4-fluoro-benzil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (2)
solvidos em 120 ml de diclorometano. 20 mL de piridina foram adicionados.A 0 0C uma solução de 23,8 g de cloreto de ácido p-toluenossulfônico emdiclorometano foi adicionada em gotas. A reação foi permitida aquecer emtemperatura ambiente e agitação é continuada até que conversão fossecompletada. Para preparação, a mistura de reação foi extraída duas vezescom 2M de ácido hidroclórico, duas vezes com bicarbonato de sódio e umavez com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio,evaporada até secura e o produto cru obtido foi purificado por cromatografiade sílica gel para produzir 22,95 g de composto 2 como um óleo laranja. Rt =1,71 min (Método C). Massa detectada: 336,1 (M-OMe").
6-Fluoro-isoquinolina (3)
Em temperatura ambiente, uma solução de 22,95 g de N-(2,2-dimetóxi-etil)-N-(4-fluoro-benzil)-4-metil-benzenossulfonamida (2) em 150 ml de diclorome-tano foi adicionada. A agitação foi continuada em temperatura ambiente du-rante a noite, a solução foi derramada em gelo, a camada orgânica foi sepa-rada, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as cama-das orgânicas combinadas foram extraídas em seguida duas vezes com bi-carbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio,
20 g de (2,2-dimetóxi-etil)-(4-fluoro-benzil)-amina (1) foram dis-41,6 g de AICI3 foram suspenso em 400 mL de diclorometano.evaporada até secura e o produto cru obtido (8,75g) é purificado por croma-tografia de sílica gel para produzir 2,74 g de composto (23). Rt = 0,30 min(Método C). Massa detectada: 148,1 (M+H+).
7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (4)
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto título foi preparado pela mesma seqüência de rea-ção como empregado para a síntese de 6-fluoro-isoquinolina a partir de 3-cloro-4-fluoro-benzaldeído, (3). Rt = 0,77 min (Método A). Massa detectada:182,1/184,1 (M+H+).
7-Bromo-6-fluoro-isoquinolina (92)
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto título foi preparado pela mesma seqüência de rea-ção como empregado para a síntese de 6-fluoro-isoquinolina a partir de 3-bromo-4-fluoro-benzaldeído, (3). Rt = 0,91 min (Método B). Massa detectada:226,0/228,0 (M+H+).
2-Óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5)
<formula>formula see original document page 33</formula>
25 g (137,7 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (4) foram dis-solvidos em 500 ml de diclorometano. Em temperatura ambiente 50,9 g(206,5 mmol) de ácido m-cloro perbenzóico (70%) foram adicionados e amistura foi agitada em temperatura ambiente até que conversão completafosse alcançada. Para preparação, o precipitado foi filtrado e lavado comdiclorometano. O filtrado foi lavado duas vezes com solução de bicarbonatode sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duasvezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secadas com sulfato demagnésio e evaporadas. O material sólido desse modo obtido (18,4 g) foiempregado sem outra purificação. Rt = 0,87 min (Método C). Massa detecta-da: 198,1/200,1 (M+H+).1,7-Dichloro-6-fluoro-isoquinolina (6)
<formula>formula see original document page 34</formula>
2,6 g (12,0 mmol) de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5)foram aquecidos em 40 ml de POCI3 até refluxo durante 4 h. Depois que amistura arrefesceu em temperatura ambiente, foi derramada sobre gelo. Asolução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas or-gânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e evaporadaspara produzir 2,91 g do composto título que foi empregado sem outra purifi-cação. R, = 2,34 min (Método A). Massa detectada: 216,0/218,0 (M+H+).
5-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (7)
<formula>formula see original document page 34</formula>
7,0 g (38,1 mmol) de 6-fluoroisoquinolina (3) foram dissolvidosem 60 mL de ácido sulfúrico concentrado. A 0 °C, 10,18 g de N-cloro sucini-mida foram adicionados. Depois de 1 h, mais 5,2 g de N-cloro suciminidaforam adicionados e a solução foi aquecida a 50 °C. Mais duas porções de5,2 g N-cloro sucinimida foram adicionadas sucessivamente e a agitação foicontinuado a 50 0C até que a reação estivesse completa. A mistura de rea-ção foi resfriada em temperatura ambiente, derramada sobre gelo e ajustadaem pH 10 por adição de hidróxido de sódio. O precipitado foi filtrado, dissol-vido em diclorometano e lavado com hidróxido de sódio aquoso. A camadaorgânica foi secada em sulfato de magnésio, evaporada e o produto cru foipurificado por HPLC preparativa para produzir 4,04 g de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (7) como trifluoroacetato. Rt = 0,97 min (Método A). Massa de-tectada: 182,0/184,0 (M+H+).
2-Óxido de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (8)
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
A partir de trifluoroacetato de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (7), ocomposto título foi obtido seguindo o método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). Rt = 0,90 min (Método C). Massa detectada:198,1/200,1 (M+H+).
1,5-Dicloro-6-fluoro-isoquinolina (9)
2-Óxido de 5-cloro-6-fluoro-isoquinolina (8) foi convertido aocomposto título seguindo o protocolo descrito para a síntese de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). O produto cru foi purificado por cromatografia desílica gel (heptano/ acetato de etila 4:1). Rt = 1,70 min (Método C). Massadetectada: 216,0/218,0 (M+H+).
6-(Cis-4-amino-cicloexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (10)
<formula>formula see original document page 35</formula>
2,19 g (10,2 mmol) de éster de terc-butila de ácido cis-(4-hidróxi-cicloexil)-carbâmico foram dissolvidos em 20 ml de dimetil actetamida. Sobatmosfera de argônio, 814 mg (20,4 mmol) de hidreto de sódio (60%) foramadicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 30min, uma solução de 2,0 g (9,26 mmol) de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina(6) em 5 ml de dimetil acetamida foi adicionada e a agitação foi continuadaem temperatura ambiente. Depois de 1 h, 2,0 g (18,5 mmol) de álcool debenzila e 740 mg (18,5 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados.
A reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente e 30 minutos a 800C para alcançar a conversão completa. O solvente foi removido em vácuo eo resíduo foi apreendido em diclorometano e lavado duas vezes com água.Depois de secar em sulfato de magnésio, a camada orgânica foi evaporada,para fornecer 4,44 g do intermediário cru éster de terc-butila de ácido cis-[4-(1-benziloxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-carbâmico. O intermediáriofoi dissolvido em metanol e tratado com 2 N de HCI em temperatura ambien-te. Depois de agitar durante 2 d, a mistura de reação foi ajustada em pH al-calino por adição de hidróxido de sódio. O solvente foi removido em vácuo eo resíduo foi agitado em etanol. Filtração e evaporação do filtrado produzi-ram um material sólido que foi purificado por HPLC preparativa. O trifluoroa-cetato obtido foi dissolvido em 2 N de HCI. Liofilização final produziu 433 mgdo composto título como hidrocloreto. Rt = 0,89 min (Método B). Massa de-tectada: 293,2/295,2 (M+H+).
6-(Cis-4-amino-cicloexilóxi)-5-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (11)
<formula>formula see original document page 36</formula>
A partir de éster de terc-butila de ácido cis-(4-hidróxi-cicloexil)-carbâmico e 1,5-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (9), o composto título foi prepa-rado como hidrocloreto que segue a rotina descrita para hidrocloreto de 6-(cis-4-amino-cicloexilóxi)-7-cloro-isoquinolin-1-ol (10). Rt = 1,04 min (MétodoB). Massa detectada: 293,1/295,1 (M+H+).
7-Cloro-6-(cis-4-ciclopropilamino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (12)
<formula>formula see original document page 36</formula>
7-cloro-6-(cis-4-diciclopropilamino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (13)
<formula>formula see original document page 36</formula>
100 mg (0,3 mmol) de um hidrocloreto de 6-(cis-4-amino-cicloexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (10) foram dissolvidos em 10 ml demetanol. 54,5 mg (0,54 mmol) de trietilamina foram adicionados e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Peneiras molecu-lares recentemente secas, 159,3 mg (2,66 mmol) de ácido acético, 104,6 mg(0,6 mmol) de (1-etóxi-ciclopropóxi) trimetil silano e 56,5 mg (0,9 mmol) decianoboroidreto de sódio foram adicionados e a mistura de reação foi reflu-xada durante 3 h. 5 equivalentes de (l-etóxi-ciclopropóxi)-trimetil-silano fo-ram adicionados, seguidos por 2 equivalentes de cianoboroidreto de sódio. Amistura foi permitida repousar em temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em di-clorometano, lavado duas vezes com 2 N de NaOH e água e secado em sul-fato de magnésio. Depois da evaporação do solvente e purificação por HPLGpreparativa, 4,5 mg de 7-cloro-6-(cis-4-ciclopropilamino-cicloexilóxi)-isoquinolin-1-ol (12) como trifluoroacetato e 16 mg de 7-cloro-6-(cis-4-diciclopropilamino-cicloexilóxi)-isoquinolin-1-ol (13) como trifluoroacetato fo-ram obtidos. R1 (12) = 1,05 min (Método A). Massa detectada: 333,2/335,2(M+H+). R, (13) = 1,15 min (Método B). Massa detectada: 373,1/375,1 (M+H+).
6-(Trans-4-amino-cicloexilóxi)-7-cloro-isoquinolin-1 -ol (14)
<formula>formula see original document page 37</formula>
A partir de éster de terc-butila de ácido trans-(4-hidróxi-cicloexil)-carbâmico e 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6), o composto título foi prepa-rado como hidrocloreto seguindo a rotina descrita para hidrocloreto de 6-(cis-4-amino-cicloexilóxi)-7-cloro-isoquinolin-1-ol (10). Rt = 1,08 min (Método B).
Massa detectada: 293,2/295,2 (M+H+).
Trans-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina (15)
<formula>formula see original document page 37</formula>
6,1 g (53 mmol) de 4-amino-cicloexanol foram dissolvidos em 50ml de dimetil acetamida e 4,24 g (106 mmol) de hidreto de sódio (60%) fo-ram adicionados em temperatura ambiente. Depois que a mistura de reaçãofoi agitada durante 30 minutos sob argônio, uma solução de 6,49 g (35,3mmol) de hidrocloreto de 6-fluoro-isoquinolina foi adicionada e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. Para preparação, o sol-vente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano elavado duas vezes com água. A camada orgânica foi separada, secada comsulfato de magnésio e evaporada para produzir 8,64 g do produto cru que foiempregado sem outra purificação. Rt = 0,77 min (Método B). Massa detecta-da: 243,1 (M+H+).
Trans-N-f4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-cicloexin-acetamida (16)
<formula>formula see original document page 38</formula>
8,4 g (34,7 mmol) de 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina (15)foram dissolvidos em 100 ml de diclorometano/piridina (4:1). A 0 0C uma so-lução de 3,27 g (41,6 mmol) de cloreto de acetila em 10 ml de diclorometanofoi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente.
Depois de 2 h, a solução foi diluída com diclorometano e lavada duas vezescom solução de bicarbonato de sódio saturada. Depois de lavar duas vezescom 2 N de HCI, o produto foi transferido à fase aquosa. As camadas de HCIforam ajustadas em pH alcalino por adição de NaOH sólido e extraídas trêsvezes com diclorometano. A secagem das camadas orgânicas com sulfatode magnésio e evaporação do solvente produziu 7,69 g do produto cru. De-pois da cromatografia de sílica gel, 4,48 g do composto título foram isolados.
Rt = 0,87 min (Método A). Massa detectada: 285,2 (M+H+).
Trans-N-r4-(2-Oxi-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexin-acetamida (17)
<formula>formula see original document page 38</formula>
A partir de N-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-acetamida (16) ocomposto título foi obtido seguindo o método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). Rt = 1,01 min (Método A). Massa detectada:301,2 (M+H+).
Trans-N-f4-(1 -cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexin-acetamida (18)<formula>formula see original document page 39</formula>
N-[4-(2-Oxi-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-acetamida (17) foi con-vertido para o composto título seguindo o protocolo descrito para 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). O produto cru foi purificado por HPLC preparativa.Rt = 1,49 min (Método B). Massa detectada: 319,1/321,1 (M+H+).
Trans-N-r4-(1 -Benziloxi-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexill-acetamida (19)
<formula>formula see original document page 39</formula>
975 mg (3,06 mmol) de N-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-acetamida (18) foram dissolvidos em 20 ml de dimetil acetamida e992 mg (9,17 mmol) de álcool benzílico foram adicionados. Depois de adiçãode 367 mg (9,17 mmol) de hidreto de sódio (60%), a mistura de reação foiagitada durante 3 h em temperatura ambiente e durante 1 h a 80 °C. Em se-guida, o solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclo-rometano e lavado três vezes com água. A camada orgânica foi secada comsulfato de magnésio e evaporada. Purificação final por HPLC preparativaproduziu 680 mg do composto título. Rt = 1,75 min (Método B). Massa detec-tada: 391,2 (M+H+).
Trans-6-(4-amino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (20)
<formula>formula see original document page 39</formula>
680 mg (1,74 mmol) de N-[4-(1-benziloxi-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-acetamida (19) foram aquecidos em 2 N de HCI em um autoclave a120 0C até que a conversão completa fosse alcançada. O solvente foi remo-vido em vácuo e o resíduo é purificado por HPLC preparativa. As frações deproduto foram evaporadas e dissolvidas em 2 N de HCI. Depois da Iiofiliza-ção, 182 mg do composto título podem ser obtidos como hidrocloreto. Rt =0,97 min (Método Β). Massa detectada: 259,2 (M+H+).
c/s-4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina (21)
<formula>formula see original document page 40</formula>
A partir de hidrocloreto de 6-fluoro-isoquinolina e cis-4-amino-cicloexanol, o composto título foi preparado seguindo o protocolo descritopara o composto (15). R, = 0,64 min (Método B). Massa detectada: 243,2(M+H+).
c/s-N-f4-(lsoauinolin-6-ilóxi)-cicloexil1-acetamida (22)
<formula>formula see original document page 40</formula>
A partir de cis-4-(isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina (21), o com-posto título foi preparado seguindo o protocolo descrito para o composto(16). Rt = 0,90 min (Método B). Massa detectada: 285,1 (M+H+).
c/s-N-r4-(2-Oxi-isoauinolin-6-ilóxi)-cicloexil1-acetamida (23)
<formula>formula see original document page 40</formula>
A partir de cis-N-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-acetamida (22),o composto título foi obtido seguindo o método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). Rt = 0,80 min (Método C). Massa detectada:301,2 (M+H+).
eis- 4-(2-Oxi-isoauinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina (24)
<formula>formula see original document page 40</formula>
2,43 g (8,1 mmol) de cis-N-[4-(2-oxi-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-acetamida (23) foram refluxadas em 50 ml de 2 N de HCI durante 16 h. Aevaporação do solvente produziu 2,46 g do composto título (produto cru)como sal de HCI. Rt = 0,59 min (Método C). Massa detectada: 517,3; 259,2;130,2 [(2M+H+), (M+H+), 1/2(M+H+)].
c/s-4-(1 -cloro-isoauinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina (25)<formula>formula see original document page 41</formula>
2,46 g de cis-4-(2-óxi-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina (24, pro-duto cru) foram aquecidos a 100 0C em 20 ml de POCI3. Depois de 1 h, amistura é resfriada em temperatura ambiente e derramada sobre gelo. A so-lução aquosa é trazida para um pH alcalino por adição de hidróxido de só-dium de adição e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e o solvente foiremovido sob pressão reduzida para produzir 1,14 g do composto título co-mo produto cru que foi empregado sem outra purificação. Rt = 0,90 min (Mé-todo C). Massa detectada: 277,1/279,2 (M+H+).
Éster de terc-butila de ácido c/s-f4-(1-Cloro-isoauinolin-6-ilóxi)-cicloexin-carbâmico (26)
<formula>formula see original document page 41</formula>
1,14 g de cis-4-(1-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina (25,produto cru) foi dissolvido em 20 ml de diclorometano. A 0 0C uma soluçãode 1,17 g (5,35 mmol) de di-terc-butil dicarbonato em 5 ml de diclorometanofoi adicionada e a solução foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 1h, a solução foi lavada com água, secada e evaporada, para produzir 1,65 gdo composto título que foi empregado sem outra purificação. Rt = 1,77 min(Método C). Massa detectada: 377,1/379,1 (M+H+).
Éster de terc-butila de ácido c/s-í4-(1-Benziloxi-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexill-carbâmico (27)
<formula>formula see original document page 41</formula>
A partir de éster de terc-butila de ácido cis-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-carbâmico (26, produto cru) o composto título foipreparado seguindo o protocolo descrito para trans-N-[4-(1-benziloxi-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-acetamida (19). Cromatografia final em uma H-PLC preparativa produziu uma mistura do produto desejado e o derivadoparcialmente desprotegido tendo um grupo amino livre. Rt = 2,01 min (Méto-do C). Massa detectada: 449,2 (M+H+).
c/s-6-(4-Amino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (28)
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto título foi preparado agitando-se éster de terc-butilade ácido cis-[4-(1-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-carbâmico (27) em tem-peratura ambiente em methanol/2 N de HCI (1:1). Depois da conversãocompleta, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi puri-ficado por HPLC preparativa. O trifIuoroacetato obtido foi convertido ao hi-drocloreto correspondente dissolvendo-se o composto em 2 N de HCI e eva-poração do solvente. Depois de dissolver o resíduo em água e liofilização, oproduto desejado (sal de HCI) foi isolado como um sólido incolor. Rt = 0,75min (Método B). Massa detectada: 259,2 (M+H+).
Procedimento geral A para a reação de aminacão redutiva:
0,243 mmol do bloco de construção de amina (hidrocloreto),0,243 mmol do aldeído e 0,365 mmol de trietilamina foi agitado em 3 ml deHC(OMe)3 durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura é resfriada a -1020 °C, 1,75 ml de uma solução de DMF recentemente preparada contendo1,215 mmol de NaHB(OAc)3 e 1,215 mmol de HOAc são adicionados. A agi-tação é continuado a -10 0C durante 30 min, a mistura é, em seguida, permi-tida aquecer em temperatura ambiente e deixada em temperatura ambientedurante noite. 0,5 ml de água foi adicionado e a mistura foi evaporada, dis-solvida em DMF e produtos mono e bis-aquilados, se obtidos, foram purifi-cados por HPLC preparativa. Os produtos purificados foram dissolvidos em 1ml de HCI em isopropanol (5-6M) e deixados durante noite em RT (cliva gru-pos éster tBu/ BOC de alguns dos produtos). 2 ml de água foram adiciona-dos e a solução é secada por congelamento para produzir os hidrocloretosdos produtos.
De acordo com este procedimento, os produtos seguintes foramobtidos como hidrocloretos da amina mencionada e componente de carboni-la (Tabela 1)<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>Procedimento geral B para a reação de aminação redutiva:
150 mg (0,46 mmol) de hidrocloreto de 6-cis-(4-amino-cicloexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (10) foram dissolvidos em 10 ml demetanol. Depois da adição de peneiras moleculares 4 A, 92,3 mg (0,57mmol) de trietilamina , 273.8 mg (4,56 mmol) de ácido acético e 0,57 mmoldo aldeído correspondente, uma solução de 86,0 mg (1,37 mmol) de hidretode cianoboro de sódio é adicionada em gotas e a mistura é agitada em tem-peratura ambiente até que a conversão completa seja alcançada. Em algunscasos foi necessário aquecer a mistura a 70 0C para alcançar a conversãocompleta. Para o isolamento dos produtos, a solução foi filtrada e o solventefoi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometa-no, lavado com 1 N de NaOH e solução de cloreto de sódio saturada, seca-do com sulfato de magnésio e evaporado. Os produtos mono ou bis alquila-dos, se obtidos, foram purificados por HPLC preparativa ou precipitados apartir de HCI metanólico.
Os trifluoroacetatos obtidos foram agitados em 2 N de H-Cl/Metanol, evaporados, dissolvidos em água e congelados secos para pro-duzir os produtos desejados como hidrocloretos.
Produtos Boc-protegidos foram desprotegidos durante a evapo-ração das frações do produto de HPLC que continha 0,1% de TFA ou duran-te a agitação subseqüente em 2 N de HCI/Metanol.
De acordo com este procedimento, os produtos seguintes foramobtidos como hidrocloretos de amina (10) e o aldeído mencionado (Tabela 2)<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>2-Óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (93)
<formula>formula see original document page 60</formula>
A partir de (92) o composto título foi preparado seguindo o mé-todo descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). Rt = 0,93 min(Método C). Massa detectada: 242,2/244,2 (M+H+).
7-Bromo-1 -cloro-6-fluoro-isoquinolina (94)
<formula>formula see original document page 60</formula>
A partir de 2-óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (93) o pro-duto desejado foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6). Rt = 1,70 min (Método C). Massa detectada:260,0/262,0 (M+H+).
7-Bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1 -ona (95)
<formula>formula see original document page 60</formula>
12,9 g (49,5 mmoi) de 7-bromo-1-cioro-6-fiuoro-isoquinolina (94)foi dissolvido em 250 ml de ácido acético. Depois da adição de 38,7 g (0,5mol) de acetato de amônio, a solução é agitada a 100 °C. Depois de 3 h, osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi derramado emágua. O precipitado é filtrado e secado para produzir 9,91 g (83%) do com-posto título. Rt = 1,15 min (Método C). Massa detectada: 242,2/244,1(M+H+).
7-Bromo-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (96)
<formula>formula see original document page 60</formula>
9,66 g (39.9 mmol) de 7-Bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona(95) foram dissolvidos em 180 ml de dimetil acetamida e 1,92 g (48.0 mmol)de hidreto de sódio (60%) foi adicionado. Depois de 1 h em temperatura am-biente, uma solução de 7,50 g (48,0 mmol) de 4-metóxi benzilcloreto em 25ml de dimetil acetamida foi adicionado. A mistura foi agitada em temperaturaambiente até que conversão completa fosse alcançada. O solvente foi remo-vido sob pressão reduzida, o resíduo foi apreendido em solução de bicarbo-nato de sódio saturada e extraído três vezes com diclorometano. As cama-das orgânicas foram secadas com sulfato de magnésio e evaporadas paraproduzir 16,8 g de um óleo escuro como produto cru que foi agitado em me-tanol. A filtração do precipitado produziu 6,56 g do composto título como umsólido amarelo. O líquido mãe foi evaporado e o resíduo purificado por HPLCpreparativa para produzir 2,62 g adicionais do produto desejado. Rt = 1,71min (Método C). Massa detectada: 362,3/364,3 (M+H+).
6-cis-(4-amino-cicloexilóxi)-7-bromo-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (97)
<formula>formula see original document page 61</formula>
135 mg (0,625 mmol) de éster de terc-butila de ácido cis-(4-hidróxi-cicloexil)-carbâmico foram dissolvidos em 2,5 ml de dimetil acetamidae 30 mg (0,75 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. Depoisde agitar durante 15 minutos em temperatura ambiente, 181 mg (0,5 mmol)de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (96) foi adicio-nado e a agitação foi continuada. Para alcançar a conversão completa, mais30 mg de hidreto de sódio (60%) foram adicionados depois de 3 h. Depoisde agitar durante a noite, 2 ml de ácido acético seguidos por 2 ml de 2 N deHCI foram adicionados e a mistura foi agitada a 50 0C até que a desproteçãodo grupo Boc estivesse completa. O solvente foi removido sob pressão re-duzida, o resíduo dissolvido em solução de bicarbonato de sódio saturada eextraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram seca-das com sulfato de magnésio e evaporadas. Purificação final por HPLC pre-parativa produziu 83 mg do produto como trifluoroacetato. Rt = 1,31 min (Mé-todo B). Massa detectada: 457,2/459,2 (M+H+).6-cis-(4-amino-cicloexilóxi)-7-bromo-2H-isoquinolin-1 -ona (98)
<formula>formula see original document page 62</formula>
62 mg (0,11 mmol) de um trifluoroacetato (97) foram dissolvidosem 2 ml de TFA e aquecido em um forno de microondas a 140 0C durante 2h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em2 N de HCI e lavado duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram extraídas com 2 N de HCI e as soluções aquosas combi-nadas foram evaporadas. Os resíduos foram dissolvidos em água e conge-lados secos. A purificação final por HPLC preparativa produziu 8 mg do pro-duto desejado como trifluoroacetato. Rt = 0,86 min (Método B). Massa detec-tada: 337,1/339,1 (M+H+).
6-frans-(4-amino-cicloexilóxi)-7-bromo-2-(4-metóxi-benzil)-2H-iso-quinolin-1-ona (99)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Começando com éster de terc-butila de ácido írans-(4-hidróxi-cicloexil)-carbâmico e 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (96), o composto título foi sintetizado seguindo o protocolo descrito para6-c/'s-(4-amino-cicloexilóxi)-7-bromo-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona(97). Rt = 1,34 min (Método B). Massa detectada: 457,2/459,2 (M+H+).
6-frans-(4-Amino-cicloexilóxi)-7-bromo-2H-isoquinolin-1 -ona (100)
<formula>formula see original document page 62</formula>
A partir de 6-frans-(4-amino-cicloexilóxi)-7-bromo-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (99), o produto desejado foi preparado pelo mé-todo descrito para 6-c/s-(4-amino-cicloexilóxi)-7-bromo-2H-isoquinolin-1-ona(98). O composto foi isolado como trifluoroacetato. Rt = 0,88 min (Método B).Massa detectada: 337,1/339,1 (M+H+).
7-Cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1 -ona (101)
<formula>formula see original document page 63</formula>
A partir de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6), o composto títulofoi preparado seguindo o protocolo descrito para 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (95). Rt = 1,11 min (Método C). Massa detectada: 198,2 (M+H+).
7-Cloro-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (102)
<formula>formula see original document page 63</formula>
A partir de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (101) o compos-to título foi preparado seguindo o protocolo descrito para 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (96). Rt = 1,66 min (Método C). Mas-sa detectada: 318,3 (M+H+).
1 -Benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (103)
<formula>formula see original document page 63</formula>
14,74 g (74,6 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona(101) foi dissolvido em 150 ml de tolueno. Depois da adição de 30,86 g(111,9 mmol) de carbonato de prata e 15,31 g (89,5 mmol) de brometo debenzila, a mistura foi agitada a 80 0C durante 3 h. Depois de arresfescer emtemperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evapo-rado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água, secadocom sulfato de magnésio e evaporado. Purificação final por HPLC preparati-va produziu 11,63 g do composto título. Rt = 2,51 min (Método B). Massadetectada: 288,1/290,1 (M+H+).
Procedimento geral para a reação do arilcloretos 7-cloro-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin -1-ona (102) e 1-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoauinolina (103) com reaqentes de qriqnard sob catálise de Fe(acac)3.
2 mmol do arilcloreto respectivo e 35,3 mg (0,1 mmol) de aceti-lacetonato de ferro(lll) foram dissolvidos em 24 ml de THF e 2 ml de NMPforam adicionados. A 0 °C, 2,4 mmol do reagente de grignard foram adicio-nados por seringa sob argônio e a reação foi agitado a 0 0C durante 10 mi-nutos. Para alcançar a conversão completa, em alguns casos mais 0,6 mmoldo reagente de grignard foi adicionado e a agitação foi continuada durante10 minutos.
No caso dos compostos protegidos por N-PMB, a reação foi ex-tinguida derramando em 1M de HCI. Os análogos protegidos por O-benzilaforam extinguidos derramando-se em solução de NH4CI saturada.
A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em diclorome-tano e lavado com água. A camada orgânica foi secada com NagSO4 e osolvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação final por HPLC pre-parativa produziu os derivados 7-alquilados desejados.
De acordo com este procedimento, os produtos seguintes foramobtidos do arilcloreto mencionado e reagente de Grignard (Tabela 3)<table>table see original document page 65</column></row><table>6-cis-(4-amino-cicloexilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-7-propil-2H-isoquinolin-1-on(109)
58 mg (0,38 mmol) de hidrocloreto de eis 4-aminocicloexanolforam dissolvidos em 10 ml de dimetil acetamida. Sob argônio, 38 mg (0,96mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados e a reação foi agitadadurante 30 minutos em temperatura ambiente. Depois da adição de uma so-lução de 100 mg (0,31 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-7-propil-2H-isoquinolin-1-ona (105) a solução foi agitada a 80 °C. Para obter a conversãocompleta, as mesmas quantidades do hidrocloreto de 4-aminocicloexanol ehidreto de sódio foram adicionadas duas vezes e a temperatura foi aumen-tada para 110 °C. Depois da conversão completa, o solvente foi removidosob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavadocom água. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e evapo-rada. Depois da purificação por HPLC preparativa, o produto desejado foiisolado como trifluoroacetato. Rt = 1,14 min (Método C). Massa detectada:421,6 (M+H+).
Os seguintes compostos foram preparados como trifluoroaceta-tos pelo protocolo descrito para 6-cis-(4-amino-cicloexilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-7-propil-2H-isoquinolin-1-ona (109) (Tabela 4):<table>table see original document page 67</column></row><table>Desproteção das isoquinolinonas protegidas por N-PMB 109, 110 e 111
O compostos de partida protegidos foram aquecidos em TFA emum forno de microondas a 140 °C até a conversão completa ser observada.Evaporação do solvente e purificação por HPLC preparativa produziu osprodutos desprotegidos desejados como trifluoroacetatos, que foram dissol-vidos em 2 N de HCI e evaporados. Depois de dissolver o resíduo em água eliofilização, os compostos foram isolados como sais de HCI.
Desproteção da Isoquinolinona protegida por O-benzila 112
4-(1-Benziloxi-7-ciclopropil-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexilamina(112) foi agitado em 2 N de HCI em temperatura ambiente até que conver-são esteja completa. Depois da evaporação do solvente sob pressão reduzi-da, o produto cru foi purificado por HPLC preparativa que produziu o produtodesejado como trifluoroacetato. O produto foi dissolvido em 2 N de HCI e osolvente foi removido sob pressão reduzida. Depois de dissolver o resíduoem água e liofilização, o produto foi isolado como sal de HCI.
Depois da desproteção dos compostos 109 a 112, os compostosseguintes foram isolados como sais de HCI (Tabela 5):<table>table see original document page 69</column></row><table>Procedimento geral C durante a reação de aminacão redutiva:
82 mg (0,25 mmol) de um hidrocloreto (14) foram dissolvido em3 ml de trimetoxi metano. 0,25 mmol do aldeído correspondente ou cetonafoi adicionado (dissolvido em 0,2 ml de THF ou como um sólido) seguido por48 mg (0,375 mmol) de trietilamina. Depois de 1 h em temperatura ambiente,a solução foi resfriada a -10 0C e uma solução de 265 mg (1,25 mmol) deboroidreto de triacetóxi de sódio em 1,5 ml foi adicionada DMF, seguido por73,5 mg (1,225 mmol) de ácido acético. Depois de 30 min a 0 °C, a soluçãofoi deixada em temperatura ambiente durante a noite. Para preparação, 0,5ml de água foram adicionados e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Os trifluoroacetatos obti-dos foram dissolvidos em 1,0 ml de uma solução de HCI de 5-6 M em iso-propanol e deixada em temperatura ambiente durante a noite. Depois daadição de 2,0 ml de água, as soluções foram Iiofilizadas produzindo os pro-dutos desejados como sais de HCI.
Os compostos listados na tabela 6 abaixo foram sintetizados deacordo com este método e obtidos como sal de HCI:<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>6-fcis-4-(Ciclopropilmetil-afnino)-cicloexilóxi1-2H-isoquinolin-1 -ona (125)
<formula>formula see original document page 73</formula>
125 foi obtido como hidrocloreto usando-se o método geral pre-viamente descrito empregando-se ciclopropano carbaldeído e cis-6-(4-amino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (28) como materiais de partida. Rt =1,04 min (Método B). Massa detectada: 313.2 (M+H+).
7-Benzilsulfanil-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (126)
<formula>formula see original document page 73</formula>
500 mg (1,38 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (96), 627,3 mg (1,52 mmol) de benziltiolato de tributilesta-nho, 96,2 mg (1,66 mmol) de fluoreto de potássio frescamente seco e 24,0mg (0,041 mmol) de XANTPHOS foram dissolvidos em 5 ml de NMP e agi-tados durante 15 min em temperatura ambiente. Depois da adição de 19,0mg (0,021 mmol) de Pd2dba3, a mistura de reação foi agitada a 100 °C. Paraalcançar a conversão completa, mais 0,01 mmol de Pd2dba3 foi adicionado ea agitação foi continuado a 100 °C. Depois de 5 h, a solução foi resfriada emtemperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (10 ml) e tratada com 5%de solução de KF. A mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos efiltrada. O filtrado foi separado e a fase orgânica foi lavada duas vezes comágua e uma vez com solução de cloreto de sódio saturada. Depois de secarcom sulfato de magnésio, a camada orgânica foi evaporada e o produto crufoi purificado por HPLC preparativa. Rt = 1,83 min (Método C). Massa detec-tada: 406,5 (M+H+).
6-(4-amino-cis-cicloexilóxi)-7-benzilsulfanil-2-(4-metóxi-benzil)-2H-iso-quinolin-1-ona (127)<formula>formula see original document page 74</formula>
90 mg (0,59 mmol) de hidrocloreto de eis 4-amino-cicloexanolforam dissolvidos em 10 ml de dimetil acetamida e 59,3 mg (1,48 mmol) dehidreto de sódio (60%) foram adicionados. Depois de agitar 30 minutos emtemperatura ambiente, uma solução de 200 mg (0,49 mmol) de 7-benzilsulfanil-6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (126) em 20ml de dimetil acetamida foi adicionada e a mistura foi agitada a 80 0C duran-te 1h, em seguida a 130 0C durante 3 h. Mais 1,2 equivalente de hidrocloretode eis 4-amino-cicloexanol foi adicionado e 2,5 equivalentes de hidreto desódio e a temperatura foi aumentada para 160 °C. Depois de 8h, a solução éarrefescida em temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressãoreduzida. O resíduo é dissolvido em diclorometano, lavado com água e se-cado com sulfato de magnésio. Depois da evaporação do solvente e purifi-cação por HPLC preparativa, o composto título foi isolado como trifluoroace-tato. Rt = 1,18 min (Método C). Massa detectada: 501,6 (M+H+).
N-(4-!7-Benzilsulfanil-2-(4-metóxi-benzil)-1 -oxo-1.2-diidro-isoquinolin-6-ilóxfl-cis-cicloexil)-acetamida (128)
<formula>formula see original document page 74</formula>
45 mg (0,073 mmol) de 6-(4-amino-cis-cicloexilóxi)-7-benzilsulfanil-2-(4-metóxi-benzil)-2H-iso-quinolin-1-ona (127) foram dissolvi-dos em 5 ml de diclorometano e 14,8 mg (0,146 mmol) de trietilamina foramadicionados. A 0 °C, 6,9 mg (0,088 mmol) de acetilcloreto foram adicionadose a solução foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 2h, diclorome-tano foi adicionado e a solução foi lavada com 2 N de HCI e solução de bi-carbonato de sódio saturada. Depois de secar com sulfato de magnésio eevaporação do solvente, o composto título foi isolado como produto cru, quefoi empregado sem outra purificação. Rt = 1,53 min (Método C). Massa de-tectada: 543,6 (M+H+).
Cloreto de 6-(4-acetilamino-cis-cicloexilóxi)-4-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolina-7-sulfonila (129)
<formula>formula see original document page 75</formula>
37 mg de N-{4-[7-benzilsulfanil-2-(4-metóxi-benzil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolin-6-ilóxi]-cicloexil}-acetamida (128, produto cru) foram dissol-vidos em 5 ml de díclorometano. A 0 °G, 16,4 mg (0,273 mmol) de ácido acé-tico, 4,9 mg (0,273 mmol) de água e 273 μΙ (0,273 mmol) de cloreto de sulfu-rila (1 M em diclorometano) foram adicionados. Depois de 30 minutos, aceta-to de etilo foi adicionado e a solução foi lavada com solução de bicarbonatode sódio (2%), água e solução de cloreto de sódio saturada. A camada or-gânica foi secada com Na2SO4 e evaporada. O produto cru desse modo ob-tido foi empregado sem outra purificação. Rt = 1,55 min (Método C). Massadetectada: 553,5 (M+H+).
N-(4-r4-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1-oxo-7-sulfamoil-1.2-diidro-isoquinolin-6-ilóxi1-cis-cicloexil)-acetamida (130)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em uma solução de 29 mg de cloreto de 6-(4-acetilamino-cis-cicloexilóxi)-4-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-7-sulfonila (129, produto cru) em 2 ml de THF foram adicionados 2 ml de solu-ção de amônia aquosa a 33%. Depois de 1h em temperatura ambiente, osolvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi empregadosem outra purificação. Rt = 1,22 min (Método C). Massa detectada: 534,5(M+H+).Amida de ácido 6-(4-amino-cis-cicloexilóxi)-4-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1-oxo-1.2-diidro-isoquinolina-7-sulfônico (131)
<formula>formula see original document page 76</formula>
32 mg de N-{4-[4-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1-oxo-7-sulfamoil-1,2-diidro-isoquinolin-6-ilóxi]-cis-cicloexil}-acetamida (130, produto cru) foramdissolvidos em 5 ml de etanol e 15 ml de 2 N de HCI e aquecidos durante 2 ha 90 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissol-vido em 6 N de HCI e o aquecimento a 90 0C foi continuado durante 20h.Depois de arresfescer em temperatura ambiente, a solução aquosa foi eva-porada e o composto título foi isolado como sal de HCI (produto cru). Rt =1,00 min (Método C). Massa detectada: 492,5 (M+H+).
Amida de ácido 6-(4-amino-cis-cicloexilóxi)-4-cloro-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-7-sulfônico (132)
<formula>formula see original document page 76</formula>
131 cru foi dissolvido em 15 ml de ácido trifluoroacético e aque-cido durante 3 h a 140 0C sob condições de microondas. Depois de evapo-ração do solvente, o produto cru foi purificado por HPLC preparativa, quelibera o composto título como trifluoroacetato. Rt = 0,90 min (Método B).
Massa detectada: 372,3 (M+H+).
1 -Benziloxi-7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiroí4,51dec-8-ilóxi)-isoquinolina (133)1,26 g (8,34 mmol) de dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol foi dissolvidoem 50 ml de dimetil acetamida e 695,2 mg (17,4 mmol) de hidreto de sódio(60%) foram adicionados. Depois de agitar 30 minutos em temperatura am-biente, uma solução de 2,0 g (6,95 mmol) de 1-benziloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (103) em 50 ml de dimetil acetamida foi adicionada e a agitaçãofoi continuado em temperatura ambiente. Depois de 1 h, o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e la-vado com água. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio eevaporada, que produziu 3,30 g do produto cru, que foi empregado sem ou-tra purificação. Rt = 2,05 min (Método C). Massa detectada: 426,5 (M+H+).
7-cloro-6-(4-oxo-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (134)
<formula>formula see original document page 77</formula>
3,30 g de 1-benziloxi-7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilóxi)-isoquinolina (133, produto cru) foram agitados em 30 ml de 6 N de H-Cl/acetona (1:2) em temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura de rea-ção foi derramada em solução de bicarbonato de sódio saturada e extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésioe evaporada. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa. Rt = 1,34min (Método B). Massa detectada: 292,0 (M+H+).
A partir de 7-cloro-6-(4-oxo-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona(134), os compostos seguintes foram sintetizados como hidrocloretos emanalogia ao procedimento geral B para as reações de aminação redutiva(Tabela 7):<table>table see original document page 78</column></row><table>6-(trans-4-amino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoauinolin-1 -ona (137)
<formula>formula see original document page 79</formula>
a) 6-Fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona
Em uma solução de 10,0 g (55,5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metil-cinâmico em 80 ml de acetona foram subseqüentemente adicionados a 0 0C6,74 g (66,6 mmol) de trietilamina em 10 ml de acetona seguido por 7,83 g(72,2 mmol) de cloroformiato de etila. Depois de agitar durante 2 h em 0 a 5°C, uma solução de 4,0 g (61,1 mmol) de azida de sódio em 9,5 ml de águafoi adicionada. Depois de agitar durante mais 1 h, a mistura de reação foiderramado duas vezes em 200 ml de água gelada e extraída com clorofór-mio. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, 40 ml de difeniléterforam adicionados e o clorofórmio foi cuidadosamente removido em vácuo.O resíduo foi em seguida adicionado em gotas em 50 ml de difeniléter, quefoi pré-aquecido a 245°C. Depois da adição completa, foi agitada durantemais 1 h a 230 - 250 °C. Depois de arresfescer a 150°C, a mistura de reaçãofoi derramada em 270 ml de heptano e depois de também resfriar em umbanho de gelo, o produto precipitado foi filtrado por sucção e 4,1 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona foram obtidos.
b) 6-Fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona
Em uma solução de 9,17 g (51,8 mmol) de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona em 80 ml de DMF foram adicionados 20,2 g (62,1 mmol)de carbonato de césio e em seguida 8,92 g (56,9 mmol) de 4-metoxibenzilcloreto. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 90minutos, a mistura de reação foi derramada em 600 ml de água, agitada du-rante 1 h, e em seguida o produto precipitado foi isolado por sucção. A partirdo líquido mãe produto adicional foi isolado por cromatografia com heptano /acetato de etila (80:20). Os produtos combinados foram re-cristalizados apartir de acetato de etila e 8,39 g de 6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona foram recebidos.
c) 6-(trans-4-amino-cicloexilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
Em uma solução de 1,48 g (9,75 mmol) de hidrocloreto de trans-4-aminocicloexanol em 20 ml de dimetilacetamida onde adicionaram 1,95 g(48,77 mmol) de hidreto de sódio (60%) e a mistura foi agitada durante 15minutos. Subseqüentemente, 2,90 g (9,75 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona em 30 ml de dimetilacetamida foramadicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 2 dias. De-pois de resfriar, a mistura foi derramado em 300 ml de água gelada e o pro-duto cru precipitado foi purificado por cromatografia. Primeiro o material departida restante foi eluído com acetato de etila / heptano (2:1) e finalmente oproduto desejado foi eluído por metanol puro que produz 1,98 g de 6-(trans-4-amino-cicloexilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.d) Hidrocloreto de 6-(trans-4-amino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona2,64 g (6,7 mmol) de 6-(trans-4-amino-cicloexilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona e 15,3 g (134,5 mmol) de ácido trifluoro-acético foram aquecidos durante 2 h em um forno de microondas a 150°C.
Em seguida, o ácido trifluoroacético em excesso foi destilado em vácuo e oresíduo foi diluído com 130 ml de 1 M de ácido hidroclórico. A fase aquosafoi lavada com cloreto de metileno 3 vezes e em seguida foi congelada secapara produzir um hidrocloreto, que foi re-cristalizado a partir de isopropanol.
Istoforneceu 1,1 g de 6-(trans-4-amino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (137) como hidrocloreto. Rt = 0,92 min (Método B). Massa detectada:273,22 (M+H+).
6-(cis-4-amino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona (138)
<formula>formula see original document page 80</formula>
a) Hidrocloreto de cis-4-aminocicloexanol
Em uma solução de 30,0 g (0,265 mol) de cicloexanona oximaem 300 ml de cloreto de metileno e 38 ml de etanol foram adicionados len-tamente a 0 0C 34,5 g (0,318 mol) de terc.-butil-hipoclorito. A solução azulescura resultante foi resfriada a -20°C e em seguida 31,9 g (0,398 mol) de1,3-cicloexadieno foram adicionados e a mistura foi armazenada em umcongelador a 5°C durante 2 dias até que a cor azul tenha desaparecido. Amistura de reação foi concentrada a 50% de seu volume e em seguida 600ml de éter de dietila foram adicionados lentamente. Depois de agitar durantea noite, o precipitado resultante foi isolado por sucção para produzir 29,0 gde hidrocloreto de 2-oxa-3-aza-biciclo[2,2,2]oct-5-eno. 5,0 g (0,045 mol) des-se material foram hidrogenados com 3,0 g (0,013 mol) de oxido de platinaem pressão de hidrogênio de 2 bar. Depois de 7 h, o catalisador foi filtrado euma solução de 20 ml de 4 M de ácido hidroclórico em dioxano foi adiciona-da. Depois da evaporação, o resíduo foi re-cristalizado a partir 30 ml de iso-propanol produzindo 3,1 g de hidrocloreto de cis-4-aminocicloexanol.
b) Hidrocloreto de 6-(cis-4-aminocicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
A partir de 2,55 g (16,8 mmol) de hidrocloreto de cis-4-aminocicloexanol e 5,0 g (16,8 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (137, etapa b) foi preparado 0,98 g de hidrocloreto de6-(cis-4-amino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona como descrito noexemplo 137 etapas c e d.
Rt = 0,99 min (Método B). Massa detectada: 273,18 (M+H+).6-(cis-4-Etilamino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona (139)
<formula>formula see original document page 81</formula>
0,2 g (0,65 mmol) de um hidrocloreto de 6-(cis-4-amino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (138), 69 mg (0,68 mmol) de trieti-lamina e 35 mg (0,78 mmol) de acetaldeído foram agitados em 13 ml de me-tanol seco durante 4 h a 5°C. Depois de adição de 37 mg (0,97 mol) de bo-roidreto de sódio a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. Desde que a conversão incompleta da amina de partida foi observada,as mesmas quantidades de acetaldeído e boroidreto de sódio foram adicio-nadas novamente consecutivamente dentro de 2 h. Depois de agitar pormais 2 horas, a mistura de reação foi acidificada com ácido hidroclórico con-centrado e o metanol foi evaporado. O resíduo aquoso foi lavado com aceta-to de etila e em seguida saturado com carbonato de potássio e extraído comcloreto de metileno para produzir 145 mg de 6-(cis-4-etilamino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (139). Rt = 0,89 min (Método A). Massa detecta-da: 301,20 (M+H+).
6-(cis-4-lsobutilamino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona (14n)
<formula>formula see original document page 82</formula>
A partir de 0,2 (0,65 mmol) de hidrocloreto de 6-(cis-4-aminocicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (138) e isobutiraldeído foramobtidos análogos ao exemplo 139 151 mg de 6-(4-isobutilamino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona. Rt = 1,10 min (Método A). Massa detectada:329,20 (M+H+).
Análogo aos exemplos 139 e 140, os compostos seguintes fo-ram preparados a partir das aminas respectivas e aldeído (Tabela 8).<table>table see original document page 83</column></row><table>6-(cis-4-Dietilamino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona (146)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de reação que consiste em 150 mg (0,49 mmol),hidrocloreto de 6-(cis-4-amino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (e-xemplo 138), 38 mg (0,63 mmol) de ácido acético, 43 mg (0,97 mmol) deacetaldeído, peneiras moleculares e 515 mg (2,4 mmol) de boroidreto detriacetóxi de sódio em 5 ml de cloreto de metileno foi agitada durante a noite.
A mistura de reação foi adicionada a 10 ml de 1 M de solução de hidróxidode sódio e extraída duas vezes com uma mistura de cloreto de metileno eisopropanol. Depois da secagem e evaporação, 122 mg de 6-(cis-4-dietilamino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (146) foram obtidos. Rt= 0,99 min (Método B). Massa detectada: 329,17 (M+H+).
6-(cis-4-lsopropilamino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (147)
Análogo ao exemplo 146, 121 mg de 6-(cis-4-isopropilamino-cicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (147) foram obtidos de 150 mg(0,49 mmol) de um hidrocloreto de 6-(cis-4-aminocicloexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (138) por reação com acetona. Rt = 1,07 min (Método B).
Massa detectada: 315,13 (M+H+).
2.2.2-Trifluoro-N-(trans-4-hidróxi-cicloexil)-acetamida (148)
<formula>formula see original document page 84</formula>
25 g de hidrocloreto de trans-4-aminocicloexanol foram suspen-sos em 250 ml_ de dioxano seco e 30 mL de solução de metilato de sódio(30% em metanol, 1 equivalente) foram adicionados. 39,3 mL de trifluoroace-tato de etila foram adicionados e a mistura de reação foi permitida agitar atéque a reação estivesse completa. A mistura de reação foi evaporada, apre-endida em 50 ml_ de 0,1 N de HCI e extraída várias vezes com diclorometa-no:isopropanol 3:1. A camada orgânica combinada foi extraída uma vez com0,1 N de HCI e salmoura, secada em sulfato de sódio e foi evaporada até asecura para produzir 29,0 g de 148. Rt = 0,69 min (Método C). Massa detec-tada: 212,2 (M+H+).
2.2.2-Trifluoro-N-(4-hidróxi-cicloexil)-N-metil-acetamida (149)
<formula>formula see original document page 85</formula>
5 g de 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidróxi-cicloexil)-acetamida (148) fo-ram dissolvidos em 25 ml_ de dimetil acetamida, 625 mg de hidreto de sódioa 95% foram adicionados e a mistura de reação foi resfriada a 0°C. 1,64 mLde iodometano foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi permitidaaquecer em temperatura ambiente. Na conclusão, a mistura de reação foiderramada em água, extraída três vezes com éter de metil terc butila e acamada orgânica combinada foi extraída uma vez com salmoura, secada emsulfato de sódio e evaporadaa até a secura. O resíduo foi apreendido emágua e Iiofilizado para remover resíduos de dimetil acetamida para produzir4,0 g do produto. Rt = 0,95 min (Método C). Massa detectada: 226,2 (M+H+).
Trans-4-metilamino-cicloexanol (15n)
<formula>formula see original document page 85</formula>
2g de 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidróxi-cicloexil)-N-metil-acetamida(149) foram suspensos em 10 mL de 1N de HCI e aquecidos em um micro-ondas a 150° até que conversão estivesse completa. A solução resultante foiIiofilizada e o resíduo foi apreendido em água e Iiofilizado novamente, duasvezes para produzir 1,45 g de 4-metilamino-cicloexanol (15o). Rt = 0,13 min(Método C). Massa detectada: 130,3 (M+H+).
2-(trans-4-Metóxi-benzil)-6-(4-metilamino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona(151)
<formula>formula see original document page 86</formula>
630 mg de hidreto de sódio (95%) foram suspensos em 40 mLde dimetil acetamida. 1,45 g de 4-metilamino-cicloexanol (15o), dissolvido em40 mL de dimetil acetamida, foi adicionado em gotas e 15 min. depois 2,48 gde 6-fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (177), dissolvido emmais 40 mL de dimetil acetamida, foram adicionados. A mistura de reação foiagitada a 80 0C até que a reação estivesse completa. A mistura foi derrama-da em uma mistura de gelo-água, extraída três vezes com éter de metil-tert.-butila e a a camada orgânica combinada foram secada em sulfato de sódio eevaporada. Água foi adicionada e o produto cru foi submetido à iiofiiizaçãopara remover resíduos de dimetil acetamida.
O produto obtido é suficientemente puro para outra conversão.R, = 1,24 min (Método B), massa detectada: 393,2 (M+H+).
6-(trans-4-Metilamino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (152)
<formula>formula see original document page 86</formula>
2,46 g de 2-(4-metóxi-benzil)-6-(4-metilamino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (151) foram dissolvidos em 15 mL de TFA e aquecidos emum forno de microondas a 150 0C durante 2 h. Metanol foi adicionado e amistura de reação foi evaporada. A solução foi apreendida em 1N de HCI eextraída três vezes com diclorometano. As camadas de diclorometano com-binadas foram duas vezes com 1N de HCI e as camadas de HCI combinadasforam liofilizadas, o resíduo foi apreendido em água e Iiofilizado novamentepara produzir 1,31 g de 6-(4-metilamino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona(152) como hidrocloreto. Rt = 0,81 min (Método B). Massa detectada: 273,2(M+H+).
Os seguintes dois produtos foram obtidos como hidrocloretospela mesma seqüência de reação descrita para a síntese de 152, empre-gando haletos de alquila apropriados para a alquilação de 148.6-(trans-4-Etilamino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (153)
Rt = 0,85 min (Método B). Massa detectada: 287,1 (M+H+).
6-(trans-4-lsopropilamino-cicloexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (154)
Rt = 1,16 min (Método B). Massa detectada: 315,2 (M+H+).
Procedimento geral D para a reação de aminacão redutiva:
250 mg de 153 (ou de outra isoquinolonona-amina monossubsti-tuída) são dissolvidos em 8 mL de diclorometano e 6 mL de DMF. 3 eq. dealdeído, 1,3 eq. de ácido acético, 300 mg de peneiras moleculares e 3 eq. deboroidreto de triacetóxi de sódio são adicionados. A mistura de reação é agi-tada durante 16 h a 55 °C. A mistura é derramada em 5 mL de 1N de NaOHe 25 mL de diclorometano e 10 mL de isopropanol são adicionados. A ca-mada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída três vezes comisopropanohdiclorometano 1:3. A camada orgânica combinada é evaporadaaté a secura e o resíduo é purificado por HPLC e eventualmente convertidonos sais de HCI correspondentes por adição de 2N de HCI e liofilização sub-seqüente.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com esteprocedimento e obtidos como base livre ou hidrocloretos (Tabela 9)<table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>6-Fluoro-isoquinolinona (176)
<formula>formula see original document page 95</formula>
4,8 mL (90,3 mmol, 1,5 eq.) de cloreto de tionila foi adicionadoem porções a uma solução de 10 g (60,2 mmol) de ácido 3-fluoro cinâmicoem 44 ml de clorofórmio e 1 ml de DMF. A reação foi aquecida até refluxodurante 2,5 h. Em seguida, os solventes foram destilados para produzir 11,4g de cloreto ácido cru que foi empregado sem qualquer outra purifcação.
O cloreto ácido foi dissolvido em 45 mL de acetona. A 0 0C 8,03g de NaN3 (123,5 mmol, 2 eq.) foram adicionados em porções. Em seguida,41 mL de água foram adicionados enquanto a temperatura foi mantida sob 5°C.A reação foi agitada durante mais 1,5 h. Em seguida, 55 ml de clorofór-mio foram adicionados. A mistura foi extraída com 80 mL de água seguidapor 40 mL de salmoura. Depois da secagem em Na2SC^ e filtração, 14 mLde éter de difenila foram adicionados e a maior parte de clorofórmio foi re-movida em vácuo (sem aquecimento). Uma remoção total do clorofórmiodeve ser evitada.
A solução contendo a azida, éter de difenila e o clorofórmio res-tante foi adicionada em gotas a 260 0C dentro de 15 minutos em uma solu-ção de 10 mL de tributil amina em 97 ml de éter de difenila. Uma reação vi-gorosa pode ser observada durante a adição. A reação foi agitada durantemais 20 minutos a 260 °C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, 270mL de n-heptano foram adicionados. O produto precipitado foi filtrado e la-vado com éter para produzir 5,65 g do composto título. MS (DCI) Massa de-tectada: 164,0 (M+H+).
6-Fluoro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (177)
<formula>formula see original document page 95</formula>
169 pL de p-metoxibenzilcloreto (1,24 mmol, 1,1 eq) foram adi-cionados a uma suspensão de 200 mg de 6-fluoro-isoquinolinona (176) (1,13mmol) e 368 mg de Cs2CO3 (1,36 mmol, 1,2 eq) em 3 mL de DMF. A misturafoi agitada durante 2 h e em seguida derramada em gelo. O precipitado foifiltrado, lavado com água e secado para produzir 300 mg do composto título.
Método B de de LCMS, tempo de retenção 1,76 min, massa detectada284,14 [M+H]+
4-Etil-6.7-difluoro-2H-isoauinolin-1 -ona (178)
<formula>formula see original document page 96</formula>
4-Etil-6,7-difluoro-2H-isoquinolin-1-ona (178) foi obtido pelomesmo método descrito para a síntese de 176, empregando-se ácido (3,4-difluoro-phenil)-pent-2-enóico como um material de partida. Rt = 1,46 min(Método B). Massa detectada: 210,1 (M+H+). O ácido acrílico empregado foisintetizado a partir do aldeído correspondente em um aspecto similar comodescrito na literatura (veja, por exemplo: J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90).
6-(trans-4-amino-cicloexilóxi)-4-etil-7-fluoro-2H-isoquinolin-1 -ona (179)
<formula>formula see original document page 96</formula>
6-(4-Amino-cicloexilóxi)-4-etil-7-fluoro-2H-isoquinolin-1 -ona (179)foi sintetizado como hidrocloreto por uma seqüência de reação similar comodescrito para a conversão 137 (etapas b, c e d), empregando-se 178 como omaterial de partida. Rt = 0,97 min (Método B). Massa detectada: 305,2(M+H+).
LC/MS-métodos:
Método A:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 χ 2Gradiente: ACN+0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA
5:95(0 min) a 95:5(3,4 min) a 95:5(4,4 min)
Fluxo 1 m LVmin
Método B:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 χ 2
Gradiente: ACN+0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA
5:95(0 min) a 95:5(2,5 min) a 95:5(3,0 min)
Fluxo 1 mL/min
Método C:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere ODS H80 20 χ 2
Gradiente: ACN: H2O + 0,05% de TFA
4:96(0 min) a 95:5(2,0 min) a 95:5(2,4 min)
Fluxo 1 mL/min
Método D:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 χ 2,1
Gradiente: Grad ACN+0,08% de FA:H20+0,1%de FA (Ácidofórmico)
5:95 (Omin) a 95:5 (2,5min) a 95:5 (3min)
Fluxo 1,3 mL/min
Determinação da inibicão de Rho cinase
Para medir a inibição de Rho-cinase, valores de IC5O foram de-terminados de acordo com o protocolo seguinte:
Tampão: 25mM de Tris pH7.5; 0,02% de BSA; 5% de Glicerol;
0,008% de Triton X100; 2% de DMSO, 1mM de DTT; 1mM de MgCI2;
0,5pCi/cavidade T33P ATP
Enzima: ROCKII ou ROKa (Upstate, Catálogo #14-451) 0,1 ng/μΙ
Concentração final de ATP na reação mistura 40μΜ
Substrato biotinilado, diluído em 0,25μΜ com tampão descritoacima (sem ATP)
1. 10 μl de Tampão de Tris (±lnibidor)
2. Adicionar 30 pL de solução de enzima
3. Começar a reação com 30pL de substrato/ATP/ATP33 na mis-tura
4. Incubar durante 20 min em temperatura ambiente
5. Interromper a reação com 30pL de 50 mM de EDTA
6. Transferir 50 μΙ_ de solução interrompida em Placa Flash deEstreptavidina mais, Perkin Elmer, SMP 103A
7. Incubar durante 30 min em RT
8. Lavar 4 vezes com 300 μΙ de PBS/0,1% de Tween 20
9. Radioatividade na cavidade foi determinada
Os seguintes produtos/compostos foram testados no referidoensaio empregando-se a forma respectiva (sal ou base livre) obtida comonos exemplos descritos acima e as seguintes atividades foram medidas.
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
A atividade determinada é denotada como o Iogaritmo decadalnegativo de IC5O (plC5o) como segue:
+: plC50 < 3.0
++: 3,0 < plC50 < 4,0
+++ 4,0 < plC50 < 5,0
++++: 5,0 < plC50 < 6,0+++++: 6,0 < plC50

Claims (52)

1. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 100</formula>ou da fórmula (Γ)<formula>formula see original document page 100</formula>em queR1 é H, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, [(CrC6)alquileno]0-i-(C3-C8)cicloalquila, [(CrCeJalquilenolO-ríCs-CioJheterocicli-la, [(Ci-C6)alquileno]0-1-(C6-Cio)arila, C(0)-(Ci-C6)alquila, C(0)(C2-C6)alquenila, C(0)-(C2-C6)alquinila, C(0)-[(Ci-C6)alquileno]0-r(C3-C8)cicloalquila, C(0)-[(Ci-C6)alquileno]0-r(C5 Ci0)heterociclila, ou C(0)-[(CrC6)alquileno]0-i-(C6 Ci0)arila,R2 é Hi (Ci-C6)alquila, [(Ci-C6)alquileno]0-rR', [(Ci-C6)alquileno]0-i-0-(Ci-C6)alquila, [(Ci-CeJalquilenoJO-rO-R', [(CrC6)alquileno]0-1-NH2, [(CrCeJalquilenolO-rNHíCrCeJalquila, [(CrC6)alquileno]0-rN[(Ci-C6)alquil]2, [(Ci-C6)alquileno]0-rCH[R,]2, [(Ci-Ce)alquilenoJO-!-C(O)-R11 [(CrCeJalquilenolO-rCÍOJNHa, [(Ci-C6)alquileno]0-I-C(O)NH-R11 ou [(Ci-C6)alquileno]0-i-C(0)N[R']2;R3 é H1 halogênio, CN1 (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', OH,O-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(O)-R",R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila,(Ci-C6)alquileno-R';R5 é H, halogênio, CN1 NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila, (CrC6)alquileno-(C5 Ci0)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquil]2, C(O)OH ou C(0)0-(CrC6)alquila;R6 e R6 são independentemente um do outro H, R', (C1-C8)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', (CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-0-R\ (Ci-C6)alquileno-CH[R']2, (CrC6)alquileno-C(0)-R', (C1-C6JaIquiIeno-C(O)NH2, (CrC6)alquileno-C(0)NH-R\ ou (CrC6)alquileno-C(0)N[R']2;R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrCe)alquila, 0-(Ci-C6)alquila, O-KCrCeJalquilenolO-rR', (C2-C6)alquenila, R', (C2-C6)alqueni!eno-(C6-C10)arila, (CrCeJalquileno-R1, NH2,NH-R', NH-SO2H1 NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R11 SO2-NH2, SO2-NHR,NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', CÍOJNKCrCfOalquilk, C(O)OH ouC(0)0-(Ci-C6)alquila;Rg é halogênio ou (CrC6)alquila;η é O, 1, 2, 3 ou 4; eL é O ou 0-(CrC6)alquileno;em que R1 é (C3-C8)cicloalquila, (C5-Ci0)heterociclila ou (C6-Cio)arila; eR" é (C3-C8)cicloalquila, (C5-Ci0)heterociclila, (C6-Ci0)arila, (C1-C6)alquila, (CT-CeJalquileno-R', (CrC^alquileno-O-ÍCrCeJalquila, (C1-C6JaIquiIeno-O-R', ou (CrC6)alquileno-NRxRy; eem que Rx e Ry são independentemente um do outro (CrC^alquila, (C5-C10)heterociclila, (C6-Ci0)arila, (CrC4)alquileno-(C5-C10)heterociclila, (C1-C4)alquileno-(C6-C10)arila, (CrC^alquileno-NHÍCrCeJalquila, (C1-C^alquileno-NtíCrCeJalquil^, (CrC4)alquileno-N[(C6-C10)aril]2, ou (C1-C4)alquileno-N[(C5-C10)heterociclil]2; eem que nos resíduos R4, R5, R7 e R8 um átomo de hidrogênio dealquila ou alquileno pode opcionalmente ser substituídos por OH, OCH3,COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2ou uma alquila ou alquileno pode ser halogenado uma vez ou mais;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com reivindicação 1, ca-racterizado por um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 102</formula>
3. Composto da fórmula (P) de acordo com reivindicação 1, ca-racterizado por um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 102</formula>
4. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1a 3, em que R6 e R6 são independentemente um do outro H, (CrC6)alquila,R, (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila,(Ci-C4)alquileno-C(O)-(C5-C10)heterociclila, (CrC4)alquileno-C(0)-(C6-C10)arila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila.
5. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1a 4, em que R6 e R6 é independentemente um do outro H1 (CrC6)alquila,(C5-Cio)heterociclila, (C3-C8)cicloalquila, (Crc4Jalquileno-(C3-C8)CicIoaIquiIa,(Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila ou (CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila.
6. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1a 5, em que R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquileno-(C3-C6)CicIoaIquiIa, e R6 é H, (CrC^alquila, (C3-C8)cicloalquila, (CrC4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C5-Cio)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila.
7. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1a 6, em que R6 é H, (Ci-C6)alquila e R6 é H1 (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (CrC4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C5-Ci0)heterociclila, (C1-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila.
8. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1a 7, R6 é Η, (Ci-C6)alquila e R6 é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (CrC4Jalquileno-(C3-C8)CiCloaIquiIa, (Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila emque heterociclila é não substituída ou substituída por (CrC4)alquila ou halo-gênio, ou é (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila em que arila é não substituída ousubstituída por halogênio, (CrC4)alquila, 0-(CrC4)alquila ou S02-(CrC4)alquila.
9. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1a 8, em que R6 é H1 (Ci-C6)alquila e R6' é H1 (Ci-C6)alquila, (C3-Cejcicloalquila.
10. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 9, em que R6 é H e R6 é H, (CrCeJalquila, (C3-C8)cicloalquila.
11. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 10, em que R6 e R6'é H.
12. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 11, em que R5 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, R', NH-(C6-Ci0)arila ou(Ci-C6)alquileno-R)
13. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 12, em que R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, R', NH-(C6-Ci0)arila ou (C1-C6)alquileno-R'.
14. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 13, em que R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, (C6-Ci0)arila, (C5-Cio)heteroarila, NH-(C6-Ci0)arila ou (Ci-C2)alquiléno-(C6-Ci0)arila.
15. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 14, em que R5 é H, halogênio, (CrC6)alquila, fenila ou (C5-C6)heteroarila.
16. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 15, em que R5 é H, halogênio ou (CrC6)alquila.
17. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 16, em que R5 é H ou halogênio.
18. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 17, em que R5 é H.
19. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 18, em que R4 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou(Ci-C6)alquileno-R'.
20. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 19, em que R4 é H, halogênio, (CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC6)alquileno-R'.
21. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 20, em que R4 é H, halogênio, (CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC2)alquileno-(C6-Cio)arila.
22. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 21, em que R4 é H, halogênio, ou (CrCeJalquila.
23. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 22, em que R4 é H ou (CrC6)alquila.
24. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 20, em que R4 é H.
25. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 24, em que R7 e Re são independentemente um do outro H, halogênio,CN, (Ci-C6)alquila, 0-(Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R' ou (Ci-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila.
26. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 25, em que R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio,CN, (Ci-C4)alquila, 0-(CrC4)alquila, (C2-C4)alquenila, fenila, (C5-C6)heteroarila, (C3-C6)CicIoaIquiIa ou (CrC4)alquilèno-(C3-C6)cicloalquila.
27. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 26, em que R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio,(Ci-C4)alquila, 0-(CrC4)alquila ou (C3-C6)cicloalquila.
28. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 27, em que R7 é H, halogênio, (CrC4)alquila ou (C3-C6)cicloalquila e R8 é H.
29. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 28, em que R7 e R8 são H.
30. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações-1 a 29, em que Rg é halogênio ou (Ci-C4)alquila.
31. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 30, em que Rg é Cl1 F, metila ou etila.
32. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 31, em que η é 0, 1, 2 ou 3.
33. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 32, em que η é 0 ou 1.
34. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 29, em que η é 0.
35. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 34, em que R3 é H, halogênio, (CrC6)alquila, (CrC4)alquileno-R', O-R"ou NHR".
36. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 35, em que R3 é H, (CrC6)alquila ou NHR".
37. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 36, em que R3 é H1 (CrC4)alquila, NH-(C5-C6)heterociclila ou NH-fenila.
38. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 37, em que R3 é H, (CrC4)alquila, NH-(C5-C6)IieteroanIa que contém umou mais átomos de N ou NH-fenila .
39. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 38, em que R3 é H.
40. Composto de acordo com quaiquer dentre as reivindicações- 1 a 39, em que L é ligado à posição 4 do anel de cicloexilaL é ligado à posição 3 do anel de cicloexila
41. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 40, em que L é ligado à posição 4 do anel de cicloexila.
42. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 41, em que L é O-metileno, O-etileno ou O.
43. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 42, em que L é que O-metileno, O-etileno ou O ligado à posição 4 doanel de cicloexila.
44. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 43, em que L é O.
45. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 3, em queR3 é H, halogênio, CN1 (CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', OH,O-R", NH2, ou NHR";R4 é H, halogênio, hidroxi, CN1 (C1-C6JaIquiIa, (C3-C8)cicloalquila,(C1-C6)alquileno-R';R5 é H, halogênio, CN1 NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R1,(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila, (C1-C6)alquileno-(C5-C10)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(O)NKC1-C6)alquil]2, C(O)OH ou-C(0)0-(CrC6)alquila;R6 e R6 é independentemente um do outro H, (C3-Ce)cicloalquila,(C1-CeJaIquiIa, (CrC^alquileno-R", (CrCeJalquileno-O-ÍCrCeJalquila, (C1-C6)alquileno-0-R', (Ci-C6)alquileno-CH[R']2, (C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH2, (CrC6)alquileno-C(0)NH-R', ou (CrCeJalquileno-CíOJNIR^;R7 e Rs são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6)alquenila, R1, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila,(C1-C6JaIquiIeno-R', NH2, NH-R1 NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(O)-R', C(O)NKC1-C6)alquil]2,C(O)OH ou C(0)0-(Ci-C6)alquila;R9 é halogênio ou (C1-C6JaIquiIa;η é O, 1, 2; eL é O ou O-(C1-C3)BlquiIeno;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivado fisiologicamente funcionais.
46. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 3, em queR3 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC2)alquileno-R' ouNHR";R4 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (CrC2)alquileno-R';R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(C1-C6)alquileno-(C6-C10)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila, (CrC6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, NH2, NH-R1, NH-C(0)-(CrC6)alquila ou-C(0)N[(Ci-C6)alquil]2;R6 e R6 é independentemente um do outro H, (C3-C8)CiCloaIquiIa,(Ci-C8)alquila, ou (CrC3)alquileno-R';R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Ci0)arila,(Ci-C3)alquileno-R', NH-R', NH-S02-(CrC6)alquila, ou SO2-NH2;R9 é halogênio ou (Ci-C6)alquila;η tem O ou 1 anos; eL é O ou 0-metüeno;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisomé-ricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
47. Composto de acordo com qualquer dentre as reivindicações- 1 a 3, em queR3 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (CrC2)alquileno-R' ouNHR";R4 é H, halogênio, CN, (CrC4)alquila, (C3-C6)CiCloaIquiIa, (CrC2)alquileno-R';R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R1,(C1-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila, (CrC6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, NH-R';R6 é H, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquila;R6' é H1 (C3-C8)cicloalquila, (CrC8)alquila, ou (CrC3)alquileno-R';R7 e Re são independentemente um do outro H, halogênio, CN1NO2, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Cio)arila,(C1-C3)alquileno-R', NH-S02-(C1-C6)alquila, ou SO2-NH2;R9 é halogênio ou (Ci-C4)alquila;η é 0; eL é O;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricase/ou derivados fisiologicamente funcionais.
48. Composto das fórmulas (I) ou (I1) e/ou seus sais fisiologica-mente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas de acordo com qualquerdentre as reivindicações 1 a 47 para uso como um medicamento.
49. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (Γ) e/ouseus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas de a-cordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 47 para produzir um medi-camento.
50. Uso de um composto das fórmulas (I) ou (P) e/ou seus saisfisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas de acordo comqualquer dentre as reivindicações 1 a 47 para a produção de farmacêuticospara a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas com Rho-cinaseou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de mio-sina.
51. Uso de pelo menos um composto das fórmulas (I) ou (P) e/ouseus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas de a-cordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 47 para produzir um medi-camento para a prevenção e/ou tratamento de hipertensão, hipertensãopulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circulatórioperiférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), cardiopatia coronária,angina de peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquê-micas, insuficiência do órgão isquêmico (dano ao órgão terminal), pulmãofibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal,rim fibróide, glomerulosclerose renal, hipertrofia do órgão, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de angústia respiratória doadulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasoespasmo ce-rebral, isquemia cerebral, dor, degeneração neuronal, lesão na medula espi-nhal, doença de Alzheimer's, nascimento prematuro, disfunção erétil, disfun-ções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complica-ções de diabetes, síndrome metabólica, reestenose no vaso sangüíneo, ate-rosclerose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia, infecção dotrato digestivo com bactérias, sepse, desenvolvimento e progresso do câncer.
52. Medicamento que compreende uma quantidade eficaz depelo menos um composto das fórmulas (I) ou (Γ) e/ou seus sais fisiologica-mente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas destes de acordo comqualquer dentre as reivindicações 1 a 47, portadores e excipientes fisiologi-camente tolerados, onde apropriado, outros aditivos e/ou outros ingredientesativos.
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