BRPI0614090A2 - uso de inibidores da hdac para o tratamento do mieloma - Google Patents
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Abstract
USO DE INIBIDORES DA HDAC PARA O TRATAMENTO DO MIELOMA. A presente invenção refere-se ao uso de um inibidor da HDAC, especialmente um inibidor da HDAC de fórmula (1), em que os radicais e simbolos têm os significados conforme definidos no relatório, para a preparação de um medicamento para o tratamento do mieloma, em particular mie- loma múltiplo, especialmente mieloma resistente à quimioterapia convencional; a uma combinação compreendendo um inibidor da HDAC e um composto que efetua apoptose das células de mieloma, preferencialmente bortezomibe, para uso simultâneo, separado ou seqúencial; a métodos de tratamento do mieloma; e a uma composição farmacêutica compreendendo a referida combinação.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE INI-BIDORES DA HDAC PARA O TRATAMENTO DO MIELOMA".
A presente invenção refere-se ao uso de um inibidor da HDACpara a preparação de um medicamento para o tratamento do mieloma; ummétodo de tratamento com um animal de sangue quente, especialmente umser humano, tendo mieloma, compreendo a administração ao referido animalde uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor da HDAC, espe-cialmente um composto de fórmula (I), conforme definido neste relatório; auma combinação compreendendo um inibidor da HDAC e a um compostoque efetua apoptose das células do mieloma, preferencialmente bortezomi-be, e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável,para o uso simultâneo, separado ou seqüencial, e a uma composição farma-cêutica e a uma embalagem comercial compreendendo a referida combinação.
O termo "mieloma", conforme usado neste relatório, refere-se aum tumor composto de células do tipo normalmente encontrado na medulaóssea. O termo "mieloma múltiplo", conforme usado neste relatório, significaneoplasma maligno disseminado de células do plasma que é caracterizadopor focos tumorais múltiplos da medula óssea e secreção de um componen-te M (um fragmento de imunoglobulina monoclonal), associado com lesõesosteolíticas disseminadas resultando em dor óssea, fraturas patológicas,hipercalcemia e anemia normocítica normocrômica. O mieloma múltiplo éincurável através do uso de quimioterapias convencionais e de altas doses.
Os compostos de fórmula (I), conforme definidos neste relatório,são inibidores da histona deacetilase ("inibidores da HDAC"). A acetilaçãoreversível de histonas é um regulador principal da expressão do gene queatua alterando a acessabilidade dos fatores de transcrição ao DNA. Em célu-las normais, a histona deacetilase (HDA) e a histona acetiltransferase juntascontrolam o nível de acetilação de histonas para manter um equilíbrio. A ini-bição da HDA resulta na acumulação de histonas hiperacetiIadas, que resul-ta em uma variedade de respostas celulares.
Surpreendentemente, foi descoberto agora que os inibidores daHDAC, especialmente os compostos de fórmula (I), conforme definidos nesterelatório, inibem diretamente a proliferação de linhas de células de mielomae as células de mieloma do paciente que expressam Flt-1. Em adição, taiscompostos inibem as migrações de células de mieloma, analisadas pelo en-saio de migração de células "transwell". Além disso, tais compostos inibem amigração de células de mieloma que são aderentes às células estromais damedula óssea (BMSCs) e a secreção de IL-6 induzida pela ligação das célu-las de mieloma às BMSCs.
Conseqüentemente, a invenção refere-se ao uso de um inibidorda HDAC para a preparação de um medicamento para o tratamento do mieloma.
Compostos Inibidores da HDAC
Os compostos inibidores da HDAC de particular interesse parauso na combinação da invenção são os compostos de hidroxamato descritospela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 é H; halo; ou uma Ci-C6alquila de cadeia linear, especialmen-te metila, etila ou n-propila, cujos substituintes metila, etila ou n-propila nãosão substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes descritos abai-xo para substituintes de alquila;
R2 é selecionado de H; C1-Cioalquila, preferencialmente CrC6alquila, por exemplo, metila, etila ou -CH2CH2-OH; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; C4-C9heterocicloalquilalquila; cicloalquilalquila, por e-xemplo, ciclopropilmetila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila;heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6;amino acila; H0N-C(0)-CH=C(Ri)-aril-alquila-; e -(CH2)nR7;
R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente, H; CrC6alquila, acila; ou acilamino ouR3 e R4, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, repre-sentam C=O, C=S ou C=NR8, ou
R2, junto com o nitrogênio ao qual ele está ligado, e R3, juntocom o carbono ao qual ele está ligado, pode formar uma C4-C9-heterocicloalquila; uma heteroarila; uma polieteroarila, um polieterociclo nãoaromático, ou um anel de polieterociclo misto de arila não arila;
R5 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-Cg-cicloalquila; C4-C9-heterocicloalquila; acila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila;heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; policiclos aromáticos; policiclosnão aromáticos, policiclos mistos de arila e não arila; polieteroarila; poliete-rociclos não aromáticos, polieterociclos mistos de arila e não arila;
η, ni, n2 e n3são iguais ou diferentes e independentemente sele-cionados de 0-6, quando n1 for 1-6, cada átomo de carbono pode ser opcio-nalmente e independentemente substituído por R3 e/ou R4;
XeY são iguais ou diferentes e independentemente seleciona-dos de H; halo; CrC4alquila, tais como CH3 e CF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9;CN; e NR10R11;
R6 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; cicloalquilalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; arila;heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila e 2-feniletenila; heteroarilalquila,por exemplo, piridilmetila; OR12; e NRi3Ri4;
R7 é selecionado de ORi5; SRi5; S(O)Ri6; SO2Ri7; NR13R14; eNR12SO2R6;
R8 é selecionado de H; OR15; NR13Ri4; CrC6alquila; C4-Cgcicloalquila; C4-C9heterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por e-xemplo, benzila; e heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila;
R9 é selecionado de C1-C^lquila, por exemplo, CH3 e CF3; C(O)-alquila, por exemplo, C(O)CH3; e C(O)CF3;
R10 e Rn são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H; CrC4alquila; e -C(0)-alquila;
Ri2 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; C4-C9heterocicloalquilalquila; arila; e policiclo misto dearila e não arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; e heteroarilal-quila, por exemplo, piridilmetila;
R13 e Ru são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H; C1-Cealquila; C4-C9CiCloaIquiIa; C4-C9heterocicloalquila; arila;heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; heteroarilalquila, por exemplo,piridilmetila; amino acila; ou
Ri3 e R14, junto com o nitrogênio aos quais eles estão ligados,são C4-Cgheterocicloalquila; heteroarila; polieteroarila; polieterociclo não a-romático; ou polieterociclo misto de arila e não arila;
R15 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-Cgcicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila; heteroarilalquila; e(CH2)mZR12;
R-I6 é selecionado de CrC6alquila; C4-Cgcicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; heteroarila; polieteroarila; arilalquila; heteroarilal-quila; e (CH2)mZR12;
R17 é selecionado de C1-Cealquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; policiclos aromáticos; heteroarila; arilalquila; hete-roarilalquila; polieteroarila e NR-I3R14;
m é um número inteiro selecionado de 0-6; e
Zé selecionado de O; NR13; S; e S(O),ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Conforme apropriado, "não substituído" significa que não hásubstituinte ou que os únicos substituintes são hidrogênio.
Os substituintes halo são selecionados de flúor, cloro, bromo eiodo, preferencialmente flúor ou cloro.
Os substituintes alquila incluem CrC6alquila linear e ramificada,a menos que mencionado o contrário. Exemplos de substituintes C1-C6alquila linear e ramificada adequados incluem, rhetila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila e similares. A menos que mencionado ocontrário, os substituintes alquila incluem ambos os grupos alquila não subs-tituídos ou grupos alquila que são substituídos por um ou mais substituintes,incluindo insaturação, isto é, há uma ou mais duplas ou triplas ligações C-C;acila; cicloalquila. halo; oxialquila; alquilamino; aminoalquila; acilamino; eOR15, por exemplo, alcóxi. Os substituintes preferidos para grupos alquilaincluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alquilamino e aminoalquila.
Os substituintes cicloalquila incluem grupos C3-C9cicloalquila,tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e similares, a menosque especificado o contrário. A menos que mencionado o contrário, os subs-tituintes cicloalquila incluem ambos os grupos cicloalquila não substituídos eos grupos cicloalquila que são substituídos por um ou mais substituintes a-dequados, incluindo C1-Cealquila, halo, hidróxi, aminoalquila, oxialquila, al-quilamino ou OR15, tal como alcóxi. Os substituintes preferidos para gruposcicloalquila incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alquilamino e aminoalquila.
A discussão acima de substituintes alquila e cicloalquila tambémse aplica às porções alquila de outros substituintes tais como, sem limitação,substituintes alcóxi, alquil aminas, alquil cetonas, arilalquila, heteroarilalquila,alquilsulfonila, e similares.
Os substituintes hetérocicloalquila incluem anéis alifáticos de 3 a9 membros, tais como anéis alifáticos de 4 a 7 membros, contendo de 1-3heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, oxigênio. Exemplos desubstituintes heterocicloalquila incluem pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotio-furanila, piperidila, piperazila, tetraidropiranila, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano e 1,4-oxatiapano. A menos que indicado o contrá-rio, os anéis são não substituídos ou substituídos no átomo de carbono porum ou mais substituintes adequados, incluindo CrC6alquila; C4-Cgcicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; heteroalqui-la, por exemplo, piridilmetila; halo; amina; alquilamino e OR15, por exemplo,alcóxi. A menos que mencionado o contrário, os heteroátomos de nitrogêniosão não substituídos ou substituídos por H, CrC4alquila, arilalquila, por e-xemplo, benzila; heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; acila; aminoaci-Ia; alquilsulfonila; e arilsulfonila.
Os substituintes cicloalquilalquila incluem os compostos de fór-mula -(CH2)n5-cicloalquila, em que n5 é um número de 1-6. Os substituintescicloalquilalquila adequados incluem ciclopentilmetila, ciclopentiletila, cicloe-xilmetila e similares. Tais substituintes são não substituídos ou substituídosna porção alquila ou na porção cicloalquila por um substituinte adequado,incluindo aqueles listados acima para alquila e cicloalquila.
Os substituintes arila incluem fenila não substituída e fenilasubstituída por um ou mais substituintes adequados incluindo CrC6alquila;cicloalquilalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; 0(C0)alquila; oxalquila; ha-lo; nitro; amina; alquilamino; aminoalquila; alquil cetonas; nitrila; carboxialqui-la; alquilsulfonila; aminossulfonila; arilsulfonila e ORi5, tal como alcóxi. Ossubstituintes preferidos incluem CrC6alquila; cicloalquila, por exemplo, ci-clopropilmetila; alcóxi; oxialquila; halo; nitro; amina; alquilamino; aminoalqui-la; alquil cetonas; nitrila; carboxialquila; alquilsulfonila; arilsulfonila e aminos-sulfonila. Exemplos de grupos arila substituídos incluem Ci-C4alquilfenila,CrC4alcoxifenila, trifluormetilfenila, metoxifenila, hidroxietilfenila, dimetilami-nofenila, aminopropilfenila, carbetoxifenila, metanossulfonilfenila e tolilsulfo-nilfenila.
Os policiclos aromáticos incluem naftila, e naftila substituída porum ou mais substituintes adequados incluindo Ci-C6alquila; alquilcicloalquila,por exemplo, ciclopropilmetila; oxialquila; halo; nitro; amina; alquilamino; a-minoalquila; alquil cetonas; nitrila; carboxialquila; alquilsulfonila; arilsulfonila;aminossulfonila e OR15, tal como alcóxi.
Os substituintes heteroarila incluem compostos com um anelaromático de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos, por exem-plo, de 1-4 heteroátomos, selecionados de N, O e S. Os substituintes hete-roarila típicos incluem furila, tienila, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piri-dina, pirimidina, isoxazolila, pirazina e similares. A menos que mencionadoem contrário, os substituintes heteroarila são não substituídos ou substituí-dos em um átomo de carbono por um ou mais substituintes adequados, in-cluindo alquila, os substituintes alquila identificados acima, e um outro subs-tituinte heteroarila. Os átomos de nitrogênio são não substituídos ou substi-tuídos, por exemplo, por R13, especialmente os substituintes úteis de N in-cluem H, Ci-C4alquila, acila, aminoacila e sulfonila.Os substituintes arilalquila incluem os grupos de fórmula -(CH2)n5-arila, -(CH2)n5.i-(CH-aril)-(CH2)n5-arila ou -(CH2)n5-iCH(aril)(arila), emque arila e n5 estão definidos acima. Tais substituintes arilalquila incluembenzila, 2-feniletila, 1-feniletila, tolil-3-propila, 2-fenilpropila, difenilmetila, 2-difeniletila, 5,5-dimetil-3-fenilpentila e similares. Os substituintes arilaquilasão não substituídos ou substituídos na porção alquila ou na porção arila ouem ambas conforme descrito acima para os substituintes arila e alquila.
Substituintes heteroarilalquila incluem os grupos de fórmula emque -(CH2)n5-heteroarila, em que heteroarila e n5 estão definidos acima e ogrupo de formação de ponte é ligado a um carbono ou um nitrogênio da por-ção heteroarila, tais como 2-, 3- ou 4-piridilmetila, imidazolilmetila, quinolileti-Ia e pirrolilbutila. Os substituintes heteroarila são não substituídos ou substi-tuídos conforme discutido acima para substituintes heteroarila e alquila.
Os substituintes amino acila incluem os grupos de fórmula -C(O)-(CH2)n-C(H)(NRi3Ri4)-(CH2)n-R5, em que n, R13, Ri4 e R5 estão descri-tos acima. Os substituintes aminocila adequados incluem aminoácidos natu-rais e não naturais, tais como glicinila, D-triptofanila, L-lisinila, D- ou L-homosserinila, acila 4-aminobutírica e ±-3-amino-4-hexenoíla.
Os substituintes policiclo não aromático incluem sistema de a-néis fundidos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode ter 4 a 9 membrose cada anel pode conter zero, uma ou mais duplas e/ou triplas ligações. E-xemplos adequados de policiclos aromáticos incluem decalina, octaidroinde-no, peridrobenzocicloepteno e peridrobenzo-[f]-azuleno. Tais substituintessão não substituídos ou substituídos conforme descrito acima para gruposcicloalquila.
Substituintes policíclicos arila e não-arila misturados incluem sis-temas de anéis fundidos bicíclicos e tricíclicos, nos quais cada anel pode serde 4 a 9 membros e pelo menos um anel é aromático. Exemplos adequadosde policiclos arila e não-arila misturados incluem metilenodioxifenila, bis-metilenodioxifenila, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno, dibenzosuberano, dihidro-antraceno e 9H-fluoreno. Tais substituintes são não- substituídos ou substi-tuídos por nitro ou como descrito acima para grupos cicloalquila.Substituintes polieteroarila incluem sistemas de anéis fundidosbicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode ter independentemente 5 ou 6membros e conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 hete-roátomos, escolhidos de O, N ou S de tal modo que o sistema de anéis fun-didos seja aromático. Exemplos adequados de sistemas de anéis de poliete-roarila incluem quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiri-dina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirroloqui-nolina e similares. A menos que mencionado o contrário, os substituintespolieteroarila são não substituídos ou substituídos em uma átomo de carbo-no por um ou mais substituintes adequados incluindo alquila, os substituintesalquila identificados acima e um substituinte de fórmula -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))i-3H. Os átomos de nitrogênio são não substituídosou substituídos, por exemplo, por R13, os substituintes de N especialmenteúteis incluem H, CrC4alquila, acila, aminoacila e sulfonila.
Substituintes poliheterocíclicos não-aromáticos incluem sistemasde anéis bicíclicos e tricíclicos fundidos, nos quais cada anel pode ser de 4 a9 membros, contêm um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1,2,3,4 hete-roátomos escolhidos de O, N ou S e contêm zero ou uma ou mais ligaçõesduplas ou triplas C-C. Exemplos adequados de poliheterocíclos não-aromáticos incluem hexitol, cis-perhidro-ciclohepta[b]piridinila, decahidro-benzo[f][1,4]oxazepinila, 2,8-dioxabiciclo[3.3.0]octano, hexahidro-tieno[3,2-bjtiofeno, perhidropirrolo [3,2-b] pirrol, perhidronaftiridino, perhidro-1H-diciclopenta[b,e]pirano. A menos que seja observado o contrário, substituin-tes poliheterocíclicos não-aromáticos são não-substituídos ou substituídosem um átomo de carbono por um ou mais substituintes, incluindo alquila esubstituintes de alquila identificados acima. Átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por R13, especialmente úteissubstituintes N incluem H, CrC4alquila, arila, aminoarila e sulfonila.
Os substituintes polieterociclos mistos de arila e não arila inclu-em sistemas de anéis fundidos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel podeter 4 a 9 membros, conter um ou mais heteroátomos escolhidos de O, N ouS e pelo menos um dos anéis deve ser aromático. Exemplos adequados depolieterociclos mistos de arila e não arila incluem 2,3-diidroindol, 1,2,3,4-tetraidroquinolina, 5,11 -diidro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, 1,2-diidropirrolo[3,4-b][1,5]benzodiazepina, 1,5-diidropirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11-hexaidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona. A menos que mencionado o contrá-rio, os substituintes polieterociclos mistos de arila e não arila são não substi-tuídos ou substituídos em um átomo de carbono por um ou mais substituin-tes adequados incluindo -N-OH1 =N-OH, alquila e os substituintes alquilaidentificados acima. Os átomos de nitrogênio são não substituídos ou substi-tuídos, por exemplo, por Ri3; os substituintes de N especialmente úteis in-cluem H1 Ci-C4alquila, acila, aminoacila e sulfonila.
Os substituintes amina incluem aminas primárias, secundárias eterciárias e na forma de sal, aminas quaternárias. Exemplos de substituintesamina incluem mono- e dialquilamino, mono- e diaril amino, mono- e diarilal-quil amino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino e similares.
Os substituintes sulfonila incluem alquilsulfonila e arilsulfonila,por exemplo, metano sulfonila, benzeno sulfonila, tosila e similares.
Os substituintes acila incluem os grupos de fórmula C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W ou -C(O)NR13Ri4, onde W é R16, H ou cicloalquilalquila.
Os substituintes acilamino incluem os substituintes de fórmula -N(R12)C(O)-W, -N(R12)C(O)-O-W e -N(R12)C(O)-NHOH e R12 e W estão defi-nidos acima.
O substituinte R2 HON-CíOVCH^R^-aril-alquila- é um grupode fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
As preferências para cada um dos substituintes incluem as seguintes:
R1 é H, halo ou uma C1-C4BlquiIa de cadeia linear;R2 é selecionado de H, CrC6alquila, C4-C9CiCloaIquiIa, C4-Cgheterocicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-Ialquila1 -(CH2)nC(O)R6, amino acila e -(CH2)nR7;
R3 e R4 são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H e CrC6alquila, ou
R3 e R4, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados, representam C=O, C=S ou C=NR8;
R5 é selecionado de H, CrC6alquila, C4-C9CiCloaIquiIa, C4-Cgheterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, um polici-cio aromático, um policiclo não aromático, um policiclo misto de arila e nãoarila, polieteroarila, um polieterociclo não aromático, e um polieterociclo mis-to de arila e não-arila;
n, n-ι, n2 e n3 são iguais ou diferentes e independentemente se-lecionados de 0-6, quando ni for 1 -6, cada átomo de carbono é não substitu-ido ou independentemente substituído por R3 e/ou R4;
XeY são iguais ou diferentes e independentemente seleciona-dos de H, halo, Ci-C4alquila, CF3, NO2, C(O)Ri, OR9, SR9, CN e NR10Rn;
R6 é selecionado de H, C-i-C6alquila, C4-C9cicloalquila, C4-Cgheterocicloalquila, alquilcicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-lalquila, ORi2 e NR13R14;
R7 é selecionado de OR15, SR15, S(O)R161 SO2R17, NR13R14 eNR12SO2R6;
R8 é selecionado de H1 OR15, NR13R14, C1-Cealquila, C4-C9CiCloaIquiIa1 C4-C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila e heteroa-rilalquila;
R9 é selecionado de CrC4alquila e C(0)-alquila;
R10 e R11 são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H, C1-C4BlquiIa e -C(0)-alquila;
R12 é selecionado de H, CrC6alquila, C4-C9cicloalquila, C4-Cgheterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila e heteroarilalquila;
R13 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H, C1-Cealquila, C4-Cgcicloalquila, C4-Cgheterocicloalquila, arila,heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e amino acila;
R15 é selecionado de H, CrC6alquila, C4-C9CiCloaIquiIa, C4-Cghe-terocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e (CH2)mZRi2;
R16 é selecionado de Ci-C6alquila, C4-C9cicloalquila, C4-Cghete-rocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e (CH2)mZR12;
R17 é selecionado de CrC6alquila, C4-C9cicloalquila, C4-Cgheterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e NR13R14;
m é um número inteiro selecionado de 0-6; e
Z é selecionado de O, NR13, S e S(O);
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de fórmula (I) úteis, incluem aqueles nos quais cadaum de R1, X, Y, R3 e R4, incluindo aqueles nos quais um de n2 e n3 é zero eo outro é 1, especialmente aqueles nos quis R2 é H ou -CH2-CH2-OH.
Um gênero adequado de compostos de hidroxamato são aque-les de fórmula(la)
<formula>formula see original document page 12</formula> em que
n4 é 0-3;
R2 é selecionado de H, C1-Cealquila, C4-C9cicloalquila, C4-C9heterocicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-lalquila, -(CH2)nC(O)R6, amino acila e -(CH2)nR7; e
R5 é heteroarila; heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; poli-ciclos aromáticos; policiclos não aromáticos; policiclos mistos de arila e nãoarila; polieteroarila ou polieterociclos mistos de arila e não-arila;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Um outro gênero adequado de compostos de hidroxamato sãoaqueles de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
n4 é 0-3;
R2 é selecionado de H1 Ci-C6àlquila, C4-C9cicloalquila, C4-Cgheterocicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-lalquila, -(CH2)nC(O)R6, amino acila e -(CH2)nR7;
R5 é arila; arilalquila; policiclos aromáticos; policiclos não aromáticos epoliciclos mistos de arila e não arila, especialmente arila, tais como p-fluorofenila, p-clorofenila, p-0-CrC4alquilfenila, tais como p-metoxifenila, ep-Ci-C4alquilfenila; e arilalquila, tais como benzila, orto-, meta- ou para-fluorbenzila, orto-, meta- ou para-clorobenzila, orto-, meta- ou para-mono, di-ou tri-0-Ci-C4alquilbenzila, tais como orto-, meta- ou para-metoxibenzila,m,p-dietoxibenzila, o,m,p-triimetoxibenzila e orto-, meta- ou para-mono, di-ou tri-Ci-C4alquilfenila, tais como />metila, /?7,m-dietilfenila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Um outro gênero interessante são os compostos de fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R2 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C6Cicloalquila; cicloalqui-lalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; (CH2)2.4OR2i, one R2I é H, metila,etila, propila e /-propila; e
R5 é 1 H-indol-3-ila, benzofuran-3-ila ou quinolin-3-ila, ou 1 H-indol-3-ilasubstituída, tais como 5-flúor-1 H-indol-3-ila ou 5-metoxi-1H-indol-3-ila, benzofuran-3-ila ou quinolin-3-ila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Um outro gênero de compostos de hidroxamato são os compos-tos de formula (Ic)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
o anel contendo Z1 é aromático ou não aromático, cujos anéisnão aromáticos são saturados ou insaturados,
Z1 é O, S ou N-R20;
R18 é H; halo; C1-C6alquila (metila, etila, í-butila); C3-C7cicloalquila; arila, por exemplo, fenila não substituída ou fenila substitutuí-da por 4-OCH3 ou 4-CF3; ou heteroarila, tais como 2-furanila, 2-tiofenila ou2-, 3- ou 4-piridila;
R2O é H; CrCeaIquiIa; Ci-C6alquila-C3-C9cicl0alquila, por exem-plo, ciclopropilmetila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; hete-roarilalquila, por exemplo, piridilmetila; acila, por exemplo, acetila, propionilae benzoíla; ou sulfonila, por exemplo, metanossulfonila, etanossulfonila,benzenossulfonila e toluenossulfonila;
A1 é 1, 2 ou 3 substituentes que são independentemente H; C1-C6alquila; -OR1Q; halo; alquilamino; aminoalquila; halo; ou heteroarilalquila,por exemplo, piridilmetila;
R19 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C9CicIoaIquiIa; C4-Cgheterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; hete-roarilalquila, por exemplo, piridilmetila e -(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1.^;
R2 é selecionado de H, CrC6alquila, C4-C9cicloalquila, C4-Cgheterocicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-lalquila, -(CH2)nC(O)R6, amino acila e -(CH2)nR7;
ν é O, 1 ou 2;ρ é 0-3; eq é 1 -5 e r é 0; ouq é 0 e r é 1-5;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os outros substituintesvariáveis são conforme definidos acima.
Compostos de fórmula (Ic) especialmente úteis são aqueles nosquais R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH, em que ρ é 1-3, especialmente aqueles nosquais Ri é H; tais como aqueles nos quais Ri é H e X e Y são cada um H, enos quais q é 1-3 e r é O ou nos quais q é O e r é 1-3 especialmente aquelesem que Z1 é N-R20. Dentre esses compostos R2 é preferencialmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de ρ e r é preferencialmente 1.
Outro gênero interessante de compostos de hidroxamato são oscompostos de fórmula (Id)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
Z1 é O, S ou N-R20;
R18 é H; halo; C1-Cealquila (metila, etila, f-butila); C3-Cycicloalquila; arila, por exemplo, fenila não-substituída ou fenila substituídapor 4-OCH3 ou 4-CF3; ou heteroarila;
R20 é H; C1-Cealquila, C1-Cealquila-C3-C9CiCloaIquiIa, por exem-plo, ciclopropilmetila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; hete-roarilalquila, por exemplo, piridilmetila; acila, por exemplo, acetila, propionilae benzoíla; ou sulfonila, por exemplo, metanosulfonila, etanossulfonila, ben-zenossulfonila, toluenossulfonila);
Ai é 1, 2 ou 3 substituintes, os quais são independentemente H,C1-Cealquila, -OR19 ou halo;
R19 é selecionado para H; C1-Cealquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; e he-teroarilalquila, por exemplo, piridilmetila;ρ é 0-3; eq é 1-5 e r é 0; ouq é 0 e r é 1-5;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os outros substituintesvariáveis são como descritos acima.
Compostos especialmente úteis de fórmula (Id), são aqueles emque R2 é H ou -(CH2)pCH2OH1 em que pé 1-3, especialmente aqueles emque Ri é H; tais como aqueles em que Ri é H e X e Y são cada um H1 e emque q é 1 -3 e r é O ou em que q é O e r é 1 -3. Dentre estes compostos R2 épreferivelmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferencialmente 1.
A presente invenção refere-se adicionalmente aos compostos defórmula (Ie)
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os substituintes variá-veis são conforme definidos acima.
Compostos de fórmula (Ie) especialmente úteis são aqueles nosquais R1S é H, flúor, cloro, bromo, um grupo CrC4alquila, um grupo CrC4alquila substituído, um grupo C3-C7cicloalquila, fenila não substituída, feni-Ia substituída na posição para, ou um anel de heteroarila, por exemplo, piridila.
Um outro grupo de compostos de fórmula (Ie) úteis são aquelesnos quais R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH, em que ρ é 1-3, especialmente aquelesnos quais Ri é H; tais como aqueles nos quais Ri é H e X e Y são cada umH, e nos quais q é 1-3 e r é O ou nos quais q é O e r é 1-3. Dentre essescompostos R2 é preferencialmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r épreferencialmente 1. Dentre esses compostos ρ é preferencialmente 1 e R3 eR4 são preferencialmente H.Um outro grupo de compostos de fórmula (Ie) úteis são aquelesnos quais Ri8 é H, metila, etila, t-butila, trifluormetila, cicloexila, fenila, A-metoxifenila, 4-trifluormetilfenila, 2-furanila, 2-tiofenila, ou 2-, 3- ou 4-piridilanos quais os substituintes 2-furanila, 2-tiofenila, e 2-, 3- 4-piridila são nãosusbstituídos ou substituídos conforme descrito acima para anéis de hetero-arila; R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH, em que pé 1-3, especialmente aqueles nosquais R1 é H e X e Y são cada um H, e nos quais q é 1-3 e r é 0 ou nosquais q é 0 e r é 1 -3. Dentre esses compostos R2 é preferencialmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferencialmente 1.
Aqueles compostos de fórmula (le), nos quais R2O é H ou CrCealquila, especialmente H são membros importantes de cada um dos sub-gêneros de compostos de fórmula (Ie) descritos acima.
N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)eti]-amino]meti]fenil]-2E-2-propenamida, /V-hidróxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-yl)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e /V-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos, são importantes compostos de fórmula (le).
A presente invenção refere-se adicionalmente aos compostos defórmula (If)
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os substituintes variá-veis são conforme definidos acima.
Compostos de fórmula (If) úteis incluem aqueles nos quais R2 éH, ou -(CH2)pCH2OH1 em que ρ é 1-3, especialmente aqueles nos quais Ri éH; tais como aqueles nos quais Ri é H e X e Y são cada um H, e nos quais qé 1-3 e r é O ou nos quais q é O e r é 1-3. Dentre esses compostos R2 é pre-ferencialmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferencialmente 1.N-hidróxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é um im-portante composto de fórmula (If).
Os compostos descritos acima são freqüentemente usados naforma de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente acei-táveis incluem, quando apropriado, os sais de adição de base e os sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, os sais de me-tais, sais como os sais de metais alcalinos e alcalinos terrosos, os sais deamônio, os sais de adição de amina orgânica e os sais de adição de amino-ácido e sais de sulfonato. Os sais de adição de ácido incluem os sais de adi-ção de ácido de ácido inorgânico, tais como cloridrato, sulfato e fosfato; esais de adição de ácido orgânico, tais como alquil sulfonato, arilsulfonato,acetato, maleato, fumarato, tartarato, citrato e lactato. Exemplos de sais demetais são sais de metais alcalinos, tais como sal de lítio, sal de sódio e salde potássio; sais de metais alcalinos terrosos, tais como sal de magnésio esal de cálcio, sal de alumínio e sal de zinco. Exemplos de sais de amôniosão sal de amônio e sal de tetrametilamônio. exemplos de sais de adição deamina orgânica são sais com morfolina e piperidina. Exemplos de sais deadição de aminoácido são sais como glicina, fenilalanina, ácido glutâmico elisina. Sais de sulfonato incluem mesilato, tosilato e sais de ácido benzenosulfônico.
Compostos de HDAI adicionais dentro do escopo da fórmula (I),e sua síntese são revelados em WO 02/22577 publicado em 21 de março de2002, que é incorporado na sua totalidade por referência neste relatório.
Dois compostos preferidos dentro do escopo de WO 02/22577 são
<formula>formula see original document page 18</formula>
N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e<formula>formula see original document page 19</formula>
N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 W-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
A presente invenção refere-se particularmente ao uso de inibido-res da HDAC para a preparação de um medicamento para o tratamento domieloma, que é resistente a quimioterapia convencional.
Um inibidor da HDAC conforme usado para a presente invençãoexibe no ensaio descrito acima preferencialmente um valor de IC5o entre 50e 2.500 nM, mais preferencialmente entre 250 e 2000 nM, e na máxima pre-ferência entre 500 e 1250 nM.
Além disso, a invenção refere-se a um método de tratamento domieloma, especialmente do mieloma resistente à quimioterapia convencio-nal, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um inibidor da HDAC em um animal de sangue quente, em parti-cular, um ser humano, necessitando do mesmo, preferencialmente umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I), confor-me definido acima, ou do sal de tal composto tendo pelo menos um grupoformador de sal, em um animal de sangue quente, preferencialmente um serhumano, necessitando do mesmo.
Ao longo de todo o presente relatório as reivindicações mielomasignifica preferencialmente mieloma múltiplo (MM).
O termo "tratamento", conforme usado neste relatório, compre-ende o tratamento de pacientes tendo mieloma ou estando no pré-estágio dareferida doença que efetue o retardo da progressão da doença nos referidospacientes.
Bortezomibe é um agente principal para o tratamento de MM queefetua apoptose das células de mieloma. Surpreendentemente foi descober-to que os inibidores da HDAC da presente invenção se adiciona ao efeito deBortezomibe sobre as células de MM.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se também auma combinação compreendendo um inibidor da HDAC, preferencialmenteum composto de fórmula (I), conforme definido acima, e um composto queefetue apoptose das células de mieloma, em que os ingredientes ativos es-tão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de sal farmaceuti-camente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceutica-mente aceitável, para uso simultâneo, separado ou seqüencial, especialmen-te para o uso em um método de tratamento do mieloma. Preferencialmente,em tal combinação o composto efetuando apoptose das células de mielomaé o bortezomibe.
Uma combinação compreendendo um inibidor da HDAC e umcomposto efetuando apoptose das células de mieloma, em que os ingredien-tes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de umsal farmaceuticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável, será referida daqui por diante como uma
COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser uma preparaçãocombinada ou uma composição farmacêutica.
O termo "uma preparação combinada", conforme usado nesterelatório, define especialmente um "kit de partes" no sentido em que os in-gredientes ativos conforme definidos acima podem ser independentementedosados ou pelo uso de combinações fixas diferentes com quantidades dis-tintas dos ingredientes, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo dife-rentes. As partes do kit podem então, por exemplo, ser administradas simul-taneamente ou cronologicamente, isto é em diferentes pontos de tempo ecom intervalos iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Mui-to preferencialmente, os intervalos de tempo são escolhidos de tal modo queo efeito sobre a doença tratada no uso combinado das partes seja maior doque o efeito que seria obtido pelo uso de qualquer dos ingredientes ativos. Arelação das quantidades totais do ingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo2 a serem administrados na preparação combinada pode ser variada, porexemplo, a fim de lidar com as necessidades de uma subpopulação de paci-entes a ser tratada ou com as necessidades de paciente único cujas diferen-tes necessidades podem ser devidas a idade, sexo, peso corporal, etc. dospacientes. Preferencialmente, existe pelo menos um efeito benéfico, por e-xemplo, uma intensificação mútua do efeito do primeiro e segundo ingredien-te ativo, em particular, um sinergismo, por exemplo, um efeito mais do queaditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, um efeito te-rapêutico combinado em uma dosagem não efetiva de um ou de ambos oprimeiro e segundo ingrediente ativo, e especialmente um forte sinergismodo primeiro e segundo ingrediente ativo.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de tra-tamento do mieloma compreendendo a administração de uma COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que seja conjuntamente e terapeu-ticamente efetiva contra o mieloma em um animal de sangue quente neces-sitando da mesma.
A pessoa versada na técnica pertinente está plenamente capaci-tada a selecionar modelos de teste para provar os efeitos benéficos sobre omieloma mencionados anteriormente e posteriormente neste relatório de umcomposto que inibe a atividade da HDAC ou de uma COMBINAÇÃO DA IN-VENÇÃO. A atividade farmacológica de um composto que inibe a atividadeda HDAC ou uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser demonstrada,por exemplo, em um estudo clínico adequado ou por meio dos Exemplosdescritos abaixo. Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos deescalonamento de dose não randômicos de rótulo aberto em pacientes commieloma avançado. Tais estudos provam em particular o sinergismo obser-vado com as COMBINAÇÕES DA INVENÇÃO. Os efeitos benéficos sobre omieloma podem ser determinados diretamente através dos resultados de taisestudos ou pelas mudanças no projeto do estudo que são conhecidos comotais por uma pessoa versada na técnica. Por exemplo, um parceiro da com-binação pode ser administrado com uma dose fixa e a dose de um segundoparceiro da combinação ser escalonada até que seja a atingida a Dosagemde Tolerância Máxima (MTD). Alternativamente, pode ser conduzido um es-tudo duplo-cego controlado por placebo a fim de provar os benefícios daCOMBINAÇÃO DA INVENÇÃO mencionada neste relatório.
Exemplos
Inibidor da HDAC
A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida, Composto (III) (Novartis Pharma1 Basel1 Suíça) foi dis-solvida em água deiodinizada e estocada a -20 °C, a seguir descongelada ediluída em meio para experimentos de cultura de células. Para experimentoscom animais, o fármaco foi dissolvido em água estéril antes da injeção intra-peritoneal.
Células de Pacientes e Linhas de Células derivadas de MM
Linhas de células humanas de MM sensíveis a Bortezomibe(MM.1S) e resistentes a Bortezomibe (MM.1R), bem como células RPMI-8226 resistentes a Doxorrubicina (Dox 40), Mitoxantrona (MR20) e Melfalan(LR5), foram cultivadas em meio RPMI-1640 (Cellgro, Mediatech, VA) comsoro fetal bovino 10%, L-glutamina 2 mmol/l (GIBCO, Grand Island, NY), pe-nicilina 100 U/ml, e estreptomicina 100 mg/ml (GIBCO). As linhas de célulasresistentes a fármacos foram cultivadas com doxorrubicina, mitoxantrona,melfalan ou bortezomibe para confirmar sua falta de sensibilidade ao fárma-co. As células de pacientes com MM foram purificadas (>95% de CD138+)por seleção positiva com anti-CD138 MACS Microbeads (Miltenyi, San Die-go, CA). Espécies de células mononucleares da medula óssea (BMMC) e decélulas mononucleares de sangue periférico (PBMC) foram obtidas por se-dimentação por densidade Ficoll-Hipaque, e incubadas em placas de 96 ca-vidades com ou sem o Composto (III).
Culturas de BMSC
Espécies de medula óssea foram obtidas de pacientes com MM.Células mononucleares, separadas por sedimentação por densidade Ficoll-Hipaque foram usadas para estabelecer culturas de BM de longo prazo.
Quando uma monocamada de células aderentes foi desenvolvida, as célulasforam cultivadas em HBSS contendo 0,25% de tripsina e 0,02% de EDTA eforam lavadas e coletadas por centrifugação. As BMSCs foram então pia-queadas em placas de 96 cavidades de fundo plano e a seguir foram adicio-nadas 3 χ 104 células MM.1S por 48 horas. 150 μΙ de sobrenadante foramremovidos e as células foram pulsadas com [3H]timidina (0,5 pCi/cavidade)durante as últimas 8 horas das culturas de 48 horas. Duoset ELISA (R&DSystem) foi usado para determinar IL-6 em sobrenadantes de culturas de 48horas de BMSC com ou sem células MM.1S, na presença ou ausência doComposto (III).
Síntese de DNA
Células de MM (3 χ 104 células/cavidade) foram incubadas emplacas de 96 cavidades de cultura (Costar, Cambridge, MA) na presença demeio, Composto (III), e/ou bortezomibe ou IL-6 recombinante (Genetics Insti-tute, Cambridge, MA) por 48 horas a 37°C. A síntese de DNA foi determina-da por absorção em 3/-/-timidina (NEN Products, Boston, MA). As célulasforam pulsadas com 3H-timidina (0,5 pCi/cavidade) durante as últimas 8 ho-ras das culturas de 48 horas. Todos os experimentos foram realizados emtriplicato.
Ensaio de Inibição de Crescimento
O efeito inibidor do Composto (III) sobre o MM e o crescimentode BMSC foi avaliado pela medição da absorbância de corante MTS (Pro-mega, Madison, Wl) das células. Células de culturas de 24, 48 e 72 horasem 200 μΙ de meio mais fármaco foram pulsados com 40 μΙ de MTS a 5mg/ml para cada cavidade por pelo menos 4 horas das culturas. A absor-bância foi medida a 490 nm usando um espectrofotômetro (Molecular Devi-ces Corp., Sunnyvale, CA).
Análise do Ciclo das Células
Linhas de células de MM e linhas de células de MM de pacientescultivadas por 0, 8, 12, 18, 36 e 42 horas no Composto (III) (1 μΜ), Compos-to (III) mais inibidor da pan-caspase ZVAD-FMK (20 μΜ) (Calbiochem, SanDiego, CA), ou meio de controle, foram cultivadas, lavadas com PBS1 fixadascom etanol 70% e tratadas com RNase 10 mg/ml. (Roche Diagnostics Corp.Indianápolis, IN). As células foram estão marcadas com iodeto de propídio 5mg/ml (Sigma) e o perfil do ciclo das células foi determinado usando o apli-cativo programa M em um citômetro de fluxo Epics (Coulter Immunology,Hialeah, FL). Os dados foram analisados usando o sistema de fluxo Phoenix.
Detecção de Apoptose
Em adição a identificação das células sub-G1 usando a análisedo ciclo de células conforme descrita acima, a apoptose foi também confir-mada pelo uso de marcação com anexina V. Células de MM foram cultiva-das em meio sozinho, ou com meio mais Composto (III) 1 μΜ a 37°C por 24horas. As células foram então lavadas duas vezes com PBS gelado e res-suspensas (1 χ 106 células/ml) em tampão de ligação (HEPES 10 mmol/l, pH7,4, NaCI 140 mmol/l, CaCI2 2,5 mmol/l). As células de MM (1 χ 105) foramincubadas com anexina V-FITC (5 μΙ; Pharmingen, San Diego, CA) e Pl (5mg/ml) por 15 minutos a temperatura ambiente. Anexina V + células apopó-ticas-PI foram enumeradas pelo uso de classificador de células Epics (Coulter).
Immunoblotting
Células de MM de pacientes e células MM.1S foram cultivadascom Composto (III) 0,01, 0,1 ou 1 μΜ; cultivadas; lavadas; e Iisadas comtampão de lise: Tampão RIPA, Na3VC>4 2 mmol/l, NaF 5 mmol/l, fluoreto defenilmetil sulfonila 1 mmol/l, Ieupeptina 5 mg/ml e aprotinina 5 mg/ml). OsIisados de células foram submetidos à SDS-PAGE, transferidos para mem-brana de difluoreto de polivinilideno (PVDF), e submetidos à immunoblottingcom histona antiacetilada (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY), anticor-po anti-p21 (Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, CA), anti-caspase-9 e anti-caspase 3 (Cell Signaling, MA); bem como conjugados anti-poliubiquitina,anti-LMP7, anti-βδ (Affiniti, Mamhead, Exeter, Devon, UK). As membranasforam descascadas e ressondadas com anti-tubulina ou anti-P-actina (Sig-ma, St Louis, MO) para assegurar carga equivalente de proteína.
Ensaio de Atividade do Proteassoma
A atividade do proteassoma em extratos citosólicos foi quantificada usandoo substrato do proteassoma fluorgênico Suc-LLVYAMC (Calbiochem, SanDiego, CA). Resumidamente, o estrato citosólico (100 μg de proteína em 5μΙ) foi incubado em uma reação de 200 μΙ contendo Tris-HCI 20 mM (pH7,8), EDTA 0,5 mM, e Suc-LLVY-AMC 100 a temperatura ambiente por 90minutos. A fluorescência foi medida em um fluorômetro de placa de microtí-tulo (excitação, 360 nm; emissão, 460 nm).
EMSA
Foram feitos extratos nucleares para EMSA. Sonda de oligonu-cleotídeo de consenso NF -κΒ de filamento duplo (5'-GGGGACTTTCCC-3',Santa Cruz Biotechnology) foi rotulada na extremidade com [γ-32Ρ]ΑΤΡ (50pCi a 222 TBq/mM; NEN, Boston, MA). As reações de ligação contendo 1 ngde oligonucleotídeo e 5 pg de proteína nuclear foram conduzidas à tempera-tura ambiente por 20 minutos em um volume total de 10 ml de tampão deligação [Tris-HCI 10 mM (pH 7,5), NaCI 50 mM, MgCI2 1 mM, EDTA 0,5 mM,DTT 0,5 mM, glycerol 4% (v/v), e 0,5 mg de poly (dl.dC) (Pharmacia, Pea-pack, NJ)].
Modelo Murino de Xenoenxerto
Camundongos Belge-Nude-Xid de seis semanas de idade foraminoculados subcutaneamente no flanco direito com 3 χ 107 células de MMem 100 μΙ de RPMI 1640, juntamente com 100 μΙ de matriz de membrana debase Matrigel (Becton Dickinson1 Bedford1 MA) conforme descrito anterior-mente. Quando os tumores estavam mensuráveis, os camundongos foramdistribuídos em um grupo recebendo diariamente 25 mg/kg, i.p do Composto(III) ou em um grupo de controle recebendo somente o veículo (cloreto desódio 0,9%) no mesmo horário. O tratamento com o Composto (III) foi dadoa 25 mg/kg. As medições com compasso de calibre dos diâmetros perpendi-culares mais longos do tumor foram realizadas a cada dia alternado paraestimar o volume do tumor, usando a seguinte fórmula:
4π/3 χ (largura/2)2 χ (comprimento/2), representando o volume tridimensio-nal de uma elipse. Os animais foram sacrificados quando seus tumores atin-giram 2 cm. A sobrevivência foi avaliada do primeiro dia de tratamento até amorte. O crescimento do tumor foi avaliado do primeiro dia de tratamento atéo dia do primeiro sacrifício (dia 9).
Análise Estatística
O significado estatístico das diferenças observadas nas culturastratadas com fármaco versus as culturas de controle foi determinado usandoo teste de Student. O nível de significado mínimo foi p<0,05. A análise dosinergismo e antagonismo com o Composto (III) e dexametasona foi realiza-da usando a análise do Efeito da Dose Média em conjunto com o programaaplicativo comercialmente disponível Calcusyn (Biosoft, Freguson1 MO, Es-tados Unidos). As curvas de sobrevivência para os camundongos foramcomputadas usando o método de Kaplan-Meier. As diferenças nos temposde sobrevivência entre o grupo de controle e o grupo tratado foram compa-radas usando um teste de log-rank. Os tempos de sobrevivência médios fo-ram comparados usando o teste exato de Fisher. Para comparar a taxa decrescimento do tumor nos dois braços, foi ajustado um modelo linear de efei-to misto (modelo de coeficiente aleatório).
Além disso, os exemplos demonstram que o Composto (III) inibeo crescimento de células de mieloma em uma concentração inibidora médiade menos do que 10 nM em 48 horas em linhas de células de MM resisten-tes à terapia convencional, bem como as células de pacientes com MM, con-forme determinado pelo ensaio MTS e absorção de timidina tritiada. A proli-feração de células de mieloma MM.1S foi também inibida quando co-cultivadas com células estromais da medula óssea, demonstrando capaci-dade de superar os efeitos estimulantes do microambiente da medula óssea.
Os efeitos pró-apoptóticos foram confirmados por Western blot. Clivagenssignificativas de caspase 8, caspase 9, caspase 3 e PARP foram observadascom 20 nM de Composto (III) em células MM.1S , indicando envolvimento deambas as vias apoptóticas intrínseca e extrínseca na apoptose mediada peloComposto (III). Havia regulação para cima de p21 e regulação para baixo dec-mic. Foi observada atividade sinergística em combinação com o inibidor doproteassoma bortezomibe. A inibição da HDAC induzida pelo Composto (III)resultou em hiperacetilação da histona em concentrações nanomolares bai-xas. A acetilação da α-turbulina é uma modificação pós-translacional queconsiste na adição de um grupo acetila a Iisina 40, que é invertida porHDAC6, ou tubulina deacetilase (TDAC). A acetilação da tubulina representaum importante papel na diferenciação da estrutura e diferenciação do micro-túbulo. Além disso, a TDAC se liga constitutivamente a ambas as proteínasmal-dobradas poliubiquinadas e a dineína, recrutando proteína mal-dobradapara motores de dineína para transporte para agressomas ao longo dos mi-crotúbulos, que serve como um importante mecanismo de defesa contra aapoptose nas células de MM. Importantemente, a inibição da TDAC depen-dente da dose nas células MM.1S foi observada em concentrações nanomo-Iares baixas do Composto (III).
É um objetivo desta invenção fornecer uma composição farma-cêutica compreendendo uma quantidade, que é conjuntamente terapeutica-mente efetiva contra o mieloma compreendendo a COMBINAÇÃO DA IN-VENÇÃO. Nesta composição, os parceiros da combinação podem ser admi-nistrados juntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de do-sagem unitária combinada ou duas formas de dosagem unitária separadas.A forma de dosagem unitária pode ser também uma combinação fixa.
As composições farmacêuticas para administração separada dosparceiros da combinação e para a administração em uma combinação fixa,isto é, uma composição galênica única compreendendo pelo menos doisparceiros da combinação, de acordo com a invenção podem ser preparadasde uma maneira por si própria conhecida e são aquelas adequadas paraadministração enteral, tais como oral ou retal, e parenteral a mamíferos (a-nimais de sangue quente), incluindo o homem, compreendendo uma quanti-dade terapeuticamente efetiva de pelo menos um parceiro da combinaçãofarmacologicamente ativo sozinho ou em combinação com um ou mais veí-culos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplica-ção enteral ou parenteral.
A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cercade 10% a cerca de 100%, preferencialmente de cerca de 20% a cerca de60% de ingredientes ativos. As preparações farmacêuticas para a terapia decombinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, asformas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar,comprimidos, cápsulas ou supositórios e, além disso, ampolas. Se não indi-cado em contrário, essas são preparadas de uma maneira por si própria co-nhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura,granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Será apre-ciado que o teor unitário de um parceiro da combinação contido em uma do-se individual de cada forma de dosagem não necessita por si próprio consti-tuir uma quantidade efetiva uma vez que a quantidade efetiva necessáriapode ser obtida através da administração de uma pluralidade de unidades dedosagem.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente efetiva de cadaparceiro da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser administrada simulta-neamente ou seqüencialmente ou em qualquer ordem, e os componentespodem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa.Por exemplo, o método de tratamento de mieloma de acordo com a presenteinvenção pode compreender:
(i) administração de um parceiro da combinação (a) na formalivre ou de sal farmaceuticamente aceitável; e
(ii) administração de um parceiro da combinação (b) na formalivre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou seqüenci-almente em qualquer ordem, em quantidades conjuntamente terapeutica-mente efetivas, preferencialmente em quantidades sinergisticamente efeti-vas, por exemplo, em dosagens diárias correspondendo às quantidadesdescritas neste relatório.
Os parceiros individuais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO po-dem ser administrados separadamente em tempos diferentes durante o cur-so da terapia ou simultaneamente em formas de combinação divididas ouúnicas. Além disso, o termo administração engloba também o uso de umpro-fármaco de um parceiro da combinação que se converte in vivo no par-ceiro da combinação como tal. Portanto, a presente invenção deve ser en-tendida como englobando todos os tais regimes de tratamento simultâneo oualternado e o termo "administração" deve ser interpretado dessa maneira.
A dosagem efetiva dos compostos usados para inibição da ativi-dade da HDAC e dos parceiros da combinação empregados na COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dependendo do composto particular ou dacomposição farmacêutica empregada, do modo de administração, do tipo demieloma sendo tratado, da severidade do mieloma sendo tratado. Assim, oregime de dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado deacordo com uma variedade de fatores incluindo a rota de administração e dafunção renal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário ver-sado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidadeefetiva dos compostos que inibe a atividade da HDAC ou dos ingredientesativos únicos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO requerida para impedir, o-por ou deter o progresso da condição. A precisão ótima na obtenção da con-centração dos ingredientes efetivos dentro da faixa que produza eficáciasem toxicidade requer um regime baseado na cinética de disponibilidade dosingredientes ativos para os sítios alvo.
Além disso, a presente invenção fornece uma embalagem co-mercial compreendendo como ingredientes ativos a COMBINAÇÃO DA IN-VENÇÃO, juntamente com instruções para uso simultâneo, separado ou se-qüencial da mesma no tratamento do mileoma.
A presente invenção fornece também o uso de um composto defórmula (I), conforme definido neste relatório, e o uso de uma COMBINAÇÃODA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para o tratamento domieloma.
Claims (16)
1. Uso de um inibidor da HDAC para a preparação de um medi-camento para o tratamento do mieloma.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor daHDAC é um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 30</formula> em queR1 é H; halo; ou uma C-i-C6alquila de cadeia linear, especialmen-te metila, etila ou n-propila, cujos substituintes metila, etila ou n-propila nãosão substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes descritos abai-xo para substituintes de alquila;R2 é selecionado de H; CrCi0alquila, preferencialmente CrC6alquila, por exemplo, metila, etila ou -CH2CHg-OH; C4-Cgcicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; C4-Cgheterocicloalquilalquila; cicloalquilalquila, por e-xemplo, ciclopropilmetila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila;heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6;amino acila; H0N-C(0)-CH=C(Ri)-aril-alquila-; e -(CH2)nR7;R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente, H; CrC6aiquila, acila; ou acilamino ouR3 e R4, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, repre-sentam C=O, C=S ou C=NR8, ouR2, junto com o nitrogênio ao qual ele está ligado, e R3, juntocom o carbono ao qual ele está ligado, pode formar uma C4-Cg-heterocicloalquila; uma heteroarila; uma polieteroarila, um polieterociclo nãoaromático, ou um anel de polieterociclo misto de arila e não arila;R5 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C9-cicloalquila; C4-C9-heterocicloalquila; acila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila;heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; policiclos aromáticos; policiclosnão aromáticos, policiclos mistos de arila e não arila; polieteroarila; poliete-rociclos não aromáticos, polieterociclos mistos de arila θ não arila;n, n1( n2 e n3são iguais ou diferentes e independentemente sele-cionados de 0-6, quando ni for 1 -6, cada átomo de carbono pode ser opcio-nalmente e independentemente substituído por R3 e/ou R4;XeY são iguais ou diferentes e independentemente seleciona-dos de H; halo; Ci-C4alquila, tais como GH3 e CF3; NO2; C(O)Ri; OR9; SR9;CN; e NR10Rn;R6 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; cicloalquilalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; arila;heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila e 2-feniletenila; heteroarilalquila,por exemplo, piridilmetila; OR12; e NR13Ri4;R7 é selecionado de ORi5; SRi5; S(O)R16; SO2R17; NR13R14; eNR12SO2R6;R8 é selecionado de H; ORi5; NR13R14; C1-Cealquila; C4-Cgcicloalquila; C4-C9heterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por e-xemplo, benzila; e heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila;R9 é selecionado de CrC4alquila, por exemplo, CH3 e CF3; C(O)-alquila, por exemplo, C(O)CH3; e C(O)CF3;R1O e R11 são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H; CrC4alquila; e -C(0)-alquila;R12 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; C4-Cgheterocicloalquilalquila; arila; policiclo misto dearila e não arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; e heteroarilal-quila, por exemplo, piridilmetila;R13 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H; CrC6alquila; C4-Cgcicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila;heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; heteroarilalquila, por exemplo,piridilmetila; amino acila; ouR13 e R14, junto com o nitrogênio aos quais eles estão ligados,são C4-Cgheterocicloalquila; heteroarila; polieteroarila; polieterociclo não a-romático; ou polieterociclo misto de arila e não arila;R15 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C9cicloalquila; C4-,.Cgheterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila; heteroarilalquila; e(CH2)mZR12;R16 é selecionado de C-i-Cealquila; C4-Cgcicl0alquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; heteroarila; polieteroarila; arilalquila; heteroarilal-quila; e (CH2)mZR12;R17 é selecionado de CrC6alquila; C4-Cgcicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; policiclos aromáticos; heteroarila; arilalquila; hete-roarilalquila; polieteroarila e NR13R14;m é um número inteiro selecionado de 0-6; eZ é selecionado de O; NRi3; S; e S(O),ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, no qual os composto defórmula (I) é /V-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]--2E-2-propenamida tendo a fórmula (III) <formula>formula see original document page 32</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, emque o mieloma é resistente à quimioterapia convencional.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, emque o animal de sangue quente é um ser humano.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, emque a doença é o mieloma múltiplo.
7. Método de tratamento do mieloma múltiplo compreendendo aadministração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor daHDAC a um animal de sangue quente necessitando do mesmo.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, compreendendo aadministração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostode fórmula (I) <formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula> em queR1 é H; halo; ou uma CrCeaIquiIa de cadeia linear, especialmen-te metila, etila ou n-propila, cujos substituintes metila, etila ou n-propila nãosão substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes descritos abai-xo para substituintes de alquila;R2 é selecionado de H; Ci-Ci0alquila, preferencialmente CrC6alquila, por exemplo, metila, etila ou -CH2CH2-OH; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; C4-CgheterocicloaIquiIaIquiIa; cicloalquilalquila, por e-xemplo, ciclopropilmetila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila;heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6;amino acila; H0N-C(0)-CH=C(Ri)-aril-alquila-; e -(CH2)nR7;R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente, H; CrC6alquila, acila; ou acilamino ouR3 e R4, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, repre-sentam C=O, C=S ou C=NR8, ouR2, junto com o nitrogênio ao qual ele está ligado, e R3, juntocom o carbono ao qual ele está ligado, pode formar uma C4-Cg-heterocicloalquila; uma heteroarila; uma polieteroarila, um polieterociclo nãoaromático, ou um anel de polieterociclo misto de arila e não arila;R5 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-Cg-cicloalquila; C4-Cg-heterocicloalquila; acila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila;heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; policiclos aromáticos; policiclosnão aromáticos, policiclos mistos de arila e não arila; polieteroarila; poliete-rociclos não aromáticos, polieterociclos mistos de arila e não arila;n, n1, n2 e n3 são iguais ou diferentes e independentemente sele-cionados de 0-6, quando ητ for 1 -6, cada átomo de carbono pode ser opcio-nalmente e independentemente substituído por R3 e/ou R4;XeY são iguais ou diferentes e independentemente seleciona-dos de Η; halo; Ci-C4alquila, tais como CH3 e CF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9;CN; e NR10Rn;R6 é selecionado de H; C1-Cealquila; C4-Cgcicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; cicloalquilalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; arila;heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila e 2-feniletenila; heteroarilalquila,por exemplo, piridilmetila; OR12; e NR13R14;R7 é selecionado de OR15; SR15; S(O)R16; SO2R17; NR13R14; eNR12SO2R6;R8 é selecionado de H; OR15; NR13R14; CrC6alquila; C4-Cgcicloalquila; C4-C9heterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por e-xemplo, benzila; e heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila;R9 é selecionado de C1-C4BlquiIa, por exemplo, CH3 e CF3; C(O)-alquila, por exemplo, C(O)CH3; e C(O)CF3;R10 e R11 são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H; CrC4alquila; e-C(0)-alquila;R12 é selecionado de H; C1-Cealquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; C4-C9heterocicloalquilalquila; arila; e policiclo misto dearila e não arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; e heteroarilal-quila, por exemplo, piridilmetila;R13 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente selecio-nados de H; C1-Cealquila; C4-C9cicloalquila; C4-C9heterocicloalquila; arila;heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; heteroarilalquila, por exemplo,piridilmetila; amino acila; ouR13 e R14, junto com o nitrogênio aos quais eles estão ligados,são C4-C9heterocicloalquila; heteroarila; polieteroarila; polieterociclo não a-romático; ou polieterociclo misto de arila e não arila;R15 é selecionado de H; C1-Cealquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila; heteroarilalquila; e(CH2)mZR12;R16 é selecionado de C1-Cealquila; C4-C9cicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; heteroarila; polieteroarila; arilalquila; heteroarilal-quila; e (CH2)mZR12;R17 é selecionado de CrCeaIquiIa; C4-Cgcicloalquila; C4-Cgheterocicloalquila; arila; policiclos aromáticos; heteroarila; arilalquila; hete-roarilalquila; polieteroarila e NRi3Ri4;m é um número inteiro selecionado de 0-6; eZé selecionado de O; NR13; S; e S(O),ou um sal farmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente ne-cessitando do mesmo.
9. Método de acordo com a reivindicação 7, no qual o mieloma éo mieloma múltiplo.
10. Combinação compreendendo um inibidor da HDAC e de umcomposto que efetua apoptose das células de mieloma, na qual os ingredi-entes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de umsal farmaceuticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável, para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
11. Combinação de acordo com a reivindicação 10, na qual oinibidor da HDAC é /\/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]me-til]fenil]-2E-2-propenamida tendo a fórmula (III) <formula>formula see original document page 35</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Combinação de acordo com a reivindicação 10 ou 11, emque o composto que efetua a apoptose das células de mieloma é o bortezomibe.
13. Combinação de acordo com a reivindicação 10 ou 11, parauso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento do mieloma.
14. Método de tratamento do mieloma compreendendo a admi-nistração de uma combinação conforme definido na reivindicação 10, emuma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente efetiva contra o mie-loma a um animal de sangue quente necessitando da mesma.
15. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade,que é conjuntamente terapeuticamente efetiva contra o mieloma, de umacombinação como definido na reivindicação 10 e pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável.
16. Embalagem comercial compreendendo um inibidor da HDACe um composto que efetua apoptose das células de mieloma, juntamentecom instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial dos mesmosno tratamento do mieloma.
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|---|---|---|---|---|
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