BRPI0614171A2 - composição transdérmica, método de produção de adesivo transdérmico e lìquido pulverizável - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO TRANSDéRMICA, MéTODO DE PRODUçãO DE ADESIVO TRANSDéRMICO E LìQUIDO PULVERIZá-VEL. A presente invenção refere-se a composições transdérmicas compreendendo vareniclina ou seu sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou forma de prá-fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO TRANSDÉRMICA, MÉTODO DE PRODUÇÃO DE ADESIVO TRANS-DÉRMICO E LÍQUIDO PULVERIZÁVEL".
1. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas pa-ra usos medicinais das mesmas.
2. ANTECEDENTES DA TÉCNICA
A vareniclina tem a estrutura:
A vareniclina é também conhecida como 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno ou7,8,9,10-tetraidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]-benzazepina. A vareni-clina e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis da mesma sãoreferidos na Publicação de Patente Internacional WO 99/35131, publicadaem 15 de julho de 1999, cujo conteúdo é incorporado por ,referência nesterelatório. A vareniclina sé liga aos sítios específicos do receptor da acetilcoli-na nicotínica e é útil na modulação da função colinérgica. Dessa maneira,este composto é útil no tratamento de várias condições ou doenças incluin-do, mas não limitado a, doença intestinal inflamatória, (incluindo, mas nãolimitado a, colite ulcerativa, pioderma gangrenoso e doença de Grohn), sín-drome do cólon irritável, distonia éspática, dor crônica, dor aguda, psilosecelí^ca, bolsite, vasoconstrição, ansiedade, síndrome do pânico, depressão,transtorno bipolar, autismo, distúrbios do sono, dessincronose, escleroselateral amiotrófica (ALS), disfunção cognitiva, hipertensão, bulimia, anorexia,obesidade, arritmias cardíacas, hipersecreção de ácido gástrico, úlceras,feocromocitoma, paralisia supranuclear progressiva, vícios e dependênciasquímicas (por exemplo, dependência ou vício da nicotina (e/ou produtos detabaco), álcool, benzodiazepinas, barbituratos, opióides ou cocaína), dor decabeça, enxaqueca, acidente, ferimento traumático no cérebro (TBI), trans-torno obsessivo-compulsivo (TOC), psicose, coréia de Huntington, disciné-sia, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demência multiinfarto, declínio cog-nitivo relacionado com o envelhecimento, epilepsia, incluindo epilepsia dotipo pequeno mal, demência senil do tipo Alzheimer (AD), doença de Parkin-son (PD), transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) e sín-drome de Tourette.
A vareniclina é um composto altamente potente tal que as for-mas de dosagem são necessariamente altamente diluídas com excipientes.
Os excipientes propiciam formas de dosagem com estabilidade adequada,ao tempo em que propiciam também tais características desejáveis comocontrole da dissolução do fármaco (por exemplo, dissolução rápida ou disso-lução lenta em um sistema de liberação controlada conforme descrito nospedidos co-pendentes da Publicação de Patente U.S. n- 2003-0180360 A1,publicada em 25 de setembro de 2003, e n9 de Série 10/848.464, depositadoem 18 de maio de 2004, cujos conteúdos são incorporados na sua totalidadepor referência neste relatório), mascaramento de gosto ruim, e propicia pro-priedades apropriadas para preparação da forma de dosagem (ou seja, pro-priedades de compressão para comprimidos). Finalmente, por causa da altadiluição com excipientes, a reatividade da vareniclina com os próprios exci-pientes ou com impurezas traços (isto é, degradantes) dos excipientes podeser especialmente problemática.
Há vantagens de administrar a vareniclina na forma de umacomposição transdérmica. Por exemplo, relativo a uma forma de dosagemoral tal como um comprimido ou cápsula a administração da vareniclina viauma composição transdérmica seria uma escolha preferida pelos pacientesque tenham dificuldades em engolir comprimidos, cápsulas ou outros sólidos.
A forma de dosagem em comprimidos da vareniclina apresentou,em alguns casos, um certo nível de náusea nos pacientes. Há uma necessi-dade de redução desses efeitos colaterais. Uma liberação gradual da formade dosagem da vareniclina tal como seria o caso da composição transdérmi-ca poderia provar ser útil no sentido da redução da incidência de náusea epromover a necessidade do fármaco a uma população maior de pacientesrequerendo seu uso. Finalmente, é provável assumir que haveria uma taxade condescendência mais alta se um paciente pudesse aplicar um adesivotransdérmico que administre níveis terapeuticamente úteis de ingredienteativo no curso de um dia ou em um período de tempo mais longo versus to-mar comprimido uma ou duas vezes ao dia com água. Dessa maneira, háuma necessidade de fornecimento de formas de dosagem transdérmicas devareniclina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à aplicação transdérmica de va-reniclina e suas formas de sal farmaceuticamente aceitável, bem comoquaisquer outros pró-fármacos da mesma referidos neste relatório como in-grediente ativo e métodos para administração na pele para proporcionar umefeito terapêutico local ou sistêmico. A composição compreende uma cama-da de suporte que se conforma flexivelmente à área da pele, tendo a cama-da de suporte superfícies opostas que são respectivamente distai e proximalda pele quando aplicada; e um revestimento sobre a superfície proximal dacamada de suporte. O revestimento compreende (a) um adesivo e (b) umagente ativo solúvel em água compreendendo vareniclina ou sal da mesma,estando o agente ativo em uma quantidade total terapeuticamente efetiva edisperso em uma matriz que compreende zero a menos do que uma quanti-dade solubilizadora efetiva de agente ativo no total de um ou mais solventesalém do adesivo.
Quando um ou mais solventes além do adesivo, por exemplo,água ou um álcool poliídrico tal como polietileno glicol ou propileno glicol,são definidos neste relatório como presentes na matriz em "menos do queuma quantidade solubilizadora efetiva de ingrediente ativo no total", ficaráentendido que a quantidade de tais solventes é insuficiente para dissolvertodo o agente ativo presente no revestimento. O agente ativo pode ser dis-perso na forma de particulado sólido na matriz. Alternativamente, quando amatriz for predominantemente formada pelo adesivo, o agente ativo podeopcionalmente estar total ou parcialmente disperso, ou seja, em solução só-lida, em tal matriz.
A invenção refere-se também a processos de preparação de taiscomposições e a métodos de tratamento compreendendo a administraçãode tais composições na pele de um paciente necessitado das mesmas.
As presentes composições não são limitadas por qualquer pro-cesso usado para prepará-las. Em um processo ilustrativo, o agente ativo édissolvido em um solvente ou mistura de solventes, por exemplo, etanol eágua, antes da mistura com o adesivo. Entretanto, tipicamente o solvente oumistura de solventes é posteriormente removido por aquecimento, assim acomposição final, de acordo com a presente invenção, não contém tais sol-ventes ou tem menos do que uma quantidade solubilizadora efetiva do agen-te ativo entre a camada de reservatório no total de tais solventes.
Em uma modalidade preferida o revestimento compreende umacamada tendo o agente ativo disperso em uma matriz que compreende oadesivo. Alternativamente, o revestimento pode compreender duas cama-das: uma camada de reservatório que compreende o agente ativo adjacenteà camada de suporte, e uma camada de adesivo que é proximal a pelequando aplicada. Opcionalmente em tal revestimento, uma membrana quepermite a passagem do agente ativo está presente entre a camada de reser-vatório e a camada adesiva.
Em composições preferidas, o revestimento compreende adicio-nalmente um ou mais promotores de permeação na pele. Preferencialmenteé fornecido um revestimento removível por descascamento. Este revesti-mento, antes do uso, é adjacente a camada que contém o adesivo, e é re-movido antes da aplicação da composição na pele.
Uma outra modalidade é um método de produção de um adesivotransdérmico de matriz adesiva sensível para administração transdérmicausando o ingrediente ativo. Em uma modalidade específica para administra-ção transdérmica, o ingrediente ativo pode estar contido em uma matriz daqual ele é liberado da maneira gradual, constante e controlada desejada. Apermeabilidade da matriz durante a liberação do ingrediente ativo é baseadaem difusão. É adicionalmente fornecido um método de tratamento sistêmicode um paciente, compreendendo o método a aplicação de uma composiçãofarmacêutica conforme fornecida neste relatório a uma superfície da pele dopaciente, e deixando a composição no local por período efetivo de tempopara permitir a administração transdérmica de uma quantidade terapêuticado agente ativo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à aplicação transdérmica de va-reniclina e suas formas de sal farmaceuticamente aceitável bem como pró-fármacos da mesma, referida neste relatório como ingrediente ativo e méto-dos de administrá-la a um indivíduo, em particular a tais composições naforma de camada revestida adesiva que são adequadas para administraçãona pele para propiciar um efeito terapêutico local ou sistêmico. A presenteinvenção utiliza vareniclina ou seu sal farmaceuticamente aceitável como oingrediente ativo. A vareniclina pode ser usada por si própria ou na forma deseu sal, solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável. Embora possa serusada qualquer forma farmaceuticamente aceitável de vareniclina em cone-xão com a presente invenção, é preferível usar uma forma de sal do fárma-co. Uma forma de sal particularmente preferida do fármaco é o sal de L-tartarato.
Em particular, a presente invenção fornece um método de redu-ção do vício da nicotina ou de auxílio na cessação ou diminuição do uso detabaco em um paciente. O Método inclui as etapas de administração a umpaciente de uma quantidade de vareniclina que seja efetiva na redução danicotina ou de auxílio na cessação ou diminuição do uso de tabaco via aadministração de uma forma de dosagem transdérmica do fármaco.
A presente invenção pode ser usada para tratar distúrbios oucondições incluindo, mas não limitado a, doença intestinal inflamatória, coliteulcerativa, pioderma gangrenoso e doença de Crohn, síndrome do cólon irri-tável, distonia espática, dor crônica, dor aguda, psilose celíaca, bolsite, va-soconstrição, ansiedade, síndrome do pânico, depressão, trantorno bipolarautismo, distúrbios do sono, dessincronose, esclerose lateral amiotrófica(ALS), disfunção cognitiva, hipertensão, bulimia, anorexia, obesidade, arrit-mias cardíacas, hipersecreção de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma,paralisia supranuclear progressiva, vícios e dependências químicas (por e-xemplo, dependência ou vício da nicotina (e/ou produtos de tabaco), álcool,benzodiazepinas, barbituratos, opióides ou cocaína), dor de cabeça, enxa-queca, acidente, ferimento traumático no cérebro (TBI), transtorno obsessi-vo-compulsivo (TOC), psicose, coréia de Huntington, discinésia, hipercinesi-a, dislexia, esquizofrenia, demência multiinfarto, declínio cognitivo relaciona-do com o envelhecimento, epilepsia, incluindo epilepsia do tipo pequeno mal,demência senil do tipo Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD), transtor-no do déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) e síndrome de Tourette, equalquer outro distúrbio ou condição conhecido daqueles versados na técnica.
O termo "vareniclina" conforme usado neste relatório significa ofármaco que se liga aos sítios do receptor específico da acetilcolina nicotíni-ca e é útil na modulação da função colinérgica. A vareniclina tem a estruturageral de:
A vareniclina inclui o fármaco matriz e todos os sais farmaceuti-camente aceitáveis e pró-fármacos da mesma. O fármaco matriz de vareni-clina é descrita na Publicação de Patente Internacional WO 99/35131, publi-cada em 25 de julho de 1999, cujo conteúdo é incorporado na sua totalidadepor referência neste relatório. Em quaisquer das modalidades, a vareniclinaou quaisquer de seus sais, solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitá-veis podem ser usados.
Os procedimentos para produzir a vareniclina estão descritos naPatente U.S. nQ 6.410.550, cujo conteúdo é incorporado na sua totalidadepor referência neste relatório. A resolução de misturas racêmicas de vareni-clina é descrita no WO.01/62736, que é aqui incorporado neste relatório porreferência em sua totalidade.
O termo "mgA" refere-se ao número de miligramas de fármacoativa baseado na forma de base livre do fármaco.
O termo "farmaceuticamente aceitável" significa que a substân-cia ou composição deve ser compatível química, fisica e/ou toxicologicamen-te com os componentes compreendendo a formulação, e/ou com o mamíferosendo tratado com a mesma.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa sais de adi-ção de ácido não tóxicos de ácidos inorgânicos e orgânicos. Derivados desais adequados incluem, mas não são limitados a, haletos, tiocianatos, sulfa-tos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos,monoodrogeno-fosfatos, diidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfonatos,alcanoatos, cicloalcanoatos, arilalconatos, adipatos, alginatos, aspartatos,benzoatos, fumaratos, glicoeptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos,nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos,tartaratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, digluconatos, trifluoraceta-tos e similares.
O termo "ingrediente ativo" significa o composto terapeuticamen-te ativo, vareniclina, bem como quaisquer pró-fármacos da mesma e sais,hidratos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto dos pró-fármacos.
O termo "ingredientes" significa quaisquer excipientes, diluentes,solventes, promotores de permeação, conservantes, tampões, agentes for-madores de gel, lubrificantes, veículos, estabilizantes, géis, corantes, pig-mentos, tensoativos, cargas inertes, agentes adesivos, texturizantes, amaci-antes, emulsionantes, e misturas dos mesmos que são formulados com va-reniclina ou quaisquer sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveisdeste fármaco.
O termo "período de tempo apropriado" ou "período de tempoadequado" significa o período de tempo necessário para obter um efeito ouresultado desejado. Por exemplo, uma mistura pode ser misturada até queseja atingida uma distribuição de potência que esteja dentro de uma faixaaceitável para uma dada aplicação ou uso da mistura.
O termo "dose unitária", "dosagem unitária", ou "forma de dosa-gem unitária" significa uma unidade fisicamente discreta que contém umaquantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir umefeito terapêutico desejado.
O termo "quantidade efetiva", conforme usado neste relatóriosignifica a quantidade determinada por tais considerações conforme são co-nhecidas na técnica de redução do vício da nicotina ou de auxílio na cessa-ção ou diminuição do uso de tabaco em um indivíduo, em que ela deve serefetiva para propiciar um alívio mensurável nos indivíduos tratados tal comoexibição de melhorias incluindo, mas não limitado a, recuperação mais rápi-da, melhoria ou eliminação de sintomas ou redução de complicações, faltade dependência dos compostos contendo nicotina, falta de desejo para comos compostos contendo nicotina, ou outras determinações conforme apropri-adas e conhecidas daqueles versados nas técnicas médicas.
A presente invenção tem numerosas modalidades. Em quais-quer das modalidades, as composições farmacêuticas de vareniclina podemser desejavelmente administradas em doses situando-se na faixa de cercade 0,1 mgA até cerca de 6 mgA por dia (onde mgA refere-se a mg de fárma-co ativo baseada na forma de base livre do fármaco), mais preferencialmen-te de cerca de 0,5 a 4 mgA/dia, e na máxima preferência de cerca de 1 a 4mgA por dia em dose única ou doses divididas. Variações em tais dosagens,no entanto, necessariamente ocorrem dependendo do peso e condição dopaciente sendo tratado. Dependendo das respostas individuais, níveis dedosagem abaixo do limite inferior da faixa mencionada anteriormente podemser mais do que adequados, enquanto que em outros casos podem ser em-pregadas doses ainda maiores sem causar quaisquer efeitos colaterais peri-gosos. A composição farmacêutica final é processada em uma forma de do-sagem unitária e a seguir embalada para distribuição. A etapa de processa-mento varia dependendo da forma de dosagem transdérmica unitária parti-cular. Aqueles versados na técnica estão bem cientes dos procedimentosusados na fabricação de várias formas de dosagem unitária.
A presente invenção fornece composições transdérmicas con-tendo ingrediente ativo e métodos para administrá-lo a um indivíduo. O in-grediente ativo na composição transdérmica é gradualmente liberado na cir-culação sistêmica através da pele. Além disso, é razoável assumir que o in-grediente ativo dentro da composição transdérmica, é liberado através dapele em um período de tempo adequado. Acredita-se que a liberação contro-Iada do ingrediente ativo da composição transdérmica evita concentraçõesexcessivas do fármaco no corpo que por seu turno reduz ou evita o efeitocolateral de náusea.
A composição farmacêutica da composição é descrita neste rela-tório como uma "camada revestida adesiva", um termo genérico que seráentendido incluir adesivos transdérmicos, fitas, cataplasmas, almofadas,emplastros, e curativos que são aderentes à pele. Os compostos da camadarevestida adesiva são descritos neste relatório com referência a uma super-fície da pele a qual na composição deve ser aplicada. Conforme aplicado auma camada ou superfície neste relatório, o termo "proximal" significa emdireção a superfície da pele e o termo "distai" significa para fora da superfí-cie da pele, quando a composição for corretamente aplicada.
A camada mais distai da composição é uma camada de suporteque é flexivelmente conformada à superfície da pele. Qualquer material ade-quado pode ser usado para a camada de suporte, mas tipicamente é usadoum filme de polímero, por exemplo, um compreendendo um ou mais de poli-etileno, cloreto de polivinila, acetato de etil vinila, poliuretano e poliéster, ouum tecido trançado ou não trançado, opcionalmente tendo um filme de polí-mero laminado sobre ele. A camada de suporte pode ser estanque e/ou aprova d'água, propiciando um curativo substancialmente oclusivo. Alternati-vamente, pode ser usada uma camada de suporte tendo poros ou outrosmeios para circulação de ar na área da pele tratada. Uma camada de supor-te atualmente preferida é um filme de acetato de etil vinila tendo uma espes-sura de cerca de 20 a cerca de 100 μηι, por exemplo, Mediflex® 1200 daMylan Technologies, Inc.
A administração transdérmica pode ser obtida através de váriosmeios. Dispositivos de administração do tipo bandagem medicinal usam umsistema controlado por membrana ou um sistema de matriz no qual o reser-vatório de ingrediente ativo encontra-se na camada adesiva (S. Venkatra-man, N. Davar, A. Chester, e L. Kleiner em "An Overview of Controlled Rele-ase Systems" pp. 445-452 in Handbook of Pharmaceutical Controlled Relea-se Technology ed Donald L. Wise, Mareei Dekker, Inc., NY 2000). Meios al-ternativos incluem pulverização do ingrediente ativo de um líquido de tal mo-do que devido à evaporação do líquido o ingrediente ativo fica em uma formamais concentrada sobre a pele. Este tipo de modalidade é exemplificado porU.S. 5.958.379 e é incluído neste relatório. O ingrediente ativo poderia tam-bém ser aplicado na pele na forma de ungüento, creme, loção, solução ouemplastro ou através de outros meios conhecidos daqueles versados natécnica.
Em uma modalidade específica para administração transdérmi-ca, o ingrediente ativo pode estar contido em uma matriz da qual ele é Iibe-rado na maneira gradual, constante e controlada desejada. A permeabilidadeda matriz durante a liberação do ingrediente ativo é baseada em difusão. Umsistema deste tipo é descrito na Patente U.S. nQ 4.769.028 e é incluído nesterelatório por referência. Ele consiste em uma camada de suporte impermeá-vel, um reservatório de composto ativo associado e feito de um composto depolímero, uma camada adesiva de contato que é permeável ao ingredienteativo, associado com o reservatório e uma camada protetora cobrindo a ca-mada adesiva de contato, que pode ser removida para uso. Outras modali-dades incluem camadas de reservatório que têm uma adesividade intrínsecaque podem ser usadas simultaneamente como a camada adesiva de contato.
Uma modalidade útil é um método de produção de um adesivotransdérmico de matriz adesiva sensível à pressão para administraçãotransdérmica usando ingredientes ativos hidrofílicos e seus sais conformedescrito em US 6.365.178 B1, que é por meio deste incorporada por referên-cia. As etapas de produção de uma modalidade do dispositivo transdérmicomatriz são:
a. dissolução de uma quantidade efetiva de ingrediente ativo hi-drofílico com uma dispersão aquosa, compreendendo uma fase de água, deum adesivo hidrofóbico sensível à pressão e opcionalmente um promotor depermeação, para formar uma mistura;
b. formação de um filme da mistura e evaporação da fase deágua para obter um filme de matriz adesiva hidrofóbica sensível a pressãotendo o ingrediente ativo totalmente nele dissolvido e tendo primeira e se-gunda superfícies do mesmo; e
c. laminação de um revestimento removível na primeira superfí-cie do filme da matriz e uma camada de suporte substancialmente imperme-ável ao fármaco a segunda superfície.
Preferencialmente, o adesivo baseado em água é um copolíme-ro de acrílico, copolímero de acetato de etileno-vinila, ou polímero de polii-sobutileno ou copolímero que é uma dispersão em duas fases de partículasde polímero insolúvel em água. Os adesivos sensíveis à pressão devem sertambém farmaceuticamente aceitáveis.
A camada de suporte, que se adere à camada adesiva contendoingrediente ativo serve como a camada superior do adesivo transdérmicodurante o uso e funciona como elemento estrutural primário do dispositivotransdérmico. A camada de suporte é feita de uma folha de filme de um ma-terial elastomérico preferencialmente flexível que é substancialmente imper-meável ao ingrediente ativo e qualquer promotor de permeação que possaestar presente. A camada de suporte tem tipicamente uma espessura decerca 25,4-101,6 μηι (0,001-0,004 polegada) e é preferencialmente de ummaterial que permite que o dispositivo transdérmico seja confortavelmenteusado em qualquer área da pele. Exemplos de polímeros úteis para a cama-da de suporte podem incluir, mas não são limitados a, polietileno, polipropi-leno, poliésteres, poliuretanos, acetato polietileno de vinila, cloreto de polivi-nilideno, copolímeros em bloco tal como PEBAX e similares. A camada desuporte pode incluir também laminados de um ou mais dos polímeros anteriores.
O revestimento removível é um elemento descartável que serveapenas para proteger o dispositivo transdérmico antes da aplicação na pele.Tipicamente o revestimento removível é formado de um material impermeá-vel ao ingrediente ativo, ao promotor de permeação e a quaisquer outroscomponentes do dispositivo transdérmico, e é facilmente descascável doadesivo sensível à pressão. Os revestimentos removíveis podem ser geral-mente feitos dos mesmos materiais que a camada de suporte.A camada de matriz adesiva de ingrediente ativo pode, em adi-ção ao adesivo, ingrediente ativo e promotor de permeação opcional, contémtambém outros ingredientes opcionais, tais como espessantes, excipientes,emulsionantes, agentes adesivos, conservantes, desespumantes, antioxi-dantes, tensoativos e similares, que são não tóxicos e não interferem com aadministração do ingrediente ativo.
Outras modalidades da bandagem medicinal incluem uma mem-brana controladora de razão de administração e/ou o reservatório de ingre-diente ativo disperso em um veículo sólido, veículo semi-sólido ou ungüentoe são exemplificadas por US 4.752.478 e é por meio deste incorporada porreferência. A membrana controladora de razão de administração pode seruma membrana microporosa e pode ser feita de qualquer material porosoque permita a passagem do ingrediente ativo tais como, mas não limitado a,polipropileno microporoso, náilon microporoso, policarbonato microporoso.Outros materiais que podem ser usados como membrana controladora detaxa incluem copolímeros de etileno acetato de vinila e polietileno conformedescrito em US 4.588.580 e outros materiais conforme descritos em US3.797.494 que são ambos por meio deste incorporados por referência.
Uma outra modalidade da membrana controladora de razão deadministração é exemplificada por US 6.375.978 B1 e é por meio deste in-corporada por referência. Nesta modalidade a membrana controladora derazão de administração pode ser pré-tratada por um processo de recozimen-to para propiciar funcionalidade consistente da membrana com o tempo eelevadas condições de estocagem.
Para um material de membrana particular, o controle da taxa dodispositivo de administração transdérmica do fármaco é dependente, masnão limitado a, composição, tamanho do poro, e espessura da membranacontroladora de razão de administração, da viscosidade da formulação doingrediente ativo e qualquer meio de difusão que possa impregnar os poros.
O dispositivo transdérmico pode ser constituído por uma camadade reservatório de ingrediente ativo entre a camada de suporte e uma cama-da adesiva de contato, em que a membrana controladora de razão de admi-nistração encontra-se no lado proximal a pele da camada de reservatório deingrediente ativo. O reservatório de fármaco pode incluir adicionalmentepromotores de permeação e/ou excipientes. Uma modalidade alternativadeste dispositivo tem um reservatório de promotor de permeação separadoque está proximal a pele pela membrana de controle de razão de adminis-tração. O material da membrana pode ser selecionado de, mas não limitadoaos seguintes materiais: copolímeros etileno acetato de vinila, polietileno,copolímeros de etileno, poliolefinas incluindo copolímeros de oxido etilenotais como Engage® (Elastômeros DuPont Dow), poliamidas, materiais celu-lósicos, poliuretanos, copolímeros de amidas bloqueados por poliéter taiscomo PEBAX® (Elf Atochem North America, Inc.) e acetato de polivinila.
O ingrediente ativo e/ou reservatório(s) de promotor de permea-ção pode ser um gel ou um polímero e pode compreender uma composiçãoaquosa ou não aquosa. Materiais adequados usados no reservatório inclu-em, mas não são limitados a óleo mineral gelificado, poliisobutileno, esteratode alumínio, propileno glicol, ésteres de ácido graxo, borrachas naturais esintéticas ou outro material polimérico, fluidos de silicone, polissiloxanos,poliacrilatos, copolímeros de etileno acetato de vinila, hidroxietileno celulose,hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose e geléia de petróleo. Promo-tores de permeação incluem, mas não são limitados a etanol e outros álcooissuperiores, sulfóxido de N-decilmetila (nDMS), monolaurato de polietilenoglicol, dilaurato e ésteres relacionados, monooleato de glicerol e glicerol mo-no, di e trifuncionais, dietil toluamida, Azone® (um produto de Nelson Rese-arch Corp.,), Ν,Ν-dimetil lauramida, óxido de Ν,Ν-dimetil lauramida.
Em adição ao(s) ingrediente(s) ativo(s) e promotor(es) de per-meação, o dispositivo transdérmico pode incluir estabilizantes, corantes,pigmentos, cargas inertes, agentes adesivos, excipientes e outros compo-nentes de dispositivos de administração transdérmica conforme são conhe-cidos na técnica.
Em uma modalidade particular a membrana controladora de ra-zão de administração é submetida a um processo de recozimento para man-ter a permeabilidade dentro de uma faixa preferida mesmo após o dispositivotransdérmico ser exposto a temperaturas elevadas. Uma modalidade prefe-rida usa uma membrana controladora de razão de administração constituídapor copolímero de etileno acetato de vinila (EVA). A permebilidade da mem-brana desejada é obtida pela seleção apropriada do teor de acetato de vinila(VA) no copolímero em adição as condições de recozimeto apropriadas. Ascondições de recozimento preferidas incluem , por exemplo, uma temperatu-ra de recozimento de cerca de 45-75°C, na máxima preferência de cerca de52-72 °C, por um período de cerca de 1-72 horas, na máxima preferência decerca de 2-36 horas, e um teor de VA de 4-18%, na máxima preferência de5-12%.
A fim de facilitar o transporte de ingredientes ativos hidrofílicosatravés da pele podem ser aplicados outros dispositivos transdérmicos. Al-guns de tais métodos incluem iontoforese, eletroosmose, e eletroporaçãoconforme descrito por A. K. Banga no capítulo "Electrically Assisted Trans-dermal Delivery of Drugs" pp. 567-581 e por T. Chen, R. Langer and J. C.Weaver no capítulo "Transdermal Drug Delivery by Skin Electroporation" pp.597-605 e S. Mitragotrí, R. Langer e J. Kost no capítulo "Enhancement ofTransdermal Transport Using Ultrasound in Combination with Other Enhan-cers" pp. 607-616 e E. R. Scott, J. B. Phipps, J. R. Gyory e R. V. Padmana-bhan no capítulo "Electrotransport Systems for Transdermal Delivery: APractical Implementation of lontophoresis" pp. 617-659 no Handbook ofPharmaceutical Controlled Release Technoloav. Donald L. Wise, ed., MareeiDekker, Inc., NY 2000, e é por meio deste incorporado por referência. Umatal modalidade é um sistema de administração transdérmica da Altea thera-peutics que forma microporos na pele conforme exemplificado por US6.183.434 B1 e é por meio deste incorporado por referência. Um sistema deeletrotransporte e um sistema iontoférico são exemplificados por US6.725.090 B1 e US 6.317.629 B1, respectivamente e são ambos por meiodeste incorporados por referência.
Uma outra modalidade de uma forma de dosagem transdérmicado ingrediente ativo é uma formulação líquida que é pulverizável em gotícu-Ias conforme descrito em US 5.958.379 que é por meio deste incorporadapor referência. Após ser pulverizada a composição forma uma preparaçãodentro de curto tempo, preferencialmente dentro de um tempo de menos doque 4 segundos, sobre a superfície pulverizada do corpo, particularmentesobre pele ou membrana mucosa pulverizada, por meio do que, comparadocom composição líquida original, a preparação é formada para ter uma con-centração mais alta de ingrediente ativo e que contém o o ingrediente ativode uma maneira finamente dividida. A composição pode ser aplicada porpulverização de um volume específico para obter a dose desejada.
A fim de obter uma rápida evaporação, de modo tal que a com-posição líquida forme a preparação sobre a superfície corporal dentro de 4segundos, mais preferencialmente dentro de um tempo de menos do que 2segundos e na máxima preferência dentro de um tempo de entre 1 segundoe 0,01 segundo, a composição compreende preferencialmente em adição aoingrediente ativo tais líquidos que permitam a pulverização de gotículas comum diâmetro entre 1 mícron e 1000 mícrons preferivelmente em gotículastendo diâmetro entre 10 e 100 mícrons. Esses aditivos podem ser usadospara afetar a tensão superficial, o potencial zeta e a viscosidade. Em umamodalidade a composição líquida compreende uma viscosidade entre 1mPas e 100 mPas, preferencialmente entre 5 mPas e 25 mPas antes da pul-verização. A composição líquida é formada de tal modo que o ingredienteativo da preparação formada sobre a superfície corporal esteja entre 25% e500%, preferencialmente entre 50% e 150%, maior do que a concentraçãodo ingrediente ativo da composição antes da pulverização.
Possíveis ingredientes adicionais da formulação líquida incluemum agente formador de gel. Agentes formadores de gel podem incluir, masnão são limitados a, agentes formadores de gel sintéticos tais como políme-ros, particularmente poliacrilatos, derivados de celulose, álcoois polivinílicose/ou acetato de polivinila. Os agentes formadores de gel podem ser um a-gente formador de gel natural, preferencialmente fosfolipídeos ou uma mistu-ra de fosfolipídeos e particularmente fosfolipídeos e/ou mistura isolada desoja, girassóis e ovos. Um fosfolipídeo particular é a fosfatidilcolina.
A composição líquida está na forma de uma dispersão, uma so-lução e/ou uma suspensão. A composição contém um líquido como umamistura líquida, um solvente orgânico ou mistura de solventes farmaceutica-mente aceitável e/ou água. Preferencialmente a composição líquida contémum solvente orgânico, ou uma mistura de solventes orgânicos, um ou váriosálcoois que podem ser facilmente evaporados. Os álcoois de baixo peso ede fácil evaporação incluem, mas não são limitados a, etanol, propanol-1,propanol-2, e/ou butanol. A composição líquida pode incluir também propile-no glicol sozinho ou em uma mistura com os álcoois mencionados anterior-mente como solventes orgânicos. Uma modalidade particular inclui uma dis-persão contendo lipossomas.
A composição líquida pode incluir outros ingredientes tais como,mas não limitados a conservantes ou tampões.
É usado um dispositivo de pulverização que opera preferencial-mente sem um agente de sopro e que compreende um pulverizador porbomba, por meio do qual 20 a 300 microlitros da composição líquida por pul-verização, particularmente com um tamanho de gotícula entre 1 mícron e1000 mícrons, preferencialmente com um tamanho de gotícula entre 10 mí-crons e 100 mícrons são emitidos por meio de um bocal de pulverização a-dequado.
Outras características e modalidades da invenção se tornarãoevidentes a partir dos exemplos seguintes, que são apresentados para ilus-tração da invenção em vez de limitar o seu escopo pretendido.
EXEMPLO 1
Como um modo de determinar as propriedades de permeaçãona pele do ingrediente ativo, foi providenciada uma célula de difusão deFranz utilizando uma membrana da pele de cadáver humano e um fluido re-ceptor tal solução salina tamponada com fosfato a 1,0 Μ. O compartimentodo receptor da célula de difusão de Franz foi enchido com o fluido receptor ea célula de difusão foi mantida a 34,5°C. A pele do cadáver humano foi cor-tada para fornecer uma membrana de 1,767 cm2 de área superficial. A quan-tidade de ingrediente ativo que tinha permeado através da membrana porvárias vezes em um período de 6 a 48 horas foi determinada por análise porHPLC do fluido receptor. Cada teste foi conduzido em vários replicados. Ofluxo na pele calculado médio e a quantidade penetrante média por centíme-tro quadrado após 24 e 48 horas para a Formulação I e Il estão mostradosna Tabela 1. Esses resultados experimentais usando a metodologia de célu-la de difusão de Franz indicam que a administração transdérmica destecomposto é viável baseado nos fluxos na pele teóricos para o ingredienteativo de 0,3 a 5 pg/cm2/h.
PREPARAÇÃO DA FORMULAÇÃO
Formulação I: um grama de tartarato de vareniclina foi dissolvidoem 5 ml de tampão de fosfato (pH 7,0). Esta formulação foi misturada usan-do um misturador de vórtice e sonificada por 5 minutos. A solução: foi colo-cada em uma garrafa âmbar para limitar a exposição à luz. O tartarato devareniclina não se dissolveu completamente e o pH da solução final foi de3,41. A solução saturada resultante foi usada no estudo de permeação napele por célula de difusão de Franz in vitro sem filtração para determinar acapacidade do próprio composto penetrar na pele.
Formulaçao II: Cem gramas de tartarato de vareniclina foramcolocados em 10 ml de combinação 50/50 v/v de propileno glicol e soluçãotampão de fosfato (pH = 7,0). Esta formulação foi misturada usando o mistu-rador de vórtice e sonificada por 5 minutos. A formulação resultante foi umasolução saturada de 10 mg/ml de tartarato de vareniclina. A concentraçãoefetiva de vareniclina matriz nesta formulação foi de 5.85 mg/ml. O pH dasolução final foi de 4,94. A solução foi testada para determinar o fluxo quan-do componentes orgânicos estão também presentes, neste caso foi usadopropileno glicol uma vez que ele poderia ser potencialmente usado como umsolvente e/ou promotor de permeação em um estilo de reservatório ou dis-positivo tipo matriz.
PARÂMETROS EXPERIMENTAIS DA CÉLULA DE DIFUSÃO DE FRANZ
Aparelho: Sistema de amostragem de célulade difusão de Franz Automático Hansen
Volume da célula: 7,0 ml
Solução receptora: Solução salina tamponada com<table>table see original document page 19</column></row><table>
TABELA 1 - FLUXO NA PELE CALCULADO E QUANTIDADE PENETRAN-
EXEMPLO 2 - MATRIZ TIPO TRANSDÉRMICA
O ingrediente ativo é misturado com a dispersão aquosa de NA-COR 72-9965 (copolímero acrílico hidrofóbico da National Starch) para obteruma concentração de ingrediente ativo de 2% em peso no filme seco apósformação. A mistura de adesivo é formada sobre um filme de polímero re-vestido removível (Rexam Technologies; W. Chicago, IL) e é seca a 60°Cem um forno por convecção e cortada para obter uma dose de 2 mgA doingrediente ativo. O filme seco é laminado a um laminado de filme de poliés-ter (SCOTCHPACK n91012, 3M Pharmaceuticals; St. Paul, MN).
EXEMPLO 3 - SISTEMAS TRANSDÉRMICOS DO TIPO MATRIZ
(1) A forma base ou formas de sal do ingrediente ativo é dissol-vida ou dispersa em uma solução de poliacrilato, tal como adesivo Duro-Tak® 387-2052. Solvente apropriado, promotor e/ou carga é adicionado nadispersão de adesivo e bem-misturado. Ar é removido da mistura resultantee laminada em um revestimento removível , tal como Medirelease® 2228,para formar uma espessura de revestimento de 0,5 - 2 mm. A camada ade-siva é seca a temperatura ambiente por 5 - 10 min e a seguir a 40-80°C por15-30 min para remover todos os voláteis. Uma camada de suporte, talcomo Mediflex® 1200, é revestida sobre o lado adesivo. Os adesivos tran-dérmicos resultantes de um tamanho desejado são estocados em embala-gens seladas.
(2) a forma base ou formas de sal é dissolvida ou dispersa emum adesivo baseado em polisobutileno (PIB), tal como Duro-Tak® 87-6173.Os procedimentos a seguir são similares àqueles descritos na seção anteri-or.
(3) As formas base ou as formas de sal do ingrediente ativo édissolvida ou dispersa em um adesivo baseado em silicone, tais como Bio-PSA® 7.4302. Os procedimentos seguintes são similares àqueles descritosna seção anterior.
EXEMPLO 4 - MEMBRANA CONTROLADORA DE RAZÃO DE ADMINIS-TRAÇÃO RECOZIDA PARA MELHOR ESTABILIDADE
O ingrediente ativo é adicionado a uma mistura de etanol a 95%e água purificada. 2% de agente de gelificação de hidroxietil celulose sãoadicionados lentamente à solução de ingrediente ativo com agitação e sãomisturados até que seja obtido um gel macio. Uma camada adesiva de con-tato de 0,05 mm de espessura é formada sobre uma camada removível parao sistema por moldagem em solução de um adesivo médico de silicone re-sistente a amina (XCF 2992, Dow Corning, Midland, Ml) sobre o filme de po-liéster de uma solução em heptano.
Uma membrana controladora de razão de administração recozi-da ou não recozida constituída por EVA (9% de VA) é laminada sob pressãoao adesivo exposto para obter uma espessura da ordem de 50,8-76,2 μηι (2-3 mils). (Se recozida, a membrana controladora de razão de administração émantida a 60°C por um período de 24 horas e a seguir resfriada a condiçõesambientes por cerca de 48 horas antes de ser laminada sob pressão na ca-mada adesiva.)
Uma camada de suporte constituída por poliéster, polietileno,alumínio, poliéster e EVA (Scotchpak 1220, 3M Co., St. Paul, MN) é usadapara embolsar o gel aquoso ativo entre a camada de suporte e o revestimen-to/adesivo/membrana controladora de razão de administração usando umamáquina de selagem térmica rotativa. A bolsa selada é cortada em um mol-de em um tamanho para propiciar a quantidade desejada de ingrediente ati-vo na ordem de 0,5 - 6,0 g.
EXEMPLO 5 - LÍQUIDO PULVERIZÁVEL
A composição farmacêutica é fabricada com os seguintes ingre-dientes:
10 g de agente formador de gel fosfolipídico
16 g de etanol
1 g de ingrediente ativo
0,5 g de tampão de fosfato
água destilada para obter 100 g da composição líquida
Os 10 g do agente formador de gel fosfolipídico são hidratadosem cerca de 30% em volume da quantidade total de água. O ingrediente ati-vo e etanol são adicionados ao agente formador de gel hidratado em umhomogeneizador de alta pressão. O tampão e o restante da água são adi-cionados. Através de homogeneização é obtido um diâmetro médio de vesí-cula de cerca de 100 nm.

Claims (15)

1. Composição transdérmica, caracterizada pelo fato de quecompreende vareniclina ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou forma depró-fármaco.
2. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma camada desuporte tendo superfícies opostas que são respectivamente distai e proximalda pele quando aplicada e um revestimento na superfície proximal da cama-da de suporte.
3. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o revestimento compreende (a) um adesivo e(b) vareniclina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou forma depró-fármaco em uma forma solúvel em água em uma quantidade terapeuti-camente eficaz total e dispersa em uma matriz.
4. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que a matriz compíeende um adesivo.
5. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o revestimento compreende uma primeiracamada de reservatório que contém a vareniclina adjacente a camada desuporte, e uma segunda camada adesiva que é proximal a pele quando apli-cada, em que, opcionalmente, uma membrana que permite a passagem davareniclina encontra-se presente entre a camada de reservatório e a camadaadesiva.
6. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que o revestimento compreende adicionalmenteum ou mais promotores de permeação na pele, estabilizantes, corantes,pigmentos, cargas inertes, agentes adesivos, agentes formadores de gel eantioxidantes opcionais.
7. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que os promotores de permeação são escolhidosde etanol e outros álcoois superiores, sulfóxido de N-decilmetila (nDMS),-monolaurato de polietileno glicol, dilaurato e ésteres relacionados, monoo-Ieato de glicerol e glicerídeos mono, di e trifuncionais relacionados, dietil to-luamida, 1-dodecilazacicloeptan-2-ona, Ν,Ν-dimetil lauramida, oxido de N,N-dimetil lauramida e misturas dos mesmos.
8. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o adesivo é selecionado de um copolímero deacrílico, copolímero de acetato etileno-vinila e polímero de poliisobutileno oucopolímero que seja uma dispersão de duas fases de partículas de polímeroinsolúvel em água em água.
9. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a vareniclina está presente em uma quantida-de que libera de cerca de 0,1 mgA a cerca de 6 mgA por dia.
10. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que a vareniclina está presente em uma quantida-de que libera de cerca de 0,5 mgA a 4 mgA por dia.
11. Método de redução do vício da nicotina ou de auxílio na ces-sação ou diminuição do uso de>abaco em um paciente, caracterizado pelofato de que compreende a administração transdérmica a um paciente deuma quantidade de vareniclina que seja eficaz na redução do vício da nicoti-na ou no auxílio na cessação ou diminuição do uso de tabaco.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pe-lo fato de que a vareniclina está presente como tartarato de vareniclina.
13. Método de produção de um adesivo transdérmico de matrizadesiva sensível à pressão para administração transdérmica de vareniclina,caracterizado pelo fato de ser através das etapas que consistem na:(a) dissolução de uma quantidade eficaz de ingrediente ativohidrofílico com uma dispersão aquosa, compreendendo uma fase de água,de um adesivo hidrofóbico sensível à pressão e opcionalmente um promotorde permeação, para formar uma mistura;(b) formação de um filme da mistura e evaporação da fase deágua para obter um filme de matriz adesiva hidrofóbica sensível à pressãotendo primeira e segunda superfícies, sendo a vareniclina totalmente ríetedissolvido; e(c) laminação de um revestimento removível na primeira superfí-cie do filme da matriz e uma camada de suporte substancialmente imperme-ável ao fármaco na segunda superfície, fornecendo assim um adesivo trans-dérmico de matriz adesiva sensível à pressão para administração transdér-mica da vareniclina.
14. Líquido pulverizável para preparação de uma composiçãotransdérmica de vareniclina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável damesma, caracterizado pelo fato de que compreende agente formador de gelfosfolipídico, etanol, vareniclina, tampão de fosfato e água.
15. Composição transdérmica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que a vareniclina é vareniclina de base livre e umantioxidante encontra-se presente.
BRPI0614171-4A 2005-07-26 2006-07-13 composição transdérmica, método de produção de adesivo transdérmico e lìquido pulverizável BRPI0614171A2 (pt)

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