BRPI0614262A2 - aril piridinas e métodos para uso das mesmas - Google Patents

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BRPI0614262A2
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James Tarver
Qinghong Fu
Michael Victor Voronkov
Doan Hackley
Michael E Mertzman
Marianne Carlsen
David Augeri
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Lexicon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

ARIL PIRIDINAS E MéTODOS PARA USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a arila piridinas da fórmula (1) composições compreendendo as mesmas, e seus usos para os distúrbios de proteínas cinase descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARIL PIRIDI-NAS E MÉTODOS PARA USO DAS MESMAS".
Este pedido reivindica prioridade para o pedido provisório US n°60/704.742, depositado em 2 de agosto de 2005, cujo conteúdo está aquiincorporado em sua integridade a título de referência.
1. Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a arila piridinas e compostos relaciona-dos, e métodos para uso dos mesmos no tratamento, prevenção e/ou contro-le de várias doenças e distúrbios.
2. Antecedentes
Cinases protéicas (PKs) são enzimas que catalisam a fosforila-ção de grupos hidroxila nos resíduos tirosina, serina e treonina das proteí-nas. A fosforilação de proteínas modula várias atividades celulares tais comocrescimento, diferenciação e proliferação celulares. A atividade anormal dePK foi associada a um grande número de distúrbios, variando de doençasrelativamente sem risco de vida como psoríase a doenças extremamentevirulentas como glioblastoma.
Já foram feitas numerosas tentativas para modular a atividadedas PKs. Exemplos são: abordagens biomiméticas usando moléculas gran-des tendo como modelo aquelas envolvidas nos processos celulares reais(por exemplo, Iigandos mutantes (Patente US N0 4.966.849)); receptores eanticorpos solúveis (WO 94/10202, Kendall et ai, Proc. Nat1I Acad. Sei. 90.10705-09 (1994), Kim et ai., Nature 362. 841-844 (1993)); Iigandos de RNA(Jelinek et ai., Biochemistry 33: 10450-56); Takano et ai., Mói. Bio. Ceii 4:358A (1993); Kinsella et ai., Exo. Ceii Res. 199. 56-62 (1992); Wright et ai.,J. CeiIuIar Phys. 152. 448-57); e inibidores da tirosina cinase (WO 94/03427;WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; Patente US N0 5.330.992; Ma-riani et ai., Proc. Am. Assoc. Câncer Res. 35: 2268 (1994)). Apesar destastentativas, ainda continuam sendo necessários métodos eficazes para modu-lar a atividade de PKs.
3. Sumário da Invenção
Esta invenção abrange compostos de fórmula I:<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Xi é -CRa- ou -N-, onde Ra é hidrogênio, halogênio ou alquila opcionalmen-te substituído;
X2 é -CRb- ou -N-, onde Rb é hidrogênio, halogênio ou alquila opcionalmen-te substituído;
cada um de R1, R2, R3, R4, R5 é independentemente hidrogênio, halogênio,ou heterociclo opcionalmente substituído;
cada um de R6 e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquilaopcionalmente substituído;
R8 é um heterociclo opcionalmente substituído ou -NRcRd, -C(O)NRcRd, ou-C(O)Re, onde cada um de Rc, Rd e Re é independentemente hidrogênio oualquila opcionalmente substituído; eRg é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído.
Uma modalidade específica abrange compostos de fórmula II:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Uma outra modalidade específica abrange compostos de fórmula III:
<formula>formula see original document page 3</formula>Uma outra modalidade da invenção abrange métodos de trata-mento, controle e prevenção de doenças e distúrbios, que compreende ad-ministrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade tera-peuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da invenção (porexemplo, um composto de fórmula I, Il ou III).
4. Descrição Detalhada
Esta invenção refere-se a arila piridinas e compostos relaciona-dos, e métodos para uso dos mesmos no tratamento, prevenção e/ou contro-Ie de várias doenças e distúrbios.
4.1 Definições
A menos que de Outra forma indicado, o termo "alquila" significahidrocarboneto de cadeia reta, ramificada e/ou cíclica ("cicloalquila") satura-do tendo de 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. Por-ções alquila tendo de 1 a 4 carbonos são chamadas de "alquila inferior". E-xemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propi-la, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila e dodecila.
Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e adamantila. Exemplos adicionais dePorções alquila possuem porções lineares, ramificadas e/ou cíclicas (porexemplo, 1-etil-4-metil-ciclohexila). O termo "alquila" inclui porções "alqueni-la" e "alquinila".
A menos que de outra forma indicado, o termo "alquenila" signi-fica um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada e/ou cíclica tendo de 2 a20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo me-nos uma ligação dupla carbono-carbono. Porções alquenila representativasincluem vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-metil-1 -butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 1-decenilaa, 2-decenilaa e 3-decenila.
A menos que de outra forma indicado, o termo "alquinila" signifi-ca um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo de 2 a 20(por exemplo, 2 a 20 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menosuma ligação tripla carbono-carbono. Porções alquinila representativas inclu-em acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1-butinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 2-heptinila, 6-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 7-octinila, 1-noninila, 2-noninila, 8-noninila, 1-decinila, 2-decinila e 9-decinila.
A menos que de outra forma indicado, o termo "alcóxi" significaum grupo -O-alquila. Exemplos de grupos alcóxi incluem, porém sem Iimita-ção, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, e -O(CH2)5CH3.
A menos que de outra forma indicado, o termo "arila" significaum anel aromático ou um sistema de anel aromático ou parcialmente aromá-tico composto de átomos de carbono e hidrogênio. Uma porção arila podecompreender múltiplos anéis ligados ou fundidos uns aos outros. Exemplosde porções arila incluem, porém sem limitação, antracenila, azulenila, bifeni-la, fluorenila, indanoa, indenila, naftila, fenantrenila, fenila, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, e tolila.
A menos que de outra forma indicado, o termo "arilalquila" signi-fica uma porção arila ligada a uma porção alquila.
A menos que de outra forma indicado, os termos "halogênio" e"halo" abrangem flúor, cloro, bromo e iodo.
A menos que de outra forma indicado, o termo "heteroalquila"refere-se a uma porção alquila onde pelo menos um de seus átomos de car-bono fora substituído com um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S).
A menos que de outra forma indicado, o termo "heteroarila" sig-nifica uma porção arila onde pelo menos um de seus átomos de carbonofora substituído com um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S). Exemplosincluem, porém sem limitação, acridinila, benzimidazolila, benzofuranila,benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzoquinazolinila, benzotiazolila, ben-zoxazolila, furila, imidazolila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila,oxazolila, ftalazinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pi-rimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, tetrazolila, tiazolila, e triazinila.
A menos que de outra forma indicado, o termo "heteroarilalquila"significa uma porção heteroaril ligada a uma porção alquila.
A menos que de outra forma indicado, o termo "heterociclo" refe-re-se a um anel ou um sistema de anel monocíclico ou policíclico, aromático,parcialmente aromático ou não aromático, de carbono, hidrogênio e pelomenos um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S). Um heterociclo podecompreender múltiplos (i.e., dois ou mais) anéis fundidos ou ligados uns aosoutros). Heterociclos incluem heteroarilas. Exemplos incluem, porém semlimitação, benzo[1,3]dioxolila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinila, cinolinila, fura-nila, hidantoinila, morfolinila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila,pirrolidinonila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidropiri-dinila, tetrahidropirimidinila, tetrahidrotiofenila, tetrahidrotiopiranila e valero-lactamila.
A menos que de outra forma indicado, o termo "heterocicloalqui-la" significa um heterociclo não aromático.
A menos que de outra forma indicado, o termo "substituído",quando usado para descrever uma estrutura ou porção química, refere-se aum derivado daquela estrutura ou porção onde um ou mais de seus átomosde hidrogênio são substituídos com uma porção química ou um grupo fun-cional tal como, porém sem limitação, álcool (por exemplo, hidroxila, alquil-OH), aldeído, alcanoilóxi, alcoxicarbonila, alquila (por exemplo, metila, etila,propila, t-butila), alquenila, alquinila, amida, amina (primária, secundária eterciária tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroila, arila, arilóxi,azo, carbamila (por exemplo, CONH2, assim como CONH-alquila, CONH-arila, e CONH-arilalquila), carbonila, carboxila, ácido carboxílico, anidrido deácido carboxílico, cloreto de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (porexemplo, metóxi, etóxi), guanidino, imina (primária e secundária), isocianato,isotiocianato, cetona, halo, haloalquila (por exemplo, fluormetila, difluormeti-la, trifluormetila), hemiacetal, heterociclo, nitrila, nitro, fosfodiéster, sulfeto,sulfonamido (por exemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonila (inclusive alquilsulfo-nila, arilsulfonila e arilalquilsulfonila), sulfóxido e tiol (por exemplo, sulfidrila,tioéter).
A menos que de outra forma indicado, os termos "controlar","controlando" e "controle" abrange prevenir a reincidência da doença ou dis-túrbio específico em um paciente que já tenha sofrido da doença ou distúr-bio, e/ou aumentar o tempo em que um paciente que tenha sofrido da doen-ça ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem modular olimiar, o desenvolvimento e/ou a duração da doença ou distúrbio, ou alterar aforma como um paciente resposta à doença ou distúrbio.
A menos que de outra forma indicado, o termo "sais farmaceuti-camente aceitáveis" refere-se a sais preparados de ácidos ou bases atóxi-cos farmaceuticamente aceitáveis que incluem ácidos e bases inorgânicos eácidos e bases orgânicos. Sais de adição de base farmaceuticamente acei-táveis adequados incluem, porém sem limitação, sais metálicos feitos a partirde alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódico e zinco ou sais orgâni-cos feitos a partir de lisina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, coli-na, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaí-na. Ácidos atóxicos adequados incluem, porém sem limitação, ácidos inor-gânicos e orgânicos tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenos-sulfônico, benzóico, canforassulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fu-márico, furóico, galacturônico, glicônico, glicurônico, glutâmico, glicólico,bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, meta-nossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico,propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, eácido p-toluenossulfônico. Exemplos de ácidos atóxicos específicos incluemácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfônico, exem-plos de sais específicos incluem assim sais de cloridrato e de mesilato. Ou-tros são bastante conhecidos na literatura. Vide, por exemplo, Remington' sPharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing1 Easton PA: 1990) eRemington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed., Mack Publi-shing, Easton PA: 1995).
A menos que de outra forma indicado, os termos "prevenir","prevenindo" e "prevenção" contemplam uma ação que ocorre antes de umpaciente começar a sofrer da doença ou distúrbio específico, que inibe oureduz a severidade da doença ou distúrbio. Em outras palavras, os termosabrangem profilaxia.
A menos que de outra forma especificado, uma "quantidade pro-filaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para pre-venir uma doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados com adoença ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilati-camente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente te-rapêutico, isolado ou em combinação com outros agentes, que proporcionaum benefício profilático na prevenção da doença. O termo "quantidade profi-Iaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxiaem geral ou aumenta a eficácia profilática de um outro agente profilático.
A menos que de outra forma indicado, o termo "mistura esteroi-somérica" abrange misturas racêmicas assim como misturas estereomeri-camente enriquecidas (por exemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55,55/45, 60/40, 65/35 e 70/30).
A menos que de outra forma indicado, o termo "estereomerica-mente pura" significa uma composição que compreende um estereoisômerode um composto e é substancialmente livre de outros estereoisômeros da-quele composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente purade um composto tendo um estereocentro será substancialmente livre do es-tereoisômero oposto do composto. Uma composição estereomericamentepura de um composto tendo dois estereocentros será substancialmente livrede outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamentepuro típico compreende mais de cerca de 80% em peso de um estereoisô-mero do composto e menos de cerca de 20% em peso de outros estereoi-sômeros do composto, mais preferivelmente mais de cerca de 90% em pesode um estereoisômero do composto e menos de cerca de 10% em peso dosoutros estereoisômeros do composto, ainda mais preferivelmente mais decerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos de cer-ca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, e mais preferi-velmente ainda mais de cerca de 97% em peso de um estereoisômero docomposto e menos de cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros docomposto.
A menos que de outra forma indicado, o termo "substituído",quando usado para descrever uma estrutura ou porção química, refere-se aum derivado daquela estrutura ou porção onde um ou mais de seus átomosde hidrogênio são substituídos com uma porção química ou um grupo fun-cional tal como, porém sem limitação, álcool (por exemplo, hidroxila, alquil-OH), aldeído, alcóxi, alcanoilóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquila (por e-xemplo, metila, etila, propila, t-butila), alquinila, alquilcarbonilóxi (-OC(O)R),amida, (-C(O)NHR- ou -RNHC(O)-), amidinila (-C(NH)NHR ou -C(NR)NH2),amina (primária, secundária e terciária tal como alquilamino, arilamino, ari-lalquilamino), aroila, arila, arilóxi, azo, carbamoila (-NHC(O)OR- ou -OC(O)NHR-), carbamila (por exemplo, CONH2, assim como CONH-alquila,CONH-arila, e CONH-arilalquila), carbonila, carboxila, ácido carboxílico, ani-drido de ácido carboxílico, cloreto de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido,éter (por exemplo, metóxi, etóxi), guanidino, halo, haloalquila (por exemplo,-CCI3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquila, hemiacetal, imina (primária e secundá-ria), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrila, nitro, fosfodiéster, sulfeto, sulfo-namido (por exemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonila (incluindo alquilsulfonila,arilsulfonila e arilalquilsulfonila), sulfóxido, tiol (por exemplo, sulfidrila, tioéter)e uréia (-NHCONHR-).
A menos que de outra forma indicado, uma "quantidade terapeu-ticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para propor-cionar um benefício terapêutico no tratamento ou no controle de uma doençaou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associadoscom a doença ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isolado ou emcombinação com outras terapias, que proporciona um benefício terapêuticono tratamento ou no controle da doença ou condição. O termo "quantidadeterapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a te-rapia em geral, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou condi-ção, ou aumenta a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.
A menos que de outra forma indicado, os termos "tratar", "tra-tando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um paci-ente está sofrendo da doença ou distúrbio específico, que reduz a severida-de da doença ou distúrbio, ou retarda ou diminui a progressão da doença oudistúrbio.
A menos que de outra forma indicado, o termo "incluem" tem omesmo significado que "incluem, porém sem limitação". Da mesma forma, otermo "inclui" tem o mesmo significado que "inclui, porém sem limitação".
A menos que de outra forma indicado, um adjetivo antes de umasérie de substantivos é interpretado como sendo aplicado a cada um dossubstantivos. Por exemplo, a expressão "alquila, arila, ou heteroarila opcio-nalmente substituída" tem o mesmo significado que "alquila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmentesubstituída".
Deve-se observar que quando houver alguma discrepância entreuma estrutura representada e um nome dado para aquela estrutura, a estru-tura tem mais valor. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou deuma porção de uma estrutura não estiver indicada, por exemplo, em negritoou em linhas tracejadas, a estrutura ou a porção da estrutura deve ser inter-pretada como abrangendo todos os seus estereoisômeros. Além disso, su-põe-se que qualquer átomo mostrado em um desenho com valências insatis-fatórias está ligado a átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer asvalências.
4.2 Compostos e Métodos de Síntese
Esta invenção abrande compostos de fórmula I:<formula>formula see original document page 11</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Xi é -CRa- ou -N-, onde Ra é hidrogênio, halogênio ou alquila opcionalmen-te substituído;
X2 é -CRb- ou -N-, onde Rb é hidrogênio, halogênio ou alquila opcionalmen-te substituído;
cada um de Ri, R2, R3, R4, R5 é independentemente hidrogênio, halogênio,ou heterociclo opcionalmente substituído;
cada um de Rê e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquilaopcionalmente substituído;
R8 é um heterociclo opcionalmente substituído ou -NRcRd, -C(O)NRcRd, ou-C(O)Re, onde cada um de Rc, Rd e Re é independentemente hidrogênio oualquila opcionalmente substituído; e
Rg é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído.com os átomos de carbono ao qual estão ligados, formam um anel pirrolidi-
Em uma modalidade, Ri e R2, R2 e R3, R3 e R4, ou R4 e R5, juntonona.
Em uma modalidade, se Xi é -CH-, X2 é -CH-, e cada um deRi - R7 é hidrogênio, então R8 não é NH2.
Uma modalidade da invenção abrange compostos de fórmula II:
<formula>formula see original document page 11</formula>Em uma modalidade específica, se Xi é -CH-, X2 é -CH- ecada um de Ri - R7 é hidrogênio, então R8 não é NH2.
Uma outra modalidade abrange compostos de fórmula III:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em uma outra modalidade, Ri é o mesmo que R5. Em uma outramodalidade, Ri é o mesmo que R4 e R5. Em uma outra modalidade, Ri éhidrogênio.
Em uma outra modalidade, R2 é um heterociclo opcionalmentesubstituído. Em uma modalidade específica, o heterociclo é uma heteroarila.
Em uma modalidade, o heterociclo é tiazol, tetrazol ou piperidina.
Em uma outra modalidade, R3 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R4 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R6 é o mesmo que R7. Em uma outramodalidade, Re é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R7 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R6 e R7 são ambos hidrogênio, Xi é-CRa- e X2 é -N-. Em uma outra modalidade, R6 e R7 são ambos hidrogênio,X1 é -N- e X2 é -CRb-.
Em uma outra modalidade, ambos Xi e X2 são -N-. Em uma ou-tra modalidade, Xi é -CRa- e X2 é -CRb-. Em uma modalidade específica, Rbé halogênio.
Em uma outra modalidade, R8 é -C(O)NH2. Em uma outra mo-dalidade, R8 é -C(0)-alquila. Em uma outra modalidade, R8 é tetrazol.
Exemplos de compostos específicos abrangidos pela invençãoincluem:
4-(2-amino-5-(3-(2-aminotiazol-4-il)fenil)piridin-3-il)benzamida;4-(2-amino-5-(3-(piperidin-4-il)fenil)piridin-3-il)benzamida;4-(5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-aminopiridin-3-il)-2-fluorbenzamida;4-(2-amino-5-(2-oxoindolin-5-il)piridin-3-il)benzamida;4-(5-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-2-aminopiridin-3-il)benzamida;4-(2-amino-5-(3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)fenil)piridin-3-il)-2-fluorbenzamida;
4-(5-(3-(1 -acetilpipeNdin-4-il)fenil)-2-aminopindin-3-il)-2,6-difluorbenzamid4-(2-amino-5-(3-(2-metil-2H-tetrazol-5Hl)fenil)piridin-3-il)-2-fluorbenzamida;1 -(4-(2-amino-5-(4-fluorfenil)piridin-3-il)fenil)pentan-1 -ona;6-(2-amino-5-(4-fluorfenil)piridin-3-il)piridazin-3-amina;6-(2-amino-5-(4-fluorfenil)piridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona; e3-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-5-(4-fluorfenil)piridin-2-amina.
Os compostos da invenção podem conter um ou mais estereo-centros, e podem existir como misturas racêmicas de enantiômeros ou mis-turas de diastereômeros. Esta invenção abrange o uso de formas estereo-mericamente puras de tais compostos, assim como o uso de misturas des-sas formas. Por exemplo, misturas compreendendo quantidades iguais oudiferentes dos enantiômeros de um composto particular da invenção podemser usados nos métodos e composições da invenção. Esses isômeros po-dem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos usando técnicas tradi-cionais tais como colunas quirais ou agentes de resolução quirais. Vide, porexemplo, Jacques, J., et ai, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wi-Iey lnterscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et ai, Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill1NY, 1962); e Wilen, S. H., Tabies of Resolving Agents and Optical Resoluti-ons, pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN,1972).
Esta invenção abrange ainda misturas estereoisoméricas doscompostos descritos neste relatório. Ela também abrande isômeros configu-racionais dos compostos descritos neste relatório, seja em mistura ou naforma pura ou substancialmente pura, tais como isômeros de alqueno eis (Z)e trans (E).
Os compostos da invenção podem ser preparados usando mé-todos conhecidos na literatura. Eles também podem ser preparados usandoa abordagem geral mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema I
Nesta abordagem, Ζ, Y, e X são tipicamente grupos CH. Oscompostos CeE são sintetizados por meio do acoplamento de Suzuki deésteres de pinicolato de boro, tais como os compostos 7 e 4, respectivamen-te. Os ésteres de pinicolato são acoplados com um brometo heterocíclicopara dar os compostos alvos desejados, CeE. Sínteses de compostos es-pecíficos estão discutidas nos exemplos, abaixo.
4.3 Métodos de Uso
Esta invenção abrange métodos de tratamento, controle e pre-venção de doenças e distúrbios, que compreende administrar a um paciente(um mamífero, por exemplo, humano) com necessidade do mesmo umaquantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um compostodescrito neste relatório. Exemplos de doenças e distúrbios incluem distúrbiosde imunodeficiência primária e secundária, distúrbios de hipersensibilidade,distúrbios pulmonares, distúrbios gastrointestinais, e câncer.
A quantidade, a via de administração e o programa de dosagemde um composto vão depender de fatores tais como a indicação específica aser tratada, prevenida ou controlada, e a idade, o sexo e a condição do paci-ente. Os papéis desempenhados por tais fatores são bastante conhecidosna literatura, e podem ajustados por experimentação de rotina.
4.4 Formulações Farmacêuticas
Esta invenção abrange composições farmacêuticas compreen-dendo um ou mais compostos da invenção. Certas composições farmacêuti-cas são formas de dosagem unitária individuais adequadas para administra-ção oral, mucosa (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, ou retal),parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção de bolos, intra-muscular, ou intra-arterial), ou transdérmica a um paciente. Exemplos deformas de dosagem incluem, porém sem limitação: comprimidos; comprimi-dos ovais revestidos; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica emole); cápsulas de gelatina vazias; trociscos; pastilhas; dispersões; suposi-tórios; pomadas; cataplasmas (mingaus); pastas; pós; curativos; cremes;emplastros; soluções; compressas; aerossóis (por exemplo, sprays nasaisou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas adequadas para adminis-tração oral ou mucosa a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo,suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água,ou emulsões líquidas de água em óleo), soluções e elixires; formas de dosa-gem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente; e só-lidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem serreconstituídos para dar formas de dosagem líquidas adequadas para admi-nistração parenteral a um paciente.
A formulação deve se adequar ao modo de administração. Porexemplo, a administração oral requer revestimentos entéricos para protegeros compostos desta invenção contra degeneração no trato gastrointestinal.
De maneira similar, uma formulação pode conter componentes que facilitema distribuição dos componentes ativos para o local de ação. Por exemplo, oscompostos podem ser administrados em formulações lipossômicas, com afinalidade de protegê-los contra enzimas degradantes, facilitar o transporteno sistema circulatório, e efetuar a distribuição através das membranas celu-lares até sítios intracelulares.
Da mesma forma, compostos pobremente solúveis podem serincorporados em formas de dosagem líquidas (e formas de dosagem ade-quadas para reconstituição) com a ajuda de agentes solubilizantes, emulsifi-cantes e tensoativos tais como, por exemplo, ciclodextrinas (por exemplo, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, Captisol®, e Encapsin® (vide em geral Davis &Brewster, 2004, Nat. Rev. Druq Pise. 3:1023-1034), Labrasol®, Labrafil®, La-brafac®, cremafor, e solventes não aquosos, tais como, porém sem limita-ção, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila,álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, di-metilformamida, dimetil sulfóxido (DMSO), óleos biocompatíveis (por exem-pio, óleos de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim),glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis, ésteres de ácidos gra-xos de sorbitano, e misturas dos mesmos (por exemplo, DMSO:óleo de milho).
Compostos pobremente solúveis também podem ser incorpora-dos em suspensões usando outras técnicas conhecidas na literatura. Porexemplo, nanopartículas dé um composto podem ser suspendidas em umlíquido para dar uma nanossuspensão (vide em geral Rabinow, 2004, NatureRev.. Druq'.Pise. 3:785-796). As formas de nanopartículas dos compostosdescritos nesta invenção podem ser preparadas pelos métodos descritosnas Publicações de Patente US Nos 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 A1, 2005-0031691 A1, e Patente US NoS 5.145.684,5.510.118, 5.518.187, 5.534.270, 5.543.133, 5.662.883, 5.665.331,5.718.388, 5.718.919, 5.834.025, 5.862.999, 6.431.478, 6.742.734,6.745.962, cujos relatórios estão aqui incorporados em sua integridade atítulo de referência. Em uma modalidade, a forma de nanopartículas com-preende partículas tendo um tamanho de partícula médio menor que cercade 2000 nm, menor que cerca de 1000 nm, ou menor que cerca de 500 nm.
A composição, o formato e o tipo de uma forma de dosagem vaivariar dependendo do seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagem usadano tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores deum ou mais dos componentes ativos que ela compreende do que uma formade dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. Igualmente,uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de umou mais dos componentes ativos que ela compreende do que uma forma dedosagem oral usado para tratar a mesma doença. Estas e outras maneirasem que formas de dosagem específicas abrangidas por esta invenção vãovariar de uma para outra serão facilmente evidentes para os versados natécnica. Vide, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18th ed.,Mack Publishing, Easton PA (1990).
4.4.1 Formas de Dosagem Orais
Composições farmacêuticas da invenção adequadas para admi-nistração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem distintas,tais como, por exemplo, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigá-veis), comprimidos ovais revestidos, cápsulas, e líquidos (por exemplo, xa-ropes com sabor). Tais formas de dosagem contêm quantidades predetermi-nadas de componentes ativos, e podem ser preparados por métodos de far-mácia bastante conhecidos pelos versados na técnica. Vide em geral Re-mington's Pharmaceuticai Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990).
Formas de dosagem orais típicas são preparadas por combina-ção dos componentes ativos em uma mistura íntima com pelo menos umexcipiente de acordo com técnicas de combinação farmacêutica convencio-nais. Os excipientes podem ter uma ampla variedade de formas dependendoda forma de preparação desejada para administração.
Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos ecápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas.
Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ounão aquosas tradicionais. Tais formas de dosagem podem ser preparadaspor métodos convencionais de farmácia. Em geral, as composições farma-cêuticas e as formas de dosagem sao preparadas por mistura uniforme eíntima dos componentes ativos com carreadores líquidos, carreadores sóli-dos finamente divididos, ou ambos, e em seguida moldagem do produto naapresentação desejada, se necessário. Desintegrantes também podem serincorporados nas formas de dosagem sólidas para facilitar uma dissoluçãorápida. Lubrificantes também podem ser incorporados para facilitar a produ-ção das formas de dosagem (por exemplo, comprimidos).
4.4.2 Formas de Dosagem Parenterais
Formas de dosagem parenterais podem ser administradas aospacientes por diversas vias que incluem, porém sem limitação, a subcutâ-nea, intravenosa (incluindo injeção de bólos), intramuscular, e intra-arterial.
Como sua administração tipicamente desvia as defesas naturais dos pacien-tes contra contaminantes, as formas de dosagem parenterais são especifi-camente estéreis ou podem ser esterilizadas antes da administração ao pa-ciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem, porém semlimitação, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para seremdissolvidos ou suspendidos em um veículo farmaceuticamente aceitável parainjeção, suspensões prontas para injeção, e emulsões.
Veículos adequados que podem ser usados para proporcionaras formas de dosagem parenterais bastante conhecidas pelos versados natécnica. Exemplos incluem, porém sem limitação: água para injeção USP;veículos aquosos tais como, porém sem limitação, injeção de cloreto de só-dio, injeção de Ringer, injeção de dextrose, injeção de dextrose e cloreto desódio, e injeção de Ringer com lactato; veículos miscíveis em água tais co-mo, porém sem limitação, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno gli-col; e veículos não aquosos tais como, porém sem limitação, óleo de milho,óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miris-tato de isopropila, e benzoato de benzila.
4.4.2 Formas de Dosagem Transdérmicas, Tópicas e Mucosas
Formas de dosagem transdérmicas, tópicas e mucosas incluem,porém sem limitação, soluções oftálmicas, sprays, aerossóis, cremes, lo-ções, pomadas, géis, soluções, emulsões, suspensões, ou outras formasconhecidas pelo versado na técnica. Vide, por exemplo, Remington1S Phar-maceutical Sciences, 16th & 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 &1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febi-ger, Philadelphia (1985). As formas de dosagem transdérmicas incluem em-plastros do de dosagem transdérmicas, tópicas e mucosas "tipo reservatório"ou do "tipo matriz", que podem ser aplicados à pele e usados por um períodode tempo específico para permitir a penetração de uma quantidade desejadados componentes ativos.
Excipientes adequados (por exemplo, carreadores e diluentes) eoutros materiais que podem ser usados para oferecer formas de dosagemtransdérmicas, tópicas e mucosas são bastante conhecidos pelos versadosna técnica de farmácia, e dependem do tecido particular ao qual uma dadacomposição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada.
Dependendo do tecido específico a ser tratado, componentesadicionais podem ser usados antes, em conjunto, ou subseqüente ao trata-mento com os componentes ativos da invenção. Por exemplo, aumentadoresde penetração podem ser usados para ajudar a distribuir os componentesativos para o tecido.
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem,ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou forma de dosagem seráaplicada, também pode ser ajustado para melhorar a distribuição de um oumais componentes ativos. Da mesma forma, a polaridade de um carreadorsolvente, sua força iônica, ou a tonicidade podem ser ajustados para melho-rar a distribuição. Compostos tais como estearatos também podem ser adi-cionados às composições farmacêuticas ou formas de dosagem para alterarde forma vantajosa a hidrofilicidade ou Iipofilicidade de um ou mais compo-nentes ativos para melhorar a distribuição. Neste contexto, os estearatospodem servir como um veículo lipídico para a formulação, como um agenteemulsificante ou um tensoativo, e como um agente aumentador de distribui-ção ou aumentador de penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatos doscomponentes ativos podem ser usados para ajustar ainda as propriedadesda composição resultante.
4.4.4 Formas de dosagem de liberação retardada e prolongada
Os compostos da invenção podem ser administrados por meiosde liberação controlada (por exemplo, liberação retardada e liberação pro-longada) conhecidos na literatura. Exemplos incluem, porém sem limitação,aqueles descritos nas Patente US NoS: 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809,3.598.123, e 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548,5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, e 5.733.566, cada uma delas aqui incorpo-rada a título de referência. Tais formas de dosagem podem ser usadas paraproporcionar a liberação lenta ou controlada de um ou mais componentesativos usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, outras matrizes po-liméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentosmulticamadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combina-ção dos mesmos para proporcionar o perfil de liberação desejado em pro-porções variáveis.
Formulações de liberação controlada adequadas conhecidaspelos versados na técnica, inclusive aquelas descritas nesta invenção, po-dem ser facilmente selecionadas para uso com os compostos desta inven-ção. A invenção abrange ainda formas de dosagem unitária individuais ade-quadas para administração oral tais como, porém sem limitação, comprimi-dos, cápsulas, cápsulas gelatinosas, e comprimidos ovais revestidos quesão adaptados para liberação controlada.
Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têmcomo objetivo comum melhorar a terapia medicamentosa em relação àquelaobtida por seus equivalentes não controlados. De forma ideal, o uso de umapreparação de liberação controlada bem projetada no tratamento médicocaracteriza-se pelo fato de ser empregado um mínimo de substância medi-camentosa para curar ou controlar a condição em um período de tempo mí-nimo. Vantagens das formulações de liberação controlada incluem atividadeprolongada do fármaco, freqüência reduzida de administração, e maior acei-tação do paciente. Além disso, as formulações de liberação controlada po-dem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outras característi-cas, tais como níveis sangüíneos do fármaco, e podem portanto afetar a o-corrências de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
A maioria das formulações de liberação controlada são criadaspara inicialmente liberar uma quantidade de fármaco (componente ativo) queproduza imediatamente o efeito terapêutico desejado, e gradativa e continu-amente libere outras quantidades do fármaco para manter este nível de efei-to terapêutico ou profilático por um período de tempo prolongado. Para man-ter este nível constante de fármaco no corpo, a fármaco deve ser liberada daforma de dosagem a uma taxa que substitua a quantidade de fármaco sendometabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada de um compo-nente ativo pode ser estimulada por várias condições que incluem, porémsem limitação, pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisioló-gicas ou outros compostos.
4.4.5 Kits
Esta invenção abrange kits que podem simplificar a administra-ção de um ou mais componentes ativos ao paciente. Um kit típico compre-ende formas de dosagem unitária individuais de um ou mais componentesativos (por exemplo, um composto da invenção), além de um ou mais dispo-sitivos que podem ser usados para administrar os componentes ativos. E-xemplos de tais dispositivos incluem, porém sem limitação, seringas, bolsaconta-gotas ("drip bags"), emplastros, e inaladores.
Os kits podem compreender ainda veículos farmaceuticamenteaceitáveis que podem ser usados para administrar um ou mais componentesativos. Por exemplo, se um componente ativo estiver apresentado em umaforma sólida que deve ser reconstituída para administração parenteral, o kitpode compreender um recipiente vedado de um veículo adequado no qual ocomponente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril livrede partículas que é adequada para administração parenteral. Exemplos deveículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação: águapara injeção USP; veículos aquosos tais como, porém sem limitação, injeçãode cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose, injeção de dex-trose e cloreto de sódio, e injeção de Ringer com lactato; veículos miscíveisem água tais como, porém sem limitação, álcool etílico, polietileno glicol, epolipropileno glicol; e veículos não aquosos tais como, porém sem limitação,óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, etil o-leato, miristato de isopropil, e benzoato de benzil.
4.4.6 Composições com Estabilidade Melhorada
A adequabilidade de um excipiente particular também pode de-pender dos componentes ativos específicos na forma dé dosagem. Por e-xemplo, a decomposição de alguns componentes ativos pode ser aceleradapor alguns excipientes tais como lactose, ou quando expostos à água. Com-ponentes ativos que compreendem aminas primárias ou secundárias sãoparticularmente suscetíveis a tal decomposição acelerada. Conseqüente-mente, esta invenção abrange composições farmacêuticas e formas de do-sagem que contêm pouca, se houver, Iactose outros monossacarídeos oudissacarídeos. Conforme usado neste relatório, o termo "livre de lactose"significa que a quantidade de lactose presente, se houver, é insuficiente paraaumentar substancialmente a taxa de degradação de um componente ativo.
As composições livres de lactose da invenção podem compre-ender excipientes que são bastante conhecidos na literatura e estão listados,por exemplo, na U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Em geral, com-posições livres de lactose compreendem componentes ativos, um aglutinan-te/carga, e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis efarmaceuticamente aceitáveis. Formas de dosagem livres de lactose preferi-das compreendem componentes ativos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, e estearato de magnésio.
Esta invenção abrange ainda composições farmacêuticas e for-mas de dosagem anidras compreendendo componentes ativos, uma vez quea água pode facilitar a degradação de alguns componentes. Por exemplo, aadição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita na técnica de far-mácia como um meio para simular o armazenamento prolongado com a fina-lidade de determinar características tais como a vida de prateleira ou a esta-bilidade das formulações ao longo do tempo. Vide, por exemplo, Jens T.Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Mareei Dekker,NY, NY, 1995, págs. 379-80. Na verdade, água e calor aceleram a decom-posição de alguns compostos. Portanto, o efeito da água em uma formula-ção pode ser bastante significativo uma vez que umidade e/ou umidade at-mosférica normalmente são encontradas durante a fabricação, manipulação,acondicionamento, armazenamento, remessa, e uso das formulações.
As composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras dainvenção podem ser preparadas usando componentes anidros ou contendopouca umidade e condições de pouca umidade ou de pouca umidade atmos-férica. Composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendemlactose e pelo menos um componente ativo que compreende uma aminaprimária ou secundária são especificamente anidras se for esperado contatosignificativo com umidade e/ou com umidade atmosférica durante a fabrica-ção, o acondicionamento e/ou o armazenamento.
Deve-se preparar e armazenar um composição farmacêuticaanidra de forma que sua natureza anidra seja mantida. Por conseguinte, ascomposições anidras são especificamente acondicionadas usando materiaisconhecidos para prevenir exposição à água de modo que eles podem serincluídos em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagens ade-quadas incluem, porém sem limitação, folhas de alumínio hermeticamentevedadas, plásticos, recipientes de doses unitárias (por exemplo, frascos),flaconetes, e tiras.
A invenção abrange ainda composições farmacêuticas e formasde dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem a taxaà qual um componente ativo vai se decompor. Tais compostos, que sãochamados neste relatório de "estabilizantes", incluem, porém sem limitação,antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal.
Como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades etipos específicos dos componentes ativos em uma forma de dosagem po-dem diferir dependendo de fatores tais como, porém sem limitação, a viapela qual eles vão ser administrados aos pacientes.
5. Exemplos
Os aspectos da invenção podem ser entendidos a partir dos e-xemplos a seguir, que não limitam seu escopo.
5.1 Síntese de 2-amino-3-(boropinacolato)-5-(4-fluorfenil) piridina
A uma mistura de 2-amino-5-bromopiridina 1 (1,80 g, 10,4mmols) em 104 ml de tolueno e 24 ml de etanol (EtOH) foi adicionado ácido4-fluorfenil borônico (1,75 g, 12,5 mmols) seguido de 10 ml de Na2CO3 a -quoso 2,0 Μ. A reação foi desgaseificada com nitrogênio e Pd(PPh3)4 (0,60g, 0,52 mmol) foi adicionado de uma só vez e a reação foi aquecida até orefluxo por 26 horas. A reação foi então resfriada até a temperatura ambien-te e diluída com 50 ml de água. As camadas foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (EtOAc) (2 χ 100 ml). As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, seca-das em MgSO4 e concentradas até dar um óleo marrom. Purificação auto-mática em uma coluna ISCO de sílica-gel (120 g de coluna, 2,5% MeOH-CH2CI2) deu 1,20 g (60%) de 2-amino-5-(4-fluorfenil)piridina como um sólidoamarelo.
A uma solução de 2-amino-5-(4-fluorfenil)piridina (0,80 g, 4,25mmols) em 20 ml de ácido acético glacial foi adicionado acetato de sódio(1,39 g, 17,0 mmols). Subseqüentemente, uma solução de bromo (0,44 ml,8,50 mmols) em 2 ml de ácido acético glacial foi adicionada em gotas à rea-ção por um funil de adição. Depois da adição, a reação foi aquecida até orefluxo por 1 hora e em seguida resfriada e diluída com diclorometano. Asolução foi lavada com 25 ml de sulfato ácido de sódio aquoso saturado eem seguida 25 ml de água e em seguida secada em sulfato de magnésio econcentrada até dar um óleo castanho. Purificação automática em uma co-luna ISCO de sílica-gel (120 g de coluna, 2,5% MeOH-CH2CI2) deu 1,20 g(60%) de 2-amino-3-bromo-5-(4-fluorfenil)piridina como um sólido esbranqui-çado/rosa.
1,4-dioxano anidro (10 ml) foi purgado com nitrogênio seco ePd2(dba)3 (243mg, 0,42 mmol) e PCy3 (284 mg, 1,01 mmol) foi adicionado ea mistura foi agitada por 30 minutos. Em seguida, bis(pinacolato)diboro(2,68g, 10,6 mmols), KOAc (1,04 g, 10,6 mmols) e 2-amino-3-bromo-5-(4-fluorfenil)piridina (1,80 g, 7,04 mmols) foram adicionados e a reação foi a-quecida até 80°C por 3 horas. A reação foi então resfriada, diluída com 25 mlde H2O e extraída com 100 ml de EtOAc. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura aquosa combinada,secadas em NaSO e concentradas para dar 2-amino-3-(boropinacolato)-5-(4-fluorfenil)piridina como um sólido amarelo pálido e usado sem purificaçãoposterior.
5.2 Síntese de 2-amino-5-(boropinacolato)-3-(4-fenilcarboxamida)
A um aparelho de tubo vedado contendo 2-amino-3-bromo-5-cloropiridina (1,0 g, 4,9 mmols) dissolvida em 20 ml de dimetilformamida(DMF) foi adicionado ácido 4-carbamidilfenil borônico (1,6 g, 10,3 mmols)seguido de carbonato de potássio (1,3 g, 9,4 mmols). Em seguida, PddppfCI2(0,2 g, 0,02 mmol) foi adicionado e o tubo foi vedado e aquecido até 170°C eagitado por uma noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente eo solvente foi evaporado. O resíduo foi redíssolvido em 60 ml de HCI aquoso1 N e lavado com 30 ml de acetato de etila. O pH da camada aquosa foi en-tão ajustado em 7 - 8 pela adição de NaOH aquoso 1 N e um sólido brancoprecipitou e foi recolhido por filtração para dar 1,05 g de 4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)benzamida (88%).
4-(2-Amino-5-cloropiridin-3-il)benzamida (0,5 g, 2,0 mmols) foidissolvida em 20 ml de DMF em um aparelho de tubo vedado ebis(pinacolato)diboro (1,02 g, 4,02 mmols, acetato de potássio (0,395g, 4,02mmols) e triciclohexil fosfina (0,14 g, 0,48 mmol) foram adicionados. Depoisde purgar a mistura com nitrogênio gasoso por 10 minutos, Pd(dba)2 (0,115g, 0,2 mmol) foi adicionado e o vaso de reação foi vedado e aquecido a 1750C por uma noite. A reação foi então resfriada e evaporada à pressão redu-zida. O resíduo foi recuperado em 40 ml de acetato de etila e transferido pa-ra um funil de separação e extraído com HCI aquoso 1 N (2 χ 50 ml). As fa-ses aquosas foram combinadas e o pH ajustado em 4 - 5 e a água foi remo-vida à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em 50 ml de isopropanole o NaCI foi removido por filtração. O isopropanol foi evaporado à pressãoreduzida para dar 2-amino-5-(boropinacolato)-3-(4-fenilcarboxamida) comoum sólido èsbranquiçado que foi usado sem purificação posterior.5.3 Síntese de 4-[2-Amino-5-(3-piperidin-4-il-fenil)-piridin-3-in-benzamida
2-Amino-5-(boropinacolato)-3-(4-fenilcarboxamida) (50 mg, 0,2mmol) foi dissolvida em 5 ml de tolueno e 1 ml de etanol e 4-(3-Bromo-fenil)-piperidina (96 mg, 0,4 mmol) foi adicionado seguido de 2 ml de carbonato desódio aquoso 2,0 M. Em seguida, Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,01 mmol) foi adicio-nado e a reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas. O solvente foi remo-vido à pressão reduzida e o resíduo foi recuperado em 30 ml de acetato deetila e 20 ml de água. Depois de agitar em um funil de separação, a fase or-gânica foi secada em Na2SO4 e evaporada e o resíduo foi purificado por H-PLC preparatória e Iiofilizado para dar 4-(2-amino-5-(3-(piperidin-4-il)fenil)piridin-3-il)benzamida como um sólido branco.
5.4 Síntese de 4-(2-Amino-5-r3-(2-amino-tiazol-4-il)-fenin-piridin-3-il)-benzamida
2-Amino-5-(boropinacolato)-3-(4-fenilcarboxamida) foi acopladaà 4-(3-bromo-fenil)-thiazol-2-ilamina comercialmente disponível usando ométodo descrito no exemplo 3 para dar 4-{2-amino-5-[3-(2-amino-thiazol-4-il)-fenil]-piridin-3-il}-benzamida como o composto-alvo. MH+ = 388.
5.5 Síntese de 4-r2-Amino-5-(3-piperidin-4-il-fenil)-piridin-3-ill-benzamida
2-Amino-5-(boropinacolato)-3-(4-fenilcarboxamida) foi acopladaà 4-(3-bromo-fenil)-piperidina comercialmente disponível usando o métododescrito no exemplo 3 para dar 4-[2-amino-5-(3-piperidin-4-il-fenil)-piridin-3-il]-benzamida como o composto-alvo. MH+ = 373.
5.6 Síntese de 4-r2-Amino-5-(2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)-piridin-3-in-benzamida
2-Amino-5-(boropinacolato)-3-(4-fenilcarboxamida) foi acopladaà 5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona comercialmente disponível usando o mé-todo descrito no exemplo 3 para dar 4-[2-amino-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-benzamida como o composto-alvo. MH+ = 345.
5.7 Síntese de 4-(2-Amino-5-í3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil1-piridin-3-il)-2-flúor-benzamida
2-Amino-3-bromo-5-cloropiridina foi acoplada ao ácido 3-flúor-4-carbamidilfenil borônico usando o método descrito no exemplo 2. Em segui-da, usando o método descrito no exemplo 2 seguido do método descrito noexemplo 3, o éster de boronato foi instalado e em seguida acoplado ao 5-(3-bromo-fenil)-1 -metil-1 H-tetrazol comercialmente disponível para dar 4-{2-amino-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-3-il}-2-flúor-benzamida como ocomposto-alvo. MH+ = 390.
5.8 Síntese de 4-(5-í3-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-fenill-2-amino-piridin-3-ill-benzamida
2-Amino-5-(boropinacolato)-3-(4-fenilcarboxamida) foi acoplada
à 1-[4-(3-bromo-fenil)-piperidin-1-il]-etanona comercialmente disponível u-sando o método descrito no exemplo 3 para dar 4-{5-[3-(1-acetil-piperidin-4-il)-fenil]-2-amino-piridin-3-il}-benzamida como o composto-alvo. MH+ = 415.
5.9 Síntese de 4-(2-Amino-5-r3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenin-piridin-3-il)-2-flúor-benzamida
2-Amino-3-bromo-5-cloropiridina foi acoplada ao ácido 3-flúor-4-carbamidilfenil borônico usando o método descrito no exemplo 2. Em segui-da, usando o método descrito no exemplo 2 seguido do método descrito noexemplo 3, o éster de boronato foi instalado e em seguida acoplado ao 5-(3-bromo-fenil)-1-metil-1 H-tetrazol comercialmente disponível para dar 4-{2-amino-5-[3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-3-il}-2-flúor-benzamida. MH+= 390.
5.10 Síntese de 4-!5-í3-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-fenill-2-amino-piridin-3-il)-2.6-diflúor-benzamida
2-Amino-3-bromo-5-cloropiridina foi acoplada ao ácido 3, 5-diflúor-4-carbamidilfenil borônico usando o método descrito no exemplo 2.
Em seguida, usando o método descrito no exemplo 2 seguido do métododescrito no exemplo 3, o éster de boronato foi instalado e em seguida aco-plado à 1-[4-(3-bromo-fenil)-piperidin-1-il]-etanona comercialmente disponí-vel para dar 4-{5-[3-(1-acetil-piperidin-4-il)-fenil]-2-amino-piridin-3-il}-2,6-diflúor-benzamida. MH+ = 451.
5.11 Síntese de 4-(2-Amino-5-r3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenill-piridin-3-il)-2-flúor-benzamida
2-Amino-3-bromo-5-cloropiridina foi acoplada ao ácido 3-flúor-4-carbamidilfenil borônico usando o método descrito no exemplo 2. Em segui-da, usando o método descrito no exemplo 2 seguido do método descrito noexemplo 3, o éster de boronato foi instalado e em seguida acoplado ao 5-(3-bromo-fenil)-2-metil-2H-tetrazol comercialmente disponível para dar 4-{2-amino-5-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-3-il}-2-flúor-benzamida. MH+= 390.
5.12 Síntese de 1-(4-r2-Amino-5-(4-flúor-fenil)-piridin-3-il1-fenil)-pentan-1-ona2-Amino-3-(boropinacolato)-5-(4-fluorfenil)piridina foi acoplada à
1-(4-bromo-fenil)-pentan-1-ona comercialmente disponível usando o métododescrito no exemplo 3 para dar 1-{4-[2-amino-5-(4-flúor-fenil)-piridin-3-il]-fenil}-pentan-1-ona como o composto-alvo. MH+= 349.
5.13 Síntese de 6-f2-Amino-5-(4-flúor-fenil)-piridin-3-ill-Piridazin-3-ilamina
6-bromo-piridazin-3-ilamina comercialmente disponível usando o métododescrito no exemplo 3 para dar 6-[2-amino-5-(4-flúor-fenil)-piridin-3-il]-piridazin-3-ilamina como o composto-alvo. MH+ = 281.
5.14 Síntese de 6-r2-Amino-5-(4-flúor-fenil)-piridin-3-ill-4,5-dihidro-2H-piridàzinT3-ona
6-bromo-4,5-dÍhidro-2H-piridazin-3-ona comercialmente disponível usando ométodo descrito no exemplo 3 para dar 6-[2-amino-5-(4-flúor-fenil)-piridin-3-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona como o composto-alvo. MH+ = 285.
5.15 Síntese de 5-(4-flúor-fenil)-3-r4-(2H-tetrazol-5-il)-fenill-piridin-2-ilamine
ao 5-(4-bromo-fenil)-2H-tetrazol comercialmente disponível usando o métododescrito no exemplo 3 para dar 5-(4-flúor-fenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piridin-2-ilamina como o composto-alvo. MH+ = 333.
2-Amino-3-(boropinacolato)-5-(4-fluorfenil)piridina foi acoplada à
2-Amino-3-(boropinacolato)-5-(4-fluorfenil)piridina foi acoplada à
2-Amino-3-(boropinacolato)-5-(4-fluorfenil)piridina foi acoplada
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citadosestão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.

Claims (20)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: <formula>formula see original document page 29</formula> X1 é -CRa- ou -N-, em que Ra é hidrogênio, halogênio ou alquila opcional-mente substituída;X2 é -CRb- ou -N-, em que Rb é hidrogênio, halogênio ou alquila opcional-mente substituída;cada um de R1, R2, R3, R4, R5 é independentemente hidrogênio, halogênio,ou heterociclo opcionalmente substituído; ou Ri e R2, R2 e R3, R3 e R4, ou R4e R5, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, formam umanel pirrolidinona;cada um de R6 e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquilaopcionalmente substituída;R8 é um heterociclo opcionalmente substituído ou -NRcRd, -C(O)NRcRd, ou-C(O)Re, onde cada um de Rc, Rd e Re é independentemente hidrogênio oualquila opcionalmente substituída; eRg é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída;contanto que se Xi é -CH-, X2 é -CH-, e cada um de Ri - R7 é hidrogênio,então R8 não é NH2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é omesmo que R5.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é omesmo que R4 e R5.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hi-drogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ffe é umheterociclo opcionalmente substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hi-drogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hi-drogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é hi-drogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é omesmo que R7.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 éhidrogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 éhidrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 e R7são ambos hidrogênio, X1 é -CRa- e X2 é -N-.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 e R7são ambos hidrogênio, X1 é -N- e X2 é -CRb-.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ambosX1 e X2 são -N-.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é -CRa- e X2 é -CRb-.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é -C(O)NH2.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é -C(0)-alquila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R8 étetrazol.
19. Composto de fórmula II:<formula>formula see original document page 31</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:Xi é -CRa- ou -N-, onde Ra é hidrogênio, halogênio ou alquila opcionalmen-te substituída;X2 é -CRb- ou -N-, onde Rb é hidrogênio, halogênio ou alquila opcionalmen-te substituído;cada um de Ri, R2, R3, R4, R5 é independentemente hidrogênio, halogênio,ou heterociclo opcionalmente substituído; ou Ri e R2, R2 e R3, R3 e R4, ou R4e R5, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, formam umanel pirrolidinona;cada um de Rô e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquilaopcionalmente substituída; eR8 é um heterociclo opcionalmente substituído ou -NRcRd, -C(O)NRcRd, ou-C(O)Re, onde cada um de Rc, Rd e Re é independentemente hidrogênio oualquila opcionalmente substituída;contanto que se X1 é -CH-, X2 é -CH-, e cada um de R1 - R7 é hidrogênio,então R8 não é NH2.
20. Composto de fórmula III: <formula>formula see original document page 31</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:cada um de R1, R2, R3, R4, R5 é independentemente hidrogênio, halogênio,ou heterociclo opcionalmente substituído; ou R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, ou R4e R5, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, formam umanel pirrolidinona;cada um de R6 e R7 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquilaopcionalmente substituído; eR9 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.
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