BRPI0611096A2 - (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona - Google Patents
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Abstract
(5Z) -5- (6-QUINOXALINILMETILIDENO) -2-1(2,6-DICLOROFENIL)ANINO]-1,3-TIAZOL-4 (5H) -ONA. A presente invenção se refere ao composto (5Z)-5- (6-quinoxalinilmetilideno)-2-[ (2, 6-diclorofenil)amino] -1,3- tiazol-4(5H)-ona, e/ou aos sais, hidratos, solvatos e pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Ainda se refere às composições farmacêuticas contendo o referido composto, métodos de preparação do referido composto e os sais, hidratos, solvatos e prá-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Também se refere aos métodos de uso do referido composto como um inibidor de proteínas hYAK3.
Description
" (5Ζ) -5-(6-QUIN0XALINILMETILIDEN0)-2-[ (2,6-DICL0R0FENIL)AMINO]-1,3-TIAZOL-4(5Η)-0ΝΑ"
A presente invenção se refere a novos compostosúteis para a inibição da proteína hYAK3, especificamente(5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2, 6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona e os sais, hidra-tos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis e prodrogas domesmo. O referido composto é representado pela estrutura I:
A presente invenção se refere também ao sal meglu-mina de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2, 6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona e os hidratos esolvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. 0 referidocomposto é representado pela Estrutura II:
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O composto da presente invenção, e os sais farma-ceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e prodrogas domesmo, incluindo o sal meglumina, são úteis como inibidoresda proteína hYAK3 e para o tratamento ou prevenção de doen-ças dos sistemas eritróide e hematopoiético, em particularanemias.
Descrição da Técnica Relacionada
O pedido internacional No. PCT/US2003/037658, comdata de depósito internacional de 18 de Novembro de 2003; quetem também a publicação Internacional de número WO2004/047760 e uma data de publicação internacional de 10 deJunho de 2004, descreve um grupo de compostos tiazolidinonaque são indicados como tendo uma atividade inibidora de hYAK3e que são indicados como sendo úteis no tratamento das defi-ciências em células hematopoiéticas, em particular no trata-mento das deficiências nas células eritróides.
O pedido internacional No. PCT/US2003/037658 nãodescreve especificamente o (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona ou o seu salmeglumina.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 é um espectro de infravermelho do hidra-to de meglumina de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2, 6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona preparado no exemplo2.
A Figura 2 é um espectro de infravermelho do hidra-to de meglumina de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona preparado no exemplo3.
Descrição Detalhada da InvençãoA presente invenção se refere a um novo composto(5Z) - 5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona e aos sais, hidratose solvatos farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos domesmo (daqui adiante - "Composto A"), processos para a prepa-ração do mesmo, formulações farmacêuticas compreendendo o re-ferido composto como um ingrediente ativo, e métodos para otratamento ou prevenção de doenças dos sistemas eritróide ehematopoiético com o Composto A ou uma formulação farmacêuti-ca do mesmo.
A presente invenção se refere ao novo composto me-glumina de (5Z) -5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona e aos hidratos esolvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo (daqui adiante- "Composto D"), processos para a preparação do mesmo, formu-lações farmacêuticas compreendendo o referido composto comoum ingrediente ativo, e métodos para o tratamento ou preven-ção de doenças dos sistemas eritróide e hematopoiético com oComposto D ou uma formulação farmacêutica do mesmo..
Foi observado que o Composto A é vantajoso com re-lação aos compostos recentemente relacionados no pedido in-ternacional No. PCT/US2003/037658. 0 composto A atualmenteinventado apresenta uma solubilidade aquosa significativamen-te maior e apresenta uma maior biodisponibilidade in vivo comrelação à maioria dos compostos recentemente relacionados nopedido internacional No. PCT/US2003/037658.
Embora os compostos tiozalidinona descritos no pe-dido internacional No. PCT/US2003/037658 sejam úteis como i-nibidores da proteína hYAK3, em particular no tratamento dedeficiências nas células hematopoiéticas em particular notratamento das deficiências das células eritróides, o Compos-to A apresenta vantagem adicional de maior solubilidade emaior biodisponibilidade.
Ademais, o composto d é útil no sentido de que for-ma um composto cristalino que é física e quimicamente está-vel. Em virtude do Composto D ser química e fisicamente está-vel, o mesmo é considerado não higroscópico. É esperado que oComposto D exiba solubilidade similar ao Composto A (como osal de sódio) quando testado como descrito no Exemplo 5. Ocomposto D demonstrou biodisponibilidade no cachorro Beagle.Adequadamente, o Composto D se apresenta na forma de um hi-drato. Adequadamente, o Composto D se apresenta na forma deum monoidrato. Adequadamente, o Composto D se apresenta tam-bém na forma de um monoidrato mais ou menos 0,1 equivalentede água. O composto D pode também se apresentar na forma deum anidrato.
Os compostos da presente invenção, Composto A, in-cluindo o Composto D, são úteis como inibidores da proteínahYAK3, em particular para o tratamento ou a prevenção de do-enças relacionadas aos sistemas eritróide e hematopoiéticos.O Composto A, incluindo o Composto D,pode ser administrado emuma forma de dosagem convencional preparada ao se combinar oComposto A, adequadamente o Composto D, com um veículo ou di-luente farmaceuticamente aceitável de acordo com as técnicasprontamente conhecidas daqueles versados na técnica, taiscomo aquelas descritas no pedido internacional No.PCT/US2003/037658. A via de administração pode ser oral, pa-renteral ou tópica. 0 termo parenteral, como usado aqui, in-clui a administração intravenosa, intramuscular, subcutânea,intranasal, intraretal, intravaginal, ou intraperitoneal. Aadministração oral é em geral preferida.
Como usado aqui, o termo "quantidade eficaz" signi-fica que a quantidade do Composto A, adequadamente o CompostoD, que suscitará a resposta biológica ou resposta médica deum tecido, sistema, animal ou humano que está sendo pesquisa-do, por exemplo, por um pesquisador ou clinico. Ademais, otermo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquerquantidade que, quando comparada a um indivíduo corresponden-te que não recebeu a referida quantidade, resulta em um tra-tamento aprimorado, cura, prevenção, ou melhora da doença oudesordem, ou efeito colateral, ou uma redução no coeficientede avanço da doença ou desordem. O termo ainda inclui dentrode seu âmbito, quantidades eficazes para aumentar a funçãofisiológica normal.
Pelo termo "tratar" e derivados dos mesmos como u-sados aqui, se quer dizer uma terapia profilática e terapêu-tica.
Como usado aqui, a ligação dupla entrecruzada indi-cada pelo símbolo ^^^ denota estequiometria Z e/ou E emtorno da ligação dupla. Em outras palavras, o Composto A, in-cluindo o Composto D, pode se apresentar ou na estequiometriaZ ou na E em torno de sua ligação dupla, ou o Composto A, in-cluindo o Composto D, pode existir em uma forma tautoméricaou em uma mistura de formas tautoméricas. Um exemplo de umaforma tautomérica alternativa é mostrado abaixo.
A presente invenção contempla todas as possíveisformas tautoméricas.
Pelo termo "co-administração" e derivados do mesmocomo usado aqui se quer dizer seja a administração simultâneaou qualquer maneira de administração seqüencial separada doComposto A e um ingrediente ou ingredientes ativos adicio-nais, conhecidos por serem úteis no tratamento de doenças dossistemas eritróide e hematopoiéticos, em particular, anemias,incluindo EPO ou um derivado das mesmas. 0 termo "co-adminsitração" e derivados do mesmo como usados aqui se refe-rem adequadamente à administração simultânea ou qualquer ma-neira de administração seqüencial separada do Composto D e umingrediente ou ingredientes ativos adicionais, conhecidos porserem úteis no tratamento de doenças dos sistemas eritróide ehematopoiéticos, em particular, anemias, incluindo EPO ou umderivado das mesmas. 0 termo "ingrediente ou ingredientes a-tivos adicionais", como usado aqui, inclui qualquer compostoou agente terapêutico conhecido que ou que demonstre proprie-dades vantajosas quando administrados a um paciente em neces-sidade de tratamento das referidas doenças dos sistemas eri-tróide ou hematopoiético, em particular anemias. De formapreferida, se a administração não for simultânea, os compos-tos são administrados em um tempo próximo um do outro. Ade-mais, não é importante se os compostos forem administrados namesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser ad-ministrado por via tópica e o outro composto pode ser admi-nistrado por via oral.
Em virtude dos novos compostos da presente invençãoserem ativos como inibidores de hYAK3, os mesmos exibem uti-lidade terapêutica no tratamento de doenças dos sistemas eri-tróide ou hematopoiético, incluindo mas não são limitados a,anemias em virtude de insuficiência renal ou doenças crôni-cas, tais como autoimunidade, HIV, ou câncer, e anemias indu-zidas a drogas, sindrome mielodisplásicas, anemia aplásica,mielosupressão, e citopenia.
O Composto A, incluindo o Composto D, são úteis notratamento de doenças dos sistemas eritróide ou hematopoiéti-co, em particular anemias. As referidas anemias incluem umaanemia selecionada a partir do grupo que compreende: anemiaaplásica e sindrome mielodisplásica. As referidas anemiastambém incluem aqueles onde a anemia é uma conseqüência deuma doença primária selecionada a partir do grupo que consis-te em: câncer, leucemia e Iinfoma. As referidas anemias aindaincluem aqueles onde a anemia é uma conseqüência de uma doen-ça primária selecionada a partir do grupo que consiste em:doença, falha ou dano renal. As referidas anemias incluem a-quelas onde a anemia é uma conseqüência de quimioterapia outerapia de radiação, em particular onde a quimioterapia équimioterapia para câncer ou tratamento com AZT para infecçãode HIV. As referidas anemias incluem aquelas onde a anemia éuma conseqüência de transplante de medula óssea ou um trans-plante de célula tronco. As referidas anemias incluem tambémanemia de recém nascidos. As referidas anemias incluem tambémaquelas que são uma conseqüência de infecção viral, fúngica,microbiana ou parasitica.
O Composto A, incluindo o Composto D, são tambémúteis para o aumento do número de células vermelhas sangüí-neas normais. 0 referido aumento é desejável por uma varieda-de de fins, em especial fins médicos tais como a preparaçãode um paciente para transfusão e preparação de um pacientepara cirurgia.
O Composto A, incluindo o Composto D, são testadosquanto a habilidade dos mesmos em inibir a enzima hYAK3 qui-nase por métodos conhecidos tais como aqueles descritos nopedido internacional No. PCT/US2003/037658.
Quando testado em testes in vitro para a inibiçãoda enzima hYAK3 quinase, o Composto A, como o ácido livre ecomo o sal meglumina, exibiu uma atividade similar a do Com-posto B (descrito aqui) e o Composto C (aqui descrito).
Os compostos farmaceuticamente ativos da presenteinvenção são úteis como um inibidor de hYAK3, adequadamenteem seres humanos em necessidade dos mesmos.
A presente invenção portanto proporciona um métodode tratamento de doenças do sistemas eritróide e hematopoié-tico, em particular anemias ou outras condições que necessi-tem de inibição de hYAK3, que compreende a administração deuma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A. 0 Com-posto A ainda proporciona um método de tratamento dos estadosmórbidos acima indicados em virtude de sua habilidade de agircomo um inibidor de hYAK3. A droga pode ser administrada a umpaciente em necessidade da mesma por qualquer via convencio-nal de administração, incluindo, mas não são limitados a, aadministração intravenosa, intramuscular, oral, subcutânea,intradérmica e parenteral.
Portanto, a presente invenção proporciona um métodode tratamento de doenças dos sistemas eritróide ou hematopoi-ético, em particular anemias e outras condições que necessi-tem de inibição de hYAK3, que compreenda a administração deuma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto D. O Com-posto D proporciona também um método de tratamento dos esta-dos mórbidos acima indicados em virtude de sua capacidade deagir como um inibidor de hYAK3. a droga pode ser administradaa um paciente em necessidade da mesma por qualquer via con-vencional de administração, incluindo, mas não são limitadosa, a administração intravenosa, intramuscular, oral, subcutâ-nea, intradérmica e parenteral.
Os compostos farmaceuticamente ativos da presenteinvenção são incorporados em uma forma de dosagem convenientetal como uma cápsula, tablete, ou preparação injetável. Osveículos farmacêuticos sólidos ou líquidos são empregados.Veículos sólidos incluem amido, lactose, diidrato sulfato decálcio, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina,acácia, estearato de magnésio, e ácido esteárico. Os veículoslíquidos incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, sa-lina, e água. De modo similar, o veículo ou diluente pode in-cluir qualquer material de liberação prolongada, tal como mo-noestearato de glicerila ou distearato de glicerila, isoladosou com uma cera. A quantidade de veiculo sólido varia grande-mente mas, adequadamente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1g por unidade de dosagem. Quando o veiculo liquido é usado, apreparação será na forma de um xarope, elixir, emulsão, cáp-sula de gelatina macia, liquido injetável estéril, tal comouma ampola, ou uma suspensão liquida aquosa ou não aquosa.
As preparações farmacêuticas são produzidas em se-guida de técnicas convencionais de um químico farmacêuticoque envolve mistura, granulação e compressão, quando necessá-rio, para formas de tablete, ou mistura, preenchendo e dis-solvendo os ingredientes, como apropriado, para proporcionaros produtos oral ou parenteral desejados.
As doses do Composto A atualmente inventado, inclu-indo o Composto D, em uma unidade de dosagem farmacêutica co-mo descrito acima será uma quantidade eficaz e não tóxica a-dequadamente selecionada a partir de uma faixa de 0,001 mg/kg- 100 mg/kg do peso corporal total, adequadamente, 0,001mg/kg - 50 mg/kg. Quando se trata de um paciente humano emnecessidade de inibição de hYAK3, a dose selecionada é admi-nistrada adequadamente a partir de 1 a 6 vezes ao dia, oral-mente ou parenteralmente. As formas preferidas de administra-ção parenteral incluem a administração tópica, retal, trans-dérmica, por injeção e continuamente por infusão. As unidadesde dosagem oral para a administração humana adequadamentecontêm de cerca de 0,05 mg a 3500 mg do Composto A, ou Com-posto D, adequadamente de 0,5 mg a 1000 mg do Composto A, ouComposto D. A administração oral, que usa dosagens inferioresé preferida. A administração parenteral, em dosagens mais al-tas, entretanto, ainda pode ser usada quando segura e conve-niente para o paciente. As dosagens acima se referem a umaquantidade preferida do Composto A e Composto B expressas co-mo o ácido livre.
Será reconhecido por aqueles versados na técnicaque a quantidade ideal e o espaçamento das dosagens individu-ais do Composto A, ou Composto D, será determinada pela natu-reza e pela extensão da condição sendo tratada, da forma, davia e do campo de administração, e do paciente particularsendo tratado, e que os referidos ideais podem ser determina-dos por técnicas convencionais. Será observado por aquelesversados na técnica que o curso ideal de tratamento, isto é,o número de doses do Composto A ou Composto D, dadas por diapor um número definido de dias, pode ser avaliada por aquelesversados na técnica usando testes de determinação convencio-nais de tratamento.
O método da presente invenção de indução de ativi-dade inibitória de hYAK3, adequadamente em seres humanos,compreende administrar a um indivíduo em necessidade da refe-rida atividade uma quantidade de inibição de hYAK3 eficaz doComposto A.
O método da presente invenção de induzir a inibiçãode atividade hYAK3, adequadamente em seres humanos, compreen-der administrar a um indivíduo em necessidade da referida a-tividade uma quantidade de inibição eficaz de hYAK3 do Com-posto D.A presente invenção proporciona também o uso doComposto A na fabricação de um medicamento para uso como uminibidor de hYAK3.
A presente invenção proporciona também o uso doComposto D na fabricação de um medicamento para uso como uminibidor de hYAK3.
A presente invenção proporciona também o uso doComposto A na fabricação de um medicamento para uso em tera-pia.
A presente invenção proporciona também o uso doComposto D na fabricação de um medicamento para uso em tera-pia.
A presente invenção proporciona também o uso doComposto A na fabricação de um medicamento para uso no trata-mento de doenças dos sistemas eritróide ou hematopoiético,particularmente anemias.
A presente invenção proporciona também o uso doComposto D na fabricação de um medicamento para uso no trata-mento de doenças dos sistemas eritróide ou hematopoiético,particularmente anemias.
A presente invenção proporciona também uma composi-ção farmacêutica para uso como um inibidor de hYAK3 que com-preende o composto A e um veiculo farmaceuticamente aceitá-vel.
A presente invenção proporciona também uma composi-ção farmacêutica para uso como um inibidor de hYAK3 que com-preende o composto D e um veiculo farmaceuticamente aceitá-vel.A presente invenção proporciona também uma composi-ção farmacêutica para uso no tratamento de doenças dos siste-mas eritróide ou hematopoiético, em particular anemias, quecompreende o Composto A e um veiculo farmaceuticamente acei-tável.
A presente invenção proporciona também uma composi-ção farmacêutica para uso no tratamento de doenças dos siste-mas eritróide ou hematopoiético, em particular anemias, quecompreende o Composto D e um veiculo farmaceuticamente acei-tável.
Não são esperados efeitos colaterais tóxicos quan-do o composto da presente invenção é administrado de acordocom a presente invenção.
Ademais, os compostos farmaceuticamente ativos dapresente invenção podem ser co-administrados com ingredien-tes ativos adicionais, tais como outros compostos conheci-dos por tratar as doenças dos sistemas eritróide ou hemato-poiético, em particular anemias, ou compostos conhecidos porserem dotados de utilidade quando usados em combinação como inibidor de hYAK3.
Sem elaboração adicional, acredita-se que aquelesversados na técnica possam, usando a descrição precedente,utilizar a presente invenção em sua total extensão. Os exem-plos a seguir devem, portanto, ser construídos como meramenteilustrativos e não como limitantes do âmbito da presente in-venção de forma alguma.
Exemplo 1
Preparação de:Sal de sódio de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2, 6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
<formula>formula see original document page 15</formula>
a) 6-metilquinoxalina. Uma suspensão de Uma suspen-são de 3,4-diaminotolueno (50,0 g; 0,409 mol.) e glioxal (40%solução aquosa; 52,0 mL; 0,450 mol.) em água (150 mL) e C3CN(20,0 mL) foi aquecida a 60°C por 1 hora. O aquecimento foidescontinuado e salmoura (100 mL) foi adicionada. A soluçãofoi extraída com EtOAc (3 χ 150 mL) e as camadas orgânicascombinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradasa vácuo. A purificação por meio de destilação sob pressão re-duzida (120°C, 10 torr) proporcionou 6-metilquinoxalina (48,0g, 81%) como um óleo claro incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5ppm 2.61 (s, 3 H) 7.61 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H) 7.88 (s,1H) 8.00 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.79 (dd, J = 9.85,1.77 Hz, 2H) MS(ES+) m/e 145 [M+H]+
b)Quinoxalina-6-carbaldeído. Uma suspensão de 6-metilquinoxalina (8,0 g; 0,055 mol.) e dióxido de selênio(6,77 g; 0,061 mol.) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foi irradiada a200°C por 30 minutos em um sintetizador de microondas BiotageInitiator. O procedimento acima foi repetido mais cinco vezese as misturas de reação combinadas e resfriadas foram dissol-vidas em C2Cl2, filtradas através de um plugue de celite, econcentradas a vácuo. A purificação por meio de cromatografiade coluna flash (silica gel, 20% - 50% acetato de etila emhexanos) seguido de cristalização a partir de C2Cl2 proporcio-nou quinoxalina-6-carbaldeído (40,0 g, 91%) como um sólidobranco. 1H NMR (400 MHζ, CDCl3) 5 ppm 10.25 (s, 1 H) 8.95 (s,2 H) 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 8,24 (dd, J = 8.6,1.5 Hz, 1 H)8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H). MS(ES+) m/e 159[M+H]+.
c)2-[(2,6-Diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona.
Uma suspensão de N-(2,6-diclorofenil)tiouréia (103,7 g; 0,469mol.) e ácido cloroacético (48,8 g; 0,516 mol.) em ácido acé-tico glacial (600 mL) foi agitada e aquecida sob refluxo por2 horas. A mistura agitada foi permitida resfriar a 40°C eentão tratada gota a gota com água (1 L) durante o que umprecipitado amarelo pálido se formou. A suspensão foi entãofiltrada e o precipitado foi lavado com água (1 L) para pro-porcionar o composto de titulo (94,0 g; 79%) como um sólidoamarelo. 1H NMR {400 MHζ, DMSO-d8) δ ppm 4.10 (s, 2 H) 7.14(t, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 12.23 (s, 1H).
d) (5Z)-2-[(2,6-Diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona. Uma suspensãode 2-[(2, 6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona (4,95 g;0,019 mol.), quinoxalina-6-carbaldeído (3,00 g; 0,019 mol.) epiperidina (1,88 mL; 0,019 mol.) em etanol (10,0 mL) foi agi-tada e irradiada a 1500C por 30 minutos em um sintetizador demicroondas Biotage Initiator. O procedimento acima foi repe-tido mais sete vezes e as misturas de reação combinadas eresfriadas foram vertidas em água (500 mL) e acidificadas comIM aq. HCl (100 mL). A suspensão resultante foi filtrada, la-vada com água e MeOH e seca a vácuo para proporcionar (5Z)-2-[(2, 6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona (47,0 g, 88%) como um pó marrom pálido.
1HNMR (400 MHζ, DMSO-d6) δ ppm 13.11 (s, 1 H) 8.97 (s, 2 H)8.20 (s, 1 H) 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.96(dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 7.25 (t,J = 8.1 Hz, 1 H). MS(ES+) m/e 401 [M+HJ+.
e) sal de sódio de (5Z)-2-[ (2, 6-Diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilidene)-1,3-tiazol-4(5H)-ona, 1,75 H2O. Uma suspensão de (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona (30,7 g; 0,076 mol.) em água (500 mL) foi agitada etratada gota a gota com IM aq. De solução de NaOH (82,0 mL;
1,08 eq.). A mistura foi então agitada e aquecida sob refluxocom o que etanol foi adicionado (100 mL) até que a dissoluçãocompleta ocorreu. A solução foi permitida resfriar lentamentea temperatura ambiente. 4 horas) e filtrada para se obtersal de sódio de (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona, 1,75 hidrato(27,1 g) como agulhas amarelas. Mp. 250°C - 255°C (amplo).
Encontrado: %C, 47.19; %H, 2.62; %N, 12.05; %Na,5.06. C18H9Cl2N4OSNa 1.75 H2O requer: %C, 47.52; %H, 2.75; %N,12.32; %Na, 5.07.
EXEMPLO 2
Preparação de:Monoidrato de meglumina de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1, 3-tiazol-4(5H)-ona
Uma suspensão de (5 Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona (10,5 mg;0, 0262 mmol.) em acetonitrila (225 μι) foi aquecida a 50°C etratada com IM aq. de solução de meglumina (28,8 μΙ>; 1,1eq. ) . A mistura foi mantida a 50°C por aproximadamente duashoras e então resfriada a temperatura ambiente e agitada pormais duas horas. Filtrada e seca à vácuo a 500C para propor-cionar sal de meglumina de (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona, aproximada-mente 1,0 equivalente de água (7,9 mg).
Os dados de calorimetria de varredura diferencial(DSC) no Composto D revelam dois eventos endotérmico; um aaproximadamente 540C e o segundo evento a 1580C.
Um espectro de infravermelho foi proporcionado naFigura 1 aqui anexa.
EXEMPLO 3
Preparação de:
Monoidrato de meglumina de (5Z)-5-(6- quinoxalinil-metilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
Uma suspensão de (5Z)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1,3-tiazol-4(5H)-ona (5,07 g;12,64 mmol.) em acetonitrila (101 mL) foi aquecida a 50°C.Sementes de cristais (sementes de cristais podem ser prepara-das como descrito no Exemplo 2) foram adicionadas, e a mistu-ra foi lentamente tratada com IM aq. de uma solução de meglu-mina (13,3 mL; 1,05 eq. ) . A mistura foi mantida a 50°C poraproximadamente duas horas e então resfriada a temperaturaambiente, e agitada por mais duas horas. Filtrada e seca avácuo a 50 °C para proporcionar sal de meglumina de (5Z) —2 —[(2, 6-diclorofenil)amino]-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-1, 3-tiazol-4(5H)-ona, aproximadamente 1,0 equivalente de água(6,78 g).
Encontrado: %C, 48.72; %H, 4.61; %N, 11.30.C18H10C12N4OS-C7H17NO5-H2O requer: %C, 4 8.8 6; %H, 4.76; %N, 11.40.
Os dados de calorimetria de varredura diferencial(DSC) no Composto D revelam três eventos endotérmico; um aaproximadamente 54°C, o segundo evento a aproximadamente101°C, e o terceiro evento a aproximadamente 160°C.
Um espectro de infravermelho foi proporcionado naFigura 2 aqui anexa.
EXEMPLO 4
Processo alternativo para a preparação dos compos-tos da presente invenção.
Esquema do Processo<formula>formula see original document page 20</formula>
Descrição do Processo
Estágio 1A
O composto (i) é aquecido em ácido acético com áci-do cloroacético em aproximadamente 95°C. a mistura é resfria-da a 70°C, diluída com água, e resfriada adicionalmente a25°C. 0 produto de composto (II) é filtrado, lavado com água,e seco a vácuo a 40°C.
Estágio 1
O composto (III) é aquecido em etanol e ácido acé-tico com glioxal a -75°C. A suspensão resultante é resfriadaa 50C e filtrada. A pasta úmida do composto (iv) resultante élavada com etanol frio e seco a vácuo a 50°C.Estágio 2
O composto (IV) é agitado como uma suspensão em THFa 0°C e tratado com isobutilcloroformato seguido de N-etilmorfolina. À suspensão resultante é adicionado hidroclo-reto de N,O-dimetilhidroxila. A suspensão é parcialmente con-centrada e diluída com acetato de etila. A solução orgânicaresultante é lavada com bicarbonato de sódio aquoso e cloretode sódio aquoso, parcialmente concentrada, diluída com hepta-no e parcialmente concentrada de novo. A suspensão resultanteé resfriada a 0°C, filtrada, lavada com heptano frio, e secaa vácuo a 50°C.
Estágio 3
Uma solução do Composto (vi) em THF é tratada comuma solução de DIBAL-H em tolueno em aproximadamente -10°C. Amistura é resfriada em ácido hidroclorídrico aquoso e amorna-da a 200C. A mistura é diluída com salmoura. A fase aquosa éremovida e retro-extraída com acetato de etila. Os orgânicoscombinados são lavados com salmoura, parcialmente concentra-dos, diluídos com heptano, parcialmente destilados mais umavez, diluídos com heptano, resfriados e filtrados. A pastaúmida de composto (vii) resultante é lavada com heptano e se-ca a vácuo a 50°C.
Estágio 4 / Estágio 5
O Composto (ii) , Composto (vii) e piperidina sãorefluídos por ~48 horas e a mistura resultante é resfriada a10°C. 0 sólido resultante é filtrado, o composto (viii) sóli-do é lavado com etanol. O produto intermediário é tornadopasta com etanol e tratado com ácido hidroclorídrico aquoso a20°C. A suspensão resultante é filtrada, lavada com etanol,água e etanol mais uma vez. A pasta úmida do composto A (comoo ácido livre) é seca a vácuo a 50°C.
Estágio 6
O Composto A (1 eq.) (como o ácido livre) foi sus-penso a temperatura ambiente em 20 vol de acetonitrila. Amistura de reação foi aquecida dentro de 45 minutos a T =50°C. 0,005 equivalente de cristais semente (cristais sementepodem ser preparados como descrito no Exemplo 2) foram adi-cionados a 50°C. 1,05 eq. de N-metil-D-glucamina (meglumina)dissolvida em 2,6 volume de água foi adicionado. Após a adi-ção, agitação foi prosseguida por mais duas horas adicionaisa 50°C. A mistura de reação foi resfriada a 5°C em 60 minutose a agitação foi prosseguida por mais 30 minutos a 5°C. Asuspensão foi filtrada e lavada duas vezes com 5 volumes de5% de água em isopropannol. O sólido foi então seco sob pres-são reduzida (^ 100 mbar - 50 mbar) a 35°C e o teor de águafoi monitorado regularmente até que estivesse em < 4% por KF(observação: ~2,9% é o hidrato teórico). 0 Composto D resul-tou.
EXEMPLO 5
Uma forma anidrica do Composto D é preparada ao sesecar a forma hidrato do Composto D em um forno a 500C poraproximadamente 6 horas ou mais.
EXEMPLO 6
Solubilidade Relativa
A solubilidade do sal de sódio do Composto A: salde sódio de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5Η)-ona, foi comparado aoque se considera ser os dois compostos mais proximamente re-lacionados preparados no pedido internacional No.PCT/US2003/037658. 0 primeiro é o sal de sódio do composto doexemplo 23 no pedido internacional No. PCT/US2003/037658: salde sódio 2-(2,6-dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona,
<formula>formula see original document page 23</formula>
daqui adiante (Composto B). 0 segundo sal de sódio do compos-to do exemplo 2 6 no pedido internacional No.PCT/US2003/037 658: sal de sódio 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetileno)-tiazolidin-4-ona,
<formula>formula see original document page 23</formula>
daqui adiante (Composto C).
Os compostos BeC podem ser preparados como des-crito no pedido internacional No. PCT/US2003/037658. Os saisde sódio dos referidos compostos são preparados por métodosbem conhecidos na técnica, tais como descrito no Exemplo le)acima.
A solubilidade de cada um dos compostos foi deter-minada como a seguir: duas amostras são preparadas para cadacomposto. Uma (a amostra padrão) contém o composto em umaconcentração fixa de 20 μΜ em um coquetel de aquoso/solventeorgânico misturado. A outra (a amostra de teste) contém ocomposto em uma concentração máxima total de 200 μΜ em pH7,4, 0,05M de tampão fosfato. A amostra de teste é girada por15 minutos para remover qualquer sólido não dissolvido. A a-nálise HPLC é realizada nas referidas amostras. As áreas depico relativas são usadas para computação da solubilidade. Osal de sódio de cada composto foi usado para a comparação. Osdados são resumidos na tabela 1 abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 24</column></row><table>
EXEMPLO 7
3.1
Biodisponibilidade
O sal de sódio do composto A foi alimentado a ratosmachos Sprague-Dawley por meio de gavagem oral em uma formu-lação com 50% de PEG-400, 105 de etanol, 40% de (peso em vo-lume) de Encapsin aquoso em água em uma dose entre 1 mg/kg e4 mg/kg (16 mL de solução de dose por kg). Amostras de sangue(120 microlitros) foram retiradas seguindo intervalos de: 0,20, 40, 60, 120, 180, 240, 360, 480 e 1440 minutos. A concen-tração do composto A foi quantificada por análise LC/MS/Ms deuma alíquota (25 microlitros de sangue + 25 microlitros deágua) das referidas amostras e a exposição de sangue totalreportada como a Área de Dose Normalizada Sob a Curva (DNAUC)a partir de uma concentração com relação ao gráfico de tempoe expressa em unidades de microgramas hora por milímetro porminuto por quilograma (μς.h/mL/mg/kg). As exposições orais dosal de sódio do Composto B e do sal de sódio do Composto Cforam quantificadas pelo mesmo método.
Os dados são resumidos na tabela 2
Tabela 2
<table>table see original document page 25</column></row><table>
A presente invenção inclui em seu âmbito as compo-sições farmacêuticas que compreendem (5Z)—5—(6—quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona, e/ou os sais, hidratos, solvatos farmaceu-ticamente aceitáveis e as prodrogas das mesmas, como o ingre-diente ativo, em associação com um veiculo ou diluente far-maceuticamente aceitável. A presente invenção inclui em seuâmbito as composições farmacêuticas que compreendem o Compos-to D e/ou os sais, hidratos, solvatos farmaceuticamente acei-táveis e as prodrogas das mesmas, como o ingrediente ativo,em associação com um veiculo ou diluente farmaceuticamenteaceitável. 0 composto da presente invenção pode ser adminis-trado pelas vias de administração oral ou parenteral e podeser formulado em formas de dosagens apropriadas para cada umadas vias de administração incluindo cápsulas, tabletes, pílu-las, pos e grânulos. Nas referidas formas de dosagem sólidas,o ingrediente ativo é misturado com pelo menos um diluenteinerte. As formas de dosagem oral podem ainda compreender,como é a prática normal, substâncias adicionais diferentesdos diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes,deslizantes e antioxidantes. Nos casos de cápsulas, tabletese pílulas, as formas de dosagem podem também compreender a-gentes de tamponamento. Os tabletes e as pílulas podem adi-cionalmente ser preparados para liberação sustentada.
A preparação de acordo com a presente invenção paraa administração parenteral inclui soluções aquosas estéreisembora suspensões não aquosas de emulsões possam ser emprega-das. As referidas formas de dosagem podem também conter adju-vantes tais como agentes conservantes, umectantes, osmótico,tampões, emulsificantes e dispersantes. Os mesmos podem seresterilizados, por exemplo, por filtragem, através de um fil-tro de retenção de bactéria, por incorporação de agentes es-terilizantes nas composições, por irradiação das composiçõesou por aquecimento das composições.
Os exemplos a seguir adicionalmente ilustram ascomposições farmacêuticas que são uma característica da pre-sente invenção.
EXEMPLO 8
Tabela de Composição
Lactose, celulose microcristalina, amido glicolatode sódio, estearato de magnésio e (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5Η)-ona são misturados em uma proporção mostrada natabela 3 abaixo. A mistura é então comprimida em tabletes.
Tabela 3
<table>table see original document page 27</column></row><table>
EXEMPLO 9
Composição parenteral injetável
Uma forma injetável para a administração de meglu-mina de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona é produzida por agi-tação de 5,0 mg do composto em 1,0 mL de salina normal.
EXEMPLO 10
Composição de Cápsula
Uma forma de dosagem oral para a administração dapresente invenção é produzida ao se preencher uma cápsula degelatina rigida padrão de duas peças com os ingredientes nasproporções mostradas na tabela 4 abaixo.
Tabela 4
INGREDIENTES QUANTIDADES
(5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2- 25 mg
[(2, 6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
Lactose 55 mgTalco 16 mg
Estearato de magnésio 4 mg
Embora as modalidades preferidas da presente inven-ção sejam ilustradas pelo que foi dito acima, deve ser enten-dido que a presente invenção não está limitada às instruçõesprecisas aqui descritas e que o direito de todas as modifica-ções que se encontram dentro do âmbito das reivindicações aseguir está reservado.
Claims (37)
1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,β-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona.
2. Sais, hidratos, solvatos farmaceuticamente acei-táveis e prodrogas, CARACTERIZADOS pelo fato de ser de acordocom o composto da reivindicação 1.
3. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser meglu-mina de (5Z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona
4. Hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitá-veis, CARACTERIZADOS pelo fato de serem do composto da rei-vindicação 3.
5. Sal monossódico, CARACTERIZADO pelo fato de serdo composto da reivindicação 1.
6. Sal monossódico, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de ser como um hidrato.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que o hidrato contém menos de 5,25de água de solvação.
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fatode que compreende o composto da reivindicação 1 e um veiculofarmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fatode que compreende sal, hidrato, solvato farmaceuticamenteaceitável ou prodroga do composto da reivindicação 1 e umveiculo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de ser um hidrato.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o hidrato é monoidrato.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o hidrato contém 1 água desolvato mais ou menos 10%.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o hidrato contém menos de 1água de solvação.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de ser um anidrato.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de que compreende o composto da reivindicação 3 e um vei-culo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de que compreende hidratos e solvatos do composto da rei-vindicação 3, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de que compreende o composto da reivindicação 4 e um veí-culo farmaceuticamente aceitável.
18. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para apreparação de uma composição farmacêutica, contendo um veicu-lo ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidadeeficaz do composto da reivindicação 1, cujo processo compre-ende trazer o composto da reivindicação 1 em associação com oveiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
19. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para apreparação de uma composição farmacêutica, contendo um veicu-lo ou diluente farmaceuticamente aceitável de um sal, hidra-to, solvato e/ou prodroga do composto da reivindicação 1, cu-jo processo compreende trazer o sal, hidrato, solvato e/ouprodroga do composto da reivindicação 1, em associação com oveiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
20. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para apreparação de uma composição farmacêutica, contendo um veicu-lo ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidadeeficaz do composto da reivindicação 3, cujo processo compre-ende trazer o composto da reivindicação 3 em associação com oveiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
21. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para apreparação de uma composição farmacêutica, contendo um veicu-lo ou diluente farmaceuticamente aceitável de um sal, hidra-to, solvato e/ou prodroga do composto da reivindicação 3, cu-jo processo compreende trazer o sal, hidrato, solvato e/ouprodroga do composto da reivindicação 3, em associação com oveiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
22. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para ainibição de hYAK3 em um indivíduo; compreendendo administrarao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficazdo composto da reivindicação 1, e/ou sais, hidratos, solvatosfarmaceuticamente aceitáveis e prodrogas dos mesmos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
24. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para ainibição de hYAK3 em um indivíduo; compreendendo administrarao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficazdo composto da reivindicação 3, e/ou sais, hidratos, solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
26. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento ou prevenção de deficiências em células hematopoi-éticas, em particular no tratamento das deficiências em célu-las eritróides, pela administração a um indivíduo de umaquantidade terapeuticamente eficaz do composto da reivindica-ção 1, e/ou sais, hidratos, solvatos farmaceuticamente acei-táveis e prodrogas dos mesmos e um ou mais veículos, diluen-tes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
27. Método, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que as deficiências dos sistemaseritróide ou hematopoiético são selecionadas a partir do gru-po que consiste em: anemia, anemia aplásica, síndrome mielo-displásica, mielosupressão e citopenia.
28. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento ou prevenção de deficiências em células hematopoi-éticas, em particular no tratamento das deficiências em célu-las eritróides, pela administração a um indivíduo de umaquantidade terapeuticamente eficaz do composto da reivindica-ção 3, e/ou hidratos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis eprodrogas dos mesmos e um ou mais veículos, diluentes e exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de que as deficiências dos sistemaseritróide ou hematopoiético são selecionadas a partir do gru-po que consiste em: anemia, anemia aplásica, sindrome mielo-displásica, mielosupressão e citopenia.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento ou prevençãode doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em:anemia, anemia aplásica, sindrome mielodisplásica, mielosu-pressão e citopenia; compreendendo a administração a um indi-víduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do compostoda reivindicação 1, e/ou sais, hidratos, solvatos farmaceuti-camente aceitáveis e prodrogas dos mesmos e um ou mais veícu-los, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
31. Método de tratamento ou prevenção de doençasselecionadas a partir do grupo que consiste em: anemia, ane-mia aplásica, sindrome mielodisplásica, mielosupressão e ci-topenia; CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administra-ção a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficazdo composto da reivindicação 3, e/ou hidratos e solvatos far-maceuticamente aceitáveis e prodrogas dos mesmos e um ou maisveículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitá-veis.
32. Método, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
33. Método, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
34. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento das deficiências do sistema hematopoiético, em umindivíduo em necessidade do mesmo, que compreende: adminis-trar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamentemais veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente a-ceitáveis.32. Método, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.33. Método, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.34. Método para o tratamento das deficiências dosistema hematopoiético, em um indivíduo em necessidade domesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrarao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficazde:a) o composto conforme definido na reivindicação 1e/ou os sais, hidratos, solvatos e pró-fármacos farmaceutica-mente aceitáveis do mesmo,b) EPO ou um derivado do mesmo.
35. Método para o tratamento das deficiências dosistema hematopoiético, em um indivíduo em necessidade domesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrarao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficazde:a) o composto conforme definido na reivindicação 3e/ou hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste,b) EPO ou um derivado do mesmo.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de ser na forma cristalina.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de ser dotado do espectro de IR daFigura 3.
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