BRPI0614290A2 - derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos - Google Patents

derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos Download PDF

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alkyl
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phenyl
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Nicholas Charles Ray
Richard James Bull
Neil Monique Bodil Van
Andrew Stephen Robert Jennings
Harry Finch
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Argenta Discovery Ltd
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Abstract

DERIVADOS DE BICICLO [2.2.1]HEPT-7-ILAMINA E SEUS USOS. A invenção refere-se a compostos de fórmula (1) onde A é um átomo de oxigênio ou grupo -N(R^ 12^ )-; (1) R^ 1^ é alquil C~ 1~-C~ 6~ ou um átomo de hidrogênio; e R^ 2^ é um átomo de hidrogênio ou um grupo -R^ 5^, -Z-Y-R^ 5^, -Z-NR^ 9^R^ 10^; -Z-CO-NR^ 9^R^ 10^; -Z-NR^ 9^-CO-R^ 5^; ou -Z-CO~ 2~H; e R^ 3^ é um par único, ou alquil C~ 1~-C~ 6~, caso em que o átomo de nitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênio quaternário e apresenta uma carga positiva; ou (ii) R^ 1^ e R^ 3^ juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquil, e R^ 2^ é um átomo de hidrogênio; ou um grupo -R^ 5^, -Z-Y-R^ 5^, -Z-NR^ 9^R^ 10^, -Z-CO-NR^ 9^R^ 10^, -Z-NR^ 9^-CO-R^ 5^ , ou -Z-CO~ 2~H, caso em que o átomo de nitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênio quaternário e apresenta uma carga positiva; ou (iii) R^ 1^ e R^ 2^ juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquil, o dito anel sendo substituído por um grupo -Y-R^ 5^, -Z-Y-R^ 5^, -Z-NR^ 9^R^ 10^; -Z-CO-NR^ 9^R^ 10^; -Z-NR^ 9^-CO-R^ 5^; ou -Z-CO~ 2~H e R^ 3^ é um par único, ou alquil C~ 1~-C~ 6~ caso em que o átomo de nitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênio quaternário e apresenta uma carga positiva; R4 é a grupo de fórmula (a), (b) , (c) ou (d) R^ 5^ é um grupo alquil C~ 1~-C~ 6~, aril, aril fundido com cicloalquil, aril fundido com heterocicloalquil, heteroaril, aril (alquil C~ 1~-C~ 8~) -, heteroaril (alquil C~ 1~-C~ 8~) -, cicloalquil ou heterocicloalquil; e as demais variáveis são como definidas no relatório descritivo. Os compostos apresentam atividade de modulação da atividade do receptor muscarínico M3.

Description

DERIVADOS DE BICICLO[2.2.1]HEPT-7-ILAMINA E SEUS USOS
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a derivados debiciclo[2.2.1]hept-7-ilamina, a composições farmacêuticas,a métodos para sua preparação e ao uso no tratamento notratamento de doenças em que está implicada a ativaçãoaumentada do receptor M3.
Antecedentes da Invenção
Agentes anti-colinérgicos previnem a passagem, ouefeito resultante da passagem, de impulsos através dosnervos parassimpáticos. Isto é conseqüência da capacidadede tais compostos em inibir a ação da acetilcolina (Ach)pelo bloqueio de sua ligação a receptores colinérgicosmuscarinicos.
Existem cinco subtipos de receptores de acetilcolinamuscarinicos (mAChRs), denominados M1-M5, e cada um é oproduto de um gene distinto e cada um apresentapropriedades farmacêuticas únicas. Os mAChRs estãoamplamente distribuídos em organismos vertebrados, e estesreceptores podem mediar tanto ações inibidoras quantoexcitatórias. Por exemplo, em músculo liso encontrado nasvias aéreas, bexiga e trato gastrintestinal, mAChRs M3mediam respostas de contração (revisto por Caulfield, 1993,Pharmac. Ther., 58, 319-379).
Demonstrou-se que nos pulmões os receptoresmuscarinicos Ml, M2 e M3 são importantes e estãolocalizados na traquéia, brônquios, glândulas sub-mucosas egânglios parassimpáticos (revisto em Fryer e Jacoby, 1998,Am. J. Resp. Crit. Care Med., 158 (5 parte 3) S 154-160).Os receptores M3 no músculo liso das vias aéreas mediam acontração e, desta forma, a bronco-constrição. 0 estimulodos receptores M3 localizados nas glândulas sub-mucosasresulta na secreção de muco.
A sinalização aumentada através de receptores deacetilcolina muscarínicos foi observada em uma variedade dediferentes estados patofisiológicos incluindo asma e DPOC.Na DPOC, o tônus do vago pode ser aumentado (Gross et al.1989, Chest; 96:984-987) e/ou pode provocar um grau maisalto de obstrução por razões genéticas se aplicado sobre asparedes das vias aéreas edematosas ou mucus-laden (Gross etal. 1984, Am. Rev. Respir. Dis.; 12 9:856-870).
Adicionalmente, condições inflamatórias podem levar a umaperda da atividade inibidora do receptor M2 que resulta emníveis aumentados de liberação de acetilcolina apósestímulo do nervo vago (Fryer et al., 1999, Life Sci., 64,(6-7) 449-455). A ativação aumentada resultante dosreceptores M3 leva à obstrução aumentada das vias aéreas.Desta forma, a identificação de antagonistas potentes doreceptor muscarínico seria útil para o tratamentoterapêutico daqueles estados doentios em que está implicadaa atividade aumentada do receptor M3. De fato, estratégiasde tratamento contemporâneas na verdade suportam autilização de broncodilatadores antagonistas do M3 comoterapia de primeira linha para pacientes com DPOC (Pauwelset al. 2001, Am. Rev. Respir. Crit. Care Med; 163:1256-1276).
Demonstrou-se também que a incontinência devido àhiper-contração da bexiga é mediada através do estímuloaumentado dos mAChRs M3. Desta forma, antagonistas demAChRs Μ3 podem ser úteis como agentes terapêuticos nestasdoenças mediadas por mAChR.
Apesar da grande quantidade de evidências que suportaa utilização da terapia anti-receptor muscarinico para otratamento de estados doentios das vias aéreas,relativamente poucos compostos anti-muscarinicos estão emuso clinico para indicações pulmonares. Desta forma,permanece uma necessidade de novos compostos que sejamcapazes de causar o bloqueio de receptores muscarinicos M3,especialmente aqueles compostos com uma ação de longaduração, possibilitando um regime de dosagem de uma vez pordia. Uma vez que receptores muscarinicos estão amplamentedistribuídos por todo o corpo, a possibilidade de seliberar fármacos anti-colinérgicos diretamente ao tratorespiratório é vantajosa na medida em que permite dosesmenores do fármaco a serem administradas. 0 desenho eutilização de fármacos ativos topicamente com uma ação delonga duração e que sejam retidos no receptor ou no pulmãopermitiria a redução de efeitos colaterais indesejados quepodem ser observados na administração sistêmica dos mesmosfármacos.
O tiotrópio (Spiriva™) é um antagonista muscarinicode longa ação atualmente comercializado para o tratamentoda doença pulmonar obstrutiva crônica, administrado porrota inalatória.<formula>formula see original document page 5</formula>
Adicionalmente, o ipratrópio é um antagonistamuscarinico comercializado para o tratamento de DPOC.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Outros moduladores do receptor muscarinico forampostos em evidência. Por exemplo, o documento US 4353922descreve moduladores muscarinicos baseados em um sistema deanéis [2.2.1]azabicicloheptano. Os documentos EP 418716 eUS 00/5610163 descreve vários sistemas de anéis[3.2.1]azabiciclooctano. 0 documento WO 06/017768 descrevesistemas de anéis [ 3.3.1]azabiciclononano. Sistemas[2.2.2]azabiciclooctano (quinuclidinas) foram previamentedescritos, por exemplo nos documentos US 2005/0209272 e WO06/048225. Sistemas [ 3.1.0]azabiciclohexano foramdescrito, por exemplo, no documento WO 06/035282. Sistemas[3.2.1]azabiciclooctano foram descritos, por exemplo, nodocumento WO 06/035303.
A classe dos agonistas do receptor adrenérgico β2 ébem conhecida. Muitos dos agonistas β2 conhecidos, emparticular agonistas β2 de longa ação tais como salmeterole formoterol, representam um papel no tratamento da asma eDPOC. Estes compostos são em geral também administradospor inalação. Os compostos atualmente sob avaliação comoagonistas β2 para administração única diária, são descritosem Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005). Umfarmacóforo agonista β2 bem conhecido é o radical:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Também conhecidas na técnica são composiçõesfarmacêuticas que contêm tanto um antagonista muscarinicoquanto um agonista β2 para uso no tratamento de distúrbiosrespiratórios. Por exemplo, o documento US 2005/0025718descreve um agonista β2 em combinação com tiotrópio,oxotrópio, ipratrópio e outros antagonistas muscarinicos; odocumento WO 02/060532 descreve a combinação de ipratrópiocom agonistas β2 e o documento WO 02/060533 descreve acombinação de oxotrópio com agonistas β2. Outrascombinações antagonista M3/agonista β2 são descritas nosdocumentos WO 04/105759 e WO 03/087097.
Também conhecidos na técnica são compostos quepossuem tanto atividade antagonista do receptor muscarinicoquanto atividade agonista β2, presentes na mesma molécula.Tais moléculas bifuncionais provocam a broncodilataçãoatravés de dois modos separados de ação enquanto quepossuindo fármaco-cinética de molécula única. Uma moléculatal deve ser mais fácil de ser formulada para usoterapêutico quando em comparação com os dois compostosseparados e podem ser mais facilmente co-formuladas com umterceiro ingrediente ativo, por exemplo, um esteróide.
Tais moléculas são descritas, por exemplo, nos documentosWO 04/074246, WO 04/089892, WO 05/111004, WO 06/023457 e WO06/023460, todas estas utilizam diferentes radicais deligação para ligar covalentemente o antagonista M3 aoagonista β2, indicando que a estrutura do radical deligação não é critico para preservar ambas as atividades.Isto não é surpreendente uma vez que não é requerido que amolécula interaja simultaneamente com os receptores M3 e β2.
Sumário da Invenção
De acordo com a invenção, é provido um composto defórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde:
A é um átomo de oxigênio ou um grupo -N (R12)-;(i) R1 é alquil C1-C6 ou um átomo de hidrogênio; e R2é um átomo de hidrogênio ou um grupo -R5, ou um grupo -Z-Y-R5, ou um grupo -Z-NR9R10; ou um grupo -Z-CO-NR9R10; ou umgrupo -Z-NR9-CO-R5; ou um grupo -Z-CO2-R5, ou um grupo -Z-CO2H; e R3 é um par único, ou alquil C1-C6 caso em que oátomo de nitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênioquaternário e apresenta uma carga positiva; ou
(ii) R1 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel heterocicloalquil, e R2 é um átomode hidrogênio; ou um grupo -R5, ou um grupo -Z-Y-R5,ou um grupo -Z-NR R , ou um grupo -Z-CO-NR R , ou um grupo-Z-NR9-CO-R5 , ou um grupo -Z-CO2-R5, ou um grupo -Z-CO2H,caso em que o átomo de nitrogênio ao qual está ligado é umnitrogênio quaternário e apresenta uma carga positiva; ou
(iii) R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qualestão ligados formam um anel heterocicloalquil, o dito anelsendo substituído por um grupo -Y-R5, ou um grupo -Z-Y-R5,ou um grupo -Z-NR R ; ou um grupo -Z-CO-NR R ; ou um grupo-Z-NR9-CO-R5; ou um grupo -Z-CO2-R5, ou um grupo -Z-CO2H e R3é um par único, ou alquil Ci-Cô caso em que o átomo denitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênio quaternárioe apresenta uma carga positiva;
R4 é selecionado de um dos grupos de fórmula (a),(b), (c) ou (d):
<formula>formula see original document page 8</formula>
Z é um grupo alquileno C1-C16, alquenileno C2-Ci6 oualquinileno C2-Ci6,
Y é uma ligação ou átomo de oxigênio;R5 é um grupo alquil Ci-Cg, aril, aril fundido comcicloalquil, aril fundido com heterocicloalquil,heteroaril, aril(alquil Ci-Cs)-, heteroaril(alquil Ci-Cg)-,cicloalquil ou heterocicloalquil;
R6 é alquil Ci-Ce ou um átomo de hidrogênio;
R7a e R7b são um grupo alquil Ci-Ce ou halogênio;
nem são independentemente 0, 1, 2 ou 3;
R8a e R8b são independentemente selecionados do grupoconsistindo em aril, aril fundido com heterocicloalquil,heteroaril, alquil Ci-Cg, cicloalquil;
R8c é -OH, alquil Ci-C6, hidroxi-alquil Ci-C6, nitrila,um grupo CONR8d2 ou um átomo de hidrogênio;
R8d é alquil Ci-C6 ou um átomo de hidrogênio;
R9 e R10 são independentemente um átomo de hidrogênio,grupo alquil Ci-C6, aril, aril fundido comheterocicloalquil, aril fundido com cicloalquil,heteroaril, aril (alquil Ci-C6)-, ou heteroaril (alquil Ci-C6)-;ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados formam a anel heterociclico de 4-8 átomos,opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênioadicional;
R12 é alquil Ci-C6 ou um átomo de hidrogênio;
Ar1 é aril, heteroaril ou cicloalquil;
Ar2 são independentemente aril, heteroaril oucicloalquil; e
Q é um átomo de oxigênio, -CH2-, -CH2CH2- ou umaligação;
ou um sal, solvato, N-óxido ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável deste.
Em um sub-conjunto dos compostos da invenção:A é um átomo de oxigênio ou grupo -N (R12)-;
R1 é alquil C1-Ce ou um átomo de hidrogênio e R2 éalquil C1-C6, um átomo de hidrogênio ou um grupo -Z-Y-R5, ouum grupo -Z-NR R ; ou R e R juntamente com o nitrogênio aoqual estão ligados formam um anel heterocicloalquil;
R3 é um par único; ou alquil Ci-C6, caso em que oátomo de nitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênioquaternário e apresenta uma carga positiva; ou R1 e R3juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam umanel heterocicloalquil e R2 é alquil Ci-C6, caso em que oátomo de nitrogênio é quaternizado e apresenta uma cargapositiva;
R4 é selecionado de um dos grupos de fórmula (a) e (b) ;
<formula>formula see original document page 10</formula>
Z é um grupo alquileno Ci-C8, alquenileno C2~C8 oualquinileno C2~C8;
Y é uma ligação ou átomo de oxigênio;
R5 é um grupo aril, heteroaril, aril(alquil Ci-C8)-,ou heteroaril (alquil C1-C8)-;
R6 é alquil C1-C6 ou um átomo de hidrogênio;
R7a e R7b são independentemente um grupo alquil C1-C6ou halogênio;
nem são independentemente 0, 1, 2 ou 3;R8a e R8b são independentemente selecionados do grupoconsistindo em aril, heteroaril, alquil Ci-C6, cicloalquil;
R8c é -0H, alquil Ci-C6, hidroxi-alquil Ci-C6, ou umátomo de hidrogênio;
R9 e R10 são independentemente um átomo de hidrogênio,grupo alquil Ci-C6, aril, heteroaril, aril (alquil Ci-C6)-,ou heteroaril (alquil Ci-C6)-; ou R9 e R10 juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam a anelheterociclico de 4-8 átomos, opcionalmente contendo umátomo de nitrogênio ou oxigênio adicional; e
R12 é alquil Ci-C6 ou um átomo de hidrogênio.Os compostos da invenção existem tanto na forma sin-quanto na forma anti-:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Os compostos da invenção existem também com o grupo-AR4 tanto na orientação exo quanto na orientação endo:
<formula>formula see original document page 11</formula>Na verdade prefere-se que os compostos da invençãoestejam predominantemente na configuração anti-endo:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os compostos da invenção podem existir também comoisômeros óticos uma vez que sistemas de anéis biciclicospodem não apresentar um plano de simetria. A configuraçãoabsoluta da molécula pode ser definida utilizando-se asregras de Cahn-Ingold-Prelog para assinalar a designação Rou S para cada posição. De maneira a evitar confusão, éempregada a numeração de anel utilizada abaixo.
Entretanto, os compostos da invenção incluemracematos, enantiômeros únicos e misturas dos enantiômerosem qualquer proporção, uma vez que todas estas formasapresentam atividade de modulação do receptor muscarínicoM3 em graus variáveis.
Uma classe preferida dos compostos da invençãoconsiste em sais de amônio quaternário de fórmula (I), emque o nitrogênio mostrado na fórmula (I) é um nitrogênioquaternário, apresentando uma carga positiva.Os compostos da invenção podem ser úteis notratamento ou prevenção de doenças nas quais está implicadaa ativação de receptores muscarinicos, por exemplo, ospresentes compostos são úteis para o tratamento de umavariedade de indicações, incluindo, mas não se limitando a,distúrbios do trato respiratório tais como doença pulmonarobstrutiva crônica, bronquites crônicas de todos os tipos(incluindo dispnéia associada a esta), asma (alérgica e nãoalérgica; sindrome do desconforto respiratório infantil),sindrome do estresse respiratório agudo/de adulto (ARDS),obstrução respiratória crônica, hiperatividade brônquica,fibrose pulmonar, enfisema pulmonar, e rinite alérgica,agravamento da hiperatividade das vias aéreas conseqüentede outra terapia com fármaco, particularmente outra terapiacom fármaco inalado, pneumoconiose (por exemplo, aluminose,antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose,silicose, tabacose e bissinose); distúrbios do tratogastrintestinal tais como sindrome dos intestinosirritáveis, colite espasmódica, úlceras gastroduodenais,convulsões gastrintestinais ou hipercinésia, diverticulite,dor acompanhada de espasmos da musculatura lisagastrintestinal; distúrbios do trato urinário que acompanhamdistúrbios de micção incluindo polaciúria neurogênica, bexiganeurogênica, enurese noturna, distúrbio psicossomático dabexiga, incontinência associada com espasmos da bexiga oucistite crônica, urgência urinária ou polaciúria; doença domovimento; e distúrbios cardiovasculares tais comobradiocardia sinusal induzida pelo vago.
Para o tratamento de condições respiratórias, aadministração por inalação freqüentemente será preferida, e,em tais casos, a administração dos compostos (I) que são saisde amônio quaternário freqüentemente serão preferidos. Emmuitos casos, a duração da ação dos sais de amônio quaternárioda invenção por inalação pode ser acima de 12, ou acima de 24horas para uma dose típica. Para o tratamento de distúrbiosdo trato gastrintestinal e distúrbios cardiovasculares, aadministração por rota parenteral, usualmente a rota oral,pode ser preferida.
Um outro aspecto da invenção é uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da invenção e umveículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é a utilização de umcomposto da invenção para a fabricação de um medicamento parao tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qualestá implicada a atividade do receptor muscarínico M3.
A não ser que de outra forma indicado no contexto emque são utilizados, os termos a seguir apresentam os seguintessignificados:
"Acil" significa um grupo -CO-alquil no qual o grupoalquil é como descrito aqui. Grupos acil típicos incluem -COCH3 e -COCH(CH3)2.
"Acilamino" significa um grupo -NR-acil no qual R eacil são como descritos aqui. Grupos acilamino típicosincluem -NHCOCH3 e -N(CH3)COCH3.
"Alcoxi" e "alquiloxi" significam um grupo -0-alquilno qual alquil é como descrito abaixo. Grupos alcoxitípicos incluem metoxi (-OCH3) e etoxi (-OC2H5) ."Alcoxicarbonil" significa um grupo -COO-alquil noqual alquil é como descrito abaixo. Grupos alcoxicarboniltípicos incluem metoxicarbonil e etoxicarbonil.
"Alquil" como um grupo ou parte de um grupo refere-sea um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada contendo de 1 a 12, preferivelmente 1 a 6,átomos de carbono, na cadeia. Grupos alquil típicosincluem metil, etil, 1-propil e 2-propil.
"Alquenil" como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificadacontendo de 2 a 12, preferivelmente 2 a 6, átomos decarbono e uma dupla ligação carbono-carbono na cadeia.Grupos alquenil típicos incluem etenil, 1-propenil, e 2-propenil.
"Alquinil" como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificadacontendo de 2 a 12, preferivelmente 2 a 6, átomos decarbono e uma ligação tripla carbono-carbono na cadeia.Grupos alquinil típicos incluem etinil, 1-propinil, e 2-propinil.
"Alquilamino" significa um grupo -NH-alquil no qualalquil é como definido acima. Grupos alquilamino típicosincluem metilamino e etilamino.
"Alquileno" significa um grupo -alquil- no qualalquil é como definido anteriormente. Grupos alquilenotípicos incluem -CH2-, -(CH2)2- e -C(CH3)HCH2-.
"Alquenileno" significa um grupo -alquenil- no qualalquenil é como definido anteriormente. Grupos alquenilenotípicos incluem -CH=CH-, -CH=CHCH2-, e -CH2CH=CH-."Alquinileno" significa um grupo -alquinil- no qualalquinil é como definido anteriormente. Grupos alquinilenotípicos incluem -CC-, -CCCH2-, e CH2CC-.
"Alquilsulfinil" significa um grupo -SO-alquil noqual alquil é como definido acima. Grupos alquilsulfiniltípicos incluem metilsulfinil e etilsulfinil.
"Alquilsulfonil" significa um grupo -S02-alquil noqual alquil é como definido acima. Grupos alquilsulfoniltípicos incluem metilsulfonil e etilsulfonil.
"Alquiltio" significa um grupo -S-alquil no qualalquil é como definido acima. Grupos alquiltio típicosincluem metiltio e etiltio.
"Aminoacil" significa um grupo -CO-NRR no qual R écomo descrito aqui. Grupos aminoacil típicos incluem -CONH2 e -CONHCH3.
"Aminoalquil" significa um grupo alquil-NH2 no qualalquil é como descrito anteriormente. Grupos aminoalquiltípicos incluem -CH2NH2.
"Aminosulfonil" significa um grupo -SO2-NRR no qual Ré como descrito aqui. Grupos aminosulfonil típicos incluem-SO2NH2 e -SO2NHCH3.
"Aril" como um grupo ou parte de um grupo significaum radical carbocíclico aromático monocíclico ou multi-cíclico de 6 a 14 átomos de carbono, preferivelmente de 6 a10 átomos de carbono, tal como fenil ou naftil. 0 grupoaril pode ser substituído por um ou mais grupossubstituintes.
"Arilalquil" significa um grupo aril-alquil- no qualos radicais aril e alquil são como descritos anteriormente.
Grupos arilalquil preferidos contêm um radical um radicalalquil C1-4. Grupos arilalquil típicos incluem benzil,fenetil e naftlenometil. A parte aril pode ser substituídapor um ou mais grupos substituintes.
"Arilalquiloxi" significa um grupo aril-alquiloxi- noqual os radicais aril e alquiloxi são como descritosanteriormente. Grupos arilalquiloxi preferidos contêm umradical alquil C1-4. Grupos arilalquil típicos incluembenziloxi. A parte aril pode ser substituída por um oumais grupos substituintes.
"Aril fundido com cicloalquil" significa um anel arilmonocíclico, tal como fenil, fundido a um grupocicloalquil, no qual aril e cicloalquil são como descritosaqui. Grupos aril fundidos com cicloalquil típicos incluemtetrahidronaftil e indanil. Os anéis aril e cicloalquilpodem ser substituídos cada um por um ou mais grupossubstituintes. O grupo aril fundido com cicloalquil podeser ligado ao restante do composto por qualquer átomo decarbono disponível.
"Aril fundido com heterocicloalquil" significa umanel aril monocíclico, tal como fenil, fundido a um grupoheterocicloalquil, no qual o aril e heterocicloalquil sãocomo descritos aqui. Grupos aril fundidos comheterocicloalquil típicos incluem tetrahidroquinolinil,indolinil, benzodioxinil, benxodioxolil, dihidrobenzo-furanil e isoindolonil. Os anéis aril e heterocicloalquilpodem ser cada um substituído por um ou mais grupossubstituintes. O grupo aril fundido com heterocicloalquilpode ser ligado ao restante do composto por qualquer átomode carbono ou nitrogênio disponível."Ariloxi" significa um grupo -O-aril no qual aril écomo descrito acima. Grupos ariloxi típicos incluemfenoxi. A parte aril pode ser substituída por um ou maisgrupos substituintes.
"Amina cíclica" é um caso especial de"heterocicloalquil" ou "heterocíclico" e significa umsistema de anéis cicloalquílicos monocíclico de 3 a 8membros opcionalmente substituído, em que um dos átomos decarbono de anel é trocado por nitrogênio, e que pode conteropcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de 0, Sou NR (onde R é como descrito aqui) . Aminas cíclicastípicas incluem pirrolidina, piperidina, morfolina,piperazina e W-metilpiperazina. 0 grupo amina cíclica podeser substituído por um ou mais grupos substituintes.
"Cicloalquil" significa um sistema de anéismonocíclico ou bicíclico saturado de 3 a 12 átomos decarbono opcionalmente substituído, preferivelmente de 3 a 8átomos de carbono, e mais pref erivelmente de 3 a 6 átomosde carbono. Anéis cicloalquílicos monocíclicos típicosincluem ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil.0 grupo cicloalquil pode ser substituído por um ou maisgrupos substituintes.
"Cicloalquilalquil" significa um grupo cicloalquil-alquil- no qual os radicais cicloalquil e alquil são comodescritos anteriormente. Grupos cicloalquilalquilmonocíclicos típicos incluem ciclopropilmetil,ciclopentilmetil, ciclohexilmetil e cicloheptilmetil. Aparte cicloalquil pode ser substituída por um ou maisgrupos substituintes."Dialquilamino" significa um grupo -N(alquil)2 noqual alquil é como definido acima. Grupos dialquilaminotípicos incluem dimetilamino e dietilamino.
"Halo" ou "halogênio" significam flúor, cloro, bromoou iodo. Flúor ou cloro são preferidos.
"Haloalcoxi" significa um grupo -O-alquil no qual oalquil é substituído por um ou mais átomos de halogênio.Grupos haloalquil típicos incluem trifluormetoxi edifluormetoxi.
"Haloalquil" significa um grupo alquil que ésubstituído por um ou mais átomos de halogênio. Gruposhaloalquil típicos incluem trifluormetil.
"Heteroaril" como um grupo ou parte de um gruposignifica um radical orgânico monocíclico ou multi-cíclicoaromático opcionalmente substituído de 5 a 14 átomos noanel, preferivelmente de 5 a 10 átomos no anel, no qual umou mais dos átomos do anel é/são elemento(s) outro(s) quenão o carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ouenxofre. Exemplos de tais grupos incluem os gruposbenzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzofuranil,benzotienil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil,isoxazolil, isoquinolinil, isotiazolil, oxazolil,oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil,pirimidinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil,tetrazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil etriazolil. 0 grupo heteroaril pode ser ligado ao restantedo composto da invenção por qualquer átomo de carbono ou denitrogênio disponível.
"Heteroarilalquil" significa um grupo heteroaril-alquil- no qual os radicais heteroaril e alquil são comodescritos anteriormente. Grupos heteroarilalquilpreferidos contêm um radical alquil inferior. Gruposheteroarilalquil típicos incluem piridilmetil. A parteheteroaril pode ser substituída por um ou mais grupossubstituintes.
"Heteroarilalquiloxi" significa um grupo heteroaril-alquiloxi- no qual os radicais heteroaril e alquiloxi sãocomo descritos anteriormente. Grupos heteroarilalquiloxipreferidos contêm um radical alquil inferior. Gruposheteroarilalquiloxi típicos incluem piridilmetiloxi. Aparte heteroaril pode ser substituída por um ou mais grupossubstituintes.
"Heteroariloxi" significa um grupo heteroariloxi- noqual o radical heteroaril é como descrito anteriormente.Grupos heteroariloxi típicos incluem piridiloxi. A parteheteroaril pode ser substituída por um ou mais grupossubstituintes.
"Heteroaril fundido com cicloalquil" significa umgrupo heteroaril monocíclico, tal como piridil ou furanil,fundido a um grupo cicloalquil, no qual heteroaril ecicloalquil são como descritos anteriormente. Gruposheteroaril fundido com cicloalquil típicos incluemtetrahidroquinolinil e tetrahidrobenzofuranil. Os anéisheteroaril e cicloalquil podem ser cada um substituído porum ou mais grupos substituintes. 0 grupo heteroarilfundido com cicloalquil pode ser ligado ao restante docomposto por qualquer átomo de carbono ou de nitrogêniodisponível.
"Heteroaril fundido com heterocicloalquil" significaum grupo monocíclico heteroaril, tal como piridil oufuranil, fundido a um grupo heterocicloalquil, no qualheteroaril e heterocicloalquil são como descritosanteriormente. Grupos heteroaril fundido com hetero-cicloalquil tipicos incluem dihidrodioxinopiridinil,dihidropirrolpiridinil, dihidrofuranopiridinil e dioxol-piridinil. Os anéis heteroaril e heterocicloalquil podemser cada um substituído por um ou mais grupossubstituintes. 0 grupo heteroaril fundido comheterocicloalquil pode ser ligado ao restante do compostopor qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio disponível.
"Heterocicloalquil" ou "heterocíclico" significam:(i) um grupo cicloalquil opcionalmente substituído de 4 a 8membros no anel o qual contém um ou mais heteroátomosselecionados de 0, S ou NR; (ii) um grupo cicloalquil de 4a 8 membros no anel o qual contém CONR e C0NRC0 (exemplosde tais grupos incluem succinimidil e 2-oxopirrolidinil).
0 grupo heterocicloalquil pode ser substituído por um oumais grupos substituintes. 0 grupo heterocicloalquil podeser ligado ao restante do composto por qualquer átomo decarbono ou de nitrogênio disponível.
"Heterocicloalquilalquil" ou "heterocíclico-alquil"significam um grupo heterocicloalquil-alquil- no qual osradicais heterocicloalquil e alquil são como descritosanteriormente.
"Alquil inferior" como um grupo significa, a não serque de outra forma especificado, um grupo hidrocarbonetoalifático, o qual pode ser reto ou ramificado contendo de 1a 4 átomos de carbono na cadeia, isto é, metil, etil,propil (propil ou iso-propil) ou butil (butil, iso-butil outert-butil)."Sulfonil" significa um grupo -S02-alguil no qualalquil é como descrito acima. Grupos sulfonil típicosincluem metanosulfonil.
"Sulfonilamino" significa um grupo -NR-sulfonil noqual R e sulfonil são como descritos aqui. Grupossulfonilamino típicos incluem -NHSO2CH3. R significaalquil, aril, ou heteroaril conforme descrito aqui.
"Sal farmaceuticamente aceitável" significa um salfisiologicamente ou toxicologicamente tolerável e inclui,quando apropriado, sais de adição básicos farmaceuticamenteaceitáveis, sais de adição ácidos farmaceuticamenteaceitáveis, e sais de amônio quaternário farmaceuticamenteaceitáveis. Por exemplo, (i) quando um composto dainvenção contém um ou mais grupos ácidos, por exemplo,grupos carboxi, sais de adição básicos farmaceuticamenteaceitáveis que podem ser formados incluem sais de sódio,potássio, cálcio, magnésio e amônio, ou sais com aminasorgânicas, tais como, dietilamina, N-metil-glucamina,dietanolamina ou aminoácidos (por exemplo, lisina) eoutros; (ii) quando um composto da invenção contém um grupobásico, tal como um grupo amino, sais de adição ácidosfarmaceuticamente aceitáveis que podem ser formadosincluem, hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, fosfatos,acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, mesilatos,maleatos, fumaratos, succinatos e outros; (iii) quando umcomposto contém um grupo amônio quaternário contra-íonsaceitáveis podem ser, por exemplo, cloretos, brometos,sulfatos, metanosulfonatos, benzenosulfonatos, tolueno-sulfonatos (tosilatos), fosfatos, acetatos, citratos,lactatos, tartaratos, mesilatos, maleatos, fumaratos,succinatos e outros.
Deve ser entendido que, conforme utilizadas aqui, asreferências aos compostos da invenção incluem também ossais farmaceuticamente aceitáveis.
"Pro-fármaco" refere-se a um composto que é possívelde ser convertido in vivo por via metabólica (por exemplo,por hidrólise, redução ou oxidação) a um composto dainvenção. Por exemplo, um pró-fármaco éster de um compostoda invenção contendo um grupo hidroxi pode ser convertidopor hidrólise in vivo à molécula parental. Esteresadequados de compostos da invenção contendo um grupohidroxi são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos,tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos,succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β-hidroxinaftonatos, gentisatos, isotionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos,benzenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexil-sulfamatos e quinatos. Como um outro exemplo, um pró-fármaco éster de um composto da invenção contendo um grupocarboxi pode ser convertido in vivo à molécula parental.Exemplos de pró-fármacos éster são os descritos por F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Deve ser entendido que, conforme utilizadas aqui,referências aos compostos da invenção incluem também asformas de pró-fármacos.
"Saturado" diz respeito aos compostos e/ou grupos quenão apresentam quaisquer duplas ligações carbono-carbono ouligações triplas carbono-carbono."Opcionalmente substituído" significa opcionalmentesubstituído com até quatro substituintes. Grupossubstituintes opcionais incluem acil (por exemplo, -COCH3) ,alcoxi (por exemplo, -OCH3) , alcoxi-carbonil (por exemplo,-COOCH3) , alquilamino (por exemplo, -NHCH3) , alquilsulfinil(por exemplo, -SOCH3) , alquil-sulfonil (por exemplo,-SO2CH3) , alquiltio (por exemplo, -SCH3) , -NH2, aminoacil(por exemplo, -CON(CH3)2), amino-alquil (por exemplo,-CH2NH2), arilalquil (por exemplo, -CH2Ph ou -CH2-CH2-Ph),ciano, dialquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), halo,haloalcoxi (por exemplo, -OCF3 ou -OCHF2) , haloalquil (porexemplo, -CF3) , alquil (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH3) , -0H,-NO2, aril (opcionalmente substituído com alcoxi,haloalcoxi, halogênio, alquil ou haloalquil), heteroaril(opcionalmente substituído com alcoxi, haloalcoxi,halogênio, alquil ou haloalquil), heterocicloalquil,aminoacil (por exemplo, -CONH2, -CONHCH3) , aminosulfonil(por exemplo, -SO2NH2, -SO2NHCH3) , acilamino (por exemplo,-NHCOCH3) , sulfonilamino (por exemplo, -NHSO2CH3) , hetero-arilalquil, amina cíclica (por exemplo, morfolina),ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi (por exemplo,benziloxi) e heteroarilalquiloxi.
Os radicais alquileno alquenileno ou alquinilenopodem ser substituídos. Grupos substituintes opcionais nosradicais acima incluem alcoxi (por exemplo, -OCH3) ,alquilamino (por exemplo, -NHCH3) , alquilsulfinil (porexemplo, -SOCH3) , alquilsulfonil (por exemplo, -SO2CH3) ,alquiltio (por exemplo, -SCH3) , -NH2, aminoalquil (porexemplo, -CH2NH2) , arilalquil (por exemplo, -CH2Ph ou -CH2-CH2-Ph), ciano, dialquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), halo,haloalcoxi (por exemplo, -OCF3 ou -OCHF2) , haloalquil (porexemplo, -CF3) , alquil (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH2) , -0H,e -NO2.
Os compostos da invenção podem existir em uma ou maisformas geométricas, óticas, enantioméricas, diastereomé-ricas e tautoméricas, incluindo, mas não se limitando a, asformas eis e trans, as formas EeZr as formas R, S e meso,as formas ceto e enol. A não ser que afirmadodiferentemente, uma referência a um composto particularinclui todas tais formas, incluindo misturas racêmicas eoutras. Quando apropriado, tais isômeros podem serseparados de suas misturas pela aplicação ou adaptação demétodos conhecidos (por exemplo, técnicas de cromatografiae técnicas de recristalização). Quando apropriado, taisisômeros podem ser preparados pela aplicação ou adaptaçãode métodos conhecidos (por exemplo, síntese assimétrica).
Os grupos R1, B? e R3
Existem três combinações de grupos R1, R2 e R3.
Na combinação (i) R1 é alquil Ci-Ce ou um átomo dehidrogênio; e R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo -R5,ou um grupo -Z-Y-R5, ou um grupo -Z-NR9R10, ou um grupo -Z-CO-NR9R10, ou um grupo -Z-NR9-CO-R5 ou um grupo -Z-CO2-R5; ouum grupo -Z-CO2H; e R3 é um par único, ou alquil Ci-Cg casoem que o átomo de nitrogênio ao qual é ligado é umnitrogênio quaternário e apresenta uma carga positiva.
Na combinação (ii) R1 e R3 juntamente com o nitrogênioao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquil, eR2 é um átomo de hidrogênio; ou um grupo -R5, ou um grupo-Z-Y-R5, ou um grupo -Z-NR9R10, ou um grupo -Z-CO-NR9R10, ouum grupo -Z-NR9-CO-R5 ou um grupo -Z-CO2-R5; ou um grupo -Z-CO2H; casos em que, o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados é um nitrogênio quaternário e apresenta uma cargapositiva. Em particular R1 e R3 juntamente com o nitrogênioao qual estão ligados podem formar um anel monociclico de 3a 7 átomos, no qual os heteroátomos são nitrogênio.
Exemplos de tais anéis incluem os anéis azetidinil,piperidinil, piperazinil, piperazinil N-substituido talcomo metilpiperazinil, e pirrolidinil.
Na combinação (iii) R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados formam um anelheterocicloalquil, o dito anel sendo substituído por umgrupo -Y-R5, ou um grupo -Z-Y-R5, ou um grupo -Z-NR9R10, ouum grupo -Z-CO-NR9R10, ou um grupo -Z-NR9-CO-R5, ou um grupo-Z-CO2-R5, ou um grupo -Z-CO2H e R3 é um par único, oualquil Ci-Ce, caso em que, o átomo de nitrogênio ao qualestá ligado é um nitrogênio quaternário e apresenta umacarga positiva. Em particular R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anelmonociclico de 3 a 7 átomos, no qual os heteroátomos sãonitrogênio. Exemplos de tais anéis incluem os anéisazetidinil, piperidinil, piperazinil, piperazinil N-substituído tal como metilpiperazinil, e pirrolidinil.
Quando um grupo -R5, ou um grupo -Y-R7, ou um grupo-Z-NR9R10, ou um grupo -Z-CO-NR9R10, ou um grupo -Z-NR9-CO-R5,ou um grupo -Z-CO2-R5, ou um grupo -Z-CO2H, está presente emR2, ou o anel formado por R1, R2 e o nitrogênio ao qual estáligado:
Z pode ser, por exemplo -(CH2)i-I6- este sendoopcionalmente substituído em até três carbonos da cadeiapor metil;Y é uma ligação ou -O-;
R5 pode ser:
Alquil Ci-C6, tal como metil, etil, n- ou isopropil,n-, sec- ou tertbutil;
Aril opcionalmente substituído tal como fenil ounaftil, ou aril fundido com heterocicloalquil tal como3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil, ou dihidro-benzofuranil;
Heteroaril opcionalmente substituído tal comopiridil, pirrolil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil,benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil,quinolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril,imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil, benzoisotiazolil,pirazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil,tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, piridazinil,triazinil, indolil e indazolil;
Aril(alquil Ci-C6)- tal como os em que a parte aril équalquer um dos grupos aril especificamente mencionadosacima e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou -CH2CH2-;
Aril fundido com cicloalquil opcionalmentesubstituído tal como indanil ou 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil;
Heteroaril(alquil Ci-Cg)- opcionalmente substituídotal como aqueles em que a parte heteroaril é qualquer umdos grupos especificamente mencionados acima e a parte-(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou -CH2CH2-;
Cicloalquil opcionalmente substituído tal comociclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil; ou
Heterocicloalquil(alquil Ci-C8)- opcionalmentesubstituído, tal como aqueles em que a parteheterocicloalquil é azetidinil, piperidinil, piperazinil,piperazinil N-substituido tal como metilpiperazinil, oupirrolidinil e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou -CH2CH2-;
R9 e R10 podem ser independentemente selecionados dehidrogênio; alquil Ci-Ce tal como metil, etil ou n- ou iso-propil; ou qualquer um dos grupos aril, aril fundido comheterocicloalquil, heteroaril ou aril (alquil Ci-Cg)-opcionalmente substituídos mencionados especificamente nadiscussão de R5 acima; ou
R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados podem formar um anel heterocíclico de 4-8átomos no anel, preferivelmente 4-6 átomos no anel,opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ou deoxigênio adicional, tal como azetidinil, piperidinil,piperazinil, piperazinil N-substituído tal como metil-piperazinil, pirrolidinil, morfolinil, e tiomorfolinil.
De fato são preferidos os compostos da invenção emque no grupo -NR1R2R3, R1 é metil ou etil, R2 é um grupo -Z-Y-R5 tal como discutido acima, especialmente em que R5 é umgrupo lipofilico cíclico tal como fenil, benzil oufeniletil, Y é uma ligação ou -0-, e -Z- é um radicalalquileno reto ou ramificado ligando o nitrogênio e -YR5por uma cadeia de até 12, por exemplo até 9, átomos decarbono, e R3 é metil, de tal forma que o nitrogênio équaternário e apresenta uma carga positiva.
O Radical A
A é um átomo de oxigênio ou grupo -N (R12)-, onde R12 éalquil C1-C6 (tal como metil ou etil) ou R12 é um átomo dehidrogênio. É de fato preferido o caso em que A é -O-.O grupo R4
R4 é selecionado de um dos grupos de fórmulas (a),(b), (c) ou (d):
<formula>formula see original document page 29</formula>
No grupo (a), R6 pode ser alquil Ci-C6 tal como metilou etil ou um átomo de hidrogênio; Ar1 pode ser um grupoaril tal como fenil, um grupo heteroaril tal como tienil,especialmente 2-tienil, ou um grupo cicloalquil tal comociclohexil, ciclopentil, ciclopropil, ou ciclobutil; ossubstituintes do anel R7a e R7b podem ser independentementeum grupo alquil Ci-Ce, tal como metil, etil, n- ouisopropil, n-, sec- ou tert-butil, ou halogênio tal comoflúor, cloro ou bromo; e m e η podem ser independentemente0, 1, 2 ou 3.
Nos grupos (b) e (d) , R8a e R8b podem serindependentemente selecionados de qualquer um entre aril,aril fundido com heterocicloalquil, aril fundido comcicloalquil, heteroaril, alquil C1-C6, ou os gruposcicloalquil especialmente mencionados na discussão de R5acima. R8c pode ser -0H, um átomo de hidrogênio, alquil Ci-C6 tal como metil ou etil, hidroxi-alquil Ci-C6 tal comohidroximetil, nitrila, ou um grupo CONR8d2 onde cada R8d éindependentemente alquil Ci-C6 tal como metil ou etil, ou umátomo de hidrogênio. É de fato preferido o caso em que R8cé -OH. Combinações preferidas de R8a e R8b, especialmentequando R8c é -0H, incluem as em que (i) cada um de R8a e R8bé hereoaril monociclico opcionalmente substituído com 5 ou6 átomos no anel tal como piridil, oxazolil, tiazolil,furil e especialmente tienil tal como 2-tienil; (ii) fenilopcionalmente substituído; (iii) um de R8a e R8b é fenilopcionalmente substituído e o outro é cicloalquil tal comociclopropil, ciclobutil, ou especialmente ciclopentil ouciclohexil; e (iv) um de R8a e R8b é heteroaril monociclicoopcionalmente substituído de 5 ou 6 átomos no anel tal comopiridil, tienil, oxazolil, tiazolil, ou furil; e o outro écicloalquil tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentilou ciclohexil.
No grupo (c) , R8c pode ser -0H, um átomo dehidrogênio, alquil Ci-C6 tal como metil ou etil, hidroxi-alquil Ci-C6 tal como hidroximetil, nitrila, ou um grupoCONR8d2 onde cada R8d é independentemente alquil Ci-C6 talcomo metil ou etil, ou um átomo de hidrogênio. É de fatopreferido o caso em que R8c é -0H. Cada Ar2 é um anel aril,heteroaril ou cicloalquil e pode ser, por exemplo, qualquerum entre aril, heteroaril, alquil Ci-C6, ou cicloalquilespecificamente mencionados na discussão de R5 acima. Osanéis Ar2 preferidos incluem fenil. A ponte -Q entre osdois anéis Ar2 é -0-, -CH2- ou -CH2CH2-.
Das opções para R4 (a) , (b) , (c) , e (d) , é preferidoque R4 seja um grupo (b) ou (c).
Uma sub-classe de compostos da invenção consistedaqueles apresentando a fórmula (IA)<formula>formula see original document page 31</formula>
onde o anel A é um anel fenil opcionalmentesubstituído, ou um anel monocíclico heterocíclico de 5 ou 6átomos no anel, ou um sistema de anéis fenil fundido comheterocicloalquil em que o anel heterocicloalquil é um anelmonocíclico heterocíclico de 5 ou 6 átomos no anel; R8a éfenil, tienil, ciclopentil ou ciclohexil; R8b é fenil;tienil, ciclopentil ou ciclohexil; s é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou7 e t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 desde que s+t não sejamaior que 10; Y é uma ligação ou -0-, e X" é um ânionfarmaceuticamente aceitável. Nos compostos (IA), épreferido que o anel A seja (i) fenil opcionalmentesubstituído, onde os substituintes opcionais sãoselecionados de alcoxi, halogênio especialmente flúor oucloro, alquil Ci-C3, aminoacil C1-C3, aminoalquil Ci-C3, eaminosulfonil, ou (ii) um sistema de anéis fenil fundidocom heterocicloalquil onde o anel heterocicloalquil é umanel monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 átomos no anel,tal como dihidrobenzofuranil.
Uma outra sub-classe preferida dos compostos dainvenção consiste naqueles apresentando a fórmula (IB)<formula>formula see original document page 32</formula>
onde ο anel B é um anel fenil opcionalmentesubstituído ou um anel monociclico heterocíclico de 5 ou 6átomos no anel ou um anel aril fundido comheterocicloalquil; s é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 e t é O, 1, 2,3, 4, 5, 6 ou 7 desde que s+t não seja maior que 10; Y éuma ligação ou -O-; e X~ é um ânion f armaceuticamenteaceitável. Nos compostos (IB), é preferido que o anel Bseja (i), fenil opcionalmente substituído onde ossubstituintes opcionais são selecionados de alcoxi,halogênio especialmente flúor ou cloro, alquil C1-C3,aminoacil Ci-C3, aminoalquil Ci-C3, e aminosulfonil, ou (ii)fenil fundido com heterocicloalquil onde o anelheterocicloalquil é um anel monociclico heterocíclico de 5ou 6 átomos no anel, tal como dihidrobenzofuranil.
Em ambas as sub-classes (IA) e (IB) , s+t pode ser,por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 e pode derivar decombinações de t e s adequadas tais como a em que t é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6 e s é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7. Nos compostos(IA) e (IB), uma combinação de t, Yes preferida é a emque téO, sé3, eYé -O-. Uma combinação adicionalmentepreferida é a em que Y é uma ligação e s+t é 2, 3 ou 4.Em ambas as sub-classes (IA) e (IB), como noscompostos da invenção em geral, são preferidas compostospredominantemente na configuração.
Exemplos de compostos da invenção incluem os dosExemplos abaixo. Os compostos preferidos da invençãoincluem:
Sais de amônio de anti-2-(bifenil-2-ilcarbamoil-oxi)biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi- propil)
Sais de amônio de anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenil-propil)
Sais de amônio de anti-(±)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenil-propil)
Sais de amônio de anti-(IS,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)
Sais de amônio de anti-[(IS,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-fenetil
Sais de amônio de anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2, 2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(4-fenil-butil)
Sais de amônio de anti-[(IS,2R)-2-(2-hidroxi-2, 2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-trimetil
Sais de amônio de (2-benziloxi-etil)-anti-[(1S, 2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil
Sais de amônio anti-(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)Sais de amônio de anti-(1S,2R)-dimetil-(3-fenoxi-propil)-[2-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]
Sais de amônio de anti-(IS,2R)-2-(9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)
Sais de amônio de anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2, 2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-indan-2-il-dimetil
Sais de amônio de (benzilcarbamoil-metil)-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil
Sais de amônio de [2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil.
Conforme se fez referência na seção sobre osantecedentes da invenção acima, compostos com atividadedupla de antagonista do receptor M3 e agonista doadrenoreceptor β2 são conhecidos, e o tratamento de doençasrespiratórias com compostos com tal atividade dupla é umaforma de tratamento reconhecida. A estratégia conhecidapara a provisão de compostos com tais mecanismos de açãodupla é a ligação covalente simples de um composto comatividade antagonista do receptor M3 a um composto com umaatividade de agonista do adrenoreceptor β2. Taisconjugados covalentes de um composto agonista do receptorM3 (I) tal como definido e discutido acima e um agonista doadrenoreceptor β2 também fazem parte da invenção. Porexemplo, tais conjugados com atividade dupla incluemcompostos de fórmula (I), tais como definidos e discutidosacima, modificados pela troca do grupo R por um grupo -L-Bonde L é um radical ligante e B é um radical apresentandoatividade agonista do adrenoreceptor β2. Estruturalmente,tais conjugados com atividade dupla podem ser representadospela fórmula (III)
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R1, R2 e R4 são como definidos e discutidos acimaem relação aos compostos (I) da invenção, L é um radicalligante divalente e B é um radical apresentando atividadeagonista do adrenoreceptor β2, tal como farmacóforoagonista de β2 mencionado acima na seção sobre osantecedentes da invenção. Tais compostos (III) formam umoutro aspecto da presente invenção. Um exemplo de umcomposto tal é o do Exemplo 41 abaixo.
A presente invenção refere-se também a formulaçõesfarmacêuticas compreendendo, como ingrediente ativo, umcomposto da invenção. Outros compostos podem sercombinados com os compostos desta invenção para a prevençãoe tratamento de doenças inflamatórias do pulmão. Destaforma, a presente invenção refere-se também a composiçõesfarmacêuticas para a prevenção e tratamento de distúrbiosdo trato respiratório tais como doença pulmonar obstrutivacrônica, bronquite crônica, asma, obstrução respiratóriacrônica, fibrose pulmonar, enfisema pulmonar, e rinitealérgica, compreendendo uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da invenção e um ou mais outrosagentes terapêuticos.
Outros compostos podem ser combinados com oscompostos desta invenção para a prevenção e tratamento dedoenças inflamatórias do pulmão. Da mesma forma, ainvenção inclui uma combinação de um agente da invençãoconforme descrito anteriormente com um ou mais agentesantiinflamatórios, broncodilatadores, anti-histaminicos,descongestionantes ou anti-tússicos, tais agentes dainvenção descritos anteriormente e tais agentes decombinação estão presentes nas mesmas composiçõesfarmacêuticas ou composições farmacêuticas diferentes, esão administrados separadamente ou simultaneamente.
Combinações preferidas contêm duas ou três composiçõesfarmacêuticas diferentes. Agentes terapêuticos adequadospara uma terapia de combinação com compostos da invençãoincluem:
Um ou mais outros broncodilatadores tais comoinibidores de PDE3;
Metil xantinas tais como teofilina;
Outros antagonistas do receptor muscarínico;
Um corticosteróide, por exemplo, propionato defluticasona, ciclesonida, furoato de mometasona oubudesonida, ou os esteróides descritos nos documentos WO02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679, WO03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920;
Um agonista do receptor glucocórticóide nãoesteróide;Um agonista do adrenoreceptor β2, por exemplo,albuterol (salbutamol), salmoterol, metaproterenol,terbutalina, fenoterol, procaterol, carmoterol,indacaterol, formoterol, arformoterol, picumeterol, GSK-159797, GSK-597901, GSK-159802, GSK-64244, GSK-678007, TA-2005 e também compostos dos documentos EP 1440966, JP05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US2005/0133417, US 2005/5159448, WO 00/075114, WO 01/42193,WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/016601, WO04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO04/37773, WO 04/37807, WO 0439762, WO 04/39766, WO04/45618, WO 04/46083, WO 04/71388, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/89892, EP 01477167, US2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676,WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 04/071388, WO05/058299, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO05/070908, WO 05/092840, WO 05/092841 , WO 05/092860, WO05/092887, WO 05/092861, WO 05/090288, WO 05/092087, WO05/080324, WO 05/080313, US 20050182091, US 20050171147, WO05/092870, WO 05/077361, DE 10258695, WO 05/111002, WO05/111005, WO 05/110990, US 2005/02727 69, WO 05/110359, WO05/121065, US 2006/0019991, WO 06/016245, WO 06/014704, WO06/031556, WO 06/032627, US 2006/0106075, US 2006/0106213,WO 06/051373, WO 06/056471;
Um modulador de leucotrieno, por exemplo,montelukast, zafirlukast ou pranlukast; inibidores deprotease, tais como inibidores de matriz de metaloprotease,por exemplo, MMP12 e inibidores de TACE tal comomarimastat, DPC-333, GW-3333;
Inibidores de neutrófilo elastase humana, tais comosivelestat e os descritos nos documentos WO 04/043942, WO05/021509, WO 05/021512, WO 05/026123, WO 05/026124, WO04/024700, WO 04/024701, WO 04/020410, WO 04/020412, WO05/080372, WO 05/082863, WO 05/082864, WO 03/053930;
Inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE4), por exemplo,roflumilast, arofilina, cilomilast, ONO-6126 ou IC-485;
Inibidores de fosfodiesterase-7;
Um agente anti-tússico, tal como codeina oudextramorfano;
Inibidores de quinase, particularmente inibidores deMAP-quinase P38;
Antagonistas de P2X7;
Inibidores de iNOS;
Um agente antiinflamatório não esteróide (NSAID), porexemplo, ibuprofeno ou cetoprofeno;
Um antagonista do receptor de dopamina;
Inibidores de TNF-α, por exemplo, anticorposmonoclonais anti-TNF, tais como Remicade e CDP-870 emoléculas de imunoglobulina receptoras de TNF, tais comoEnbrel;
Agonistas de A2a tais como os descritos nosdocumentos EP 1052264 e EP 1241176;
Agonistas de A2b tais como os descritos no documentoWO 2002/42298;
Moduladores da função de receptor de quimiocina, porexemplo, antagonistas de CCR1, CCR2, CCR3, CXCR2, CXCR3,CX3CR1 e CCR8, tal como SB-332235, SB-656933, SB-265610,SB-225002, MCP-I(9-76), RS-504393, MLN-1202, INCB-3284;
Compostos que modulam a ação de receptoresprostanóides, por exemplo, PGD2 (DPI ou CRTH2), ou umantagonista de tromboxano A2, por exemplo, ramatrobant;
Compostos que modulam a função de Thl ou Th2, porexemplo, agonistas de PPAR;
Antagonistas do receptor de interleucina 1, tais comoKineret;
Agonistas de interleucina 10, tais como Ilodecakin;
Inibidores de HMG-CoA redutase (estatinas), porexemplo, rosuvastatina, mevastatina, lovastatina,simvastatina, pravastatina e fluvastatina;
Reguladores de muco tais como INS-37217, diquafosol,sibenadet, CS-003, talnetant, DNK-333, MSI-1956, gefitinib;
Agentes anti-infecciosos (antibióticos ou anti-virais), e fármacos antialérgicos incluindo, mas não selimitando a, anti-histaminicos.
A razão em peso entre o primeiro e o segundoingrediente ativo pode variar e dependerá da dose efetivade cada ingrediente. Em geral, é utilizada uma doseefetiva de cada um.
Qualquer rota adequada de administração pode serempregada para prover um mamífero, especialmente um humano,com uma dosagem efetiva de um composto da presenteinvenção. No uso terapêutico, o composto ativo pode seradministrado por qualquer rota de administraçãoconveniente, adequada ou efetiva. Rotas adequadas deadministração são conhecidas dos especialistas na técnica,e incluem as rotas oral, intravenosa, retal, parenteral,tópica, ocular, nasal, bucal e pulmonar.
A magnitude da dose profilática ou terapêutica de umcomposto da invenção irá, certamente, variar dependendo deuma variedade de fatores, incluindo a atividade do compostoespecifico que é utilizado, da idade, peso corporal, dieta,saúde geral e sexo do paciente, do tempo de administração,da rota de administração, da taxa de excreção, dautilização de quaisquer outros fármacos, e da severidade dadoença em tratamento. Em geral, a faixa da dose diáriapara inalação ficará na faixa de cerca de 0,1 μg a 10 mgpor kg de peso corporal de um humano, preferivelmente 0,1pg a cerca de 0,5 mg por kg, e mais pref erivelmente 0,1 pga 50 pg por kg, em doses divididas ou dose única. Poroutro lado, pode ser necessário se utilizar dosagem foradestes limites em alguns casos. Composições adequadas paraadministração por inalação são conhecidas, e podem incluirveículos e/ou diluentes que são conhecidos para uso em taiscomposições. A composição pode conter 0,01-99% em peso docomposto ativo. Preferivelmente, uma dose unitáriacompreende o composto ativo em uma quantidade de 1 pg a 10mg. Para administração oral as doses adequadas são de 10pg por kg a 100 mg por kg, preferivelmente 40. pg por kg a 4mg por kg.
Um outro aspecto da presente invenção provecomposições farmacêuticas que compreendem um composto dainvenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo"composição", tal como em composição farmacêutica, pretendeenglobar um produto compreendendo o(s) ingrediente(s)ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientesfarmaceuticamente aceitáveis) que forma(m) o veiculo, bemcomo qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente,da combinação, complexação ou agreqação de quaisquer doisou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou maisdos ingredientes, ou de outros tipos de reações ouinterações de um ou mais dos ingredientes. Da mesma forma,as composições farmacêuticas da presente invenção englobamqualquer composição obtida da mistura de um composto dainvenção, ingrediente(s) ativo(s) adicional(ais), eexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem um composto da invenção como um ingredienteativo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e podemconter também um veiculo farmaceuticamente aceitável eopcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0 termo"sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a saispreparados a partir de bases ou ácidos não tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis incluindo bases ou ácidosinorgânicos e bases ou ácidos orgânicos, e sais decompostos de amônio quaternário com contra-ionsfarmaceuticamente aceitáveis.
Para a administração por inalação, o composto ativoestá preferivelmente na forma de micro-particulas. Estaspodem ser preparadas por uma variedade de técnicas,incluindo spray-drying, liofilização e micronização.
Como exemplo, uma composição da invenção pode serpreparada como uma suspensão para administração a partir deum nebulizador ou como um aerossol em um propelenteliquido, por exemplo, para utilização em um inalador dedose medida pressurizado (PMDI). Propelentes adequadospara utilização em um PMDI são conhecidos do especialistana técnica, e incluem CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) e HFA-152 (C2H4F2) e isobutano.
Em uma realização preferida da invenção, umacomposição da invenção está na forma de pó seco, paraadministração utilizando-se um inalador de pó seco (IPS).São conhecidos muitos tipos de IPS.
Micro-particulas para administração podem serformuladas com excipientes que auxiliem a administração eliberação. Por exemplo, em uma formulação de pó seco, asmicro-particulas podem ser formuladas com partículasveículo grandes que auxiliam o fluxo a partir do IPS para opulmão. Partículas veículo adequadas são conhecidas, eincluem partículas de lactose; estas podem apresentar umdiâmetro aerodinâmico médio de massa acima de 90 μπι.
No caso de uma formulação base de aerossol, umexemplo é:
Composto da invenção 24 mg/embalagem
Lecitina, NF Lig. Cone. 1,2 mg/embalagem
Triclorofluormetano, NF 4,025 g/embalagem
Diclorodifluormetano, NF 12,15 g/embalagem
Os compostos ativos podem ser dosados como descritodependendo do sistema inalador utilizado. Em adição aoscompostos ativos, as formas de administração podem conterexcipientes tais como, por exemplo, propelentes (porexemplo, Frigen no caso de aerossóis medidos), substânciastensoativas, emulsificantes, estabilizantes, conservantes,flavorizantes, cargas (por exemplo, lactose no caso deinaladores de pó) ou, se apropriado, outros compostos ativos.Para propósitos de inalação, um grande número desistemas está disponível com os quais podem ser gerados eadministrados aerossóis de tamanho de partícula ideal,utilizando-se uma técnica de inalação que seja apropriadapara o paciente. Adicionalmente à utilização deadaptadores (espaçadores, extensores) e recipientes do tipo"pear-shaped" (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®), edispositivos automáticos que emitem um spray por sopro(Autohaler®), para aerossóis medidos, em particular no casode inaladores de pó, um número de soluções técnicas estádisponível (por exemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®ou inaladores como os descritos, por exemplo, no documentoEP-A-0505321). Adicionalmente, os compostos da invençãopodem ser administrados em dispositivos multi-câmarapermitindo, desta forma, a administração de agentes decombinação.
Métodos de Síntese
Os compostos da invenção podem ser preparados deacordo com os procedimentos dos esquemas e exemplos aseguir utilizando-se materiais apropriados, e sãoexemplificados adicionalmente pelos exemplos específicos aseguir. Além disto, pela utilização dos procedimentosdescritos no presente relatório, um especialista normal natécnica pode facilmente preparar compostos adicionaisreivindicados na presente invenção. Os compostosilustrados nos exemplos não devem ser, no entanto,entendidos como fazendo parte do único gênero que éconsiderado como sendo a invenção. Os exemplos ilustramdetalhes adicionais para a preparação dos compostos dapresente invenção. Os especialistas na técnica observarãoprontamente que variações conhecidas das condições eprocessos dos procedimentos de preparação a seguir podemser utilizadas para preparar estes compostos.
Os compostos da invenção podem ser isolados na formade seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como osdescritos anteriormente.
Pode ser necessário se proteger grupos funcionaisreativos (por exemplo, hidroxi, amino, tio ou carboxi) nosintermediários utilizados na preparação de compostos dainvenção para se evitar sua participação indesejada em umareação que leva à formação dos compostos. Gruposprotetores convencionais, por exemplo, aqueles descritospor T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Grupos inOrganic Chemistry", John Wiley & Sons, 1999, podem serutilizados.
Os compostos da invenção podem ser preparados deacordo com as rotas ilustradas no Esquema 1.<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema 1
Compostos de fórmula (I-a) e (I-b) onde Ra, Rb e Rc eRd são como definidos para R1, R2, R3 e R4 nos compostos defórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos defórmula (Il-a) ou (Il-b):<formula>formula see original document page 46</formula>
por reação com um composto de fórmula (IlI-a):
Rc-X (IlI-a)
onde X é um grupo de partida tal como halogênio,tosilato, mesilato. A reação pode ser realizada em umavariedade de solventes, tais como acetonitrila,clorofórmio, DMF ou DMSO, opcionalmente na presença de umaamina terciária tal como DIPEA, a uma temperatura de 0°C àtemperatura de refluxo do solvente, preferivelmente apartir da temperatura ambiente até a temperatura de refluxodo solvente.
Compostos de fórmula (Il-a) e (Il-b) onde Ra, Rb e Rd sãocomo definidos, para R1, R2 e R4 nos compostos de fórmula(I), podem ser preparados a partir de compostos de fórmula(Il-a) ou (Il-b), em que Rb = H, por reação com um compostode fórmula (IlI-b):
Rb-CHO (IlI-b)
na presença de um agente redutor adequado tal como umborohidreto metálico, especialmente triacetoxiborohidretode sódio. A reação pode ser realizada em uma variedade desolventes tais como 1,2-dicloroetano, clorofórmio,diclorometano, álcoois, opcionalmente na presença de umácido tal como ácido acético, a uma temperatura de O0C àtemperatura de refluxo do solvente, preferivelmente apartir de 0°C até a temperatura ambiente do solvente.Compostos de fórmula (IlI-a) e (IlI-b) são bem conhecidosna técnica e estão facilmente disponíveis ou podem serpreparados por métodos conhecidos.
Métodos adequados para a preparação de compostos defórmula (Il-a) ou (Il-b), em que Rb = H incluem a reação de(Il-a) ou (Il-b), em que Rb = benzil, com hidrogênio napresença de paládio sobre carbono ou hidróxido de paládiosobre carbono em solventes adequados tais como metanol,etanol, ácido acético, acetato de etila e misturas destes.Alternativamente, reação de (Il-a) ou (Il-b), em que Rb =metil ou benzil com cloroformato de 1-cloroetil em umsolvente adequado tal como 1,2-dicloroetano à temperaturade refluxo do solvente, então subseqüente reação commetanol é um método preferido para a preparação decompostos de fórmula (Il-a) ou (Il-b), em que Rb = H.
Compostos de fórmula (Il-a) e (Il-b) existem em duasformas enantioméricas que podem ser separadas por HPLCpreparativa quiral utilizando-se condições conhecidas dosespecialistas na técnica e exemplificadas abaixo.Alternativamente, na medida em que as configuraçõesabsolutas dos compostos (Il-a) e (Il-b) são ditadas pelaconfiguração absoluta dos compostos (X) e (XV)respectivamente, e os compostos (X) e (XV) são conhecidosna literatura (ver EP 0074856 A2) um especialista natécnica irá reconhecer que a utilização do material departida homo-quiral irá produzir o produto homo-quiral deestereoquimica definida.Compostos de fórmula (Il-a) em que Rd é o grupo defórmula (a) , e R6 é H, conforme definido acima para afórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos defórmula (IV-a) em que Ra e Rb são como definidos acima, porreação com um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde R7a, R7b, nem são como definidos para a fórmula(I) . A reação pode ocorrer em uma variedade de solventesorgânicos não nucleofilicos tais como DiMF ou tolueno em umavariedade de temperaturas, preferivelmente entre O0C e atemperatura de refluxo do solvente.
Compostos de fórmula (V) são bem conhecidos e estãofacilmente disponíveis ou podem ser preparados por métodosconhecidos.
Compostos de fórmula (Il-a) nos quais Rd é o grupo defórmula (b) conforme definido acima, podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (IV-a) por reação com umcomposto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde R8a, R8b, e R8c são como definidos para a fórmula(I) e LG é um grupo de partida, por exemplo, um grupo 0-alquil, halogênio ou 1-imidazolil. A reação é conduzida napresença de uma base forte tal como NaH em um solvente talcomo tolueno, THF ou diclorometano em uma variedade detemperaturas, preferivelmente entre O0C e a temperatura derefluxo do solvente.
Compostos de fórmula (VI) em que R8a, R8b, e R8c sãocomo definidos para a fórmula (I) e LG é um grupo O-alquil,halogênio ou 1-imidazolil, podem ser preparados a partir decompostos de fórmula (VII) por métodos conhecidos.
Compostos de fórmula (VII) são bem conhecidos natécnica e estão facilmente disponíveis ou podem serpreparados por métodos conhecidos tais como os descritos nodocumento WO 01/04118.
Compostos de fórmula (Il-a) nos quais Rd é o grupo defórmula (c) como definido acima, podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (IV-a) por reação com umcomposto de fórmula (Vl-a):
<formula>formula see original document page 49</formula>
onde Ar2 é como definido para a fórmula (I) e LG é umgrupo de partida, por exemplo, um grupo O-alquil, halogênioou 1-imidazolil. A reação é conduzida na presença de umabase forte tal como NaH em um solvente tal como tolueno,THF ou diclorometano em uma variedade de temperaturas,preferivelmente entre O0C e a temperatura de refluxo dosolvente.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Compostos de fórmula (Vl-a) em que R8d e R8c são comodefinidos para a fórmula (I) e LG é um grupo 0-alquil,halogênio ou 1-imidazolil podem ser preparados a partir decompostos de fórmula (Vll-a) por métodos conhecidos.
Compostos de fórmula (Vll-a) são bem conhecidos natécnica e estão facilmente disponiveis ou podem serpreparados por métodos conhecidos.
Compostos de fórmula (Il-a) nos quais Rd é o grupo defórmula (d) , como definido acima, podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (IV-a) por reação com umcomposto de fórmula (Vl-b):
<formula>formula see original document page 50</formula>
A reação é conduzida na presença de uma base fortetal como NaH em um solvente tal como tolueno, THF,preferivelmente DMSO em uma variedade de temperaturas,preferivelmente entre 0°C e a temperatura de refluxo dosolvente.Compostos de fórmula (Vl-b) são bem conhecidos natécnica e estão facilmente disponíveis ou podem serpreparados por métodos conhecidos.
Compostos de fórmula (IV-a) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (VlII-a) por reação com umagente redutor adequado, preferivelmente um agente redutorvolumoso tal como LiAlH(O1Bu)S. A reação é conduzida em umsolvente orgânico polar preferivelmente THF em umavariedade de temperaturas, preferivelmente de -78°C até atemperatura de refluxo do solvente.
Compostos de fórmula (VlII-a) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (IX-a) por reação com umreagente de estanho, preferivelmente BuaSnH e um radicaliniciador, preferivelmente AlBN. A reação pode serrealizada em uma variedade de solventes, preferivelmentetolueno, em uma variedade de temperaturas, preferivelmenteentre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dosolvente.
Compostos de fórmula (IX-a) podem ser preparados a20 partir de compostos de fórmula (X) por reação com uma aminade fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 51</formula>
A reação é realizada em uma variedade de solventes,preferivelmente THF/DCM a uma variedade de temperaturas,preferivelmente entre 0°C e 100°C.
Compostos de fórmula (X) são conhecidos na técnica: J.Chem. Soe. Perkin Trans I (1975) 1767-1773; Synthesis(1997), 155-166.Compostos de fórmula (XI) são bem conhecidos e podemser preparados por métodos conhecidos, ou estãocomercialmente disponíveis.
Compostos de fórmula (I-b) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (Il-b) por um método similarà preparação dos compostos de fórmula (I-a) a partir decompostos de fórmula (Il-a) acima. Compostos de fórmula(II—b) podem ser preparados a partir de compostos defórmula (Xll-b) por reação com um reagente de estanho,preferivelmente Bu3SnH e um radical iniciador,preferivelmente AlBN. A reação pode ser realizada em umavariedade de solventes, preferivelmente tolueno, a umavariedade de temperaturas, preferivelmente entre atemperatura ambiente e a temperatura de refluxo dosolvente.
Compostos de fórmula (Xll-b) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (IV-b) por reação com umagente de bromatação, preferivelmente trifenilfosfina emtetrabrometo de carbono como solvente.
Compostos de fórmula (IV-b) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (XlII-b) por reação com umagente redutor adequado, preferivelmente borohidreto desódio. A reação é conduzida em um solvente polar orgânicopreferivelmente THF a uma variedade de temperaturas,preferivelmente de -78°C até a temperatura de refluxo dosolvente.
Compostos de fórmula (XlII-b) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (XlV-b) por métodos análogosaos utilizados para preparar os compostos de fórmula (Il-a)a partir de compostos de fórmula (IV-a).Compostos de fórmula (XlV-b) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 53</formula>
por reação com uma amina de fórmula (XI) . A reação érealizada em uma variedade de solventes, preferivelmenteTHF/DCM a uma variedade de temperaturas, preferivelmenteentre 0°C e 100°C.
Compostos de fórmula (XV) estão descritos nodocumento GB 2075503.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema 2
<formula>formula see original document page 53</formula>
A preparação de compostos de fórmula (I) nos quais Aé um grupo -NR-, é mostrado no Esquema 2.Compostos de fórmula (XVI-a) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (XVII-a) por métodossimilares aos utilizados para preparar os compostos defórmula (I-a) a partir de compostos de fórmula (Il-a).
Compostos de fórmula (XVII-a) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (XVIII-a) por tratamento comum reagente organometálico de fórmula (XXI-a):
<formula>formula see original document page 54</formula>
Onde M é um metal tal como litio ou haleto de Mg,especialmente um reagente de Grignard em um solvente inerteadequado tal como THF ou éter dietilico a uma temperaturaentre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente,preferivelmente entre 0°C e a temperatura ambiente.Compostos de fórmula (XXI-a) são conhecidos na técnica oupodem ser preparados de acordo com métodos conhecidos.
Compostos de fórmula (XVIII-a) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (XIX-a):
<formula>formula see original document page 54</formula>
Onde X é um grupo de partida, especialmente um grupohalogênio, opcionalmente na presença de um solventeadequado tal como diclorometano, na ausência ou na presençade uma base tal como diisopropiletilamina. Compostos defórmula (XIX-a) estão disponíveis comercialmente ou sãofacilmente preparados de acordo com a literatura.Compostos de fórmula (XIX-a) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (XX-a) por redução da oximacom um agente redutor adequado tal como um reagente deborohidreto, especificamente NaBH4/NiCl2 em um solventeadequado tal como metanol a uma temperatura adequada, talcomo 20°C.
Compostos de fórmula (XX-a) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (VlII-a) por tratamento comhidroxilamina ou um sal desta na presença de um solventeadequado tal como metanol, opcionalmente na presença de umabase tal como acetato de sódio, a uma temperatura entre 0°Ce a temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente àtemperatura ambiente.
Os Exemplos não limitantes a seguir ilustram a invenção.
Detalhes Experimentais Gerais:
Todas as reações foram realizadas sob atmosfera denitrogênio a não ser que especificado diferentemente.
Quando os produtos foram purificados porcromatografia em coluna, "silica flash" refere-se a silicagel para cromatograf ia, 0, 035 a 0, 070 mm (220 a 440 mesh)(por exemplo, silica gel Fluka 60) , e uma pressão aplicadade nitrogênio de até 10 psi acelerou a coluna de eluição.Quando foi utilizada cromatografia em camada fina (TLC),isto refere-se a TLC em silica gel utilizando placas,tipicamente 3 x 6 cm de silica gel sobre placas de folha dealuminio com um indicador fluorescente (240 nm), (porexemplo, Fluka 606778). Todos os solventes e reagentescomerciais foram utilizados tal como recebidos.Todos os compostos contendo um centro ou centrosbásicos, que foram purificados por HPLC, foram obtidos comoo sal TFA, a não ser que especificado diferentemente.
Condições da HPLC preparativa:
HPLC sistema 1:
Coluna de fase reversa C18 (100 x 22,5 mm i.d. colunaGênesis com tamanho de partícula de 7 pm) eluindo com umgradiente de A: água + TFA 0,1%; B: acetonitrila + TFA 0,1%a uma taxa de fluxo de 5 ml/minuto e gradiente crescente em1%/minuto em B. Detecção UV a 230 nm.
HPLC sistema 2:
Coluna de fenilhexil (250 x 21, 20 mm coluna Luna comtamanho de partícula de 5 ym) , eluindo com um gradiente deA: água + TFA 0,1%; B: acetonitrila + TFA 0,1% a uma taxade fluxo de 5 ml/minuto com detecção UV a 254 nm.
Sistemas LC/MS
Sistemas de Cromatografia Liquida Espectroscopia deMassa (LC/MS) utilizados:
LC-MS método 1:
Plataforma Micromass LCT com uma coluna de fasereversa C18 (100 x 3,0 mm Higgins Clipeus com tamanho departicula de 5 ]jm) , eluição com A: água + ácido fórmico0,1%; B: acetonitrila + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
<table>table see original document page 56</column></row><table>25,00 1,0 95 5
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 jjl para MS comdetector UV em linha).
Método de ionização MS - Eletrospray (íon positivo).
LC-MS método 2
Plataforma Micromass LCT com uma coluna de fasereversa C18 (30 x 4,6 mm Phenomenex Luna com tamanho departícula de 3 jjm) , eluição com A: água + ácido fórmico0,1%; B: acetonitrila + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 \il para MS comdetector UV em linha).
Método de ionização MS - Eletrospray (ion positivo).
LC-MS método 3
Waters Micromass ZQ com uma coluna de fase reversaC18 (30 x 4,6 mm Phenomenex Luna com tamanho de partículade 3 pm) , eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B:acetonitrila + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 yl para MS comdetector UV em linha).
Método de ionização MS - Eletrospray (ion positivo eion negativo).
LC-MS método 4
Waters Micromass ZQ com uma coluna de fase reversaC18 (100 x 3,0 mm Higgins Clipeus com tamanho de particulade 5 ym ou equivalente) , eluição com A: água + ácidofórmico 0,1%; * B: acetonitrila + ácido fórmico 0,1%.
Gradiente:
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 pi para MS comdetector UV em linha).
Método de ionização MS - Eletrospray (ion positivo enegativo).
Abreviações utilizadas na seção experimental:
DCM = diclorometano; THF = tetrahidrofurano; MeOH =metanol; EtOH = etanol; DMSO = dimetilsulfóxido; EtOAc =acetato de etila; DIPEA = di-isopropiletilamina; EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloreto;
DMAP = dimetilaminopiridina; TA = temperatura ambiente;HATU = hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il) -
N,N,N',N'-tetrametilurônio; TFA = ácido trifluoracético; Tr= tempo de retenção; Sat = saturado(a).Exemplo 1
Éster 7-dimetilamino-biciclo[2.2.l]hept-2-il de ácido(±)-anti-bifenil-2-il-carbâmico. (Il-a): Ra, Rb = CH3, Rd =bifenil-2-ilcarbamil
a. (í) -ariti-5-Bromo-7-dimetilamino-biciclo [2.2.1]-heptan-2-ona. (IX-a): Ra, Rb = CH3
A uma solução resfriada (-10°C) em DCM (20 ml) de(±)-2,3-dibromo-biciclo[3.2.0]heptan-6-ona foi adicionadagota-a-gota uma solução em THF de dimetilamina (2M, 8,23ml, 16,5 ramol) . A reação foi deixada aquecer para atemperatura ambiente lentamente durante várias horas. Após17 horas, a mistura reacional foi concentrada e o residuofoi dissolvido em Et2O e filtrado. 0 filtrado foiabsorvido em terra diatomácea e cromatografado em umacoluna de silica gel eluindo com Et2O 25% em pentano paraproduzir 0,88 g (58%) do produto titulo como um sólidolaranja. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : õ 1,70 (1H, ddd, J= 14,2Hz, 4,4 Hz, 1,3 Hz), 2,18 (6H, s), 2,2 (1H, m) , 2,47 (1H,d, J = 1,2 Hz), 2,60 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 2,80 (3H, m),4, 66 (1H, m) .
b. (±)-anti-1-Dimetilamino-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona. (VHI-a) : Ra, Rb = CH3
Tolueno foi degasado antes da reação porborbulhamento vigoroso com gás nitrogênio gás por 30minutos. A (±)-5-bromo-7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]-heptan-2-ona (200 mg, 0,75 mmol) e azoisobutironitrila (12mg, 0,07 mmol) em atmosfera de nitrogênio foi adicionado otolueno degasado (8 ml). Foi adicionado hidreto detributilestanho (221 jal, 0,82 mmol) e a solução foi postasob agitação sob atmosfera de nitrogênio a 80°C por 1 hora.Foram adicionados uma solução em tolueno (300 jil) dehidreto de tributilestanho (30 jjl, 0,11 mmol) e algunsflocos de azoisobutironitrila e a reação foi aquecida a80°C por 1,5 horas. A mistura reacional foi evaporada paraproduzir 0,5 g de um liquido amarelo que foi cromatografadoem coluna de silica gel eluindo com pentano, então Et2O 20%em pentano a Et2O 100% para produzir um óleo incolor, 214mg (>100%, contaminação com residuo de estanho) . TLC: Rf0,25 (Et2O 50% em pentano); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :incluindo sinais dos residuos de estanho. 5 0,90 (3H, t, J= 1,4 Hz), 1,35 (6H, m) , 1,61 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,09<formula>formula see original document page 61</formula>
(2H, m), 2,18 (6H, s), 2,25 (1H, s), 2,53 (1H, t, J= 4,4Hz), 2,58 (1H, d, J= 4,8 Hz).
c. (±)-anti-1-Dimetilamino-biciclo[2,2.1]heptan-2-ol.(IV-a) : Ra, Rb = CH3
A uma solução em THF (4 ml) resfriada (-IO0C) de (±)-7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (214 mg, < 0,75itutiol) foi adicionado tri-tert-butoxialuminohidreto de litio(380 mg, 1,49 mol). A mistura reacional foi posta sobagitação a O0C por 1,5 horas e então mais uma porção detri-tert-butoxialuminohidreto de litio (190 mg, 0,75 mol)foi adicionada e a mistura reacional foi posta sob agitaçãopor mais 1,5 horas. A mistura reacional foi diluida comDCM e evaporada diretamente em terra diatomácea ecromatografada em coluna de silica gel eluindo com MeOH 5%em DCM com a gradiente de 2,5% MeOH a 20% MeOH em DCM paraproduzir 120 mg (100%) do produto titulo como um sólidobranco. A espectroscopia 1H NMR indicou que o sólido erauma mistura 93:7 do produto titulo e seu isômero (±)-2-epi.Os isômeros não foram separados. TLC: Rf 0,1 (Et2O 75% empentano); 1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) : 5 0, 96 (1H, dd, J =4,0 Hz, 13,2 Hz), 1,31 (1H, m), 1,56 (1H, m) , 1,80 (1H, m),1, 93 (1H, m) , 2,01 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 2,28 (8H, s),4, 14 (1H, m) .<formula>formula see original document page 62</formula>
d. Éster 7-dimetilamino-biciclo[2,2.1]hept-2-il deácido (±)-anti-bifenil-2-il-carbâmico
A uma solução em DMF (1,5 ml) e tolueno (0,5 ml) de(±)-7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (120 mg, 0,75mmol) foram adicionados algumas peneiras moleculares de 3Âe 2-bifenilisocianato (189 mg, 0,97 mmol). A misturareacional foi posta sob agitação a 50°C por 15,5 horas efoi então diluida com EtOAc e lavada duas vezes com água,então com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e evaporadapara produzir 358 mg de um xarope incolor. Este foipurificado em coluna de sílica gel eluindo com MeOH 2-4% emDCM produzindo duas frações (143 mg) de purezas diferentes.
A fração mais pura coletada (91 mg) foi re-cromatografadaem coluna de silica gel eluindo com Et2O 80% em pentanoproduzindo três frações, a mais pura das quais continha ocomposto titulo efetivamente livre do isômero (±)-2-epi, 42mg (16%). TLC: Rf 0,2 (Et2O 100% em pentano); LC-MS (Método1): Tr 6,99 min, m/z 351 [MH]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 51,11 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,6 Hz), 1,25 (1H, m) , 1,62(2H, m) , 1,83 (1H, m), 2,05 (2H, m), 2,13 (1H, t, J = 4,4Hz), 2,18 (6H, s), 2,56 (1H, m) , 4,95 (1H, m) , 6,60 (1H,bs), 7,13 (1H, dt, J = 1,2 Hz, 7,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J=1,6 Hz, 7,6 Hz), 7,33-7,44 (4H, m), 7,49 (2H, m), 8,09 (1H,d, J = 8,0 Hz).Exemplo 2
Éster 7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácidoSLXiti-bifenil-2-il-carbâmico, (II-a) : Ra, Rb = CH3, Rd =bifenil-2-ilcarbamil (primeiro enantiômero a eluir)
O composto título foi isolado seguindo-se a HPLCpreparativa quiral do exemplo 1 (Chiralpac IA, 250 x 20 mmi.d.; 12% éter tert-butilmetílico/heptano/0,25% dietil-amina; 14 ml/min; Tr 20,6 min). LC-MS (Método 1): Tr 7,03,m/z 351,2 [MH]+; NMR tal como obtida no exemplo 1.
Exemplo 3
Éster 7-dimetilamino-biciclo[2.2.l]hept-2-il de ácidoanti-bifenil-2-il-carbâmico. (II-a) : Ra, Rb = CH3, Rd =bifenil-2-ilcarbamil (segundo enantiômero a eluir).
O composto titulo foi isolado seguindo-se a HPLCpreparativa quiral do exemplo 1 (Chiralpac IA, 250 x 20 mmi . d . ; 12% éter tert-butilmetílico/heptano/0, 25%dietilamina; 14 ml/min; Tr 24 min) . LC-MS (Método 1) : Tr7,07, m/z 351,2 [MH]+; NMR tal como obtida no exemplo 1.
Exemplo 4
Iodeto de (±)-anti[2-(Bifenil-2-ilcarbamoiloxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-trimetil-amônio, (I-a): Ra, Rb, Rc= CH3, Rd = bifenil-2-ilcarbamil.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma solução de éster 7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]-hept-2-il de ácido (±)-bifenil-2-il-carbâmico em iodeto demetila (2,5 ml) foi posta sob agitação a 40°C por 21 horas.A mistura reacional foi evaporada e o sólido resultante foicromatografado em coluna de silica gel eluindo com MeOH 10%em DCM para produzir 61 mg (41%) do composto titulo como umsólido ligeiramente amarelo. LC-MS (Método 3): Tr 2,2 min,m/z 365 [M]+; LC-MS (Método 1): Tr 7,16 min, m/z 365 [M]+;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : õ 1,13 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 13,6Hz), 1,60 (1H, m) , 1,81 (1H, m) , 1,99 (2H, m) , 2,06 (1H,s), 2,41 (1H, m) , 2,78 (1H, s), 3,11 (1H, t, J = 3,8 Hz),3,52 (9H, s), 4,00 (1H, s), 5,02 (1H, m) , 6,63 (1H, s),7,13 (1H, dt, J = 0,8 Hz, 7,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,6Hz, 8,0 Hz), 7,31-7,51 (6H, m), 7,95 (1H, d, J = 6,4 Hz).Exemplo 5
Éster 7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido(±)-sin-bifenil-2-il-carbâmico, (Il-b) : Ra, Rb = CH3; Rd =bifenil-2-ilcarbamil.
<formula>formula see original document page 65</formula>
a. (±)-7-Dimetilamino-5-hidroxi-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona. (XlV-b) : Ra, Rb = CH3.
Uma solução de dimetilamina (2,0 M, 24 ml, 48 mmol)em THF foi adicionada a uma solução de 2-bromo-biciclo[3.2.0]heptan-3-ol (4,00 g, 19,5 mmol) em acetona(40 ml) a 0°C e a mistura foi deixada aquecer para atemperatura ambiente durante lhe posta sob agitação àtemperatura ambiente durante a noite. A solução laranjafoi filtrada e o filtrado foi evaporado à secura. Apurificação foi obtida por cromatografia em coluna desilica gel utilizando-se MeOH 5% em DCM para produzir 3,01g (91%) do produto como um pó marrom claro. LC-MS (Método2): Tr 0,37 min, m/z 170,09 [MH]+.b. Éster 7-dimetilamino-5-oxo-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido (±)-sin-bifenil-2-il-carbâmico. (XlII-b): Ra, Rb= CH3, Rd = bifenil-2-ilcarbamil.
2-Bifenilisocianato (90 jal, 0,52 mmol) foi adicionadoa uma solução de 7-dimetilamino-5-hidroxi-biciclo[2.2.1]-heptan-2-ona (90 mg, 0,53 mmol) em tolueno (1 ml) e amistura foi aquecida a 70°C durante a noite. O solventefoi removido a vácuo e o residuo foi purificado porcromatografia em coluna utilizando-se DCM 100% seguido deMeOH 1% em DCM para produzir o produto como um pó branco,144 mg (75 %). LC-MS (Método 1): Tr 6,50 min, m/z 365, 15[MH]+.
<formula>formula see original document page 66</formula>
c. Éster 7-dimetilamino-5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido (±)-sin-bifenil-2-il-carbâmico. (IV-b): Ra, Rb= CH3; Rd = bifenil-2-ilcarbamil.
Borohidreto de sódio (25 mg, 0,68 mmol) foiadicionado a uma solução de éster 7-dimetilamino-5-oxo-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido bifenil-2-il- carbâmico(200 mg, 0,55 mmol) em MeOH anidro a O0C e a mistura foideixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 h. 0solvente foi removido a vácuo e o residuo foi purificadopor cromatografia em coluna utilizando-se DCM 100% seguidode MeOH 2% em DCM para produzir 194 mg (97 %) do produtocomo um pó branco. LC-MS (Método 1): Tr 6,31 , m/z 367,16 [MH]+.
<formula>formula see original document page 67</formula>
d. Éster 5-bromo-7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido (±) -sin-bifenil-2-il-carbâmico. (Xll-b) : Ra, Rb= CH3; Rd = bifenil-2-ilcarbamil.
Uma suspensão de éster 7-dimetilamino-5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido bifenil-2-il-carbâmico(180 mg, 0,49 mrnol), trifenilfosfina suportada em polimero(2,18 mmol/g, 0,90 g, 1,96 mmol), tetrabromometano (1,56 g,4,71 mmol), e imidazol (130 mg, 1,91 mmol) em acetonitrila(4 ml) foi posta sob agitação gentilmente a 50°C durante anoite. 0 solvente foi removido a vácuo e o residuo foipurificado utilizando-se HPLC (Sistema 2: taxa de fluxo 18ml/min, gradiente de 0,25%/min crescente em B). 0 sal TFAresultante foi convertido à base livre carregando-o em umcartucho SCX-2 seguido de eluição com NH3/MeOH paraproduzir 45 mg (21%) do composto titulo. LC-MS (Método 3):Tr 2,25 min, m/z 429,19/431,14 [MH]+.e. Éster 7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il deácido (±)-sin-bifenil-2-il-carbâmico
Uma solução de hidreto de tributilestanho (40 jjl,0,15 mmol) em tolueno anidro (200 jil) foi adicionada a umasolução de éster 5-bromo-7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido bifenil-2-il-carbâmico (45 mg, 0,10 mmol) e2 , 2' -azobis(2-metilpropionitrila) (10 mg, 0,06 mmol) emtolueno anidro (0,8 ml) a 50°C antes de agitação a 80°C por40 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o residuofoi purificado utilizando-se HPLC (Sistema 2: taxa de fluxo18 ml/min, gradiente de 4%/min crescente em B. Detecção UVa 210 nm) . O sal TFA resultante foi convertido à baselivre por passagem através de um cartucho SCX-2 paraproduzir 28 mg (76%) do composto titulo. LC-MS (Método 1) :Tr 7,18, m/z 351,19 [MH]+; (CDCl3) 5 1,09 (1H, m) , 1,36(2H, m) , 1,66 (2H, m), 2,13 (1H, t, J = 4,3Hz), 2,24 (7H,S), 2,34 (1H, m), 2,54 (1H, t, J = 4,0Hz), 5,26 (1H, m) ,6,58 (1H, s), 7,11 (1H, td, J= 7,5, 1,2Hz), 7,21 (1H, dd,J= 7,5, 1,6Hz), 7,34 (1H, m), 7,38 (2H, m), 7,41 (1H, m) ,7,49 (2H, m), 8,11 (1H, d, J= 8,2Hz).
Exemplo 6
Éster 7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácidosin-bifenil-2-il-carbâmico. (II-b) : Ra, Rb = CH3; Rd =bifenil-2-ilcarbamil (primeiro enantiômero a eluir).<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto título foi isolado seguindo-se a HPLCpreparativa quiral do exemplo 5 nas condições mostradas noexemplo 2 (Tr 19 min). LC-MS (Método 1): Tr 7,16 min, m/z-351 [MH]+; NMR tal como obtida no exemplo 5.
Exemplo 7
Éster 7-dimetilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácidosin-bifenil-2-il-carbâmico. (II-b): Ra, Rb = CH3; Rd =bifenil-2-ilcarbamil (segundo enantiômero a eluir).
0 composto título foi isolado seguindo-se a HPLCpreparativa quiral do exemplo 5 nas condições mostradas noexemplo 2 (Tr 20,4 min). LC-MS (Método 1): Tr 7,14 min, m/z-351 [MH]+; NMR tal como obtida no exemplo 5.
Exemplo 8
Iodeto de (±)-sia-[2-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-trimetil-amônio. (I-b): Ra, Rb, Rc= CH3, Rd = bifenil-2-ilcarbamilO composto titulo foi preparado utilizando-se ascondições descritas para a preparação do exemplo 4. LC-MS(Método 1): Tr 7,02 min, m/z 365 [M]+; (CDCl3) 5 1,43 (1H,m) , 1,50 (IH, dd, J = 15,1, 3,8Hz), 1,78 (1H, m) , 1,88(1H, m) , 2, 04 (1H, m) , 2,51 (1H, m) , 2,73 (IH, t, J = 4,0Hz), 2,96 (1 H t, J= 3,9 Hz), 3,54 (9H, s), 4,31 (1H, s) ,-5,33 (1H, m) , 6,65 (1H, s) , 7,17 (1H, m) , 7,25 (1H, m) ,-7,37 (3H, m), 7,43 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,99 (1H, d, br).
Os exemplos a seguir foram preparados de uma maneirasemelhante à descrita para o exemplo 1.Ex.
<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 2</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 13
Brometo de anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-feni.l-propil) amônio: (Il-a) : Ra, Rc = Me, Rb= 3-Fenil- propil, Rd= 2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi.
<formula>formula see original document page 74</formula>
a. anti-(IS,2R)-7-(Benzilmetilamino)-biciclo[2.2.1] -heptan-2-ol:
O composto titulo foi preparado a partir de(1S,2R,3R)-2,3-dibromo-biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e iV-metilbenzilamina utilizando-se métodos análogos ao do Exemplo 1.LC-MS (Método 2): Tr 0,76 min, m/z 232 [MH]+.
<formula>formula see original document page 74</formula>
b. Éster(lS,2R)-7-(benzilmetilamino)-biciclo[2.2.1]-hept-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético:A uma solução resfriada (O0C) de anti-(1S,2R)-7-(benzilmetilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (1 g, 4,3mmol) foi adicionado hidreto de sódio (432 mg de umasuspensão 60% em óleo mineral, 10,8 mmol) aos poucos. Amistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente por minutos então resfriada novamente para 0°C. Ésteretilico de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (1,39 g,-5,2 mmol) foi adicionado aos poucos e então a mistura foiaquecida a 80°C por 2 horas. Após deixar a mistura resfriar para a temperatura ambiente a reação foiinterrompida por adição gota-a-gota de cloreto de amônioaquoso (sat. 50 ml) então extraida com acetato de etila (3x 100 ml) . Os orgânicos combinados foram secados sobresulfato de sódio, filtrados e evaporados a um óleo amarelo.A purificação por coluna flash em silica gel utilizando-seacetato de etila 5-10% em hexano como eluente, então poruma coluna flash adicional utilizando-se acetato de etila0-5% em DCM, produziu 1,12 g (57%) do composto titulo comoum óleo amarelo: LC-MS (Método 2): Tr 2,44 min, m/z 454[MH] + .
<formula>formula see original document page 75</formula>
c. Éster (IS,2R)-7-metilaminobiciclo[2.2.1]hept-2-ilde ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético:A uma solução de éster (1S,2R)-7-(benzilmetil-amino)-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (400 mg, 0,88 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml)foi adicionado cloroformato de 1-cloroetil (0,57 ml, 5,3mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C por 8 horas. 0solvente e o excesso de cloroformato de 1-cloroetil foramremovidos sob pressão reduzida deixando um óleoamarelo/marrom. Este foi re-dissolvido em metanol (5 ml) eposto sob agitação à temperatura ambiente por 1 hora foientão evaporado a uma espuma amarela. 0 residuo foisuspenso em água (10 ml) e alcalinizado utilizando-sehidróxido de sódio (0,1 N) e então extraido com acetato deetila (4 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secadossobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados a um sólidomarrom. A purificação por cromatografia flash em silicagel utilizando metanol 5-10% em DCM como eluente produziu180 mg (56%) do composto titulo como um sólido amarelo: LC-MS (Método 2): Tr 2,20 min, m/z 364 [MH]+.
<formula>formula see original document page 76</formula>
d. Éster (1S,2R)-7-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-
il-acético:
A uma solução de éster (1S,2R)-7-metilamino-
biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (150 mg, 0,41 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml)foi adicionado 3-fenilpropanal (55 yl, 0,41 mmol). Amistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por10 minutos então foi adicionado triacetoxiborohidreto desódio (174 mg, 0,82 mmol) e a mistura foi posta sobagitação à temperatura ambiente por 2 horas. Foi
adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso (sat. 10 ml)e a mistura foi separada através de um cartucho deseparação de fase, lavando-se a fase aquosa com DCM. Os
orgânicos combinados foram evaporados a um óleo amarelo. Apurificação por cromatografia flash em silica gelutilizando acetato de etila 0-10% em DCM como eluenteproduziu 150 mg (76%) do composto titulo: LC-MS (Método 2):Tr 2,65 min, m/z 482 [MH]+.
e. Brometo de anti-(IS,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-
tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenil-propil)-amônio:
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de éster (1S,2R)-7-[metil-(3-fenil-propil )-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (150 mg, mmol) em umasolução 30% em peso de brometo de metila em acetonitrila (5ml) foi aquecida em um tubo vedado por 3 dias a 60°C. Osolvente foi removido e o residuo foi purificado porcromatografia flash em sílica gel utilizando metanol 5-10%em DCM como eluente para produzir 100 mg (65%) do compostotitulo como um sólido branco: LC-MS (Método 1): Tr 8,43min, m/z 496 [M]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) õ 1,01 (1H, dd,J= 13,4 Hz, 3,1 Hz), 1,35 (1H, m), 1,69 (2H, m), 1,95 (1H,m) , 2,04 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,61 (3H, m) , 2,93 (1H, t,br, J= 3,5 Hz), 3,07 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,39 (2H, m),-3,53 (1H, s), 5,0 (1H, m) , 7,01(2H, m), 7,10 (2H, m) , 7,22(1H, m) , 7,27 (2H, m) , 7,32 (2H, m) , 7,39 (1H, s) , 7,51(2H, m) .
Exemplo 14 e 15
Brometo de trans-l-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-l-metil-4-fenilpiperidinio e brometo de cis-l-anti-[([(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2 ,2—di.-tiofen-2-il-acetoxi) -biciclo [2.2.1]hept-7-il]-l-metil-4-fenilpiperidinio: (Il-a): NRaRb= piperidinil,Rc = Me, Rd = 2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi.
<formula>formula see original document page 78</formula>
a. Éster (1S,2R)-7-(4-fenil-piperidin-l-il)-biciclo-[2.2.1]-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético:
O composto titulo foi preparado a partir de(1S,2R,3R)-2,3-dibromo-biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 4-fenilpiperidina utilizando-se métodos análogos aos dosExemplos 1 e 13. LC-MS (Método 2): Tr 2,60 min, m/z 494[MH]+.
<formula>formula see original document page 79</formula>
b. Brometo de trans-l-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-l-metil-4-fenil-piperidinio e brometo de cis-l-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il-l-metil-4-fenil-piperidinio:
Os compostos titulo foram preparados a partir deéster (1S,2R)-7-(4-fenilpiperidin-l-il)biciclo[2.2.1]hept--2-il de ácido a/iti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acéticoutilizando-se um método análogo ao do exemplo 13, e entãoforam separados utilizando-se cromatografia em coluna desilica gel utilizando metanol 5-15% em DCM como eluente:
Brometo de trans-l-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiof en-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-l-metil-4-feni lpiperidinio: LC-MS (Método 1): Tr 8,06 min, m/z 508[M]+; (CDCl3) õ 1,27 (1H, m) , 1,57 (1H, m) , 1,77 (1H, m) ,-1,86 (1H, m) , 2,06 (3H, m) , 2,20 (2H, d, J = 15,3 Hz),-2,40 (1H, m), 2,86 (1H, t, br, J = 3,7 Hz), 3,03 (1H, t,br, J = 3,7 Hz), 3,42 (1H, m) , 3,61 (3H, s), 3,65 (1H, d,J = 13,6 Hz), 3,69 (1H, s) , 3,82 (1H, d, J = 13,6 Hz),4,50 (2H, m) , 4,66 (IH, S) , 5,16 (IH, m) , 7,00 (2H, m) ,7,17 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,26 (IH, m), 7,33 (4H, m) .
Brometo de cis-l-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-l-metil-4-feni lpiperidini o: LC-MS (Método 1): Tr 8,10 min, m/z 508[M] +; (CDCl3) õ 1,16 (IH, dd, J = 13,8, 3,0 Hz), 1,52 (1H,m) , 1,72 (2H, m), 2,08(5H, m) , 2,59(1H, m), 2,86(1H, t, br,J = 4,0 Hz), 3,09 (1H, m), 3,20 (1H, s, br), 3,36 (3H, s),3,82 (2H, d, J= 12,2 Hz), 3,99 (2H, t, J= 12,2 Hz),4, 63 (1H, s), 5,01 (1H, s) , 5,32 (1H, m) , 6,96 (2H, m),7,16 (2H, m), 7,24 (5H, m), 7,31 (2H, m).
Os exemplos a seguir foram preparados de maneirasemelhante à descrita para os exemplos 13-14.
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 40Brometo de anti-(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-etoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-
<formula>formula see original document page 93</formula>
a. 2-{anti-(1S,2R)-7-[Metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi}-1,1-difenil-etanol
Uma solução de anti-(1S,2R)-7-[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (177 mg, 0,64mmol) em 5 ml de DMSO foi posta sob agitação sob atmosferade nitrogênio à temperatura ambiente. Foi adicionadohidreto de sódio (45 mg, dispersão 60% em óleo) e a reaçãofoi aquecida para 70°C por 60 minutos antes de serresfriada para 50°C. Foi adicionado óxido de 1,1-difeniletileno (256 mg, 1,31 mmol) ao ânion e o aquecimentofoi mantido por 60 minutos. A reação foi resfriada para atemperatura ambiente, interrompida pela adição de água,extraida em EtOAc e os orgânicos combinados foramextraídos, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 econcentrados a vácuo. A mistura reacional foi purificadapor cromatografia em silica utilizando-se um gradiente deEt20-ciclohexano 0-15% como eluente para produzir o produtocomo um óleo claro (22 mg). LC-MS (Método 3): Tr 2,62 min, m/z 472 [MH]+.b. Brometo de anti-{IS,2R-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-etoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio.
<formula>formula see original document page 94</formula>
0 composto título foi preparado a partir de 2-{anti-(1S,2R)-7-[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-biciclo[2.2.1]-hept-2-iloxi}-1,1-difenil-etanol utilizando-se métodosanálogos ao descrito no exemplo 13. LC-MS (Método 1): Tr8,69 min, m/z 486 [M]+; (CDCl3) δ 1,07 (1H, dd, J = 13,3,3,4 Hz), 1,60 (2H, m) , 1,89 (1H, m) , 2,09 (1H, m) , 2,30(1H, m) , 2,37 (2H, m) , 2,66 (1H, t, br, J = 4,0 Hz), 2,93(1H, t, br, J= 4,0 Hz), 3,22 (1H, S), 3,37 (3H, s), 3,38(3H, s), 3,09 (2H, s), 3,97 (2H, m) , 4,07 (1H, s) , 4,14(2H, t, J= 5,5 Hz), 4,17 (1H, m), 6,86 (2H, m), 6,96 (1H,m), 7,26 (3H, m), 7,31 (5H, m), 7,40 (4H, m).
Exemplo 41
Éster (1S,2R,4S,7S)-7-({9-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-nonil}-metil-amino)-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acéticoa. (9-Bromo-noniloxi)-tert-butil-dimetil-silano.
Cloreto de tert-butil-dimetilsilil (28,16 g, 186,8mmol) foi adicionado aos poucos a uma solução de 9-bromo-nonan-l-ol (27,8 g, 124,6 mmol) e imidazol (25,4 g, 373mmol) em DCM seco (400 ml) a -IO0C sob atmosfera denitrogênio. A mistura reacional foi deixada aquecer para aTA durante a noite. Os sólidos foram removidos porfiltração e o filtrado foi lavado com ácido citrico 10%(aq) , então com salmoura, secados (MgSO4) , filtrados, econcentrados à secura para produzir o composto titulo comoum óleo amarelo.
Rendimento: 41,4 g, 98%.
TLC: Rf 0,91 (éter dietilico/ciclohexano 50%).
<formula>formula see original document page 95</formula>
b. [9-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-nonil]-metil-
amina.
Uma solução de metilamina (120 ml, 2M) foi adicionada a uma solução de (9-bromo-noniloxi)-tert-butil-dimetil-silano (41,4 g, 123 mmol) em IMS (200 ml) a -IO0C e entãofoi deixada aquecer para a TA durante a noite. Após aevaporação do solvente o resíduo foi triturado com éterdietílico e os sólidos foram removidos por filtração paraproduzir o composto título como um sal de HBr. O filtradofoi concentrado a vácuo, suspenso em K2CO3 (aq), e extraídocom DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4) , filtradas, e concentradas para produzir o compostotítulo como um óleo.Rendimento: 24,1 g, 68% (11,1 g do sal de HBr, 24%).LC-MS (método 2): Tr 2,80 min, m/z 288 [MH+].
<formula>formula see original document page 96</formula>
c. (1S,4S,7S)-5-Bromo-7-{[9-(tert-butil-dimetil-siIaniIoxi)-nonil]-metil-amino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona.
A uma solução de (IS)-2,3-dibromo-biciclo[3.2.0]-heptan-6-ona (2,15 g, 8,02 mmol) em acetona (20 ml) foiadicionada [9-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-nonil]-metil-amina (5,77 g, 12,3 mmol) e a mistura reacional foi postasob agitação à TA por 3 dias. Após a evaporação dosolvente o resíduo foi tomado em éter dietilico/acetato deetila e lavado com uma mistura de NaHCO3 sat.(aq)/salmoura. A camada aquosa foi extraída com éterdietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2S04), filtradas, e concentradas à secura para produzirum óleo marrom escuro, o qual foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se umgradiente de éter dietilico/pentano 5-15% como eluente.Após a evaporação dos voláteis o composto título foi obtidocomo um óleo amarelo claro/marrom.
Rendimento: 1,67 g, 44%.
LC-MS (método 3): Tr 4,83 min, m/z 474+476 [MH+].<formula>formula see original document page 97</formula>
d. (1S,4S,7S)-7-{[9-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-nonil]-metil-amino}-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona.
A uma solução de (1S,4S,7S)-5-bromo-7-{[9-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-nonil]-metil-amino}-biciclo-[2.2.1]heptan-2-ona (1,97 g, 4,2 mmol) e AIBN (70 mg, 0,42ramol) em tolueno seco degasado (40 ml) sob atmosfera denitrogênio foi adicionado hidreto de tri-n-butilestanho(1,25 ml, 4,65 mmol) e aqueceu-se a 80°C em um banho deareia pré-aquecido. Após 2 h a 80°C a mistura reacionalfoi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia emcoluna de silica gel utilizando-se um gradiente de éterdietilico/pentano 1-40% como eluente. Após a evaporaçãodos voláteis o composto titulo foi obtido como um óleoamarelo claro/marrom.
Rendimento: 2,41 g, quantitativo (contém resíduos debutilestanho).
LC-MS (método 3): Tr 3,10 min, m/z 396 [MH+].
<formula>formula see original document page 97</formula>e . (1S,2R,4S,7S)-7-{ [9-(tert-Butildimetilsilaniloxi) -nonil]metilamino}biciclo[2.2.1]-heptan-2-ol
A uma solução de (1S,4S,7S)-7-{[9-(tert-butildi-metilsilaniIoxi)nonil]metilamino}-biciclo[2.2.1]-heptan-2-ona (4,11 g, 10,4 mmol max.) em THF seco (41 ml) a -5°C sobatmosfera de nitrogênio foi adicionado hidreto de litiotri-tert-butoxialumino (3,44 g, 13,5 mmol). Após 1,5 h a-5°C foi adicionado mais hidreto de litio tri-tert-butoxialumino (2,64 g, 10,4 mmol). Após lha -5°C areação foi interrompida com uma solução saturada de cloretode amônio (aq) e particionada entre acetato de etila eágua. Os sólidos foram removidos por filtração e lavadoscom acetato de etila. As fases foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat (aq) ,salmoura, secadas (Na2SO4) , filtradas, e concentradas àsecura para produzir um óleo amarelo túrbido. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel utilizando-se um gradiente de MeOH/DCM 7,5-10% comoeluente. Após evaporação dos voláteis foi obtido um óleoviscoso a amarelo claro/marrom.
Rendimento: 2,36 g, 57%.
LC-MS (método 2): Tr 2,95 min, m/z 398 [MH+].f. Éster (lS,2R,4S,7S)-7-{[9-(tert-butildimetil-silaniloxi)noni1]metilamino}biciclo[2.2.1]hept-2-il deácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.
Hidreto de sódio (254 mg, suspensão 60% em óleomineral, 6,35 mmol) foi adicionado a uma solução de(1S,2R,4S,7S)-7-{[9-(tert-butildimetilsilaniloxi)nonil]-metilamino}-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (1,01 g, 2,54 mmol)em tolueno seco (20 ml) a O0C sob atmosfera de nitrogênio.
Assim que a evolução de gás diminuiu, foi adicionado ésteretilico de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (817 mg,3,04 mmol) aos poucos, e quando a evolução de gás terminou,a mistura reacional foi aquecida a 80°C em um banho deareia pré-aquecido. Após 2,5 h a mistura reacional foiderramada em cloreto de amônio sat. (aq) e éter. Ascamadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída cométer, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas (Na2SO4) , filtradas, e concentradas àsecura para produzir um óleo viscoso marrom claro. 0produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel utilizando-se um gradiente de acetato de etila1-40% em DCM como eluente para produzir o produto como umóleo muito viscoso marrom claro.
Rendimento: 0,76 g, 48%.
LC-MS (método 3): Tr 3,44 min, m/z 620 [MH+].<formula>formula see original document page 100</formula>
g. Éster (1S,2R,4S,7S)-7-[(9-hidroxi-nonil)-metil-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.
Uma solução de éster (1S,2R,4S,7S)-7-{[9-(tert-butil-dimeti1-siIaniIoxi)-nonil]-metil-amino}-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (0,51 g, 0,82mmol) em THF (7 ml) foi tratada com HCl IM (3,5 ml) e postasob agitação à TA por 45 minutos. A mistura reacional foineutralizada com NaHCO3 sat. (aq) e extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4) , filtradas, e concentradas à secura para produzirum óleo marrom claro, o qual foi utilizado sem purificaçãoadicional.
Rendimento: 273 mg, 66%.
LC-MS (método 3): Tr 2,39 min, m/z 506 [MH+].
<formula>formula see original document page 100</formula>h. Éster (IS,2R,4S,7S)-7-[metil-(9-oxo-nonil)-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.
Periodinano de Dess-Martin (450 mg, 1,06 iraiol) foiadicionado a uma solução de éster (1S,2R,4S,7S)-7-[(9-hidroxi-nonil)-metil-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il deácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (370 mg, 0,732 mmol)em DCM seco (3 ml) a 0°C, e a mistura reacional foi deixadaaquecer para a TA. Após 1 h à TA, a mistura reacional foitratada com NaHCO3 sat. (aq) e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(Na2SO4), filtrada, e concentrada à secura. 0 resíduo foitriturado com éter, e os sólidos foram removidos porfiltração. 0 filtrado foi concentrado para produzir umóleo viscoso laranja/marrom, que foi utilizado diretamentesem purificação adicional.
Rendimento: 4 56 mg, 0,7 3 mmol max.
<formula>formula see original document page 101</formula>
i. Éster (lS,2R,4S,7S)-7-({9-[(R)-2-(tert-butildi-metil-silaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]nonil)metil-amino)biciclo[2.2.1]hept-2-il deácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.Uma mistura de éster (IS,2R,4S,7S)-7-[metil-(9-oxo-nonil)amino]biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (max. 0,73 mmol), 5-[(R)-2-amino-l-(tert-butiIdimetilsilaniIoxi)etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (245 mg, 0,73 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio(186 mg, 0,88 mmol), e ácido acético (2 gotas) em 1,2-dicloroetano seco foi posta sob agitação à temperaturaambiente durante a noite. A mistura reacional foiparticionada entre DCM e NaHCO3 sat. (aq). A camadaorgânica foi secada (Na2SO4) , filtrada, e concentrada avácuo para produzir uma goma verde escura/marrom quesolidificou em repouso, esta foi purificada por HPLCpreparativa (sistema 2, 35% B + 1% B/min). As fraçõescontendo o produto puro foram concentradas, neutralizadascom NaHCO3 sat. (aq) , e extraídas com DCM. Apósconcentração a vácuo foi obtido um óleo verde/marrom.
Rendimento: 72 mg, 12%.
LC-MS (método 3): Tr 2,51 min, m/z 822 [MH+].
<formula>formula see original document page 102</formula>
j. Éster (1S,2R,4S,7S)-7-({9-[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-nonil}-metil-amino)-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.Uma solução de éster (1S,2R,4S,7S)-7-({9-[(R)-2-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-5-il)etilamino]-nonilJmetilamino)biciclo-[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético(72 mg, 0,087 mmol) e trietilamina trihidrofluorada (60 μΐ,0,37 mmol) foi posta sob agitação em THF/DCM (1:1, 2 ml) àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura reacionalfoi neutralizada com NaHCO3 sat. (aq) e extraída com DCM.
A camada orgânica foi concentrada à secura para produzir umóleo verde/marrom, o qual foi purificado por HPLCpreparativa (sistema 1, 15% B + 1 % B/min por 20 min, então6% B/min por 10 min). As frações contendo o produto puroforam concentradas, neutralizadas com NaHCO3 sat. (aq), eextraídas com THF. Após concentração a vácuo foi obtido umóleo marrom claro.
Rendimento: 50 mg, 81%.
LC-MS (método 3): Tr 2,04 min, m/z 708 [MH+].
Exemplo 42
Brometo de (benzilcarbamoil-meti1)-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2 .2.l]hept-7-il]-dimetil-amônio.
<formula>formula see original document page 103</formula>a. Éster anti-(IS,2R)-7-[(benzilcarbamoil-metil)-metil-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.
Uma solução de éster (1S,2R)-7-metilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético (50 mg, 0,14 mraol) foi formada em acetonitrila(3 ml). Foram adicionadas DIPEA (49 μΐ, 0,28 mmol) e N-benzil-2-bromo-acetamida (48 mg, 0,21 mmol) e a mistura foiposta sob agitação a 50°C por 2 horas. O solvente foievaporado e purificou-se por cromatografia flash em colunade silica gel utilizando-se um gradiente de acetato deetila 0-10% em DCM como eluente para produzir o compostotitulo como um óleo amarelo pálido (60 mg, 84%) : LCMS(método 2): Tr 2,83 mins, m/z 511 [MH+].
<formula>formula see original document page 104</formula>
b. Brometo de (benzilcarbamoil-metil)-anti-[(IS,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]-hept-7-il]-dimetil-amônio.
O composto titulo foi preparado a partir de ésteranti-(1S,2R)-7-[(benzilcarbamoilmetil)metilamino]biciclo-[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acéticoutilizando-se um método análogo ao descrito no exemplo 13:LCMS (método 4): Tr 7,53 mins, m/z 525 [M+]; (CDCl3) δ 1,12(1H, dd) , 1, 45-1, 52 (1H, m) , 1,63 (1H, m) , 1,72-1, 80 (1H,m) , 1,88-1, 97 (1Η, m), 2,28 (1Η, m), 2,74 (1Η, br, t) , 3,06(IH, br t), 3,34 (3Η, s), 3,36 (3Η, s), 4,17 (1Η, s), 4,41(2H, d), 4,68 (2H, dd) , 4,79 (1H, s), 5,60 (1H, m) , 6,98(2H, m) , 7,15 (2H, m) , 7,19-7,23 (1H, m) , 7,25-7,31 (4H,m), 7,36 (2H, d), 9,55 (1H, t).
O exemplo a seguir foi preparado de maneirasemelhante à descrita para o exemplo 42.Exemplo 44
Brometo de anti-(1S,2R)-[2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio.
<formula>formula see original document page 106</formula>
a. Ester 7-[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]- biciclo-[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-(1S,2R)-oxo-fenil-acético.
Uma solução de anti-(1S,2R)-7-[metil-(3-fenoxi-propil)amino]biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (0,77g, 2,8 mmol) emTHF anidro (10 ml) foi posta sob agitação à temperaturaambiente sob atmosfera de nitrogênio com hidreto de sódio(145 mg de uma dispersão 60% em óleo) por 3 horas. Cloretode oxo-fenil-acetila (611 mg, 3,64 mmol) foi adicionado e areação foi deixada em repouso por 60 horas. A reação foiinterrompida pela adição de NH4Cl sat., extraída em EtOAc eos extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secadossobre MgSO4 e concentrados a vácuo. A reação foipurificada por cromatografia em sílica utilizando-se umgradiente de Et20-ciclohexano 0-5% como eluente paraproduzir o produto como um óleo amarelo (600 mg). (CDCl3) δ1, 20-1,30 (2H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 1, 78-1, 88 (1H, m) ,1,88-1, 96 (2H, m) , 2,14-2,25 (5H, m) , 2, 35-2,37 (1H, m) ,2,50-2, 58 (2H, m) , 2, 66-2, 70 (1H, m) , 3, 97-4,03 (2H, m) ,5, 20-5, 26 (1Η, m) , 6,85-6,95 (3Η, m) , 7, 24-7, 30 (2Η, m) ,7, 48-7, 54 (2Η, m) , 7, 63-7, 69 (2Η, m) , 7, 95-8,00 (2Η, m) .
<formula>formula see original document page 107</formula>
b. Éster 7-[metil-(3-fenoxipropil)-amino]-biciclo-[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-(1S, 2R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-acético.
A uma solução de éster 7-[metil-(3-fenoxi-propil) -amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-{1S, 2R) oxo-fenil-acético posta sob agitação (200 mg, 0,49 mmol) em THFanidro (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionadocloreto de ciclohexilmagnésio (0,5 ml, 0,98 mmol). Areação foi aquecida a 50°C por 18 horas. A reaçãoresfriada foi interrompida pela adição de NH4Cl sat. ,extraída em EtOAc e os extratos orgânicos combinados foramsecados sobre MgSO4 e concentrados a vácuo. A reação foipurificada por cromatografia em sílica utilizando-se umgradiente de Et20-ciclohexano 5-10% como eluente paraproduzir o produto como um óleo claro (123 mg). LCMS(método 1): Tr 2,86 mins, m/z 492 [MH+].<formula>formula see original document page 108</formula>
c. Brometo de anti-(1S,2R)-[2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio.
O composto titulo foi preparado a partir de éster 7-[metil-(3-fenoxipropil)-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il deácido anti-(1S,2R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-acético utilizando-se os procedimentos delineados no exemplo 13. LCMS (método1): Tr 2,75 mins, m/z 506 [M+].
Exemplo 45
Éster 7-[metil-(3-fenoxi-propilamino]biciclo[2.2.1]-hept-2-il de ácido anti-(IS,2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-2-fenil-butirico.
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto titulo foi preparado a partir de éster 7-[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il deácido anti-(1S,2R)-oxo-fenil-acético utilizando-se osprocedimentos delineados no exemplo 44. (CDCl3) δ 0,97-1,05(9H, s), 1,07-1,28 (2H, m) , 1,68-1, 79 (2H, m), 1,81-1,96(3Η, m), 2,1-2,24 (5Η, m), 2,31 (1Η, s), 2,49-2,61 (3Η, m),3,80 (1Η, s) , 3, 97-4,03 (2Η, m) , 5,02-5,11 (1Η, m) , 6,86-6,95 (3Η, m) , 7,23-7, 34 (5Η, m) , 7, 69-7, 74 (2Η, m) . LCMS(método 4): Tr 8,29 mins, m/z 466 [ΜΗ+].
Exemplo 46
Brometo de anti-(1S,2R) [2-(2-tert-butil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto titulo foi preparado a partir de éster 7-[metil-(3-fenoxi-propilamino]biciclo[2.2.1]hept-2-il deácido anti-(1 S, 2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-2-fenil-butiricoutilizando-se os procedimentos descritos no exemplo 13.LCMS (método 2) Tr 2,82 mins, m/z 480 [M+].
Exemplo 47
Brometo de [anti-(IR,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetilamino)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio.
<formula>formula see original document page 109</formula>a. (IR, 7S) -N7-Metil-M7- (3-fenoxi-propil) -biciclo-[2.2.1]heptano-2,7-diamina.
Uma solução de (1S,7S)-7-[metil-(3-fenoxi-propil) -amino]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (1,35 g, 4,9 mraol) foiformada em metanol (90 ml) . Foi adicionado acetato desódio (648 mg, 7,9 mmol) seguido de hidrocloreto dehidroxilamina (566 mg, 8,2 mmol). A mistura foi posta sobagitação à temperatura ambiente por 18 horas. Foiadicionado cloreto de níquel (II) hexahidrato (2,11 g, 8,9mmol) seguido da adição gradual de borohidreto de sódio(1,68 g, 44,5 mmol). A mistura foi posta sob agitação àtemperatura ambiente por mais 18 horas. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionadoentre acetato de etila e hidróxido de sódio aquoso. A faseorgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada eevaporada a uma goma. Esta foi carregada em um cartuchoSCX, lavada com metanol e então eluída com amônia 4M emmetanol. O material foi purificado adicionalmente porcromatografia em coluna de sílica gel utilizando-se umgradiente de metanol 0-10% em DCM como eluente paraproduzir o composto título como um óleo marrom (526 mg,39%). LCMS (método 2): Tr 0,34 mins, m/z 275 [MH+].
<formula>formula see original document page 110</formula>b. N-((IR,7S)-7-[Metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-oxo-2-fenil-acetamida.
Uma solução de (IR, 7S)-W7-metil- N7-(3-fenoxi-propil)-biciclo[2.2.1]heptano-2,7-diamina (200 mg, 0,73 mmol) foiformada em DCM (3 ml) com diisopropiletilamina (0,25 ml,1,4 6 mmol). Foi adicionada uma solução de cloreto de oxo-fenil-acetila (184 mg, 1,09 mmol) em DCM (1 ml) gota-a-gota. A mistura foi posta sob agitação à temperaturaambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduofoi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se um gradiente de acetato de etila 0-20% em DCM paraproduzir o composto título como um óleo incolor (150 mg,51%). LCMS (método 2): Tr 2,28 mins, m/z 407 [MH+].
<formula>formula see original document page 111</formula>
c. 2-Hidroxi-N-{anti-(1R,2R)-7-[metil-(3-fenoxi-propil) -amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2, 2-difenil-acetamida.
Uma solução resfriada (O0C) de N-{(IR,7S)-7-[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-2-oxo-2-fenil-acetamida (100 mg, 0,25 mmol) foi formada em THF (5ml). Foi adicionada uma solução de cloreto defenilmagnésio (0,26 ml, 2M em THF, 0,52 mmol) e a soluçãofoi posta sob agitação por 1 hora a 0°C, então foi deixadaaquecer para a temperatura ambiente por mais 1 hora. Areação foi interrompida pela adição de cloreto de amônioaquoso (sat. 10 ml). A mistura foi extraída com acetato deetila então os orgânicos combinados foram secados sobresulfato de sódio, filtrados e evaporados. A purificaçãopor cromatografia em sílica gel utilizando-se um gradientede metanol 0-5% em DCM produziu o composto título como umóleo incolor (20 mg, 17%). LCMS (método 2): Tr 2,55 mins,485 m/z [MH+].
<formula>formula see original document page 112</formula>
d. Brometo de [anti-(IR,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetilamino)biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio.
O composto título foi preparado a partir de 2-hidroxi-N-{anti-(IR,2R)-7-[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-2,2-difenil-acetamida utilizando-se um método análogo ao do exemplo 13: LCMS (método 1): Tr7,88 mins, 499 m/z [M+] ; (CD3OD) δ 1,27 (1H, m), 1,66-1,75(1H, m) , 1,85 (2H, t), 2,05 (1H, m) , 2, 22-2, 38 (3H, m) ,2,73 (1H, m) , 3,00 (1H, s), 3,20 (6H, s), 3, 60-3, 68 (3H,m) , 4,11 (3H, m) , 6, 92-6,96 (3H, m) , 7,25-7, 34 (8H, m) ,7,40-7,45 (4H, m).Exemplo 48
Éster anti-(1S,2R)-7-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.
<formula>formula see original document page 113</formula>
0 composto título foi formado a partir de éster(1S,2R)-7-metilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético e cloreto de (3-metanosulfoniloxi-propil)-dimetil-amônio utilizando-se ummétodo análogo ao do exemplo 42: LCMS (método 1): Tr 5,02mins, 449 m/z [MH+]; (CD3OD) δ 1,07-1,18 (2H, m), 1,50 (2H,m), 1,77 (3H, m), 2,10 (1H, m), 2,17 (3H, s) , 2,32 (1H, s),2,42 (2H, t), 2,54 (1H, S), 2,61 (6H, s) , 2,79 (2H, m),4,57 (1H, br s), 5,02 (1H, m), 6,98 (2H, m) , 7,14 (2H, m),7, 38 (2H, m).
Exemplo 49
Brometo de (3-dimetilamino-propil)-[anti-(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.l]hept-7-il]-dimetil-amônio.
<formula>formula see original document page 113</formula>a. Éster anti-(1S,2R)-7-{[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-metil-amino}-biciclo[2.2.1]hept-2-ilde ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.
O composto titulo foi formado a partir de éster(1S,2R)-7-metilamino-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido anti-hidroxi-di-tiofen-2-il-acético e N- (2-bromoetil)ftalimidautilizando-se um método análogo ao do exemplo 42. LCMS(método 2): Tr 2,70 mins, 537 m/z [MH+].
<formula>formula see original document page 114</formula>
b. Éster anti-(1S,2R)-7-[(2-amino-etil)-metil-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.
Uma solução de éster anti-(1S,2R)-7-{[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-metil-amino}-biciclo-[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético(80 mg, 0,15 mmol) foi formada em etanol (3 ml). Foiadicionada hidrazina monohidrato (72 μΐ, 1,49 mmol) e amistura foi aquecida a 80°C por 1 hora então deixadaresfriar para a temperatura ambiente. O precipitado brancoresultante foi filtrado e o filtro foi lavado com etanol.0 filtrado foi evaporado para produzir o composto titulobruto: LCMS (método 3): Tr 2,03 mins, 407 m/z [MH+].<formula>formula see original document page 115</formula>
c. Éster anti-(1S,2R)-7-[(2-benzoilamino-etil)-metil-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético.
0 éster anti-(1S,2R)-7-[(2-amino-etil)-metil-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético bruto (0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml). Foiadicionada diisopropiletilamina (31 μΐ, 0,23 mmol) seguidade cloreto de benzoila (17 μΐ, 0,15 mmol). A mistura foiposta sob agitação à temperatura ambiente por 30 minutos.
Água (5 ml) foi adicionada e os orgânicos foram isoladospor um cartucho de separação de fase e evaporados.Purificação por cromatografia em silica gel utilizando-seum gradiente de acetato de etila 0-20% em DCM como eluenteproduziu o composto titulo como um óleo incolor (30 mg,39%). LCMS (método 3): Tr 2,47 mins, 511 m/z [MH+].
<formula>formula see original document page 115</formula>
d. Brometo de (2-benzoilamino-etil)-anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-amônio.O composto titulo foi preparado a partir de ésteranti-(1S,2R)-7-[(2-benzoilamino-etil)-metil-amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-il de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético utilizando-se um método análogo ao do exemplo 13:LCMS (método 1): Tr 7,25 mins, m/z 525 [M+]; (CD3OD) δ 1,18(1H, dd) , 1, 47-1, 55 (1H, m) , 1, 74-1, 90 (2H, m) , 1,99-2,09(1H, m) , 2,31 (1H, m) , 2,80 (1H, m) , 3,12 (1H, m) , 3,27(3H, s), 3,27 (3H, s), 3, 64-3, 69 (3H, m) , 3,89 (2H, t),5,09 (1H, m) , 7,00 (2H, m) , 7,14 (2H, m) , 7,40 (2H, m) ,7, 45-7, 50 (2H, m) , 7, 54-7, 58 (1H, m) , 7, 85-7, 88 (2H, m) .
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os efeitos inibidores dos compostos da presenteinvenção no receptor muscarínico M3 e no receptoradrenérgico β2 (no caso do Exemplo 41), foram determinadospelos ensaios de ligação a seguir:
Ensaios de Ligação a Radioligante do ReceptorMuscarínico
Os estudos de ligação a radioligante utilizando [3H]-N-metil escopalamina ([3HJ-NMS) e membranas celularesdisponíveis comercialmente expressando receptoresmuscarínicos humanos (M2 e M3) foram utilizados para seacessar a afinidade de antagonistas muscarínicos para osreceptores M2 e M3. Membranas em tampão TRIS foramincubadas em placas de 96 poços com [3HJ-NMS e antagonistasde M3 em várias concentrações por 3 horas. As membranas eradioligante ligado foram então coletados por filtração edeixados secar por uma noite. Foi então adicionado fluidode cintilação e o radioligante ligado foi contadoutilizando-se um contador de cintilação Canberra PackardTopcount.A meia vida dos antagonistas em cada receptormuscarinico foi determinada utilizando-se o radioligantealternativo [3HJ-QNB e uma adaptação do ensaio de afinidadeacima. Os antagonistas foram incubados por 3 horas a umaconcentração 10 vezes mais alta que seus Ki, conformedeterminado com o ligante [3HJ-QNB, com membranasexpressando os receptores muscarinicos humanos. Ao finaldeste tempo, foi adicionado [3HJ-QNB para uma concentraçãode 25 vezes mais alta que seu Kd para o receptor em estudoe a incubação foi mantida por vários períodos de tempo apartir de 15 minutos até 180 minutos. Membramas eradioligante ligado foram então coletados por filtração edeixados secar por uma noite. Foi então adicionado fluidode cintilação e o radioligante ligado foi contadoutilizando-se um contador de cintilação Canberra PackardTopcount.
A taxa na qual é detectado [3HJ-QNB ligado aosreceptores muscarinicos está relacionada à taxa na qual oantagonista se dissocia do receptor, isto é, à meia vidados antagonistas nos receptores.
Resultados:
<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>
Na tabela acima, as potências de ligação a M3(valores Ki) estão indicados como se segue: < 1 nM "+++";1-10 nM "++"; > 10 nM " + ". Todos os compostos testadosapresentaram valores de Ki < 5000 nM. NT = não testado.
Ensaios de Ligação a Radioligante do ReceptorAdrenérgico β
Os estudos de ligação a radioligante utilizando[125I ]-iodocianopindolol e membranas celularescomercialmente disponíveis expressando o receptoradrenérgico β2 humano foram utilizados para se acessar aafinidade de antagonistas para o receptor adrenérgico β2.
As membranas e pérolas SPA foram incubadas com[125I] iodocianopindolol e antagonista de β2 em váriasconcentrações por 3 horas à temperatura ambiente em tampãoTRIS. 0 ensaio foi realizado em placas de 96 poços queforam lidas utilizando-se o contador Wallac Microbeta. OExemplo 41 exibiu um valor Ki de < 100 nM neste ensaio.
Análise da Inibição da Ativação do Receptor M3 pormeio de Mobilização de Cálcio
Em um ensaio de ligação a receptor M3 alternativo,células CHO expressando o receptor M3 humano foram semeadase incubadas por uma noite em placas de 96 poços revestidascom colágeno (parede escura, fundo claro) a uma densidadede 50000/75 μΐ de meio em soro a 3%. No dia seguinte, foipreparado um corante sensível a cálcio (Molecular Devices,cat. n° R8041) em tampão HBSS com a adição de 5 mM deprobenecid (pH 7,4). Um volume igual da solução de corante(75 μΐ) foi adicionado às células e incubou-se por 45minutos adicionando-se depois 50 μΐ de antagonistasmuscarínicos ou veículo. Após mais 15 minutos a placa foilida em um FLEXstation™ (excitação a 488 nm, emissão a 525nm) por 15 segundos para se determinar a fluorescência debase. Foi então adicionado o agonista muscarínicoCarbachol a uma concentração de EC50 e a fluorescência foideterminada por mais 60 segundos. 0 sinal foi calculadopela subtração da resposta pico da média da florescência debase das placas de controle na ausência de antagonista. Apercentagem da resposta máxima na presença de antagonistafoi então calculada de maneira a se gerar curvas IC5Q.Os efeitos inibidores dos compostos da presenteinvenção no receptor muscarinico M3 podem ser avaliados nosensaios ex-vivo e in vivo a seguir:
Avaliação da potência e duração da ação em traquéiaisolada de cobaias
Os experimentos foram conduzidos a 37°C em solução deKrebs-Henseleit modificada, (114 mM NaCl, 15 mM NaHCO3, 1mM MgSO4, 1,3 mM CaCl2, 4, 7 mM KCl, 11,5 mM glicose e 1,2 mMKH2PO4 , pH 7,4) gaseif içada com O2 95%/C02 5%. Foiadicionada indometacina para uma concentração final de 3 μΜ.
Foram removidas traquéias de machos adultos decobaias Dunkin Hartley e liberadas de tecido aderente antesde serem cortadas longitudinalmente em uma linha oposta aomúsculo. Tiras individuais com espessura de 2-3 anéis decartilagem foram cortadas e suspendidas utilizando-se fiosde algodão em banhos de órgão com jaquetas contendo 10 mlde água e fixadas a um transdutor de força assegurando queo tecido estivesse localizado entre dois eletrodos deplatina. As respostas foram registradas por meio de umsistema de coleta de dados MP lOOW/Ackowledge conectado aum PC. Os tecidos foram equilibrados por uma hora sob umpeso constante de 1 g e foram então submetidos a umestimulo de campo elétrico a uma freqüência de 80 Hz comuma largura de pulsação de 0,1 ms, pulso unipolar, acionadoa cada 2 minutos. Uma curva "voltagem-resposta" foi geradapara cada tecido e foi então aplicada uma voltagem sub-máxima a cada peça de tecido de acordo com sua própriaresposta à voltagem. Os tecidos foram lavados com soluçãode Krebs e deixados estabilizar sob estimulo antes daadição do composto de teste. As curvas de reposta àconcentração foram obtidas por uma adição cumulativa docomposto de teste em incrementos de meio Iog. Uma vez aresposta a cada adição ter alcançado um platô, foirealizada a adição seguinte. A percentagem de inibição dacontração estimulada por EFS é calculada para cadaconcentração de cada composto adicionado e as curvas deresposta a dose foram construídas utilizando-se o programaGraphpad Prism e o EC50 foi calculado para cada composto.
0 estabelecimento e duração do tempo dos estudos deação foram realizados pela adição da concentração EC50previamente determinada do composto aos tecidos contraídospor EFS e deixou-se a resposta atingir um platô. 0 tempoconsumido para alcançar 50% desta resposta foi determinadocomo sendo o tempo estabelecido. Os tecidos foram entãoliberados do composto por lavagem irrigando-se o banho detecido com solução de Krebs fresca e o tempo consumido paraa contração em resposta a EFS para retornar para 50% daresposta na presença do composto foi determinado. Esta échamada de duração da ação. Por exemplo, neste ensaio ocomposto do Exemplo 20 apresentou um EC50 de 0,8 nM e umaduração de ação de 54 0. minutos.
Bronco-constrição induzida por metacolina in vivoCobaias machos (Dunkin Hartley), pesando 500-600 gconfinados em grupos de 5 foram identificadosindividualmente. Os animais foram deixados aclimatar a seuambiente local por pelo menos 5 dias. Durante este tempo etempo de estudo, os animais tiveram acesso a água ealimento ab libitum.As cobaias foram anestesiadas com o anestésicoinalável halotano (5%). 0 composto de teste ou veiculo(0,2-0,50 ml/kg) foi administrado de forma intranasal. Osanimais foram colocados em uma almofada aquecida e deixadosse recuperar antes de retornarem para suas gaiolas deorigem.
Até 24 horas após a dosagem as cobaias foramanestesiadas terminalmente com uretana (250 pg/ml, 2ml/kg). No ponto da anestesia cirúrgica, a veia jugularfoi canulada com uma cânula portex i.v. preenchida com umasolução tampão fosfato heparinizada (hPBS) (10 U/ml) paraadministração i.v. de metacolina. A traquéia foi exposta ecanulada com uma cânula portex rígida e o esôfago foicanulado de maneira trans-oral com um tubo de alimentaçãoinfantil portex flexível.
0 animal respirando espontaneamente foi entãoconectado a um sistema de medição pulmonar (EMMS, Hants,UK) consistindo em um pneumotacógraf o de fluxo e a umtransdutor de pressão. A cânula da traquéia foi fixada aum pneumotacógrafo e a cânula do esôfago foi fixada a umtransdutor de pressão.
A cânula do esôfago foi posicionada de maneira a seobter uma resistência básica de entre 0,1 e 0,2 cmH20/ml/s.
Uma leitura de linha de base de 2 minutos foi registradaantes da administração i.v. de metacolina (de até 30 μg/kg,0,5 ml/kg). Um registro de 2 minutos da constriçãoinduzida foi tomada a partir do ponto da administração i.v.
0 programa de computador calculou uma resistência depico e uma área de resistência sob a curva (AUC) durantecada período de registro de 2 minutos, as quais foramutilizadas para a análise dos efeitos bronco-protetores doscompostos de teste. Os resultados obtidos neste ensaiopara o composto do Exemplo 20 (0,1, 0,3 e 1 μς/kg i.n.) 4horas antes que a metacolina (10 μς/kg i.v.) induzisse abronco-constrição, e o composto de comparação tiotrópio,são mostrados na Figura 1.

Claims (38)

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar afórmula (I): <formula>formula see original document page 125</formula> ondeA é um átomo de oxigênio ou grupo -N (R12)-;(i) R1 é alquil C1-C6 ou um átomo de hidrogênio; e R2é um átomo de hidrogênio ou um grupo -R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10;-Z-CO-NR9R10; -Z-NR9-CO-R5; ou -Z-CO2H;. e R3 é um par único,ou alquil Ci-C6 caso em que o átomo de nitrogênio ao qualestá ligado é um nitrogênio quaternário e apresenta umacarga positiva; ou(ii) R1 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel heterocicloalquil, e R2 é um átomode hidrogênio; ou um grupo -R5, -Z-Y-R5,-Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R5 , ou -Z-CO2H, caso emque o átomo de nitrogênio ao qual está ligado é umnitrogênio quaternário e apresenta uma carga positiva; ou(iii) R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qualestão ligados formam um anel heterocicloalquil, o dito anelsendo substituído por um grupo -Y-R5, -Z-Y-R5,-Z-NR9R10; -Z-CO-NR9R10; -Z-NR9-CO-R5; ou -Z-CO2H e R3 é umpar único, ou alquil Ci-C6 caso em que o átomo de nitrogênioao qual está ligado é um nitrogênio quaternário e apresentauma carga positiva;R4 é a grupo de fórmula (a), (b), (c) ou (d):<formula>formula see original document page 126</formula>Z é um grupo alquileno Ci-Ci6, alquenileno C2-Ci6 oualquinileno C2-Ci6;Y é uma ligação ou átomo de oxigênio;R5 é um grupo alquil C1-C6, aril, aril fundido comcicloalquil, aril fundido com . heterocicloalquil,heteroaril, aril(alquil Ci-C8)-, heteroaril(alquil C1-C8)-,cicloalquil ou heterocicloalquil;R6 é alquil C1-C6 ou um átomo de hidrogênio;R7a e R7b são um grupo alquil C1-C6 ou halogênio;nem são independentemente 0, 1, 2 ou 3;R8a e R8b são independentemente selecionados do grupoconsistindo em aril, aril fundido com heterocicloalquil,heteroaril, alquil C1-C6, cicloalquil;R8c é -0H, alquil C1-C6, hidroxi-alquil C1-C6, nitrila,um grupo CONR8d2 ou um átomo de hidrogênio;R8d é alquil C1-C6 ou um átomo de hidrogênio;R9 e R10 são independentemente um átomo de hidrogênio,grupo alquil C1-C6, aril, aril fundido comheterocicloalquil, aril fundido com cicloalquil,heteroaril, aril (alquil C1-C6)-, ou heteroaril (alquil C1-C6)-;ou R e R juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados formam a anel heterociclico de 4-8 átomos,opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênioadicional;R12 é alquil C1-C6 ou um átomo de hidrogênio;Ar1 é aril, heteroaril ou cicloalquil;Ar2 são independentemente aril, heteroaril oucicloalquil; eQ é um átomo de oxigênio, -CH2-, -CH2CH2- ou umaligação;ou um sal, solvato, N-óxido ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de acordo com . a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de: ....·..·:,A ser um átomo de oxigênio ou grupo -N (R12)-;R1 ser alquil Ci-C6 ou um átomo de hidrogênio e R2 seralquil Ci-C6, um átomo de hidrogênio ou um grupo -Z-Y-R5, ouum grupo -Z-NR9R10; ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio aoqual estão ligados formam um anel heterocicloalquil;R3 é um par único; ou alquil Ci-C6, caso em que oátomo de nitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênioquaternário e apresenta uma carga positiva; ou R1 e R3juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam umanel heterocicloalquil e R2 é alquil Ci-C6, caso em que oátomo de nitrogênio é quaternizado e apresenta uma cargapositiva;R4 é um grupo de fórmula (a) ou (b) ;<formula>formula see original document page 128</formula> Z é um grupo alquileno Ci-C8, âlquenileno C2-C8 oualquinileno C2-C8;Y é uma ligação ou átomo de oxigênio;R5 é um grupo aril, heteroaril",' aril(alquil Ci-C8)-,ou heteroaril (alquil C1-C8)-;R6 é alquil Ci-C6 ou um átomo de hidrogênio;R7a e R7b são independentemente - um grupo alquil C1-C6ou halogênio;nem são independentemente 0, 1, 2 ou 3.R8a e R8b são independentemente selecionados do grupoconsistindo em aril, heteroaril, alquil· · C1-C6., cicloalquil; :R8c é -0H, alquil C1-C6, hidroxi-alquil C1-C6, ou umátomo de hidrogênio;R9 e R10 são independentemente um átomo de hidrogênio,grupo alquil C1-C6, aril, heteroaril, aril (alquil C1-C6)-,ou heteroaril (alquil C1-C6)-; ou R9 e R10 juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam a anelheterociclico de 4-8 átomos, opcionalmente contendo umátomo de nitrogênio ou oxigênio adicional; eR e alquil C1-C6 ou um átomo de hidrogênio.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de R1 ser metil ou etil, ou umátomo de hidrogênio e R2 ser metil ou etil, um átomo dehidrogênio ou um grupo -Z-Y-R5, ou um grupo -Z-NR9R10.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de R1 ser metil ou etil, ou umátomo de hidrogênio e R2 ser um grupo -Z-CO-NR9R10; ou umgrupo -Z-NR9-CO-R5; ou um grupo -Z-CO2H.
5. Composto de acordo com as reivindicações 3 ou 4,caracterizado pelo fato de R3 ser metil, de tal forma que oátomo de nitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênioquaternário e apresenta uma carga positiva.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de R1 e R3, ou R1 e R2, juntamentecom o nitrogênio ao qual estão ligados formarem um anelheterociclico monocíclico de 3 a 7 átomos no anel, no qualo(s) hetero-átomo(s) é(são) nitrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de R1 e R3, ou R1 . e R2, juntamentecom o nitrogênio ao qual estão ligados formarem um anelazetidinil, piperidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil,ou pirrolidinil.
8. Composto de acordo com as reivindicações 6 ou 7,caracterizado pelo fato do átomo de" nitrogênio ao qual R1 eR3, ou R1 e R2, estão ligados ser um nitrogênio quaternárioe apresentar uma carga positiva.
9. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de, emqualquer grupo -R5, -Y-R5, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10,-Z-NR9-CO-R5, ou -Z-CO2H:Z ser -(CH2)i-I6, opcionalmente substituído em até trêsátomos de carbono na cadeia por metil;Y ser uma ligação ou -O-;R5 ser metil, etil, n- ou iso-propil, n-, sec- outert-butil; oufenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil,dihidrobenzofuranil, naftil; oupiridil, pirrolil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil,benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil,quinolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril,imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil, benzoisotiazolil,pirazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil,tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, triazinil, indolilou indazolil; ouarilalquil onde a parte aril é fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil,dihidrobenzofuran.il,· ou naftil, e a parte -( alquil C1-C6)-é -CH2- ou -CH2CH2-; ou heteroarilalquil onde a parte hetroaril é piridil,pirrolil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil,benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil,quinolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril,imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil, benzoisotiazolil,pirazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil,tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, piridazinil,triazinil, indolil ou indazolil, e a parte -(alquil Cx-C6)-é -CH2- ou -CH2CH2-; ouindanil ou 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil; ouheterocicloalquil(alquil Ci-C6)-, onde a parteheterocicloalquil é azetidinil, piperidinil, piperazinil,piperazinil N-substituido tal como metilpiperazinil, outetrahidropirrolil e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou -CH2CH2-, ouciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil; eR9 e R10 serem independentementehidrogênio; metil, etil ou n- ou iso-propil;fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil,dihidrobenzofuranil, naftil;piridil, pirrolil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil,benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil,quinolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril,imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil, benzoisotiazolil,pirazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil,tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, piridazinil,triazinil, indolil ou indazolil; ouarilalquil onde a parte aril é fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3, 4-etilenodioxifenil, dihidrobenzo-furanil, ou naftil, e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou-CH2CH2-; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados formam um anel azetidinil, piperidinil,piperazinil, N-metilpiperazinil, pirrolidinil, morfolinil,ou tiomorfolinil.
10. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de, no grupo -NR1R2R3, R1 ser metilou etil, R2 ser um grupo -Z-Y-R5, e R3 ser metil, de talforma que o nitrogênio ao qual está ligado é quaternizado eapresenta uma carga positiva.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de R5 ser fenil ou fenil(alquil Ci-C6),Y ser uma ligação ou -0-, e -Z- ser um radical alquileno decadeia reta ou ramificada ligando o nitrogênio e -YR5 poruma cadeia de até 12, ou até 9, átomos de carbono.
12. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de Aser um átomo de oxigênio.
13. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de A ser umgrupo -N (R12)- onde R12 é metil ou etil, ou um átomo dehidrogênio.
14. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R4ser um grupo (a), R6 ser metil ou etil ou um átomo dehidrogênio; Ar1 ser fenil, tienil, ciclohexil, ciclopentil,ciclopropil, ou ciclobutil; R7a e R7b seremindependentemente metil, etil, n- ou iso-propil, n-, sec-ou tert-butil, flúor, cloro ou bromo; e m e η seremindependentemente 0, 1, 2 ou 3.
15. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de R4 ser umgrupo (b) e R8a e R8b poderem ser independentementeselecionados de metil, etil, n- ou iso-propil, n-, sec- etert-butil; fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etileno-dioxifenil, dihidrobenzofuranil, naftil; piridil, pirrolil,pirimidinil, oxazolil, isoxazolil, benzoisoxazolil,benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil, quinolil, tienil,benzotienil, furil, benzofuril, imidazolil, benzimidazolil,isotiazolil, benzoisotiazolil, pirazolil, isotiazolil,triazolil, benzotriazolil, tiadiazolil, oxadiazolil,piridazinil, piridazinil, triazinil, indolil ou indazolil;indanil e 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil; ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil; R8c ser -0H, um átomode hidrogênio, metil, etil, hidroximetil, nitrila, ou umgrupo CONR8d2 onde cada R8d é independentemente metil, etil,ou um átomo de hidrogênio.
16. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 13, caracterizado pelo fato de R4ser um grupo (d) e R8a e R8b poderem ser independentementeselecionados de metil, etil, n- ou iso-propil, n-, sec- etert-butil; fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etileno-dioxifenil, dihidrobenzofuranil, naftil; piridil, pirrolil,pirimidinil, oxazolil, isoxazolil, benzoisoxazolil,benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil, quinolil, tienil,benzotienil, furil, benzofuril, imidazolil, benzimidazolil,isotiazolil, benzoisotiazolil, pirazolil, isotiazolil,triazolil, benzotriazolil, tiadiazolil, oxadiazolil,piridazinil, piridazinil, triazinil, indolil ou indazolil;indanil e 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil; ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil; R8c ser -0H, um átomode hidrogênio, metil, etil, hidroximetil, nitrila, ou agrupo CONR8d2 onde cada R8d é independentemente metil, etil,ou um átomo de hidrogênio.
17. Composto de acordo com as reivindicações 15 ou-16, caracterizado pelo fato de R8c ser -0H.
18. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de (i) cada-um de R8a e R8b ser opcionalmente piridil, oxazolil,tiazolil, furil, tienil ou fenil substituídos; ou (ii) umde R8a e R8b ser opcionalmente fenil substituído e o outroser ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil; ou(iii) um de R8a e R8b ser opcionalmente piridil, tienil,oxazolil, tiazolil, ou furil substituídos e o outro serciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil.
19. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de cada umde R8a e R8b ser 2-tienil ou fenil; ou um de R8a e R8b serfenil e o outro ser 2-tienil.
20. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3 a 13, caracterizado pelo fato de R4ser um qrupo (c), e R8c ser -0H, um átomo de hidrogênio,metil, etil, hidroximetil, nitrila, ou um grupo -CONR8d2onde cada R8d é independentemente metil, etil, ou um átomode hidrogênio; cada Ar2 é selecionado de fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil, dihidrobenzo-furanil, naftil; piridil, pirrolil, pirimidinil, oxazolil,isoxazolil, benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil,benzotiazolil, quinolil, tienil, benzotienil, furil,benzofuril, imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil,benzoisotiazolil, pirazolil, isotiazolil, triazolil,benzotriazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil,piridazinil, triazinil, indolil ou indazolil; anéisciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil; e aponte -Q- entre os dois anéis Ar2 é -0-, -CH2- ou -CH2CH2-.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de cada anel Ar2 ser um anel fenil.
22. Composto de acordo com as reivindicações 20 ou-21, caracterizado pelo fato de R8c ser -0H.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (IA):<formula>formula see original document page 135</formula> onde ο anel A é um anel fenil opcionalmentesubstituído, ou um anel heterocíclico monocíclico de 5 ou 6átomos no anel, ou um sistema fenil fundido com anelheterocicloalquil onde o anel heterocicloalquil é um anelheterocíclico monocíclico de 5 ou 6 átomos no anel; R8a éfenil, tienil, ciclopentil ou ciclohexil; R8b . é fenil;tienil, ciclopentil ou ciclohexil; s é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou-7 e t é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 desde que s+t não. sejamaior que 10; Y é uma ligação ou -0-, e X~ é um ânionfarmaceuticamente aceitável.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (IB) <formula>formula see original document page 135</formula> onde o anel B é um anel fenil opcionalmentesubstituído, ou um anel heterocíclico monocíclico de 5 ou 6átomos no anel, ou um sistema fenil fundido com anelheterocicloalquil onde o anel heterocicloalquil é um anelheterociclico monocíclico de 5 ou 6 átomos no anel; s é 1,-2, 3, 4, 5, 6 ou 7 e t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 desde ques+t não seja maior que 10; Y é uma ligação ou -O-; e X" éum ânion farmaceuticamente aceitável.
25. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato deestar predominantemente na configuração anti-endo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo em:Sais de amônio de anti-2-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil),Sais de amônio de anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenil-propil),Sais de amônio de anti-(+)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenil-propil),Sais de amônio de anti-(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil),Sais de amônio de anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-fenetil,Sais de amônio de anti-[(IS,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(4-fenil-butil),Sais de amônio de anti-[(1S,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-trimetil-,Sais de amônio de (2-benziloxi-etil)-anti-[(1S, 2R) -2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil,Sais de amônio de anti-(IS,2R) 2-(2-hidroxi-2, 2-difenil-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil),Sais de amônio de anti-(1S,2R) dimetil-(3-fenoxi-propil) -[2-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il],Sais de amônio de anti-(IS,2R) 2-(9-hidroxi-9H-xanteno-9-carboniloxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-dimetil-(3-fenoxi-propil), eSais de amônio de anti-[(IS,2R)-2-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-biciclo[2.2.1]hept-7-il]-indan-2-il-dimetil.
27. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de sermodificado pela substituição do grupo R2 por um grupo -L-Bonde L é um radical ligante e B é um radical apresentandoatividade de agonista do adrenoreceptor β2.
28. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de serpara uso em terapia.
29. Composição farmacêutica caracterizada pelo fatode compreender um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 28 e um veiculo ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
30. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 29, caracterizada pelo fato de estar em umaforma adequada para inalação.
31. Uso de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato deser na fabricação de um medicamento para uso no tratamentopreventivo de uma doença ou condição na qual está implicadaa atividade do receptor muscarinico M3.
32. Método para o tratamento de uma doença oucondição na qual está implicada a atividade do receptormuscarinico M3, caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um indivíduo necessitando deste tratamento,de uma quantidade efetiva de um composto tal como definidonas reivindicações 1 a 28.
33. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 32, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser um distúrbio do tratorespiratório.
34. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 32, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser um distúrbio do tratogastrintestinal.
35. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 32, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser um distúrbiocardiovascular.
36. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 32, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser doença pulmonarobstrut iva crônica, bronquite crônica, asma, obstruçãorespiratória crônica, hiperatividade brônquica, fibrosepulmonar, enfisema pulmonar, ou rinite alérgica.
37. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 32, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser sindrome dos intestinosirritáveis, colite espasmódica, úlcera gastroduodenal,convulsões gastrintestinais ou hipercinésia, diverticulite,dor acompanhada de espasmos da musculatura lisagastrintestinal; distúrbios do trato urinário que acompanhamdistúrbios de micção incluindo polaciúria neurogênica, bexiganeurogênica, enurese noturna, distúrbio psicossomático dabexiga, incontinência associada com espasmos da bexiga oucistite crônica, urgência urinária ou polaciúria; doença domovimento; e distúrbios cardiovasculares tais comobradiocardia sinusal induzida pelo vago.
38. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 32, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser bradicardia sinusalinduzida pelo vago.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0702384D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd Chemical compounds
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
WO2008096094A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd. Bicyclor[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives as muscarinic m3 receptor modulators
GB0702413D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
US8202891B2 (en) 2007-04-24 2012-06-19 Theravance, Inc. Quaternary ammonium compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2008149053A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Ltd. Bicycl0 [2. 2. 1] he pt- 2-ylamine derivates and their use
WO2008149110A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Limited Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated
JP5656288B2 (ja) 2007-09-07 2015-01-21 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なグアジニン含有化合物
US8017617B2 (en) 2007-12-14 2011-09-13 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EA017627B1 (ru) 2008-05-13 2013-01-30 Астразенека Аб Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора
GB0823141D0 (en) * 2008-12-18 2009-01-28 Astrazeneca Ab New combination
GB0823140D0 (en) * 2008-12-18 2009-01-28 Astrazeneca Ab New combination
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
WO2011081937A1 (en) 2009-12-15 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy
EP2386555A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
MA38260B1 (fr) 2012-12-18 2018-04-30 Almirall Sa Nouveaux dérivés de cyclohexyl et quinuclidinyl carbamate ayant une activité d'agoniste adrénergique beta2 et une activité d'antagoniste muscarinique m3
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI763668B (zh) * 2016-05-05 2022-05-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808903A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808888A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808914A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
TWI877863B (zh) 2018-10-11 2025-03-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL62734A (en) 1980-04-30 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acids and esters,their preparation and pharmaceutical formulations
US4353922A (en) 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators
EP0074856A3 (en) 1981-09-16 1984-02-01 Glaxo Group Limited Resolution of racemic bicycloheptenones
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
JPH0525045A (ja) 1991-07-18 1993-02-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経皮吸収製剤
WO1993018007A1 (fr) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Nouveau derive de carbostyrile
JPH1171331A (ja) * 1997-08-27 1999-03-16 Tokyo Tanabe Co Ltd アミノシクロアルキルメタノール化合物
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE60021282T2 (de) * 1999-12-07 2006-05-18 Theravance, Inc., South San Francisco Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
WO2001070677A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Merck Sharp & Dohme Limited Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
SK15382002A3 (sk) 2000-04-27 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Betamimetiká, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
SI1775305T1 (sl) 2000-08-05 2015-01-30 Glaxo Group Limited S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
KR100831534B1 (ko) 2001-04-30 2008-05-22 글락소 그룹 리미티드 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
KR20090057477A (ko) 2001-09-14 2009-06-05 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
DE60214428T2 (de) 2001-12-20 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag 1, 4-dihydro-1, 4-diphenylpyridin-derivate
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
MXPA04009916A (es) 2002-04-12 2005-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Medicamento que contiene betamimeticos y un nuevo anticolinergico.
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
ES2293077T3 (es) 2002-08-27 2008-03-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de dihidropiridinona como inhbidores de hne.
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1546113B1 (en) 2002-09-10 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
WO2004024701A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclic derivatives
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2302938T3 (es) 2002-10-11 2008-08-01 Pfizer Inc. Derivados de indol como agonistas beta-2.
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
EP1554264B1 (en) 2002-10-22 2007-08-08 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1556342B1 (en) 2002-10-28 2008-03-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2004161702A (ja) 2002-11-14 2004-06-10 Hokko Chem Ind Co Ltd γ−ジャスモラクトンの製造方法
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10258695A1 (de) 2002-12-16 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neuer, langwirksamer Beta-agonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
CA2512987C (en) 2003-01-21 2011-06-14 Merck & Co., Inc. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
BRPI0409198A (pt) 2003-04-04 2006-05-02 Novartis Ag derivados quinolin-2-ona para o tratamento de doenças de vias aéreas
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
EP1477167A1 (en) 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists
DE10323966A1 (de) 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE602004021921D1 (de) 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
EP1633714B1 (en) 2003-06-04 2008-01-23 Pfizer Limited 2-amino-pyridine derivatives as beta-2 adrenoreceptor agonists
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
SE0302323D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302324D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005033121A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs
GB0323701D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324654D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0328490D0 (en) 2003-12-09 2004-01-14 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7591941B2 (en) 2003-12-19 2009-09-22 Shell Oil Company Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
DE102004001413A1 (de) 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
KR100785580B1 (ko) 2004-01-22 2007-12-13 화이자 인코포레이티드 질환 치료용 술폰아미드 유도체
PL1708991T3 (pl) 2004-01-22 2008-02-29 Pfizer Pochodne sulfonoamidu do leczenia chorób
DE102004003428A1 (de) 2004-01-23 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel
DE502005010170D1 (de) 2004-02-14 2010-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue langwirksame beta-2-agonisten, und deren verwendung als arzneimittel
WO2005080372A1 (en) 2004-02-19 2005-09-01 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinone derivatives
ES2428503T3 (es) 2004-02-26 2013-11-08 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
JP4825194B2 (ja) 2004-02-26 2011-11-30 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト １，４−ジアリール−ジヒドロピリミジン−２−オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1577292A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylaminoethanol derivatives as beta2 receptor agonists
HN2004000023A (es) 2004-03-22 2007-11-23 Mars Inc Mascadura para animales
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
WO2005092887A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
WO2005092860A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
WO2005092841A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds having beta-agonist activity
CA2565243A1 (en) 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituted benzo-condensed heterocycles for use as beta agonists in the treatment of respiratory diseases
EP1595873A1 (de) 2004-05-13 2005-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen
DE102004024451A1 (de) 2004-05-14 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten
DE102004024453A1 (de) 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1984876A (zh) 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
EP1781104A4 (en) 2004-08-05 2008-05-21 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF THE ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2006016245A1 (en) 2004-08-05 2006-02-16 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2006023457A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
WO2006031556A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
DE102004045648A1 (de) 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1796667A2 (en) 2004-09-27 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
EP1797040A1 (en) 2004-09-29 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2006051373A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0823141D0 (en) 2008-12-18 2009-01-28 Astrazeneca Ab New combination
GB0823140D0 (en) 2008-12-18 2009-01-28 Astrazeneca Ab New combination

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