ES2302938T3 - Derivados de indol como agonistas beta-2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): (Ver fórmula) en la que * n es un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; * R1 y R2 cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo(C1-C4); * R3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido por un hidroxi; y * R4, R5, R6, R7 y R8 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), benciloxi, hidroxialquilo(C1-C6), tioalquilo(C1-C6), halo y trifluorometilo, o una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de indol como agonistas \beta2.
Esta invención se refiere a agonistas \beta2
de la familia de derivados indol de fórmula general:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y n tienen los
significados indicados a continuación, y a procedimientos para la
preparación de, intermedios usados en la preparación de,
composiciones que contienen y los usos de, dichos
derivados.
Los adrenoceptores son miembros de la
superfamilia de receptores acoplados a proteína G grande. La
subfamilia de adrenoceptores está en sí misma dividida en las
subfamilias \alpha y \beta estando compuesta la subfamilia
\beta por al menos 3 subtipos de receptores: \beta1, \beta2 y
\beta3. Estos receptores muestran patrones de expresión
diferenciales en tejidos de diversos sistemas y órganos de
mamíferos. Los receptores \beta2 adrenérgicos (\beta2) se
expresan principalmente en células de músculo liso (por ejemplo,
músculo liso vascular, bronquial, uterino o intestinal), mientras
que los receptores \beta3 adrenérgicos se expresan principalmente
en tejidos grasos (por lo tanto agonistas de \beta3 podrían ser
potencialmente útiles en el tratamiento de la obesidad y la
diabetes) y los receptores \beta1 adrenérgicos se expresan
principalmente en tejidos cardíacos (por lo tanto los agonistas
\beta1 se usan principalmente como estimulantes cardíacos).
La patofisiología y tratamientos de enfermedades
de las vías respiratorias se han revisado extensivamente en la
bibliografía (para una referencia véase Barnes, P.J. Chest, 1997,
111:2, pág. 17S-26S y Bryan, S.A. y col, Expert
Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pág.
25-42) y por lo tanto solamente se incluirá en este
documento un breve resumen para proporcionar alguna información
antecedente.
Los glucocorticosteroides,
anti-leucotrienos, teofilina, cromonas,
anticolinérgicos y agonistas \beta2 constituyen clases de
fármacos que se usan actualmente para tratar enfermedades de las
vías respiratorias alérgicas y no alérgicas tales como asma y
enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica (COPD). Las
directrices de tratamiento para estas enfermedades incluyen
agonistas \beta2 inhalados de acción tanto corta como larga. Los
agonistas \beta2 de aparición rápida, de acción corta se usan para
broncodilatación de "rescate", mientras que las formas de
acción larga proporcionan alivio sostenido y se usan como terapia de
mantenimiento.
La broncodilatación está mediada mediante el
agonismo del adrenoceptor \beta2 expresado en las células de
músculo liso de las vías respiratorias, que provoca la relajación y
por tanto la broncodilatación. Por tanto, como antagonistas
funcionales, los agonistas \beta2 pueden prevenir e invertir los
efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, incluyendo el
leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquina, prostaglandinas,
histamina y endotelinas. Como los receptores \beta2 están tan
ampliamente distribuidos en las vías respiratorias, los agonistas
\beta2 también pueden afectar a otros tipos de células que
desempeñan una tarea en el asma. Por ejemplo, se ha informado de
que los agonistas \beta2 pueden estabilizar los mastocitos. La
inhibición de la liberación de sustancias broncoconstrictoras puede
ser como los agonistas \beta2 bloquean la broncoconstricción
inducida por alergenos, ejercicio y aire frío. Además, los agonistas
\beta2 inhiben la neurotransmisión colinérgica en las vías
respiratorias humanas, lo que puede provocar broncoconstricción por
reflejo colinérgico reducida.
Además de las vías respiratorias, también se ha
establecido que los adrenoceptores \beta2 también se expresan en
otros órganos y tejidos y por tanto los agonistas \beta2 pueden
tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales
como, aunque sin limitación, las del sistema nervioso, parto
prematuro, fallo cardíaco congestivo, depresión, enfermedades
cutáneas inflamatorias y alérgicas, psoriasis, enfermedades cutáneas
proliferativas, glaucoma y en afecciones en las que hay una ventaja
al disminuir la acidez gástrica, particularmente en ulceración
gástrica y péptica.
Sin embargo, numerosos agonistas \beta2 están
limitados en su uso debido a su baja selectividad o efectos
secundarios adversos dirigidos por una elevada exposición sistémica
y principalmente mediados a través de la acción en adrenoceptores
\beta2 expresados fuera de las vías respiratorias (temblores
musculares, taquicardia, palpitaciones, agitación). Por lo tanto
existe la necesidad de agentes mejorados de esta clase.
Por consiguiente, aún existe la necesidad de
nuevos agonistas \beta2 que tengan un perfil farmacológico
apropiado, por ejemplo en términos de potencia. En este contexto, la
presente invención se refiere a nuevos agonistas \beta2 de la
familia de derivados indol.
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Ya se han sintetizado diversos derivados indol.
Por ejemplo, la solicitud de patente EP 801 060 describe derivados
dihidroindol que tienen una actividad agonista \beta3 selectiva,
de fórmula:
en la que R_{1}, puede ser un
fenilo opcionalmente sustituido (1 a 3 sustituyentes que pueden
seleccionarse entre hidroxilo y hidroxialquilo), R_{2} puede ser
hidrógeno, R_{3} es hidrógeno o alquilo, Z es
-CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-, Y puede ser
-NR_{7}- (R_{7} puede ser hidrógeno y
alquilo) y R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno,
COOR_{6}, COONR_{6}R_{6}, CHO, COR_{6}, CH_{2}OH,
CH_{2}OCH_{2}COOR_{6} y CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OR_{6}
(R_{6} es hidrógeno o
alquilo).
Otro ejemplo se refiere a la solicitud de
patente EP 822 185 que también describe agonistas \beta3
selectivos de fórmula:
en la que R_{1} puede ser un
fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre hidroxi y hidroxialquilo, R_{2} puede ser
hidrógeno, y R_{3} puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más átomos
halo.
Sin embargo, ninguno de los derivados indol
sintetizados hasta ahora ha mostrado actividad agonista \beta2
con elevada potencia (todos son agonistas \beta3 selectivos) que
les permita su uso como fármacos eficaces en el tratamiento de las
enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, en particular
enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no
alérgicas.
Ahora se ha descubierto que los nuevos derivados
indol de fórmula general (1):
en la
que
\bullet n es un número entero igual a 0, 1, 2,
3 ó 4;
\bullet R_{1} y R_{2} cada uno se
selecciona independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{4});
\bullet R_{3} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido por un hidroxi; y
\bullet R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), benciloxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo y
trifluorometilo,
o, si es apropiado, sus sales y/o
isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
\global\parskip1.000000\baselineskip
son agonistas de los receptores \beta2, que
son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o
afecciones mediadas por \beta2, mostrando buena potencia, en
particular, cuando se administran mediante la vía de
inhalación.
En la presente invención, el término
"potente" significa que los compuestos de fórmula (1) muestran
una potencia agonista para el receptor \beta2, que es menor de 10
nM medida por el ensayo basado en células descrito en este
documento.
En la fórmula general anterior (1), los
radicales (C_{1}-C_{4}) indican un grupo de
cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de
carbono y los radicales
alquilo(C_{1}-C_{6}) indican un grupo de
cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de
carbono, respectivamente. Esto también se aplica si llevan
sustituyentes o existen como sustituyentes de otro radicales, por
ejemplo en radicales alcoxi(C_{1}-C_{6}),
radicales hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
radicales tioalquilo(C_{1}-C_{6}) etc.
Ejemplos de radicales
alquilo(C_{1}-C_{6}) adecuados son
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo,
terc-pentilo,
n-hexilo, iso-hexilo,
3-metilpentilo etc. Ejemplos de radicales
alcoxi(C_{1}-C_{6}) adecuados son metoxi,
etoxi, n-propiloxi,
iso-propiloxi, n-butiloxi,
iso-butiloxi, sec-butiloxi y
terc-butiloxi,
n-pentiloxi, iso-pentiloxi,
terc-pentiloxi, n-hexiloxi,
iso-hexiloxi, 3-metilpentiloxi etc.
Los radicales hidroxialquilo(C_{1}-C_{6})
son radicales alquilo sustituidos por un grupo hidroxi (-OH). De
acuerdo con una realización preferida de dicha invención, dichos
radicales contienen un sustituyente hidroxi. Ejemplos de radicales
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) adecuados
son hidroximetilo, 1-hidroxietilo o
2-hidroxietilo. Los radicales
tioalquilo(C_{1}-C_{6}) son radicales
alquilo unidos a través de un átomo -S-, es decir
tioalquilo(C_{1}-C_{6}) significa
-S-alquilo. Ejemplos de radicales
tioalquilo(C_{1}-C_{6}) adecuados son
tiometilo, tioetilo, tiopropilo etc.
En la fórmula general (1) de acuerdo con la
presente invención, cuando un radical está mono- o
poli-sustituido, dicho(s)
sustituyente(s) pueden localizarse en cualquier
posición(es) deseada(s). Además, cuando un radical
está polisustituido, dichos sustituyentes pueden ser idénticos o
diferentes.
Finalmente, halo indica un átomo de halógeno
seleccionado entre el grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y
yodo en particular fluoro o cloro.
Los derivados indol de fórmula (1) pueden
prepararse usando procedimientos convencionales tales como por los
siguientes procedimientos ilustrativos en que los que R_{1} a
R_{8} y n son como se han definido previamente para los derivados
indol de fórmula (1) a menos que se indique otra cosa.
Los derivados indol de fórmula (1) pueden
prepararse acoplando un ácido de fórmula (2):
con una amina de fórmula
(3):
en la que n y R_{1} a R_{8} son
como se han definido previamente. El acoplamiento se realiza
generalmente en un exceso de dicha amina como receptor ácido, con
un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo, clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida),
opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo,
1-hidroxibenzotriazol hidrato o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol),
y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por
ejemplo, N-metilmorfolina,
trietil-amina o diisopropiletilamina). La reacción
puede emprenderse en un disolvente adecuado tal como piridina,
dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano
o acetato de etilo, y a temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC
(temperatura ambiente). También puede ser necesario manipular
adicionalmente una estructura del compuesto de fórmula (1) para
producir otros compuesto de fórmula (1) deseado. Por ejemplo, para
producir un sustituyente hidroxi a partir de un sustituyente
benciloxi, puede realizarse una reacción de hidrogenación
típicamente a 103,39-413,57 kPa
(15-60 psi) en un disolvente tal como metanol o
etanol a temperatura ambiente o hasta
50ºC.
Dicha amina (3) está disponible en el mercado o
puede prepararse por procedimientos convencionales bien conocidos
para los especialistas en la técnica (por ejemplo, reducción,
oxidación, alquilación, protección, desprotección etc.) a partir de
material disponible en el mercado.
El ácido de fórmula (2) puede prepararse a
partir del éster correspondiente de fórmula (4):
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en la que Ra es un grupo protector
de ácido adecuado, preferiblemente un grupo
alquilo(C_{1}-C_{4}), que incluye,
aunque sin limitación, metilo y
etilo,
de acuerdo con cualquier procedimiento bien
conocido para los especialistas en la técnica para preparar un
ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula.
Por ejemplo, el éster puede hidrolizarse por tratamiento con ácido
o base acuosa (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, hidróxido
potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en
presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo,
agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano/agua), a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC, durante un periodo de 1
a 40 horas.
El éster de fórmula (4) puede prepararse por
reacción de una amina de fórmula (5):
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en la que Ra es como se ha definido
previamente,
con a bromuro de fórmula (6):
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\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento típico, la amina de fórmula
(5) o una sal de la misma se hace reaccionar con un bromuro de
fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de
disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo),
opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo,
trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico),
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como NaI a una
temperatura comprendida entre 80ºC y 120ºC, durante 12 a 48
horas.
El bromuro de fórmula (6) puede prepararse a
partir del éster de fórmula (7):
de acuerdo con cualquier
procedimiento bien conocido para los especialistas en la técnica
para preparar un alcohol a partir de un éster, sin modificar el
resto de la
molécula.
En un procedimiento típico, el éster de fórmula
(7) se reduce con complejo de metilsulfuro de borano en
tetrahidrofurano a reflujo durante un periodo de 2 horas o con un
complejo BH_{3}/tetrahidrofurano en tetrahidrofurano a una
temperatura comprendida entre 40 y 60ºC durante un periodo de 5 a 7
horas.
El alcohol de fórmula (7) puede prepararse en
forma del enantiómero (R) o (S) de acuerdo con procedimientos bien
descritos en la bibliografía (Tetrahedron Letters 1994,
35(50), 9375).
La amina de fórmula (5) puede prepararse en
forma del enantiómero (R) o (S) a partir del indol protegido
correspondiente de fórmula (8):
en la que Ra es como se ha definido
anteriormente y Rb y Rc representan cualquier sustituyente adecuado
de modo que HNRbRc sea una amina quiral (por ejemplo, Rb puede ser
hidrógeno y Rc puede ser un grupo
\alpha-metilbencilo), con la condición e que los
enlaces entre N y Rb y N y Rc puedan escindirse fácilmente para dar
la amina libre de fórmula (5) o una sal de la misma, usando
metodología convencional para escindir grupos protectores de
nitrógeno, tal como la encontrada en el libro de texto (véase, por
ejemplo, T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-lnterscience Publication,
1981).
En un procedimiento típico, la amina de fórmula
(8) se hace reaccionar con un catalizador tal como
Pd(OH)_{2}/C en un disolvente tal como metanol a
una temperatura comprendida entre 60 y 100ºC, preferiblemente 80ºC
durante un periodo de 20 a 40 min., preferiblemente 30 min.
La amina de fórmula (8) en forma de
diastereómero sencillo puede prepararse por reacción de una amina de
fórmula HNRbRc con una cetona de fórmula (9):
en la que R_{1}, R_{2}, Ra, Rb
y Rc son como se han definido
previamente.
En un procedimiento típico, la reacción de la
cetona de fórmula (9) con la amina de fórmula HNRbRc conduce a un
intermedio quiral que a su vez se reduce por un agente reductor
adecuado (por ejemplo, cianoborohidruro sódico de fórmula
NaCNBH_{3} o triacetoxiborohidruro sódico de fórmula
Na(OAc)_{3}BH) opcionalmente en presencia de un
agente de secado (por ejemplo, tamices moleculares, sulfato de
magnesio) y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido (por
ejemplo, ácido acético) para dar la amina de fórmula (8). La
reacción se hace generalmente en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, tolueno o diclorometano a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 80ºC durante de 3 a 72 horas. El producto
después se convierte en la sal clorhidrato y se cristaliza
selectivamente en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes
(por ejemplo, isopropanol, etanol, metanol, diisopropil éter o
diisopropil éter/metanol) para dar el producto quiral de fórmula (8)
o su enantiómero si se usa el enantiómero opuesto de la amina
NHRbRc.
La cetona de fórmula (9) puede prepararse por
alquilación de un compuesto de fórmula (10):
en la que R_{1} y Ra son como se
han definido
previamente.
En un procedimiento típico, el compuesto de
fórmula (10) puede alquilarse con un agente de alquilación adecuado
(por ejemplo, R_{2}Br o R_{2}I) en presencia de una base
adecuada (por ejemplo, hidruro sódico). La reacción generalmente se
hace en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida,
a una temperatura comprendida entre -10ºC y 80ºC durante
de 1 a 16 horas.
Un especialista en la técnica apreciará que la
introducción de NHRbRc puede suceder antes de la introducción de
R_{2}.
La cetona de fórmula (10) puede prepararse por
acoplamiento mediado por paladio de un haluro de arilo de fórmula
(11):
en la que Ra es como se ha definido
previamente y Hal representa un átomo de halógeno, que incluye,
aunque sin limitación, bromo y yodo, con un enolato o equivalente
enolato.
En un procedimiento típico, el haluro de arilo
de fórmula (11) se hace reaccionar con un enolato de estaño
generado in-situ por tratamiento de acetato
de isoprenilo con metóxido de
tri-n-butilestaño de fórmula
Bu_{3}SnOMe en presencia de un catalizador de paladio adecuado
(acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfina de
fórmula
Pd(OAc)_{2}/P(o-Tol)_{3})
en un disolvente no polar (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano).
Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura
comprendida entre 80ºC y 110ºC durante 6 a 16 horas.
El haluro de arilo de fórmula (11) puede
obtenerse por esterificación del ácido correspondiente de fórmula
(12):
en la que Hal es como se ha
definido previamente, de acuerdo con cualquier procedimiento bien
conocido para los especialistas en la técnica para preparar un
éster a partir de un ácido, sin modificar el resto de la
molécula.
En un procedimiento típico, el ácido de fórmula
(12) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de fórmula
RaOH, en la que Ra es como se ha definido previamente, en presencia
de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una temperatura entre
10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante 8 a 16 horas.
En otro procedimiento típico, el ácido de
fórmula (12) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de
fórmula RaOH, en la que Ra es como se ha definido previamente, en
presencia de un haluro de acilo tal como cloruro de acetilo a una
temperatura entre 5ºC y 80ºC durante un periodo de 4 a 10 horas.
El ácido de fórmula (12) es un producto
comercial.
Todas las reacciones anteriores y las
preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los
procedimientos precedentes son reactivos convencionales y
apropiados y las condiciones de reacción para su realización o
preparación así como los procedimientos para aislar los productos
deseados serán bien conocidos para los especialistas en la técnica
con referencia a los precedentes bibliográficos y los ejemplos y
preparaciones en este documento.
Para algunas de las etapas del procedimiento,
descrito anteriormente en este documento, de preparación de los
derivados indol de fórmula (1), puede ser necesario proteger las
funciones reactivas potenciales que no se desea que reaccionen, y
escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En dicho caso,
puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular,
pueden usarse procedimientos de protección y desprotección tales
como los descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic
Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981)
o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag,
1994).
Por ejemplo, cuando R^{2} es hidrógeno, el
compuesto de fórmula (11) puede hacerse reaccionar con un grupo
protector tal como
di-terc-butildicarbonato, en
presencia de una base tal como
N,N-dimetilaminopiridina y de un disolvente
tal como tolueno. Este grupo protector después puede retirarse en la
fase del compuesto de fórmula (9) haciendo reaccionar el compuesto
de fórmula (8) con un cloruro de acilo tal como cloruro de acetilo
en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes tal como
metanol y tolueno.
Además, los derivados indol de fórmula (1) así
como el intermedio para la preparación de los mismos pueden
purificarse de acuerdo con diversos procedimientos bien conocidos,
tales como, por ejemplo cristalización o cromatografía.
Compuestos preferidos de fórmula (1) son
aquellos en los que
\bullet n es 1 ó 2;
\bullet R_{1} es un
alquilo(C_{1}-C_{4});
\bullet R_{2} se selecciona entre hidrógeno
y alquilo(C_{1}-C_{4});
\bullet R_{3} se selecciona entre hidrógeno
y alquilo(C_{1}-C_{6}); y,
\bullet R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), benciloxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo y
trifluorometilo,
o, si es apropiado, sus sales y/o
isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Compuestos de fórmula (1) más preferidos son
aquellos en los que
\bullet n es un número entero igual a 1 ó
2;
\bullet R_{1} se selecciona entre metilo y
etilo
\bullet R_{2} se selecciona entre hidrógeno,
metilo y etilo;
\bullet R_{3} se selecciona entre hidrógeno
y metilo; y
\bullet R_{4}, R_{5}, R_{6},R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), benciloxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo y
trifluorometilo,
o, si es apropiado, sus sales y/o
isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Compuestos aún más preferidos son aquellos en
los que
\bullet n es un número entero igual a 1 ó
2;
\bullet R_{1} se selecciona entre metilo y
etilo;
\bullet R_{2} se selecciona entre hidrógeno,
metilo y etilo;
\bullet R_{3} se selecciona entre hidrógeno
o metilo; y
\bullet R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi,
benciloxi, tiometilo, halo y trifluorometilo,
o, si es apropiado, sus sales y/o
isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Preferiblemente, al menos 2 de R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno.
Son particularmente preferidos los derivados
indol de fórmula (1) en la que n es igual a 1 ó 2, R_{1} es
metilo, R_{2} y R_{3} son átomos de hidrógeno, y R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo y
trifluorometilo,
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Son más particularmente preferidos los
derivados indol de fórmula (1) en la que n es igual a 1, R_{1} es
metilo, R_{2} y R_{3} son átomos de hidrógeno, y R_{4},
R_{5}, R_{6},R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}) y
trifluorometilo
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Aún más particularmente preferidos son los
derivados indol de fórmula (1) en la que n es igual a 1, R_{1} es
metilo, R_{2} y R_{3} son átomos de hidrógeno, y R4, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo,
con la condición de que la menos 2 de R4, R_{5}, R_{6}, y
R_{8} sea hidrógeno,
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Aún más particularmente preferidos son los
derivados indol de fórmula (1) en la que n es igual a 1, R_{1} es
metilo, R_{2} y R_{3} son átomos de hidrógeno, y R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo,
metoxi y trifluorometilo con la condición de que la menos 2 de f
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} sean hidrógeno,
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Son particularmente preferidos los derivados
indol de fórmula (1) descritos en la sección de Ejemplos más
adelante en este documento, es decir:
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-carboxamida,
N-(2,6-dimetoxibencil)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(3-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,4-diclorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(3-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-benciloxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-benciloxi-6-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-benciloxi-6-metoxi-bencilo)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-hidroxi-6-metoxi-bencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,6-difluorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-clorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-hidroxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil)-N-(3-hidroxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-metilsulfanilbencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil)-N-(4-metilsulfanilbencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,3-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,4-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-etoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-bencil-N-metil-1H-indol-2-carboxamida,
[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-bencil-1H-indol-2-carboxamida,
[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-metoxi-3-metil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(3-metoxi-2-metilbencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,6-dimetoxi-bencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-etoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-clorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-clorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-(2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-(2-etoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
y,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-bencil-1H-indol-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de acuerdo con la
invención son:
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
N-(2,6-dimetoxibencil)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(3-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-indol-2-carboxamida,
y,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(3-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida.
Los derivados indol de fórmula (1) también
pueden transformarse opcionalmente en sales farmacéuticamente
aceptables. En particular, estas sales farmacéuticamente aceptables
de los derivados indol de fórmula (1) incluyen las sales de adición
de ácidos y de bases (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
hidrogenofosfato, hidrogenosulfato, isetionato, D- y
L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato,
orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato sulfato,
D- y L-tartrato,
1-hidroxi-2-naftoato
y tosilato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y zinc.
También pueden estar presentes compuestos que
contienen tanto grupos ácidos como grupos básicos en forma de sales
internas o betaínas, que también se incluyen por la presente
invención. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Stahl y
Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,
and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002).
Las sales generalmente se pueden obtener a
partir de los derivados indol de fórmula (1) de acuerdo con
procedimientos habituales conocidos para los especialistas en la
técnica, por ejemplo combinándolo con un ácido orgánico o
inorgánico o base en un disolvente adecuado o dispersante, o como
alternativa a partir de otras sales por intercambio aniónico o
intercambio catiónico. La sal puede precipitar de la solución y
recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del
disolvente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el
disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por
ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
También dentro del alcance de la invención están
los clatratos, complejos de inclusión en agentes principales de
fármacos en los que, en contraste con los solvatos mencionados
anteriormente, el fármaco y el agente principal están presentes en
cantidades no estequiométricas. Para una revisión de dichos
complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por
Haleblian (Agosto 1975).
Ciertos derivados de los compuestos de fórmula
(1) que tienen poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos
pueden, cuando se metabolizan después de su administración dentro o
sobre el cuerpo, dan lugar a compuestos de fórmula (1) que tienen
la actividad deseada. Dichos derivados se conocen como
"profármacos".
Los profármacos pueden producirse remplazando
funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula
(1) con ciertos restos conocidos para los especialistas en la
técnica como "pro-restos" como se describe,
por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier,
1985).
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (1)
por sí mismos pueden funcionar como profármacos de otro compuestos
de fórmula (1).
Los derivados indol de fórmula (1) también
pueden estar presentes en formas estequiométricas. Si los derivados
indol de fórmula (1) contienen uno o más centros de asimetría, estos
pueden independientemente entre ellos tener la configuración (S) o
la configuración (R). La invención incluye todos los estereoisómeros
posibles de los derivados indol de fórmula (1), por ejemplo
enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de dos o más formas
estequiométricas, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros, en todas las proporciones. La invención por tanto
se refiere a enantiómeros en forma enantioméricamente pura, en forma
de antípoda tanto levorrotatorio como dextrorrotatorio, en forma de
racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las
proporciones. La invención asimismo se refiere a diastereómeros en
forma diastereoméricamente pura y en forma de mezclas en todas las
proporciones. En presencia de isomería cis/trans, la invención se
refiere tanto a la forma cis como a la forma trans y mezclas de
estas formas en todas las proporciones. Pueden prepararse
estereoisómeros individuales, si se desea, por el uso de sustancias
de partida estereoquímicamente homogéneas en la síntesis, por
síntesis estereoselectiva o por separación de una mezcla de acuerdo
con procedimientos habituales, por ejemplo por cromatografía,
cristalización o por cromatografía sobre fases quirales. Si es
apropiado, puede realizarse la derivatización antes de la
separación de los estereoisómeros. Una mezcla de estereoisómeros
puede separarse en la fase de los derivados indol de fórmula (1) o
en la fase de una sustancia de partida o de un intermedio en el
transcurso de la síntesis.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, generalmente se prefiere el siguiente estereoisómero R
en el que R_{1} a R_{8} y n son como se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R_{1} es
alquilo(C_{1}-C_{4}), generalmente se
prefiere el siguiente estereoisómero (R,R) en el que R_{1} a
R_{8} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la
invención pueden contener además átomos de hidrógeno móviles, es
decir, pueden estar presente en diversas formas tautoméricas. La
presente invención también se refiere a todos los tautómeros de los
compuestos de fórmula (1).
La presente invención además incluye otros tipos
de derivados de derivados indol de fórmula (1), por ejemplo,
solvatos tales como hidratos y polimorfos, es decir, las diversas
estructuras cristalinas de los derivados indol de acuerdo con la
presente invención.
La presente invención también incluye todas las
variaciones isotópicas adecuadas de los derivados indol de fórmula
(1) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una
variación isotópica de los derivados indol de fórmula (1) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos se define como una en que
al menos un átomo está remplazado por un átomo que tienen el mismo
número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica
habitualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos
que pueden incorporarse en los derivados indol de fórmula (1) y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos
de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{17}O, ^{18}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
Ciertas variaciones isotópicas de los derivados indol de fórmula
(1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo,
aquellos en los que se incorpora un isótopo radiactivo tal como
^{3}H o ^{14}C, son útiles en estudios de distribución tisular
de fármacos y/o sustratos. Se prefieren isótopos tritiados, es decir
^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C,
particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad.
Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir
^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas como resultado
de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo,
semi-vida aumentada in vivo o requisitos de
dosificación reducidos y por tanto pueden preferirse en algunas
circunstancias. Las variaciones isotópicas de los derivados indol
de fórmula (1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de
esta invención pueden prepararse generalmente por procedimientos
convencionales tales como por los procedimientos ilustrativos o por
las preparaciones descritas en las secciones de Ejemplos y
Preparaciones a más adelante en este documento usando variaciones
isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente
invención se refiere a mezclas de derivados indol de fórmula (1),
así como a mezclas con o de sus sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos, formas isoméricas y/o formas isotópicas.
De acuerdo con la presente invención, todas las
formas mencionadas anteriormente en este documento de los derivados
indol de fórmula (1) excepto las sales farmacéuticamente aceptables
(es decir, dichos solvatos, formas isoméricas, tautómeros,
clatratos y formas isotópicas), se definen como "formas
derivadas" de los derivados indol de fórmula (1) a partir de
ahora (incluyendo las reivindicaciones).
Los derivados indol de fórmula (1), sus dales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas, son compuestos
farmacéuticamente activos valiosos, que son adecuados para la
terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que está
implicado el receptor \beta2 o en los que el agonismo de este
receptor puede inducir beneficios, en particular las enfermedades
de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas.
Los derivados indol de fórmula (1) y sus sales
farmacéuticamente aceptables y formas derivadas mencionadas
anteriormente pueden administrarse de acuerdo con la invención a
animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a seres
humanos, como compuestos farmacéuticos para terapia y/o profilaxis.
Pueden administrarse per se, en mezclas con otro o en forma
de preparaciones farmacéuticas que como constituyente activo
contienen una dosis eficaz de al menos un derivado indol de fórmula
(1), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas,
además de excipientes y/o aditivos habituales farmacéuticamente
inocuos.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas pueden secarse
por congelación, secarse por pulverización, o secarse por
evaporación para proporcionar un lecho sólido, polvo, o película de
material cristalino o amorfo. Puede usarse secado por microondas o
radiofrecuencia para este propósito.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas pueden
administrarse solos o en combinación con otros fármacos y
generalmente se administrarán como una formulación en asociación
con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" se usa en este documento para describir cualquier
ingrediente diferente del compuesto de la invención. La elección del
excipiente en gran medida dependerá del modo particular de
administración.
En el presente caso, se prefiere la vía de
inhalación.
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Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar
tragar, de modo que el compuesto entre en el tracto
gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o
sublingual por la que el compuesto entre en el torrente sanguíneo
directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos,
cápsulas que contienen particulados, líquidos, o polvos, grageas
(incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi- y
nano-particulados, geles, películas (incluyendo
muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y
formulaciones
líquidas.
líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones
pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y
típicamente comprende un vehículo, por ejemplo, agua, etanol,
propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más
agentes de emulsión y/o agentes de suspensión. Las formulaciones
líquidas también pueden preparase por la reconstitución de un
sólido, por ejemplo, desde un
sobrecito.
sobrecito.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas también pueden
usarse en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación
rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic
Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen
(2001).
La composición de un comprimido típico de
acuerdo con la invención puede comprender:
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido típico puede prepararse usando
procedimientos convencionales conocidos para un químico de
formulación, por ejemplo, por compresión directa, granulación (en
seco, húmedo, o estado fundido), coagulación en estado fundido, o
extrusión. La formulación de comprimido puede comprende una o más
capas y puede estar revestido o sin revestir.
Los ejemplos de excipientes adecuados para
administración oral incluyen vehículos, por ejemplo, celulosa,
carbonato de calcio, fosfato cálcico dibásico, manitol y citrato
sódico, aglutinantes de granulación, por ejemplo, polivinil
pirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y
gelatina, disgregantes, por ejemplo, almidón glicolato sódico y
silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio
y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, lauril sulfato
sódico, conservantes, anti-oxidantes, aromas y
colorantes.
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada dual,
dirigida y programada. Se encuentran detalles de tecnologías de
liberación modificada adecuadas tales como dispersiones de elevada
energía, partículas osmóticas y revestidas en Verma y col,
Pharmaceutical Technology On-line, 25(2),
1-14 (2001). Otras formulaciones de liberación
modificada se describen en la Patente de Estados Unidos Nº
6.106.864.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas también pueden
administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo,
o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración
parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal,
intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal,
intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados
para administración parenteral incluyen inyectores de aguja
(incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de
infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH
de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más
adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o en forma
seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril
libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede
conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas para los especialistas en la técnica.
La solubilidad de compuestos de fórmula (1), sus
sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas usadas en
la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse por
procesamiento adecuado, por ejemplo, el uso de dispersiones secadas
por pulverización de elevada energía (véase el documento WO
01/47495) y/o por el uso de técnicas de formulación apropiadas,
tales como el uso de agentes de potenciación de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y
programada.
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Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas también pueden
administrarse de forma tópica a la piel o mucosa, de forma dérmica o
transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito
incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas,
polvos de uso externo, apósitos, espumas, películas, parches
cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina y propilenglicol. Pueden incorporarse
potenciadores de la penetración - véase, por
ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y
Morgan (Octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
suministro por iontoforesis, electroporación, fonoforesis,
sonoforesis e inyección sin aguja o con microaguja.
Las formulaciones para administración tópica
pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y
programada. Por tanto, los compuestos de la invención pueden
formularse en una forma más sólida para administración en forma de
un depósito implantado que proporciona liberación a largo plazo del
compuesto activo.
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Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas también pueden
administrarse de forma intranasal o por inhalación, típicamente en
forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo,
en una mezcla seca con lactosa en forma anhidra o monohidrato,
preferiblemente monohidato, manitol, dextrano, glucosa, maltosa,
sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa o trehalosa, o en forma de
una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclada con
fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o en forma de una
pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba,
pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la
electrohidrodinámica para producir una bruma fina), o nebulizador,
con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como
diclorofluorometano.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente,
etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para dispersar,
solubilizar, o prolongar la liberación del agente activo,
el(los) propulso(es) como disolvente y un
tensioactivo opcional, trioleato de sorbitán o un ácido
oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación de polvo seco
o suspensión, el producto de fármaco se microniza a un tamaño
adecuado para su suministro por inhalación (típicamente menos de 5
micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de
trituración apropiado, tal como molienda a chorro espiral, molienda
a chorro de lecho fluido, procesamiento de fluidos supercrítico
para forma nanopartículas, homogeneización a levada presión, o
secado por pulverización.
Una formulación en solución adecuada para su uso
en un atomizador que use la electrodinámica para producir una bruma
fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la
invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede
variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede
comprender un compuesto de fórmula (1), propilenglicol, agua
estéril, etanol y cloruro sódico. Disolventes alternativos que
pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y
polietilenglicol.
Pueden formularse cápsulas, blíster y cartuchos
(fabricados, por ejemplo, de gelatina o HPMC) para su uso en un
inhalador o insuflador para que contenga una mezcla en polvo del
compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como
lactosa, o almidón y un modificador del funcionamiento tal como
l-leucina, manitol, o estearato de magnesio.
En el caso de inhaladores o aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula
que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la
invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida
o "descarga" que contiene de 0,001 mg a 10 mg del compuesto de
fórmula (1). La dosis diaria global típicamente estará en el
intervalo de 0,001 mg a 40 mg que puede administrarse en una única
dosis o, más habitualmente, en forma de dosis divididas en todo el
día.
Las formulaciones para administración
inhalada/intranasal pueden formularse para liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dual,
dirigida y programada.
Puede añadirse un agente aromatizante tal como
mentol o levomentol y/o edulcorantes tales como sacarina o sacarina
sódica a la formulación.
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Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas pueden
administrarse de forma rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de
un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base
de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas
según sea apropiado.
\newpage
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal pueden formularse para liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada dual,
dirigida y programada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas también pueden
administrarse directamente al ojo o el oído, típicamente en forma de
gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina
isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para
administración ocular y por vía ótica incluyen pomadas, implantes
biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y
no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y
sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o
liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido
poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido
hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o
un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, junto
con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas
formulaciones también se pueden suministrar por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/por
vía ótica puede formularse para liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada dual,
dirigida, o programada.
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Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o
polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su
solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor,
biodisponibilidad y/o estabilidad.
Se ha descubierto que los complejos
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, generalmente son
útiles para la mayoría de formas de dosificación y vías de
administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como
complejos no de inclusión. Como alternativa a la formación de
complejos directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse
como un aditivo auxiliar, es decir,como un vehículo, diluyente, o
solubilizante. Las más habitualmente usadas para estos propósitos
son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas,
ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de
Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
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Para administración a seres humanos, la dosis
diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en
el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por supuesto, del
modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede
requerir una dosis diaria total de 1 mg a 5000 mg, mientras que una
dosis inhalada puede requerir solamente de 0,001 mg a 40 mg. La
dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en
dosis divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto
humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 a 70kg. El
médico será capaz de determinar fácilmente las dosis para sujetos
cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como bebés y
ancianos.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los derivados indol de fórmula (1), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, también pueden usarse en forma de una combinación con
uno o más agentes terapéuticos adicionales para
co-administrarse a un paciente para obtener algún
resultado final terapéutico particularmente deseado tal como el
tratamiento de patologías patofisiológicamente relevantes
incluyendo, aunque sin limitación (i) broncoconstricción, (ii)
inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción tisular, (v) signos y
síntomas tales como falta de aliento, tos. El segundo y más agentes
terapéuticos adicionales también pueden ser un derivado indol de
fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas
o composiciones de los mismos, o uno o más agonistas \beta2
conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes
terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de agentes
terapéuticos.
Como se usa en este documento, las expresiones
"co-administración",
"co-administrado" y "en combinación con",
haciendo referencia a los derivados indol de fórmula (1) y uno o más
agentes terapéuticos diferentes, pretenden indicar, y se refieren a
e incluyen los siguiente:
\bullet administración simultánea de dicha
combinación de derivado(s) indol y agente(s)
terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento,
cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de
dosificación única que libera dichos componentes sustancialmente al
mismo tiempo a dicho paciente,
\bullet administración sustancialmente
simultánea de dicha combinación de derivado(s) indol y
agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad
de tratamiento, cuando dichos componentes se formulan a parte unos
de otros en formas de dosificación diferentes que se toman
sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, después de lo
cual dichos componente se liberan sustancialmente al mismo tiempo a
dicho paciente,
\bullet administración secuencial de dicha
combinación de derivado(s) indol y agente(s)
terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento,
cuando dichos componentes se formulan a parte unos de otros en
formas de dosificación diferentes que se toman en momentos
consecutivos por dicho paciente con un intervalo significativo de
tiempo entre cada administración, después de lo cual dichos
componente se liberan en momentos sustancialmente diferentes a
dicho paciente; y
\bullet administración secuencial de dicha
combinación de derivado(s) indol y agente(s)
terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento,
cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de
dosificación única que libera dichos componentes de un modo
controlado después de lo cual se administran de forma concurrente,
consecutiva, y/o solapante al mismo y/o a diferentes momentos por
dicho paciente,
donde cada parte puede
administrarse por la misma o diferente
vía.
Los ejemplos adecuados de otros agentes
terapéuticos que pueden usarse en combinación con los derivados
indol de fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptables, formas
derivadas o composiciones de los mismos, incluyen, aunque no a modo
limitante:
(a) inhibidores de
5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas
de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa
(FLAP),
(b) antagonistas de leucotrienos (LTRA)
incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y
LTE_{4},
(c) antagonistas del receptor de histamina
incluyendo antagonistas H1 y H3,
(d) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores
agonistas del \alpha_{1} y
\alpha_{2}-adrenoceptor para uso
descongestivo,
(e) antagonistas del receptor M3 muscarínico o
agentes anticolinérgicos,
(f) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores
de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g) teofilina,
(h) cromoglicato sódico,
(i) inhibidores de COX tanto inhibidores no
selectivos como selectivos de COX-1 o
COX-2 (AINE),
(j) glucocorticosteroides orales e
inhalados,
(k) anticuerpos monoclonales activos contra
entidades inflamatorias endógenas,
(l) agentes anti-factor de
necrosis tumoral
(anti-TNF-\alpha),
(m) inhibidores de moléculas de adhesión
incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n) antagonistas del receptor de kinina B_{1}
y B_{2},
(o) agentes inmunosupresores,
(p) inhibidores de metaloproteasas de matriz
(MMP),
(q) antagonistas de receptor de taquikinina
NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
(r) inhibidores de elastasa,
(s) agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) inhibidores de uroquinasa,
(u) compuestos que actúan sobre receptores de
dopamina, por ejemplo agonistas D2,
(v) moduladores de la vía NF\kappa\beta, por
ejemplo inhibidores de IKK,
(w) agentes que pueden clasificarse como
mucolíticos o anti-tusivos, y
(x) antibióticos.
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere la combinación de los derivados indol de fórmula (1)
con:
- glucocorticosteroides, en particular
glucocorticosteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos
reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida,
triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida,
ciclesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona,
o
- antagonistas del receptor M3 muscarínico o
agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales de
ipratropio, concretamente bromuro, sales de tiotropio,
concretamente bromuro, sales de oxitropio, concretamente bromuro,
perenzepina, y telenzepina.
Debe apreciarse que todas las referencias de
este documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico. La siguiente descripción se refiere a
aplicaciones terapéuticas a las que pueden ponerse los derivados
indol de fórmula (1).
Los derivados indol de fórmula (1) tienen la
utilidad de interaccionar con el receptor \beta2 y por lo tanto
tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se
describe adicionalmente a continuación, a causa del papel esencial
que desempeña el receptor \beta2 en la fisiología de todos los
mamíferos. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente
invención se refiere a los derivados indol de fórmula (1), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, para su uso en el tratamiento de enfermedades,
trastornos, y afecciones en los que está implicado el receptor
\beta2. Más específicamente, la presente invención también se
refiere a los derivados indol de fórmula (1), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, para su uso en el tratamiento de enfermedades,
trastornos, y afecciones seleccionados entre el grupo
constituido
por:
por:
\bullet asma de cualquier tipo, etiología, o
patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado
entre el grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma
alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial,
asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por
alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores
ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma
no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por
ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire
frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección
bacteriana, fúngica, protozoaria o viral, asma no alérgica, asma
incipiente, síndrome sibilante en bebés y bronquiolitis,
\bullet broncoconstricción crónica o aguda,
bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias
inferiores, y enfisema,
\bullet enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva
o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por neumonía eosinófila
crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que
incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no
asociada con COPD, COPD que está caracterizada por obstrucción
irreversible, progresiva de las vías respiratorias, síndrome de
distrés respiratorio en el adulto (ARDS), exacerbación de
hiper-reactividad de las vías respiratorias como
consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad de las vías
respiratorias que está asociada con hipertensión pulmonar,
\bullet bronquitis de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda,
bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis
catarral, bronquitis cruposa, bronquitis seca, bronquitis asmática
infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o
estreptococos y bronquitis vesicular,
\bullet bronquiectasis de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular bronquiectasis que es un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasis
cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme,
bronquiectasis capilar, bronquiectasis quística, bronquiectasis seca
y bronquiectasis folicular,
\bullet parto prematuro, y otro tipo de
enfermedades y afecciones tales como enfermedades cutáneas
inflamatorias y alérgicas, psoriasis y enfermedades cutáneas
proliferativas.
Otro aspecto adicional de la presente invención
también se refiere al uso de los derivados indol de fórmula (1), o
sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones
de los mismos, para la fabricación de un fármaco que tenga
actividad agonista \beta2. En particular, la presente invención se
refiere al uso de los derivados indol de fórmula (1), o sales
farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de
los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de
enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, en particular
las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los derivados indol de fórmula (1):
\newpage
Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida
(Preparación 1, 67 mg, 0,11 mmol) en una mezcla de metanol (4,0 ml)
y agua (2,4 ml) se trató con fluoruro de amonio (40 mg, 1,08 mmol)
y la suspensión resultante se calentó a 40ºC durante un periodo de
16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5 cambiando
a 85:15:1,5, en volumen) dando el compuesto del título en forma de
un sólido incoloro (38 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,19 (5H, m), 7,03-6,96 (4H,
m), 6,93-6,89 (1H, m), 6,63-6,61
(1H, d), 4,65-4,62 (1H, m), 4,59 (2H, s), 4,57 (2H,
s), 3,88 (3H, s), 3,09-3,04 (1H, m),
2,98-2,93 (1H, m), 2,85-2,69 (3H,
m), 1,14-1,12 (3H, d) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 504.
Análisis: Encontrado C 65,86; H 6,57; N 7,71;
C_{29}H_{33}N_{3}O_{5,} 1,4H_{2}O requiere C 65,87; H
6,82; N 7,95.
Rotación Óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-351,07º 0,4 mg/ml de MeOH, 365 nm
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Ejemplo
2
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Se preparó a partir de
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amino)propil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-carboxamida (Preparación 2) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente dando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.
amino)propil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-carboxamida (Preparación 2) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente dando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,65-7,63 (2H, m), 7,57-7,55 (2H,
m), 7,34-7,32 (2H, m), 7,17 (1H, s),
7,03-6,94 (3H, m), 6,60-6,58 (1H,
d), 4,67 (2H, s), 4,61-4,58 (1H, m), 4,55 (2H, s),
3,00-2,89 (2H, m), 2,78-2,67 (3H,
m), 1,12-1,10 (3H, d) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 542.
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Ejemplo
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amino)propil]-N-(2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida (Preparación 3) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
amino)propil]-N-(2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida (Preparación 3) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,29-7,24 (3H, m), 7,16 (1H, s a),
6,97-6,92 (3H, m), 6,66 (2H, d), 6,58 (1H, d), 4,66
(2H, s), 4,59-4,55 (1H, m), 4,54 (2H, s), 3,66 (6H,
s), 2,94-2,86 (2H, m), 2,70-2,64
(3H, m), 1,08 (3H, d)
ppm.
ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 534, [M+Na]^{+} 556.
Análisis: Encontrado C 66,42; H 6,69; N 7,88;
C_{29}H_{33}N_{3}O_{5,} 0,52H_{2}O requiere C 66,36; H
6,69; N 7,74.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amino)propil]-N-(3-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida (Preparación 4) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
amino)propil]-N-(3-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida (Preparación 4) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,34-4,31 (2H, d), 7,26-7,21 (1H,
t), 7,18-7,17 (1H, m), 7,05-6,94
(5H, m), 6,82-6,80 (1H, m),
6,61-6,59 (1H, d), 4,62-4,56 (5H,
m), 3,77 (3H, s), 3,02-2,89 (2H, m),
2,76-2,69 (3H, m), 1,12-1,10 (3H,
d) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+}504.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
5
Se preparó a partir de
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amino)propil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-indol-2-carboxamida (Preparación 5) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
amino)propil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-indol-2-carboxamida (Preparación 5) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,33-7,31 (2H, d), 7,21-7,17 (2H,
m), 7,01-6,93 (3H, m), 6,85-6,84
(2H, m), 6,77-6,74 (1H, m),
6,61-6,59 (1H, d), 4,63-4,60 (1H,
m), 4,56 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,62-3,58 (2H, t),
3,03-2,98 (1H, m), 2,94-2,88 (3H,
m), 2,81-2,67 (3H, m), 1,12-1,10
(3H, d) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se preparó usando la amida de la Preparación 6 y
el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,48-7,47 (1H, d), 7,44-7,42 (1H,
d), 7,34-7,30 (3H, m), 7,17 (1H, s), 7,05 (1H, s),
7,03-6,95 (2H, m), 6,61-6,59 (1H,
d), 4,65 (2H, s), 4,63-4,59 (1H, m), 4,55 (2H, s),
3,03-2,98 (1H, m), 2,96-2,91 (1H,
m), 2,80-2,68 (3H, m), 1,13-1,11
(3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [MH]^{+} 542.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se preparó usando la amida de la Preparación 8 y
el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,30 (2H, m),7,17 (1H, d a), 6,96 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,64 (1H,
d), 6,60 (1H, d), 4,65 (3H, s), 4,60 (1H, m), 4,55 (2H, s), 3,85
(3H, s), 3,81 (3H, s), 2,95 (2H, m), 2,72 (3H, m), 1,10 (3H, d)
ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 572.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se preparó usando la amida de la Preparación 9 y
el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,45 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,16 (1H, d), 6,95 (3H,
m), 6,58 (1H, d), 6,32 (2H, s), 5,12 (2H, s), 4,58 (1H, m), 4,56
(2H, s), 4,51 (2H, s), 3,82 (6H, s), 2,90 (2H, m), 2,68 (3H, m),
1,08 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 640,
[M+Na]^{+} 662.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El Ejemplo 8 (137 mg, 182 \mumol) se hidrogenó
a 344,64 kPa (50 psi) a 30ºC durante 6 h en etanol (20 ml) en
presencia de paladio al 10% sobre carbono (20 mg). La mezcla se
filtró a través de un auxiliar de filtro y se retiró el disolvente.
El material bruto se purificó por cromatografía (MeOH al
0-7% en CH_{2}CI_{2} y NH_{3} al 1%)
produciendo un vidrio transparente (73 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,37 (1H, s), 7,34 (11-1, d), 7,24 (1H, d a), 7,03
(2H, d a), 6,96 (1H, s), 6,67 (1H, d), 6,13 (2H, s), 4,71 (1H, m),
4,59 (2H, s), 4,54 (2H, s), 3,80 (6H, s), 3,22 (1H, m), 2,96 (3H,
m), 2,75 (1H, m), 1,16 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 550,
[M+Na]^{+} 572.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se preparó usando la amida de la Preparación 10
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,74 (1H, d a), 7,36 (6H, m), 7,15 (1H, d a), 6,96 (3H, m), 6,86
(1H, d), 6,73 (1H, d), 6,68 (1H, d), 6,58 (1H, d), 5,16 (2H, s),
4,72 (2H, s), 4,59 (1H, m), 4,54 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,87 (3H,
s), 2,893 (2H, m), 2,70 (3H, m), 1,09 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 610,
[M+Na]^{+} 632.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se preparó usando el éter del Ejemplo 10 y el
procedimiento descrito para el Ejemplo 9.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta =
11,45 (1H, s), 9,99 (1H, s a), 9,14 (1H, s a), 8,62 (1H, s a), 7,31
(1H, s), 7,28 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,12 (1H, s), 7,08 (1H, t),
6,96 (2H, dt), 6,65 (1H, d), 6,36 (2H, t), 4,94 (2H, m), 4,42 (5H,
m), 3,77(3H, s), 2,82-2,73 (2H, m), 2,60 (1H,
d), 2,43 (1H, m), 0,89 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 520,
[M+Na]^{+} 542.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El ácido de la Preparación 11 (145 m g, 292
\mumol) en DMF (1 ml) se trató con
2,6-difluorobencilamina (43 mg, 301 \mumol),
piridina (26 mg, 325 \mumol), HOBt (43 mg, 320 \mumol) en DMF (1
ml) y WSCDI (62 mg, 322 \mumol) en DMF (1 ml) y la mezcla se
agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y se
remplazó con DCM (2 ml) y agua (0,5 ml). La fase orgánica se separó
usando un cartucho de frita PTFE y el disolvente se retiró al
vacío. Se añadió fluoruro de amonio (108 mg, 292 \mumol) en MeOH
(1,9 ml) y agua (1,1 ml) al material bruto y la mezcla se agitó a
40ºC durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el
material bruto captado en DMSO (1 ml) y se filtró antes de
purificarse por HPLC de fase inversa.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,49 (1H, s), 7,44-7,42 (1H, d),
7,39-7,32 (2H, m), 7,15-7,11 (2H,
m), 7,06 (1H, s), 7,02-6,94 (2H, m),
6,78-6,76 (1H, d), 4,87 (1H, parcialmente oscurecido
por el disolvente), 4,68 (2H, s), 4,65 (2H, s),
3,61-3,54 (1H, m), 3,26-3,12 (3H,
m), 2,87-2,81 (1H, m), 1,26-1,25
(3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
510,2178; requiere 510,2199.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,52 (1H, s), 7,46-7,40 (3H, m), 7,34 (1H, s),
7,29-7,26 (2H, m), 7,15-7,13 (3H,
m), 6,78-6,76 (1H, d), 4,89 (1H, parcialmente
oscurecido por el disolvente), 4,69 (2H, s), 4,65 (2H, s),
3,63-3,55 (1H, m), 3,28-3,113 (3H,
m), 2,89-2,83 (1H, m), 1,28-1,26
(3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
508,1979; requiere 508,1998.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
=7,51 (1H, s), 7,45-7,40 (2H, m),
7,37-7,26 (2H, m), 7,16-7,07 (5H,
m), 6,78-6,76 (1H, d), 4,88 (1H, parcialmente
oscurecido por el disolvente), 4,66-4,64 (4H, m),
3,63-3,54 (1H, m), 3,27-3,13 (3H,
m), 288-2,82 (1H, m), 1,27-1,26 (3H,
d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
492,2274; requiere 492,2293.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta =7,50
(1H, s), 7,44 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,19 (2H, d),
7,15-7,11 (2H, m), 7,06 (1H, s),
6,78-6,73 (3H, m), 4,88 (1H, parcialmente oscurecido
por el disolvente), 4,65 (2H, s), 4,48 (2H, s),
3,61-3,53 (1H, m), 3,27-3,13 (3H,
m), 2,88-2,82 (1H, m), 1,27-1,26
(3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
490,2321; requiere 490,2337.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
\global\parskip0.960000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
=7,51 (1H, s), 7,46-7,43 (1H, d), 7,34 (1H, s),
7,16-7,03 (4H, m), 6,83-6,76 (3H,
m), 6,68-6,66 (1H, d), 4,90 (1H, parcialmente
oscurecido por el disolvente), 4,65 (2H, s), 4,53 (2H, s),
3,63-3,54 (1H, m), 3,27-3,13 (3H,
m), 2,88-2,82 (1H, m), 1,27-1,26
(3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
490,2319; requiere 490,2337.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12, usando 2
equivalentes de piridina.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
=7,52 (1H, s), 7,45-7,43 (1H, d),
7,35-7,26 (4H, m), 7,17-7,11 (4H,
m), 6,77 (1H, d), 4,88 (1H, parcialmente oscurecido por el
disolvente), 4,66-4,65 (4H, m),
3,63-3,55 (1H, m), 3,27-3,13 (3H,
m), 2,88-2,83 (1H, m), 2,50 (3H, s), 1,27 (3H,d)
ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
520,2246; requiere 520,2265.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
=7,51 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,34-7,29 (3H, m),
7,25-7,23 (2H, m), 7,15-7,12 (2H,
m), 7,07 (1H, s), 6,77 (1H, d) 4,88 (1H, parcialmente oscurecido por
el disolvente), 4,65 (2H, s), 4,55 (2H, s),
3,61-3,56 (1H, m), 3,27-3,12 (3H,
m), 2,88-2,82 (1H, m), 2,45 (3H, s),
1,27-1,26 (3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
520,2245; requiere 520,2265.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,51 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,15-7,12
(2H, m), 7,09 (1H, s), 7,05-6,99 (1H, m),
6,96-6,92 (2H, m), 6,77 (1H, d), 4,88 (1H,
parcialmente oscurecido por el disolvente), 4,65 (2H, s), 4,62 (2H,
s), 3,86 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,61-3,55 (1H, m),
3,27-3,13 (3H, m), 2,88-2,82 (1H,
m), 1,27-1,26 (3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
534,2579; requiere 534,2599.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,50 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,19 (1H, d),
7,15-7,09 (2H, m), 7,07 (1H, s), 6,77 (1H, d), 6,55
(1H, s), 6,51-6,44 (1H, m), 4,89 (1H, parcialmente
oscurecido por el disolvente), 4,65 (2H, s), 4,51 (2H, s), 3,85
(3H, s), 3,78 (3H, s), 3,62-3,56 (1H, m),
3,27-3,13 (3H, m), 2,88-2,82 (1H,
m), 1,27-1,26 (3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
534,2577; requiere 534,2599.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,51 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,28-7,20
(2H, m), 7,15-7,12 (2H, m), 7,09 (1H, s),
6,96-6,94 (1H, d), 6,91-6,87 (1H,
t), 6,78 (1H,), 4,89 (1H, parcialmente oscurecido por el
disolvente), 4,65 (2H, s), 4,61 (2H, s), 4,10 (2H, c),
3,62-3,56 (1H, m), 3,27-3,13 (3H,
m), 2,88-2,82 (1H, m), 1,44-1,40
(3H, t), 1,28-1,26 (3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
518,2631; requiere 518,2650.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,54-7,27 (9H, m), 7,14-7,12 (2H,
m), 6,77 (1H, d), 5,08-4,92 (1H, m), 4,90 (2H,
parcialmente oscurecido por el disolvente), 4,64 (2H, s),
3,61-3,53 (1H, m), 3,28-3,05 (6H,
m), 2,87-2,81 (1H, m), 1,26-1,25
(3H, d) ppm. EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 488,
[M-H]^{-} 486.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,51 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,38-7,30 (5H, m),
7,26-7,23 (1H, m), 7,15-7,12 (2H,
m), 7,08 (1H, s), 6,78-6,76 (1H, d), 4,88 (1H,
parcialmente oscurecido por el disolvente), 4,65 (2H, s), 4,59 (2H,
s), 3,61-6,56 (1H, m), 3,27-3,13
(3H, m), 2,88-2,82 (1H, m), 1,27 (3H, s) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
474,2370; requiere 474,2388.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,88 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,33-7,57 (7H, m), 7,13
(2H, m), 7,05 (2H, t), 6,77 (1H, d), 4,85 (1H, m), 4,65 (2H, s),
4,56 (2H, s), 3,54-3,62 (1H, m),
3,13-3,27 (3H, m), 2,81-2,88 (1H,
m), 1,27 (3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
492,2275; requiere 492,2300.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se preparó usando el ácido de la Preparación 46
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,44 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,17 (1H, d),
7,12-7,05 (4H, m), 6,99 (1H, t), 6,70 (1H, d), 4,65
(2H, s), 4,61 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,12-2,95 (4H,
m), 2,79 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,19 (3H, d) ppm.
EMAR (IEN): m/z [M+H]^{+} encontrado
518,2650, C_{30}H_{36}N_{3}O_{5} requiere 518,2646.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se preparó usando el ácido de la Preparación 45
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,56 (2H, d), 7,15 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,01-6,95
(4H, m), 6,83 (1H, d), 6,60 (1H, d) 4,59 (2H, s), 4,55 (2H, s),
3,80 (3H, s), 3,01-2,95 (2H, m),
2,80-2,62 (3H, m), 2,25 (3H, s), 1,13 (3H,
d)
ppm.
ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 518,63.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se preparó usando el ácido de la Preparación 31
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,31-7,24 (3H, m), 7,16 (1H, s a),
7,02-6,96 (2H, m), 6,75-6,58 (4H,
m), 4,64-4,50 (7H, m), 3,86 (6H, s.),
2,99-2,91 (2H, m), 2,74-2,67 (3H,
m), 1,33 (3H, t), 1,11 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 562,
[M+Na]^{+} 584.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se preparó usando la amida de la Preparación 31
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,32-7,23 (4H, m), 7,16 (1H, s a),
7,03-6,89 (5H, m), 6,60 (1H, d),
4,61-4,50 (7H, m), 3,87 (3H, s),
2,96-2,89 (2H, m), 2,73-2,65 (3H,
m), 1,32 (3H, t), 1,10 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 532,
[M+Na]^{+} 554.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando la amida de la Preparación 31
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,37-7,30 (6H, m), 7,16 (1H, s a),
7,04-7,01 (1H, m), 6,97-6,95 (2H,
m), 6,60 (1H, d), 4,60-4,49 (7H, m),
2,96-2,88 (2H, m), 2,72-2,64 (3H,
m), 1,32 (3H, t), 1,10 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 536,
[M+Na]^{+} 558.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Se preparó usando la amida de la Preparación 26
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,28-7,24 (3H, m), 7,13 (1H, s a), 7,00 (1H, d),
6,91 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,65 (2H, d), 6,53 (1H, d), 4,65 (2H,
s), 4,59-4,56 (1H, m), 4,49 (2H, s), 3,96 (3H, s),
3,87 (6H, s), 2,98-2,92 (2H, m),
2,72-2,63 (3H, m), 1,11 (3H, m) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 548,
[M+Na]^{+} 570.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se preparó usando la amida de la Preparación 26
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
=7,32-7,24 (4H, m), 7,12 (1H, s a),
7,02-6,89 (5H, m), 6,53 (1H, d),
4,58-4,53 (3H, m), 4,49 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,89
(3H, s), 2,95-2,88 (2H, m),
2,75-2,59 (3H, m), 1,12-1,10 (3H,
m) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 518,
[M+Na]^{+} 540.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se preparó usando la amida de la Preparación 26
y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,39-7,27 (6H, m), 7,11 (1H, s a), 7,02 (1H, d),
6,95 (1H, s), 6,91 (1H, d), 6,54 (1H, d), 4,57-4,54
(3H, m), 4,49 (2H, s), 3,99 (3H, s), 2,95-2,89 (2H,
m), 2,77-2,60 (3H, m), 1,11 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 522,
[M+Na]^{+} 544.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Una solución de Preparación 40 (158 mg, 220
\mumol) en etanol (10 ml) se trató con formiato amónico (70 mg,
1,1 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (10 mg) y se calentó
a reflujo durante 2 h. Después se añadió fluoruro de amonio (40 mg,
1,1 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 40ºC
durante 24 h. Después se retiraron los disolventes y el material
bruto se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua (que
contenía amoniaco 0,88 al 1%) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El
producto se purificó por cromatografía (MeOH al
2-5% en CH_{2}Cl_{2} y NH_{3} al 0,3%)
produciendo un aceite incoloro (66 mg). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,38-7,15 (5H, m),
7,04-6,88 (5H, m), 6,60-6,54 (1H,
d), 4,59 (2H, s), 4,58-4,52 (3H, m), 3,86 (3H, s),
2,89-2,59 (5H, m), 1,61-1,39 (2H,
m), 0,98-0,94 (3H, t) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 518,
[M+Na]^{+} S40.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se preparó usando el éter de la Preparación 41 y
el procedimiento descrito para el Ejemplo 33.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,38-7,12 (4H, m), 6,98-6,90 (3H,
m), 6,68-6,65 (2H, d), 6,58-6,56
(1H, d), 4,66 (2H, s), 4,58-4,53 (3H, m), 3,86 (6H,
s), 2,88-2,59 (5H, m), 1,60-1,38
(2H, m), 0,98-0,93 (3H, t) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 548,
[M+Na]^{+} 570.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Se preparó usando el éter de la Preparación 42 y
el procedimiento descrito para el Ejemplo 33.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,16 (5H, m), 7,04-6,88 (5H,
m), 6,58-6,56 (1H, d), 4,61 (2H, s),
4,58-4,52 (3H, m), 4,15-4,06 (2H,
c), 2,90-2,59 (5H, m), 1,62-1,40
(5H, m), 0,98-0,93 (3H, t) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 532,
[M+Na]^{+} 554.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Se preparó usando el éter de la Preparación 39 y
el procedimiento descrito para el Ejemplo 33.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,41-6,92 (11H, m), 6,58-6,56 (1H,
d), 4,59 (2H, s), 4,57-4,51 (3H, m),
2,88-2,58 (5H, m), 1,62-1,38 (2H,
m), 0,98-0,92 (3H, t) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 488,
[M+Na]^{+} 510.
Las siguientes Preparaciones describen la
preparación de ciertos intermedios usados en los Ejemplos
precedentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Una solución de ácido
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}
amino)propil]-1H-indol-2-carboxílico (Preparación 11, 0,25 g, 0,50 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (106 mg, 0,55 mmol), hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató con trietilamina (0,15 ml, 0,55 mmol) y 2-metoxibencilamina (0,07 ml, 0,55 mmol) y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 cambiando a 90:10, en volumen) dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (76 mg).
amino)propil]-1H-indol-2-carboxílico (Preparación 11, 0,25 g, 0,50 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (106 mg, 0,55 mmol), hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató con trietilamina (0,15 ml, 0,55 mmol) y 2-metoxibencilamina (0,07 ml, 0,55 mmol) y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (95:5 cambiando a 90:10, en volumen) dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (76 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,23 (4H, m), 7,16 (1H, s), 7,05 (1H, s),
7,01-6,89 (4H, m), 6,62-6,59 (1H,
d), 4,70-4,67 (1H, t), 4,60-4,57
(4H, m), 3,89 (3H, s), 3,01-2,96 (1H, m),
2,93-2,88 (1H, m), 2,75-2,61 (3H,
m), 1,11-1,10 (3H, d), 0,73 (9H, s), -0,08 (3H, s),
-0,25 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 618.
Análisis: Encontrado C 66,98; H 7,67; N 6,70;
C_{35}H_{47}N_{3}O_{5}Si. 0,5H_{2}O requiere C 67,06; H
7,72; N 6,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se preparó de forma análoga a
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida
usando 4-trifluorometilbencilamina dando el
compuesto del título en forma de una espuma marrón pálida.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,65-7,63 (2H, m), 7,57-7,55 (2H,
m), 7,40-7,38 (2H, m), 7,21 (1H, s),
7,08-7,04 (2H, m), 6,99-6,97 (1H,
d), 6,67-6,65 (1H, d), 4,80-4,77
(1H, m), 4,68 (2H, s), 4,64-4,57 (2H, m),
3,08-3,02 (2H, m), 2,86-2,78 (3H,
m), 1,18-1,17 (3H, d), 0,74 (9H, s), -0,05 (3H, s),
-0,23 (3H,s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 656.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se preparó de forma análoga a
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida
usando 2,6-dimetoxibencilamina dando el compuesto
del título en forma de una espuma amarilla pálida.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,28 (3H, m), 7,18 (1H, s a),
7,02-6,95 (3H, m), 6,71 (2H, d), 6,63 (1H, d),
4,70-4,68 (3H, m), 4,62-4,56 (2H,
m), 3,90 (6H, s), 3,00-2,89 (2H, m),
2,72-2,62 (3H, m), 1,11 (3H, d), 0,76 (9H, s),
-0,05 (3H, s), -0,22 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 648, [M+Na]^{+} 670.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de forma análoga a
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida
usando 3-metoxibencilamina dando el compuesto del
título en forma de una espuma marrón pálida.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,36-7,34 (2H, m), 7,25-7,21 (1H,
t), 7,17 (1H, s), 7,05-7,00 (2H, m),
6,95-6,94 (3H, m), 6,82-6,80 (1H,
m), 6,62-6,60 (1H, d), 4,71-4,68
(1H, m), 4,62-4,54 (4H, m), 3,77 (3H, s),
3,02-2,90 (2H, m), 2,73-2,64 (3H,
m), 1,12-1,10 (3H, d), 0,71 (9H, s), -0,09 (3H, s),
-0,26 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 618.
Análisis: Encontrado C 66,45; H 7,57; N 6,63;
C_{35}H_{47}N_{3}O_{5}Si. 0,85H_{2}O requiere C 66,39; H
7,75; N 6,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de forma análoga a
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida
usando 3-metoxifenetilamina dando el compuesto del
título en forma de una espuma marrón pálida.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,33 (2H, m), 7,20-7,16 (2H,
m), 7,02-6,99 (1H, m), 6,95-6,93
(2H, m), 6,84-6,83 (2H, m),
6,77-6,74 (1H, m), 6,63-6,61 (1H,
d), 4,73-4,71 (1H, m), 4,62-4,55
(2H, m), 3,74 (3H, s), 3,62-3,59 (2H, t),
3,09-3,04 (1H, m), 2,98-2,85 (4H,
m), 2,76-2,68 (2H, m), 1,13-1,12
(3H, d), 0,72 (9H, s), -0,08 (3H, s), -0,25 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 632.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11
y el procedimiento descrito para la Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,47 (1H, s), 7,42 (1H, m), 7,33-7,29 (3H, m), 7,15
(1H, s), 7,07 (1H, s), 7,00 (1H, d), 6,93 (1H, d), 6,60 (1H, d),
4,67 (13H, m), 4,60-4,53 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,90
(1H, m), 2,73 (2H, m), 2,63 (1H, m), 1,10 (3H, d), 0,72 (9H, s),
-0,09 (3H, s), -0,26 (3H, s).
EMBR (IQPA): m/z [M]^{+}656.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11,
la amina de la Preparación 59 y el procedimiento descrito para la
Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
-0,21 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,78 (9H, s), 1,10 (3H, s
a), 2,55-2,95 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,98 (3H, s),
4,60 (3H, s),4,78 (2H, d), 5,10 (2H, s), 6,50-6,70
(3H, m), 6,78-6,98 (5H, m),
7,27-7,43 (6H, m), 9,15 (1H, s).
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+}, 754, [M+Na]^{+}, 776.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Se hidrogenó la Preparación 7 (137 mg, 182
\mumol) con paladio sobre carbono (10%, 20 mg) a 344,64 kPa (50
psi) durante 12 h a 30ºC. La mezcla de reacción se filtró a través
de un auxiliar de filtro y se retiró el disolvente. El material
bruto después se purificó por cromatografía (MeOH al
0-7% en CH_{2}Cl_{2} y amoniaco al 1%)
produciendo un vidrio transparente (73 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
-0,27 (3H, s), -0,10 (3H, s), 0,72 (9H, s), 1,09 (3H, m), 2,69 (3H,
m), 3,13 (2H, m), 3,34 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,56
(1H, d), 4,65 (2H, s a), 4,92 (3H, m), 6,59 (1H, d), 6,62 (1H, d),
6,80 (1H, d), 6,93 (1H, d), 6,97 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,15 (1H,
s), 7,30 (2H, m) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+}, 664, [M+Na]^{+}, 696.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11,
la amina de la Preparación 49 y el procedimiento descrito para la
Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
-0,24 (3H, s), -0,07 (3H, s), 0,75 (9H, s), 10,6 (3H, d),
2,53 (1H, m), 2,68 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,83 (6H, s), 4,60 (3H, s
a), 4,69 (2H, d), 5,06 (2H, s), 6,23 (2H, s), 6,60 (3H, m), 6,76
(1H, s), 6,93 (2H, t), 7,26 (1H, m), 7,33-7,45 (6H,
m), 9,38 (1H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+}, 754, [M+Na]^{+}, 776.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando el ácido de la Preparación 11,
la amina de la Preparación 52 y el procedimiento descrito para la
Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
-0,23 (3H, s), -0,06 (3H, s), 0,76 (9H, s), 1,07 (3H, d),
2,54 (1H, m), 2,68 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,38 (3H, s), 4,60 (1H,
s), 4,84 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,43 (1H, s), 6,60 (1H, t), 6,67
(1H, d), 6,76 (1H, d), 6,82 (1H, t), 6,94 (2H, d), 7,23 (2H, m),
7,34-7,41 (3H, m), 7,48 (2H, m), 9,26 (1H,s)
ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+}, 724, [M+Na]^{+}, 746.
\newpage
Preparación
11
Una solución de
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (Preparación 12, 0,30 g, 0,59 mmol) en
1,4-dioxano (10 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico (59 mg, 1,46 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla
resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30
minutos. Después de este tiempo la mezcla de reacción se calentó a
90ºC durante 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente.
El disolvente se retiró al vacío y el residuo se volvió a disolver
en agua (20 ml) y se ajustó el pH a 7 por la adición de ácido
clorhídrico 2 N. El sólido que se formó se retiró por filtración,
se solubilizó en una mezcla de diclorometano y metanol (20 ml 90:10
en volumen), se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se
retiró al vacío dando el compuesto del título en forma de una espuma
naranja pálida.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,47-7,42 (2H, m), 7,27 (1H, s),
7,11-7,03 (3H, m), 6,76-6,74 (1H,
d), 4,99-4,97 (1H, m), 4,67-4,58
(2H, m); 3,60-3,55 (1H, m),
3,28-3,26 (1H, m), 3,16-3,12 (1H,
m), 3,09-3,04 (1H, m), 2,94-2,88
(1H, m), 1,28-1,26 (3H, d), 0,74 (9H, s), -0,03 (3H,
s), -0,22 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+}, 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
Una suspensión de
5-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]propil}-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (Preparación 13, 0,38 g, 0,63 mmol) y paladio al 10%
sobre carbono (78 mg) en etanol (20 ml) se agitó en atmósfera de
hidrógeno (413,57 kPa [60psi]) a temperatura ambiente durante 16
horas. El catalizador se retiró por filtración a través de arbocel
y el disolvente se retiró al vacío dando el compuesto del título en
forma de una espuma rosa pálida (316 mg), que se usó sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,36-7,32 (2H, m), 7,15 (1H, s a), 7,09 (1H, s a),
7,05-7,04 (1H, m), 6,95-6,93 (1H,
m), 6,62 (1H, d), 4,69-4,66 (1H, m), 4,57 (2H, s),
3,92 (3H, s), 2,98-2,85 (2H, m), 2,70 (2H, d),
2,63-2,59 (1H, m), 1,08 (3H, d), 0,71 (9H, s), -0,09
(3H, s), -0,26 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 513, [M+Na]^{+} 535.
Análisis: Encontrado C 64,89; H 7,93; N 5,08;
C_{28}H_{40}N_{2}O_{5}Si. 0,25H_{2}O requiere C 65,02; H
7,89; N 5,42.
Rotación Óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-84,02º 0,4 mg/ml de MeOH 635 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
Una solución de
5-[(2R)-2-aminopropil]-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (Preparación 14, 5,00 g, 21,5 mmol) y
[2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanol
(Preparación 20, 4,86 g, 10,8 mmol) en diclorometano (50 ml) se
calentó a 90ºC permitiendo que el diclorometano se evaporara
gradualmente. El producto fundido resultante se dejó a 90ºC durante
16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se
enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se trituró con
diclorometano. El sólido se retiró por filtración y el disolvente
se retiró al vacío dando un aceite naranja pálido. El residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (99:1:0,1
en volumen) dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo pálido (3,90 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,44-7,27 (8H, m), 7,08-7,04 (2H,
m), 6,96-6,93 (1H, m), 6,67 (1H, d), 4,98 (2H, s),
4,72-4,67 (1H, m), 4,60 (2H, s), 3,82 (3H, s),
2,99-2,89 (2H, m), 2,77-2,72 (1H,
m), 2,65-2,59 (2H, m), 1,11 (3H, d), 0,74 (9H, s),
-0,07 (3H, s), -0,24 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 603, [M+Na]^{+} 625.
Análisis: Encontrado C 69,26; H 7,72; N 4,61;
C_{35}H_{46}N_{2}O_{5}Si. 0,2H_{2}O requiere C 69,32; H
7,71; N 4,62.
En un reactor de 4 l, se disolvieron 200 g de
clorhidrato de
5-[(2R)-2-aminopropil]-1H-indol-2-carboxilato
de metilo en 830 ml de dimetilformamida, y 411 g de carbonato
potásico y después se añadieron 123,3 g de KI. Se añadieron 334,1 g
de
[2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]
metanol, disuelto en 500 ml de MTBE, a esta mezcla. La suspensión
resultante se agitó vigorosamente a una temperatura interna de
aproximadamente 80ºC-82ºC durante aproximadamente 26
horas. Durante la agitación, se retiraron por destilación
aproximadamente 80 ml de MTBE. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la suspensión se retiró por filtración con succión, y el
residuo sobre la frita se lavó dos veces en cada caso con 100 ml de
DMF. Los filtrados orgánicos combinados, con agitación vigorosa, se
introdujeron en una mezcla de 1,2 kg de hielo, 3,8 l de agua
desionizada y 1,6 l de tolueno. Después de aproximadamente 15
minutos de agitación, la mezcla se dejó en reposo durante
aproximadamente 15 min. para la separación de fases. La fase
orgánica ligeramente turbia se separó y asimismo se volvió a
extraer la fase acuosa turbia con 1 l de tolueno.
Las fases de tolueno combinadas después se
lavaron con 1,6 l de agua, dos veces en cada caso con 370 ml de
ácido clorhídrico 0,1 N y con 500 ml de una solución de cloruro
sódico saturado. La fase orgánica se filtró y se secó sobre 170 g
de Na_{2}SO_{4}. La solución de tolueno secada se concentró a
presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 700 ml. A
presión reducida la mezcla después se co-destiló 4
veces en cada caso con 250 ml de metanol, donde se retiraron por
destilación inicialmente 500 ml y después aproximadamente 300 ml y
dos veces en cada caso aproximadamente 250 ml de disolvente. El
residuo oleoso rojo que permanece podía, después de disolverse en
MeOH (41), usarse directamente para la hidrogenación en la siguiente
etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
Una solución de
5-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (Preparación 15, 9,34 g, 25,0 mmol) en etanol (125 ml) se
trató con formiato amónico (7,90 g, 125 mmol) e hidróxido de
paladio sobre carbono (2,81 g, paladio b/w al 20%). La suspensión
resultante se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo
durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró a través de arbocel para retirar los residuos
de catalizador. El filtrado se redujo al vacío y el residuo se
repartió entre amoniaco 0,88 (100 ml) y diclorometano (100 ml). La
fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más
diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío dando
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,25 g,
disolvente traza restante por ^{1}H RMN).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta =
7,44 (1H, s a), 7,36 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,11 (1H, s), 3,90 (3H,
s), 3,17-3,07 (1H, m), 2,77-2,61
(2H, m), 1,10 (3H, d) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 233, [M+Na]^{+} 255.
Rotación Óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-22,58º 6,76 mg/ml de MeOH 589 nm.
Se hidrogenaron 203 g de clorhidrato de
5-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)-1H-indol-2-carboxilato
de metilo sobre Pd(OH)_{2}/C a aproximadamente 80ºC
y 500 kPa (5 bar) durante un periodo de 30 min. Después de enfriar
a temperatura ambiente, el catalizador se retiró por filtración, y
el filtrado transparente se concentró a presión reducida a
aproximadamente 50ºC a sequedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)-1H-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y
2-metilo (Preparación 16, 20,48 g, 46,9 mmol) se
trató con cloruro de hidrógeno 4 M en metanol y la solución
resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas y
después se calentó a 50ºC durante 2 horas adicionales. El
disolvente se retiró al vacío dando un sólido que se cristalizó en
una mezcla de metanol (125 ml) y diisopropiléter (50 ml) dando el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro (9,34
g, d.e>98% como se determina por ^{1}H
RMN).
RMN).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,53-7,49 (5H, m), 7,40-7,38 (2H,
m), 7,10 (1H, s a), 6,97 (1H, d a), 4,61 (1H, c), 3,91 (3H, s),
3,42-3,37 (1H, m), 3,26-3,19 (1H,
m), 2,72-2,66 (1H, m), 1,69 (3H, d), 1,19 (3H, d)
ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 337.
Se cargaron inicialmente 7,79 l de tolueno y
1,416 l de metanol en un reactor de 20 l. La mezcla se enfrió a
aproximadamente -6ºC. Durante un periodo de 70 min., se
añadieron gota a gota 2.242 ml de cloruro de acetilo de modo que la
temperatura en el reactor aumentara de -6ºC a 2ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 20 min., y
después se añadió gota a gota una solución de 779 g de
5-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}propil)-1H-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y
2-metilo en 1046 ml de tolueno durante un periodo de
aproximadamente 55 min. de modo que la temperatura en el reactor
permaneciera entre 4ºC - 10ºC. Aproximadamente
10 min. después de acabar la adición, el producto comienza a
cristalizar. Durante un periodo de aproximadamente 1,5 horas, la
temperatura en la mezcla de reacción se dejó aumentar hasta 16ºC
- 17ºC. A esta temperatura, la mezcla de
reacción se agitó en una corriente suave de N_{2} durante 20
horas (durante una noche). La mezcla de reacción se enfrió a
aproximadamente 0ºC, se agitó a esta temperatura durante 1 hora y
después se retiró por filtración con succión. La torta de filtro se
lavó 3 veces en cada caso con 520 ml de tolueno frío (5ºC).
La torta de filtro se secó en una cabina de
secado con aire fresco a 50ºC hasta que el peso permaneció constante
(cristales transparentes).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-(2-oxopropil)-1H-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y
2-metilo (18,0 g, 54,32 mmol),
(R)-\alpha-metil
bencilamina (Preparación 17, 6,4 ml, 49,65 mmol),
triacetoxiborohidruro sódico (15,80 g, 74,55 mmol) y ácido acético
(3,0 ml, 52,38 mmol) en diclorometano (500 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
inactivó por la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (200
ml) y se dejó en agitación hasta que cesó la efervescencia. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más
diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco
0,88 (99:1:0,1 cambiando a 98:2:0,2, en volumen) dando una mezcla
4:1 de diastereómeros (R,R principal) en forma de un aceite
amarillo pálido (20,48 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,97-7,92 (1H, m), 7,41-7,02 (8H,
m), 4,04-3,99 (1H, m), 3,96-3,94
(3H, m), 3,15-3,10 (1H, m),
2,80-2,70 (1H, m), 2,53-2,48 (1H,
m), 1,66 (9H, s), 1,39-1,31 (3H, 2d),
1,10-0,95 (3H, 2d) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 437.
En un reactor de 20 l, se disolvieron 1259,6 g
de
5-(2-oxopropil)-1H-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y
2-metilo en 7,28 l de tolueno, y después se
añadieron gota a gota 408,98 g de
R-(+)-a-metilbencilamina
(aproximadamente 3 min.) a temperatura ambiente.
Se añadió gota a gota una solución de 226,33 g
de ácido acético glacial en 220 ml de tolueno durante un periodo de
aproximadamente 30 min. (exotérmica) de modo que la temperatura en
el reactor no excediera de 20ºC. Durante un periodo de
aproximadamente 15 min., se añadieron 1079,5 g de
triacetoxiborohidruro sódico un poco cada vez a la suspensión de
modo que la temperatura en el reactor no excediera de 20ºC. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 6 horas.
Inicialmente, se añadieron aproximadamente 6,33
l de una solución de NaHCO_{3} al 5% de potencia a la mezcla de
reacción de modo que la temperatura permaneciera por debajo de 20ºC
(pH = 5). Después de aproximadamente 30 minutos de agitación, la
fase acuosa se separó. La fase orgánica se agitó una vez más con
6,33 l de una solución de NaHCO_{3} al 5% de potencia durante
aproximadamente 30 min. (pH = 8) y se separó la fase acuosa.
Las fases acuosas combinadas se volvieron a
extraer con 4 l de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con 1,74 l de agua. La fase de tolueno se filtró, y el
disolvente y el agua contenidos en la misma se retiraron por
destilación de la solución transparente a presión reducida.
Lo que permanece era un aceite oscuro que se usó
para la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Una solución de
5-bromo-1H-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y
2-metilo (Preparación 18, 12,5 g, máx. 32,04 mmol),
metóxido de tributilestaño (11,0 ml, 38,2 mmol), isoprenilacetato
(5,3 ml, 48,1 mmol), acetato de paladio (0,36 g, 5% mol),
tri-o-tolilfosfina (0,97 g, 10% mol)
en tolueno (40 ml) se desgasificó y después se calentó a 100ºC
durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (50 ml), fluoruro potásico 4 M (acuoso, 100 ml) y se dejó
agitar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
resultante se filtró a través de arbocel lavando el precipitado
minuciosamente con acetato de etilo (100 ml) y se separó la fase
orgánica del filtrado, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente
se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
pentano:acetato de etilo (95:5 cambiando a 90:10, en volumen) dando
el compuesto del título (8,2 g) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,05 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,05 (1H, s), 3,92 (3H,
s), 3,78 (2H, s), 2,16 (3H, s), 1,61 (9H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M-H]^{-} 330, [M+Na]^{+} 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
Se añadió una solución de
5-bromo-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (Preparación 19, 8,14 g, 32,04 mmol) en tetrahidrofurano
(300 ml) a hidruro sódico (1,35 g de una dispersión al 40% en aceite
mineral, 33,7 mmol) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla
resultante se dejó en agitación hasta que cesó la efervescencia (50
minutos). Se añadió una solución de
di-terc-butildicarbonato en
tetrahidrofurano adicional (30 ml) a la reacción y la mezcla
resultante se agitó vigorosamente, calentándose gradualmente a
temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al
vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y
agua (200 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con más acetato de etilo (2 veces 200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y el
disolvente se retiró al vacío dando el compuesto del título en
forma de un aceite amarillo pálido (12,5 g -
disolvente traza restante).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
=7,98 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,00 (1H, s), 3,92 (3H,
s), 1,61 (9H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+H]^{+} 352/354, [M+Na]^{+} 376/378.
Se cargaron inicialmente 5.953 l de tolueno,
926,26 g de
5-bromo-1H-indol-2-carboxilato
de metilo y 35,80 g de DMAP en un reactor de 20 I. A
aproximadamente 20ºC, se añadió gota a gota una solución que
comprendía 856,63 g de Boc_{2}O y 1.209 l de tolueno a la
suspensión durante un periodo de aproximadamente 1 hora. La mezcla
de reacción se agitó a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente
2 horas. La mezcla de reacción se agitó una vez con 2,787 l de una
solución de ácido cítrico 1 M, una vez con 2,787 I de una solución
semi-concentrada de NaHCO_{3} y finalmente una
vez con 2,787 I de una solución semi-concentrada de
NaCl.
La fase de tolueno se separó y se secó sobre 232
g de sulfato sódico. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró
por destilación de la solución transparente a presión reducida a
40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
5-bromo-1H-indol-2-carboxílico
(comercial, 10,0 g, 41,6 mmol) en metanol (200 ml) se enfrió a 0ºC
y se saturó con HCl(g). La solución resultante se dejó
calentar gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se trató con amoniaco
0,88 (500 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano
(3 veces 150 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron
(sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío dando el
producto requerido en forma de un aceite incoloro (8,35 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,96 (1H, s a), 7,83 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,14 (1H,
s), 3,95 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M-H]^{-} 252/254.
A temperatura ambiente y en una corriente de
N_{2}, se cargaron inicialmente 9,12 de metanol y 910 g de ácido
5-bromoindol-2-carboxílico
en un reactor de 20 l. La suspensión se enfrió a aproximadamente
0ºC. Con agitación vigorosa, se añadieron gota a gota 881 ml de
cloruro de acetilo con refrigeración durante un periodo de
aproximadamente 55 min. de modo que la temperatura en el reactor no
excediera de 5ºC. La suspensión después se calentó a 60ºC y la
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante aproximadamente 6 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente
(durante una noche). A 48 kPa - 50 kPa (480
mbar - 500 mbar), después se extrajeron por
destilación 4,76 l de metanol. La suspensión espesa permanecía aún
era fácilmente agitable. La suspensión se enfrió a aproximadamente
0ºC y se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora.
El precipitado se retiró por filtración con succión y la torta de
filtro se lavó 3 veces en cada caso con 400 ml de metanol. El
producto, minuciosamente lavado, se secó en una cabina de secado con
aire fresco a 50ºC hasta que el peso permaneció constante.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Se añadió gota a gota complejo de metilsulfuro
de borano (42,4 ml de solución \sim10 M, 424 mmol) a una solución
de
2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)benzoato
de metilo (Preparación 21, 91,0 g) en tetrahidrofurano (1600 ml).
La mezcla resultante después se calentó a reflujo durante 2 horas y
después se enfrió a 0ºC antes de inactivarla con metanol (270 ml).
La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16
horas y después se retiró el disolvente al vacío. El residuo se
repartió entre diclorometano (500 ml) y agua (500 ml). La fase
acuosa se separó y se extrajo con más diclorometano (500 ml) y los
extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso
saturado (500 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente
se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con
ciclohexano:acetato de etilo (100:0 cambiando a 80:20, en volumen)
dando el compuesto del título (68,7 g) en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,42-7,36 (5H, m), 7,29-7,25 (3H,
m), 6,94 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,84-4,81 (1H, m),
4,74 (2H, s), 3,48-3,40 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,11
(3H, s), -0,07 (3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M^{+}Na]^{+} 473/475.
A temperatura ambiente y en una corriente de
N_{2}, se disolvieron 1.381 g de
2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)benzoato
metilo en 6,4 l de THF en un reactor. La solución de reacción se
calentó a aproximadamente 45ºC. Durante un periodo de 2 horas, se
añadieron gota a gota 6,4 l del complejo BH_{3} 1 M/THF en THF a
velocidad constante de modo que la temperatura en el reactor
permaneciera entre 47ºC - 50ºC.
La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante
aproximadamente 6 horas.
La solución de reacción después se enfrió a
aproximadamente 10ºC. Para descomponer el exceso de BH_{3} o
complejos BH, se añadieron lentamente 1.280 ml de una mezcla
MeOH/THF (1:1) durante un periodo de aproximadamente 2 horas de
modo que la temperatura en el reactor no excediera de 10ºC.
La solución de reacción se concentró a presión
reducida a 40ºC. Para retirar las cantidades residuales de
disolventes, la mezcla se concentró adicionalmente a 4 kPa (40 mbar)
y 40ºC. El residuo oleoso se disolvió en 8 l de MTBE y se lavó 3
veces en cada caso con 3,2 l de agua.
Como la fase orgánica era ligeramente turbia, se
secó sobre 400 g de Na_{2}SO_{4}. La mezcla se filtró, y el
disolvente se retiró por destilación de la solución transparente a
presión reducida. Lo que permanece era un jarabe de color miel.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
A temperatura ambiente y en una corriente de
N_{2}, se cargaron inicialmente 2,334 l de DMF y 933,67 g de
5-acetilsalicilato de metilo en un reactor de 20 l.
Después se añadieron 695,2 g de carbonato potásico. A
aproximadamente 23ºC, se añadieron gota a gota 860,4 g (600 ml) de
bromuro de bencilo con agitación durante un periodo de
aproximadamente 12 min. La mezcla de reacción después se calentó a
aproximadamente 45ºC durante aproximadamente 45 min. La mezcla de
reacción se agitó a 45ºC durante aproximadamente 5 horas. La mezcla
de reacción se enfrió a aproximadamente 15ºC, y se añadió un total
de 8,72 l de agua desmineralizada con agitación a esta temperatura
durante un periodo de aproximadamente 33 min. La suspensión se agitó
a temperatura ambiente durante aproximadamente otras 2,5 horas. El
precipitado se retiró por filtración con succión y la torta de
filtro se lavó dos veces en cada caso con 1,86 l de agua. La torta
de filtro después se lavó con un total de 2,8 l de la mezcla de
agua/2-propanol (1:1). La torta de filtro se secó en
una cabina de secado con aire fresco a 50ºC hasta que el peso
permaneció
constante.
constante.
A temperatura ambiente y en una corriente de
N_{2}, se cargaron inicialmente 1,18 l de metanol y 5,01 l de THF
abs. en un reactor 20 l. Se introdujeron 1226,89 g de éster metílico
del ácido
5-acetil-2-benciloxi-benzoico
en esta mezcla. Se disolvieron 2184,85 g de tribromuro de
tetra-n-butilamonio en 3,79 l de THF
abs. Con agitación vigorosa, esta solución se añadió gota a gota
durante un periodo de aproximadamente 3,5 horas. Después de la
adición de aproximadamente 4,5 l de la solución de bromuro, comenzó
a precipitar un producto. Después de la adición, se añadieron gota
a gota 11,8 l de agua durante un periodo de aproximadamente 1 hora
con agitación vigorosa de modo que la temperatura en el reactor
permaneciera entre 15ºC - 20ºC. El producto
precipitado se retiró por filtración con succión y se lavó 3 veces
en cada caso con 1,77 l de agua. Después, la torta de filtro se
aspiró minuciosamente a sequedad y se lavó dos veces en cada caso
con 1,77 l de terc-butil metil éter. La
torta de filtro se secó en una cabina de secado con aire fresco a
50ºC hasta que el peso permaneció constante.
A presión reducida, el disolvente se retiró por
destilación a aproximadamente 40ºC. El residuo oleoso se disolvió
en 2 l de acetato de etilo y después se agitó con 1 l de agua y 500
ml de ácido clorhídrico 2 N. Después de la separación de fases, la
fase orgánica se lavó dos veces en cada caso con 500 ml de agua, una
vez con 500 ml de una solución de NaHCO_{3} al 5% de potencia y
finalmente con 500 ml de una solución de cloruro sódico al 5% de
potencia. Después de secar sobre 100 g de Na_{2}SO_{4}, la fase
orgánica se filtró, y el disolvente se retiró por destilación
completamente a presión reducida a aproximadamente 40ºC. El residuo
oleoso se recogió en 1167 ml de 2-propanol. Para
retirar el acetato de etilo restante, se retiraron por destilación
aproximadamente 600 ml de 2-propanol a presión
reducida a aproximadamente 40ºC. Con agitación, el destilado se
remplazó por aproximadamente 600 ml de 2-propanol
reciente. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente
(aproximadamente 20ºC) y se agitó a esta temperatura durante varias
horas. El producto precipitado se retiró por filtración con succión
y se lavó 7 veces minuciosamente en cada caso con 50 ml de
2-propanol enfriado en hielo. La torta de filtro se
secó en una cabina de secado con aire fresco a aproximadamente 50ºC
hasta que el peso permaneció constante.
Una solución de
2-(benciloxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-hidroxietil]benzoato
de metilo (71,05 g, 195 mmol), imidazol (18,52 g, 272 mmol),
cloruro de terc-butildimetilsililo (32,23 g,
214 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,44 g, 3,6 mmol) en
DMF (270 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 24 horas. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato
de etilo (500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se separó y se
lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 veces 500 ml), bicarbonato sódico
acuoso saturado (2 veces 500 ml), cloruro sódico saturado (500 ml),
se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío
dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (91,0
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,81 (1H, s a), 7,51-7,30 (6H, m), 7,01 (1H, d),
5,19 (2H, s), 4,85-4,82 (1H, m), 3,91 (3H, s),
3,48-3,39 (2H, m), 0,90 (9H, s), 0,11 (3H, s), -0,08
(3H, s) ppm.
EMBR (electronebulización): m/z
[M+Na]^{+} 501/503.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Se preparó usando el procedimiento de la
Preparación 15.
^{1}H RMN (400 MHz, CD3OD): \delta =
7,56-7,48 (5H, m), 7,43-7,40 (2H,
m), 7,19 (1H, s), 7,04 (1H, d), 4,62 (1H, c), 4,35 (2H, c), 4,03
(3H, s), 3,45-3,40 (1H, m),
3,28-3,21 (1H, m), 2,74-2,69 (1H,
m), 1,70 (3H, d), 1,39 (3H, t), 1,19 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 635,
[M+Na]^{+} 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
Se preparó usando la amina de la Preparación 22
y el procedimiento descrito para la Preparación 14.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,46-7,40 (2H, m), 7,22-7,19 (2H,
m), 4,35 (2H, c), 4,04 (3H, s), 3,18-3,10 (1H, m),
2,77-2,65 (2H, m), 1,39 (3H, t), 1,10 (3H,d)
ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]+ 261, [M+Na]^{+}
283.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Preparación
24
Se preparó usando la amina de la Preparación 23,
y el bromuro de la preparación 21 y el procedimiento descrito para
la Preparación 14.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,43-7,26 (8H, m), 7,18 (1H, s a), 7,10 (1H, d),
6,98 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,99 (2H, s), 4,71-4,68
(1H, m), 4,58 (2H, s), 4,29 (2H, c), 4,01 (3H, s),
2,98-2,90 (2H, m), 2,78-2,73 (1H,
m), 2,65-2,58 (2H, m), 1,36 (3H, t), 1,11 (3H, d),
0,73 (9H, s), -0,07 (3H, s), -0,24 (3H, s) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 631,
[M+Na]^{+} 653.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
Se preparó usando el éster de la Preparación 24
y el procedimiento descrito para la Preparación 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,35-7,31 (2H, m), 7,18 (1H, s),
7,11-7,06 (2H, m), 6,92 (1H, d), 6,58 (1H, d),
4,66-4,63 (1H, m), 4,53 (2H, s), 4,37 (2H, c), 4,05
(3H, s), 2,96-2,87 (2H, m),
2,76-2,56 (3H, m), 1,40 (3H, t), 1,10 (3H, d), 0,72
(9H, s), -0,08 (3H, s), -0,26 (3H, s) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 541,
[M+Na]^{+} 563.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando el éster de la Preparación 25
y el procedimiento descrito para la Preparación 11.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,44-7,39 (2H, m), 7,25 (1H, s),
7,16-7,00 (3H, m), 6,72 (1H, d),
4,99-4,96 (1H, m), 4,64-4,56 (2H,
m), 4,02 (3H, s), 3,60-3,54 (1H, m),
3,13-2,89 (4H, m), 1,27-1,26 (3H,
m), 0,72 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,24 (3H, s) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 513,
[M+Na]^{+} 535.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
Se preparó usando el procedimiento de la
Preparación 15.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,57-7,45 (7H, m), 7,24 (1H, s), 7,07 (1H, d),
4,68-4,63 (3H, m), 4,40 (2H, c),
3,52-3,44 (1H, m), 3,29-3,25 (1H,
m), 2,78-2,72 (1H, m), 1,74 (3H, d), 1,44 (3H, t),
1,37 (3H, t), 1,24 (3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 379,
[M+Na]^{+} 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
Se preparó usando la amina de la Preparación 27
y el procedimiento descrito para la Preparación 14.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,46-7,41 (2H, m), 7,20-7,18 (2H,
m), 4,61 (2H, c), 4,35 (2H, c), 3,17-3,09 (1H, m),
2,77-2,64 (2H, m), 1,39 (3H, t), 1,34 (3H, t), 1,10
(3H, d) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 275,
[M+Na]^{+} 297.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
Se preparó usando la amina de la Preparación 28,
y el bromuro de la preparación 21 y el procedimiento descrito para
la Preparación 13.
\global\parskip0.890000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,43-7,29 (8H, m), 7,19 (1H, s), 7,11 (1H, d), 6,99
(1H, d), 6,74 (1H, d), 5,00 (2H, s), 4,73-4,70 (1H,
m), 4,61-4,56 (4H, m), 4,30 (2H, c),
3,00-2,88 (2H, m), 2,78-2,61 (3H,
m), 1,37-1,31 (6H, m), 1,11 (3H, d), 0,73 (9H, s),
-0,08 (3H, s), -0,24 (3H, s) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 645,
[M+Na]^{+} 667.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Se preparó usando la amina de la Preparación 29
y el procedimiento descrito para la Preparación 12.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,38-7,35 (2H, m), 7,19-7,09 (3H,
m), 6,96 (1H, d), 6,64 (1H, d), 4,68-4,58 (5H, m),
4,37 (2H, c), 2,98-2,60 (5H, m), 1,41 (3H, t), 1,36
(3H, t), 1,10 (3H, d), 0,72 (9H, s), -0,09 (3H, s), -0,25 (3H, s)
ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 555,
[M+Na]^{+} 577.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
Se preparó usando la amina de la Preparación 30
y el procedimiento descrito para la Preparación 11.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,41-7,35 (2H, m), 7,21 (1H, s a),
7,07-6,95 (3H, m), 6,67 (1H, d),
4,94-4,91 (1H, m), 4,60-4,55 (4H,
m), 3,54-3,49 (1H, m), 3,09-2,84
(4H, m), 1,27-1,21 (6H, m), 0,67 (9H, s), -0,09
(3H, s), -0,29 (3H, s) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 527,
[M+Na]^{+} 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
Se añadió
but-1-ina (13,5 g, 0,25 mol) a una
solución de acetato mercúrico (1,2 g, 4,6 mmol) y dieterato de
trifluoruro de boro (1,68 g, 11,8 mmol) en anhídrido acético (40 ml)
a -10ºC. Después de agitar durante 3 h, la solución se
dejó a -20ºCdurante una noche. La mezcla de reacción se
añadió a una solución enfriada (0ºC) 6,6 M de hidróxido sódico (150
ml). Después se añadió éter dietílico (150 ml) y la mezcla se agitó
durante 1 h. La fase de éter se separó y se lavó con salmuera y se
secó (Na_{2}SO_{4}). El producto se purificó por destilación
(120ºC) produciendo un aceite transparente (4,5 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
1,05 (3H, t), 2,18 (3H, s), 2,20 (2H, c), 4,75 (2H, 2xs).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
Se preparó usando el bromuro de la Preparación
18, el éster de la preparación 32 y el procedimiento descrito para
la Preparación 17.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,03 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,25 (1H, d, parcialmente oscurecido
por el disolvente), 7,05 (1H, s), 3,92 (3H, s), 3,77 (2H, s), 2,48
(2H, c), 1,62 (9H, s), 1,03 (3H, t) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
Se preparó usando la amina de la Preparación 33
y el procedimiento descrito para la Preparación 16.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
0,81-0,95 (3H, 2xt), 1,27 (3H, 2xd), 1,62 (9H, s),
2,53-2,89 (3H, m), 3,90 (1H, m), 3,92 (3H, 2xs),
6,82-7,20 (4H, m), 7,23-7,29 (4H,
m), 7,90 (1H, m) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Se preparó usando el bromuro de la Preparación
34 y el procedimiento descrito para la Preparación 15.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,50-7,41 (7H, m), 7,12 (1H, s), 7,03 (1H, d), 4,43
(1H, c), 3,91 (3H, s), 3,31-3,24 (2H, m),
3,15-3,08 (1H, m), 2,98-2,92 (1H,
m), 1,67 (3H, d), 1,66-1,51 (1H, m), 0,9 (3H, t)
ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
Se preparó usando el bromuro de la Preparación
35 y el procedimiento descrito para la Preparación 14.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
9,39 (1H, s a), 7,49 (1H, s), 7,34 (1H, d),
7,13-7,15 (2H, m), 3,93 (3H, s),
2,99-2,88 (2H, m), 2,55-2,50 (1H,
m), 1,51-1,20 (4H, m), 0,99 (3H, t) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 247.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
Se preparó usando el bromuro de la Preparación
18, el éster de la preparación 36 y el procedimiento descrito para
la Preparación 13.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,83 (1H, s a), 7,60-7,50 (6H, m), 7,44 (1H, s),
7,41-7,26 (4H, m), 6,98 (1H, d), 5,25 (2H, s),
4,95-4,85 (3H, m), 4,08 (3H, s),
3,03-2,80 (5H, m), 1,95-1,55 (4H,
m), 1,10 (3H, t), 1,01 (9H, s), 0,18 (3H, s), 0,00 (3H, s) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 617.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
Se agitaron la Preparación 37 (790 mg, 1,28
mmol) y LiOH (1 M en agua, 2,56 ml) en THF (40 ml) y agua (6 ml) a
TA durante una noche. El disolvente se retiró al vacíoproduciendo
una espuma amarilla (870 mg).
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 603.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando el ácido de la Preparación 38
y el procedimiento descrito para la Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,77-7,62 (12H, m), 7,38-7,34 (2H,
m), 7,25 (1H, d), 6,99 (1H, d), 5,33 (2H, s),
5,01-5,05 (1H, m), 4,95 (2H, s), 4,85 (2H, s),
3,25-2,95 (5H, m), 2,00-1,65 (2H,
m), 1,33 (3H, t), 1,10 (9H, s), 0,28 (3H, s), 0,10 (3H, s) ppm.
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 726.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando el ácido de la Preparación 38
y el procedimiento descrito para la Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,45-7,20 (10H, m), 7,10-6,85 (5H,
m), 6,63 (1H, d), 5,00 (2H, s), 4,70 (1H, t), 4,60 (2H, d), 4,55
(2H, s), 3,85 (3H, s), 2,85 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (2H, m),
1,60 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,00 (3H, t), 0,78 (9H, s), -0,05 (3H,
s), -0,25 (3H, s).
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 722.
\newpage
Preparación
41
Se preparó usando el ácido de la Preparación 38
y el procedimiento descrito para la Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): Contiene
\delta = 7,50-7,20 (10H, m),
7,10-6,60 (4H, m), 6,50 (1H, m), 5,00 (2H, s), 4,70
(1H, t), 4,60 (2H, d), 4,55 (2H, s), 3,85 (6H, s), 2,85 (1H, m),
2,75 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,00 (3H,
t), 0,78 (9H, s), -0,05 (3H, s), -0,25 (3H, s).
EMBR (IQPA): m/z [M]^{+} 752.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
Se preparó usando el ácido de la Preparación 38
y el procedimiento descrito para la Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD); \delta =
7,45-7,20 (10H, m), 7,10-6,80 (5H,
m), 6,63 (1H, d), 4,98 (2H, s), 4,70 (1H, t), 4,60 (2H, d), 4,55
(2H, s), 4,08 (2H, c), 2,85 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (2H, m),
1,60 (1H, m), 1,40 (4H, t, m), 0,98 (3H, t), 0,78 (9H, s), -0,05
(3H, s), -0,25 (3H, s).
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 736.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
El ácido
3-metoxi-2-metilbenzoico
(5,0 g, 30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) y DMF (90 m!) se trató
con HOSt (4,06 g, 30 mmol) y WSCDI (5,75 g, 30 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a TA durante 20 min. Después de enfriar a 0ºC
se añadió amoniaco (2H en EtOH, 30 ml, 60 mmol) y la mezcla se agitó
durante 2 h adicionales. La mezcla se filtró, el disolvente se
retiró del filtrado. El material bruto se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}) dando un sólido blanco (2,9 g) en
aislamiento.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta =
7,62 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,18 (1H, t ), 6,98 (1H, d) 6,85 (1H,
d), 3,80 (3H, s), 2,09 (3H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando ácido
2-metoxi-3-metilbenzoico
y el procedimiento descrito para la Preparación 43.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta =
7,62 (1H, s), 7,42 (1H, s),7,40 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,01 (1H,
t), 3,65 (3H, s), 2,20 (3H, s).
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 188.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación 44 (2,9 g, 17,5 mmol) en THF
anhidro (30 ml) se calentó a 50ºC y se añadió gota a gota BMS (``M
en THF, 13 ml 26 mmol) durante 40 min. La reacción después se
calentó a reflujo durante 4 h y después se agitó durante una noche
a TA. La reacción se interrumpió con HCl 2 M (15 ml) y el pH se
ajustó a < 3. La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (x 2)
y después se basificó con NaOH 2 M hasta pH > 10. El producto se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml) y se secó
(Na_{2}SO_{4}). En aislamiento los compuestos eran un aceite
transparente (506 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,16
(1H, t), 6,90 (1H, d), 6,75 (1H, d), 3,82 (2H, s), 3,80 (3H, s),
2,22 (3H, s), 1,80 (2H, s a).
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 152.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando la Preparación 44 y el
procedimiento descrito para la Preparación 45.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,22
(1H, d), 7,20 (1H, d), 6,96(1H, t), 3,90 (2H, s), 3,78 (3H,
s), 2,81 (NH2), 2,32 (3H, s).
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 152.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
Se calentaron a reflujo
2-6-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído
(1,83 g, 10 mmol), bromuro de bencilo (1,71 g, 10 mmol) y
K_{2}CO_{3} anhidro (2,76 g, 20 mmol) en acetonitrilo (25 ml)
durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se
lavó con agua (50 ml) y salmuera (501) y se secó (MgSO_{4}). El
material bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al
0-75% en heptano) dando un sólido de color
blanquecino (2,11 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,86
(6H, s), 5,12 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,37-7,45 (5H,
m), 10,36 (1 H, s).
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 273,
[M+Na]^{+} 295.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
48
La Preparación 47 (1,0 g, 3,68 mmol), alilamina
(210 mg, 7,35 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (779 mg, 7,35
mmol) se agitaron a TA en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) 16 h. La mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con
Na_{2}CO_{3} sat. (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó
(MgSO_{4}). El producto se purificó por cromatografía (MeOH al
0-5% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{3} al 1%)
produciendo un aceite amarillo (1,03 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39
(1H, s a), 3,23 (2H, d), 3,78 (6H, s), 3,82 (2H, s), 5,06 (2H, s),
5,13 (2H, dd), 5,95 (1H, m), 6,20 (2H, s), 7,23-7,45
(5H, m).
EMBR (IEN): m/z [M+H)^{+} 314.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
La Preparación 48 (500 mg, 1,60 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió a una solución de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (20 mg,
1,60 mmol) y ácido N,N'-dimetilbarbitúrico
(750 mg, 4,79 (mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y la mezcla se
calentó a 35ºC durante 4 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(20 ml) y se lavó con Na_{2}CO_{3} sat. (2 x 20 ml) y salmuera
(20 ml) y se secó (MgSO_{4}) dejando un aceite amarillo (529
mg).
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 396.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
Se calentaron a reflujo ácido
2-hidroxi-6-metoxibenzoico
(4,0 g, 23,81 mmol) cloruro de tionilo (10 ml) y DMF (1 gota)
durante 2 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el material se
recogido en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió a < 0ºC. Se
añadió gota a gota amoniaco 0,88 (3 ml) durante 5 min. a la mezcla y
la reacción se agitó durante una noche a TA. La reacción se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (que incorpora MeOH al 2%) y se acidificó a pH
2 con solución de HCl al 10%, las fases orgánicas se lavaron con
agua y se retiró el disolvente. El material bruto se purificó
parcialmente por cromatografía (EtOAc al 0-100% en
heptano) dejando un sólido blanco (1,54 g).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta
3,87 (3H, s), 6,45 (1H, dd), 6,52 (1H, dd), 7,30 (1H, t), 8,10 (1H,
s a), 8,16 (1H, s a).
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 168.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
Se preparó usando la Preparación 50 y el
procedimiento descrito para la Preparación 47.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,85
(3H, s), 5,12 (2H, s), 5,76 (2H, s a), 6,59 (1H, d), 6,61 (1H, d),
7,28-7,43 (5H, m).
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 258.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
52
Se añadió hidruro de aluminio y litio (1M en
Et_{2}O, 5,21 ml, 5,21 mmol) a una solución de la Preparación 51
(1,34 g, 5,21 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se calentó a 40ºC
durante 6 h. La reacción se interrumpió con NaOH 1 M (2 ml) y la
mezcla se agitó a TA durante 1 h. El producto se extrajo con EtOAc
(2 x 30 ml) y las fases orgánicas se lavaron con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El producto se purificó
por cromatografía (MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2}
con NH_{3} al 1%) produciendo un aceite amarillo (315 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,73
(2H, s a), 3,84 (3H, s), 3,90 (1H, s), 5,09 (2H, s), 6,57 (1H, d),
6,61 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 7,32-7,44 (5H, m).
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
53
Se calentaron a reflujo ácido
3-bromo-2,6-dimetoxibenzoico
(5,0 g, 19,2 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) durante 2 h.
Después, la mezcla se concentró al vacío y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se añadió a una solución de MeOH (614
mg, 38,4 mmol) y trietilamina (3,88 g, 38,4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó
calentar a TA y se agitó durante 64 h. Los extractos orgánicos se
lavaron con HCl al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron
(MgSO_{4}) y se purificaron por cromatografía (EtOAC al
0-50% en heptano) dejando un sólido blanco (4,17
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,82
(3H, s), 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,61 (1H, d), 7,51 (1H,
d).
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 299/297.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
54
La Preparación 53 (4,16 g 15,1 mmol) en THF (100
ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno y se
trató con butillitio (1,6 M en hexanos, 10,4 ml, 16,6 mmol).
Después de 10 min. a esta temperatura, se añadió triisopropilborato
(5,69 g, 20,3 mmol) y la mezcla se dejó calentar a TA durante 1 h y
se agitó durante 2 h adicionales. La reacción se interrumpió con
HCl 2 M (20 ml) y la solución se agitó a TA durante 20 h. El
producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se lavó con salmuera
(100 ml) y se secó (MgSO_{4}) dejando un aceite pardo (3,80
g).
El material bruto se diluyó con THF (20 ml) y
peróxido de hidrógeno (100 vol., 4 ml) y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 20 h. Se añadió EtOAc (50 ml) y las fases
orgánicas se lavaron con sulfato de hierro (III) y amonio al 10%
hasta que ya no hubo cambio de color, después se lavaron con
salmuera (50 ml) antes de secarse (MgSO_{4}). El producto se
purificó por cromatografía (EtOAc al 0-50% en
heptano) (1,03 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,78
(3H, s), 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,60 (1H, d), 6,95 (1 H, d),
5,07 (1 H, s a).
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 235.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando la Preparación 54 y el
procedimiento descrito para la Preparación 47.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,78
(3H, s), 3,92 (3H, S), 3,93 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,57 (1H, d),
6,90 (1H, d), 7,28-7,42 (5H, m).
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 325.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
56
Se calentaron a reflujo la Preparación
55(870 mg, 2,89 mmol) y NaOH (230 mg, 5,76 mmol) en una
mezcla de THF (10 ml) y agua (2 ml) durante 2 días. El disolvente
se retiró y el material se acidificó a pH 2 con HCl al 10%. El
ácido se extrajo con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (100 ml)
y se secó (MgSO_{4}). Los sólidos resultantes se suspendieron en
hexano y se filtraron dejando un sólido color crema (536 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta
3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,07 (1H,
d), 7,29-7,45 (5H, m).
EMBR (IEN): m/z
[M-H]^{-} 287.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
Se preparó usando la Preparación 56 y el
procedimiento descrito para la Preparación 1.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta
3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,06 (2H, s), 6,66 (1H, d), 7,02 (1H,
d), 7,31-7,46 (5H, m), 7,25 (1H, s a), 7,56 (1H, s
a).
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo la Preparación 57 (277
mg, 965 \mumol) y BMS (2 M en THF, 0,97 ml, 1,93 mmol) en THF (10
ml) durante 20 min. Se añadió MeOH (5 ml) seguido de cHCl (0,2 ml) y
la mezcla resultante se calentó durante 1 h adicional. Los
disolventes se retiraron y el producto bruto se trituró con
Et_{2}O dejando un sólido blanco (277 mg). Este sólido se recogió
en una mezcla de dioxano (10 ml) y agua (1 ml) y se trató con
di-terc-butiloxidicarbonato
(325 mg, 10,6 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (162 mg, 10,6 mmol)
y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se
diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con salmuera (50 ml) y se secó
(MgSO_{4}) dejando un aceite de color marrón claro (427 mg). Este
material bruto se recogió en acetona (10 ml) y se trató con
yodometano (71 mg, 500 \mumoI) y carbonato potásico anhidro (266
mg, 1,93 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. Se añadió una
alícuota adicional de yodometano (71 mg, 500 \mumol) y el
calentamiento se continuó durante 2 h adicionales. La reacción se
interrumpió con agua (20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2
x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se
secaron (MgSO_{4}) y el material bruto se purificó por
cromatografía (EtOAc al 0-30% en heptano)
produciendo un aceite transparente (212 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44
(9H, s), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,42 (2H, d), 5,05 (3H, s),
6,52 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,31-7,45 (5H, m).
EMBR (IEN): m/z [M+Na]^{+} 396.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Preparación 58 (212 mg, 568 \mumol) en
dioxano (5 ml) se trató con HCl (4 M en dioxano, 1,0 ml) y la
solución se agitó a TA durante 2 h y a 60ºC durante 2 h. El
disolvente se retiró al vacíoproduciendo un sólido blanco (160
mg).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta
3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,93 (2H, s a), 5,09 (2H, s), 6,74 (1H,
d), 7,13 (1H, d), 7,32-7,46 (5H, m), 7,98 (3H, s
a).
EMBR (IEN): m/z [M+H]^{+} 274.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los derivados indol de fórmula
(1) de actuar como potentes antagonistas \beta2, por lo tanto de
mediar la relajación del músculo liso puede determinarse por la
medición del efecto de la estimulación del receptor
beta-2 adrenérgico sobre la contracción estimulada
por campo eléctrico de tiras de tráquea de cobayas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sacrifican cobayas de
Dunkin-Hartley (475-525 g) por
aspiración de CO_{2} y exanguinación de la arteria femoral y se
aísla la tráquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada animal,
comenzando la disección inmediatamente debajo de la laringe y
tomando 2,5 cm de longitud de tráquea. El trozo de tráquea se abre
cortando el cartílago opuesto al músculo traqueal, después se
cortan secciones transversales, de 3-4 anillos de
cartílago de anchura. Las preparaciones de tiras resultantes se
suspenden en 5 ml de baño orgánico usando hilos de algodón atados a
través de las bandas de cartílago superior e inferior. Las tiras se
equilibran, sin tensión, durante 20 minutos en un tampón de Krebs
Ringer modificado (Sigma K0507) que contiene Indometacina 3 \muM
(Sigma 17378), Guanetidina 10 \muM (Sigma G8520) y Atenolol 10
\muM (Sigma A7655), se calientan a 37ºC y se gasifican con
O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%, antes de aplicar una tensión inicial
de 1 g. Las preparaciones se dejan equilibrar durante
30-45 minutos adicionales, tiempo durante el cual se
vuelven a tensar (a 1 g) dos veces a intervalos de 15 minutos. Los
cambios en la tensión se registran y se controlan mediante
transductores isométricos convencionales acoplados a un sistema de
recogida de datos (diseñado a petición en Pfizer). Después del
equilibrado de tensionado, los tejidos se someten a estimulación
con campo eléctrico (EFS) usando los siguientes parámetros: series
de 10 s cada 2 minutos, pulsos de 0,1 ms de amplitud, 10 Hz y
voltaje máximo (25 Voltios) de forma continua a lo largo de toda la
extensión del experimento. La EFS de los nervios colinérgicos
post-ganglionarios en la tráquea provoca
contracciones monofásicas del músculo liso y se registra la altura
de los tic. Los baños orgánicos se prefunden constantemente con el
tampón de Krebs Ringer descrito anteriormente mediante de un
sistema de bomba peristáltica (caudal de la bomba 7,5 ml/minuto) en
todo el experimento, con la excepción de cuando se añade un
agonista beta-2 de acuerdo con la presente
invención, la bomba entonces se detiene durante el tiempo de la
dosificación acumulativa al baño y se inicia de nuevo después de la
respuesta máxima alcanzada durante el periodo de eliminación.
\vskip1.000000\baselineskip
Después del equilibrado a EFS, se detiene la
bomba peristáltica y las preparaciones se "estimulan" con una
única dosis de isoprenalina 300 nM (Sigma 15627) para establecer una
respuesta máxima en términos de inhibición de la respuesta EFS
contráctil. La isoprenalina después se elimina durante un periodo de
40 minutos. Después de la estimulación y la recuperación de
eliminación, se realiza una curva patrón respecto a isoprenalina se
realiza en todos los tejidos (Isoprenalina Curva 1) mediante la
adición en embolada acumulativa al baño usando aumentos
semilogarítmicos de la concentración. El intervalo de concentración
usado es de 1^{e-9} a
1^{3}/3^{e-6} M. Al final de la curva de
isoprenalina, las preparaciones se lavan de nuevo durante 40 minutos
antes de comenzar una segunda curva, respecto a isoprenalina (como
control interno) o un agonista beta-2 de acuerdo con
la presente invención. Las respuestas de agonistas
beta-2 se expresan como un porcentaje de inhibición
de la respuesta EFS. Los datos para el agonista
beta-2 se normalizan expresando la inhibición como
un porcentaje de la inhibición máxima inducida por isoprenalina en
la Curva 1. El valor de CE_{50} para el agonista
beta-2 de acuerdo con la presente invención se
refiere a la concentración de compuesto necesaria para producir la
mitad del efecto máximo. Los datos para los agonistas
beta-2 de acuerdo con la presente invención después
se expresan como la potencia relativa respecto a isoprenalina
definida por la proporción (CE_{50} del agonista
beta-2)/(CE_{50} de Isoprenalina).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad agonista beta-2 de
los compuestos de ensayo se confirma usando el protocolo anterior,
sin embargo, antes de construir la curva respecto al agonista
beta-2 de acuerdo con la presente invención, las
preparaciones se pre-incuban (durante un mínimo de
45 minutos) con ICI 118551 300 nM (un antagonista \beta_{2}
selectivo) que provoca en el caso de un efecto mediado por
beta-2 un desplazamiento de espacio exacto de la
curva de respuesta a la dosis de compuesto.
Por tanto se ha descubierto que los derivados
indol de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que se
han ensayado muestran una potencia relativa a Isoprenalina que está
comprendida entre 0,008 y 2,0.
De acuerdo con otra alternativa, la potencia
agonista para el receptor \beta2 de los derivados indol de
fórmula (1) también puede determinarse por la medición de la
concentración de compuesto de acuerdo con la presente invención
necesaria para producir la mitad del efecto máximo (CE_{50}) para
el receptor \beta2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluye una solución madre de compuesto 10
mM/DMSO al 100% (dimetilsulfóxido) a la dosis superior requerida en
DMSO al 4%. Esta dosis superior se usa para construir una curva de
dilución semilogarítmica de 10 puntos, todo en DMSO al 4%. Se usó
Isoprenalina (Sigma, 1-5627) como patrón en cada
experimento y paras los pocillos de control en cada placa. Los
datos se expresaron como un % de respuesta a Isoprenalina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células CHO (Ovario de Hámster
Chino) que expresan de forma recombinante el receptor \beta2
adrenérgico humano (de Kobilka y col., PNAS 84:
46-50, 1987 y Bouvier y col., Mol Pharmacol 33:
133-139 1988 CHOh\beta2) en MEM de Dulbeccos/NUT
MIX F12 (Gibco, 21331-020) suplementado con suero
bovino fetal al 10% (Sigma, F4135, Lote 90K8404 Exp 09/04),
glutamina 2 mM (Sigma, G7513), 500 \mug/ml de geneticina (Sigma,
G7034) y 10 \mug/ml de puromicina (Sigma, P8833). Las células se
sembraron para dar una confluencia de aproximadamente el 90% para
el ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirieron 25 \mul/pocillo de cada dosis
de compuesto en una Flashplate®-AMPc (NEN, SMP004B), con DMSO al 1%
como controles basales y Isoprenalina al 100 nM como controles máx.
Esto se diluyó 1:2 por la adición de 25 \mul/pocillo de PBS. Las
células se trataron con tripsina (0,25% Sigma, T4049), se lavaron
con PBS (Gibco, 14040-174) y se resuspendieron en
tampón de estimulación (NEN, SMP004B) para dar 1x10^{6} células/ml
de CHOh\beta2. Los compuestos se incubaron con 50 \mul/pocillo
de células durante 1 hora. Las células después se lisaron por la
adición de 100 \mul/pocillo de tampón de detección (NEN, SMP004B)
que contenía 0,18 \muCi/ml de ^{125}I-AMPc
(NEN, NEX-130) y las placas se incubaron a
temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La cantidad de
^{125}I-AMPc unido a la Flashplate® se cuantificó
usando un Topcount NXT (Packard), con recuento normal de la
eficacia durante 1 minuto. Los datos de respuesta a dosis se
expresaron como el % de la actividad de Isoprenalina y se ajustaron
usando un ajuste sigmoide de cuatro parámetros.
Por tanto se ha descubierto que los derivados
indol de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que se
ilustran en los ejemplos 1 a 36 anteriores muestran una CE_{50} de
AMPc de \beta2 entre 0,02 nM y 4 nM.
Los siguientes resultados ilustran la actividad
de los compuestos de fórmula (1):
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la
que
\bullet n es un número entero igual a 0, 1, 2,
3 ó 4;
\bullet R_{1} y R_{2} cada uno se
selecciona independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{4});
\bullet R_{3} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido por un hidroxi; y
\bullet R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), benciloxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo y
trifluorometilo,
o una sal y/o isómero, tautómero,
solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
\bullet n es 1 ó 2;
\bullet R_{1} es un
alquilo(C_{1}-C_{4});
\bullet R_{2} se selecciona entre hidrógeno
y alquilo(C_{1}-C_{4});
\bullet R_{3} se selecciona entre hidrógeno
y alquilo(C_{1}-C_{6}); y,
\bullet R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), benciloxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo y
trifluorometilo,
o una sal y/o isómero, tautómero,
solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
\bullet n es un número entero igual a 1 ó
2;
\bullet R_{1} se selecciona entre metilo y
etilo
\bullet R_{2} se selecciona entre hidrógeno,
metilo y etilo;
\bullet R_{3} se selecciona entre hidrógeno
y metilo; y
\bullet R_{4}, R_{5}, R_{6},R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), benciloxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo y
trifluorometilo,
o una sal y/o isómero, tautómero,
solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que
\bullet n es un número entero igual a 1 ó
2;
\bullet R_{1} se selecciona entre metilo y
etilo;
\bullet R_{2} se selecciona entre hidrógeno,
metilo y etilo;
\bullet R_{3} se selecciona entre hidrógeno
o metilo; y
\bullet R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi,
benciloxi, tiometilo, halo y trifluorometilo,
o, una sal y/o isómero, tautómero,
solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que al menos 2 de R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} sean hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es igual a 1 ó 2, R_{1} es metilo, R_{2} y
R_{3} son átomos de hidrógeno, y R_{4}, R_{5}, Re, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo y
trifluorometilo,
o una sal y/o isómero, tautómero,
solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es igual a 1, R_{1} es metilo, R_{2} y R_{3}
son átomos de hidrógeno, y R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}) y
trifluorometilo,
o unas sal y/o isómero, tautómero,
solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que n es igual a 1, R_{1} es metilo, R_{2} y R_{3}
son átomos de hidrógeno, y R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo,
con la condición de que al menos 2 de R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7} y R_{8} sean hidrógeno,
o una sal y/o isómero, tautómero,
solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es igual a 1, R_{1}es metilo, R_{2} y R_{3}
son átomos de hidrógeno, y R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} cada uno se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo con la
condición de que al menos 2 de R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} sean hidrógeno,
o una sal y/o isómero, tautómero,
solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-carboxamida,
N-(2,6-dimetoxibencil)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(3-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,4-diclorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(3-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-benciloxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-benciloxi-6-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-benciloxi-6-metoxi-bencilo)-1H-indol-2-carboxamida,
\newpage
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-hidroxi-6-metoxi-bencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,6-difluorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-clorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-hidroxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil)-N-(3-hidroxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-metilsulfanilbencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil)-N-(4-metilsulfanilbencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,3-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,4-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-etoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-bencil-N-metil-1H-indol-2-carboxamida,
[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-bencil-1H-indol-2-carboxamida,
[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-metoxi-3-metil-bencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(3-metoxi-2-metilbencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,6-dimetoxi-bencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-etoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-clorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-clorobencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-(2,8-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
5-[(2R)2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-(2-etoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida,
y,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-bencil-1H-indol-2-carboxamida.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, siendo dicho compuesto
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-bencil-1H-indol-2-carboxamida.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, siendo dicho compuesto
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, siendo dicho compuesto
N-(2,6-dimetoxibencil)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-1H-indol-2-carboxamida.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, siendo dicho compuesto
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(3-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, siendo dicho compuesto
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-1H-indol-2-carboxamida.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, siendo dicho compuesto
5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(3-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida.
17. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (1) o una sal o forma derivada
farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha descrito en la
reivindicación 1 junto con excipientes y/o aditivo habituales
farmacéuticamente inocuos.
18. Un compuesto de fórmula (1) o una sal o
forma derivada farmacéuticamente aceptable como se ha descrito en
la reivindicación 1 o composición del mismo, para su uso como un
medicamento.
19. Un compuesto de fórmula (1) o una sal o
forma derivada farmacéuticamente aceptable como se ha descrito en
la reivindicación 1 o composición del mismo, para su uso en el
tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones en las que
está implicado el receptor \beta2.
20. Un compuesto de fórmula (1) o una sal o
forma derivada farmacéuticamente aceptable como se ha descrito en
la reivindicación 1 o composición del mismo, para su uso en el
tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones seleccionado
entre el grupo constituido por:
\bullet asma de cualquier tipo, etiología, o
patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado
entre el grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma
alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial,
asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por
alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores
ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma
no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por
ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire
frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección
bacteriana, fúngica, protozoaria o viral, asma no alérgica, asma
incipiente, síndrome sibilante en bebés y bronquiolitis,
\bullet broncoconstricción crónica o aguda,
bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias
inferiores, y enfisema,
\bullet enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva
o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por neumonía eosinófila
crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que
incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no
asociada con COPD, COPD que está caracterizada por
obstrucción irreversible, progresiva de las vías respiratorias,
síndrome de distrés respiratorio en el adulto (ARDS), exacerbación
de hiper-reactividad de las vías respiratorias como
consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad de las vías
respiratorias que está asociada con hipertensión pulmonar,
\bullet bronquitis de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda,
bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis
catarral, bronquitis cruposa, bronquitis seca, bronquitis asmática
infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o
estreptococos y bronquitis vesicular,
\bullet bronquiectasis de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular bronquiectasis que es un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasis
cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme,
bronquiectasis capilar, bronquiectasis quística, bronquiectasis seca
y bronquiectasis folicular.
21. El uso de un compuesto de fórmula (1) o de
una sal o forma derivada farmacéuticamente aceptable como se ha
descrito en la reivindicación 1 o composición del mismo, para la
fabricación de un fármaco que tiene una actividad agonista
\beta2.
22. El uso de un compuesto de fórmula (1) como
se ha descrito en la reivindicación 1 o de una sal, solvato o
composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades,
trastornos, y afecciones seleccionadas entre el grupo que se ha
descrito en la reivindicación 16.
23. Un intermedio de fórmula (2):
en la que R_{1} y R_{2} cada
uno se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4}).
24. Un intermedio de fórmula (4):
en la que R_{1} y R_{2} cada
uno se selecciona independientemente entre hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{4}), y Ra es un grupo
protector de ácido adecuado seleccionado entre grupos
alquilo(C_{1}-C_{4}).
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