BRPI0614411A2

BRPI0614411A2 - núcleos de micropéletes de pancreatina adequados para revestimento entérico

Info

Publication number: BRPI0614411A2
Application number: BRPI0614411-0A
Authority: BR
Inventors: Claus-Juergen Koelln; Frithjof Sczesny; Jens Onken; Guido Ruesing; George Shlieout
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2005-08-15
Filing date: 2006-08-15
Publication date: 2011-03-29
Also published as: CN101242812B; NZ565959A; CN101242812A; UA89102C2

Abstract

NúCLEOS DE MICROPéLETES DE PANCREATINA ADEQUADOS PARA REVESTIMENTO ENTéRICO. A presente invenção refere-se a um processo para fabricar e utilizar núcleos de micropéletes de pancreatina, e núcleos de micropéletes de pancreatina que se podem obter de acordo com o referido processo, os quais estão substancialmente livres de óleos sintéticos. Além disso, são descritos micropéletes de pancreatina com revestimento entérico. Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um micropélete de pancreatina com um revestimento entérico, sendo concebido para liberar a pancreatina para a porção superior do intestino de um mamífero.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NÚCLEOSDE MICROPÉLETES DE PANCREATINA ADEQUADOS PARA REVESTIMENTO ENTÉRICO".

A presente invenção refere-se a um processo para a fabricaçãoe utilização de um medicamento contendo pancreatina. De um modo maisespecífico, são descritos processos para fabricar núcleos de micropéletes depancreatina que estão substancialmente isentos de óleos sintéticos e nú-cleos de micropéletes de pancreatina que se podem obter de acordo comesse processo. Também são aqui descritos micropéletes de pancreatina quesão núcleos de micropéletes de pancreatina com revestimento entérico.

As micro-esferas de pancreatina são o tratamento de escolhapara doenças ou distúrbios provocados por deficiência de enzima digestivaem mamíferos, tal como seres humanos. Isto é devido ao fato de produtosde microesfera de pancreatina de elevado desempenho como Creon®, pro-porcionarem uma carga terapeuticamente eficaz de enzimas ativas, propor-cionando, ao mesmo tempo, microesferas de tamanho adequado capazesde atingir a localização ótima no aparelho digestivo onde a atividade da en-zima digestiva será necessária, em particular, o duodeno.

Recentemente, as autoridades de saúde iniciaram uma novaavaliação da compatibilidade de determinados excipientes farmacêuticosque foram anteriormente utilizados na formulação de /'. a. produtos contendopancreatina. Como um resultado, algumas autoridades de saúde emitiramorientação no que se refere a excipientes farmacêuticos específicos (ver, porexemplo, US Code of Federal Regulations, 21 CFR §201.302), tal como oóleo mineral. Hoje em dia, é recomendado que o óleo mineral não seja indis-criminadamente proporcionado a mulheres grávidas e/ou a crianças. Assim,existe uma necessidade de proporcionar aos doentes, um produto de micro-pélete de pancreatina em conformidade com o aconselhamento atual dasautoridades de saúde e que não inclui óleos sintéticos, tal como o óleo mineral.

Os óleos sintéticos, como as parafinas, por exemplo, parafinaslíquidas (óleos minerais), em particular, parafina altamente líquida (óleo mi-neral leve) foram anteriormente entendidos como sendo um excipiente ne-cessário para fabricar produtos de micropélete de pancreatina por extrusão esubseqüente esferonização dos extrudados. Um exemplo está descrito nodocumento EP 0583726 (Patente U.S. Ng 5378462), que descreve micropé-Ietes de pancreatina e sua preparação com polietilenoglicol 4000, parafina eum álcool inferior, por extrusão e subseqüente esferonização.

O Pedido de Patente dos Estados Unidos N- 2004/0101562(Maio) descreve microesferas de enzimas pancreáticas com elevada estabi-lidade e um método de produção. Uma mistura sólida, incluindo uma ou maisenzimas pancreáticas, um ou mais polímeros de baixo ponto de fusão hidró-filos e outros excipientes, é aquecida, sob agitação, a uma temperatura igualou superior à temperatura de fusão do referido polímero de baixo ponto defusão hidrófilo. No entanto, Maio acentua que uma característica fundamen-tal do processo aí descrito é a ausência total de quaisquer solventes, querágua quer outros solventes orgânicos.

No Pedido de Patente U.S. Nq 2002/0061302, é descrito um mé-todo para o tratamento de diabetes por administração de uma mistura enzi-mática fisiologicamente aceitável tendo atividade lipolítica, proteolítica e ami-lolítica a um doente necessitado do mesmo.

O pedido de Patente US N- 2004/0213847 refere-se a composi-ções farmacêuticas retardadas contendo inibidores da bomba de prótons.

A patente US N5 4786505 ensina preparações farmacêuticaspara utilização oral.

São conhecidas outras preparações farmacêuticas que podemcompreender pancreatina e um revestimento entérico, por exemplo, dos do-cumentos DE 19907764; EP 0021129 (Patente U.S. Ng 4280971);EP 0035780; Patente U.S. Ng 5225202; Patente U.S. Ng 5750148;U.S. 6224910; Ped. de Patente US Ng 2002/0146451 ou WO 02/40045.

Assim, uma modalidade aqui descrita é um processo para fazere utilizar núcleos de micropéletes de pancreatina que estão substancialmen-te isentos de óleos sintéticos. Outra modalidade proporciona micropéletes depancreatina praticamente isentos de óleos sintéticos que são núcleos de mi-cropéletes de pancreatina com revestimento entérico.

Uma outra modalidade proporciona um método de tratamentode várias patologias médicas, tais como insuficiência pancreática exócrina,pancreatite, fibrose cística, diabetes tipo I e diabetes tipo II, por utilização denúcleos de micropélete de pancreatina e/ou micropéletes de pancreatinaobtidos pelos processos aqui descritos.

Uma outra modalidade proporciona uma composição farmacêu-tica, em uma forma de dosagem oral, contendo uma quantidade de pancrea-tina farmacologicamente eficaz, em que a pancreatina está na forma de nú-cleos de micropéletes de pancreatina e/ou micropéletes de pancreatina fa-bricados de acordo com os processos aqui descritos. Os núcleos de micro-péletes de pancreatina, os micropéletes de pancreatina e/ou suas composi-ções farmacêuticas podem ainda ser incorporados em, pelo menos, umaembalagem externa seleccionada de cápsulas, sachês, ampolas ou frascos.

A pancreatina é uma mistura de diferentes ingredientes endóge-nos fisiologicamente activos que derivam de glândulas pancreáticas de ma-mífero e é constituída por várias enzimas digestivas diferentes, tais comolipases, amilases e proteases. A Iipase pancreática de mamífero é um su-plemento de enzima digestiva importante para o tratamento de várias pato-logias médicas, tal como insuficiência pancreática exócrina. No entanto, asproteases e amilases pancreáticas também contribuem para o valor terapêu-tico da pancreatina.

A pancreatina para utilização farmacêutica é tipicamente de origem bovinaou porcina, sendo preferida a pancreatina porcino.

Verificou-se agora, de um modo surpreendente, que núcleos demicropéletes de pancreatina que são adequados para revestimento entérico,têm atividade enzimática elevada e estão substancialmente isentos de óleossintéticos, como parafinas, por exemplo, parafina altamente líquida, podemser produzidos pelos processos aqui descritos.

Verificou-se ainda que o processo de fabrico aqui descrito éuma melhoria quando comparado com processos conhecidos que utilizamóleo mineral ou processos conhecidos que, por exemplo, necessitariam demais etapas no processo para produzir núcleos de micropéletes de pancreatina.

Em particular, podem ser produzidos núcleos de micropéletesde pancreatina pelo processo aqui descrito, os quais compreendem 10% a95% em peso de pancreatina, 5% a 90% em peso de, pelo menos, um agen-te de ligação farmaceuticamente aceitável e 0% a 10% em peso de, pelomenos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. De um modo mais es-pecífico, podem ser produzidos núcleos de micropéletes de pancreatina peloprocesso aqui descrito, os quais compreendem 70% a 90% em peso depancreatina, 10% a 30% em peso de, pelo menos, um agente de ligaçãofarmaceuticamente aceitável e 0% a 5% em peso de, pelo menos, um exci-piente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, podem ser produ-zidos os núcleos de micropéletes de pancreatina, os quais compreendem70% a 90% em peso de pancreatina, e 10% a 30% em peso de, pelo menos,um agente de ligação farmaceuticamente aceitável, entendendo-se que osconstituintes de todas as composições acima referidas somam 100% empeso em cada caso.

Para os propósitos da presente descrição o prefixo "micro" utili-zado para descrever um micropélete ou uma microesfera significa que o di-âmetro ou cada uma das dimensões individuais (comprimento, altura, largu-ra) é igual ou inferior a 5 mm. É preferida a produção de núcleos de micropé-letes de pancreatina que sejam aproximadamente esféricos e tenham umdiâmetro de 0,5 a 2,0 mm.

O termo "óleos sintéticos" significa hidrocarbonetos ou misturasde hidrocarbonetos não saponificáveis e compreende, por exemplo, parafi-nas líquidas e sólidas, em particular, parafinas líquidas (óleos minerais),mais particularmente, parafina altamente líquida (óleo mineral leve).

A frase "substancialmente isento de óleos sintéticos" significaque os processos de fabricação aqui descritos e utilizados para preparar osnúcleos de micropéletes de pancreatina e/ou micropéletes de pancreatinanão utilizam um ou mais óleos sintéticos como excipiente, apesar de pode-rem estar presentes óleos sintéticos como contaminantes vestigiais farma-ceuticamente aceitáveis no(s) agente(s) aglutinante (s), constituintes do re-vestimento entérico, os solventes orgânicos compatíveis com enzimas e/ouexcipientes que são utilizados para fabricar os núcleos de micropéletes depancreatina e/ou micropéletes de pancreatina aqui descritos.

Uma modalidade aqui descrita é um processo para a fabricaçãode núcleos de micropéletes de pancreatina, compreendendo as etapas de:

a. preparar uma mistura susceptível de extrusão compreendendo:

i. 10% a 95% de pancreatina;

ii. 5% a 90% de, pelo menos, um agente aglutinante farmaceuti-camente aceitável;

iii. 0% a 10% de, pelo menos, um excipiente farmaceuticamenteaceitável; e

iv. um ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimasem uma quantidade suficiente para formar uma mistura susceptível de extru-são;

em que as percentagens dos componentes são peso para pesodos núcleos de micropéletes de pancreatina e os constituintes i.), ii.) e iii.)(se presentes) somam 100% em peso;

b. criar núcleos de micropéletes de pancreatina a partir da mis-tura susceptível de extrusão;

c. formar os núcleos de micropéletes de pancreatina em formaaproximadamente esférica ou aproximadamente elipsoidal na presença desolvente orgânico compatível com enzimas adicional; e

d. remover o ou mais solventes orgânicos compatíveis com en-zimas dos núcleos de micropéletes de pancreatina de modo a que os nú-cleos de micropéletes de pancreatina estejam substancialmente isentos doou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas;

em que os núcleos de micropéletes de pancreatina estão subs-tancialmente isentos de óleos sintéticos.

Exemplos de agentes Iigantes farmaceuticamente aceitáveisutilizados na etapa a.) do processo incluem polietilenoglicol 1500, polietile-noglicol 2000, polietilenoglicol 3000, polietilenoglicol 4000, polietilenoglicol6000, polietilenoglicol 8000, polietilenoglicol 10000, hidroxipropilmetilcelulo-se, polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e misturasdos referidos polímeros orgânicos. A lista anterior de agentes Iigantes far-maceuticamente aceitáveis não pretende ser exaustiva, mas apenas ilustra-tiva, como um versado na técnica entenderia que muitos outros agentes Ii-gantes farmaceuticamente aceitáveis ou combinações de agentes Iigantestambém poderiam ser utilizados. O polietilenoglicol 4000 é o agente de Iiga-ção farmaceuticamente aceitável preferido. Para os propósitos da presentedescrição, os óleos sintéticos não devem ser considerados adequados comoagentes Iigantes farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequa-dos incluem agentes deslizantes como estearato de magnésio ou estearatode cálcio, ácido esteárico, talco e/ou amido; enchimentos como fosfato decálcio, amido de milho, dextranos, dextrina, dióxido de silício hidratado, celu-lose microcristalina, caulino, lactose, manitol, polivinilpirrolidona, carbonatode cálcio precipitado, sorbitol e/ou talco; agentes desintegrantes como Aero-sil® (ácido silícico), ácido algínico, amilose, alginato de cálcio, carbonato decálcio, formaldeído com gelatina, carbonato péctico, amido de sagu, bicar-bonato de sódio e/ou amido; e/ou humectantes como glicerol e/ou amido. Alista anterior de excipientes farmaceuticamente aceitáveis não pretende serexaustiva, mas meramente ilustrativa, como um versado na técnica entende-ria que muitos outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou combina-ção de excipientes também poderiam ser utilizados. Para os propósitos dapresente descrição, os óleos sintéticos não devem ser considerados ade-quados como excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalida-de, os núcleos de micropéletes de pancreatina não contêm excipientes far-maceuticamente aceitáveis mas podem conter, de um modo opcional, umacarga ou dose maior de pancreatina.

São preferidas variações do processo em que os excipientesfarmaceuticamente aceitáveis estão presentes em uma quantidade de 0%.Os solventes orgânicos compatíveis com enzimas facilitam amistura e outros processos de processamento e podem, a seguir, ser remo-vidos, por exemplo, por secagem. Tipicamente, após a remoção dos solven-tes orgânicos compatíveis com enzimas, uma determinada quantidade desolvente permanece nos núcleos de micropéletes de pancreatina. O solventeremanescente nos núcleos de micropéletes pode compreender solventesorgânicos compatíveis com enzimas, água, ou uma mistura de solventesorgânicos compatíveis com enzimas com água. Se a água está presentecomo um solvente, esta terá estado tipicamente presente na pancreatina quefoi utilizada como o material de partida.

A quantidade de solvente, presente nos núcleos de micropéletes de pan-creatina após remoção dos solventes orgânicos compatíveis com enzimas, étipicamente inferior a 5% e normalmente inferior a 3% em peso do núcleo demicropélete de pancreatina.

Exemplos de solventes orgânicos compatíveis com enzimas a-dequados são acetona, clorofórmio, diclorometano ou álcoois-C-|.4 de cadeialinear ou ramificada, em particular, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol,2-butanol, terc-butanol ou misturas dos referidos solventes. 2-propanol é osolvente orgânico compatível preferido com enzimas. Para os propósitos dapresente descrição, os óleos sintéticos não devem ser considerados comosolventes orgânicos compatíveis com enzimas adequadas. O solvente orgâ-nico compatível com enzimas é tipicamente utilizado em uma quantidade de15% a 35% em peso, de um modo preferido, de 20% a 30% em peso, relati-vamente à quantidade de pancreatina utilizada. A lista anterior de solventesorgânicos compatíveis com enzimas adequadas não pretende ser exaustiva,mas meramente ilustrativa como um versado na técnica entenderia que mui-tos outros solventes orgânicos compatíveis com enzimas ou combinações desolventes também poderiam ser utilizados.

As quantidades de pancreatina, agente(s) de ligação(s) farma-ceuticamente aceitável(eis), excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis)e/ou solvente orgânico compatível com enzimas podem ser variadas pelosversados na técnica para conseguir os núcleos de micropéletes de pancrea-tina tendo a composição e características preferidas, como aqui indicado.

O termo "substancialmente isento de solventes orgânicos com-patíveis com enzimas" significa que a quantidade de solventes orgânicoscompatíveis com enzimas presente nos núcleos de micropéletes de pancrea-tina será inferior a 5% em peso do núcleo de micropélete de pancreatina.

A remoção de um ou mais solventes orgânicos compatíveis comenzimas dos núcleos de micropéletes de pancreatina na etapa d.) do pro-cesso significa que os referidos núcleos de micropéletes de pancreatina sãosubmetidos a condições através das quais os núcleos de micropéletes setornam substancialmente isentos de solventes orgânicos compatíveis comenzimas. A remoção dos solventes orgânicos compatíveis com enzimas po-de ser realizada por qualquer método conhecido pelos versados na técnica.O método preferido é por secagem. A secagem pode ser realizada, por e-xemplo, a uma temperatura desde 25 -C até 75 -C, de um modo preferido,desde 30 -C até 55 -C e por um período de, por exemplo, 6 horas a 18 ho-ras. Além disso, a remoção de um ou mais solventes orgânicos compatíveiscom enzimas também resultaria tipicamente nos núcleos de micropéletes depancreatina contendo uma quantidade de água que é inferior a 5% e tipica-mente inferior a 3% em peso do núcleo de micropélete de pancreatina.

Em uma modalidade preferida do processo descrito para a fabri-cação de núcleos de micropéletes de pancreatina, os núcleos de micropéle-tes de pancreatina são criados na etapa b.) do processo por extrusão. Sur-preendentemente, uma mistura susceptível de extrusão é obtida mesmoquando a mistura está substancialmente isenta de óleos sintéticos. Na etapab.) do processo, se a criação dos núcleos de micropéletes a partir da misturasusceptível de extrusão é conseguida por meio de extrusão, então a tempe-ratura não excede, de um modo preferido, 70 -C durante a extrusão, de ummodo mais preferido, a temperatura não excede 50 -C. Além disso, no casode extrusão, são utilizados, de um modo preferido, moldes perfurantes quetêm um diâmetro de orifício de 0,5 mm a 2,0 mm, de um modo preferido, de0,7 mm a 1,5 mm, por exemplo, 0,8 mm. Se a mistura susceptível de extru-são sofre extrusão, então, os fragmentos extrudados são levados a um com-primento adequado para a formação. Isto pode ser realizado, por exemplo,por meio de um dispositivo de corte colocado a jusante da prensa de extru-são, de um modo conhecido por um versado na técnica. A formação na eta-pa c.) do processo pode ser realizada, por exemplo, em um aparelho de bo-Ieamento costumeiro. No aparelho de boleamento, os fragmentos extruda-dos são, então, formados em uma forma aproximadamente esférica ou apro-ximadamente elipsoidal, na presença de solvente orgânico adicional compa-tível com enzimas que pode ser o mesmo ou diferente do solvente orgânicocompatível com enzimas utilizado na etapa a.) do processo.

Quando preparado como aqui descrito (substancialmente isentode óleos sintéticos), o processamento dos fragmentos extrudados no apare-lho de boleamento é melhorado relativamente a outros processos conheci-dos. Por exemplo, uma quantidade inferior de solvente orgânico compatívelcom enzimas necessita de ser adicionada quando se formam os núcleos demicropéletes de pancreatina em uma forma aproximadamente esférica ouaproximadamente elipsoidal e menos dos fragmentos extrudados aderem apartes do aparelho de boleamento quando o processo é realizado com umaextrusora e aparelho de boleamento.

Uma outra modalidade compreende micropéletes de pancreati-na que são núcleos de micropéletes de pancreatina com revestimento enté-rico. Para o revestimento entérico, pode ser utilizado qualquer revestimentoentérico que seja adequado para liberação dos núcleos de micropéletes depancreatina no duodeno e compatíveis com os núcleos de micropéletes depancreatina. Exemplos são os revestimentos entéricos conhecidos da Paten-te U.S. Ne 5378462 ou revestimentos entéricos comercialmente disponíveiscomo os polímeros Eudragit®. Os revestimentos entéricos preferidos são unsque não necessitariam da presença de óleos sintéticos.

Constatou-se que os núcleos de micropéletes de pancreatina eos micropéletes de pancreatina produzidos de acordo com os processos a-qui descritos e que não utilizam óleos sintéticos apresentam essencialmente,de um modo inesperado, as mesmas propriedades dos núcleos de micropé-letes de pancreatina e micropéletes de pancreatina produzidos de acordocom processos conhecidos utilizando óleo mineral, tais como os processosdescritos na Patente U.S. Ng 5378462. Em particular, os núcleos de micropé-Ietes de pancreatina e os micropéletes de pancreatina produzidos sem utili-zar óleos sintéticos têm uma distribuição de tamanho de partícula similar,densidade aparente e são obtidos com rendimentos similares ao dos núcleosde micropéletes de pancreatina e micropéletes de pancreatina produzidos deacordo com processos que utilizam óleos sintéticos. Além disso, os núcleosde micropéletes de pancreatina produzidos sem utilizar óleos sintéticos,quando comparados com micropéletes de pancreatina similares utilizandoóleos sintéticos, apresentam aspectos similares nas suas estruturas de su-perfície e desempenho similar quando revestidos com um revestimento enté-rico para dar micropéletes de pancreatina.

Em uma outra modalidade, o revestimento entérico nos núcleosde micropéletes de pancreatina compreende:

i) pelo menos um agente filmogênico;

ii) pelo menos um plastificante; e

iii) opcionalmente, pelo menos, um agente antiaderente.

Em uma modalidade, o revestimento entérico compreende entre20% e 30% em peso, de um modo mais preferido, entre 22% e 26% em pe-so, de um modo ainda mais preferido, entre 22,5% e 25% em peso da com-posição total do micropélete de pancreatina.

O(s) agente(s) filmogênico(s), plastificante(s) e agente(s) antia-derente(s) (quando presente(s)), como utilizados para preparar o revesti-mento entérico são a seguir normalmente referidos como "constituintes derevestimento não solvente".

Os agentes filmogênicos adequados incluem ágar, polímerosCarbopol®(carbômero) (isto é, polímeros com base em ácido acrílico, reticu-lados, de elevado peso molecular), carboximetilcelulose, carboximetiletilcelu-lose, carragenina, acetato ftalato de celulose, acetato succinato de celulose,acetato trimeliato de celulose, quitina, extracto de proteína de milho, etilcelu-lose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetato succinato de hidroxipro-pilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxi-propilmetil celulose, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo, me-tilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinila, álcool polivinílico, goma-laca,alginato de sódio, acetato ftalato de amido e/ou copolímero de estireno/ácidomaleico ou misturas dos referidos polímeros filmogênicos. Os agentes filmo-gênicos preferidos são acetato ftalato de celulose, acetato succinato de hi-droxipropilmetilcelulose e/ou copolímero de ácido metacrílico-metacrilato deetila. O mais preferido é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, por exemplo,HP 55 ou HPMCP HP-50. Os óleos sintéticos não devem ser consideradoscomo agentes filmogênicos preferidos. A lista anterior de agentes filmogêni-cos não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa, como um versa-do na técnica entenderia que muitos outros agentes filmogênicos ou combi-nação de agentes filmogênicos também poderiam ser utilizados.

0(s) plastificante(s) pode(m) estar presente(s), geralmente, emuma quantidade superior a 1,5% e, tipicamente, em uma quantidade de 2%a 20% em peso, relativamente ao agente filmogênico. O plastificante podeconter álcoois monohidroxilados lineares saturados tendo 12 a 30 átomos decarbono. De um modo mais específico, os plastificantes aceitáveis incluemálcool laurílico, álcool tridecílico, álcool miristílico, álcool pentadecílico, álcoolcetílico, álcool heptadecílico, álcool estearílico, álcool nonadecílico, álcoolaráquico, álcool behenílico, álcool carnaúbico, álcool cerílico, álcool corianíli-co, álcool melissílico, citrato de acetiltributila, sebacato de dibutila, ésteresde ácido gordo de glicerol, glicerol, polietilenoglicol, propilenoglicol, ácidosgraxos de sorbitano, triacetina, citrato de trietila e misturas dos referidosplastificantes. Os plastificantes preferidos são álcool cetílico, álcool estearíli-co, citrato de trietila e suas misturas. Os plastificantes muito preferidos sãoselecionados do grupo consistindo em citrato de trietila, álcool cetílico e mis-turas de citrato de trietila e álcool cetílico. Quando é utilizado álcool cetílicocomo um único plastificante, pode estar presente em uma quantidade supe-rior a 1,5%, tipicamente em uma quantidade de 2% a 15%, de um modo pre-ferido, 2% a 10%, em peso relativamente ao agente filmogênico. Quando éutilizado citrato de trietila como um único plastificante, pode estar presenteem uma quantidade de 5% a 20%, de um modo preferido, 12% a 15%, empeso relativamente ao agente filmogênico. Os óleos sintéticos não devemser considerados como plastificantes preferidos.

A lista anterior de plastificantes não pretende ser exaustiva, masmeramente ilustrativa, como um versado na técnica entenderá que muitosoutros plastificantes ou combinação de plastificantes também poderiam serutilizados.

Em uma modalidade, o plastificante é constituído por álcool cetí-lico e citrato de trietila, os quais estão colectivamente presentes em umaquantidade superior a 3%, tipicamente, em uma quantidade de 4% a 20%,em particular, entre 6% e 15%, mais particularmente, entre 7% e 10%, empeso relativamente ao agente filmogênico. A razão peso para peso de álcoolcetílico para citrato de trietila na referida mistura de álcool cetílico e citrato detrietila pode ser desde 0,05:1 até 1:1, por exemplo, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1,0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 ou 0,9:1. Em particular, a razão peso para peso deálcool cetílico para citrato de trietila na referida mistura de álcool cetílico ecitrato de trietila pode ser desde 0,25:1 até 0,5:1, de um modo preferido,desde 0,3:1 até 0,45:1, de um modo mais preferido, desde 0,35:1 até 0,4:1e, de um modo ainda mais preferido, desde 0,38:1 até 0,4:1 (p/p).

O revestimento entérico compreende, de um modo opcional, umagente antiaderente. Os agentes antiaderentes adequados incluem dimeti-cona e óleo de rícino. A dimeticona, em particular, dimeticona 1000, éoa-gente antiaderente preferido. O agente antiaderente está normalmente pre-sente no revestimento entérico em uma quantidade entre 1,5% e 3% em pe-so relativamente ao agente filmogênico. Os óleos sintéticos não devem serconsiderados como agentes antiaderentes preferidos. A lista anterior de a-gentes antiaderentes não pretende ser exaustiva, mas meramente ilustrativa,como um versado na técnica entenderá que muitos outros agentes antiade-rentes ou combinação de agentes antiaderentes também poderiam ser utili-zados.

Outra modalidade proporciona um processo para a fabricaçãode micropéletes de pancreatina compreendendo as etapas de:

aa. proporcionar núcleos de micropéletes de pancreatina emque os núcleos de micropéletes de pancreatina estão substancialmente isen-tos de óleos sintéticos;

bb. proporcionar uma solução para revestimento entérico com-preendendo

i. pelo menos um agente filmogênico;

ii. um plastificante em uma quantidade superior a 1,5%em peso relativamente a, pelo menos, um agente filmogênico; e

iii. de um modo opcional, pelo menos um agenteantiaderente, e

iv. um ou mais solvente(s) orgânico(s) compatível (eis) com en-zimas;

cc. revestir os núcleos de micropéletes de pancreatina com asolução para revestimento entérico em que a temperatura do produto dosnúcleos de micropéletes de pancreatina durante o revestimento é mantida auma temperatura adequada para aplicar a solução para revestimento entérico; e

dd. secar os núcleos de micropéletes de pancreatina revestidos.

No processo anterior para produzir micropéletes de pancreatina,o(s) agente(s) filmogênico(s), o(s) plastificante(s), o(s) agente(s) antiaderen-te(s) e os solventes orgânicos compatíveis com enzimas têm, normalmente,os significados como apresentados acima. De um modo preferido, os nú-cleos de micropéletes de pancreatina que são proporcionados na etapa aa.)do processo e que estão substancialmente isentos de óleos sintéticos sãoproduzidos de acordo com o processo para a fabricação de núcleos de mi-cropéletes de pancreatina como descrito acima.

Devido ao processo para produzir micropéletes de pancreatina,viz. o processo de revestimento como aqui descrito, as quantidades residu-ais farmaceuticamente aceitáveis do(s) solvente(s) orgânico(s) compatí-vel(eis) com enzimas presentes na solução para revestimento entérico po-dem ainda estar presentes no micropélete de pancreatina após secagem.

Entender-se-á que os micropéletes de pancreatina compreendendo quanti-dades residuais farmaceuticamente aceitáveis do(s) solvente(s) orgânico(s)compatível(eis) com enzimas estão no âmbito da presente invenção.

A etapa bb.) do processo pode ser realizada a uma temperaturaentre 15 -C e 60 -C. É preferida a realização da etapa bb.) do processo àtemperatura ambiente (isto é, temperatura ambiente, aproximadamente entre20 -C e 30 -C). Exemplos de solventes orgânicos compatíveis com enzimasadequados incluem acetona, 2-butanol, terc-butanol, clorofórmio, diclorome-tano, etanol, metanol, 1-propanol, 2-propanol e misturas dos referidos sol-ventes. São preferidos, como solventes orgânicos compatíveis com enzimas,a acetona, etanol e 2-propanol ou suas misturas. A acetona é a mais preferi-da. A lista anterior de solventes orgânicos compatíveis com enzimas na eta-pa bb.) do processo não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa,como um versado na técnica entenderá que muitos outros solventes orgâni-cos compatíveis com enzimas ou combinação de solventes também poderi-am ser utilizados.

O solvente orgânico compatível com enzimas é tipicamente utili-zado em uma quantidade entre 6 e 10 vezes, de um modo preferido, entre 7e 8 vezes, o peso dos constituintes de revestimento não solvente utilizadospara preparar o micropélete de pancreatina de acordo com a invenção.

Por exemplo, se os constituintes de revestimento não solventeperfazem um peso total de 1,5 g, então, pode ser utilizado na etapa aa.) doprocesso 9 g a 15 g de solvente orgânico compatível com enzimas.

Na etapa cc.) do processo, a temperatura do produto do núcleode micropélete de pancreatina, em uma modalidade, é normalmente mantidaentre 30 -C e 60 -C durante o revestimento, de um modo preferido, entre 32-C e 55 -C, de um modo mais preferido, entre 35 -C e 50 -C, de um modomuito preferido, entre 37 -C e 49 -C- Na etapa cc.) do processo, quando éutilizado álcool cetílico ou uma mistura de álcool cetílico e citrato de trietila, atemperatura do produto do núcleo de micropélete de pancreatina é mantida,de um modo preferido, entre 40 -C e 46 -C (limites da faixa incluídos). Man-tendo a temperatura do produto dos núcleos de micropéletes de pancreatinadentro das faixas preferidas de temperatura durante o revestimento, resultaem propriedades melhoradas de resistência ao ácido gástrico dos micropéle-tes de pancreatina, em particular, quando o revestimento entérico compre-ende misturas de álcool cetílico e citrato de trietila como plastificantes. Orevestimento na etapa cc.) do processo pode ser conseguido por qualquerprocesso ou método conhecido por um versado na técnica. O revestimentopor pulverização é preferido. Normalmente, a etapa cc.) do processo é reali-zada de um modo que o revestimento entérico compreende entre 20% e30% em peso, de um modo preferido, entre 22% e 26% em peso e, de ummodo mais preferido, entre 22,5% e 25% em peso da composição total domicropélete de pancreatina. Os parâmetros exactos a serem aplicados naetapa cc.) do processo para conseguir o revestimento entérico desejado irádepender da técnica de revestimento utilizada. O versado na técnica enten-de como conseguir películas de revestimento de uma espessura desejadaquando utilizando diferentes técnicas de revestimento.

A secagem dos núcleos de micropéletes de pancreatina comrevestimento entérico na etapa dd.) do processo é normalmente realizadaentre 30 9C e 75 9C, de um modo preferido, entre 30 9C e 55 9C, de um mo-do mais preferido, entre 35 9C e 50 9C1 e por um período entre 6 horas e 60horas, de um modo preferido, por um período de entre 10 horas e 36 horas.

Os micropéletes de pancreatina, de acordo com a invenção, sãoparticularmente adequadas para a liberação de pancreatina e dos seusconstituintes de enzima digestiva no duodeno, em particular, no intestinodelgado, geralmente no duodeno, de mamíferos, tal como seres humanos.

Assim, os micropéletes de pancreatina, de acordo com a invenção, são úteispara a profilaxia e/ou tratamento de várias patologias médicas e distúrbiosdigestivos incluindo insuficiência pancreática exócrina de origens diferentes,como má digestão, e/ou para a profilaxia e/ou tratamento de pancreatite,fibrose cística, diabetes do tipo I e/ou diabetes do tipo Il em mamíferos, talcomo seres humanos. A má digestão em mamíferos, tal como seres huma-nos é normalmente baseada em uma deficiência de enzimas digestivas, emparticular, em uma deficiência da Iipase endógena, mas também de proteasee/ou amilase. A causa da referida deficiência de enzimas digestivas é fre-qüentemente uma hipofunção do pâncreas (por exemplo, insuficiência pan-creática, normalmente conhecida como insuficiência pancreática exócrina), oórgão que produz a maior quantidade e as mais importantes, enzimas diges-tivas endógenas. Se a insuficiência pancreática é patológica, pode ser con-gênita ou adquirida. A insuficiência pancreática crônica adquirida pode, porexemplo, resultar do alcoolismo. A insuficiência pancreática congênita pode,por exemplo, resultar de doença, tal como fibrose cística. As conseqüênciasda deficiência de enzimas digestivas podem ser sintomas graves de subnu-trição e má nutrição que podem ser acompanhados por suscetibilidade a-crescida a doenças secundárias. Assim, em uma modalidade específica, osmicropéletes de pancreatina de acordo com a invenção são particularmenteadequadas para tratar a insuficiência pancreática exócrina de qualquer origem.

Em uma outra modalidade, os micropéletes de pancreatina sãoproporcionados, como anteriormente descrito, para a fabricação de um me-dicamento para o tratamento de patologias médicas, tais como distúrbiosdigestivos, insuficiência pancreática exócrina, pancreatite, fibrose cística,diabetes do tipo I e/ou diabetes tipo II.

Ainda em uma outra modalidade, é proporcionado um métodopara o tratamento de uma patologia médica, tais como distúrbios digestivos,insuficiência pancreática exócrina, pancreatite, fibrose cística, diabetes dotipo I e/ou diabetes tipo II, por administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de micropéletes de pancreatina, anteriormente descritas, aum mamífero necessitado do referido tratamento.

Uma outra modalidade inclui uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de pancreatinaem que a pancreatina está na forma de micropéletes de pancreatina fabrica-dos de acordo com os processos aqui descritos em uma forma de dosagemadequada para administração oral contendo a referida quantidade de pan-creatina farmacologicamente eficaz.

Para a liberação adequada de um fármaco instável em ácidocomo a pancreatina no duodeno de um mamífero, tal como um ser humano,é necessário que um revestimento entérico seja resistente ao ácido gástricoaté um pH de, por exemplo, 5,5. Subseqüentemente, o fármaco instável emácido necessitará de ser liberado no duodeno o que significa que o revesti-mento entérico deve liberar o fármaco instável em ácido em um meio menosácido, por exemplo, a pH 5,5 ou superior, em particular, a um pH de 6.

Os micropéletes de pancreatina aqui descritas possuem propriedades supe-riores de resistência e proteção ao ácido gástrico, por exemplo, propriedadessuperiores de proteção a pH 1 e/ou pH 5. Em relação a isto, são preferidosos micropéletes de pancreatina de acordo com a invenção em que o plastifi-cante é uma mistura de álcool cetílico e citrato de trietila como descrito aci-ma ("Composições CA/TEC"). Além disso, as Composições CA/TEC preser-vam, em geral, um teor em Iipase superior e possuem, em geral, um teor emágua inferior relativamente a outros micropéletes de pancreatina em que sãoutilizados outros plastificantes. Além disso, as Composições CA/TEC apre-sentam um perfil de dissolução favorável que é comparável à pancreatinacontendo medicamentos presentemente comercializada, por exemplo, a me-dicamentos conhecidos sob o nome registado Creon®.

Em outras modalidade da invenção, é proporcionado um pacoteou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes enchidos com osmicropéletes de pancreatina aqui descritos. Vários materiais escritos podemestar associados com tais recipientes, tais como instruções para utilização,ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula afabricação, utilização ou venda de produtos farmacêuticos, aviso que refletea aprovação, pela agência, da fabricação, utilização ou venda para adminis-tração humana ou veterinária.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos pretendem ser ilustrativos e não limitar apresente descrição. Outras modificações e adaptações adequadas são vari-edades normalmente encontradas pelos versados na técnica e estão intei-ramente no espírito e âmbito da presente invenção.

A. PREPARAÇÃO DE NÚCLEOS DE MICROPÉLETES DE PANCREATINAE MICROPÉLETES DE PANCREATINA

1. Preparação de núcleos de micropéletes de pancreatina nãorevestidos

Foram misturados 15,9 kg de pancreatina com 3,975 kg de poli-etilenoglicol 4000 em um misturador de elevado cisalhamento comercialmen-te disponível e cuidadosamente umedecido com 3,975 kg de 2-propanol. Amistura resultante sofreu extrusão por meio de uma prensa de extrusão co-mercialmente disponível que foi equipada com um molde perfurante tendoperfurações com um diâmetro interno de 0,8 mm e um dispositivo de cortecolocado a jusante. A temperatura foi inferior a 50 -C durante a prensagem.

A massa extrudada foi cortada em fragmentos extrudados de aproximada-mente 5 mm de comprimento por meio do aparelho de corte.

Os 14,64 kg de fragmentos extrudados resultantes foram trans-feridos em quatro porções de tamanho aproximadamente igual para um dis-positivo de boleamento comercialmente disponível e boleados para dar nú-cleos de micropéletes moldados de modo aproximadamente elíptico ou a-proximadamente esférico. Foram adicionados 135 g de 2-propanol adicionaldurante o boleamento.

Após a secagem em um secador a vácuo contínuo comercial-mente disponível (tipo Vótsch), a uma temperatura em uma faixa de entre 35qC e 50 eC durante 12 horas, os micropéletes de pancreatina foram gradua-dos, primeiro com uma peneira de 3,15 mm (peneiração de grãos com ta-manho acima do normal > 3,15 mm) e, em seguida, com uma peneira de 0,7mm (peneiração de grãos com tamanho abaixo do normal < 0,7 mm) e, aseguir, com uma peneira de 1,25 mm (peneiração de grãos com tamanhoacima do normal > 1,25 mm) para dar 11,98 kg de núcleos de micropéletesde pancreatina tendo um teor em pancreatina de 80% e uma densidade apa-rente de 0,67 g/mL.

2. Revestimento entérico de núcleos de micropéletes de pan-creatina

Uma solução para revestimento foi preparada por adição, sobagitação, de 1623,2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP 55), 90,2 gde citrato de trietila, 34,3 g de álcool cetílico e 38,9 g de dimeticona 1000 a14030 g de acetona à temperatura ambiente.5025 g de micropéletes de pancreatina (preparadas de um mo-do análogo ao processo como aqui descrito) foram fornecidos a uma máqui-na de revestimento de leito fluidizado comercialmente disponível e foramrevestidos por pulverização a uma taxa de pulverização de 97-101 kg/h euma pressão de ar de 170 Kpa (1,7 bar) com a solução para revestimento,como preparada acima, até se ter conseguido a espessura de película dorevestimento desejada. A temperatura do produto dos núcleos de micropéle-tes de pancreatina foi monitorizada e mantida na faixa entre 37 -C e 43 -Cdurante o revestimento. Em seguida, os micropéletes de pancreatina resul-tantes foram, então secos em um secador a vácuo comercialmente disponí-vel (tipo Võtsch) a uma temperatura na faixa entre 35 -C e 50 -C durante 12horas. Em seguida, os micropéletes secos de pancreatina foram graduados,primeiro com uma peneira de 0,7 (peneiração de grãos com tamanho abaixodo normal < 0,7 mm) e, em seguida, com uma peneira de 1,6 mm (peneira-ção de grãos com tamanho acima do normal > 1,6 mm) para dar 6532 g demicropéletes de pancreatina tendo um teor em pancreatina de 60% relativa-mente aos micropéletes de pancreatina revestidas de modo entérico. A den-sidade aparente dos micropéletes de pancreatina foi de 0,69 g/ml_.

Foram preparados outros micropéletes de pancreatina de acor-do com o processo descrito acima e foram aplicados diferentes revestimen-tos de um modo similar ao processo de revestimento apresentado acimapara dar micropéletes de pancreatina adicionais. As composições dos mi-cropéletes de pancreatina adicionais e determinados parâmetros do proces-so dos processos de revestimento estão indicados a seguir na Tabela 1. Acomposição G pode ser produzida de acordo com os processos como des-crito na Patente U.S. N- 5378462. A composição comparativa H foi prepara-da de acordo com um processo como descrito acima, o qual foi ligeiramentemodificado (isto é, ftalato de dibutila foi utilizado como um plastificante norevestimento). Todas as bateladas foram produzidas à escala laboratorial anão ser que de outro modo indicado.TABELA 1: COMPOSIÇÃO DE MICROPÉLETES DE PANCREATINA (COMREVESTIMENTO ENTÉRICO) E PARÂMETROS APLICÁVEIS DO PRO-CESSO

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Tabela 1 (continuação);

PEG = polietilenoglicol; TEC = citrato de trietila; CA = álcool cetí-lico; HP 55 = ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; temp. = temperatura; DBP= ftalato de dibutila; * = escala de produção; n.a.: dados não disponíveis.

A composição G é uma composição farmacêutica actualmentedisponível, de elevada qualidade, compreendendo pancreatina e óleo mine-ral leve.

As composições Nq 6, 10, 13, 14 e 15 são exemplos de compo-sições CA/TEC preferidas.

A composição N2 3 é um exemplo de uma composição preferidacompreendendo álcool cetílico como único plastificante.

B. DETERMINAÇÃO DA RESISTÊNCIA AO ÁCIDO GÁSTRICO DE Ml-CROPÉLETES DE PANCREATINA COM REVESTIMENTO ENTÉRICO APH 1 E PH 5

Foram determinadas as resistências ao ácido gástrico dos mi-cropéletes de pancreatina (ver Tabela 1 aqui acima).

Foi determinada a resistência ao suco gástrico (pH 1) dos dife-rentes micropéletes de pancreatina da Tabela 1 por imersão dos micropéle-tes de pancrelipase, durante 2 horas, em 0,1 mol/L de ácido clorídrico emum dispositivo de desintegração de acordo com a Farmacopéia Européia(Ph. Eur.). Em seguida, a porção não dissolvida dos péletes foi separada dasolução e a sua atividade da Iipase residual foi determinada de acordo com oensaio de Iipase de Ph. EurVThe International Pharmaceutical Federation"(FIP)1 PO Box 84200; 2508 AE Haia; Holanda.

Os resultados destes ensaios, para a resistência gástrica dorevestimento entérico, são apresentados na Tabela 2 ("estabilidade ao pH 1").

Além disso, foi realizado um ensaio similar ao pH 5 utilizando asmesmas condições como apresentado no parágrafo anterior, com a exceçãode que foi utilizado um tampão fosfato ao pH 5,0 (2,0 g de cloreto de sódio e9,2 g de di-hidrogenofosfato de sódio monohidratado por litro, ajustado aopH 5,0) como um solvente em vez de 0,1 mol/L de ácido clorídrico. Os resul-tados destes ensaios para a resistência gástrica também são apresentadosa seguir na Tabela 2 ("estabilidade ao pH 5").

As resistências ao ácido gástrico dos micropéletes de pancreati-na da Tabela 1 (ver acima) são dadas, cada uma delas, na Tabela 2 comopercentagens da atividade lipolítica residual após a incubação relativamenteà atividade lipolítica atual das amostras ensaiadas antes da incubação (re-sistência relativa ao ácido gástrico). A atividade lipolítica é determinada deacordo com o ensaio de Iipase descrito na monografia da Farmacopéia dosEstados Unidos (USP) "pancrelipase delayed-release capsules". Em princí-pio, qualquer amostra de pancreatina padronizada e caracterizada pode serutilizada como o padrão de referência da lipase. Por exemplo, uma atividadelipolítica padrão predeterminada pode ser obtida da "International Pharma-ceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE Haia; Holanda. Para ospropósitos da presente invenção, foi utilizado um padrão interno de pancrea-tina, o qual está disponível mediante pedido à Solvay Pharmaceuticals Gm-bH, Hans-Boeckler-Allee 20, 30173 Hannover, Alemanha.TABELA 2: RESISTÊNCIAS RELATIVAS AO ÁCIDO GÁSTRICO (ESTABI-LIDADES) DOS MICROPÉLETES DE PANCREATINA AO PH 1 E AO PH 5

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Os micropéletes de pancreatina preferidos têm uma resistênciaao ácido gástrico (estabilidade), ao pH 1, de pelo menos 75%, em particular,de pelo menos 85%, de um modo preferido, de pelo menos 90%, de um mo-do mais preferido, de pelo menos 95%, relativamente a um padrão de ativi-dade lipolítica de pancreatina predeterminado.

Outros micropéletes de pancreatina preferidos, como aqui des-critos, têm uma resistência ao ácido gástrico ao pH 5 de pelo menos 75%,em particular, de pelo menos 85%, de um modo preferido, de pelo menos90%, de um modo mais preferido, de pelo menos 95%, relativamente a umpadrão de atividade lipolítica de pancreatina predeterminado.

os micropéletes de pancreatina que são muito preferidos têmuma resistência ao ácido gástrico ao pH 1 de, pelo menos, 90% e uma resis-tência ao ácido gástrico adicional ao pH 5 de, pelo menos, 90% relativamen-te a um padrão de actividade lipolítica de pancreatina predeterminado.

C. DETERMINAÇÃO DO PERFIL DE DISSOLUÇÃO DE MICROPÉLETESDE PANCREATINA COM REVESTIMENTO ENTÉRICO

O perfil de dissolução de diferentes micropéletes de pancreatinacom revestimento entérico da Tabela 1 (ver acima) foi determinado de acor-do com um processo de ensaio como descrito na monografia da Farmaco-péia dos Estados Unidos (USP) "pancrelipase delayed-release capsules"com fase de resistência gástrica acrescida.

A determinação da resistência ao fluido gástrico foi realizadautilizando suco gástrico sem enzimas, de acordo com a USP, sob condiçõespadronizadas (37 QC, 100 rpm) durante 2 horas no aparelho de dissolução(aparelho de cesto USP).

Em seguida, a porção não dissolvida dos micropéletes de pan-creatina com revestimento entérico foi separada da solução e transferidapara o aparelho de pás de acordo com a USP, enchida com solução de tam-pão fosfato ao pH 6,0 para determinar a dissolução de enzimas. Os micropé-letes de pancreatina com revestimento entérico foram agitadas em um testede verificação de dissolução sob condições padronizadas durante, normal-mente, 90 minutos (ver intervalos de tempo exatos na Tabela 3 a seguir) a37 eC e 50 rpm.

A atividade da Iipase foi determinada após intervalos de temposelecionados (ver Tabela 3) de acordo com o ensaio de Iipase descrito namonografia da USP "pancrelipase delayed-release capsules".

Os resultados dos ensaios de perfil de dissolução são apresen-tados como "% da actividade da Iipase residual face à atividade da Iipasereal", a seguir (ver Tabela 3).TABELA 3: PERFIS DE DISSOLUÇÃO DAS MICROPÉLETES DE PAN-CREATINA COM REVESTIMENTO ENTÉRICO EM TAMPÃO FOSFATO(N.A.: DADOS NÃO DISPONÍVEIS)

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Para os resultados do teste de perfil de dissolução, como apre-sentado na Tabela 3, foi realizada uma comparação das composições "G" e"Η". A referida comparação foi baseada no "Guidance for lndustry", SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral Dosage Forms (Setembro de 1997) porcálculo do fator de semelhança (f2). Os 2 limites de aceitação para determi-nar a semelhança de duas curvas comparadas foram (i) um factor(f2) > 50 e (ii) o desvio médio em qualquer ponto de amostragem de dissolu-ção não deve ser superior a 15%.

Quando da aplicação dos limites de aceitação acima referidospara determinar a similaridade (f2 = 71,8), constatou-se que o perfil de disso-lução da composição do micropélete de pancreatina "H" (ver Tabela 1) podeser considerado como sendo semelhante ao perfil de dissolução da compo-sição de referência da micropélete de pancreatina "G" (ver Tabela 1).

Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente,e patentes, aqui citados são aqui incorporados por referência na mesma ex-tensão, como se cada referência individualmente e especificamente indicadapara ser incorporada por referência, fossem aqui apresentadas na sua totali-dade.

Na presente descrição, onde os valores numéricos são indica-dos como faixas, os respectivos limites da faixa pretendem geralmente estarincluídos e ser parte das faixas dadas, a não ser que de outro modo expres-samente indicado.

A utilização dos termos "um" e "o" e referências similares nocontexto desta divulgação (em especial no contexto das seguintes reivindi-cações) devem ser considerados como abrangendo ambos o singular e oplural, a não ser que de outro modo aqui indicado ou claramente contrariadopelo contexto. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados emqualquer ordem adequada, a não ser que de outro modo aqui indicado ou deoutro modo claramente contrariado pelo contexto. A utilização de qualquer etodos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, tais como,preferido, de um modo preferido) aqui proporcionados, pretende apenas ilus-trar ainda mais o teor da descrição e não constitui uma limitação no âmbitodas reivindicações. Nenhuma linguagem no relatório deve ser entendida co-mo indicativo de qualquer elemento não reivindicado como essencial à reali-zação da invenção.

Em conformidade, esta invenção inclui todas as modificações eequivalentes do assunto da matéria referidas nas reivindicações aqui emanexo, como permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer combinaçãodos elementos descritos acima em todas as variações possíveis está abran-gida pela invenção, exceto se de outro modo aqui indicado, ou de outro mo-do claramente contrariado pelo contexto.

Claims

1. Processo para a fabricação de núcleos de micropéletes depancreatina, compreendendo as etapas de:a. preparar uma mistura suscetível de extrusão compreendendo:i. 10% a 95% de pancreatina;ii. 5% a 90% de, pelo menos, um agente de ligação farmaceuti-camente aceitável;iii. 0% a 10% de, pelo menos, um excipiente farmaceuticamenteaceitável; eiv. um ou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimasem uma quantidade suficiente para formar uma mistura suscetível de extru-são;em que as percentagens dos componentes são peso para pesodos núcleos de micropéletes de pancreatina e os constituintes i.), ii·) e iii.)somam 100% em peso;b. extrudar a mistura susceptível de extrusão para criar núcleosde micropéletes de pancreatina;c. formar os núcleos de micropéletes de pancreatina em formaaproximadamente esférica ou aproximadamente elipsoidal, na presença desolvente orgânico adicional compatível com enzimas; ed. remover o ou mais solventes orgânicos compatíveis com en-zimas dos núcleos de micropéletes de pancreatina de modo a que os nú-cleos de micropéletes de pancreatina estejam substancialmente isentos doou mais solventes orgânicos compatíveis com enzimas;em que os núcleos de micropéletes de pancreatina estão subs-tancialmente isentos de óleos sintéticos.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a pancre-atina está presente desde 70% até 90%, peso para peso, e o agente agluti-nante está presente desde 10% a 30%, peso para peso, dos núcleos de mi-cropéletes de pancreatina.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que não estápresente qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agentede ligação é selecionado do grupo consistindo em: polietilenoglicol 1500,polietilenoglicol 2000, polietilenoglicol 3000, polietilenoglicol 4000, polietile-noglicol 6000, polietilenoglicol 8000, polietilenoglicol 10000, hidroxipropilme-tilcelulose, polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno emisturas dos referidos polímeros orgânicos.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agentede ligação é polietilenoglicol 4000.

6. Núcleo de micropélete de pancreatina que se pode obter peloprocesso de acordo com a reivindicação 1.

7. Micropélete de pancreatina compreendendo um núcleo demicropélete de pancreatina, como definido na reivindicação 7 e um revesti-mento entérico.

8. Micropélete de pancreatina, de acordo com a reivindicação 7,em que o revestimento entérico não compreende óleos sintéticos.

9. Micropélete de pancreatina, de acordo com a reivindicação 8,em que o revestimento entérico compreendeaa. pelo menos um agente filmogênico selecionado do grupoconsistindo em: ágar, polímeros de carbômero, carboximetilcelulose, carbo-ximetiletilcelulose, carragenina, acetato ftalato de celulose, acetato succinatode celulose, acetato trimeliato de celulose, quitina, extrato de proteína demilho, etilcelulose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetato succinato dehidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato dehidroxipropilmetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato deetila, metilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinila, álcool polivinílico,goma-laca, alginato de sódio, acetato ftalato de amido, copolímero de estire-no/ácido maléico e misturas dos referidos polímeros filmogênicos;bb. um plastificante selecionado do grupo consistindo em citratode trietila, álcool cetílico e misturas de citrato de trietila e álcool cetílico, emuma quantidade superior a 1,5% em peso relativamente ao pelo menos umagente filmogênico; ecc. opcionalmente, pelo menos um agente antiaderente.

10. Micropélete de pancreatina de acordo com a reivindicação 9,em que o agente filmogênico é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.

11. Micropélete de pancreatina de acordo com a reivindicação 9,em que o plastificante é constituído por álcool cetílico e citrato de trietila, osquais estão coletivamente presentes em uma quantidade superior a 3% empeso relativamente ao agente filmogênico.

12. Micropélete de pancreatina de acordo com a reivindicação 9,em que o plastificante é álcool cetílico presente em uma quantidade superiora 1,5% em peso relativamente ao agente filmogênico.

13. Processo para a fabricação de micropéletes de pancreatina,compreendendo as etapas de:aa. proporcionar núcleos de micropéletes de pancreatina, comodefinidos na reivindicação 6;bb. proporcionar uma solução para revestimento entérico com-preendendoi. pelo menos um agente filmogênico seleccionado do grupoconsistindo em: ágar, polímeros de carbômero, carboximetilcelulose, carbo-ximetiletilcelulose, carragenina, acetato ftalato de celulose, acetato succinatode celulose, acetato trimeliato de celulose, quitina, extrato de proteína demilho, etilcelulose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetato succinato dehidroxipropilmetilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato dehidroxipropilmetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato deetila, metilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinilo, álcool polivinílico,goma-laca, alginato de sódio, acetato ftalato de amido, copolímero de estire-no/ácido maléico e misturas dos referidos polímeros filmogênicos;ii. um plastificante selecionado do grupo consistindo em citratode trietila, álcool cetílico e misturas de citrato de trietila e álcool cetílico, emuma quantidade superior a 1,5% em peso relativamente ao pelo menos umagente filmogênico; eiii. de um modo opcional, pelo menos um agenteantiaderente, eiv. um ou mais solvente(s) orgânico(s) compatível(eis) com en-zimas;cc. revestir os núcleos de micropéletes de pancreatina com asolução para revestimento entérico em que a temperatura do produto dosnúcleos de micropéletes de pancreatina durante o revestimento é mantida auma temperatura adequada para aplicar a solução para revestimento entéri-co; edd. secar os núcleos de micropéletes de pancreatina revestidos.

14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadefarmacologicamente eficaz de núcleos de micropéletes de pancreatina, comodefinidos na reivindicação 6, ou de micropéletes de pancreatina, como defi-nido na Reivindicação 7.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,em que os núcleos de micropéletes de pancreatina ou os micropéletes depancreatina estão em uma forma de dosagem adequada para administraçãooral.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14ou a reivindicação 15, em que os núcleos de micropéletes de pancreatina, osmicropéletes de pancreatina e/ou suas formas de dosagem respectivas sãoainda incorporadas em, pelo menos, uma embalagem externa selecionadade cápsulas, sachês, ampolas ou frascos.

17. Utilização de núcleos de micropéletes de pancreatina, comodefinidos na reivindicação 6 ou de micropéletes de pancreatina, como defini-do na reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para o trata-mento de distúrbios digestivos, insuficiência pancreática exócrina, pancreati-te, fibrose cística, diabetes do tipo I e/ou diabetes do tipo II.