BRPI0614545A2 - composições farmacêuticas de liberação controlada para fármacos instáveis em ácido - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS DE LIBERAçãO CONTROLADA PARA FáRMACOS INSTáVEIS EM áCIDO. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem oral com revestimento entérico compreendendo um ingrediente farmacêutico ati- vo instável em ácido, em que a composição está substancialmente isenta de ésteres de ácido ftálico monoméricos e óleos sintéticos como aqui descrita. Também são proporcionados métodos para preparar e utilizar a forma de dosagem oral com revestimento entérico. As composições farmacêuticas descritas compreendem um revestimento entérico que inclui, pelo menos, um plastificante, pelo menos, um agente filmogênico e, opcionalmente, pelo menos, um agente antiaderente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA FÁR-MACOS INSTÁVEIS EM ÁCIDO".

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticaem uma forma de dosagem oral e métodos para preparar e utilizar a mesma.De um modo mais específico, são aqui descritas composições farmacêuticaspara ingredientes farmacêuticos ativos instáveis em ácido, em uma forma dedosagem oral com revestimento de modo entérico, em que a forma de dosa-gem está substancialmente isenta de plastificantes de éster do ácido ftálicomonomérico e de óleos sintéticos.

Vários ingredientes farmacêuticos ativos (API) ou fármacos sãoconhecidos serem incompatíveis com o meio ácido presente nos estômagosde mamífero, tal como o dos seres humanos. Devido a esta incompatibilida-de, pode ser vantajoso proteger estes compostos, instáveis em ácido, até omomento em que atingem uma zona do aparelho gastrointestinal (GI) tendoum pH que é mais compatível com o API em particular. São freqüentementedesejáveis composições farmacêuticas de liberação controlada ou prolonga-da para fármacos instáveis em ácido, em particular, para fármacos instáveisem ácido que necessitam de ser administrados no duodeno de um mamíferoe onde tem de ser evitada a exposição do API instável em ácido ao meiogástrico ácido.

Um desses API instáveis em ácido ou fármaco instável em ácidoque é administrado, de um modo vantajoso, no duodeno de ser humano é apancreatina. A pancreatina é uma substância que deriva das glândulas pan-creáticas de mamífero e compreende diferentes enzimas digestivas, tais co-mo lipases, amilases e proteases. A pancreatina tem sido utilizada para tra-tar insuficiência pancreática exócrina (PEI) que está freqüentemente asso-ciada à fibrose cística, pancreatite crônica, pós-pancreatectomia, pós-cirurgia de derivação gastrointestinal (por exemplo, gastroenterostomia deBillroth II) e obstrução dos dutos por neoplasma (por exemplo, do pâncreasou duto biliar comum). As microesferas de pancreatina são o tratamento deeleição para doenças ou distúrbios provocados por deficiência da enzimadigestiva em mamíferos, tal como seres humanos. Isto é devido ao fato deos produtos de elevada microesferas de pancreatina de performance, comoCreon®, proporcionarem uma quantidade terapeuticamente eficaz de enzi-mas ativas enquanto, ao mesmo tempo, proporcionam microesferas de ta-manho adequado capazes de atingir a localização ótima no trato digestivoonde a atividade enzimática será necessária, em particular, no duodeno.

Recentemente, as autoridades da saúde iniciaram uma avalia-ção da compatibilidade de determinados excipientes farmacêuticos que fo-ram anteriormente utilizados na formulação de produtos contendo pancreati-na. Como resultado, algumas autoridades da saúde proporcionaram conse-lho no que se refere à utilização de excipientes farmacêuticos específicos(ver, por exemplo, US Code of Federal Regulations, 21 CFR §201,302), taiscomo óleo mineral e ftalato de dibutila (ver, por exemplo, Directiva2003/36/EC do Parlamento Europeu e do Conselho de 26 de Maio de 2003que corrige pela 25- vez a Directiva do Conselho 76/769/EEC). Conseqüen-temente, é agora recomendado que não seja proporcionado óleo mineralindiscriminadamente a mulheres grávidas ou crianças. De um modo similar,as autoridades da saúde recomendam, no presente, a restrição da utilizaçãode ftalato de dibutila. Assim, existe uma necessidade para proporcionar aosdoentes formulações de produtos farmacêuticos que seriam concordantescom o aconselhamento atual das autoridades da saúde.

Algumas preparações farmacêuticas de liberação controladae/ou métodos para preparar as mesmas estão descritos nos documentos EP0063014 ou US 5.725.880.

As preparações farmacêuticas que podem compreender pancre-atina e um revestimento entérico estão descritas nos documentos DE19907764; EP 0021129 (US 4.280.971); EP 0035780; EP 0583726 (US5.378.462); US 5225202; US 5750148; US 6.224.910; US 2002/0146451 eWO 02/40045.

A patente US Nq 4.786.505 descreve preparações farmacêuticaspara utilização oral.

O pedido de patente publicado US 2004/0213847 descrevecomposições farmacêuticas de liberação retardada contendo inibidores dabomba de prótons.

O pedido de patente publicado US 2002/061302 descreve a utili-zação de misturas enzimáticas fisiologicamente aceitáveis para o tratamentode diabetes.

Assim, uma modalidade aqui descrita é uma forma de dosagemoral com revestimento entérico contendo um API instável em ácido em que aforma de dosagem está substancialmente isenta de plastificantes de éster deácido itálico monoméricos e óleos sintéticos.

Verificou-se agora, de um modo surpreendente, que uma com-posição farmacêutica de liberação controlada para fármacos instáveis emácido, tal como a pancreatina, no duodeno pode ser conseguida providenci-ado uma forma de dosagem oral, com revestimento entérico, de um fármacoinstável em ácido em que o revestimento entérico compreende, pelo menos,um plastificante e, pelo menos, um agente filmogênico como descrito maisdetalhadamente a seguir. O novo revestimento entérico, como aqui descrito,está substancialmente isento de, plastificantes de éster de ácido ftálico mo-noméricos, tal como o ftalato de dibutila, e de óleos sintéticos, tais como pa-rafinas ou óleos minerais enquanto que, ao mesmo tempo, proporcionando aliberação localizada desejada e estabilidade no armazenamento. O revesti-mento entérico, como aqui descrito, proporciona ainda propriedades benéfi-cas que são comparáveis às respectivas propriedades de composições far-macêuticas que contêm ftalato de dibutila e óleo sintético na formulação.

É, assim, aqui proporcionado, um revestimento entérico compre-endendo

a) pelo menos um agente filmogênico;

b) pelo menos um plastificante em uma quantidade superior a1,5% em peso relativamente ao, pelo menos, um agentefilmogênico; e

c) de um modo opcional, pelo menos um agente antiaderente.O revestimento entérico pode ser aplicado em formas de dosa-gem oral de fármacos instáveis em ácido, tal como a pancreatina, que ne-cessitam ser administrados ao trato Gl em um local tendo um pH superior aodo estômago. Por aplicação do revestimento entérico, como aqui descrito,nas formas de dosagem oral de fármacos instáveis em ácido, podem serproduzidas composições farmacêuticas de liberação controlada (CRPC) dosfármacos instáveis em ácido.

O(s) agente(s) filmogênico(s), plastificante(s) e agente(s) antia-derente(s) (quando presente(s)), como utilizados para preparar o revesti-mento entérico, são aqui a seguir normalmente referidos como "constituintesde revestimento não-solvente".

Os agentes filmogênicos adequados incluem agar, polímerosCarbopol® (carbômero) (isto é, polímeros com base em ácido acrílico, reticu-lados, de elevado peso molecular), carboximetilcelulose, carboximetiletilcelu-lose, carragenina, acetato ftalato de celulose, acetato succinato de celulose,acetato trimeliato de celulose, quitina, extrato de proteína de milho, etilcelu-lose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetato succinato de hidroxipro-pilmetila, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxi-propilmetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etila, me-tilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinila, álcool polivinílico, goma-laca,alginato de sódio, acetato ftalato de amido e/ou copolímero de estireno/ácidomaléico ou misturas dos referidos polímeros filmogênicos. Os agentes filmo-gênicos preferidos são acetato ftalato de celulose, acetato succinato de hi-droxipropilmetilcelulose e/ou copolímero de ácido metacrílico-metacrilato deetila. O mais preferido é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, por exemplo,HP 55 ou HPMCP HP-50. Os óleos sintéticos não devem ser consideradoscomo agentes filmogênicos preferidos. A lista anterior de agentes filmogêni-cos não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa, como uma pes-soa ou um perito na técnica entenderia que muitos outros agentes filmogêni-cos ou combinação de agentes filmogênicos também poderiam ser utiliza-dos.

0(s) plastificante(s) pode(m) geralmente estar presente(s) emuma quantidade superior a 1,5% e, tipicamente, em uma quantidade entre2% e 20% em peso, relativamente ao agente filmogênico. O plastificante po-de conter álcoois mono-hidroxilados lineares saturados tendo 12 a 30 áto-mos de carbono. De um modo mais específico, os plastificantes aceitáveisincluem álcool laurílico, álcool tridecílico, álcool miristílico, álcool pentadecíli-co, álcool cetílico, álcool heptadecílico, álcool estearílico, álcool nonadecíli-co, álcool araquídico, docosanol, tetracosanol, álcool cerílico, álcool corianí-lico, álcool melissílico, citrato de acetiltributila, sebacato de dibutila, ésteresde ácidos graxos de glicerol, glicerol, polietilenoglicol, propilenoglicol, ácidosgraxos de sorbitano, triacetina, citrato de trietila e misturas dos referidosplastificantes. Os plastificantes preferidos são álcool cetílico, álcool estearíli-co, citrato de trietila e suas misturas. Os plastificantes mais preferidos sãoselecionados do grupo que consiste em citrato de trietila, álcool cetílico emisturas de citrato de trietila e álcool cetílico. Quando é utilizado álcool cetíli-co como um único plastificante, pode estar presente em uma quantidadesuperior a 1,5%, tipicamente, em uma quantidade de 2% a 15%, de um mo-do preferido, 2% a 10%, em peso relativamente ao agente filmogênico.

Quando é utilizado citrato de trietila como um único plastificante, este podeestar presente em uma quantidade entre 5% e 20%, de um modo preferido,entre 10% e 18%, de um modo mais preferido, entre 12% e 15%, em pesorelativamente ao agente filmogênico. Os óleos sintéticos e ésteres de ácidoftálico monoméricos não devem ser considerados como plastificantes ade-quados. A lista anterior de plastificantes não pretende ser exaustiva mas me-ramente ilustrativa, como um versado na técnica entenderia que muitos ou-tros plastificantes ou combinações de plastificantes também poderiam serutilizados desde que estejam substancialmente isentos de óleos sintéticos eésteres de ácido ftálico monoméricos.

Em uma modalidade preferida, o plastificante é constituído porálcool cetílico e citrato de trietila, os quais estão coletivamente presentes emuma quantidade superior a 3%, tipicamente, em uma quantidade de 4% a20%, em particular, entre 6% e 15%, mais particularmente, entre 7% e 10%,em peso relativamente ao agente filmogênico. A razão peso para peso deálcool cetílico para citrato de trietila na referida mistura de álcool cetílico ecitrato de trietila pode ser desde 0,05:1 até 1:1, por exemplo, 0,1:1, 0,2:1,0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 ou 0,9:1. Em particular, a razão de ál-cool cetílico para citrato de trietila na referida mistura de álcool cetílico e ci-trato de trietila pode ser desde 0,25:1 até 0,5:1, de um modo preferido, des-de 0,3:1 até 0,45:1, de um modo mais preferido, desde 0,35:1 até 0,4:1 e, deum modo ainda mais preferido, desde 0,38:1 até 0,4:1 (p/p).

O revestimento entérico compreende, de um modo opcional, umagente antiaderente. Os agentes antiaderentes adequados incluem dimeti-cona e óleo de rícino. A dimeticona, em particular, dimeticona 1000, é o a-gente antiaderente preferido. A quantidade de agente antiaderente (se pre-sente) no revestimento entérico é entre 1,5% e 3% em peso relativamenteao agente filmogênico. Os óleos sintéticos não devem ser considerados co-mo agentes antiaderentes preferidos. A lista anterior de agentes antiaderen-tes não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa, como um versadona técnica entenderia que muitos outros agentes antiaderentes ou combina-ções de agentes antiaderentes também poderiam ser utilizados.

Em uma modalidade, o revestimento entérico compreende entre20% e 30% em peso, de um modo mais preferido, entre 22% e 26% em pe-so, de um modo ainda mais preferido, entre 22,5% e 25% em peso da com-posição total da forma de dosagem oral ou CRPC com revestimento entéri-co.

A frase "substancialmente isento de óleos sintéticos" significaque os processos de fabricação aqui descritos e utilizados para preparar orevestimento entérico ou as formas de dosagem oral, com revestimento en-térico, de fármacos instáveis em ácido, quando aplicáveis, não utilizam umou mais óleos sintéticos como um excipiente, apesar de óleos sintéticos po-derem estar presentes como contaminantes vestigiais farmaceuticamenteaceitáveis no API, agente(s) ligante(s), constituintes de revestimento entéri-co, solventes orgânicos e/ou excipientes que são utilizados para fabricar orevestimento entérico e/ou as formas de dosagem oral, com revestimentoentérico, de fármacos instáveis em ácido aqui descritos.

A frase "substancialmente isento de ésteres de ácido ftálico mo-noméricos" significa que os processos de fabricação aqui descritos e utiliza-dos para preparar o revestimento entérico ou as formas de dosagem oralcom revestimento eritérico de fármacos instáveis em ácido, quando aplicá-veis, não utilizam um ou mais ésteres de ácido itálico monoméricos (por e-xemplo, ftalato de dibutila) como um excipiente apesar de que ésteres deácido itálico monoméricos poderem estar presentes como contaminantesvestigiais farmaceuticamente aceitáveis no API, agente(s) ligante(s), consti-tuintes de revestimento entérico, solventes orgânicos e/ou excipientes quesão utilizados para fabricar o revestimento entérico e/ou as formas de dosa-gem oral com revestimento entérico de fármacos instáveis em ácido aquidescritos.

Exemplos de fármacos instáveis em ácido adequados que po-dem estar presentes em uma forma de dosagem oral a ser revestida com orevestimento entérico, como aqui descrito, são, por exemplo, (+)-N-{3-[3-(4-fluorofenóxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiuréia, amilase, aureomicina, ba-citracina, betacaroteno, cefalosporinas, cloromicetina, cimetidina, cisaprida,cladribina, clorazepato, deramciclano, didanosina, glicosídeos digitálicos,dihidroestreptomicina, eritromicina, etoposídeo, famotidina, hormônios (emparticular, estrogênios, insulina, adrenalina e heparina), lipase, milamelina,novobiocina, pancreatina, sais de penicilina, polimixina, pravastatina, proga-bide, protease, quinapril, ácido quinoxalino-2-carboxílico, [4-(R)-carbamoil-1-(S-3-fluorobenzil-2-(S),7-di-hidróxi-7-metil-octil]amida, ácido quinoxalino-2-carboxílico de [1 -benzil-4-(4,4-difluoro-1 -hidróxi-ciclohexil)-2-hidróxi-4-hidro-xicarbamoil-butil]-amida, ranitidina, estreptomicina, subtilina, sulfanilamida ouinibidores de bomba de prótons instáveis em ácido como esomeprazol, Ian-soprazol, minoprazol, omeprazol, pantoprazol ou rabeprazol. A amilase, lipa-se e protease podem estar revestidas em conjunto ou separadamente. Sãopreferidas as amilases, Iipases e proteases que são adequadas como su-plemento de enzima digestiva ou substituto de enzima digestiva em mamífe-ros, em particular, seres humanos. A amilase, lipase e/ou protease podemser derivadas de fontes microbiana ou animal, em particular, de mamífero. Apancreatina é o fármaco instável em ácido preferido. A lista anterior de fár-macos instáveis em ácido adequados não pretende ser exaustiva, mas me-ramente ilustrativa como um versado na técnica entenderia que muitos ou-tros fármacos instáveis em ácido ou combinação de fármacos instáveis emácido também poderiam ser utilizados.

A pancreatina é uma mistura de diferentes ingredientes endóge-nos fisiologicamente ativos, que deriva de glândulas pancreáticas de mamí-fero e compreende, como principais constituintes, diferentes enzimas diges-tivas como lipases, amilases e proteases. A Iipase pancreática de mamíferoé, tipicamente, utilizada como um suplemento ou substituto de enzima diges-tiva para o tratamento de PEI mas as proteases e amilases pancreáticastambém contribuem para a importância terapêutica da pancreatina. A pan-creatina para utilização farmacêutica é, tipicamente, de origem bovina ou deporcino. A pancreatina de porcino é preferida.

A forma de dosagem oral contendo o fármaco ou API instávelem ácido pode estar na forma de, por exemplo, cápsulas, grânulos, granula-dos, micropéletes, microesferas, microcomprimidos, péletes, pílulas, póse/ou comprimidos. Para os propósitos desta invenção, o prefixo "micro" éutilizado para descrever uma forma de dosagem oral se o diâmetro da formade dosagem oral, ou todas as suas dimensões (comprimento, altura, largu-ra), iguais ou inferiores a 5 mm.

Se desejado, os grânulos, granulados, micropéletes, microesfe-ras, péletes, pílulas ou pós revestidos de modo entérico, podem ser enchi-dos em cápsulas ou sachês ou podem ser comprimidos para formar micro-comprimidos ou comprimidos. Do mesmo modo, os grânulos, granulados,micropéletes, microesferas, péletes, pílulas ou pós podem ser,revestidos emprimeiro lugar, prensado para formar microcomprimidos ou comprimidos, osquais podem, então, ser revestidos com o revestimento entérico, como pro-porcionado, de acordo com a invenção. Os microcomprimidos ou comprimi-dos podem, de igual modo, ser enchidos em cápsulas.

Os grânulos são aglomerados assimétricos de partículas de póagregadas em conjunto e não tendo forma geométrica regular. A superfíciedo grânulo pode ser esférica, em forma de vareta ou cilíndrica e é, normal-mente, irregular e com arestas. Os grânulos são produzidos, de um modopreferido, por granulação por fusão ou úmida. Os granulados são normal-mente definidos como sendo aglomerados de grânulos sedimentados. Oscomprimidos são normalmente preparados a partir de pó ou de grânulos.

Os péletes e micropéletes podem ser produzidos tanto por ex-ploração das propriedades termoplásticas dos excipientes em um misturadorde elevado cisalhamento (peletização por fusão) ou por outros métodos, taiscomo extrusão (por exemplo, extrusão por fusão ou extrusão úmida) e esfe-ronização. Os micropéletes e microesferas podem ser produzidos, em parti-cular, por extrusão e esferonização. Os péletes, micropéletes e microesferasfarmacêuticas são, normalmente, de uma forma geométrica definida e têmuma superfície geralmente lisa. Os métodos específicos para produzir mi-cropéletes ou microesferas estão aqui descritos. Os péletes, microesferas emicropéletes são as formas de dosagem oral preferidas aqui descritas. Asmais preferidas, são microesferas e micropéletes em que a pancreatina é ofármaco instável em ácido. Os micropéletes de pancreatina sem um revesti-mento entérico são, por vezes, referidos como "núcleos de micropélete depancreatina".

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem oral é ummicropélete de pancreatina ou microesfera de pancreatina que compreende10% a 95% em peso de pancreatina, 5% a 90% em peso de, pelo menos,um agente Iigante farmaceuticamente aceitável e 0% a 10% em peso de,pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. De um modo maisespecífico, os micropéletes de pancreatina podem ser produzidos pelo pro-cesso descrito a seguir que compreende 70% a 90% em peso de pancreati-na, 10% a 30% em peso de, pelo menos, um agente Iigante farmaceutica-mente aceitável e 0% a 5% em peso de, pelo menos, um excipiente farmaceu-ticamente aceitável. Em uma modalidade, os micropéletes de pancreatina po-dem ser produzidos, compreendendo 70% a 90% em peso de pancreatina e10% a 30% em peso de, pelo menos, um agente Iigante farmaceuticamenteaceitável, somando os constituintes 100% em peso, em cada caso. em umamodalidade, o micropélete de pancreatina ou microesfera de pancreatina éaproximadamente esférica e tem um diâmetro entre 0,5 mm e 2,0 mm (limi-tes da faixa incluídos).

Exemplos de agentes Iigantes farmaceuticamente aceitáveis in-cluem polietilenoglicol 1500, polietilenoglicol 2000, polietilenoglicol 3000, po-Iietilenoglicol 4000, polietilenoglicol 6000, polietilenoglicol 8000, polietileno-glicol 10000, hidroxipropilmetilcelulose, polioxietileno, copolímeros de polio-xietileno-polioxipropileno e misturas dos referidos polímeros orgânicos. Alista anterior de agentes Iigantes farmaceuticamente aceitáveis não pretendeser exaustiva mas meramente ilustrativa como um versado na técnica en-tenderia que muitos outros agentes Iigantes farmaceuticamente aceitáveisou combinação de agentes Iigantes também poderiam ser utilizados. O polie-tilenoglicol 4000 é o agente Iigante farmaceuticamente aceitável preferido.

Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequa-dos incluem agentes deslizantes, como estearato de magnésio ou estearatode cálcio, ácido esteárico, talco e/ou amido; enchimentos, como fosfato decálcio, amido de milho, dextranos, dextrina, dióxido de silicone hidratado,celulose microcristalina, caulino, lactose, manitol, polivinilpirrolidona, carbo-nato de cálcio precipitado, sorbitol e/ou talco; agentes desagregantes, comoAerosil® (ácido silícico), ácido algínico, amilose, alginato de cálcio, carbonatode cálcio, formaldeído com gelatina, carbonato péctico, amido de sagu, bi-carbonato de sódio e/ou amido; e/ou umectantes como glicerol e/ou amido.A lista anterior de excipientes farmaceuticamente aceitáveis não pretendeser exaustiva mas meramente ilustrativa como um versado na técnica en-tenderia que muitos outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis oucombinação de excipientes também poderiam ser utilizados. Para os propó-sitos da presente descrição, os óleos sintéticos e ésteres de ácido ftálicomonoméricos não devem ser considerados como excipientes farmaceutica-mente aceitáveis adequados, em uma modalidade, os micropéletes de pan-creatina ou microesferas de pancreatina não contém excipientes farmaceuti-camente aceitáveis, mas podem conter, de um modo opcional, uma maiorquantidade de pancreatina.

Em uma modalidade, os micropéletes de pancreatina podem serpreparados por um processo de fabricação compreendendo as etapas de:(a) preparar uma mistura susceptível de extrusão compreen-dendo:

i. 10% a 95% de pancreatina;

ii. 5% a 90% de, pelo menos, um agente Iigante farma-ceuticamente aceitável;

iii. 0% a 10% de, pelo menos, um excipiente farmaceuti-camente aceitável; e

iv. um ou mais solventes orgânicos compatíveis com en-zimas em uma quantidade suficiente para formar umamistura susceptível de extrusão;

em que as percentagens de componentes são peso para peso dos micropé-Ietes de pancreatina e os constituintes i.), ii·) e iii.) (se presentes) somam100 % em peso;

(b) criar micropéletes de pancreatina a partir da mistura sus-ceptível de extrusão;

(c) formar os micropéletes de pancreatina em forma aproxi-madamente esférica ou aproximadamente elipsoidal napresença de solvente orgânico compatível com enzimasadicional; e

(d) remover um ou mais solventes orgânicos compatíveis comenzimas dos micropéletes de pancreatina de tal modo queos micropéletes de pancreatina estejam substancialmenteisentos de um ou mais dos solventes orgânicos compatí-veis com enzimas.

São preferidas as variações de processo em que os micropéle-tes de pancreatina estão substancialmente isentos de óleos sintéticos.

Além disso, são preferidas as variações de processo em que osexcipientes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes em uma quanti-dade de 0%.

As quantidades de pancreatina, agente(s) ligante(s)farmaceu-ticamente aceitável(eis), excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis) e/ousolvente orgânico compatível com enzimas podem ser variadas pelos versa-dos na técnica para chegar aos micropéletes de pancreatina tendo a compo-sição e características preferidas, como aqui indicado.

Os solventes orgânicos compatíveis com enzimas facilitam amistura e outros procedimentos de processamento e podem, a seguir, serremovidos, por exemplo, por secagem. Tipicamente, após remoção dos sol-ventes orgânicos compatíveis com enzimas, uma determinada quantidadede solvente permanece nos micropéletes de pancreatina. O solvente rema-nescente nos micropéletes pode compreender solventes orgânicos compatí-veis com enzimas, água, ou uma mistura de solventes orgânicos compatí-veis com enzimas com água. Se a água está presente como um solvente,esta terá estado tipicamente presente na pancreatina que foi utilizada comoo material de partida. A quantidade de solvente presente nos micropéletesde pancreatina após remoção dos solventes orgânicos compatíveis com en-zimas é, tipicamente, inferior a 5% e, normalmente, inferior a 3% em peso domicropélete de pancreatina.

Exemplos de solventes orgânicos compatíveis com enzimas a-dequados são acetona, clorofórmio, diclorometano ou álcoois-Ci-4 de cadeialinear ou ramificada, em particular, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol,2-butanol, terc-butanol ou misturas dos referidos solventes. O 2-propanol é osolvente orgânico compatível com enzimas preferido. Para os propósitos dapresente descrição, os óleos sintéticos não devem ser considerados comosolventes orgânicos compatíveis com enzimas adequados. O solvente orgâ-nico compatível com enzimas é tipicamente utilizado em uma quantidade de15% a 35% em peso, de um modo preferido, de 20% a 30% em peso, relati-vãmente à quantidade de pancreatina utilizada. A lista anterior de solventesorgânicos compatíveis com enzimas adequados não pretende ser exaustiva,mas meramente ilustrativa como um versado na técnica entenderia que mui-tos outros solventes orgânicos compatíveis com enzimas ou combinação desolventes também poderiam ser utilizados. As quantidades de pancreatina,agente(s) ligante(s) farmaceuticamente aceitável(eis), excipiente(s) farma-ceuticamente aceitável(eis) e/ou solvente orgânico compatível com enzimaspodem ser variadas pelos versados na técnica para chegar os micropéletesde pancreatina tendo a composição preferida, como aqui indicado.

O termo "substancialmente isento de solventes orgânicos com-patíveis com enzimas" significa que a quantidade de solventes orgânicoscompatíveis com enzimas presente na forma de dosagem oral seria inferior a5% em peso.

A remoção de um ou mais solventes orgânicos compatíveis comenzimas da forma de dosagem oral significa que a forma de dosagem oral ésubmetida a condições pelas quais se torna substancialmente isenta de sol-ventes orgânicos compatíveis com enzimas. A remoção dos solventes orgâ-nicos compatíveis com enzimas pode ser feita por qualquer método conheci-do pelos versados na técnica. O método preferido é por secagem. A seca-gem pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura desde 25°C até75°C, de um modo preferido, desde 30°C até 55°C. Além disso, a remoçãode um ou mais dos solventes orgânicos compatíveis com enzimas tambémiria resultar tipicamente na forma de dosagem oral contendo uma quantidadede água que é inferior a 5% e tipicamente inferior a 3% em peso.

Em uma modalidade preferida do processo descrito para a fabri-cação de micropéletes de pancreatina, os núcleos de micropéletes de pan-creatina são criados na etapa (b) do processo por extrusão. De um modonotável, uma mistura susceptível de extrusão é obtida até mesmo quando amistura está substancialmente isenta de óleos sintéticos. Na etapa (b) doprocesso, se a criação dos núcleos de micropéletes a partir da mistura sus-ceptível de extrusão é conseguida por meios de extrusão, então, a tempera-tura, de um modo preferido, não excede 70°C durante a extrusão, de ummodo mais preferido, a temperatura não excede 50°C. Além disso, no casode extrusão, são utilizados, de um modo preferido, moldes perfurantes quetêm um diâmetro de orifício de 0,5 a 2,0 mm, de um modo preferido, de 0,7 a1,5 mm e, de um modo mais preferido, 0,8 mm. De um modo preferido, omicropélete de pancreatina ou microesfera de pancreatina tem um diâmetrode 0,5 a 2,0 mm, em particular, de 0,7 a 1,5 mm, por exemplo, 0,8 mm. Se amistura susceptível de extrusão sofre extrusão, então, os fragmentos extru-dados são levados a um comprimento adequado para a etapa de formação.Isto pode ser realizado, por exemplo, por meio de um dispositivo de cortecolocado a jusante da prensa de extrusão, de um modo conhecido por umversado na técnica. A formação na etapa (c) do processo pode ser realizada,por exemplo, em um dispositivo de boleamento corrente. No dispositivo deboleamento, os fragmentos extrudados são, então, formados em uma formaaproximadamente esférica ou aproximadamente elipsoidal, na presença desolvente orgânico compatível com enzimas adicional que pode ser o mesmoou diferente do solvente orgânico compatível com enzimas utilizado na etapa(a) do processo.

Quando preparados substancialmente isentos de óleos sintéti-cos, o processamento dos fragmentos extrudados no dispositivo de bolea-mento é melhorado relativamente a outros processos conhecidos que utili-zam óleos sintéticos. Por exemplo, uma quantidade inferior de solvente or-gânico compatível com enzimas necessita ser adicionada quando se formamos micropéletes de pancreatina em uma forma aproximadamente esférica ouaproximadamente elipsoidal, e poucos dos fragmentos extrudados aderem apartes do dispositivo de boleamento quando o processo é realizado comuma extrusora e dispositivo de boleamento.

A invenção proporciona ainda um processo para produzir umaCRPC que é uma forma de dosagem oral com revestimento entérico de umfármaco instável em ácido compreendendo as etapas de:

a. proporcionar uma forma de dosagem oral de um fármacoinstável em ácido;

b. proporcionar uma solução para revestimento entérico com-preendendo

i. pelo menos um agente filmogênico;

ii. pelo menos um plastificante em uma quantidade supe-rior a 1,5% em peso relativamente a um ou mais agen-tes filmogênicos;

iii. opcionalmente, pelo menos, um agente antiaderente; e

iv. um ou mais solventes orgânicos compatíveis com en-zimas;c. revestir a forma de dosagem oral com a solução para re-vestimento entérico, em que a temperatura do produto daforma de dosagem oral durante o revestimento é mantida auma temperatura adequada para aplicar a solução para re-vestimento entérico;

d. secar a forma de dosagem oral revestida.

No processo anterior para produzir uma forma de dosagem oralcom revestimento entérico de um fármaco instável em ácido, a(s) forma(s)de dosagem oral, o(s) agente(s) filmogênico(s), o(s) plastificante(s), o(s) a-gente(s) antiaderente(s) e os solventes orgânicos compatíveis com enzimastêm geralmente os significados como apresentado acima.

A etapa b.) do processo pode ser realizado a uma temperaturaentre 15°C e 60°C. É preferida a realização da etapa b.) do processo à tem-peratura ambiente (isto é, temperatura ambiente, aproximadamente entre20°C e 30°C). Exemplos de solventes orgânicos compatíveis com enzimasadequados incluem acetona, 2-butanol, terc-butanol, clorofórmio, diclorome-tano, etanol, metanol, 1-propanol, 2-propanol e misturas dos referidos sol-ventes. São preferidos a acetona, etanol e 2-propanol ou suas misturas co-mo solventes orgânicos compatíveis com enzimas. A acetona é a mais pre-ferida. A lista anterior de solventes orgânicos compatíveis com enzimas naetapa b.) do processo não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrati-va, como um versado na técnica entenderia que muitos outros solventes or-gânicos compatíveis com enzimas ou combinação de solventes também po-deriam ser utilizados.

O solvente orgânico compatível com enzimas é tipicamente utili-zado em uma quantidade entre 6 e 10 vezes, de um modo preferido, entre 7e 8 vezes, o peso dos constituintes de revestimento não solventes utilizadospara preparar os micropéletes de pancreatina. Por exemplo, se os constituin-tes de revestimento não solventes perfazem um peso total de 1,5 g, então,pode ser utilizado na etapa a.) do processo 9 g a 15 g de solvente orgânicocompatível com enzimas.

O revestimento entérico compreende, opcionalmente, um agenteantiaderente. Agentes antiaderentes adequados incluem dimeticona e óleode rícino. A dimeticona, em particular, dimeticona 1000, é o agente antiade-rente preferido. O agente antiaderente está normalmente presente no reves-timento entérico em uma quantidade entre 1,5% e 3% em peso relativamen-te ao agente filmogênico (limites da faixa incluídos). Os óleos sintéticos nãodevem ser considerados como agentes antiaderentes preferidos. A lista an-terior de agentes antiaderentes não pretende ser exaustiva mas meramenteilustrativa, como um versado na técnica entenderia que muitos outros agen-tes antiaderentes ou combinação de agentes antiaderentes também poderi-am ser utilizados.

Devido ao processo para produzir CRPC, precisamente, o pro-cesso de revestimento como aqui descrito, as quantidades residuais farma-ceuticamente aceitáveis do(s) solvente(s) orgânico(s) compatível(eis) comenzimas presente(s) na solução para revestimento entérico podem aindaestar presentes na forma de dosagem oral com revestimento entérico final.Entender-se-á que as CRPC compreendendo quantidades residuais farma-ceuticamente aceitáveis de solvente(s) orgânico(s) compatível(eis) com en-zimas estão no âmbito da presente invenção.

Na etapa c.) do processo, a temperatura do produto da forma dedosagem oral, em uma modalidade é, normalmente, mantida entre 30°C e60°C durante o revestimento, de um modo preferido, entre 32°C e 55°C, deum modo mais preferido, entre 35°C e 50°C, de um modo ainda mais prefe-rido, entre 37°C e 49°C (todos os limites da faixa incluídos). Na etapa c) doprocesso, quando é utilizado álcool cetílico ou uma mistura de álcool cetílicoe citrato de trietila, a temperatura do produto da forma de dosagem oral é, deum modo preferido, mantida entre 40°C e 46°C (limites da faixa incluídos).Mantendo a temperatura do produto da forma de dosagem oral dentro dasfaixas preferidas de temperatura durante o revestimento resulta em proprie-dades melhoradas de resistência ao ácido gástrico da CRPC, em particular,quando o revestimento entérico compreende álcool cetílico e citrato de trieti-la como plastificantes. O revestimento na etapa c.) do processo pode serconseguido por qualquer processo ou método conhecido por um versado natécnica. O revestimento por pulverização é preferido. Se o revestimento naetapa c.) do processo é realizado por revestimento por pulverização, a taxade pulverização pode estar entre 97 kg/h e 115 kg/h. Normalmente, a etapac.) do processo é realizado de um modo a que o revestimento entérico com-preenda entre 20% e 30% em peso, de um modo preferido, entre 22% e26% em peso e, de um modo mais preferido, entre 22,5% e 25% em peso dacomposição total da forma de dosagem oral ou CRPC com revestimento en-térico. Os parâmetros exatos a serem aplicados na etapa c.) do processopara conseguir o revestimento entérico desejado irá depender da técnica derevestimento utilizada. O versado na técnica entende como conseguir pelícu-las de revestimento de uma espessura desejada quando utilizando diferen-tes técnicas de revestimento.

A secagem da forma de dosagem oral com revestimento entéri-co do fármaco instável em ácido na etapa d.) do processo é normalmenterealizada entre 30°C e 90°C, de um modo preferido, entre 35°C e 50°C, epor um período de entre 1 hora e 60 horas, de um modo preferido, por umperíodo de entre 6 horas e 36 horas.

Em uma modalidade do processo para produzir uma forma dedosagem oral com revestimento entérico de um fármaco instável em ácido, ofármaco instável em ácido é pancreatina. Aqui descrito está um processopara a fabricação de micropéletes de pancreatina com revestimento entérico,compreendendo as etapas de:

aa. proporcionar micropéletes de pancreatina não revestidos;

bb. proporcionar uma solução para revestimento entérico com-preendendo

i. pelo menos um agente filmogênico;

ii. um plastificante em uma quantidade superior a 1,5%em peso relativamente a um ou mais agentes filmo-gênicos;

iii. opcionalmente, pelo menos um agente antiaderente,e

iv. um ou mais solvente(s) orgânico(s) compatível(eis)com enzimas;

cc. revestir os micropéletes de pancreatina não revestidos coma solução para revestimento entérico em que a temperatu-ra dos micropéletes de pancreatina durante o revestimentoé mantida a uma temperatura adequada para aplicar a so-

lução para revestimento entérico; edd. secar os micropéletes de pancreatina revestidos.No processo anterior para produzir micropéletes de pancreatina,o(s) agente(s) filmogênico(s), o(s) plastificante(s), o(s) agente(s) antiaderen-te(s) e os solventes orgânicos compatíveis com enzimas têm geralmente ossignificados como apresentados anteriormente. De um modo preferido, osmicropéletes de pancreatina não revestidos que são proporcionados na eta-pa aa.) do processo e que estão substancialmente isentas de óleos sintéti-cos, são produzidas de acordo com o processo para a fabricação de micro-péletes de pancreatina como descrito acima.

Devido ao processo para produzir micropéletes de pancreatina,precisamente, o processo de revestimento como aqui descrito, as quantida-des residuais farmaceuticamente aceitáveis do(s) solvente(s) orgânico(s)compatível(eis) com enzimas presentes na solução para revestimento enté-rico podem ainda estar presentes no micropélete de pancreatina após seca-gem. Entender-se-á que micropéletes de pancreatina compreendendo quan-tidades residuais farmaceuticamente aceitáveis de solvente(s) orgânico(s)compatível(eis) com enzimas estão no âmbito da presente invenção.

A etapa bb) do processo pode ser realizado a uma temperaturaentre 15°C e 60°C. É preferida a realização da etapa bb) do processo à tem-peratura ambiente (isto é, temperatura ambiente, aproximadamente entre20°C e 30°C). Exemplos de solventes orgânicos compatíveis com enzimasadequadas incluem acetona, 2-butanol, terc-butanol, clorofórmio, diclorome-tano, etanol, metanol, 1-propanol, 2-propanol e misturas dos referidos sol-ventes. São preferidos a acetona, etanol e 2-propanol ou suas misturas co-mo solventes orgânicos compatíveis com enzimas. A acetona é mais preferi-da. A lista anterior de solventes orgânicos compatíveis com enzimas na eta-pa bb.) do processo não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa,como um versado na técnica entenderia que muitos outros solventes orgâni-cos compatíveis com enzimas ou combinações de solventes também pode-riam ser utilizados.

O solvente orgânico compatível com enzimas é, tipicamente,utilizado em uma quantidade entre 6 e 10 vezes, de um modo preferido, en-tre 7 e 8 vezes, o peso dos constituintes de revestimento não solventes utili-zados para preparar os micropéletes de pancreatina. Por exemplo, se osconstituintes de revestimento não solventes perfazem um peso total de 1,5 g,então pode ser utilizado 9 g a 15 g de solvente orgânico compatível com en-zimas na etapa bb) do processo.

Na etapa cc.) do processo, a temperatura do produto da micro-pélete de pancreatina, em uma modalidade, é normalmente mantida entre30°C e 60°C durante o revestimento, de um modo preferido, entre 32°C e55°C, de um modo mais preferido, entre 35°C e 50°C, de um modo aindamais preferido, entre 37°C e 49°C. Na etapa cc) do processo, quando é utili-zado álcool cetílico ou uma mistura de álcool cetílico e citrato de trietila, atemperatura do núcleo do micropélete de pancreatina é mantida entre 40°Ce 46°C (limites da faixa incluídos). Mantendo a temperatura dos núcleos domicropélete de pancreatina dentro das faixas preferidas de temperatura du-rante o revestimento resulta em propriedades melhoradas de resistência aoácido gástrico dos micropéletes de pancreatina, em particular, quando o re-vestimento entérico compreende álcool cetílico e citrato de trietila como plas-tificantes. O revestimento na etapa cc.) do processo pode ser conseguidopor qualquer processo ou método conhecido por um versado na técnica. Orevestimento por pulverização é preferido. Normalmente, a etapa cc.) doprocesso é realizado de um modo que o revestimento entérico compreendaentre 20% e 30% em peso, de um modo preferido, entre 22% e 26% em pe-so e, de um modo mais preferido, entre 22,5% e 25% em peso da composi-ção total do micropélete de pancreatina. Os parâmetros exatos a serem apli-cados na etapa cc.) do processo para conseguir o revestimento entérico de-sejado irá depender da técnica de revestimento utilizada. O versado na téc-nica entende como conseguir películas de revestimento de uma espessuradesejada quando utilizando diferentes técnicas de revestimento.

A secagem dos micropéletes de pancreatina com revestimentoentérico na etapa dd) do processo é normalmente realizada entre 30°C e75°C, de um modo preferido, entre 30°C e 55°C, de um modo mais preferi-do, entre 35°C e 50°C, e por um período de entre 6 horas e 60 horas, de ummodo preferido, por um período de entre 10 horas e 36 horas.

A invenção proporciona ainda uma CRPC que é uma forma dedosagem oral com revestimento entérico de um fármaco instável em ácido,em particular, de pancreatina, que se pode obter pelo processo, ou suas va-riantes, aqui descrito. Se a CRPC é um micropélete de pancreatina ou mi-croesfera de pancreatina, o diâmetro preferido é 0,6 a 2,1 mm, de um modomais preferido, entre 0,7 mm e 1,6 mm.

Em uma modalidade, são descritas CRPC orais em que a pan-creatina é o fármaco instável em ácido para administração em uma zona dotrato Gl tendo um pH superior ao pH do estômago, especificamente, no in-testino delgado, normalmente, no duodeno de mamíferos, tal como huma-nos. As CRPC orais compreendendo pancreatina são particularmente ade-quadas para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios digestivos de diferen-tes origens, como má digestão e/ou para a profilaxia e/ou tratamento depancreatite, fibrose cística, diabetes do tipo I, diabetes do tipo Il e/ou outrascondições que resultam de insuficiência pancreática exócrina em mamíferose seres humanos.

A má digestão em mamíferos, tal como seres humanos é nor-malmente baseada em uma deficiência de enzimas digestivas, em particular,em uma deficiência da Iipase endógena, mas também de protease e/ou ami-lase. A causa da referida deficiência de enzimas digestivas é freqüentemen-te uma hipofunção do pâncreas (por exemplo, insuficiência pancreática,normalmente conhecida como insuficiência pancreática exócrina), o órgãoque produz a maior quantidade e as mais importantes enzimas digestivasendógenas. Se a insuficiência pancreática é patológica, pode ser congênitaou adquirida. A insuficiência pancreática crônica adquirida pode, por exem-pio, resultar de alcoolismo. A insuficiência pancreática congênita pode, porexemplo, resultar de doença, tal como fibrose cística. As conseqüências dadeficiência de enzimas digestivas podem ser sintomas graves de subnutriçãoe má nutrição, que podem ser acompanhados por susceptibilidade acrescidaa doenças secundárias. Assim, em uma modalidade específica, os micropé-Ietes de pancreatina de acordo com a invenção são particularmente adequa-das para tratar insuficiência pancreática exócrina de qualquer origem.

Em uma outra modalidade, é proporcionada uma forma de do-sagem oral de pancreatina com revestimento entérico, como anteriormentedescrito, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de patolo-gias médicas, tais como distúrbios digestivos, insuficiência pancreática exó-crina, pancreatite, fibrose cística, diabetes do tipo I e/ou diabetes do tipo II.

Ainda em uma outra modalidade, é proporcionado um métodopara o tratamento de uma condição médica, tais como distúrbios digestivos,insuficiência pancreática exócrina, pancreatite, fibrose cística, diabetes dotipo I e/ou diabetes do tipo II, por administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de uma forma de dosagem oral de pancreatina com reves-timento entérico a uma pessoa que necessita do referido tratamento.O revestimento entérico, como aqui descrito, irá ser aplicado, normalmente,a formas de dosagem oral selecionadas de grânulos, granulados, micropéle-tes, microesferas,

microcomprimidos, péletes, pílulas, pós e/ou comprimidos e as referidasformas de dosagem oral revestidas podem, então, ser incorporadas em cáp-sulas não revestidas. No entanto, em uma modalidade alternativa, a inven-ção também compreende cápsulas com revestimento entérico que contêmformas de dosagem oral revestidas ou, mais freqüentemente, não revestidasselecionadas de grânulos, granulados, micropéletes, microesferas, micro-comprimidos, péletes, pílulas, pós e/ou comprimidos.

As formas de dosagem oral revestidas do fármaco instável emácido selecionadas de grânulos, granulados, micropéletes, microesferas,microcomprimidos, péletes, pílulas, pós e/ou comprimidos ou as cápsulaspodem ainda ser incorporadas em, pelo menos, uma embalagem externa,por exemplo, selecionada de ampolas ou frascos. Nas modalidades da in-venção, é proporcionado um pacote ou kit farmacêutico compreendendo umou mais compartimentos enchidos com os ingredientes de uma composiçãofarmacêutica da invenção. Podem estar materiais escritos, associados como(s) referido(s) recipiente(s), tais como instruções para utilização, ou um avi-so na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabrica-ção, utilização ou venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflecte a a-provação, pela agência, da fabricação, utilização, ou venda para administra-ção humana ou veterinária.

As CRPC como aqui descritas estão substancialmente isentasde plastificantes de éster de ácido ftálico monoméricos, tais como ftalato dedibutila e óleos sintéticos, tais como parafinas ou óleos minerais enquantoproporciona o desempenho desejado em termos de liberação localizada eestabilidade de armazenamento. Além disso, as CRPC presentemente des-critas, em particular, nas suas formas de realização preferidas, possuempropriedades superiores de resistência e protecção ao ácido gástrico, porexemplo, propriedades superiores de resistência e protecção em um meioácido, de um modo específico, a pH 1 e/ou pH 5. O revestimento entérico,como proposto para as CPRC presentemente descritas, proporcionam aindapropriedades benéficas como perfis de dissolução. Neste contexto, são pre-feridas as CRPC como aqui descritas, em que o plastificante é constituídopor álcool cetílico e citrato de trietila (Composições CA/TEC). Além disso, ascomposições CA/TEC preservam, em geral, um teor em Iipase superiorquando a pancreatina é o fármaco instável em ácido e possuem, normal-mente, um teor inferior em água quando comparado às CRPC quando sãoutilizados outros plastificantes.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos pretendem ser ilustrativos e não limitar apresente descrição. Outras modificações e adaptações adequadas são vari-edades normalmente encontradas pelos versados na técnica e estão intei-ramente no espírito e âmbito da presente descrição.

A. Preparação de uma forma de dosagem oral com revestimento entéricode um fármaco instável em ácido

1. Preparação de micropéletes de pancreatina não revestidos15,9 kg de pancreatina foi misturado com 3,975 kg de polietile-noglicol 4000 em um misturador comercialmente disponível de elevado cisa-Ihamento e cuidadosamente umedecido com 3,975 kg de 2-propanol. A mis-tura resultante sofreu extrusão por meio de uma prensa de extrusão comer-cialmente disponível que foi equipada com um molde perfurante tendo perfu-rações com um diâmetro interno de 0,8 mm e um dispositivo de corte colo-cado a jusante. A temperatura foi inferior a 50°C durante a prensagem. Amassa submetida a extrusão foi cortada em fragmentos extrudados de, a-proximadamente, 5 mm de comprimento por meio do dispositivo de corte.

Os 14,64 kg de fragmentos extrudados resultantes foram trans-feridos em quatro porções de tamanho aproximadamente igual para um dis-positivo de boleamento comercialmente disponível e boleados para dar mi-cropéletes moldados de modo aproximadamente elíptico ou aproximada-mente esférico. Foi adicionado 135 g de 2-propanol adicional durante o bo-leamento.

Após secagem em um secador sob vácuo contínuo comercial-mente disponível (tipo Võtsch) a uma temperatura em uma faixa de entre35°C e 50°C durante 12 horas, os micropéletes de pancreatina foram gradu-ados, primeiro com um peneiro de 3,15 mm (peneiração de grãos com ta-manho acima do normal >3,15 mm) e, em seguida, com um peneiro de 0,7mm (peneiração de grãos com tamanho abaixo do normal < 0,7 mm) e, aseguir, com um peneiro de 1,25 mm (peneiração de grãos com tamanho a-cima do normal > 1,25 mm) para dar 11,98 kg de micropéletes de pancreati-na (não revestidos) tendo um teor em pancreatina de 80% e uma densidadeaparente de 0,67 g/mL.

2. Revestimento entérico de micropéletes de pancreatinaUma solução para revestimento foi preparada por adição, sobagitação, de 1623,2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP 55), 90,2 gde citrato de trietila, 34,3 g de álcool cetílico e 38,9 g de dimeticona 1.000 a140.30 g de acetona à temperatura ambiente.5025 g de micropéletes de pancreatina não revestidos (preparadas de ummodo análogo ao processo aqui descrito) foram fornecidas a uma máquinade revestimento de leito fIuidizado comercialmente disponível e foram reves-tidas por pulverização a uma taxa de pulverização de 97-101 kg/h e umapressão de ar de 17 kPa (1,7 bar) com a solução para revestimento, comopreparada acima, até se ter conseguido a espessura de película do revesti-mento desejada. A temperatura do produto dos micropéletes de pancreatinafoi monitorizada com um sensor de temperatura adequado e mantida na fai-xa entre 37°C e 43°C (limites da faixa incluídos) durante o revestimento. Emseguida, os micropéletes de pancreatina resultantes foram secos em um se-cador sob vácuo comercialmente disponível (tipo Võtsch) a uma temperaturana faixa entre 35°C e 50°C durante 12 horas. Em seguida, os micropéletesde pancreatina secos foram graduados, primeiro com uma peneira de 0,7(peneiração de grãos com tamanho abaixo do normal < 0,7 mm) e, em se-guida, com uma peneira de 1,6 mm (peneiração de grãos com tamanho aci-ma do normal > 1,6 mm) para dar 6532 g de micropéletes de pancreatinacom revestimento entérico tendo um teor em pancreatina de 60%. A densi-dade aparente dos micropéletes de pancreatina foi de 0,69 g/mL.

Foram preparadas outros micropéletes de pancreatina de acordocom o processo descrito acima e foram aplicados diferentes revestimentosde um modo similar ao processo de revestimento apresentado acima paradar outras CRPC. As composições de outras CRPC e outras composiçõessão apresentadas na Tabela 1 em conjunto com determinados parâmetrosdo processo a partir dos seus respectivos processos de revestimento. Acomposição G pode ser produzida de acordo com processos como descritosna Pat. U.S. N9 5378462. A composição comparativa H foi preparada de a-cordo com um processo que inclui ftalato de dibutila utilizado como um plas-tificante no revestimento. Todos os lotes foram produzidos à escala laborato-rial, a não ser que de outro modo indicado.<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>Β. Determinação da resistência ao ácido gástrico de mieropé-letes de pancreatina com revestimento entérico a pH 1 e pH 5

Foi determinada a resistência ao suco gástrico (pH 1) das dife-rentes micropéletes de pancreatina da Tabela 1 por imersão dos micropéle-tes de pancrelipase, durante 2 horas, em 0,1 mol/L de ácido clorídrico emum aparelho de verificação de desintegração de acordo com a FarmacopéiaEuropéia (Ph. Eur.). Em seguida, a porção não dissolvida dos péletes foi se-parada da solução e a sua atividade da Iipase residual foi determinada deacordo com o ensaio de Iipase de Ph. Eur./The International PharmaceuticalFederation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE Haia; Holanda. Os resultadosdestes ensaios, para a resistência gástrica do revestimento entérico, sãoapresentados na Tabela 2 ("estabilidade a pH 1").

Além disso, foi realizado um ensaio similar a pH 5 utilizando asmesmas condições como apresentado acima, com a exceção de que foi uti-lizado um tampão fosfato a pH 5,0 (2,0 g de cloreto de sódio e 9,2 g de dihi-drogenofosfato de sódio monohidratado por litro, ajustado a pH 5,0) comoum solvente em vez de 0,1 mol/L de ácido clorídrico. Os resultados destesensaios para a resistência gástrica também são apresentados a seguir naTabela 2 ("estabilidade a pH 5").

As resistências ao ácido gástrico das composições da Tabela 1(ver acima) são dadas, cada uma delas, na Tabela 2 como percentagens daatividade lipolítica residual após a incubação relativamente à atividade Iipolf-tica atual das amostras ensaiadas antes da incubação (resistência ao ácidogástrico relativa). A atividade lipolítica é determinada de acordo com o en-saio de Iipase descrito na monografia da USP "pancrelipase delayed-releasecapsules". Em princípio, qualquer amostra de pancreatina padronizada ecaracterizada pode ser utilizada como o padrão de referência da lipase. Porexemplo, uma atividade lipolítica padrão predeterminada pode ser obtida da"International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AEHaia; Holanda. Para os propósitos da presente invenção, foi utilizado umpadrão interno de pancreatina, o qual está disponível mediante pedido àSolvay Pharmaceuticals GmbH, Hans-Boeckler-Allee 20, 30173 Hannover,Alemanha.

Tabela 2: Resistências ao ácido gástrico relativas (estabilidades)de composições na Tabela 1 a pH 1 e pH 5

<table>table see original document page 21</column></row><table>

As CRPC preferidas têm uma resistência ao ácido gástrico (es-tabilidade) a pH 1 de, pelo menos, 75%, em particular, de pelo menos 85%,de um modo preferido, de pelo menos 90%, de um modo mais preferido, depelo menos 95%, relativamente a um padrão de atividade lipolítica de pan-creatina predeterminado.

Outras CRPC preferidas, como aqui descritas, têm uma resis-tência ao ácido gástrico a pH 5 de, pelo menos, 75%, em particular, de pelomenos 85%, de um modo preferido, de pelo menos 90%, de um modo maispreferido de, pelo menos, 95%, relativamente a um padrão de atividade lipo-lítica de pancreatina predeterminado.

As CRPC que são mais preferidas têm uma resistência ao ácidogástrico a pH 1 de, pelo menos, 90% e uma resistência ao ácido gástricoadicional a pH 5 de, pelo menos, 90% relativamente a um padrão de ativida-de lipolítica de pancreatina predeterminado.C. Determinação do perfil de dissolução de micropéletes depancreatina com revestimento entérico

O perfil de dissolução de diferentes composições da Tabela 1(ver acima) foi determinado de acordo com um procedimento de ensaio co-mo descrito na monografia da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP)"pancrelipase delayed-release capsules" com fase de resistência gástricaacrescida que é aqui incorporado por referência.

A determinação da resistência ao fluido gástrico foi realizadautilizando suco gástrico sem enzimas de acordo com a USP sob condiçõespadronizadas (37°C, 100 rpm) durante 2 horas no dispositivo de dissolução(dispositivo de cesto USP). Em seguida, a porção não dissolvida dos micro-péletes de pancreatina com revestimento entérico foi separada da solução etransferida para o dispositivo de pás de acordo com a USP, enchida comsolução de tampão fosfato a pH 6,0 para determinar a dissolução de enzi-mas. Os micropéletes de pancreatina com revestimento entérico foram agi-tados em um aparelho de verificação de dissolução sob condições padroni-zadas durante, normalmente, 90 minutos (ver intervalos de tempo exatos naTabela 3 a seguir) a 37°C e 50 rpm.

A atividade da lipase foi determinada após intervalos de temposelecionados (ver Tabela 3) de acordo com o ensaio de Iipase descrito namonografia da USP "pancrelipase delayed-release capsules".

Além disso, foi realizado um ensaio similar ao descrito acimacom um "tampão Mcllvain" (pH 6,0; para preparação, misturar solução A:7,098 g de Na2HPO4 anidro e 4 g de sais biliares em 1000 mL de água comsolução B: 5,25 g de CeH8O7-H2O e 4 g de sais biliares em 100 mL de água)em vez de um tampão fosfato de acordo com a USP. Todas as outras condi-ções permaneceram como descrito acima para o tampão fosfato de acordocom a USP.

Os resultados dos ensaios de perfil de dissolução são apresen-tados a seguir como "% da atividade dá lipase residual face à atividade dalipase real" para a série de ensaios realizada com tampão fosfato de acordocom a USP (ver Tabela 3a) e para a série de ensaios realizada com tampãoMcllvain (ver Tabela 3b).Tabela 3a: Perfis de dissolução dos micropéletes de pancreatina com reves-timento entérico em tampão fosfato

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Para os resultados do ensaio de perfil de dissolução, como a -presentado nas tabelas 3a e 3b, foi realizada uma comparação das compo-sições ns 2, 3, 4, 5 e 13, em cada caso, com a composição "G" de referên-cia. A referida comparação foi baseada no "Guidance for lndustry", SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral Dosage Forms (Setembro de 1997) por

<table>table see original document page 31</column></row><table>

n.a: dados não disponíveis

Tabela 3b: Perfis de dissolução do micropélete de pancreatina com revesti-mento entérico em tampão Mcllvaincálculo do fator de semelhança (f2). Os dois limites de aceitação para de-terminar a semelhança de duas curvas comparadas foram (i) um fator(f2) > 50 e (ii) o desvio médio em qualquer ponto de amostragem de dissolu-ção não deve ser superior a 15%.

Ao aplicar os limites de aceitação acima referidos para determi-nar a semelhança, constatou-se que os perfis de dissolução das CRPC demicropélete de pancreatina nQ 2, 4 e 5 (ver Tabela 1) não puderam ser con-siderados como sendo similares ao perfil de dissolução do micropélete depancreatina "G" de referência (ver Tabela 1). No entanto, quando da aplica-ção dos limites de aceitação acima referidos para determinar a semelhança,constatou-se que os perfis de dissolução das CRPC de micropélete de pan-creatina nQ 3 e 13 (ver Tabela 1) puderam ser considerados similares ao per-fil de dissolução do micropélete de pancreatina "G" de referência (ver Tabela 1)·

D. Estudos de estabilidade de armazenamento para CPRC demicropélete de pancreatina com revestimento entérico

Para determinar a estabilidade de armazenamento de diferentesmicropéletes de pancreatina da Tabela 1 (ver acima), foram enchidas cápsu-las duras de gelatina de tamanho O com aproximadamente 497 mg de mi-cropéletes de pancreatina (ver Tabela 1) e embaladas em frascos de HDPEde 30 mL para realizar a seguinte série de ensaios.

Os micropéletes de pancreatina embalados foram, então, arma-zenados durante 5 meses sob condições de armazenamento normal ou duasdiferentes agravadas (ver a seguir para pormenores) e foi determinada aatividade da Iipase residual em cada caso, de um modo análogo, às instru-ções de Ph. Eur.

Os resultados destes ensaios de estabilidade de armazenamen-to das CPRC, após períodos de armazenamento de 5 meses, são apresen-tados a seguir nas tabelas 4a e 4b, respectivamente ("Lipase").

Também foi determinada a resistência ao suco gástrico (pH 1)dos diferentes micropéletes de pancreatina da tabela 1, após um períodototal de armazenamento de 5 meses, por imersão de péletes de liberaçãoretardada de pancrelipase, durante 2 horas, em 0,1 mol/L de ácido clorídricoem um equipamento de desintegração de acordo com a Ph. Eur. (Seção2.9.1. "desintegração"). Em seguida, a porção não dissolvida dos péletes foiseparada da solução e a sua atividade da Iipase residual foi determinada deacordo com o ensaio de Iipase de Ph. Eur. (monografia "pâncreas pulveriza-do"). Os resultados destes ensaios para a resistência gástrica do revesti-mento entérico, após períodos de armazenamento de 5 meses sob condi-ções de armazenamento normal ou duas diferentes agravadas, são apresen-tados nas tabelas 4a e 4b, respectivamente ("resistência gástrica a pH 1").

Além disso, foi realizado um ensaio similar a pH 5 utilizando asmesmas condições, como apresentado no parágrafo anterior, com a exce-ção de que foi utilizado um tampão fosfato a pH 5,0 (2,0 g de cloreto de só-dio e 9,2 g de di-hidrogenofosfato de sódio mono-hidratado por litro ajustadoa pH 5,0) como um solvente em vez de 0,1 mol/L de ácido clorídrico. Os re-sultados destes ensaios para a resistência gástrica do revestimento entéricoapós períodos de armazenamento de 5 meses são apresentados a seguirnas tabelas 4a e 4b, respectivamente ("resistência gástrica a pH 5").

Tabela 4a: Resultados de estabilidade para composições sele-cionadas da Tabela 1 a 30°C e 65% de umidade rei. (condições de armaze-namento ligeiramente agravadas)

<table>table see original document page 33</column></row><table>Tabela 4b: Resultados de estabilidade para composições sele-cionadas da Tabela 1 a 40°C e 75% de umidade rei. (condições de armaze-namento agravadas)

<formula>formula see original document page 34</formula>

A partir dos dados apresentados nas tabelas 4a e 4b, pode con-cluir-se que as composições ensaiadas N° G, 3 e 13 (ver Tabela 1) são deestabilidade de armazenamento satisfatória sob condições de armazena-mento normal e ligeiramente agravada durante um período de armazena-mento de 5 meses. O teor em Iipase da composição N° 13, apesar de similaràs duas composições comparativas, foi melhor conservado durante os perí-odos observados de 5 meses sob condições de armazenamento ligeiramen-te agravada e agravada.

Sob condições de armazenamento ligeiramente agravadas, quesão as mais importantes na prática, a composição N9 13 teve um melhor de-sempenho em termos de resistência gástrica a pH 1 e pH 5 durante os pe-ríodos observados de 5 meses.

Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente,e patentes, aqui citadas são aqui incorporadas por referência na mesma ex-tensão, como se cada referência individualmente e especificamente indicadapara ser incorporada por referência, fossem aqui apresentadas na sua totali-dade.

Na presente descrição, onde os valores numéricos são indicadoscomo faixas, os respectivos limites da faixa pretendem geralmente estar in-cluídos e ser parte das faixas dadas, a não ser que de outro modo expres-samente indicado.

A utilização dos termos "um" e "o" e referências similares nocontexto desta descrição (em especial no contexto das seguintes reivindica-ções) devem ser considerados como abrangendo ambos o singular e o plu-ral, a não ser que de outro modo aqui indicado ou claramente contrariadopelo contexto. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados emqualquer ordem adequada, a não ser que de outro modo aqui indicado ou deoutro modo claramente contrariado pelo contexto. A utilização de qualquer etodos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, tais como,preferido, de um modo preferido) aqui proporcionados, pretende apenas ilus-trar ainda mais o teor da descrição e não constitui uma limitação no âmbitodas reivindicações. Nenhuma linguagem na especificação deve ser entendi-da como indicativo de qualquer elemento não reivindicado como essencial àrealização da invenção.

Em conformidade, esta invenção inclui todas as modificações eequivalentes do assunto da matéria referidas nas reivindicações aqui emanexo, como permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer combinaçãodos elementos descritos acima em todas as variações possíveis está no âm-bito da invenção reivindicada, a não ser que de outro modo aqui indicado, oude outro modo claramente contrariado pelo contexto.

Claims (28)

1. Revestimento entérico compreendendoa) pelo menos um agente filmogênico selecionado do grupoconsistindo em agar, polímeros de carbopol®, carboximetil-celulose, carboximetiletilcelulose, carragenina, acetato fta-lato de celulose, acetato succinato de celulose, acetato tri-meliato de celulose, quitina, extrato de proteína de milho,etilcelulose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetatosuccinato de hidroxipropilmetila, acetato succinato de hi-droxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulo-se, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etila,metilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinila, álcoolpolivinílico, goma-laca, alginato de sódio, acetato ftalato deamido, copolímero de estireno/ácido maléico e misturasdos referidos agentes filmogênicos;b) pelo menos um plastificante em uma quantidade superior a1,5% em peso relativamente a, pelo menos, um agente fil-mogênico, cujo plastificante é selecionado do grupo consis-tindo em citrato de trietila, álcool cetílico e misturas de ál-cool cetílico e citrato de trietila; ec) de um modo opcional, pelo menos um agente antiaderente.

2. Revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, emque o plastificante está presente em uma quantidade de 2% a 20% em pesorelativamente ao agente filmogênico.

3. Revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, com-preendendo um agente antiaderente que está presente em uma quantidadede 1,5% a 3% em peso relativamente ao agente filmogênico.

4. Revestimento entérico de acordo com a reivindicação 3, emque o agente antiaderente é dimeticona.

5. Revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, emque o plastificante é constituído por álcool cetílico e citrato de trietila, osquais estão coletivamente presentes em uma quantidade superior a 3% empeso relativamente ao agente filmogênico.

6. Revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, emque o plastificante é constituído por álcool cetílico e citrato de trietila, osquais estão coletivamente presentes em uma quantidade de 4% a 20% empeso relativamente ao agente filmogênico.

7. Revestimento entérico de acordo com a reivindicação 5, emque a razão peso para peso de álcool cetílico para citrato de trietila é desde 0,05:1 até 1:1.

8. Revestimento entérico de acordo com a reivindicação 1, emque o agente filmogênico é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.

9. Composição farmacêutica de liberação controlada compreen-dendo uma forma de dosagem oral de um fármaco instável em ácido e umrevestimento entérico como definido na reivindicação 1.

10. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordocom a reivindicação 9, em que o fármaco instável em ácido é selecionado dogrupo consistindo em (+)-N-{3-[3-(4-fluorofenóxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiuréia, amilase, aureomicina, bacitracina, betacaroteno, cefalosporinas,cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, deramciçlano,didanosina, glicosídeos digitálicos, dihidroestreptomicina, eritromicina, eto-posídeo, famotidina, hormônios (em particular, estrogênios, insulina, adrena-lina e heparina), milamelina, lipase, novobiocina, pancreatina, sais de penici-Iina1 polimixina, pravastatina, progabide, protease, quinapril, ácido quinoxali-no-2-carboxílico, [4-(R)-carbamoil-1-(S-3-fluorobenzil-2-(S),7-di-hidróxi-7-me-til-octil]amida, ácido quinoxalino-2-carboxílico de [1-benzil-4-(4,4-difluoro-1-hidróxi-ciclohexil)-2-hidróxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida, ranitidina, estrep-tomicina, subtilina, sulfanilamida e inibidores de bomba de prótons instáveisem ácido como esomeprazol, lansoprazol, minoprazol, omeprazol, pantopra-zol ou rabeprazol.

11. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordocom a reivindicação 9, em que o fármaco instável em ácido é pancreatina.

12. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordocom a reivindicação 9, em que a forma de dosagem oral é selecionada dogrupo consistindo em grânulos, granulados, microcomprimidos, micropéle-tes, microesferas, péletes, pílulas, pós e comprimidos.

13. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordocom a reivindicação 11 ou reivindicação 12, em que a forma de dosagemoral é micropéletes ou microesferas.

14. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordocom a reivindicação 12 ou reivindicação 13, sendo a composição farmacêu-tica ainda incorporada em, pelo menos, uma embalagem externa seleciona-da de cápsulas, sachês, ampolas ou frascos.

15. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordocom a reivindicação 9, em que o revestimento entérico é entre 20% e 30%em peso da composição total da composição farmacêutica de liberação con-trolada.

16. Processo para produzir uma composição farmacêutica deliberação controlada, o processo compreendendo as etapas dea. proporcionar uma forma de dosagem oral de um fármacoinstável em ácido;b. proporcionar uma solução para revestimento entérico com-preendendoi. pelo menos um agente filmogênico selecionado dogrupo consistindo em agar, polímeros de Carbopol®,carboximetilcelulose, carboximetiletilcelulose, carra-genina, acetato ftalato de celulose, acetato sucinatode celulose, acetato trimeliato de celulose, quitina, ex-trato de proteína de milho, etilcelulose, goma arábica,hidroxipropilcelulose, acetato succinato de hidroxipro-pilmetila, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelu-Iose1 ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímerode ácido metacrílico-metacrilato de etila, metilcelulo-se, pectina, acetato ftalato de polivinila, álcool poliviní-lico, goma-laca, alginato de sódio, acetato ftalato deamido, copolímero de estireno/ácido maléico e mistu-ras dos referidos agentes filmogênicos;ii. pelo menos um plastificante em uma quantidade su-perior a 1,5% em peso relativamente a pelo menosum agente filmogênico, cujo plastificante é seleciona-do do grupo consistindo em citrato de trietila, álcoolcetílico e misturas de álcool cetílico e citrato de trietila;iii. opcionalmente, pelo menos, um agente antiaderente;eiv. um ou mais solvente(s) orgânico(s) compatível(eis)com enzimas;c. revestir a forma de dosagem oral com a solução para re-vestimento entérico, em que a temperatura do produto daforma de dosagem oral durante o revestimento é mantida auma temperatura adequada para aplicar a solução para re-vestimento entérico; ed. secar a forma de dosagem oral revestida.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o fár-maco instável em ácido é pancreatina.

18. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o agen-te filmogênico é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.

19. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o plasti-ficante é constituído por álcool cetílico e citrato de trietila, os quais estão co-letivamente presentes em uma quantidade superior a 3% em peso relativa-mente ao agente filmogênico.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a razãopeso para peso de álcool cetílico para citrato de trietila é desde 0,05:1 até 1:1.

21. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que a formade dosagem oral do fármaco instável em ácido é selecionada do grupo queconsiste em grânulos, granulados, microcomprimidos, micropéletes, microes-feras, péletes, pílulas, pós e comprimidos.

22. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que a formade dosagem oral de pancreatina é micropéletes ou microesferas.

23. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que na eta-pa c.) do processo a temperatura do produto da forma de dosagem oral émantida entre 30°C e 60°C durante o revestimento.

24. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que na eta-pa c.) do processo a temperatura do produto da forma de dosagem oral émantida entre 32°C e 55°C durante o revestimento.

25. Forma de dosagem oral com revestimento entérico de umfármaco instável em ácido obtenível por um processo como definido na rei-vindicação 16.

26. Forma de dosagem oral com revestimento entérico de acor-do com a reivindicação 25, em que o fármaco instável em ácido é pancreatina.

27. Utilização de uma forma de dosagem oral com revestimentoentérico de pancreatina, como definida na reivindicação 26, para a fabrica-ção de um medicamento para o tratamento de distúrbios digestivos, insufici-ência pancreática exócrina, pancreatite, fibrose cística, diabetes do tipo Ie/ou diabetes do tipo II.

28. Solução para revestimento, compreendendoi. pelo menos um agente filmogênico selecionado do grupoconsistindo em agar, polímeros de Carbopol®, carboxime-tilcelulose, carboximetiletilcelulose, carragenina, acetatoftalato de celulose, acetato succinato de celulose, acetatotrimeliato de celulose, quitina, extrato de proteína de milho,etilcelulose, goma arábica, hidroxipropilcelulose, acetatosuccinato de hidroxipropilmetila, acetato succinato de hi-droxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulo-se, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etila,metilcelulose, pectina, acetato ftalato de polivinila, álcoolpolivinílico, goma-laca, alginato de sódio, acetato ftalato deamido, copolímero de estireno/ácido maléico e misturasdos referidos agentes filmogênicos;pelo menos um plastificante em uma quantidade superior a-1,5% em peso relativamente ao pelo menos um agente fil-mogênico, que é selecionado do grupo consistindo em ci-trato de trietila, álcool cetílico e misturas de álcool cetílico ecitrato de trietila;opcionalmente, pelo menos, um agente antiaderente; eum ou mais solvente(s) orgânico(s) compatível(eis) comenzimas.