BRPI0614471A2 - sistemas terapêuticos com liberação imediata para absorção oral aperfeiçoada de 7-[(e)-t-butilóximinometil] camptotecina - Google Patents

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Abstract

SISTEMAS TERAPEUTICOS COM LIBERAçãO IMEDIATA PARA ABSORçãO ORAL APERFEIçOADA DE 7-[(E)-T- BUTILOXIMINOMETIL] CAMPTOTECINA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma camptotecina como ingrediente ativo é aqui descrita. Em particular, sistemas terapêuticos com liberação imediata são descritos para a absorção oral aperfeiçoada de 7-[(E)-t-butilóximinometil] camptotecina, compreendendo uma matriz consistindo de substâncias anfifílicas líquidas ou tendo um ponto de fusão menor do que 60 C, na qual o princípio ativo está pelo menos parcialmente dissolvido e/ou disperso e/ou englobado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMASTERAPÊUTICOS COM LIBERAÇÃO IMEDIATA PARA ABSORÇÃO ORALAPERFEIÇOADA DE 7-[(E)-T-BUTILÓXIMINOMETIL] CAMPTOTECINA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a uma formulação farmacêuticacontendo uma camptotecina como o princípio ativo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Camptotecina é um alcalóide isolado por Wall e colaboradores(J. Am. Chem. Soe. 88, 3888-3890 (1966)) pela primeira vez da árvoreCamptotheca acuminata, uma planta originária da China, da família Nyssa-ceae.
A molécula consiste de uma estrutura pentacíclica com uma Iac-tona no anel E, essencial para citotoxicidade.
O amplo espectro da atividade anti-tumorígena exibida pela dro-ga, especialmente com relação a tumores do cólon, outros tumores sólidos eleucemias, levou aos primeiros experimentos clínicos no início da década de1970. Para preparar os testes clínicos sobre a camptotecina (aqui depoisreferida como CPT) a qual não é prontamente solúvel em água, o NationalCâncer Institute (NCI) formulou o sal de sódio do composto, solúvel em água(NSC100880). Fases I e Il de experimento clínico não foram terminadas,contudo, em virtude da excessiva toxicidade exibida (cistite hemorrágica,toxicidade gastrintestinal, tal como náusea, vômito, diarréia e mielo-supressão, especialmente Ieucopenia e trombocitopenia).
Subseqüentemente, muitos análogos de CPT foram sintetizadoscom o objetivo de identificação de compostos com menos toxicidade e maiorsolubilidade em água. Dois fármacos estão no mercado, irinotecan (CPT -11), comercializado como Camptosar pela UpJohn (agora Pfizer) e topote-can, comercializado como Hymeamptamin ou Thycantin, pela Smith Kline &Beecham (agora GSK). Existem outros análogos em vários estágios de de-senvolvimento clínico em fase II, tais como NSC-603071 (9-aminocamptotecina), 9-NC 9-nitrocamptotecina, um pró-fármaco oral conver-tido em 9-aminocamptotecina, GG-211 (Gl 147211) e DX-8591f, os últimosfármacos sendo solúveis em água. Todos os derivados identificados até omomento contêm a estrutura original com 5 anéis, essencial para citotoxici-dade. Foi demonstrado que modificações no primeiro anel, conforme no ca-so dos fármacos mencionados acima, aumenta a solubilidade em água esignifica que o fármaco é melhor tolerado.
O pedido de patente W097/31003 descreve derivados de camp-totecinas substituídos nas posições 7, 9 e 10. A posição 7 proporciona asseguintes substituições: -CN1 -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4, -C(=NOH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2NO2)-R5, 5-tetrazolila, 2-(4,5-dihidroxazolila), 1,2,4-oxadiazolidina-3-il-5-ona, onde R4 éhidrogênio, alquila linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo,carbóxialcosila. Desses possíveis compostos, o W097/31003 descreve efeti-vamente os derivados de camptotecina trazendo, sobre a posição 7, os gru-pos -CN e -CH=C(CN)2, com as posições 9 e 10 não substituídas.
Desses, o melhor composto provou ser 7-nitrilo (R4 = -CN), aquidepois referido como CPT 83, com citotoxicidade sobre carcinoma pulmonarde células grandes (não SCLC, H-460). Essa linhagem de tumor é intrinse-camente resistente à terapia citotóxica e responde apenas moderadamenteaos inibidores de topoisomerase I, a despeito da super-expressão da enzimaalvo. CPT 83 é mais ativo do que o topotecan, tomado como um compostode referência e, em geral, oferece um melhor perfil farmacológico, tambémem termos de tolerabilidade, conseqüentemente, tem um melhor índice tera-pêutico.
No pedido de patente EP1044977, há uma descrição de deriva-dos de camptotecina os quais têm uma alquilóxima O-substituída na posição7 e os quais têm atividade anti-tumorígena superior àquela do composto dereferência topotecan.
Além disso, esses derivados de camptotecina os quais têm umgrupo imina na posição 7 também exibiram um índice terapêutico aperfeiço-ado. Desses compostos, uma das substâncias preferidas é 7-t-butóximinometilcamptotecina (CPT 184). Quando essa substância é prepa-rada, conforme descrito no pedido de patente No. EP1044977, a partir deuma mistura de solventes contendo etanol e piridina, uma mistura dos doisisômeros E e Z é obtida em uma proporção de 8:2.
No pedido de patente europeu No. 040302465 depositado emnome do Requerente em 21 de Dezembro de 2004, há uma descrição de umprocesso estéreo-seletivo para o preparo de 7-[(E)-t-butilóximinometil]-camptotecina (também conhecida como gimatecan). De acordo com esseprocesso, o isômero E é sempre obtido em uma proporção de pelo menos95:5 comparado com o isômero Z.
Além disso, também é mostrado nesse mesmo pedido de paten-te que esse produto pode existir na forma amorfa e em diferentes formascristalinas e que essas formas podem ser obtidas usando o mesmo processoestéreo-seletivo com a adição de outras fases finais de dissolução e re-precipitação usando diferentes misturas de solventes.
Essas diferentes formas cristalinas foram indicadas como forma Iforma Il e forma III. Sucesso no desenvolvimento de um fármaco muito fre-qüentemente depende da capacidade de descobrir uma formulação estávelda substância a qual permite que a mesma seja administrada oral ou paren-teralmente em doses eficazes no tratamento desejado. Essa capacidade é,muitas vezes, limitada pelas características intrínsecas da substância, talcomo solubilidade apenas leve em água.
Por exemplo, no caso dos derivados de camptotecina, quasetodos os derivados os quais retêm o anel E de Iactona intacto não são todosprontamente solúveis em água.
Portanto, seria muito útil ser capaz de ter compostos farmacêuti-cos com liberação imediata contendo 7-[(E)-t-butilóximinometil]camptotecina(gimatecan) como o princípio ativo.
Esse princípio ativo, o qual é conhecido por ter solubilidade limi-tada em fluidos biológicos e absorção limitada através da via oral, poderiaser adequadamente formulado para aumentar a biodisponibilidade in vitro ein vivo. O princípio ativo em questão também tem problemas de absorçãoaltamente variável no trato gastrintestinal.
Obtenção de um preparado o qual está imediatamente disponí-vel e é rapidamente absorvido poderia, em princípio, ser obtida via diversastécnicas bem conhecidas, tais como as seguintes:
1) o uso de complexos e compostos baseados em ciclodextrinasou outros polímeros, nos quais o princípio ativo foi carregado usando técni-cas envolvendo dissolução em água ou outros solventes orgânicos, tritura-ção a seco ou em solventes inorgânicos e/ou liofilização;
2) o uso de processos de micronização e amortização do princí-pio ativo;
3) o uso de processos de salificação, mesmo aqueles extempo-râneos, ou de solubilização do princípio ativo em si e/ou em formulaçõeslíquidas tradicionais, tais como xaropes, gotas, soluções, cápsulas de gelati-na moles, formas efervescentes;
4) o uso de solventes e/ou co-solventes orgânicos (tais comodioxano, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, iso-sorbeto de dimetila ousistemas binários ou múltiplos consistindo de éter monoetílico de dietileno.glicol com polietileno glicóis com a adição de substâncias tensoativas não-iônicas.
Os compostos ou complexos com dextrinas e outros polímerossão processos caros, freqüentemente difíceis de implementar e não assegu-ram a formação total de complexo do princípio ativo; além disso, a proporçãoentre o princípio ativo e o polímero é, muitas vezes, um fator Iimitativo nopreparo de uma forma farmacêutica a qual pode ser facilmente administrada.
Os processos de micronização freqüentemente não asseguramaumentos significativos nos níveis no plasma, por sua vez, aumentando osvolumes evidentes de pós, tornando os processos para produção das cápsu-las, comprimidos e grânulos muito difíceis.
Embora aperfeiçoe a biodisponibilidade dos fármacos, os pro-cessos de amortização produzem efeitos de re-cristalização com o tempo efreqüentemente levam a menos estabilidade do princípio ativo, produzindoefeitos negativos sobre a qualidade do fármaco.
Emulsões e/ou microemulsões simples ou múltiplas são, fre-qüentemente, instáveis e são incapazes de transportar quantidades farmaco-logicamente ativas do fármaco.
Os processos formulativos de salificação e/ou solubilização emformas farmacêuticas tradicionais são, freqüentemente, incapazes de solubi-Iizar e/ou aperfeiçoar a biodisponibilidade de fármacos os quais não sãoprontamente permeáveis e absorvíveis, bem como produtos liofilizados, emvirtude de processos de re-precipitação do princípio ativo em fluidos biológi-cos, assim, cancelando a vantagem de um processo tecnológico capaz desolubilização do fármaco na forma farmacêutica. Uma vez que é necessárioproduzir preparados os quais são prontamente liberados e com biodisponibi-Iidade potencialmente aperfeiçoada, se torna importante configurar o preparode um sistema terapêutico o qual assegura a padronização do estado físicofarmacêutico do princípio ativo, para rápida liberação da forma farmacêuticae reduzir qualquer desvio na linearidade da transferência.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Esse objetivo foi reunido, de acordo com a presente invenção,através de formulação de uma matriz anfifílica composta ou simples, possi-velmente contendo substâncias tensoativas e/ou co-solventes.
Os compostos da invenção são caracterizados pela presença deuma fase acelerada da quota de fármaco a qual, sob condições de dissipa-ção, continua a ser rápida até solubilização, dispersão e/ou emulsão comple-ta do sistema, o qual torna rapidamente o princípio ativo disponível no tratogastrintestinal.
O transporte com sistemas anfifílicos possivelmente formuladoscom substâncias tensoativas, co-solventes e outros excipientes, úteis paraconferir boas propriedades tecnológicas às formas farmacêuticas criadasdessa forma torna possível aumentar a velocidade de dissolução in vitro econfere propriedades de biodisponibilidade potencialmente aperfeiçoada emenos variabilidade na absorção.
O objetivo da presente invenção, portanto, é proporcionar umaformulação oral de um derivado de camptotecina o qual não é prontamentesolúvel em água.
Como um derivado de camptotecina o qual não é prontamentesolúvel em água entenda-se qualquer um dos compostos reportados na se-ção intitulada "Base técnica da invenção". De preferência, esse derivado é 7-[(E)-t-butilóximinometil]-camptotecina (ou gimatecan) em sua forma amorfaou nas formas cristalinas I, Il ou III, conforme descrito antes, e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. Ainda mais preferível é o gimatecan estandoem sua forma cristalina I.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são, no caso deátomos de nitrogênio tendo caráter básico, os sais com ácidos farmaceuti-camente aceitáveis, inorgânicos e orgânicos, tais como, por exemplo, ácidoclorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético ou, no caso de um grupo ácido, talcomo carboxila, os sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, inorgâni-cas e orgânicas, tais como, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino e alca-Iino terroso, hidróxido de amônio, amina, também aquelas heterocíclicas.
A invenção proporciona compostos farmacêuticos orais com Iibe-ração rápida contendo 7-[(E)-t-butilóximinometil] camptotecina (gimatecan)como o princípio ativo, incluindo uma matriz consistindo de substâncias anfi-fílicas líquidas ou com um ponto de fusão de menos de 60 -C na qual o prin-cípio ativo é pelo menos parcialmente solúvel e/ou disperso e/ou englobado.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o com-posto da invenção também inclui um componente tensoativo o qual é com-patível com a matriz anfifílica capaz de solubilização e/ou dispersão homo-gênea na matriz anfifílica.
De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, o com-posto da invenção também inclui um componente consistindo de co-solventes capazes de dispersão na matriz anfifílica tensoativada ou capazes,por sua vez, de serem carregados pela matriz anfifílica, quer tensoativada ounão, para obter uma forma líquida, semi-sólida ou sólida.
Quaisquer outros excipientes para melhorar o processamentomecânico da forma farmacêutica também podem estar presentes.
Por "substância anfifílica" entenda-se uma substância, as molé-culas da qual contêm uma porção hidrofílica e uma hidrofóbica.
As substâncias anfifílicas as quais podem ser usadas de acordocom a invenção incluem lipídios polares (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas, glicol alquil éteres, tais como dietilenoglicol iminoe-til éteres (Transcutol®), glicerídeos macrogol consistindo de misturas de mo-no-, di- e triglicerídeos e de mono e diésteres de polietileno glicóis e de áci-dos graxos (Gelucire™ 44/14; Gelucire™ 50/14), hidróxiestearato de polieti-leno glicóis (Solutol® HS 15), triglicerídeos da fração C8-C10 de óleo de co-co (Mygliol® 810 N), polisorbatos (Tween™ 20 - Tween™ 80), fosfatídeos(Phosal®), óleo de mamona hidrogenado POE 40 (Cremophor® RH 40), éste-res de monooleato de glicerol, Iinoleicos (Peceol®, Maisine® 35-1), glicerí-deos poliglicosilados insaturados oleosos, caprila-caproíla (Labrafil® M 1944,Labrasol®), monolaurato de polietileno glicóis (Lauroglycol® FCC).
Essas substâncias podem também ser misturadas umas com asoutras para obter vários pontos de fusão ou amolecimento sozinhas ou napresença de um princípio ativo.
De preferência, a substância anfifílica consiste de glicerídeosmacrogol, tal como Gelucire™. É ainda mais preferível que a substância anfi-fílica seja Gelucire™ 44/14, isto é, PEG-32 (polietileno glicóis com um pesomolecular médio de entre 1305 e 1595 Daltons), Iaurato de glicerila Geluci-re™ 44/14 ou Gelucire™ 50/13, isto é, PEG-32 (polietileno glicóis com umpeso molecular médio de entre 1305 e 1595 Daltons), estearato de glicerila).
As substâncias tensoativas as quais podem ser usadas de acor-do com a invenção incluem os mesmos fosfatídeos e Iecitinas (fosfatidilcoli-nas, fosfatidil dietanolaminas, esfingomielinas), ceras de emulsificação aniô-nicas e não-iônicas, Iauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, polisor-batos, ácido cólico, poloxâmeros, sulfo-succinato de sódio, Iauril sarcosinatode sódio.
De acordo com uma modalidade geral da invenção, primeiro detudo, uma matriz anfifílica contendo um ou mais materiais anfifílicos à qualuma ou mais substâncias tensoativas são adicionadas à mistura solúvel oufundida em temperaturas acima de 60 9C, é preparada. A quantidade desubstância tensoativa usualmente não é mais do que 10% peso/peso; depreferência entre 0,1% e 5%.A essa mistura, é possível adicionar imediatamente uma quanti-dade variável de substâncias de co-solubilização, tais como água, polietilenoglicóis, glicerina, até 50% de sorbitol; a quantidade ótima estando entre 0,1%e 2,5% para obter uma dispersão homogênea.
O princípio ativo pode ser solubilizado e/ou disperso nesse pre-parado até uma concentração de entre 0,1% e 50%. A formulação obtidadessa forma poderia ser usada para encher cápsulas de gelatina duras oumoles.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o referi-do composto farmacêutico está contido em cápsulas de gelatina dura, taiscomo as cápsulas Licaps®, ou cápsulas de gelatina mole, cápsulas de soft-gel.
O objetivo da presente invenção é também o método de preparodo composto farmacêutico acima mencionado e das cápsulas corresponden-tes.
Os compostos da invenção podem ser obtidos através de ummétodo consistindo dos seguintes estágios:
a) Primeiramente, os excipientes anfifílicos semi-sólidos sãopossivelmente levados ao ponto de fusão acima de 60 9C; ou um ou maisexcipientes anfifílicos semi-sólidos são misturados, levando os mesmos aoponto de fusão até que uma solução e/ou dispersão homogênea seja obtidaa qual, em temperatura ambiente, se torna semi-sólida ou sólida. A essesexcipientes, os quais foram tornados líquidos através de fusão ou já eramnaturalmente líquidos em temperatura ambiente, é possível adicionar excipi-entes tensoativos, nessa ou em outras fases, até que uma dispersão homo-gênea seja obtida.
b) À matriz anfifílica tensoativada obtida no ponto (a), o princípioativo é solubilizado, disperso e/ou englobado para obter uma solução e/oudispersão homogênea.
c) Ao sistema obtido no ponto (b), é possível adicionar váriasquantidades de co-solventes, tais como água, polietileno glicóis, glicerina,sorbitol, para obter uma dispersão homogênea. O sistema obtido dessa for-ma pode ser carregado em cápsulas de gelatina dura ou mole de modo aobter uma formulação a qual pode ser líquida, semi-sólida ou sólida dentroda cápsula.
d) Aos sistemas assim obtidos no ponto c), excipientes com vá-rias funções podem ser adicionados para converter quaisquer formulaçõeslíquidas ou semi-sólidas em uma fase sólida completa para o preparo dacápsulas, comprimidos, grânulos, microgrânulos e sachês. Esses excipientesfuncionais podem ser silícicos, celuloses, amidas, açúcares, polivinilpirroli-donas, metacrilatos e os agentes de nivelamento mais comuns, agentes anti-formação de grumos, lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácidoesteárico e talco.
e) Outros adjuvantes podem ser selecionados de conservantes(parabenos, cloreto de benzalcônio), bases/ácidos minerais e orgânicos, an-tioxidantes ("hidróxianisola butilada", BHA e o composto relacionado "hidróxi-tolueno butilado", BHT) ou estabilizantes ("ácido etileno diamina tetraacéti-co", EDTA).
Uma forma alternativa de preparo de uma forma farmacêuticapode ser usar a matriz anfifílica líquida ou semi-sólida como o elemento degranulação. Uma vez que ela tenha sido levada ao ponto de fusão, essa ma-triz contém as substâncias tensoativas, solubilizadas ou dispersas, e o prin-cípio ativo para uma quota percentual da formulação. A esses excipientes,pode primeiro ser adicionada a parte restante do princípio ativo para obterum composto sólido pronto para ser dividido em cápsulas, sachês ou conver-tido em comprimidos com a adição de adjuvantes adequados, tais como silí-cicos, celuloses microcristalinas, amidas e lubrificantes. A matriz anfifílicasemi-sólida, através de resfriamento e com o auxílio de um processo de ex-trusão e/ou granulação, ajuda a compactar a formulação até que um grânuloou microgrânulo facilmente processável ou passível de processamento me-cânico seja obtido. Um possível processo de granulação a seco ou a úmidopode ser usado para produzir a forma farmacêutica final.
A matriz anfifílica contendo possivelmente as substâncias tenso-ativas pode conter toda a parte farmacologicamente ativa do princípio ativodiretamente em solução e/ou em suspensão e/ou em uma dispersão.
Outros excipientes com várias funções podem ser adicionadospara converter quaisquer formulações líquidas ou semi-sólidas na fase com-pletamente sólida para o preparo de cápsulas, comprimidos, grânulos, mi-crogrânulos e sachês. Esses excipientes funcionais podem ser silícicos, ce-luloses, amidas, açúcares, polivinilpirrolidonas, metacrilatos e os agentes denivelamento mais comuns, agentes anti-formação de grumos, lubrificantes,tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco.
Os compostos da presente invenção podem, possivelmente, in-cluir um revestimento gastro-solúvel ou gastro-resistente com derivados dasceluloses e/ou polímeros de ácido metacrílico.
As cápsulas, microgrânulos e/ou comprimidos podem ser sub-metidos a processos de revestimento bem conhecidos com filmes gastro-solúveis ou gastro-protegidos com celuloses e polímeros de ácido metacríli-co.
Em termos de características de dissolução, quando essas for-mulações entram em contato com água ou fluidos aquosos, há uma disper-são, solubilização e/ou emulsão imediata do sistema contendo o princípioformulado dessa forma. As substâncias tensoativas e os co-solventes pre-sentes na estrutura anfifílica promovem o umedecimento do sistema e apassagem em solução dos princípios ativos, levando a um aumento potenci-al na absorção no trato gastrintestinal.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção em maiores detalhes.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
549,9 g de Gelucire™ 44/14 (laurato de glicerila PEG-32 (amare-lo claro)) foram carregados ao fusor e levados ao ponto de fusão em umatemperatura de entre 55°C e 65°C.
À massa fundida foi adicionado, sob agitação vigorosa, 0,1 g degimatecan até que uma solução/dispersão homogênea fosse obtida.
A mistura obtida dessa forma foi deixada sob agitação em umatemperatura de pelo menos 55 9C durante pelo menos 15 minutos; então, ascápsulas de gelatina dura em formato de O ou O duplo foram enchidas u-sando uma seringa de distribuição, até que um peso de 550 mg fosse atingi-do por cápsula individual.
Então, a parte de cima da cápsula foi colocada sobre o corpo dacápsula para fechá-la e foi vedada usando um sistema de vedação envol-vendo uma pulverização de etanol a 50% e água e, então, aquecida em arquente até que as cápsulas finais, cada uma contendo uma dose de 0,1 mg,fossem obtidas.
As cápsulas obtidas dessa forma exibiam uma liberação in vitrode não menos do que 80% após 30 minutos de acordo com o método descri-to na USP/NF.
Usando a mesma abordagem e reduzindo a quantidade de Ge-lucire™ 44/14 proporcionalmente, cápsulas nas várias dosagens foram obti-das ( 0,1 mg-0,25 mg - 0,5 mg ).
Para cápsulas de 1 mg, a quantidade de Gelucire™ 44/14 foiaumentada para 809 mg por cápsula para um peso total de 810 mg.
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Outros compostos que substituem o Gelucire™ 44/14 por outrosveículos anfifílicos foram preparados, mantendo-se, subseqüentemente, aquantidade de excipientes constante.
Os vários compostos são descritos abaixo.<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>EXEMPLO 2
548,9 g de Gelucire™ 44/14 foram carregados ao fusor e leva-dos ao ponto de fusão em uma temperatura de entre 55°C e 65°C.
À massa fundida foi adicionado, sob agitação vigorosa, primeiro1 g de BHT ou BHA, então, 0,1 g de gimatecan até que uma solu-ção/dispersão homogênea fosse obtida.
A mistura obtida dessa forma foi deixada sob agitação em umatemperatura de pelo menos 55 9C durante pelo menos 15 minutos; então, ascápsulas de gelatina dura em formato de O ou O duplo foram enchidas u-sando uma seringa de distribuição, até que um peso de 550 mg fosse atingi-do por cápsula individual.
Então, a parte de cima da cápsula foi colocada sobre o corpo dacápsula para fechá-la e foi vedada usando um sistema de vedação envol-vendo uma pulverização de etanol a 50% e água e, então, aquecida em arquente até que as cápsulas finais, cada uma contendo uma dose de 0,1 mg,fossem obtidas.
As cápsulas obtidas dessa forma exibiam uma liberação in vitrode não menos do que 80% após 30 minutos de acordo com o método descri-to na USP/NF.
Usando a mesma abordagem e reduzindo a quantidade de Ge-lucire™ 44/14 proporcionalmente, cápsulas nas várias dosagens foram obti-das ( 0,1 mg - 0,25 mg - 0,5 mg ).
Para cápsulas de 1 mg, a quantidade de Gelucire™ 44/14 foiaumentada para 809 mg por capsula para um peso total de 810 mg
<table>table see original document page 15</column></row><table>EXEMPLO 3
499,9 g de Gelucire™ 50/13 foram carregados ao fusor e leva-dos ao ponto de fusão em uma temperatura de entre 55°C e 65°C.
λ massa fundida foi adicionado, sob agitação vigorosa, 0,1 g degimatecan até que uma solução/dispersão homogênea fosse obtida.
À mistura obtida, ainda sob agitação vigorosa, foram adiciona-dos 5 g de Iauril sulfato de sódio e 45 g de polietileno glicol 1000 previamen-te levado ao ponto de fusão.
A mistura obtida dessa forma foi deixada sob agitação em umatemperatura de pelo menos 55 sC durante pelo menos 15 minutos; então, ascápsulas de gelatina dura em formato de O ou O duplo foram enchidas u-sando uma seringa de distribuição, até que um peso de 600 mg fosse atingi-do por cápsula individual.
Então, a parte de cima da cápsula foi colocada sobre o corpo dacápsula para fechá-la e foi vedada usando um sistema de vedação envol-vendo uma pulverização de etanol a 50% e água e, então, aquecida em arquente até que as cápsulas finais fossem obtidas.
As cápsulas obtidas dessa forma exibiam uma liberação in vitrode não menos do que 80% após 30 minutos de acordo com o método descri-to na USP/NF.
Usando a mesma abordagem e reduzindo a quantidade de Ge-lucire™ 50/13 proporcionalmente, cápsulas nas várias dosagens foram obti-das ( 0,1 mg - 0,25 mg - 0,5 mg ).
Para cápsulas de 1 mg, a quantidade de Gelucire™ 50/13 foi
<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>
EXEMPLO 4
500 g de Gelucire™ 44/14 e 39 g de Solutol® HS 15 foram carre-gados ao fusor e levados ao ponto de fusão em uma temperatura de entre55°C e 65°C.
À massa fundida foi adicionado, sob agitação vigorosa, 0,1 g degimatecan até que uma solução/dispersão homogênea fosse obtida.
À mistura obtida, ainda sob agitação vigorosa, foram adiciona-dos 5 g de Iauril sulfo-succinato de sódio e 5 g de polietileno glicol 1000.
A mistura obtida dessa forma foi deixada sob agitação em umatemperatura de pelo menos 55 qC durante pelo menos 15 minutos; então, ascápsulas de gelatina dura em formato de O ou O duplo foram enchidas u-sando uma seringa de distribuição, até que um peso de 550 mg fosse atingi-do por cápsula individual.
Então, a parte de cima da cápsula foi colocada sobre o corpo dacápsula para fechá-la e foi vedada usando um sistema de vedação envol-vendo uma pulverização de etanol a 50% e água e, então, aquecida em arquente até que as cápsulas finais fossem obtidas.
As cápsulas obtidas dessa forma exibiam uma liberação in vitrode não menos do que 75% após 45 minutos de acordo com o método descri-to na USP/NF.
EXEMPLO 5
509,9 g de Gelucire™ 44/14 foram carregados ao fusor e leva-dos ao ponto de fusão em uma temperatura de entre 55°C e 65°C, ao qualforam adicionados 5 g de monoetil éter de dietileno glicol (Transcutol®).À massa fundida foi adicionado, sob agitação vigorosa, 0,1 g degimatecan até que uma solução/dispersão homogênea fosse obtida.
À mistura obtida, ainda sob agitação vigorosa, foram adiciona-dos 5 g de Peceol® e 30 g de Labrasol®.
A mistura obtida dessa forma foi deixada sob agitação em umatemperatura de pelo menos 55 qC durante pelo menos 15 minutos; então, ascápsulas de gelatina dura em formato de O ou O duplo foram enchidas u-sando uma seringa de distribuição, até que um peso de 580 mg fosse atingi-do por cápsula individual.
Então, a parte de cima da cápsula foi colocada sobre o corpo dacápsula para fechá-la e foi vedada usando um sistema de vedação envol-vendo uma pulverização de etanol a 50% e água e, então, aquecida em arquente até que as cápsulas finais fossem obtidas.
As cápsulas obtidas dessa forma exibiam uma liberação in vitrode não menos do que 75% após 45 minutos em um banho de dissoluçãocontendo 900 ml de ácido clorídrico a 0,1 N com uma pá giratória a 50 rpm.
EXEMPLO 6
100 g de Gelucire™ 44/14 foram carregados em um mistura-dor/fusor e levados ao ponto de fusão em uma temperatura de entre 55 sC e65 2C, junto com 5 g de Solutol® HS15.
À massa fundida foram adicionados, sob agitação vigorosa, 0,5g de gimatecan, até que uma solução/dispersão homogênea fosse obtida.
À mistura obtida, ainda sob agitação vigorosa, foram adiciona-dos 4 g de dodecil sulfato de sódio.
499 de celulose microcristalina, junto com mais 0,5 g de gimate-can, foram carregados em um granulador/homogeneizador. Mistura apropri-ada foi realizada durante pelo menos 15 minutos.
A massa fundida preparada anteriormente foi adicionada ao gra-nulador contendo a celulose microcristalina e o gimatecan e o todo forammisturados até que grânulos homogêneos fosses formados.
Os grânulos obtidos foram descarregados e, após normalização,foram carregados ao misturador, ao qual foram adicionados em torno de 100mg de celulose microcristalina, 0,5 de estearato de magnésio e 0,5 de sílicacoloidal.
Após ter misturado a mistura durante 5 minutos, a mistura finalfoi transformada em comprimidos no peso final de 710 mg/comprimido. Oscomprimidos obtidos dessa forma, submetidos a testes de dissolução, emum ambiente gástrico simulado, exibiam uma liberação do princípio ativo denão menos do que 75% após 45 minutos.
EXEMPLO 7
50 g de Gelucire™ 50/14 foram carregados em um mistura-dor/fusor e levados ao ponto de fusão em uma temperatura de entre 55 gC e65 °C.
To the molten mass was added, under vigorous agitation, 0.5 gof gimatecan until a homogeneous solution/dispersion was obtained.
À massa fundida foram adicionados, sob agitação vigorosa, 0,5g de gimatecan, até que uma solução/dispersão homogênea fosse obtida.
À mistura obtida, ainda sob agitação vigorosa, foram adiciona-dos 4 g de Iecitina de soja.
405 de celulose microcristalina, junto com mais 0,5 g de gimate-can, foram carregados em um granulador/homogeneizador. Mistura apropri-ada foi realizada durante pelo menos 15 minutos.
A massa fundida preparada anteriormente foi adicionada ao gra-nulador contendo a celulose microcristalina e o gimatecan e o todo forammisturados até que grânulos homogêneos fosses formados.
Os grânulos obtidos foram descarregados e, após normalização,foram carregados ao misturador, ao qual foram adicionados em torno de 174mg de celulose microcristalina, 1 de estearato de magnésio e 25 de sílicacoloidal.
Após ter misturado a mistura durante 5 minutos, a mistura finalfoi transformada em comprimidos no peso final de 660 mg/comprimido. Oscomprimidos obtidos dessa forma, submetidos a testes de dissolução, emum ambiente gástrico simulado, exibiam uma liberação do princípio ativo denão menos do que 80% após 45 minutos.

Claims (18)

1. Composto farmacêutico com liberação imediata para uso oralcontendo 7-[(E)-t-butilóximinometil] camptotecina (gimatecan) como o princí-pio ativo.
2. Composto farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 noqual o gimatecan está na forma cristalina I.
3. Composto farmacêutico de acordo com as reivindicações 1 ou2 incluindo uma matriz consistindo de substâncias anfifílicas líquidas ou comum ponto de fusão de menos de 60 5C1 na qual o princípio ativo está pelomenos parcialmente dissolvido e/ou disperso e/ou englobado.
4. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes também incluindo um componente tensoativo com-patível com a matriz anfifílica solúvel e/ou homogeneamente disperso namatriz anfifílica.
5. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes também incluindo co-solventes dispersíveis na ma-triz anfifílica tensoativada.
6. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes no qual a matriz anfifílica é selecionada do grupoconsistindo de: lipídios polares, ceramidas, glicoalquil éteres, glicerídeosmacrogol, hidróxiestearato de polietileno glicóis, triglicerídeos da fração C8-C10 de óleo de coco, polisorbatos, fosfatídeos, óleo de mamona hidrogena-do, ésteres de monooleato de glicerol, linoleicos, glicerídeos poliglicosiladosinsaturados oleosos, caprila-caproíla, monolaurato de polietileno glicóis esuas misturas.
7. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes no qual a matriz anfifílica é Gelucire™.
8. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes no qual o componente tensoativo é escolhido dogrupo contendo: fosfatídeos e lecitinas, ceras de emulsificação aniônicas enão-iônicas, Iauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, polisorbatos,ácido cólico, poloxâmeros, sulfo-succinato de sódio, Iauril sarcosinato desódio.
9. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes no qual o componente tensoativo esta presente emuma quantidade de não mais do que 10% em peso.
10. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes no qual o componente tensoativo esta presenteem uma quantidade entre 0,1% e 5%.
11. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes no qual o princípio ativo está presente em umaquantidade de entre 0,1% e 50%.
12. Composto farmacêutico de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes na forma líquida, semi-sólida ou sólida.
13. Cápsula contendo o composto farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes.
14. Cápsula de acordo com a reivindicação 12 em gelatina duraou mole.
15. Processo para o preparo dos compostos de acordo com asreivindicações 1 a 12 o qual inclui solubilização, suspensão, dispersão ouenglobamento total ou parcial do princípio ativo com a matriz anfifílica emtemperaturas acima de 60 QC.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15 o qual inclui aadição do componente tensoativo.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16 o qual inclui aadição de co-solventes.
18. Processo para o preparo da cápsula de acordo com as rei-vindicações 13 ou 14 o qual inclui a adição do composto farmacêutico deacordo com as reivindicações 1 a 12 a uma das duas cavidades da cápsulaaberta e vedação da cápsula.
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