BRPI0614485A2 - tetrahidro-1h-pirido [4, 3, b] indóis substituìdos como agonistas e antagonistas receptores de serotonina - Google Patents

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BRPI0614485A2 BRPI0614485-3A BRPI0614485A BRPI0614485A2 BR PI0614485 A2 BRPI0614485 A2 BR PI0614485A2 BR PI0614485 A BRPI0614485 A BR PI0614485A BR PI0614485 A2 BRPI0614485 A2 BR PI0614485A2
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BRPI0614485-3A
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Lee Taekyu
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

TETRAHIDRO-1 H-PIRIDO [4, 3, ] INDóIS SUBSTITUIDOS COMO AGONISTAS E ANTAGONISTAS RECEPTORES DE SEROTONINA. O presente pedido de patente descreve compostos, inclusive todos os sais, prá-fármacos, solvatos e estereoisómeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a Fórmula (1), composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um composto de acordo com a Fórmula (1) e opcionalmente pelo menos um agente tera-pêutico adicional e processos de tratamento de várias doenças, condições e distúrbios associados com a modulação de receptores de serotonina, tais como, por exemplo: doenças metabólicas, que incluem, porém não estão limitadas a obesidade, diabetes, complicações diabéticas, arteriosclerose, tolerância diminuída à glicose e dislipidemia; doenças do sistema nervosa central que inclui, mas não estão limitadas a, ansiedade, depressão, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio do pânico, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais e fobias sociais; cefaléia; enxaqueca e distúrbios gatrointestinais usando os compostos de acordo com a Fórmula (1)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TETRAHI-DRO-1H-PIRIDO [4, 3, b] INDÓIS SUBSTITUÍDOS COMO AGONISTAS EANTAGONISTAS RECEPTORES DE SEROTONINA".
ANTECEDENTE
A presente invenção refere-se ao neurotransmissor/hormônioserotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) regula muitos processos fisiológicosatravés de um grupo de pelo menos 14 receptores distintos que são organi-zados em 7 subfamílias (Hoyer, D. e outros, Pharmacol. Rev., 46, 1994). Asubfamília 5-HT2 é composta dos receptores 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C quesão determinados pela homologia gência e as propriedades farmacológicas.
Existe uma correlação substancial em relação à conexão entre a modulaçãodo receptor 5-HT2 e uma variedade de doenças e terapias. Antes do iníciodos anos 90 os receptores 5-HT2c e 5-HT2a eram referidos como 5-HTic e 5-HT2, respectivamente.
O agonismo ou o antagonismo direto ou indireto de receptores5-HT2, seletivamente ou não-seletivamente, foi associado com o tratamentode vários distúrbios do sistema nervoso central (SNC) incluindo obesidade,depressão, esquizofrenia a distúrbios bipolares. No passado recente a con-tribuição da atividade serotonérgica ao modo de ação de fármacos antiobe-sidade foi bem-documentada. Os compostos que aumentam o nível basalgeral da serotonina nos SNC foram desenvolvidos como fármacos anoréti-cos. Os agentes de liberação de serotonina, tal como a fenfluramina, funcio-nam através do aumento da quantidade de serotonina presente na sinapsenervosa. Estes tratamentos de interrupção, entretanto, não são isentos deefeitos colaterais. Devido ao mecanismo de ação dos agentes de liberaçãode serotonina, estes afetam a atividade de um número de subtipos dé recep-tores de serotonina em uma ampla variedade de órgãos incluindo aquelesnão associados com o mecanismo de ação desejado. Esta modulação não-específica da família de receptores da serotonina desempenha mais prova-velmente uma função significativa no perfil de efeitos colaterais. Em adição,estes compostos ou seus metabolitos possuem freqüentemente uma altaafinidade por um número dos receptores de serotonina assim como umgrande número de outros neurotransmissores de monoamina e receptores"nuisance". A remoção de parte da reatividade cruzada dos receptores per-mitiria a verificação e o possível desenvolvimento de Iigantes terapêuticospotentes com um perfil de efeitos colaterais melhorado.
O receptor 5-HT2c é um receptor acoplado à proteína G. Este équase exclusivamente expresso no sistema nervoso central incluindo o hipo-tálamo, o hipocampo, a amídala, o núcleo do trato solitário, a medula espi-nhal, o córtex, o bulbo olfatório, a área tegmental ventral (VTA), o nucleusaccumbens e o plexo coróide (Hoffman, B. e Mezey, E., FEBS Lett., 247,1989). Há uma evidência ampla que suporta a função de Iigantes seletivosdo receptor 5-HT2q em um número de terapias para doenças. CàmundongosKnockout em relação a 5-HT2c desenvolvem uma síndrome de obesidade deestágio tardio que não é revertida pela fenfluramina ou outros agonistas de5-HT2c de atuação direta tal como mCPP (Nonogaki, K. e outros, NatureMed., 4, 1998; Vickers, S. e outros, Psychopharmacology, 143, 1999). A ad-ministração de agonistas seletivos de 5-HT2c a ratos causa uma redução naingestão de alimentos e uma redução correspondente no peso corporal (Vic-kers, S. e outros, Br. J. Pharmacol., 130, 2000) e estas respostas podem serbloqueadas através da administração de antagonistas seletivos de 5-HT2c(Vicker, S. e outros, Neuropharmacol., 41, 2001). A modulação do receptor5-HT2c no hipotálamo pode também influenciar na termorreglilação (Mazzo-la-Pomietto, P e outros, Psychopharmacology, 123, 1996), no sono (Shar-pley, A. e outros, Neuropharmacology, 33, 1994), no comportamento sexuale na função neuroendócrina (Rittenhouse, P. e outros, J. Pharmacol. Exp.Ther., 271, 1994). A ativação de receptores 5-HT2C na VTA modula a vacinade neurônios dopaminérgicos que estão envolvidos em aspectos de depres-são (Di Matteo, V. e outros, Trends Pharmacol. Sci., 22, 2001) e agonistasde receptores 5-HT2C tais como WAY 161503, RO 60-0175 e RO 60-0332são ativos em modelos de roedores de depressão (Cryan, J. e Lucki, I., J.Pharmacol. Exp. Ther., 295, 2000). Foi relatado que os agonistas de 5-HT2Creduzem os efeitos satisfatórios da administração de nicotina em ratos (Grot-tick, A. e outros, Psychopharmacology, 157, 2001) e influencia as respostasdos roedores à administração de cocaína (Grottick, A. e outros, J. Pharma-col. Exp. Ther., 295, 2000). A modulação de receptores 5-HT2c na medulaespinhal pode influenciar a percepção de dor (Chojnacka-Wojcikj E. e outros,Pol. J. Pharmacol., 46, 1994). Há ainda dados que indicam que os agonistasde receptores 5-HT2c mCPP e RO 60-0175 medeiam ereções penianas emratos (Millan, M. e outros, Eur J. Pharmacol. 325, 1997).
DESCRIÇÃO DETALHADA
O presente pedido de patente descreve compostos de acordocom a Fórmula I, composições farmacêuticas, que compreendem pelo me-nos um composto de acordo com a Fórmula I e opcionalmente pelo menosum agente terapêutico adicional e métodos de tratamento de várias doenças,estados de saúde e distúrbios associados com a modulação de receptoresde serotonina tais como, por exemplo: doenças metabólicas, que incluem,mas não estão limitadas a obesidade, diabetes, complicações diabéticas,aterosclerose, tolerância prejudicada à glicose e deslipidemia; doenças dosistema nervoso central que incluem, mas não estão limitadas a ansiedade,depressão, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio do pâncio, psicose, es-quizofrenia, distúrbio do sono, distúrbio sexual e fobias sociais; dor cefálica;enxaqueca; e distúrbios gastrointestinais utilizando os compostos de acordocom Fórmula I
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incluindo todas as formas de sais farmaceuticamente aceitáveis,pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, em que R1, R2, R3,R4, R5, R6 e R7 são descritos aqui.
DEFINIÇÕES
As definições a seguir se aplicam aos termos que são utilizadosao longo deste relatório descritivo, a não ser que sejam limitadas de outramaneira em casos específicos.A não ser que seja indicado de outra maneira, o termo "alquila"como empregado aqui isoladamente ou como parte de um outro grupo incluihidrocarbonetos tanto de cadeia reta quanto ramificada, contendo 1 até 40carbonos, preferencialmente 1 até 20 carbonos, mais preferencialmente 1até 6 carbonos, na cadeia normal, tais como, por exemplo, metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila, dodecila,os vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos e similares.
O termo "alquileno" como empregado aqui isoladamente ou co-mo parte de um outro grupo se refere aos grupos de ligação alquila anterio-res que possuem ligações simples para a ligação com outros grupos em doisátomos de carbonos diferentes.
A não ser que seja indicado de outra maneira, o termo "alqueni-la" como utilizado aqui por si só ou como parte de um outro grupo se refere aradicais de cadeia reta ou ramificada de 2 até 20 carbonos, preferencialmen-te 2 até 12 carbonos e mais preferencialmente 2 até 6 carbonos na cadeianormal, que incluem uma ou mais ligações duplas na cadeia normal, taiscomo, por exemplo, vinila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3-nonenila, 4-decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila e similares.
O termo "alquenileno" e como empregado aqui isoladamente oucomo parte de um outro grupo se refere aos grupos de ligação de alquenila,que possuem ligações simples para a ligação em dois átomos de carbonodiferentes.
A não ser que seja indicado de outra maneira, o termo "alquinila"como utilizado aqui por si só ou como parte de um outro grupo se refere aradicais de cadeia reta ou ramificada de 2 até 20 carbonos, preferencialmen-te 2 até 12 carbonos e mais preferencialmente 2 até 8 carbonos na cadeianormal, que incluem uma ou mais ligações triplas na cadeia normal, tais co-mo, por exemplo, 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 4-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 2-heptinila, 3-heptinila, 4-heptinila, 3-octinila, 3-noninila,4-decinila, 3-undecinila, 4-dodecinila e similares e que podem ser opcional-mente substituídos por um ou mais grupos funcionais como definido anteri-ormente para alquila.
O termo "alquinileno" como empregado aqui isoladamente oucomo parte de um outro grupo se refere aos grupos de ligação de alquinila,que possuem ligações simples para a ligação em dois átomos de carbonodiferentes.
O termo "halogênio" ou "halo" como utilizado aqui isoladamenteou como parte de um outro grupo se refere a cloro, bromo, flúor e iodo.
A não ser que seja indicado de outra maneira, o termo "cicloal-quila" como empregado aqui isoladamente ou como parte de um outro grupose refere a grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados ou parcialmente satu-rados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) contendo 1 até 3 anéis, incluindoalquila monocíclica, alquila bicíclica e alquila tricíclica, contendo um total de3 até 20 carbonos formando os anéis, preferencialmente 3 até 10 carbonos,formando o anel tais como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclqpentila,ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclodecila, ciclododecila, ciclohexenila,
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em que a cicloalquila pode ser fundida a 1 anel aromático comodescrito para arila.
O termo "heterociclila", como utilizado aqui, se refere a um sis-tema de anel monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros estável não-substituídoou substituído que pode ser saturado ou insaturado e que consiste em áto-mos de carbono e de um até quatro heteroátomos selecionados do grupo N,O, S, SO e/ou SO2, em que os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcio-nalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmentequaternizado. O anel heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomoou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável talcomo, por exemplo, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, oxopiperidinilae oxadiazolila.O termo "arila" como empregado aqui isoladamente ou comoparte de um outro grupo se refere a grupos aromáticos monocíclicos e bicí-clicos contendo 6 até 10 carbonos na parte do anel tal como, por exemplo,fenila ou naftila e pode incluir opcionalmente um até três anéis adicionaisfundidos a "arila" tais como, por exemplo, anésis arila, cicloalquila, heteroari-Ia ou cicloheteroalquila.
O termo "heteroarila" como utilizado aqui se refere a um anel he-terocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros que contém um ou mais hete-roátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, oxigênio e/ou um grupo SOou SO2. Tais anéis podem estar fundidos com um outro anel tal como, porexemplo, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila ou heteroarila e incluem N-óxidos possíveis.
O termo "oxi" como utilizado aqui como parte de um outro grupose refere a um átomo de oxigênio que serve como um Iigante entre dois gru-pos tais como, por exemplo, hidróxi, oxialquila, oxialquenila, oxialquinila, oxi-perfluoroalquila, oxiarila, oxiheteroarila, oxicarboalquila, oxicarboalquenila,oxicarboalquinila, oxicarboarila, oxicarboheteroarila, oxicarbocicloalquila,oxicarboaminoalquila, oxicarboaminoalquenila, oxicarboaminoalquinila, oxi-carboaminoarila, oxicarboaminocicloalquila, oxicarboaminoheterociclila, oxi-carboaminoheteroarila, aminocarboxialquila, aminocarboxialquenila, amino-carboxialquinila, aminocarboxiarila, aminocarboxicicloalquila, aminocarboxi--heterociclila e aminocarboxiheteroarila.
O termo "carbo" como utilizado aqui como parte de um outrogrupo se refere a um grupo carbonoila (C=O) que serve como um Iiganteentre dois grupos tais como, por exemplo, carboxialquila, carboxialquenila,carboxialquinila, carboxiarila, carboxiheteroarila, carboxicicloalquila, oxicar-boalquila, oxicarboalquenila, oxicarboalquinila, oxicarboarila, oxicarbohete-roarila, oxicarbocicloalquila, carboaminoalquila, carboaminoalquenila, carbo-aminoalquinila, carboaminoarila, carboaminocicloalquila, carboheterociclila,carboheteroarila, carboaminoheterociclila, carboaminoheteroarila, aminocar-boalquila, aminocarboalquenila, aminocarboalquinila, aminocarboarila, ami-nocarbocicloalquila, aminocarboheterociclila, aminocarboheteroarila, oxicar-boaminoalquila, oxicarboaminoalquenila, oxicarboaminoalquinila, oxicarboa-minoarila, oxicarboaminocicloalquila, oxicarboaminoheterociclila, oxicarboa-minoheteroarila, aminocarboxialquila, aminocarboxialquenila, aminocarboxi-alquinila, aminocarboxiarila, aminocarboxicicloalquila, aminocarboxiheteroci-clila, aminocarboxiheteroarila, aminocarboaminoalquila, aminocarboaminoal-quenila, aminocarboaminoalquinila, aminocarboaminoarila, aminocarboami-nocicloalquila, aminocarboheterociclila, aminocarboheteroarila, aminocarbo-aminoheterociclila e aminocarboaminoheteroarila.
O termo "tio" como utilizado aqui como parte de um outro grupose refere a um átomo de enxofre que serve como um Iigante entre dois gru-pos tal como, por exemplo, tioalquila, tioalquenila, tioalquinila, tioarila, tiohe-teroarila, tiocicloalquila e tioheterociclila.
O termo "perflúor" como utilizado aqui como parte de um outrogrupo se refere a um grupo em que mais de um átomo de hidrogênio ligadoa um ou mais átomos de carbono no grupo foi substituído por um átomo deflúor tal como, por exemplo, perfluoroalquila, perfluoroalquenila, perfluoroal-quinila e oxiperfluoroalquila.
O termo "amino" como utilizado aqui isoladamente ou como par-te de um outro grupo se refere a um átomo de nitrogênio que pode ser ter-minai ou um Iigante entre dois outros grupos, em que o grupo pode ser umaamina primária, secundária ou terciária (dois átomos hidrogênio ligados aoátomo de nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênioe nenhum átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectiva-mente) tal como, por exemplo, amino, aminoalquila, aminoalquenila, amino-alquinila, aminoarila, aminoheteroarila, aminocicloalquila, alquilamino, alque-nilamino, alquinilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboa-minoalquila, carboaminoalquenila, carboaminoaquiinila, carboaminoarila,carboaminocicloalquila, carboheterociclila, carboheteroarila, carboaminohe-terociclila, carboaminoheteroarila, aminocarboalquila, aminocarboalquenila,aminocarboalquinila, aminocarboarila, aminocarbocicloalquila, aminocarbo-heterociclila, aminocarboheteroarila, oxicarboaminoalquila, oxicarboaminoal-quenila, oxicarboaminoalquinila, oxicarboaminoarila, oxicarboaminocicloal-quila, oxicarboaminoheterociclila, oxicarboaminoheteroarila, aminocarboxial-quila, aminocarboxialquenila, aminocarboxialquinila, aminocarboxiarila, aml·nocarboxicicloalquila, aminocarboxiheterociclila, aminocarboxiheteroarila,aminocarboaminoalquila, aminocarboaminoalquenila, aminocarboaminoal-quinila, aminocarboaminoarila, aminocarboaminocicloalquila, aminocarbohe-terociclila, aminocarboheteroarila, aminocarboaminoheterociclila, aminocar-boaminoheteroarila, aminossulfoalquila, aminossulfoalquenila, aminossulfo-alquinila, aminossulfoarila, aminossulfocicloalquila, aminossulfoheterociclila,aminossulfoheteroarila, aminossulfoalquilamino, aminossulfoalquenilamino,aminossulfoalquinilamino, aminossulfoarilamino, aminossulfocicloalquilami-no, aminossulfoheterociclilamino e aminossulfoheteroarilamino.
O termo "nitrila" como utilizado aqui se refere a um grupo ciano(um átomo de carbono com ligação tripla com um átomo de nitrogênio).
O termo "sulfinila" como utilizado aqui como parte de um outrogrupo se refere a um grupo -SO- tal como, por exemplo, sulfinilalquila, sulfi-nilalquenila, sulfinilalquinila, sulfinilarila, sulfinilcicloalquila, sulfinilheterocicli-la, sulfinilheteroarila, sulfinilamino e sulfinilamido.
O termo "sulfoniía" como utilizado aqui como parte de um outrogrupo se refere a um grupo -SO2- tal como, por exemplo, sulfonilalquila, sul-fonilalquenila, sulfonilalquinila, sulfonilarila, sulfonilcicloalquila, sulfonilhete-rociclila e sulfonilheteroarila.
Uma administração de um agente terapêutico do pedido de pa-tente inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficientedo agente do pedido de patente. O termo "quantidade terapeuticamente efi-ciente" como utilizado aqui se refere a uma quantidade de um agente tera-pêutico para tratar ou prevenir um estado de saúde que pode ser tratadoatravés da administração de uma composição do pedido de patente. Talquantidade é a quantidade suficiente para exibir um efeito terapêutico oupreventivo ou de melhora detectável. O efeito pode incluir, por exemplo, otratamento ou a prevenção dos estados de saúde listados aqui. A quantida-de eficiente precisa para um indivíduo dependerá do tamanho e da saúde doindivíduo, da natureza e da extensão do estado de saúde que será tratado,das recomendações do médico que está tratando e dos agentes terapêuticosou da combinação de agentes terapêuticos selecionados para a administra-ção. Assim, não é útil especificar uma quantidade eficiente exata antecipada.
Qualquer composto que possa ser convertido in vivo para forne-cer o agente bioativo (isto é, o composto da fórmula I) é um pró-fármacodentro do âmbito e do espírito do pedido de patente.
O termo "ésteres de pró-fármaco" como empregado aqui incluiésteres e carbonatos formados através da reação de uma ou mais hidroxilasde compostos da fórmula I com agentes acilantes substituídos por alquila,alcóxi ou arila empregando procedimentos conhecidos pelos versados natécnica para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonoatos, benzoatos e simila-res.
Várias formas de pró-fármacos são bem-conhecidas na arte esão descritas em:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermu-th e outros, Ch. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);e
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson e H. Bundgaard, eds., Cap. 5, págs 113-191 (Harwood AcademicPublishers, 1991).
As ditas referências são incorporadas aqui como referência.Todos os estereoisômeros dos compostos do presente pedidode patente são considerados, seja em mistura ou na forma pura ou substan-cialmente pura. Os compostos do presente pedido de patente podem tercentros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono incluindoqualquer um dos substituintes de R. Conseqüentemente, os compostos dafórmula I podem existir em formas enancioméricas ou diastereoméricas ouem misturas das mesmas. Os processos para a preparação podem utilizarracematos, enanciômeros ou diastereoisômeros como materiais de partida.Quando produtos diastereoisoméricos ou enancioméricos são preparados,podem ser preparados através de métodos convencionais, por exemplo, téc-nicas cromatográficas ou cristalização fracionada.
Os sais farmaceuticamerite aceitáveis dos compostos da fórmu-la I do pedido de patente incluem sais de metais alcalinos tal como lítio, só-dio ou potássio, sais de metais alcalinos-terrosos tal como cálcio ou magné-sio, assim como zinco ou alumínio e outros cátions tais como amônio, colina,dietanolamina, etilenodiamina, t-butilamina, t-octilamina, desidroabietilamina,assim como ânions farmaceuticamente aceitáveis tais como cloreto, brome-to, iodeto, tartarato, acetato, metanossulfonato, maleato, succinato, glutara-to, estearato e sais de aminoácidos que ocorrem naturalmente tais comoarginina, lisina, âlanina e similares e ésteres de pró-fármacos dos mesmos.
SÍNTESE
Ao longo de todo este pedido de patente, são utilizadas as abreviações aseguir com os significados a seguir:
Reagentes:
Et3N trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
NBS N-bromossuccinimida
LAH Hidreto de lítio e alumínio
BINAP 2,2'-bis (difenilfosfino)-l ,1 '-binaftaleno
DEAD dietilazodicarboxilato
Pd2dba3 Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (O)
Pd(dppf)CI2 [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paládio(ll)
Solventes:
THF tetrahidrofuranoMeOH metanolEtOH etanolEtOAc acetato de etilaHOAc ácido acéticoDMF dimetil formamidaDMSO dimetil sulfóxidoDME dimetoxietanoEt2O dietiléterIPA isopropanolOutros: Ar arilaPh fenilaMe metilaEt etilaRMN ressonância magnética nuclearMHz megahertzBOC tert-butoxicarbonoílaCBZ benziloxicarbonoílaBn benzilaBu butilaPr propilacat. catai íticomL mililitronM nanômetroppm parte por milhãopsi libra por polegada quadradammol milimolmg miligramag gramakg quilogramaTLC cromatografia em camada finaHPLC cromatografia líquida em alta pressãort temperatura ambienteaq. aquososat. saturadopg grupo protetor
Os compostos do presente pedido de patente podem ser prepa-rados em um número de maneiras bem-conhecidas por um perito na arte dasíntese orgânica. Os compostos do presente pedido de patente podem sersintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, junto com os métodosde síntese conhecidos na arte da química orgânica sintética ou variaçõesdos mesmos como considerado pelos versados na técnica. Os métodos pre-feridos incluem, mas não estão limitados aos descritos abaixo. Todas as re-ferências citadas aqui são incorporadas aqui em sua totalidade como refe-rência aqui.
Os novos compostos deste pedido de patente podem ser prepa-rados utilizando as reações e as técnicas descritas nesta seção. As reaçõessão realizadas em solventes apropriados para o reagente e os materiais em-pregados e são adequadas para as transformações que serão realizadas.Ainda, na descrição dos métodos de síntese descritos abaixo, deve ser en-tendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha dosolvente, a atmosfera de reação, a temperatura de reação, a duração do ex-perimento e os procedimentos de processamento, são escolhidas comosendo as condições padronizadas para tal reação, que devem ser facilmentereconhecidas por um perito na arte. É entendido por um perito na arte dasíntese orgânica que a funcionalidade presente em várias partes da molécu-la tem que ser compatível com os reagentes e as reações propostos. Taisrestrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de rea-ção serão facilmente evidentes para um perito na arte e métodos alternativostêm que então ser utilizados.
A preparação dos compostos da Fórmula (I) do presente pedidode patente pode ser realizada de uma maneira sintética convergente ou se-qüencial. As preparações sintéticas detalhadas dos compostos da Fórmula(I) são mostradas nos esquemas de reação a seguir. A perícia necessária napreparação e na purificação dos compostos da Fórmula (I) e dos intermediá-rios que levam a estes compostos é conhecida pelos versados na técnica.Os procedimentos de purificação incluem, mas não estão limitados à croma-tografia normal ou em fase inversa, à cristalização e à destilação.
Vários métodos para a preparação dos compostos do presentepedido de patente são ilustrados nos esquemas e nos exemplos mostradosabaixo. As substituições são como descritoas e definidas anteriormente.
Os compostos da Fórmula (I) deste pedido de patente podemser preparados como mostrado no Esquema 1. Assim, a preparação de umaaril hidrazina (II) é realizada, por exemplo, através do tratamento de umaanilina substituída correspondente com NaNO2 seguido pela redução do in-termediário N-nitroso com LAH ou SnCI2 em HCI conc.. A montagem do indolcentral (I) é realizada através da ciclização de indol de Fischer da aril hidra-zina e de uma cetona substituída de maneira adequada [isto é, (III)] atravésdos métodos descritos por, mas não limitados a R.J. Sundberg, "índoles,Best Sinthetic Methods" 1996, Academic Press, San Diego, CA. Por exem-plo, o tratamento da aril hidrazina (II) na forma da base livre ou do sal deácido mineral correspondente com a cetona (III) (R1 = H, Bn, CBZ, CO2Etetc) em um solvente alcoólico na presença de ácido mineral fornece direta-mente os indóis (I). Alternativamente, os indóis (I) podem ser construídos emetapas através da formação das hidrazonas intermediárias (IV) sob umacondição neutra seguida pelo rearranjo sob uma condição ácida.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 14</formula>
Calor
Os compostos da Fórmula (II) podem ser preparados como des-crito no Esquema 2. A formação da aril amina (VI) pode ser realizada atravésda redução do composto de aril nitro correspondente (V). A redução podeser realizada com uma variedade de agentes redutores, por exemplo, LAH1SnCI2, NaBH4, N2H4 etc. ou com hidrogênio na presença de um catalisadoradequado, tal como Pd(O) em carbono ou óxido de platina etc., (ver Hudlicky,M., "Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, Rei-no Unido, 1984). A formação da aril hidrazina (II) pode então ser realizadacomo descrito anteriormente no Esquema 1 ou mais diretamente através dotratamento da anilina (VI) com HCI aq., SnCI2 e NaNO2 à temperatura ambi-ente (ver, Buck, J.S., Ide, W.S., Org. Sin., Coll. Vol., 2, 1943, 130). Este últi-mo procedimento é especialmente importante quando se inicia a síntesecom aril aminas halogenadas (VI). A necessidade para a preparação do in-termediário de hidrazina sem o uso de condições redutoras fortes é críticanestes exemplos.
ESQUEMA 2
Uma outra rota relacionada com as hidrazinas da Fórmula (II) émostrada no Esquema 3. Quando um padrão de substituição aromática con-tendo uma porção de enxofre ou de oxigênio é desejado, pode ser emprega-da a rota a seguir. O deslocamento de um halogênio (Cl, F) de um derivadode aril nitro adequadamente substituído (VII) pelo nucleófilo pré-requisito sobcondições básicas fornece intermediários do tipo (VIII). A redução do porçãonitro seguida pela elaboração da amina resultante na hidrazina substituídaou não-substituída (IX) é como descrito anteriormente. Esta abordagem de-iniciação da síntese com um deribado de nitrobenzeno tal como (VII) é res-ponsável por uma variedade de derivatização. Os nitrobenzenos mais alta-mente substituídos podem ser obtidos através da manipulação sintética tra-dicional (isto é, substituição aromática) e são conhecidos pelos versados natécnica (ver Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCHPublishers, Nova York, 1989).ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 16</formula>
Uma abordagem alternativa para a introdução de vários substitu-intes R1 e R3 é mostrada no Esquema 4. A ciclização de indol de Fischer da1â-aril hidrazina (X) com a piperidona (XI), como descrito anteriormente, for-nece o indol (XII). O nitrogênio da carbolina é então protegido com um grupoprotetor adequado (isto é, Pg = Boc, Bn, CBZ, CO2R), como descrito emGreene, T.W., Wuts, P.G.W., "Protective Groups in Organic Sinthesis, 2- E-dição", John Wiley e Sons, Inc., Nova York, páginas 309-405, 1991. A alqui-lação do nitrogênio do indol sob condições básicas fornece o intermediário(XIII). O grupo protetor é então removido sob uma variedade de condiçõespara regenerar a amina básica que pode ser alquilada através do tratamentocom um halogeneto de alquila substituída adequadamente (R1CI, R1Br ouR1I) e uma base como descrito, por exemplo, por Glennon, R.A. e outros,Med. Chem. Res., 1996, 197 para fornecer os indóis seletivos substituídosdiferencialmente (I).
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 16</formula>
As ciclizações de indol de Fischer utilizando fenil hidrazinas semsubstituintes em ambas as posições 2" e.6' resultam freqüentemente em umamistura de indóis régio-isoméricos. O Esquema 5 mostra uma abordagempara a síntese de indóis régio-específicos. A ciclização de indol de Fischerde uma 2-bromo-fenil hidrazina adequadamente substituída (XIV) e uma pi-peridona (XI) produz o R4-bromo-indol (XV), exclusivamente. O substituinteR4-bromo pode então ser removido através de hidrogenação na presença deum catalisador, tal como Pd(0)/C em um solvente adequado tal como MeOH,EtOH ou similar para fornecer o (XVI). Várias substituições de R1 e R3 comodescrito no Esquema 4 fornecem o indol (XVII).
ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 17</formula>
A preparação dos compostos da Fórmula (I) com diversidade defuncionalização adicional no anel aromático do triciclo pode ser realizadaatravés da utilização de grupos de ativação, tais como derivados de brome-to, iodeto, triflatos e/ou diazo, é descrita aqui. Estes derivados de arila ativa-dos (XVIII) podem servir como excelentes contrapartes para um número detransformações sintéticas importantes e podem ser facilmente obtidos atra-vés da seqüência de síntese exemplificada nos Esquema 1, Esquema 4 eEsquema 5. Como mostrado no Esquema 6, o tratamento de indóis ativados(XVIII) com um reagente de alquil zinco apropriado (XIX) na presença docatalisador Pd(O) tal como Pd(dppf)CI2> Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 ouPd(PPh3)2CI2 e com ou sem um sal de cobre(l), fornece os derivados (I) emque R4 é uma variedade de grupo alquila (ver Knochel, P. e outros Chem.fíev. 1993, 93, 2117; e Weichert1 A. e outros Sin. Lett. 1996, 473). A prote-ção da funcionalidade amina tem que se realizada se R1 = H (ver Greene eoutros para proteções de aminas). Isto é facilmente realizado, por exemplo,através do tratamento de derivados de indol (XVIII) com um excesso de(Boc)2O em solução de NaOH aq. e dioxano. Esta abordagem permite a in-trodução de uma variedade de substituintes alquila na posição do grupo deativação no estágio tardio das sínteses.
Em adição, há uma faixa ampla de procedimentos e protocolospara a funcionalização de compostos haloaromáticos, de arildiazônio e deariltriflato. Estes procedimentos são bem-conhecidos na arte e descritos, porexemplo (ver Stanforth, S.P., Tetrahedron, 1998, 263; Buchwald, S.L. e ou-tros, J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; StiHej J.K. e outros, J. Am. Chem. Soc.,1984, 7500). Entre estes procedimentos estão acoplamentos de biarila, al-quilações, acilações, aminações e amidações. O poder da funcionalizaçãode centros aromáticos catalizada por paládio foi explorado a fundo na últimadécada. Uma revisão excelente deste campo pode ser encontrada em J.Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Sinthesis",J. Wiley e Sons, Nova York, 1995.
ESQUEMA6
<formula>formula see original document page 18</formula>
Ra = Br, I, OTf, N2
Similarmente, o protocolo de acoplamento anterior pode ser a-plicado aos derivados de indol (XX) contendo grupos de ativação em posi-ções alternativas como mostrado no Esquema 7. Estes derivados de indol(XX) poderiam ainda ser facilmente obtidos através da seqüência de sínteseexemplificada no Esquema 1 e no Esquema 4 através da utilização das fenilhidrazinas funcionalizadas adequadamente. O acoplamento subseqüentecom uma variedade de reagentes de alquil zinco (XXI) pode ser realizadocomo descrito anteriormente no Esquema 6 para fornecer os adutos de alquilindol (XXII). Este protocolo é também tratável a derivados de brometo, iode-to, triflatos e/ou diazo de R6 e R7.ESQUEMA7
<formula>formula see original document page 19</formula>
Métodos adicionais de preparação de análogos diferencialmentesubstituídos são mostrados no Esquema 8 e prosseguem partindo de deri-vados de bromo ou iodo (XVIII). O tratamento de derivados de indol (XVIII)com difenilmetil imina na presença de um catalisador Pd(O), tal comoPd2(dba)3, Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh3)2CI2 e um Iigante adequado tal como Bl-NAP ou PPh3 e uma base tal como NaOtBu ou CsCO3 em um solvente ade-quado tal como DMF1 tolueno, THF1 DME ou similar, fornece um intermediá-rio de imina. A hidrólise básica (hidroxilamina e acetato de sódio em meta-nol) fornece o derivado primário de anilina (XXIII). O indol ativado (XVIII)também pode reagir com uma base adequada tal como n-BuLi ou t-BúLi se-guida pela adição de B(O-Pr)3 em um solvente adequado tal como THFfDME ou similar e fornece o intermediário do éster aril borônico. O tratamentodo intermediário com um ácido adequado tal como HOAc seguido pela oxi-dação com H202 fornece os derivados de fenol (XXIV). Similarmente, os de-rivados de" indol (XVIII) podem ser convertidos em derivados de tiofenol(XXV) através do tratamento com uma base adequada tal como n-BuLi ou t-BuLi seguido pela adição de enxofre em um solvente adequado tal comopentano, hexano, THF, DME ou similar, seguida pelo processamento aquo-so. Em analogia ao Esquema 7, o protocolo descrito no Esquema 8 tambémpode ser aplicado aos análogos de (XX) em que os grupos R5, R6 ou R7 sãoBr ou I para fornecer os análogos de (XXIII), (XXIV) ou (XXV) em que o gru-po amino, hidróxi ou tiol fica na posição R5, R6 ou R7.ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 20</formula>
Estas funcionalidades de anilina, fenol e tiofenol recém-formadas também podem ser utilizadas como contrapartes excelentes paraum número de transformações sintéticas importantes. Vários exemplos sãodescritos no Esquema 9. Por exemplo, a anilina (XXIII) pode reagir com umaldeído apropriado na presença de um agente redutor adequado tal comotriacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio sob condiçõesde reação suaves, tal como na presença de ácido acético, em um solventeadequato tal como 1,2-dicloroetano, THF, metanol ou acetonitrila para pro-duzir a variedade de análogos secundários de anilina (XXVI). A anilina (XXIl-I) também pode reagir com 1 equivalente de vários alquilhalogenetos ou al-quilsulfonatos na presença de uma base adequada tal como NaH, K2CO3,Na2CO3, CsCO3, Et3N ou Et2(I-Pr)N em um solvente adequado tal comoDMF, DMSO, tolueno, THF, DME ou similar, produzir uma variedade de aná-logos secundários de anilina (XXVI). Similarmente, o acoplamento de fenóis(XXIV) com vários alquilhalogenetos ou alquilsulfonatos na presença de umabase adequada tal como NaH ou KOH em um solvente adequado tal comoDMF, DMSO, tolueno, THF, DME ou similar, fornece a alcóxi indolina (XXVI-I). Alternativamente, os vários álcoois alquílicos se acoplam com os fenóis(XXIV) sob a condição de reação de Mitsunobu (Ver Mitsunobu, O. Sinthesis1981, 1-28) na presença de DEAD com um Iigante adequado tal como PPh3ou Et3P em um solvente adequado tal como THF para fornecer a alcóxi indo-Iina (XXVII). Finalmente, os vários alquilhalogenetos ou alquilsulfonatos tam-bém podem ser acoplados com o tiofenol (XXV) na presença de uma baseadequada tal como K2CO3, Na2CO3, NaH ou KOH em um solvente adequadotal como DMF1 DMSO, tolueno, THF1 DME ou similar, fornece os derivadosde sulfeto (XXVIII). Em analogia ao Esquema 7, o protocolo descrito no Es-quema 9 também pode ser aplicado aos análogos de (XXIII), (XXIV) ou(XXV) em que os grupos R51 R6 ou R7 são NH2, OH ou SH para fornecer osanálogos de (XXVI), (XXVII) ou (XXVIII), respectivamente.
ESQUEMA 9
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Um método para a preparação de biaril anilinas (XXX) é descritono Esquema 10 e prossegue partindo dos derivados de anilina (XXIII). O tra-tamento com brometo de arila (XXIX) na presença de um catalisador Pd(O),tal como Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh3)2CI2 e um Iigante adequado talcomo BINAP ou PPh3 e uma base tal como NaOffiu ou CsCO3 em um sol-vente adequado tal como DMF, tolueno, THF, DME ou similar, fornece asbiaril anilinas (XXX). Em analogia ao Esquema 7, o protocolo descrito noEsquema 10 também pode ser aplicado aos análogos de (XXIII) em que osgrupos R5, R6 ou R7 são NH2 para fornecer os análogos de (XXX) em que ogrupo arilamino fica na posição R5, R6 ou R7.ESQUEMA 10
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Em adição, os fenóis (XXIV) também reagem com um ácido arilborônico funcionalizado (XXXI) na presença de espécies de Cu(II)1 tal comoCu(OAc)2 ou CuF6(MeCN)4 e uma base tal como NEt3 ou K2CO3 em um sol-vente adequado tal como CH2CI2 para fornecer a arilóxi indolina (XXXV) co-mo mostrado no Esquema 11. Em analogia ào Esquema 7, o protocolo de-scrito no Esquema 11 também pode ser aplicado aos análogos de (XXX) emque o grupo R5, R6 ou R7 é OH para fornecer os análogos de (XXXII) ou emque o grupo arilóxi fica na posição R5, R6 ou R7.
ESQUEMA 11
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É entendido que os compostos do presente pedido de patentepodem ser preparados em um número de maneiras bem-conhecidas por umperito na arte de síntese orgânica. Os compostos do presente pedido de pa-tente podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos aqui, junto comos métodos de síntese conhecidos na arte da química orgânica sintética ouvariações dos mesmos como considerado pelos versados na técnica.
UTILIDADES E COMBINAÇÕES
Utilidades
Os compostos do presente pedido de patente são moduladoresde 5HT e incluem compostos que são, por exemplo, agonistas seletivos, a-gonistas parciais, antagonistas ou antagonistas parciais do receptor 5HT2c-Conseqüentemente, os compostos do presente pedido de patente podemser úteis para o tratamento ou para a prevenção de doenças e distúrbiosassociados com a atividade do receptor 5HT. Preferencialmente, os compos-tos do presente pedido de patente possuem atividade como agonistas doreceptor 5HT2c e podem ser utilizados no tratamento de doenças ou distúr-bios associados com a atividade do receptor 5HT2c-
Conseqüentemente, os compostos do presente pedido de paten-te podem ser administrados para o tratamento de uma variedade de estadosde saúde e doenças, incluindo, mas não limitados a distúrbios metabólicos ealimentares assim como estados de saúde associados com distúrbios meta-bólicos, (por exemplo, obesidade, diabetes, arteriosclerose, hipertensão, do-ença de ovário policístico, doença cardiovascular, osteoartrite, distúrbiosdermatológicos, hemostase prejudicada da glicose, resistência à insulina,hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiase e distúrbios do sono, es-tados de saúde deslipidêmicos, bulimia nervosa e distúrbios alimentarescompulsivos); dor; distúrbios do sono e distúrbios psiquiátricos, tais comoabuso de substâncias, depressão, ansiedade, psicose, mania e esquizofre-nia.
Estes compostos também poderiam ser utilizados para a melho-ra da função cognitiva (por exemplo, o tratamento de demência, incluindo adoença de Alzheimer, a perda de memória em curto prazo e os distúrbios dedéficit de atenção); distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, Doença deParkinson, apoplexia cerebral e trauma craniocerebral) e hipotensão (porexemplo, hipotensão hemorrágica e induzida por endotoxina). Estes com-postos poderiam também ser utilizados para o tratamento de disfunção car-díaca (por exemplo, associada com a doença de válvula, o enfarto do mio-cárdio, a hipertrofia cardíaca ou a falência cardíaca congestiva); e para amelhoria da função pulmonar geral; rejeição a transplantes; artrite reumatói-de; osteoartrite; fibromialgia; esclerose múltipla; doença intestinal inflamató-ria; lúpus; doença de enxerto vs. hospedeiro; doença de hipersensibilidademediada por células T; psoríase; asma; tiroidite de Hashimoto; síndrome deGuillain-Barre; câncer; dermatite de contato; rinite alérgica; e danos isquêmi-cos ou por reperfusão. Estes compostos poderiam também ser utilizadospara o tratamento de disfunção sexual e eretogênese.
Os compostos úteis no tratamento de distúrbios de apetite oumotivacionais regulam desejos de consumir açúcares, carboidratos, álcoolou fármacos e mais geralmente para regular o consumo com valor hedônico.Na presente descrição e nas reivindicações, os distúrbios de apetite são en-tendidos como significando: distúrbios associados com uma substância eespecialmente abuso de uma substância e/ou dependência de uma substân-ciaa, distúrbios de comportamentos alimentares, especialmente aquelespropensos a causarem excesso de peso, independentemente de sua origem,por exemplo: bulimia nervosa, ânsia por açúcares. O presente pedido depatente se refere adicionalmente, portanto, ao uso de um agonista do recep-tor 5HT2C para o tratamento de bulimia e obesidade, incluindo obesidadeassociada com o diabetes do tipo Il (diabetes que não é dependente de insu-lina) ou mais geralmente qualquer doença que resulta no paciente ficandoacima do peso. Essa pode ser devida a qualquer causa, seja genética ouambiental, incluindo superalimentação e bulimia, doença de ovário policísti-co, craniofaringeoma, Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Frohlich, dia-betes do Tipo II, deficiência do hormônio de crescimento, Síndrome de Tur-ner e outros estados patológicos caracterizados pela atividade metabólicareduzida ou pelo gasto de energia reduzido. Como utilizado com referênciaàs utilidades descritas aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" abrange a pre-venção, o alívio parcial ou a cura da doença ou do distúrbio. Ainda, é espe-rado que o tratamento da obesidade previna a progressão de co-variaçõesmédicas da obesidade, tais como arteriosclerose, diabetes do Tipo II, doen-ça do ovário policístico, doença cardiovascular, osteoartrite, distúrbios der-matológicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hiper-trigliceridemia, colelitiase e distúrbios do sono.
Os compostos no presente pedido de patente podem ainda serúteis no tratamento de distúrbios de abuso de substâncias, incluindo depen-dência ou abuso de substâncias sem dependência fisiológica. As substân-cias de abuso incluem álcool, anfetaminas (ou substâncias similares à anfe-tamina), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inalantes, nicotina, opiói-des, fenciclidina (ou compostos similares à fenciclidina), hipnóticos sedativosou benzodiazepinas e outras substâncias (ou desconhecidas) e combina-ções dos anteriores. Os termos "distúrbios de abuso de substâncias" incluemainda síndromes de eliminação de drogas, nicotina ou álcool e ansiedadeinduzida por substâncias ou distúrbio de humor com início durante a eliminação.
Os compostos no presente pedido de patente podem ser úteisno tratamento de diminuição da capacidade de memória e de distúrbios cog-nitivos. A condição de diminuição da capacidade de memória é manifestadapela diminuição da capacidade de aprender uma nova informação e/ou pelaincapacidade de relembrar uma informação aprendida anteriormente. A di-minuição da capacidade de memória é um sintoma primário de demência etambém pode ser um sintoma associado com doenças tais como doença deAlzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Huntington, do-ença de Pick, doença de Creutzfeld-Jakob, distúrbio de déficit de atenção-hiperatividade, HIV, doença cardiovascular tal como isquemia ou derrame etrauma craniano assim como declínio cognitivo relacionado à idade. As de-mências são doenças que incluem perda de memória e danos intelectuaisadicionais separados da memória. Os moduladores de 5HT2c também po-dem ser úteis no tratamento de danos cognitivos relacionados aos déficits deatenção, tais como os distúrbios de déficit de atenção-hiperatividade..
Os compostos no presente pedido de patente podem tambémser úteis no tratamento de doenças associadas com a disfunção de sistemasdopaminérgicos do cérebro, tais como a Doença de Parkinson e os distúr-bios de abuso de substâncias. A Doença de Parkinsons é um distúrbio domovimento neurodegenerativo caracterizado por bradicinesia e tremor.
Combinações
O presente pedido de patente inclui dentro de seu âmbito com-posições farmacêuticas que compreendem, como um ingrediente ativo, umaquantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um dos compostos dafórmula I, isoladamente ou em combinação com um veículo ou um diluentefarmacêutico. Opcionalmente, os compostos do presente pedido de patentepodem ser utilizados isoladamente, em combinação com outros agentes te-rapêuticos adequados úteis no tratamento dos distúrbios mencionados ante-riormente incluindo: agentes antiobesidade; agentes antidiabéticos, supres-sores do apetite; agentes que diminuem colesterol/lipídeos, agentes que me-lhoram a cognição, agentes utilizados para tratar neurodegeneração, agen-tes utilizados para tratar estados de saúde respiratórios, agentes utilizadospara tratar distúrbios intestinais, agentes antiinflamatórios; agentes antiansi-edade; antidepressivos; agentes antipsicóticos; sedativos; hipnóticos; agen-tes anti-hipertensivos; agentes antitumor e analgésicos.
Tal(is) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administra-do(s) antes, simultaneamente com ou após a administração dos modulado-res de 5HT2c de acordo com o pedido de patente.
Os exemplos de agentes antiobesidade adequados para uso emcombinação com os compostos do presente pedido de patente incluem Iepti-na e agentes de sensibilização à leptina, agonistas do receptor de melano-cortina (MC4R), antagonistas do peptídeo relacionado a agouti (AGRP), an-tagonistas do receptor do hormônio de concentração de melanina (MCHR),antagonistas do receptor secretagogo do hormônio de crescimento (GHSR),antagonistas da orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1, antagonis-tas de NPY1 ou de NPY5, moduladores de NPY2, agonistas do fator de libe-ração da corticotropina, moduladores do receptor-3. de histamina (H3), inibi-dores de aP2, moduladores de PPAR gama, moduladores de PPAR delta,agonistas adrenérgicos beta 3, tal como AJ9677 (Takeda/Dainippon),L750355 (Merck) ou CP331648 (Pfizer) ou outro agonistas beta 3 que sãodescritos nas Patentes U.S. Ng5 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983e 5.488.064, um modulador beta de receptor da tiróide, tal como o Iigantereceptor da tiróide como descrito no WO 97/21993 (U. Cal SF), no WO99/00353 (KaroBio) e no WO 00/039077 (KaroBio), um inibidor de lipase, talcomo orlistat ou ATL-962 (Alizyme), leptinérgicos, agentes moduladores daadiponectina, antagonistas do receptor de canabinóide-1, tal como SR-141716 (Sanofi) ou SLV-319 (Solvay), inibidores da acetil CoA carboxilase(ACC) como descrito no pedido de patente Internacional WO 03/072197 einibidores de recaptação ou agentes de liberação da monoamina, tais comofenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina,clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina,fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, agentes anoréticos tais comotopiramato (Johnson & Johnson), axoquina (Regeneron).
Os exemplos de agentes antidiabéticos adequados para uso emcombinação com os compostos do presente pedido de patente incluem: in-sulina, que pode incluir formas de duração curta ou longa assim como for-mas orais e inaladas, secretagogos de insulina ou sensibilizadores de insuli-na, que podem incluir biguanidass, sulfonil uréias, inibidores de glicosídeos,inibidores da aldose redutase, agonistas de PPAR γ tais como tiazolidinadio-nas, agonistas de PPAR α (tais como derivados do ácido fíbrico), antagonis-tas ou agonistas de PPAR δ, agonistas duais de PPAR αJy tal como muragli-tizar descrito na Patente U.S. N2 6.414.002 da Bristol-Myers Squibb, inibido-res de dipeptidil peptidase IV (DPP4) tal como saxagliptina descrita nas Pa-tentes U.S. N- 6.395.767 e 6.573.287 da Bristol-Myers Squibb, inibidores deSGLT2 tais como os compostos descritos nas Patentes U.S. N— 6.414.126 e6.515.117 da Bristol-Myers Squibb, inibidores da glicogênio fosforilase e/oumeglitinidas, assim como insulina e/ou agonista do receptor do peptídeo 1similar ao glucagon e/ou um inibidor de PTP-1B (inibidor da proteína tirosinafosfatase-1B).
O agente antidiabético pode ser inibidores da glucoquinase, ini-bidores de 11 β HSD ou agentes anti-hiperglicêmicos orais, que são prefe-rencialmente uma biguanida tal como metformina ou fenformina ou sais dasmesmas, preferencialmente metformina HCI. Quando o agente antidiabéticofor uma biguanida, os compostos do presente pedido de patente serão em-pregados em uma proporção em peso em relação à biguanida dentro da fai-xa de aproximadamente 0,001:1 até aproximadamente 10:1, preferencial-mente de aproximadamente 0,01:1 até aproximadamente 5:1.
O agente antidiabético também pode ser preferencialmente umasulfonil uréia tal como gliburida (também conhecida como glibenclamida),glimepirida (descreveda na Patente U.S. N2 4.379.785), glipizida, gliclazidaou clorpropamida, outras sulfoniluréias conhecidas ou outros agentes anti-hiperglicêmicos que atuam sobre o canal dependente de ATP de células be-ta, com gliburida e glipizida sendo preferidas, que podem ser administradasna mesma ou em formas de dosagem orais separadas. O agente antidiabéti-co oral também pode ser um inibidor de glicosidase tal como acarbose (des-creveda na Patente U.S. N2 4.904.769) ou miglitol (descrito na Patente U.S.Ns 4.639.436), que podem ser administrados na mesma ou em formas dedosagem orais separadas.
Os compostos do presente pedido de patente podem ser em-pregados em combinação com um agonista de PPAR γ tal como um agenteantidiabético oral de tiazolidinadiona ou outros sensibilizadores de insulina(que possuem um efeito de sensibilidade à insulina em pacientes comNIDDM) tais como troglitazona (REZULIN de Warner-Lambert, descrito naPatente U.S. N2 4.572.9I2), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito na Patente U.S. N2 5.594.0I6), GL-262570 daGlaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325,Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 ('Dr. Reddy/NN) ou YM-440 (Yamanouchi)1preferencialmente rosiglitazona e pioglitazona.
Os compostos do presente pedido de patente podem ser em-pregados em combinação com agentes anti-hiperlipidemia ou agentes utili-zados para tratar arteriosclerose. Um exemplo de um agente hipolipidêmicoseria um inibidor da HMG CoA redutase que inclui, mas não está limitado amevastatina e compostos relacionados como descrito na Patente U.S. N23.983.140, Iovastatina (mevinolína) e compostos relacionados como descritona Patente U.S. N2 4.231.938, pravastatina e compostos relacionados taiscomo descrito na Patente U.S. N2 4.346.227, simvastatina e compostos rela-cionados como descrito nas Patentes U.S. N— 4.448.784 e 4.450.171. Ou-tros inibidores da HMG CoA redutase que podem ser empregados aqui in-cluem, mas não estão limitados a fluvastatina, descreveda na Patente U.S.N2 5.354.772, cerivastatina descreveda nas Patentes U.S. N- 5.006.530 e5.177.080, atorvastatina descreveda nas Patentes U.S. N— 4.681.893,5.273.995, 5.385.929 β 5.686.104, pitavastatina (nisvastatina de Nis-san/Sankyo (NK-104) ou itavastatina), descreveda na Patente U.S. Ns5.011.930, rosuvastatina da Shionogi-Astra/Zeneca (visastatina (ZD-4522))descreveda na Patente U.S. N2 5.260.440 e compostos de estatina relacio-nados descritos na Patente U.S. N2 5.753.675.
Os inibidores da esqualeno sintetase adequados para uso aquiincluem, mas não estão limitados a α-fosfono-sulfonatos descritos na Paten-te U.S. N2 5.712.396, aqueles descritos por Biller e outros, J. Med. Chem.,1988, Vol. 31, N2 10, pp 1869-1871, incluindo (fosfinil-metil)fosfonatos deisoprenóide assim como outros inibidores conhecidos da esqualeno sinteta-se, por exemplo, como descrito nas Patentes U.S. N— 4.871.721 e 4.924.024e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M. e Poulter, C.D., Cur-rent Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Em adição, outros inibidores da esqualeno sintetase adequadospara uso aqui incluem os pirofosfatos de terpenóides descritos por P. Ortizde Montellano e outros, J. Med. Chem., 1977, 20: 243-249, o análogo A dodifosfato de farnesila e os análogos de pirofosfato de presqualeno (PSQ-PP)como descrito por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, os fosfinilfosfonatos relatados por McCIard1 R.W. e outros, J.A.C.S.,1987, 109: 5544, os ciclopropanos relatados por Capson, T.L., dissertaçãode PhD, junho de 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Resumo, Tabela deConteúdo, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Resumo, os derivados de pirrolidina co-mo descrito por Sasyou e outros, WO 02/083636 e derivados da amina cícli-cos substituídos por N-arila descritos por Okada e outros, WO 02/076973.
Outros agentes hipolipidêmicos adequados para uso aqui inclu-em, mas não estão limitados a derivados do ácido fíbrico, agonistas de αPPAR, tais como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato,clinofibrato e similares, probucol e compostos relacionados como descrito naPatente U.S. N2 3.674.836, probucol, fenilfibrato e gemfibrozil sendo preferi-dos, agentes seqüestrantes do ácido biliar tais como colestiramina, colestipole DEAE-Sephadex (SECOLEX, POLICEXIDE) e colestagel (Sankyo/Geltex),assim como Iipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etano-lamina substituído por N), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), is-tigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku),Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo)1 Sandoz58-035, American Cianamid CL-277,082 e CL-283,546 (derivados de uréiadissubstituídos), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifran, neomicina, áci-do p-aminossalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tais comoos descritos na Patente U.S. N2 4.759.923, pòli(cloreto de dialildimetilamô-nio) de amina quaternária e ionenos tais como os descritos na Patente U.S.N- 4.027.009 e outros agentes de diminuição de colesterol no soro conhecidos.
O outro agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de ACAT(que também possui atividade antiaterosclerose) tal como descrito em,Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters", Nicolosi e outros, Atherosclerosis (Shannon, Irei). (1998), 137(1),77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitorwith potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of thehepatic secretion of ApoBI OO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo1Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkyl-sulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C. e outros, Bioorg. Med.Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanismsfor hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais",Krause e outros, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A.,Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, BocaRaton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovice outros, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocolesterolemic agents. 6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitorsof acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a seriesof substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylciclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocolesterolemic activity", Stout e outros, Chemtracts: Org. Chem. (1995),8(6), 359-62 ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.), assim como F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 e YIC-C8-434.
O agente hipolipidêmico pode ser um regulador para mais da a-tividade do receptor de LDL tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co.Ltd) e LY295427 (Eli Lilly). O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor daabsorção de colesterol preferencialmente SCH48461 da Schering-Plough(ezetimibe) assim como os descritos em Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) eJ. Med. Chem. 41, 973 (1998).
O outro agente lipídico ou agente modulador de lipídeos podeser um inibidor da proteína de transferência de colesterila (CETP) tal comoTorcetrapib® da Pfizer assim como os descritos no W0/0038722 e na EP818448 (Bayer) e na EP 992496 e SC-744 e SC-795 da Pharmacia, assimcomo CETi-1 e JTT-705.
O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor do co-transportador de Na+/ácido biliar do íleo tal como o descrito em Drugs of theFuture, 24, 425-430 (1999). O inibidor da ATP citrate Iiase que pode ser em-pregado na combinação do pedido de patente pode incluir, por exemplo, osdescritos na Patente U.S. N2 5.447.954.
O outro agente lipídico inclui ainda um composto de fitoestrogê-nio tal como o descrito no WO 00/30665 incluindo a proteína da soja isolada,o concentrado de proteína da soja ou a farinha de soja assim como uma iso-flavona tal como genisteína, daidzeína, gliciteína ou equol ou fitosteróis, fi-tostanol ou tocotrienol como descrito no WO 2000/015201; um inibidor daabsorção de colesterol beta-lactam tal como descrito na EP 675714; um re-gulador para mais de HDL tal como um agonista de LXR, um agonista dePPAR α e/ou um agonista de FXR; um promotor do catabolismo de LDL talcomo descrito na EP 1022272; um inibidor de troca de sódio-próton tal comodescrito na DE 19622222; um indutor do receptor de LDL ou um glicosídeoesteroidal tal como descrito na Patente U.S. N2 5.698.527 e na GB 2304106;um antioxidante tal como beta-caroteno, ácido ascórbico, α-tocoferol ou reti-nol como descrito na 94/15592 assim como a Vitamina C e um agente anti-homocisteína tal como o ácido fólico, um folato, a Vitamina B6, a VitaminaB12 e a Vitamina E; isoniazida como descrito no WO 97/35576; e um inibidorda absorção de colesterol, um inibidor da HMG-CoA sintase ou um inibidorda Ianosterol demetilase como descrito no WO 97/48701; um agonista dePPAR δ para o tratamento de deslipidemia; ou uma proteína-l que se liga aum elemento de regulação de esterol (SREBP-1) como descrito no WO2000/050574, por exemplo, um esfingolipídeo, tal como ceramida ou esfin-gomielenase neutra (N-SMase) ou um fragmento da mesma e inibidores ouenzimas de síntese de lipídeos tais como, por exemplo, ACC1 FAS, DGAT1MGAT, GPAT, AMP quinase, CPT1 e SCD1. Os agentes deslipidêmicos pre-feridos são pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina,pitavastatina, rosuvastatina, ezetimibe, fenofibrato e Torcetrapib® da Pfizerassim como niacina e/ou colestagel.
Os compostos do presente pedido de patente podem ser em-pregados em combinação com agentes anti-hipertensivos. Os exemplos deagentes anti-hipertensivos para uso em combinação com os compostos dopresente pedido de patente incluem bloqueadores beta adrenérgicos, blo-queadores de canal de cálcio (tipo L e tipo T; por exemplo, diltiazem, vera-pamil, nifedipina, amlodipina e mibefradil), diuréticos (por exemplo, clorotia-zida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida,metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno doácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtre-neno, amilorida, spironolaçtona), inibidores de renina, inibidores de ACE (porexemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, de-lapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas do receptor de AT-1 (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan, candasartan e talmisartan),antagonistas do receptor de ET (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan e com-postos descritos nas Patentes U.S. N- 5.612.359 e 6.043.265), antagonistade ET/AII Dual (por exemplo, compostos descritos no WO 00/01389), inibido-res da endopeptidase neutra (NEP), inibidores da vasopepsidase (inibidoresde NEP-ACE dual) (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat) e nitratos.
Os moduladores de 5HT2c poderiam ser úteis no tratamento deoutras doenças associadas com a obesidade, incluindo distúrbios do sono.Portanto, os compostos descritos no presente pedido de patente poderiamser utilizados em combinação com agentes terapêuticos para o tratamentode distúrbios do sono. Os exemplos de terapias adequadas para o tratamen-to de distúrbios do sono para uso em combinação com os compostos dopresente pedido de patente incluem análogos da melatonina, agonistas doreceptor da melatonina, agonistas de ML 1 B. Os agonistas do receptor deGABA A tais como os barbituratos (por exemplo, amobarbital, aprobarbital,butabarbital, mefobarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e talbu-tal), benzodiazepinas (por exemplo, diazepam, lorazepam, oxazepam, alpra-zolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam e prazepam),também especificamente incluindo triazolam (Halcion). Outros agentes parao tratamento de distúrbios do sono incluem zolpidem (Ambien) e indiplon daNeurocrine.
Os moduladores de 5HT2c podem reduzir ou melhorar os distúr-bios de abuso ou de dependência a substâncias. Portanto, a combinação demoduladores de 5HT2C com agentes utilizados para tratar distúrbios de de-pendência pode reduzir o requerimento de dose ou aumentar a eficiência deagentes terapêuticos atuais para distúrbios de dependência. Os exemplos deagentes utilizados para tratar distúrbios de abuso ou de dependência desubstâncias são: inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI),metadona, buprenorfina, nicotina e bupropion e antagonistas de opiato.
Os moduladores de 5HT2c podem reduzir ansiedade ou depres-são; portanto, os compostos descritos neste pedido de patente podem serutilizados em combinação com agentes antiansiedade ou antidepressivos.Os exemplos de agentes antiansiedade adequados para uso em combina-ção com os compostos do presente pedido de patente incluem benzodiaze-pinas (por exemplo, diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clordia-zepóxido, clonazepam, clorazepato, halazepam e prazepam), agonistas doreceptor de 5HTia (por exemplo, buspirona, flesinoxan, gepirona, ipsapironae serzona), antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF) e SS-Rl's.
Os exemplos de classes adequadas de antidepressivos parauso em combinação com os compostos do presente pedido de patente in-cluem inibidores da recaptação da norepinefrina (tricíclicos de amina terciá-ria e secundária), inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs)(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram e sertralina), inibidores damonoamina oxidase (MÀOIs) (isocarboxazida, fenelzina, tranilcupromina,selegilina), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (RIMAs) (moclobe-mida), inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) (ven-lafaxina), antagonistas do receptor do fator de liberação de corticotropina(CRF) (Patentes U.S. da Britsol-Myers Squibb N2s 6.642.230; 6.630.476;6.589.952; 6.579.876; 6.525.056; 6.521.636; 6.518.271; 6.515.005;6.448.261; 6.399.609; 6.362.180; e 6.358.950), antagonistas do alfa-adrenorreceptor e antidepressivos atípicos (bupropion, lítio, nefazodona, tra-zodona e viloxazina).
A combinação de um fármaco antipsicótico convencional comum modulador de 5HT2C poderia ainda melhorar a redução de sintomas notratamento de psicose oü mania. Ainda, tal combinação poderia possibilitar arápida redução de sintomas, reduzindo a necessidade de um tratamentocrônico com agentes antipsicóticos. Tal combinação poderia ainda reduzir orequerimento de doses antipsicóticas eficientes, resultando em uma probabi-lidade reduzida de desenvolvimento de desfunção motora típica do tratamen-to antipsicótico crônico.
Os exemplos de agentes antipsicóticos adequados para uso.emcombinação com os compostos do presente pedido de patente incluem clas-ses de fenotiazina (clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina,flufenazina, perfenazina e trifluoperazina), tioxantina (clorprotixeno, tiotixe-no), dibenzazepina heterocíclica (clozapina, olanzepina e aripiprazol), butiro-fenona (haloperidol), difenilbutilpiperidina (pimozida) e indolona (molindolo-na) de agentes antipsicóticos. Outros agentes antipsicóticos com valor tera-pêutico potencial em combinação com os compostos no presente pedido depatente incluem loxapina, sulpirida e risperidona.
A combinação dos compostos no presente pedido de patentecom fármacos antipsicóticos convencionais poderia ainda fornecer um efeitoterapêutico melhorado para o tratamento de distúrbios esquizofrênicos, co-mo descrito anteriormente para distúrbios maníacos. Como utilizado aqui,distúrbios esquizofrênicos incluem esquizofrenia paranóica, desorganizada,catatônica, não-diferenciada e residual, distúrbio esquizofreniforme, distúrbioesquizoafetivo, distúrbio de desilusão, distúrbio psicótico rápido e distúrbiopsicótico não-especificado. Os exemplos de fármacos antipsicóticos ade-quados para combinação com os compostos no presente pedido de patenteincluem os agentes antipsicóticos mencionados anteriormente, assim comoantagonistas do receptor de dopamina, agonistas do receptor muscarínico,antagonistas do receptor 5HT2a e antagonistas ou agonistas parciais do re-ceptor 5HT2A/dopamina (por exemplo, olanzepina, aripiprazol, risperidona,ziprasidona).
Os compostos descritos no presente pedido de patente poderi-am ser utilizados para aumentar os efeitos dos agentes que intensificam acognição, tais como inibidores da acetilcolinesterase (por exemplo, tacrina oagente ativo em Cognex®), agentes ADHD (por exemplo, metil-fenidato, a-tomoxetina o agente ativo em Strattera® e antagonistas da histamina 3), a-gonistas do receptor muscarínico 1 (por exemplo, milamelina), agonistas ni-cotínicos, moduladores do receptor do ácido glutâmico (AMPA e NMDA) talcomo memantina e agentes nootrópicos (por exemplo, piracetam, Ievetirace-tam). Os exemplos de terapias adequadas para o tratamento da doença deAlzheimer e distúrbios cognitivos para uso em combinação com os compos-tos do presente pedido de patente incluem donepezil, tacrina, revastigraina,antagonistas do receptor de 5HT6, inibidores da gama secretase, inibidoresda beta secretase, bloqueadores do canal de SK, bloqueadores de Maxi-K ebloqueadores de KCNQs.
Os compostos descritos no presente pedido de patente poderi-am ser utilizados para aumentar os efeitos de agentes utilizados no trata-mento da Doença de Parkinson. Os exemplos de agentes utilizados paratratar a Doença de Parkinson incluem: Ievadopa com ou sem um inibidor deCOMT, fármacos antiglutamatérgicos (amantadina, riluzol), antagonistas al-fa-2 adrenérgicos tal como idazoxan, antagonistas de opiato, tal como nal-trexona, outros agonistas de dopamina ou moduladores de transportor, talcomo ropinirol ou pramipexol ou fatores neurotróficos tal como o fator neuro-trófico derivado da glia (GDNF).
Os compostos descritos no presente pedido de patente poderi-am ser utilizados em combinação com os agentes utilizados para tratar adesfunção erétil. Os exemplos de tratamento adequado para a desfunçãoerétil incluem sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra) e tadalafil (Cialis). Outroscompostos que poderiam ser utilizados em combinação para a desfunçãoerétil incluem yohimbina, fentolamina e papaverina.
Os compostos descritos no presente pedido de patente poderi-am ser utilizados em combinação com agentes antiinflamatórios adequados.Os exemplos de agentes antiinflamatórios adequados para uso em combina-ção com os compostos do presente pedido de patente incluem prednisona,dexametasona, inibidores da ciclooxigenase (isto é, inibidores de COX-1e/ou COX-2 tais como NSAIDs, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxi-cam, Naproxen®, Celebrex®, Vioxx®, Arcoxia® e Bextra®), agonis-tas/antagonistas de CTLA4-lg, antagonistas do Iigante CD40, inibidores deIMPDH, tal como micofenolato (CelICept®), antagonistas da integrina, anta-gonistas da alfa-4 beta-7 integrina, inibidores de adesão celular, antagonis-tas de interferon gama, inibidor de ICAM-1, antagonistas do fator de necrosede tumor (TNF) (por exemplo, infliximab, OR1384, incluindo inibidores deTNF-alfa, tais como tenidap, anticorpps anti-TNF ou receptor solúvel de TNFtal como etanorcept (Enbrel®), Remicade®, rapamicina (sirolimus ou Rapa-mune) e Ieflunomida (Arava)), inibidores da síntese de prostaglandina, bude-sonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por exemplo, prilixi-mab), inibidores de proteína quinase ativados pelo mitógeno p38, inibidoresda proteína tirosina quinase (PTK), inibidores de IKK e terapias para o trata-mento da síndrome do intestino irritável (por exemplo, agentes de aberturade Zelnorm® e Maxi-K® tais como os descritos na Patente U.S. N2 6.184.231B1).
Os exemplos de tais outros agentes terapêuticos que podem serutilizados em combinação com moduladores de 5HT2c incluem os seguintes:ciclosporinas (por exemplo, ciclosporina A), receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), an-ti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86,anticorpo monoclonal OKT3, agentes de bloqueio da interação entre CD40 egp39, tais como anticorpos específicos para CD40 e/ou gp39 (isto é,CD154), proteínas de fusão construídas partindo de CD40 e gp39 (CD40lg eCD8gp39), inibidores, tais como inibidores da translocação nuclear, de fun-ção de NF-kappa B, tal como desóxispergualina (DSG), compostos de ouro,agentes antiproliferativos tal com metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf),micofenolato de mofetil, fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofos-famida, anticitocinas tal como anti-IL-4 ou proteínas de fusão de IL-4 e inibi-dores de PDE 4 tal como Ariflo e os inibidores de PTK descritos nos pedidosde patentes U.S. a seguir, incorporados aqui como referência em sua totali-dade: N- de Ser. 09/097.338, depositado em 15 de junho de 1998; N2 deSer. 09/094.797, depositado em 15 de junho de 1998; N- de Ser.09/173.413, depositado em 15 de outubro de 1998; e N2 de Ser. 09/262.525,depositado em 4 de março de 1999. Ver ainda os documentos e as referên-cias a seguir citados aqui e incorporados aqui como referência: Hollenbaugh,D. e outros, "Cleavable CD40lg Fusion Proteins and the Binding to Sgp39",J. Immunol. Methods (Holanda), 188(1), pp. 1-7 (15 de dezembro de 1995);Hollenbaugh, D. e outros, "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member ofthe TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expression of aSoluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity", EMBO J (Inglater-ra), 11(12), pp. 4313-4321 (dezembro de 1992); e Moreland, L. W. e outros,"Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Ne-crosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein", New England J. of Medici-ne, 337(3), pp. 141 -147 (1997).
Os outros agentes terapêuticos anteriores, quando empregadosem combinação com os compostos do presente pedido de patente, podemser utilizados, por exemplo, nas quantidades indicadas no Physicians1 DeskReference (PDR) ou como determinado de outra maneira por um perito co-mum na arte.
Os compostos da fórmula I do pedido de patente podem seradministrados de forma oral ou parenteral, tal como de forma subcutânea ouintravenosa, assim como através da aplicação nasal, transdermal, retal ousublingual a várias espécies de mamíferos conhecidas como sendo sujeitasa tais enfermidades, por exemplo, seres humanos, em uma quantidade efici-ente dentro da faixa de dosagem de aproximadamente 0,2 até 1000 mg, pre-ferencialmente de aproximadamente 1 até 100 mg em um regime de uma,duas ou quatro doses diárias divididas.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados para qual-quer um dos usos descritos aqui através de quaisquer meios adequados, porexemplo, de forma oral, tal como na forma de comprimido, cápsulas, grânu-Ios ou pós; de forma sublingual; bucal; parenteral, tal como através de inje-ção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intracisterna ou técnicas deinfusão (por exemplo, na forma de soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas injetáveis esterilizadas); nasal, incluindo a administração nas mem-branas nasais, tal como através de um spray de inalação; tópica, tal como naforma de um creme ou ungüento; ou retal tal como na forma de supositórios;em formulações de dosagem unitária contendo veículos ou diluentes farma-ceuticamente aceitáveis não-tóxicos. Os presentes compostos podem, porexemplo, ser administrados em uma forma adequada para a liberação ime-diata ou para a liberação estendida. A liberação imediata ou a liberação es-tendida pode ser atingida através do uso de composições farmacêuticas a -dequadas que compreendem os presentes compostos ou, particularmenteno caso da liberação estendida, através do uso de dispositivos tais comoimplantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Os presentes compostostambém podem ser administrados de forma lipossomal.
Os exemplos de composições para administração oral incluemsuspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina paraconferir massa, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de sus-pensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade e adoçantes ouagentes aromatizantes tais como os conhecidos na arte; e comprimido deliberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina,fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou Iactose e/ou outros ex-cipientes, aglutinantes, diluentes, agentes de desintegração, diluentes e Iu-brificantes tais como os conhecidos na arte. Os compostos da fórmula I tam-bém podem ser fornecidos através da cavidade oral por administração sub-Iingual e/ou bucal. Comprimido moldados, comprimido prensados ou com-primido secos por congelamento são exemplos de formas que podem serutilizadas. Os exemplos de composições incluem aquelas que formulam o(s)presente(s) composto(s) com diluentes de dissolução rápida tais como mani-tol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também podem ser incluídos emtais formulações excipientes de alto peso molecular tais como celuloses (a-vicel) ou polietileno glicóis (PEG). Tais formulações podem ainda incluir umexcipiente para auxiliar a adesão em mucosas tais como hidróxi propil celu-lose (HPC), hidróxi propil metil celulose (HPMC), carbóxi metil celulose desódio (SCMC), co-polímero de anidrido maléico (por exemplo, Gantrez) eagentes para controlar a liberação tal como o co-polímero poliacrílico (porexemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, agentes de deslizamento, aromas,agentes corantes e estabilizantes também podem ser adicionados para facili-tar a fabricação e o uso.
Os exemplos de composições para administração com aerossolnasal ou inialação incluem soluções em solução salina que podem conter,por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes, promotores de absor-ção para aumentar a disponibilidade biológica e/ou outros agentes de solubi-lização ou de dispersão tais com os conhecidos na arte.
Os exemplos de composições para administração parenteral in-cluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo,diluentes ou solventes parenteralmente aceitáveis não-tóxicos adequados,tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução decloreto de sódio isotônica ou outros agentes de dispersão ou umectantes ede suspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos e ácidos graxossintéticos, incluindo ácido oléico ou Cremaphor.
Os exemplos de composições para administração retal incluemsupositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não-irritante a-dequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéticos oupolietileno glicóis, que são sólidos a temperaturas comuns, mas se Iiquefa-zem e/ou se dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
Os exemplos de composições para administração tópica incluemum veículo tópico tal como Plastibase (óleo mineral geleificado com polietileno).
Será entendido que o nível de dose específico e a freqüência dedosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e depende-rão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específi-co empregado, a estabilidade metabólica e o período de ação de tal compos-to, a espécie, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta doindivíduo, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combi-nação de fármacos e a gravidade do estado de saúde particular.
ANÁLISE FARMACOLÓGICA
A análise farmacológica de cada composto em relação ao anta-gonismo ou ao agonismo de receptores 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c consistiaem estudos in vitro e in vivo. As análises in vitro incluíam determinações deKj nos receptores 5-HT2a, 5-HT2B e 5-HT2c e uma avaliação da atividade fun-cional (isto é, agonismo ou antagonismo) em cada classe de receptor atra-vés de ensaios de hidrólise de IP3. Ensaios adicionais de receptores foramrealizados para avaliar a especificidade do receptor de receptores 5-HT2Cem relação a receptores de monoamina e "nuisance" (por exemplo, histami-na, dopamina e muscarínicos). Um composto é.considerado ativo como umagonista de S-HT2 se este tiver um valor de EC50 ou um valor de Kj menorque aproximadamente 50 micromolares; preferencialmente menor que apro-ximadamente 1,0 micromolar; mais preferencialmente menor que aproxima-damente 0,1 micromolar. Utilizando os ensaios descritos aqui, foi mostradoque os compostos do presente pedido de patente possuem um valor de EC50menor que aproximadamente 50 micromolares em relação ao agonismo de5-HT2.
Os ensaios in vivo avaliaram a atividade dos compostos em umavariedade de paradigmas comportamentais incluindo modelos de alimenta-ção agudos e crônicos, modelos de ansiedade e depressão (desamparo a-prendido, labirinto positivo elevado, Geller-Siefter, aversão condicionada aosabor, reatividade ao sabor, seqüência de saciedade). De forma agregada,estes modelos refletem a atividade como um agonista de 5-HT2c (modelosde alimentação, modelos de ansiedade, modelos de depressão) e fornecemalguma indicação como em relação à disponibilidade biológica, ao metabo-lismo e à farmacocinética.
Os experimentos de ligação a Iigantes radiativos foram realiza-dos em receptores 5-HT2a, 5-HT2B e S-HT2c humanos recombinantes ex-pressos em células HEK293E. As afinidades dos compostos do presentepedido de patente à ligação com estes receptores são determinadas atravésde sua capacidade de competir pela ligação com o -1-(2,5-dimetóxi-4-iodofenil)-2-amino-propano (DOI) ou com o dietilamida ácido [3H]-lisérgico(LSD) nos receptores 5-HT2A, 5-HT2B ou 5-HT2C. As referências gerais paraos ensaios de ligação incluem 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Ba-ez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoireof the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13): 1081-95. Glennon RA,Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) -1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand thatspecifically Iabels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors.J Med. Chem. (1988) 31(1): 5-7 e 3 Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ,Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction ofserotonin with 5-hydroxytryptamine1C e 5-hydroxytryptamine2 receptors. MolPharmacoI., 42(2): 328-35.
As propriedades funcionais dos compostos (eficiência e potên-cia) foram determinadas em células inteiras expressando os receptores 5-HT2Ai 5-HT2B ou 5-HT2c através da avaliação de sua capacidade de estimu-lar ou de inibir a hidrólise de fosfoinositol e/ou a liberação de cálcio intracelu-lar mediada pelo receptor. Os procedimentos utilizados são descritos abaixo.
ENSAIOS DE LIGAÇÃO IN VITRO
Expressão Estável dos Receptores 5-HT2A, 5-HT2b e 5-HT2c em CélulasHEK293E
Foram geradas linhagens de células estáveis através da trans-fecção de células 293EBNA com plasmídeos contendo o cDNA do receptor5-ΗΤ2α, 5-ΗΤ2β ou 5-HT2C humano (isoformas editadas em relação ao RNAde INI, INV, VNV ou VGV) utilizando fosfato de cálcio. Estes plasmídeostambém continham o promotor inicial imediato de citomegalovírus (CMV)para controlar a expressão do receptor e oriP de EBV para a sua manuten-ção na forma de um elemento extracromossomal e o gene hph de E. colipara produzir resistência à higromicina B (Horlick e outros, 1997). As célulastransfectadas foram mantidas em meio de Eágle Modificado por Dulbecco(DMEM) contendo soro fetal bovino a 10% que sofreu diálise a 37°C em umambiente úmido (5% de CO2) durante 10 dias. As células 5-HT2A foram a-daptadas a uma cultura em agitador para o processamento em massa en-quanto era necessário manter outras linhagens na forma de culturas aderen-tes. No dia da coleta, as células foram lavadas em solução salina tamponadacom fosfato (PBS), contadas e armazenadas a-80°C.
Preparação de Membrana
No dia do ensaio, os péletes de células inteiras (contendo apro-ximadamente 1 X 108 células) expressando o receptor S-HT2a, 5-HT2b ou 5-HT2c foram descongelados em gelo e homogeneizados em 50 mM de TrisHCI (pH 7,7) contendo 1,0 mM de EDTA utilizando um Brinkman Politron(PT-10, ajuste 6 durante 10 s). O homogenato foi centrifugado a 48.000 χ gdurante 10 min e o pélete resultante foi lavado duas vezes através das eta-pas de homogeneização e centrifugação repetidas. O pélete final foi ressus-penso em tampão de tecido e as determinações de proteínas foram feitasatravés do ensaio do ácido biciconínico (BCA) (Pierce Co., IL) utilizando al-bumina bovina como o padrão.
Ensaios de Ligação de Ligantes Radioativos para os Receptores 5-HT2Aj 5-ΗΤ2β β 5-HT2c
Os estudos de ligação de Iigantes radiotivos foram realizadospara determinar as afinidades de ligação (valores de Ki) dos compostos emrelação aos receptores 5-HT2A, 5-HT2b e 5-HT2c humanos (Fitzgerald e ou-tros, 1999). Os ensaios foram conduzidos em placas de 96 cavidades depolipropileno descartáveis (Costar Corp., Cambridge, MA) e foram iniciadosatravés da adição do homogenato de membrana de 5-HT2a, 5-HT2b ou 5-HT2c no tampão de tecido (10-30 (g/cavidade) no tampão de ensaio (50 mMde Tris HCI1 0,5 mM de EDTA, 10 mM de pargilina, 10 mM de MgS04,
0,05% de ácido ascórbico, pH 7,5) contendo DOI para os receptores 5-HT2Ae 5-HT2C (0,3-0,5 nM, final) ou [3H]LSD (1-2,0 nM, final) para o receptor 5-HT2b, com ou sem o fármaco de competição (isto é, a entidade química re-cém-sintetizada).
Para um experimento de competição típico, uma concen-tração fixa de Iigante radioativo competicu com concentrações em duplicatede Iigante (12 concentrações variando de 10 picomolares até 10 micromola-res). As misturas de reação foram incubadas até o equilíbrio durante 45 mina 37°C e terminadas através da filtração rápida (Packard cell harvester; Per-kin-Elmer) ao longo de filtros de fibra de vidro GFB que tinham sido pré-encharcados em 0,3% de polietilenoimina. Os filtros foram lavados em 50mM de tampão Tris HCI gelado (pH 7,5) e então contados em um Top Count(Packard).
Estudos de Hidrólise de Fosfoihositídeos
A capacidade de compostos recém-sintetizados de estimular ahidrólise de fosfoinositídeos (PI) foi monitorada em células inteiras utilizandouma variação (Egan e outros, 1998) de um protocolo descrito anteriormente(Berridge e outros, 1982). As células HEK293E expressando o receptor 5-HT2Ai 5-HT2B ou 5-HT2c humano foram suspensas com 0,5 mM de EDTA eplaqueadas a uma densidade de 100.000/cavidade em placas de 24 cavida- -des revestidas com poli-D-lisina (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA)em soro de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Gibco BRL) contendoalto teor de glicose, 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal de bezerro sub-metido à diálise, 250 pg/mL de higromicina B e 250 pg/mL de G418. Apósum período de 24-48 h, o meio de crescimento foi removido e substituído porDMEM sem soro fetal de bezerro e inositol (Gibco BRL). As células foramentão incubadas com DMEM (sem soro e inositol) contendo uma concentra-ção final de 0,5 uCi/cavidade de mio-[3H]inositol durante 16-18 h. Após estaincubação, as células foram lavadas com DMEM (sem soro ou inositol) con-tendo 10 mM de LiCI e 10 μΜ de pargilina e então incubadas durante 30 mincom o mesmo meio, mas contendo agora um dos vários compostos de teste.As reações foram terminadas através da aspiração do meio e da Iise dascélulas por congelamento-descongelamento. Os [3H]fosfoinositídeos foramextraídos com clorofórmio/metanol (1:2 v/v), separados por cromatografia detroca aniônica (resina AGI-X8 da Bio-Rad) e contados através de espectros-copia por cintilação líquida como descrito anteriormente (Egan e outros,1998).
Estudos de Fluorescência com Cálcio
A capacidade dos compostos recém-sintetizados de estimular afluorescência com cálcio foi monitorada em células inteiras utilizando umprotocolo descrito anteriormente (Fitzgerlad e outros, 1999). As célulasHEK293E expressando o receptor 5-HT2c ou 5-HT2b humano foram suspen-sas com 0,5 mM de EDTA e plaqueadas a uma densidade de50.000/cavidade em placas de 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina(Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) em soro de Eagle modificado porDulbecco (DMEM; Gibco BRL) contendo alto teor de glicose, 2 mM de glu-tamina, 10% de soro fetal de bezerro submetido à diálise, 250 pg/mL de hi-gromicina B e 250 pg/mL de G418. Após um período de 24 h, as placas sãoremovidas da incubadora e um volume equivalente de Tampão de Carga(BSS de Hanks com 200 mM de HEPES, pH 5,98) contendo o reagente decoloração de cálcio (Fluo-3) é adicionado em cada cavidade (100 μΙ_ por ca-vidade para placas de 96 cavidades e então incubados durante 1 hora a37°C. Após a carga do corante das células as placas são transferidas para oFLIPR. Os compostos de teste são adicionados na placa na forma de umacurva de resposta de concentração e as alterações nas unidades de fluores-cência causadas pelo influxo de cálcio são monitoradas durante um períodode três segundos.
Análises dos Dados
As constantes de dissociação aparentes no equilíbrio (Kis) pro-venientes dos experimentos de competição foram calculadas utilizando umprograma de ajuste de curvas por regressão não-linear interativo (Excelfit eTA Activity Base). Para a hidrólise de Pl e para os experimentos de FLIPR,as EC50s foram calculadas utilizando um modelo de Hill 'pseudo' de um sí-tio: y=((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH)) + Rmáx em que R = resposta (Graph-Pad Prism; San Diego, CA). Emax (resposta maxima) foi derivada da curvamáxima ajustada (estímulo líquido de IP) para cada composto. A atividadeintrínseca (IA) foi determinada através da expressão da Emáx de um com-posto na forma de uma porcentagem da Emáx de 5-HT (IA=1,0).
Modelos de Eficácia para Avaliar o Consumo de Alimentos e a Perda dePeso
Ensaio de alimentação aguda durante a noite. Os compostossão avaliados em relação a sua capacidade de reduzir o consume de ali-mentos durante o ciclo de escuridão, que é o período mais ativo de alimen-tação do rato. 344 ratos Fischer são treinados em um paradigma de trêsrespostas com proporção fixa (FR3) que requer que os mesmos pressionemuma barra 3 vezes consecutivas para a obtenção de uma pélete de alimento.O número de pressões na barra que ocorrem ao longo de todo o ciclo deescuridão pode ser monitorado eletronicamente como uma medida de inges-tão de alimentos pelo animal. Os ratos recebem doses orais ou intraperito-neais com o composto de teste 30 minutos antes do início do ciclo de escu-ridão. Os animais tratados são então colocados em caixas operacionais indi-viduais durante 15 horas (12 h de ciclo de escuridão e as primeiras horas dociclo de luz). A ingestão de alimentos nos animais tratados com o compostoé comparada com a dos animais tratados com o veículo a fim de determinaras reduções percentuais na ingestão de alimentos. Medidas simultâneas daingestão de água e da atividade Iocomotora também são feitas durante operíodo de avaliação em relação aos efeitos adversos potenciais.
Ensaio de Alimentação Crônica
Os compostos são avaliados em relação ao seu impacto emlongo prazo sobre a ingestão de alimentos e ao peso corporal em um para-digma de tratamento crônico de três até quatorze semanas em ratos Spra-gue-Dawley (peso inicial de -450 g). Ratos Sprague-Dawley do sexo mascu-line pré-manipulados durante uma semana antes do início da dosagem du-rante cujo tempo são também avaliados em relação ao comportamento deingestão de alimentos. Os ratos são então designados a grupos de tratamen-to. Os ratos recebem doses com o veículo ou com o composto através deingestão oral forçada. A ingestão de alimentos e os pesos corporais são ava-liados de forma cumulative no final de cada semana de tratamento e compa-rados com os dos animais tratados com o veículo. Em alguns estudos a in-gestão de alimentos é medida diariamente com a finalidade de avaliar o im-pacto do consumo de alimentos reduzido sobre os animais alimentados como par. No final do período de estudo os animais são avaliados em relação àsalterações na composição corporal utilizando DEXA e são então sacrificadoscom a finalidade de verificar as alterações em vários parâmetros do plasmasangüíneo.
DOSAGEM E FORMULAÇÕES
Os compostos agonistas de serotonina e antagonistas de sero-tonina deste pedido de patente podem ser administrados como um tratamen-to para o controle ou para a prevenção de distúrbios do sistema nervosocentral incluindo obesidade, ansiedade, depressão, psicose, esquizofrenia,distúrbios do sono e sexuais, enxaqueca e outros estados de saúde associ-ados com dor cefálica, fobias sociais e distúrbios gastrointestinais tal como adisfunção da motilidade do trato gastrointestinal através de quaisquer meiosque produzem contato do agente ativo com o sítio de ação do agente ativo,isto é, receptores 5-HT2, no corpo de um mamífero. Podem ser administra-dos através de quaisquer meios disponíveis para uso em associação comagentes farmacêuticos, na forma de um agente terapêutico individual ou emuma combinação de agentes terapêuticos. Podem ser administrados isola-damente, mas preferencialmente são administrados com um veículo farma-cêutico selecionado com base na rota de administração de escolha e na prá-tica farmacêutica padronizada.
Os compostos do presente pedido de patente podem ser admi-nistrados em formas de dosagem orais tais como comprimido, cápsulas (dasquais cada uma inclui formulações de liberação controlada ou com tempodeterminado), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes eemulsões. Similarmente, também podem ser administrados na forma intra-venosa (bolus ou infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular. A-inda, podem também ser administrados através de fornecimento internasal,fornecimento transdermal e fornecimento por supositório ou depósito todasas formas de dosagem bem-conhecidas pelos versados comuns nas técni-cas farmacêuticas.
A dosagem administrada, evidentemente, variará dependendode fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas doagente particular e seu modo e rota de administração; a idade, a saúde e opeso do receptor; a natureza e a extensão dos sintomas; o tipo de tratamen-to concorrente; a freqüência do tratamento; e o efeito desejado. Com a fina-lidade de orientação geral, pode ser esperada uma dose diária de ingredien-te ativo como sendo de aproximadamente 0,001 até aproximadamente 1000miligramas por quilograma de peso corporal, com a dose preferida sendo deaproximadamente 0,01 até aproximadamente 100 mg/kg; com a dose maispreferida sendo de aproximadamente 0,01 até aproximadamente 30 mg/kg.Vantajosamente, os compostos do presente pedido de patente podem seradministrados em uma dose diária única ou a dose diária total pode ser ad-ministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diárias.
As formas de dosagem das composições adequadas para admi-nistração contêm de aproximadamente 0,5 mg até aproximadamente 100 mgdo ingrediente ativo por unidade. Nestas composições farmacêuticas o in-grediente ativo estará ordinariamente presente em uma quantidade de apro-ximadamente 0,5-95% em peso com base no peso total da composição. Oingrediente ativo pode ser administrado oralmente em formas de dosagemsólidas, tais como cápsulas, comprimido e pós ou em formas de dosagemlíquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões. Este pode ser tambémadministrado de forma parenteral, em formas de dosagem líquidas esterili-zadas.
Cápsulas de gelatina contêm o ingrediente ativo e veículos empó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio,ácido esteárico e similares. Diluentes similares podem ser utilizados para aprodução de comprimido prensados. Tanto os comprimido quanto as cápsu-las podem ser produzidos na forma de produtos de liberação sustentada pa-ra fornecer a liberação contínua de medicamento ao longo de um período dehoras. Os comprimido prensados podem ser revestidos com açúcar ou re-vestidos com filme para mascarar qualquer sabor desegradável e proteger otablete da atmosfera ou ter revestimento entérico para a desintegração sele-tiva no trato gastrointestinal. As formas de dosagem líquidas para adminis-tração oral podem conter agentes corantes e aromatizantes para aumentar aaceitação do paciente.
Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextroseaquosa (glicose) e soluções de açúcares relacionadas e glicóis tais comopropileno gíicol ou polietileno glicóis são veículos adequados para soluçõesparenterais. As soluções para administração parenteral contêm preferenci-almente um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes estabiIizantesadequados e, se necessário, substâncias tamponantes. Os agentes antioxi-dantes tal como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, iso-ladamente ou combinados, são agentes estabilizantes adequados. Tambémsão utilizados o ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio. Em adição, assoluções parenterais podem conter conservantes, tal como cloreto de ben-zalcônio, metil- ou propil-parabeno e clorobutanol. Os veículos farmacêuticosadequados são descritos em Remington1S Pharmaceutical Sciences, supra,um texto de referência padronizado neste campo.
As formas de dosagem farmacêutica úteis para a administraçãodos compostos deste pedido de patente podem ser ilustradas como a seguir:
Cápsulas
Um grande número de cápsulas unitárias pode ser preparadoatravés do preenchimento de cápsulas de gelatina dura em duas partes pa-dronizadas cada uma com 100 mg do ingrediente ativo em pó, 150 mg deIactose1 50 mg de celulose e 6 mg de magnésio esteárico.
Cápsulas de Gelatina Mole
Uma mistura do ingrediente ativo em um óleo que pode ser dige-rido tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite de olivapode ser preparada e injetada através de uma bomba de deslocamento posi-tivo para dentro da gelatina para formar cápsulas de gelatina mole contendo100 mg do ingrediente ativo. As cápsulas devem então ser lavadas e secas.
Comprimido
Um grande número de comprimido pode ser preparado atravésde procedimentos convencionais dé forma que a unidade de dosagem sejade 100 mg do ingrediente ativo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mili-gramas de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11mg de amido e 98,8 mg de lactose. Revestimentos apropriados podem seraplicados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção.
Suspensão
Uma suspensão aquosa pode ser preparada para administraçãooral de forma que cada 5 ml_ contenham 25 mg do ingrediente ativo finamen-te dividido, 200 mg de carboximetil celulose de sódio, 5 mg de benzoato desódio, 1,0 g de solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mg de vanilina.
Injetável
Uma composição parenteral adequada para administração porinjeção pode ser preparada através da agitação de 1,5% em peso do ingre-diente ativo em 10% em volume de propileno glicol e água. A solução é este-rilizada através de técnicas comumente utilizadas.
EXEMPLOS
EXEMPL0 1
Cloridrato de 6,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de cloridrato de 1 -(2,5-dimetilfenil) hidrazina(4,26 g, 24,7 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (3,79 g,24,7 mmoles) em EtOH (43 mL) foi adicionado HCI a 12 N (4,12 mL, 49,4mmoles) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 h, filtradapara fornecer um sólido branco (4,35 g, 18,5 mmoles). O sólido foi recristali-zado duas vezes em MeOH a 75°C para a obtenção do composto do título(2,06 g, 8,78 mmoles): MS (ES) 201,2 (M+H).
EXEMPLO 2Cloridrato de 6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de cloridrato de 1 -(2,4-dimetilfenil) hidrazina (500mg, 2,89 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (444 mg, 2,89mmoles) em EtOH (5,0 mL) foi adicionado HCI a 12 N (0,48 mL, 49,4 mmo-les) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 h, filtrada elavada com EtOH gelado para fornecer o composto do título na forma de umsólido branco (640 mg, 2,71 mmoles): MS (ES) 201,2 (M+H).
EXEMPLO 3
Cloridrato de 6,7-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título foi preparado na forma de um sólido branco(11,0 g, 46 mmoles) seguindo os procedimentos do exemplo 1 partindo docloridrato de 1 -(2,3-dimetilfenil) hidrazina (10,0 g, 58 mmoles), cloridrato de4-piperidona monohidratado (8,9 g, 58 mmoles), HCI a 12 N (10 mL, 120mmoles) e EtOH (100 mL): MS (ES) 201,2 (M+H).
EXEMPLO 4
Cloridrato de 7,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de cloridrato de 1 -(3,5-dimetilfenil) hidrazina (1,2g, 7,2 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (1,1 g, 7,2 mmo-les) em EtOH (21,1 mL) foi adicionado HCI a 12 N (1,8 mL, 21,5 mmoles) a20°C. A mistura de reação foi agitada a 75°C durante 4,5 h, filtrada e lavadacom EtOH gelado para a obtenção do composto do título na forma de umsólido branco (1,5 g, 6,2 mmoles: MS (ES) 201,2 (M+H).
EXEMPLO 56,9-Dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 51</formula>
A 1 -(2,5-diclorofenil) hidrazina (89 mg, 0,5 mmol) e o cloridratode 4-piperidona monohidratado (77 mg, 0,5 mmol) em CF3CH2OH (1,5 mL)foram aquecidos a 75°C durante 15 min para formar uma solução translúci-da. À mistura de reação foi adicionado HCI a 12 N (0,083 mL, 1,0 mmol). Amistura de reação foi aquecida a 75°C durante 24 h, resfriada até20°C, fil-trada e lavada com CF3CH2OH. O sólido foi dissolvido em H2O, basificadocom NaOH a 1 N até pH 12-13 e extraído com CHCI3. A camada orgânicacombinada foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecero composto do título na forma de um sólido castanho claro. (74 mg, 0,32mmol): MS (ES) 241,0 (M+H).
EXEMPLO 6
6,7-Dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 51</formula>
A 1-(2,3-diclorofenil) hidrazina (4,7 g, 26,6 mmoles) e o cloridratode 4-piperidona mõnohidratado (4,1 g, 26,6 mmoles) em CF3CH2OH (54 mL)foram submetidos ao refluxo durante 3 h para formar uma solução translúci-da seguida pela formação de uma precipitação amarela clara. À mistura dereação foi adicionado HCI a 12 N (4,4 mL, 52,8 mmoles). A mistura de rea-ção foi submetida ao refluxo durante 4 dias, resfriada até20°C, filtrada e la-vada com CF3CH2OH. O sólido foi dissolvido em H2O, basificado com NaOHa 1 N até pH 12-13 e extraído com CHCI3. A camada orgânica combinada foiseca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o compostodo título na forma de um sólido castanho claro. (6,1 g, 25,3 mmoles): MS(ES) 241,0 (M+H).
EXEMPLO 7
6,8-Diflúor-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de cloridraío de 1-(2,4-diflúorfenil) hidrazina (91mg, 0,5 mmol) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (77 mg, 0,5 mmol)em EtOH (1,5 rnL) foi adicionado HCI a 12 N (0,083 mL, 1,0 mmol) a 20°C. Amistura de reação foi agitada a 15°C durante 15 h, resfriada até20°C e con-centrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. em fase inversa(H2O/CH3CN) seguida pelo processamento básico para fornecer o compostodo título na forma de um sólido amarelo (38 mg, 0,18 mmol): MS (ES) 209,1(M+H).
EXEMPLO 8
7,8-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de cloridrato de 1 -(3,4-dimetilfenil) hidrazina (3,7g, 21,5 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (3,3 g, 21,5mmoles) em EtOH (63,2 mL) foi adicionado HCI a 12 N (5,4 ml, 64,5 mmo-les) a 75°C. A mistura de reação foi agitada a 75°C durante 3 h, filtrada elavada com EtOH gelado a uma mistura de 3:1 do composto do título e seuregio-isômero, (4,8 g, 17,6 mmoles). A mistura (15 mg) foi purificada por H-PLC (10-20% de CH3CNZH2O), para a obtenção do composto do título (3,3mg, 0,012 mmol): MS (ES) 201,22 (M+H).
EXEMPLO 9
8,9-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto do título foi obtido na forma de um produto em pe-quena quantidade partindo da síntese do exemplo 8: MS (ES) 201,22 (M+H).
EXEMPLO 107,9-Dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título foi preparado na forma de um sólido ama-relo (55 mg, 46 mmoles) seguindo os procedimentos do exemplo 5 partindodo cloridrato de 1 -(3,5-dicforofenil) hidrazina (89 mg, 0,5 mmol), do cloridratode 4-piperidona monohidratado (77 mg, 0,5 mmol), do HCI a 12 N (0,083 mL,1,0 mmol) e do CF3CH2OH (1,5 mL): MS (ES) 241,0 (M+H).
EXEMPLO 11
Cloridrato de 9-flúor-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de cloridrato de 1-(5-flúor-2-metilfenil) hidrazina (2,2 g, 12,5mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (1,9 g, 12,5 mmoles)em EtOH (21,5 mL) foi adicionado HCI a 12 N (3,1 ml, 37,5 mmoles) a 75°C.A mistura de reação foi agitada a 75°C durante 5 h, filtrada e lavada comEtOH gelado para ã obtenção do composto do título (0,64 mg, 2,7 mmoles):MS (ES) 205,3 (M+H).
EXEMPLO 12
Cloridrato de 9-cloro-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de cloridrato de 1-(5-cloro-2-metilfenil) hidrazina(1,0 g, 5,2 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (0,79 g, 5,2mmoles) em EtOH (8,9 mL) foi adicionado HCI a 12 N (1,3 ml, 15,5 mmoles)a 75°C. A mistura de reação foi agitada a 75°C durante 15 h, filtrada e lava-da com EtOH gelado para a obtenção do composto do título (0,65 mg, 2,5mmoles): MS (ES) 221,1 (M+H).EXEMPLO 13
8-Metóxi-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de 1-(4-metóxi-2-metilfenil) hidrazina (0,16 g, 1,0mmol) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (0,16 g, 1,0 mmol) emEtOH (3,0 mL) foi adicionado HCI a 12 N (0,26 ml, 3,0 mmoles) a 20°C. Amistura de reação foi agitada a 75°C durante 20 h. O EtOH foi removido avácuo, o resíduo foi basificado por NaOH a 1 N até pH>12, extraído comCHCI3. O resíduo foi purificado por HPLC (0-100% de CH3CN/H20) para aobtenção do composto do título junto com uma impureza (54 mg). A misturafoi solubilizada em H2O e extraída com CHCI3. A fase aquosa foi basificadapor NaOH a 1 N até pH>12, extraída com CHCI3. A solução orgânica combi-nada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4, filtrada e concentrada avácuo para a obtenção do composto do título na forma de um sólido dourado(16,2 mg, 0,07 mmol): MS (ES) 217,2 (M+H).
EXEMPLO 14
Cloridrato de 7-cloro-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa A. Uma solução de nitrito de sódio (1,2 g, 17,0 mmoles) e H2O (3,5mL) foi adicionada em gotas a O0C a uma solução de 3-cloro-2-metilbenzenamina (2,0 g, 14,1 mmoles) em HCI a 12 N (33,5 mL) e TFA (4,3mL). A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 h seguida pela adiçãoem gotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (5,9 g, 31,0 mmoles) emHCI a 12 N (8,4 mL) e H2O (1,1 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitadadurante 15 h a 20°C e foi filtrada para fornecer o cloridrato de 1-(3-cloro-2-metilfenil) hidrazina na forma de um sólido castanho (2,5 g, 13,0 mmoles).
Etapa B. Uma solução de 1-(3-cloro-2-metilfenil) hidrazina (0,25 g, 1,6mmol), cloridrato de 4-piperidona monohidratado (0,24 g, 1,6 mmol) e HCI a12 N (0,4 mL, 4,7 mmoles) em EtOH (4,7 mL) foi agitada a 75°C durante 2 h.
A mistura de reação foi filtrada para a obtenção do composto do título (0,13,0,51 mmol) na forma de um sólido branco: MS (ES) 219,2 (M-H).
EXEMPLO 15
Cloridrato de 7-cloro-6-flúor-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa A. Uma solução de nitrito de sódio (12,5 g, 85,9 mmoles) e H2O (21,4mL) foi adicionada em gotas a 0°C a uma solução de cloridrato de 3-cloro-2-fluorobenzenamina (2,0 g, 8,45 mmoles) em HCI a 12 N (203,3 mL) e TFA(23,4 mL). A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 h seguida pelaadição em gotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (35,8 g, 188,9mmoles) em HCI a 12 N (51,6 mL) e H2O (6,8 mL) a 0°C. A mistura de rea-ção foi agitada durante 15 h a 20°C e foi filtrada e colocada sob vácuo parafornecer cloridrato de 1-(3-cloro-2-fluorofenil) hidrazina na forma de um sóli-do dourado (23,5 g, 119,0 mmoles).
Etapa B. Uma solução de cloridrato de 1-(3-cloro-2-fluorofenil) hidrazina(3,35 g, 17,0 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (2,6 g,17,0 mmoles) em IPA (50,0 mL) foi agitada a 20°C durante 10 min, seguiddspela agitação a 80°C durante 15 h. A mistura de reação foi filtrada para aobtenção do composto do título (3,2g, 12,5 mmoles) na forma de um sólidobege: MS (ES) 269,0 (M-H).
EXEMPLO 16
6-Bromo-9-flúor-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa A. O cloridrato de 1-(2-bromo-5-fluorofenil) hidrazina foi preparado naforma de um sólido branco (5,8 g, 24 mmoles) seguindo os procedimentosdo exemplo 14 Etapa A partindo de 2-bromo-5-fluoroanilina (4,9 g, 25,8mmoles), nitrito de sódio (2,2 g, 31 mmoles), SnCI2 (10,8 g, 56,8 mmoles),HCI a 12 N (62 mL + 16 mL), TFA (8,0 mL) e H2O (6,5 mL + 2,0 mL).Etapa B. Uma solução de cloridrato de 1-(2-bromo-5-fluorofenil) hidrazina(1,0 g, 4,1 mmoles), cloridrato de 4-piperidona monohidratado (636 mg, 4,1mmoles) e HCI a 12 N (0,68 mL, 8,2 mmoles) em EtOH (10 mL) foi agitada a75°C durante 15 h. A mistura de reação foi resfriada até20°C e filtrada. Osólido foi dissolvido em H2O, basifiçado com NaOH a 1 N até pH>12 e extra-ído com CHCI3. A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada econcentrada a vácuo para a obtenção do composto do título na forma de umsólido amarelo (54 mg, 0,20 mmol): MS (ES) 219,2 (M-H).
EXEMPLO 17
Cloridrato de 6-bromo-9-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa A. Uma solução a 50°C de cloreto de estanho (II) (12,0 g, 63,4 mmo-les) em EtOH (19 mL) foi adicionada em 1-bromo-4-cloro-2-nitrobenzeno (3,0g, 12,7 mmoles) seguido pela adição de HCI a 12 N (19,0 mL, 0,02 mmol). Amistura de reação foi agitada a 60°C durante 70 min. O EtOH foi removidosob vácuo, o resíduo foi basificado por NaOH até pH >12 e foi extraído comCHCI3. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca emMgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 2-bromo-5-clorobenzenamina (2,33 g, 11,3 mmoles).
Etapa B. Uma solução de nitrito de sódio (0,63 g, 9,2 mmoles) e H2O (1,9mL) foi adicionada em gotas a 0°C a uma solução de 2-bromo-5-clorobenzenamina (1,6 g, 7,7 mmoles) em HCI a 12 N (18,2 mL) e TFA (2,31mL). A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 h seguida pela adiçãoem gotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (3,1 g, 16,9 mmoles) emHCI a 12 N (4,6 mL) e H2O (0,6 mL) a O0C. A mistura de reação foi agitadadurante 15 h a 20°C e foi filtrada e colocada sob vácuo para fornecer clori-drato de 1 -(2-bromo-5-clorofenil) hidrazina (2,0 g, 7,8 mmoles).
Etapa C. Uma solução de cloridrato de 1-(2-bromo-5-clorofenil) hidrazina(0,10 g, 0,39 mmol) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (59,6 mg,0,39 mmol) em EtOH (1,14 mL) foi agitada a 75°C durante 30 min. A misturade reação foi resfriada e filtrada para a obtenção do cloridrato de 1-(2-bromo-5-clorofenil)-2-(piperidin-4-ilideno) hidrazina, (73,3 mg, 0,22 mmol).
Etapa D. HCI a 12 N (0,05 ml, 0,65 mmol) foi adicionado a uma solução decloridrato de 1-(2-bromo-5-clorofenil)-2-(piperidin-4-ilideno) hidrazina (72,8mg, 0,22 mmol) em EtOH (0,63 mL) e foi reagido em um reator de microon-das a 180°C durante 2 min. A mistura de reação foi resfriada e filtrada para aobtenção do composto do título (13,1 mg, 0,04 mmol) na forma de um sólidobranco: MS (ES) 286,89 (M+H).
Etapa A. A uma solução de 4-metil-2-nitrobenzenamina (1,2 g, 7,9 mmoles)em acetonitrila (5 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de tert-butila (1,2g, 11,8 mmoles) e cloreto cúprico (II) (1,3 g, 9,5 mmoles) em acetonitrila (11mL) em gotas através de uma bomba de seringa a 20°C ao longo de um pe-ríodo de 1 h. A mistura de reação foi agitada a 65°C durante 15 h, levada a20°C, vertida em HCI a 6 N (60 mL) e extraída com éter dietílico. A soluçãoorgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para-fornecer 1 -cloro-4-metil-2-nitrobenzeno (1,35 g, 7,9 mmoles).
Etapa B. Uma solução a 50°C de cloreto de estanho (II) (7,5 g, 39,5 mmo-les) em EtOH (12 mL) foi adicionada a 1-cloro-4-metil-2-nitrobenzeno (1,4 g,7,9 mmoles) seguida pela adição de HCI a 12 N (11,9 mL, 142,2 mmoles). Amistura de reação foi agitada a 60°C durante 70 min. O EtOH foi removidosob vácuo, o resíduo foi basificado por NaOH a 1 N até pH >12 e foi extraídocom CHCI3. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e secaem MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 2-cloro-5-metilbenzenamina (0,95 g, 6,7 mmoles).
Etapa C. Uma solução de nitrito de sódio (0,67 g, 9,94 mmoles) e H2O (2,06mL) foi adicionada em gotas a O0C a uma solução de 2-cloro-5-
EXEMPLO 18
Cloridrato de 6-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 57</formula>metilbenzenamina (1,2 g, 8,29 mmoles) em HCI a 12 N (12,8 mL) e TFA (2,5mL). A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 h seguida pela adiçãoem gotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (3,5 g, 18,2 mmoles) emHCI a 12 N (4,9 mL) e H2O (0,7 mL) a 0°C. A mistura de reação agitada du-rante 15 h a 20°C e foi filtrada para fornecer cloridrato de 1 -(2-cloro-5-metilfenil) hidrazina na forma de um sólido branco (0,84 g, 4,3 mmoles).Etapa D. Uma solução de cloridrato de 1-(2-cloro-5-metilfenil) hidrazina (0,1g, 0,52 mmol) e cloridrato de 4-piperjdona monohidratado (79,6 mg, 0,52mmol) em EtOH (1,5 mL) foi agitada a 75°C durante 15 h. Após a adição deHCI a 12 N (0,13 mL, 1,6 mmol), a reação foi filtrada e lavada com EtOH ge-lado para fornecer o composto do título (65,2 mg, 0,24 mmol): MS (ES)221,1 (M+H).
EXEMPLO 19
Cloridrato de 8-bromo-6-iodo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa A. A uma mistura de 4-bromoanilina (27,3 g, 159 mmoles) e NaHC03(12,6 g, 150 mmoles) em H2O foi adicionado I2 em pó em partes ao longo de10 min sob agitação vigorosa a 20°C. A mistura de reação foi agitada duran-te mais 2 h e então filtrada. O filtrado foi extraído com Et2O1 a camada orgâ-nica combinada foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resí-duo foi submetido à cromatografia (Hex : EtOAc 7:1) para fornecer 4-bromo-2-iodoanilina (9,4 g, 31,5 mmoles).
Etapa Β. A 1-(4-bromo-2-iodo-fenil) hidrazina (5,7 g, 18,3 mmoles) foi prepa-rada na forma de um sólido cor de laranja seguindo os procedimentos doexemplo 14 Etapa A partindo de 4-bromo-2-iodoanilina (6,0 g, 20,1 mmoles),nitrito de sódio (1,5 g, 22 mmoles), SnCI2 (7,7 g, 40,3 mmoles), HCI a 12 N(40 mL + 15 mL) e H2O (5,0 mL) seguidos pelo processamento básico.
Etapa C. A uma suspensão de 1 -(4-bromo-2-iodo-fenil) hidrazina (4,0 g, 12,8mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (1,96 g, 12,8 mmoles)em IPA (30 mL) foi borbulhado HCI (gás) durante 10 min. A mistura de rea-ção foi selada e então aquecida a 80°C durante 2 dias. A mistura de reaçãofoi resfriada até20°C, filtrada e lavada com IPA gelado para fornecer o com-posto do título (2,41 g, 5,8 mmoles): MS (ES) 376,9 (M+H).
EXEMPLO 20
Cloridrato de 6-cloro-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma suspensão de 1 -(2-cloro-5-(trifluorometil) fenil) hidrazina (1,0 g, 4,7mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (730 mg, 4,7 mmoles)em IPA (13 ml_) foi borbulhado HCI (gás) durante 10 min. A mistura de rea-ção foi selada e então aquecida a 75°C durante 15 h. A mistura de reação foiresfriada até20°C, filtrada e lavada com IPA gelado para fornecer o compos-to do título (250 mg, 0,80 mmol): MS (ES) 275,1 (M+H).
Etapa A. O cloridrato de 1-(4-flúor-2-(trifluorometil) fenil) hidrazina foi prepa-rado na forma de um sólido branco (230 mg, 1,0 mmol) seguindo os proce-dimentos do exemplo 14 Etapa A partindo de 4-flúor-2-(trifluorometil) anilina(180 g, 1,0 mmol), nitrito de sódio (83 mg, 1,2 mmol), SnCl2 (418 mg, 2,2mmoles), HCI a 12 N (2,5 mL + 0,8 mL), TFA (0,4 mL) e H2O (0,5 mL).
Etapa B. Em um tubo compatível a microondas, uma solução de cloridratode 1-(4-flúor-2-(trifluorometil) fenil) hidrazina (100 mg, 0,43 mmol) e 4-piperidona (67 mg, 0,44 mmol) em IPA (1,5 mL) foi saturada com gás HCI eentão selada. A mistura de reação foi irradiada em um microondas a 140°Cdurante 10 min. A reação foi resfriada até0°C e filtrada. O sólido foi lavadocom éter para fornecer o sal de HCI do composto do título (75 mg, 0,24mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. Uma solução do sal (75 mg)
EXEMPLO 21
8-Flúor-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 59</formula>em água (10 mL) e CH2Cb (10 mL) foi tornada básica (pH 10) utilizandoK2CO3. A solução básica foi extraída com CH2CI2 (10 mL) e a camada orgâ-nica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado comhexanos para fornecer o composto do título (67 mg, 0,24 mmol) na forma deum sólido branco: 1H RMN (300 MHz, CD3ODÔ 7,29 (d, J = 10,2 Hz, 1H),7,11-7,07 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H);19F {1H} RMN (282 MHz, CD3OD.Ô-61,1, -125,4; MS (APCI) 259,1 (M+H).
EXEMPLO 22
Cloridrato de 8-metil-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa A. O cloridrato de 1-(4-metil-2-(trifluorometil) fenil) hidrazina foi prepa-rado na forma de um sólido branco (220 mg, 0,97 mmol) seguindo o proce-dimento do exemplo 14 Etapa A partindo de 4-metil-2-(trifluorometil) anilina(180 g, 1,0 mmol), nitrito de sódio (83 mg, 1,2 mmol), SnCI2 (418 mg, 2,2mmoles), HCI a 12 N (2,5 mL + 0,8 mL), TFA (0,4 mL) e H2O (0,5 mL).
Etapa B. Um tubo que pode ser novamente selado foi carregado com clori-drato de 1-(4-metil-2-(trifluorometil) fenil) hidrazina (156 mg, 0,69 mmol), clo-ridrato de 4-piperidona monohidratado (110 mg, 0,73 mmol) e IPA (2 mL). Asolução foi saturada com gás HCI, então o tubo de reação foi selado. A mis-tura de reação foi aquecida a 80 cC durante 18 h. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente e foi filtrada. A análise do sólido através daanálise de HPLC em fase inversa indicou a presença do indol e do interme-diário de hidrazona. A purificação da mistura por cromatografia em colunanão aumentou significativamente a pureza. Uma parte desta mistura (68 mg)foi aquecida até o refluxo em THF (5 mL) e HCI a 2 N (1 mL) durante a noite.
A suspensão foi filtrada, foi lavada com éter, então seca sob vácuo para for-necer o composto-alvo (38 mg, 0,13 mmol) na forma de um sólido branco: pf338-342°C; 1H RMN (300 MHz1 CD3OD + DMSO-d6 δ 7,62 (br s, 1 H), 7,20(br s, 1H), 4,47-4,46 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,21 (t, J= 6,1 Hz,2Η), 2,54 (s, 3 h); 19F (1H) RMN (282 MHz, CD3OD + DMS'0-cfe δ -62,0; MS(ESI) 255,1 (Μ+Η).
EXEMPLO 23
8-Metóxi-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa A. O cloridrato de 1-(4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil) hidrazina foi pre-parado na forma de um sólido cor-de-rosa pálido (427 mg, 1,76 mmol) se-guindo os procedimentos do exemplo 14 Etapa A partindo de 4-metóxi-2-(trifluorometil) anilina (384 g, 1,0 mmol), nitrito de sódio (170 mg, 1,2 mmol),SnCI2 (840 mg, 2,2 mmoles), HCI a 12 N (5,0 mL + 1,5 mL), TFA (0,8 mL) eH2O(I1OmL).
Etapa B. Um tubo que pode ser selado compatível ao microondas foi carre-gado com cloridrato de 1-(4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil) hidrazina (406 mg,1,7 mmol), cloridrato de 4-piperidona monohidratado (268 mg, 1,7 mmol) eIPA (4 mL). A mistura de reação foi saturada com gás HCI e o tubo foi sela-do. A mistura de reação foi submetida à irradiação por microondas a 120°Cdurante 12 min. O sólido foi filtrado, lavado com éter e tratado com NaHCOssat. (10 mL). A solução básica foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e os ex-tratos orgânicos combinados foram secos em Na2S04, filtrados e concentra-dos a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna [sílica-gel, 5-75% (80:18:2 CHCI3ZMeOHZNH4OH conc)ZCH2CI2] forneceu o com-posto-alvo (192 mg, 0,71 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado: pf140-144 °C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD δ 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,83 (s, 3 h), 3,16 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J =5,7 Hz, 2H); 19F {1H} RMN (282 MHz, CD3OD δ -61,0; MS (ESI) 271 (M+H).
EXEMPLO 24
6-Cloro-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 61</formula>A uma suspensão de 1-(2-cloro-4-(trifluorometil) fenil) hidrazina (250 mg, 1,1mmol) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (183 mg, 1,1 mmol) emIPA (3,5 mL) foi borbulhado HCI (gás) durante 10 min. A mistura de reaçãofoi selada e então aquecida a 90°C durante 15 h. A mistura de reação foiresfriada até20°C, filtrada e lavada com IPA gelado. O sólido foi dissolvidoem H2O, basificado com NaOH a 1 N até pH>12 e extraído com CHGI3. Asolução orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada avácuo para a obtenção do composto do título (42 mg, 0,15 mmol) na formade um sólido esbranquiçado. MS (ES) 275,1 (M+H).
EXEMPLO 25
Cloridrato de 9-metil-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa A. O cloridrato de 1-(5-metil-2-(trifluorometil) fenil) hidrazina foi prepa-rado na forma de um sólido branco (3,0 g, 13,2 mmoles) seguindo os proce-dimentos do exemplo 14 Etapa A partindo do cloridrato de 5-metil-2-(trifluorometil) anilina (2,8 g, 13,2 mmoles), nitrito de sódio (1,1 g, 15,9 mmo-les), SnCI2 (5,5 g, 29 mmoles), HCI a 12 N (30 mL + 8 mL), TFA (4,0 mL) eH2O (4,2 mL).
Etapa Β. A uma suspensão de 1-(5-metil-2-(trifluorometil) fenil) hidrazina(3,5 g, 15,4 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (2,4 g, 15,4mmoles) em IPA (40 mL) foi borbulhado HCI (gás) durante 10 min. A misturade reação foi selada e então aquecida a 90°C durante 36 h. A mistura dereação foi resfriada até20°C, filtrada e lavada com IPA gelado para fornecero composto do título (3,8 g, 13 mmoles) na forma de um sólido amarelo-pálido: MS (ES) 255,1 (M+H).
EXEMPLO 26
Cloridrato de 6-metil-7-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pírido[4,3-b]indol<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma suspensão de 1-(2-metil-3-(trifluorometil) fenil) hidrazina (520 mg, 2,3mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (353 mg, 2,3 mmoles)em IPA (6,4 ml_) foi borbulhado HCI (gás) durante 10 min. A mistura de rea-ção foi selada e então aquecida a 90°C durante 15 h. A mistura de reação foiresfriada até20°C, filtrada e lavada com IPA gelado para fornecer o compos-to do título (455 mg, 1,6 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado: MS(ES) 255,1 (M+H).
EXEMPLO 27
Cloridrato de 8-bromo-6-etíl-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa A. Uma solução de nitrito de sódio (0,70 g, 10,2 mmoles) e H2O (2,1mL) foi adicionada em gotas a 0°C a uma solução de cloridrato de 4-bromo-2-etilbenzenamina (2,0 g, 8,45 mmoles) em HCI a 12 N (20,1 mL) e TFA (2,6mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h seguida pela adiçãoem gotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (3,53 g, 18,6 mmoles)em HCI a 12 N (5,0 mL) e H2O (0,7 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agita-da durante 15 h a 20°C e foi filtrada para fornecer cloridrato de 1-(4-bromo-2-etilfenil) hidrazina na forma de um sólido esbranquiçado (2,9 g, 11,5 mmoles).
Etapa B. Uma solução de cloridrato de 1 -(4-bromo-2-etilfenil) hidrazina (0,25g, 1,0 mmol), cloridrato de 4-piperidona monohidratado (0,15 g, 1,0 mmol) eHCI a 12 N (0,25 mL, 3,0 mmoles) em EtOH (3,0 mL) foi agitada a 85°C du-rante 90min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EtOH gelado paraa obtenção do composto do título (0,12g, 0,37 mmol) na forma de um sólidobranco: MS (ES) 279,0 (M+H).
EXEMPLO 28
Cloridrato de 9-cloro-6-metilsulfanil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa A. Uma solução de nitrito de sódio (2,38 g, 34,6 mmoles) e H2O (2,28mL) foi adicionada em gotas a O0C a uma solução de 5-cloro-2-(metiltio)benzenamina (5,0 g, 28,8 mmoles) em HCI a 12 N (68,6 mL) e TFA (8,7 mL).A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 h seguida pela adição emgotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (12,0 g, 63,4 mmoles) emHCI a 12 N (17,2 mL) e H2O (2,3 mL) a 0°C. A mistura de reação agitadadurante 15 h a 20°C e foi filtrada para fornecer cloridrato de 1-(5-cloro-2-(metiltio) fenil) hidrazina na forma de um sólido branco.
Etapa B. Uma solução de cloridrato de 1-(5-cloro-2-(metiltio) fenil) hidrazina(0,80 g, 3,55 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (0,55 g,3,55 mmoles) em EtOH (10 mL) foi reagida em um reator de microondas a180°C durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada para a obtenção docomposto do título (0,63 g, 2,18 mmoles): MS (ES) 253,01 (M+H).
EXEMPLO 29
Cloridrato de 6-metHsulfanil-9-trifluorometil-2,3A5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa A. Uma solução de nitrito de sódio (1,8 g, 25,9 mmoles) e H2O (5,4mL) foi adicionada em gotas a 0°C a uma solução de 2-cloro-5-metilbenzenamina (4,5 g, 21,6 mmoles) em HCI a 12 N (51,4 mL) e TFA (6,5mL). A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 h seguida pela adiçãoem gotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (9,0 g, 47,5 mmoles) emHCI a 12 N (12,9 mL) e H2O (1,7 mL) a 0°C. A mistura de reação agitadadurante 15 h a 20°C e foi filtrada para fornecer cloridrato de 1-(2-cloro-5-metilfenil) hidrazina na forma de um sólido esbranquiçado (5,19 g, 20,0mmoles).
Etapa B. Uma solução de cloridrato de 1-(2-cloro-5-metilfenil) hidrazina (0,17g, 0,67 mmol), cloridrato de 4-piperidona monohidratado (0,10 g, 0,67 mmol)e HCI a 12 N (0,17 mL, 2,0 mmoles) em EtOH (2,0 mL) foi reagida em umreator de microondas a 185°C durante 30 min. A mistura de reação foi filtra-da e lavada com EtOH gelado para a obtenção do composto do título (50,5mg, 0,16 mmol): MS (ES) 287,14 (M+H).
EXEMPLO 30
Cloridrato de 7-cloro-6-metilsulfanil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa A. O cloridrato de 1 -(3-cloro-2-(metiltio) fenil) hidrazina foi preparadona forma de um sólido branco (15,1 g, 67 mmoles) seguindo os procedimen-tos do exemplo 14 Etapa A partindo de 3-cloro-2-(metiltio) benzenamina(11,6 g, 67,1 mmoles), nitrito de sódio (5,6 g, 67 mmoles), SnCI2 (25,4 g, 134mmoles), HCI a 12 N (242 mL + 121 mL) e H2O (10 mL).
Etapa Β. A mistura de cloridrato de 1-(3-cloro-2-(metiltio) fenil) hidrazina(15,1 g, 67 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (10,3 mg, 67mmoles) em CF3CH2OH (300 mL) foi submetida ao refluxo durante 30 min. Àmistura de reação foi adicionado HCI a 12 N (5 mL, 60 mmoles). A misturade reação foi submetida ao refluxo durante 15 h, resfriada até20°C, filtrada elavada com CFaCH2OH para fornecer o composto do título (16,4 g, 58 mmo-les) na forma de um sólido branco: MS (ES) 253,1 (M+H).
EXEMPLO 31
Cloridrato de 7-bromo-6-(3-cloropropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa A. A uma solução de 1-bromo-2-cloro-3-nitrobenzeno (750 mg, 3,2mmoles) e 3-cloropropano-1-tiol (354 mg, 3,2 mmoles) em THF (6,4 mL) foiadicionado KOH (270 mg, 4,8 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a45°C durante 3 dias e resfriada até20°C. A mistura de reação foi submetidaà cromatografia em sílica-gel para fornecer (2-bromo-6-nitrofenil) (3-cloropropil) sulfano (714 mg, 2,3 mmoles).
Etapa Β. A uma solução de (2-bromo-6-nitrofenil) (3-cloropropil) sulfano (714mg, 2,3 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (20%, 100 mg).A mistura de reação foi agitada durante 3 dias sob H2 0,34 MPa ((349,1 KPa50 psi)) durante 3 dias e então filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e oresíduo foi dissolvido em Et2O. À solução foi adicionado HCI em excesso (1M em Et2O) para formar um precipitado branco. O sólido foi filtrado e lavadocom Et2O para fornecer 3-bromo-2-(3-cloropropiltio) benzenamina (646 mg,2,3 mmoles).
Etapa C. O cloridrato de 1-(3-bromo-2-(3-cloropropiltio) fenil) hidrazina (672mg, 2,0 mmoles) foi preparado na forma de um sólido branco seguindo osprocedimentos do exemplo 14 Etapa A partindo de 3-bromo-2-(3-cloropropiltio) benzenamina (646 mg, 2,3 mmoles), nitrito de sódio (190 mg,2,7 mmoles), SnCI2 (960 mg, 5,1 mmoles), HCI a 12 N (5,3 mL + 1,5 mL) eH2O (0,8 mL).
Etapa D. A mistura de cloridrato de 1 -(3-bromo-2-(3-cloropropiltio) fenil) hi-drazina (500 mg, 1,5 mmol) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (230mg, 1,5 mmol) em CF3CH2OH (4 mL) foi aquecida a 80°C durante 30 min. Àmistura de reação foi adicionado HCI a 12 N (0,3 mL). A mistura de reaçãofoi aquecida a 80°C durante 5 h, resfriada até20°C, filtrada e lavada com IPApara fornecer o composto do título (549 mg, 1,4 mmol) na forma de um sóli-do branco: MS (ES) 359,0 (M+H).
EXEMPLO 32Cloridrato de 6-(3-cloropropiltio)-9-flúor-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa A. O (3-cloropropil) (4-flúor-2-nitrofenil) sulfano (1,3 g, 5,2 mmoles) foipreparado seguindo os procedimentos do exemplo 31 Etapa A partindo de1,4-diflúor-2-nitrobenzeno (980 mg, 6,15 mmoles), 3-cloropropano-1-tiol (680mg, 6,15 mmoles), KOH (517 mg, 9,2 mmoles) e THF (13 mL).
Etapa Β. O cloridrato de 2-(3-cloròpropiltio)-5-fluorobenzenamina (1,26 g,4,9 mmoles) foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 31 EtapaB partindo de (3-cloropropil) (4-flúor-2-nitrofenil) sulfano (1,3 g, 5,2 mmoles),Pd(OH)2 (20%, 200 mg) e MeOH (20 mL).
Etapa C. O cloridrato de 1-(2-(3-cloropropiltio)-5-fluorofenil) hidrazina (1,25g, 4,6 mmoles) foi preparado na forma de um sólido branco seguindo os pro-cedimentos do exemplo 14 Etapa A partindo do cloridrato de 2-(3-cloropropiltio)-5-fluorobenzenamina (1,26 g, 4,9 mmoles), nitrito de sódio(380 mg, 5,5 mmoles), SnCI2 (1,92 g, 10,1 mmoles), HCI a 12 N (12 mL + 3,0mL) e H2O (1,6 mL).
Etapa D. A mistura de cloridrato de 1-(2-(3-clõropropiltio)-5-fluorofenil) hidra-zina (1,25 g, 4,6 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (707mg, 4,6 mmoles) em CF3CH2OH (14 mL) foi submetida ao refluxo durante 2h. À mistura de reação foi adicionado HCI a 12 N (0,8 mL, 9,6 mmoles). Amistura de reação foi submetida ao refluxo durante 15 h, resfriada até20°C,filtrada e lavada com CF3CH2OH para fornecer o composto do título (1,07 g,3,2 mmoles) na forma de um sólido branco: MS (ES) 299,1 (M+H).
EXEMPLO 33
Cloridrato de 7-cloro-6-(3-cloropropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa A. O (2-cloro-6-nitrofenil) (3-cloropropil) sulfano (1,09 g, 4,1 mmoles)foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 31 Etapa A partindode 1,2-dicloro-3-nitrobenzeno (1,12 g, 5,9 mmoles), 3-cloropropano-1-tiol(652 mg, 5,9 mmoles), KOH (517 mg, 9,2 mmoles) e THF (13 mL).
Etapa Β. O cloridrato de 3-cloro-2-(3-cloropropiltio) benzenamina (845 mg,3,1 mmoles.) foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 31 EtapaB partindo de (2-cloro-6-nitrofenil) (3-cloropropil) sulfano (1,09 g, 4,1 mmo-les) (20%, 180 mg) e MeOH (18 mL).
Etapa C. O cloridrato de 1-(3-cloro-2-(3-cloropropiltio) fenil) hidrazina (877mg, 3,05 mmoles) foi preparado na forma de um sólido branco seguindo osprocedimentos do exemplo 14 Etapa A partindo do cloridrato de 3-cloro-2-(3-cloropropiltio) benzenamina (845 mg, 3,1 mmoles), nitrito de sódio (255 mg,3,7 mmoles), SnCI2 (1,29 g, 6,8 mmoles), HCI a 12 N (8 mL + 2,0 mL) e H2O(1,2 mL).
Etapa D. A mistura de cloridrato de 1-(3-cloro-2-(3-cloropropiltio) fenil) hidra-zina (877 mg, 3,05 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (469mg, 3,05 mmoles) em CF3CH2OH (8 mL) foi submetida ao refluxo durante 2h. À mistura de reação foi adicionado HCI a 12 N (0,8 mL, 9,6 mmoles). Amistura de reação foi submetida ao refluxo durante 24 h, resfriada até20°C,filtrada e lavada com CF3CH2OH para fornecer o composto do título (879mg, 2,5 mmoles) na forma de um sólido branco: MS (ES) 315,0 (M+H).
EXEMPLO 34
Cloridrato de 9-bromo-6-(3-cloropropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa A. O (4-bromo-2-nitrofenil) (3-cloropropil) sulfano (1,5 g, 4,8 mmoles)foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 31 Etapa A partindode 1,4-dibromo-2-nitrobenzeno (1,73 g, 6,15 mmoles), 3-cloropropano-1-tiol(680 mg, 6,15 mmoles), KOH (517 mg, 9,2 mmoles) e THF (13 mL).
Etapa B. O cloridrato de 5-bromo-2-(3-cloropropiltio) benzenamina (1,14 g,3,6 mmoles) foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 31 EtapaB partindo de (4-bromo-2-nitrofenil) (3-cloropropil) sulfano (1,4 g, 4,5 mmo-les), Pd(OH)2 (20%, 200 mg) e MeOH (20 mL).
Etapa C. O cloridrato de 1-(5-bromo-2-(3-cloropropiltio) fenil) hidrazina(1,19g, 3,6 mmoles) foi preparado na forma de um sólido branco seguindo osprocedimentos do exemplo 14 Etapa A partindo de cloridrato de 5-bromo-2-(3-cloropropiltio) benzenamina (1,14 g, 3,6 mmoles), nitrito de sódio (298 mg,4,3 mmoles), SnCI2 (1,33 g, 7,0 mmoles), HCI a 12 N (8,2 mL + 2,2 mL) eH2O (1,2 mL).
Etapa D. A mistura de cloridrato de 1 -(5-bromo-2-(3-cloropropiltio) fenil) hi-drazina (1,19 g, 3,6 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado(553 mg, 3,6 mmoles) em CF3CH2OH (10 mL) foi submetida ao refluxo du-rante 3 h. À mistura de reação foi adicionado HCI a 12 N (0,6 mL, 7,2 mmo-les). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 15 h, resfriadaaté20°C, filtrada e lavada com CF3CH2OH para fornecer o composto do título(927 mg, 2,3 mmoles) na forma de um sólido branco: MS (ES) 359,0 (M+H).
EXEMPLO 35
Cloridrato de 6-(3-cloropropiltio)-9-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol<formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa A. A uma solução de 2-flúor-5-nitrobenzenamina (500 mg, 3,2 mmo-les) e 3-cloropropano-l-tiol (354 mg, 3,2 mmoles) em DME (6,4 mL) foi adi-cionado KOH (270 mg, 4,8 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a450C durante 3 dias e resfriada até20°C. A mistura de reação foi submetidaà cromatografia em sílica-gel (3% de MeOH/CH2CI2) para fornecer a 2-(3-cloropropiltio)-5-nitrobenzenamina (130 mg, 0,53 mmol).
Etapa Β. O cloridrato de 1-(2-(3-cloropropiltio)-5-nitrofenil) hidrazina (100mg, 0,34 mmol) foi preparado na forma de um sólido branco seguindo osprocedimentos do exemplo 14 Etapa A partindo de 2-(3-cloropropiltio)-5-nitrobenzenamina (100 mg, 0,44 mmol), nitrito de sódio (34 mg, 0,49 mmol),SnCI2 (156 mg, 0,82 mmol), HCI a 12 N (1,5 mL) e H2O (0,1 mL).
Etapa C. A mistura de cloridrato de 1-(2-(3-cloropropiltio)-5-nitrofenil) hidra-zina (100 mg, 0,34 mmol) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (58mg, 0,38 mmol) em CF3CH2OH (1 mL) foi aquecida a 87°C durante 30 min.
À mistura de reação foi adicionado HCI a 12 N (3 mL). A mistura de reaçãofoi submetida ao refluxo durante 1 h, resfriada até20°C, filtrada e lavada comIPA para fornecer o composto do título (78 mg, 0,24 mmol) na forma de umsólido branco: MS (ES) 326,1 (M+H).
Etapa A. O cloridrato de (4-metóxi-2-nitro-fenil)-hidrazina (560 mg, 2,55mmoles) foi preparado na forma de um sólido branco seguindo os procedi-mentos do exemplo 14 Etapa A partindo de 4-metóxi-2-nitrobenzenamina(525 mg, 3,1 mmoles), nitrito de sódio (235 mg, 3,4 mmoles), SnCI2 (1,06 g,
EXEMPLO 36
8-Metóxi-6-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 70</formula>5,6 mmoles), HCI a 12 N (6,5 mL) e H2O (1,0 mL).
Etapa Β. O composto do título (220 mg, 0,89 mmol) foi preparado na formade um sólido amarelo seguindo os procedimentos do exemplo 34 Etapa Cseguidos pelo processamento básico partindo de cloridrato de (4-metóxi-2-nitro-fenil)-hidrazina (560 mg, 2,55 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona mo·nohidratado (400 mg, 2,6 mmoles) em CF3CH2OH (7 mL): MS (ES) 248,1(M+H).
Etapa A. A 1 -(2-bromo-5-nitrofenil) hidrazina (650 mg, 2,43 mmoles) foi pre-parada na forma de um sólido branco seguindo os procedimentos do exem-plo 14 Etapa A partindo de 2-bromo-5-nitrobenzenamina (651 mg, 3,0 mmo-les), nitrito de sódio (250 mg, 3,6 mmoles), SnCI2 (1,25 g, 6,6 mmoles), HCIa 12 N (7,5 mL) e H2O (1,1 mL).
Etapa Β. O composto do título (215 mg, 0,73 mmol) foi preparado na formade um sólido amarelo seguindo os procedimentos do exemplo 34 Etapa Cseguidos pelo processamento básico partindo de 1-(2-bromo-5-nitrofenil)hidrazina (650 mg 2,43 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado(373 mg, 2,43 mmoles) em CF3CH2OH (7 mL): MS (ES) 296,0 (M+H).
EXEMPLO 38
Cloridrato de 7-cloro-6-(p-toliltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa A. O cloridrato de 1 -(3-cloro-2-(p-toliltio) fenil) hidrazina (253 mg, 0,85mmol) foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 14 Etapa A par-tindo de 3-cloro-2-(p-toliltio) benzenaminà (250 mg, 1,0 mmol), nitrito de só-
EXEMPLO 37
6-Bromo-9-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 71</formula>dio (82 mg, 1,2 mmol), SnCI2 (372 mg, 1,9 mmol), HCI a 12 N (4,0 mL + 1,5mL) e H2O (0,4 mL).
Etapa Β. A mistura de cloridrato de 1 -(3-cloro-2-(p-toliltio) fenil) hidrazina (85mg, 0,28 mmol) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (44 mg, 0,28mmol) em CF3CH2OH (1,0 mL) foi aquecida a 80°C durante 15 h, resfriadaaté20°C, filtrada e lavada com IPA para fornecer o composto do título (61mg, 0,17 mmol) na forma de um sólido castanho claro: MS (ES) 329,1 (M+H).
EXEMPLO 39
Cloridrato de 6-(4-clorofeniltio)-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa A. O cloridrato de 1-(2-(4-clorofeniltio)-5-(trifluorometil) fenil) hidrazina(468 mg, 1,3 mmol) foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 14Etapa A partindo de 2-(4-clorofeniltio)-5-(trifluorometil) benzenamina (500mg, 1,7 mmol), nitrito de sódio (141 mg, 2,1 mmoles), SnCI2 (646 mg, 3,4mmoles), HCI a 12 N (6,8 mL + 2,5 mL) e H2O (0,7 mL).
Etapa Β. O composto do título (114 mg, 0,27 mmol) foi preparado seguindoo procedimento do exemplo 38 etapa B partindo de cloridrato de 1-(2-(4-clorofeniltio)-5-(trifluorometil) fenil) hidrazina (150 mg, 0,42 mmol), cloridratode 4-piperidona monohidratado (65 mg, 0,42 mmol) e CF3CH2OH (1,5 mL)na forma de um sólido cor de laranja-claro: MS (ES) 383,1 (M+H).
EXEMPLO 40
Cloridrato de 9-cloro-6-(4-clorofeniltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa A. O cloridrato de 1-(5-cloro-2-(4-clorofeniltio) fenil) hidrazina (452 mg,1,4 mmol) foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 14 Etapa Apartindo de 5-cloro-2-(4-clorofeniltio) benzenamina (400 mg, 1,5 mmol), nitri-to de sódio (125 mg, 1,8 mmol), SnCI2 (570 mg, 3,0 mmoles), HCI a 12 N(5,0 mL + 2,5 mL) e H2O (0,7 mL).
Etapa Β. O composto do título (97 mg, 0,25 mmol) foi preparado seguindo oprocedimento do exemplo 38 etapa B partindo de cloridrato de 1 -(5-cloro-2-(4-clorofeniltio) fenil) hidrazina (150 mg, 0,47 mmol), cloridrato de 4-piperidona monohidratado (72 mg, 0,47 mmol) e CF3CH2OH (1,0 mL) naforma de um sólido castanho claro: MS (ES) 349,0 (M+H).
EXEMPLO 41
Cloridrato de 7-metil-6-(p-toliltio)-2s3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa A. Uma mistura de 2-cloro-1-metil-3-nitrobenzeno (2,75 g, 16,1 mmo-les), 4-metilbenzenotiol (2,Og, 16,1 mmoles), NaH (968 mg (60%), 24,2) emTHF anidro (30 mL) foi agitada durante 24 h a 20°C. A mistura de reação foifiltrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer (2-metil-6-nitrofenil)(p-tolil) sulfano bruto (3,8 g, 14,7 mmoles) que foi utilizado diretamente paraa etapa subseqüente.
Etapa Β. O cloridrato de 3-metil-2-(p-toliltio) benzenamina (380 mg, 1,43mmol) foi preparado seguindo os procedimentos do exemplo 31 Etapa B par-tindo de (2-metil-6-nitrofenil) (p-tolil) sulfano (518 mg, 2,0 mmoles), Pd(OH)2(20%, 125 mg) e EtOH (100 mL).
Etapa C. O cloridrato de 1-(3-metil-2-(p-toliltio) fenil) hidrazina (308 mg, 1,1mmol) foi preparado na forma de um sólido branco seguindo os procedimen-tos do exemplo 14 Etapa A partindo de cloridrato de 3-metil-2-(p-toliltio) ben-zenamina (380 mg, 1,43 mmol), nitrito de sódio (148 mg, 2,2 mmoles), SnCI2(545 mg, 2,9 mmoles), HCl a 12 N (5,0 mL + 2,5 ml_) e H2O (0,7 mL).
Etapa D. A mistura de cloridrato de 1-(3-metil-2-(p-toliltio) fenil) hidrazina(308 mg, 1,1 mmol) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (169 mg, 1,1mmol) em CF3CH2OH (4 mL) foi submetida ao refluxo durante 1 h. À misturade reação foi adicionado HCI a 12 N (1,5 mL, 18 mmoles). A mistura de rea-ção foi submetida ao refluxo durante 15 h, resfriada até20°C, filtrada e Iava-da com Et2O para fornecer o composto do título (152 mg, 0,44 mmol) naforma de um sólido esbranquiçado: MS (ES) 309,1 (M+H).
EXEMPLO 42
8-Bromo-9-cloro-6-metíl-2,3,4s5-tetrahidro-1H-pirído[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa A. A uma solução de 9-cloro-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0,47 g, 1,8 mmol) em THF (7,3 mL) foi adicionado Et3SiH (1,1 g, 9,1mmoles) a 20°C e foi agitada durante 18 h. A mistura de reação foi concen-trada a vácuo e lavada com hexanos para a obtenção de eis-9-cloro-6-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol (1,1 g, 3,3 mmoles).Etapa Β. A uma solução de c/s-9-cloro-6-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (1,1 g, 3,2 mmoles) e dicarbonato de di-terf-butila (0,76 g,3,5 mmoles) em 1,4-dioxano (30,0 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (9,4 mL,9,4 mmoles) a 20°C e agitado durante 3 h. A mistura de reação foi concen-trada a vácuo, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado com salmou-ra, seco em MgSO4, filtrado e concentrado a vácuo para a obtenção do ésterterc-butílico do ácido c/s-9-cloro-6-metil-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,81 g, 1,5 mmol).
Etapa C. A uma solução do éster terc-butílico do ácido eis-9-cloro-6-metil-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,2g, 0,62 mmol) emDMF (1 mL) foi adicionada uma solução de NBS (0,08 g, 0,50 mmol) emDMF (0,6 mL) em gotas a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 30min a 0°C, então interrompida com H2O e extraída com éter dietílico. A solu-ção orgânica combinada foi lavada com NaOH a 1 N, salmoura e seca emMgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromato-grafia em coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc 70%) para a obtenção do ésterterc-butílico do ácido c/s-8-bromo-9-cloro-6-metil-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,16 g, 0,4 mmol).
Etapa D. A uma solução degasseificada do éster terc-butílico do ácido eis-8-bromo-9-cloro-6-metil-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico(48,3 mg, 0,12 mmol) e carbonato de potássio (49,8 mg, 0,36 mmol) emDMF (2,4 mL) foi adicionado dietil zinco (0,22 mL, 0,24 mmol) e [1, V-Bis (di-fenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (4,9 mg, 6,0 μηποίβε). A mistura de rea-ção foi agitada a 80°C durante 15 h seguidas pela diluição com éter dietílicoe pela extração com H2O. A solução orgânica combinada foi lavada comH2O e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para a ob-tenção de uma mistura de material de partida recuperado e produto de oxi-dação. A esta mistura obtida (44,2 mg, 0,11 mmol) a 20°C foram adicionados20% de TFA/CH2CI2 (0,93 mL) e agitados durante 30 min, concentrados avácuo em um óleo âmbar (62,4 mg, 0,21 mmol), que foi purificado por HPLC(Me0H/H20) para a obtenção do composto do título (4,9 mg, 0,02 mmol):MS (ES) 299,1 (M+H).
EXEMPLO 43
Cloridrato de 6-cloro-8-flúor-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 75</formula>
Etapa A. Uma solução de nitrito de sódio (1,1 g, 15,9 mmoles) e H2O (3,3mL) foi adicionada em gotas a O0C a uma solução de 2-cloro-4-flúor-5-metilbenzenamina (2,1 g, 13,2 mmoles) em HCI a 12 N (31,4 mL) e TFA (4,0mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h seguida pela adiçãoem gotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (5,5 g, 29,1 mmoles) emHCl a 12 N (7,9 mL) e H2O (1,0 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitadadurante 15 h a 20°C e foi filtrada para fornecer o cloridrato de 1-(2-cloro-4-flúor-5-metilfenil) hidrazina (2,7 g, 12,8 mmoles).
Etapa B. Uma solução de 1-(2-cloro-4-flúor-5-metilfenil) hidrazina (0,49 g,2,8 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (0,43 g, 2,8 mmo-les) em TFE (1,14 mL) foi agitada a 65°C durante 15 h para formar cloridratode 1-(2-cloro-4-flúor-5-metilfenil)-2-(piperidin-4-ilideno) hidrazina, observadopor LCMS: MS (ES) 256,22 (M+H). A mistura de reação teve a agitaçãomantida a 65°C durante 15 h adicionais após a adição de HCI a 12 N (0,7mL, 8,4 mmoles). A mistura de reação foi resfriada e filtrada para a obtençãodo composto do título na forma de um sólido bege (0,49 g, 1,8 mmol): MS(ES) 239,2 (M+H).
EXEMPLO 44
Cloridrato de 6,8,9-tricloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa A. Uma solução de nitrito de sódio (0,91 g, 13,2 mmoles) e H2O (2,7mL) foi adicionada em gotas a 0°C a uma solução de 2,4,5-triclorobenzenamina (2,2 g, 11,0 mmoles) em HCI a 12 N (26,3 mL) e TFA(3,3 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h seguida pela a-dição em gotas de uma solução de cloreto de estanho (II) (4,6 g, 24,3 mmo-les) em HCI a 12 N (6,6 mL) e H2O (0,9 mL) a 0°C. A mistura de reação foiagitada durante 15 h a 20°C e foi filtrada para fornecer o cloridrato de 1-(2,4,5-triclorofenil) hidrazina (2,4 g, 9,7 mmoles).
Etapa B. Uma solução de cloridrato de 1-(2,4,5-triclorofenil) hidrazina (1,0 g,4,0 mmoles) e cloridrato de 4-piperidona monohidratado (0,62 g, 4,0 mmo-les) em EtOH (11,9 mL) foi agitada a 75°C durante 3,5 h, resfriada até20°C efiltrada para fornecer o cloridrato de 1-(piperidin-4-ilideno)-2-(2,4,5-triclorofenil) hidrazina na forma de um sólido esbranquiçado (0,74 g, 2,3mmoles).
Etapa C. O HCI a 12 N (0,2 mL, 2,3 mmoles) foi adicionado a uma soluçãode cloridrato de 1-(piperidin-4-ilideno)-2-(2,4,5-triclorofenil) hidrazina (0,25 g,0,76 mmol) em TFE (2,2 mL) e foi reagida em um reator de microondas a170°C durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada e filtrada para a ob-tenção do composto do título (97,3 mg, 0,31 mmol) na forma de um sólidocastanho: MS (ES) 275,08 (M+H).
EXEMPLO 45
6,7-Dicloro-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 77</formula>
Etapa A. A uma solução de hidrotri-fluoroacetato de 6,7-dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (180 mg, 0,53 mmol) e dicarbonato de di-tert-butila (128 mg, 0,59 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foi adicionado NaOH a 1N (1,6 mL, 1,6 mmol) a 20°C e agitado durante 5 h. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo foi extraído com Et2O. A camada orgânicacombinada foi lavada sucessivamente com H2O, HCI a 1 N, H2O, solução aq.de NaHCO3 sat. e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada econcentrada a vácuo para a obtenção do éster terc-butílico do ácido 6,7-dicloro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (183 mg, 0,53 mmol)na forma de um sólido esbranquiçado.
Etapa Β. A uma solução do éster terc-butílico do ácido 6,7-dicloro-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (183 g, 0,53 mmol) em DME (3,0mL) foi adicionado KOH triturado (150 mg, 2,7 mmoles) e Mel (753 g, 5,3mmoles) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 95°C durante 3 h, resfria-da, diluída com H2O e extraída com éter dietílico. A solução orgânica combi-nada foi lavada com H2O e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentra-da a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel(Hex/EtOAc 9/1) para a obtenção do éster terc-butílico do ácido 6,7-dicloro-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (133 mg, 0,37 mmol)na forma de um sólido amarelo-claro.
Etapa C. A uma solução do éster terc-butílico do ácido 6,7-dicloro-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (130 mg, 0,37 mmol) emCH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado TFA (0,4 mL). A mistura de reação foi agitadadurante 1 h a 20°C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido emH2O e basificado com NaOH a 1 N até pH>12, extraído com CHCI3. A solu-ção orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuopara a obtenção do composto do título (82 mg, 0,32 mmol) na forma de umsólido castanho claro: MS (ES) 255,1 (M+H).
EXEMPLO 46
5,6,8-Trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa A. A uma solução de cloridrato de 6,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0,39 g, 1,6 mmol) e dicarbonato de di-te/t-butila (0,39 g,1,8 mmol) em 1,4-dioxano (15,6 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (4,9 mL, 4,9mmoles) a 20°C e agitado durante 5 h. A mistura de reação foi concentradaa vácuo, o resíduo foi solubilizado em EtOAc, Et2O e H2O, a fase orgânicafoi lavada com H2O, HCI a 1 N, H2O, solução aq. de NaHCO3 sat. e salmou-ra. A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo paraa obtenção do éster terc-butílico do ácido 6,8-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico na forma de üm sólido amarelo (0,40g, 1,34mmol).
Etapa Β. A uma solução do éster terc-butílico do ácido 6,8-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,37 g, 1,2 mmol) em DME (6,9mL) foi adicionado KOH triturado (0,34 g, 6,1 mmoles) e Mel (1,7 g, 12,2mmoles) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 30 min, res-friada, diluída com H2O e extraída com éter dietílico. A solução orgânicacombinada foi lavada com H2O e salmoura e seca em MgSO4, filtrada e con-centrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna desílica-gel (Hex/EtOAc gradiente de 95-90%) para a obtenção do éster terc-butílico do ácido 5,6,8-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,29 g, 0,76 mmol), na forma de um sólido branco.
Etapa C. Ao éster terc-butílico do ácido 5,6,8-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,29 g, 0,75 mmol) a 0°C foram adicionados20% de TFA/CH2CI2 (7,9 mL) e agitados durante 80 min. Agitados durantemais 1 h a 20°C, concentrados a vácuo até um sólido marrom (0,4 g, 1,0mmol), do qual 175,0 mg foram purificados por HPLC (Me0H/H20) para aobtenção do composto do título (108,7 mg, 0,3 mmol): MS (ES) 215,2 (M+H).
EXEMPLO 47
9-Cloro-5,6-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa A. A uma solução de 9-cloro-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0,2 g, 0,78 mmol) e dicarbonato de di-terí-butila (0,19 g, 0,9 mmol)em 1,4-dioxano (7,4 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (2,3 mL, 2,3 mmoles) a20°C e agitado durante 3,5 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo,o resíduo foi solubilizado em EtOAc, Et2O e H2O, a fase orgânica foi lavadacom H2O, HCI a 1 N, H2O1 solução aq. de NaHCOe sat. e salmoura. A faseorgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para a obtençãodo éster terc-butílico do ácido 9-cloro-6-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-cárboxílico na forma de um sólido amarelo (0,24g, 0,76 mmol).
Etapa Β. A uma solução do éster terc-butílico do ácido 9-cloro-6-metil·- 1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,24 g, 0,76 mmol) em -DME (4,3 mL) foi adicionado KOH triturado (0,21 g, 3,8 mmoles) e Mel (1,1g, 7,6 mmoles) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 4 h,resfriada, diluída com H2O e extraída com Et2O. A solução orgânica combi-nada foi lavada com H2O e salmoura e seca em MgSO4, filtrada e concen-trada a vácuo para a obtenção do éster terc-butílico do ácido 9-cloro-5,6-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico na forma de um sóli-do amarelo-pálido (0,25, 0,73 mmol).
Etapa C. Ao éster terc-butílico do ácido 9-cloro-5,6-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,25 g, 0,73 mmol) a 0°C foram adicionados20% de TFA/CH2CI2 (7,7 mL) e agitados durante 10 min. Agitados durante50 min adicionais a 20°C, concentrados a vácuo até um sólido marrom(0,34g, 0,98 mmol), do qual 154,0 mg foram purificados por HPLC(CH3CN/H2O) para a obtenção do composto do título (68,7 mg, 0,20 mmol):MS (ES) 235,2 (M+H).
EXEMPLO 48
5,7,9-Trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa A. A uma solução de 7,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0,2 g, 0,85 mmol) e dicarbonato de di-tert-butila (0,20 g, 0,93 mmol)em 1,4-dioxano (8,1 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (2,5 mL, 2,5 mmoles) a20°C e agitado durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, oresíduo foi solubilizado em EtOAc, Et2O e H2O, a fase orgânica foi lavadacom H2O, HCI a 1 N, H2O, solução aq. de NaHCO3 sat., H2O e salmoura. Afase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para a ob-tenção do éster terc-butílico do ácido 7,9-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,24g, 0,76 mmol) na forma de um sólido branco.
Etapa Β. A uma solução do éster terc-butílico do ácido 7,9-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,23 g, 0,75 mmol) em DME (4,3mL) foi adicionado KOH triturado (0,21 g, 3,8 mmoles) e Mel (1,1 g, 7,6mmoles) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 4,5 h, res-friada, diluída com H2O e extraída com Et2O. A solução orgânica combinadafoi lavada com H2O e salmoura e seca em MgSO4, filtrada e concentrada avácuo para a obtenção do éster terc-butílico do ácido 5,7,9-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,24, 0,75 mmol) na forma de umsólido amarelo-pálido.
Etapa C. Ao éster terc-butílico do ácido 5,7,9-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,24 g, 0,75 mmol) a O0C foram adicionados20% de TFA/CH2CI2 (7,9 mL) e agitados durante 10 min. Agitados durante50 min adicionais a 20°C, concentrados a vácuo até um sólido marrom (0,41g, 1,2 mmol), do qual 217,0 mg foram purificados por HPLC (CH3CN/H20)para a obtenção do composto do título (91,7 mg, 0,28 mmol): MS (ES) 215,3(Μ+Η).
EXEMPLO 49
9-Flúor-5,6-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa A. A uma solução de cloridrato de 9-flúor-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol (0,2 g, 0,7 mmol) e dicarbonato de di-tert-butila (0,17 g,0,8 mmol) em 1,4-dioxano (6,9 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (2,2 mL, 2,2mmoles) a 20°G e agitado durante 1 h. A mistura de reação foi concentradaa vácuo, o resíduo foi solubilizado em EtOAc, Et2O e H2O, a fase orgânicafoi lavada com H2O, HCI ai N1 H2O, solução aq. de NaHCO3 sat., H2O esalmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada a vá-cuo para a obtenção de éster terc-butílico do ácido 9-flúor-6-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico como um sólido laranja(0,23 g, 0,7mmol).
Etapa Β. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 9-flúor-6-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,23 g, 0,7 mmol) em DME(3,9 mL) foi adicionado KOH triturado (0,19 g, 3,5 mmols) e Mel (0,98 g, 6,9mmols) at 20°C. A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 6h, resfria-da, diluída com H2O e extraída com Et2O. Α-solução orgânica combinada foilavada com H2O e salmoura e seca em MgS04, filtrada e concentrada a vá-cuo para a obtenção do éster terc-butílico do ácido 9-flúor-5,6-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico na forma de um óleo amare-lo. (0,21 g, 0,6 mmol).
Etapa C. Ao éster terc-butílico do ácido 9-flúor-5,6-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,21 g, 0,6 mmol) a O0C foram adicionados20% de TFA/CH2CI2 (6,3 mL) e agitados durante 10 min. Agitados a 20°Cdurante 1 h adicional, concentrados a vácuo até um sólido marrom esverde-ado (0,26 g, 0,7 mmol), do qual 260,0 mg foram purificados por HPLC (Me-0H/H20) para a obtenção do composto do título (56,7 mg, 0,2 mmol): MS(ES) 252,98 (M+H).EXEMPLO 50
6-Cloro-8-flúor-5,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa A. A uma solução de cloridrato de 6-cloro-8-flúor-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (0,2 g, 0,7 mmol) e dicarbonato de di-tert-butila (0,17 g, 0,8 mmol) em 1,4-dioxano (6,9 mL) foi adicionado NaOH a 1 N(2,2 mL, 2,2 mmoles) a 20°C e agitado durante 1 h. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo, o resíduo foi solubilizado em EtOAç, Et2O e H2O, afase orgânica foi lavada com H2O, HCI a 1 N, H2O, solução aq. de NaHCO3sat., H2O e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgSO^ filtrada e concen-trada a vácuo para a obtenção do éster terc-butílico do ácido 6-cloro-8-flúor-9-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico na forma de um só-lido cor de laranja (0,23g, 0,7 mmol).
Etapa Β. A uma solução do éster terc-butílico do ácido 6-cloro-8-flúor-9-metil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,23 g, 0,7 mmol) emDME (3,9 mL) foi adicionado KOH triturado (0,19 g, 3,5 mmoles) e Mel (0,98g, 6,9 mmoles) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 6 h,resfriada, diluída com H2O e extraída com Et2O. A solução orgânica combi-nada foi lavada com H2O e salmoura e seca em MgS04, filtrada e concen-trada a vácuo para a obtenção do éster terc-butílico do ácido 6-cloro-8-flúor-5,9-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico na forma de umóleo amarelo. (0,21 g, 0,6 mmol).
Etapa C. Ao éster terc-butílico do ácido 6-cloro-8-flúor-5,9-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (0,21 g, 0,6 mmol) a O0C foram adi-cionados 20% de TFA/CH2CI2 (6,3 mL) e agitados durante 10 min. Agitadosdurante 1 h adicional a 20°C, concentrados a vácuo até um sólido marromesverdeado (0,26g, 0,7 mmol), do qual 260,0 mg foram purificados por HPLC(Me0H/H20) para a obtenção do composto do título (56,7 mg, 0,2 mmol):
MS (ES) 252,98 (M+H).EXEMPLO 51
7-Cloro-5-metil-6-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa A. O éster terc-butílico do ácido 7-cloro-6-metilsulfanil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (388 mg, 1,1 mmol) foi preparadoseguindo os procedimentos do exemplo 49 Etapa A partindo de cloridrato de7-cloro-6-metilsulfanil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (exemplo 30,333 mg, 1,15 mmol), dicarbonato de di-íert-butila (280 mg, 1,27 mmol), Na-OH a 1 N (3,5 mL, 3,5 mmoles), 1,4-dioxano (11 mL).Etapa Β. O éster terc-butílico do ácido 7-cloro-5-metil-6-metilsulfanil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (330 mg, 0,9 mmol) foi preparadoseguindo os procedimentos do exemplo 49 Etapa B partindo do éster terc-butílico do ácido 7-cloro-6-metilsulfanil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (370 mg, 1,05 mmol), Mel (1,55 g, 10,5 mmoles), KOH (294 mg,5,25 mmoles) e DME (6,0 mL).
Etapa C. O composto do título (213 mg, 0,8 mmol) foi preparado seguindoos procedimentos do exemplo 49 Etapa C partindo do éster terc-butílico doácido 7-cloro-5-metil-6-metilsulfanil-1,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (330 mg, 0,9 mmol) e 20% de TFA/CH2CI2 (8,0 mL) na forma deum sólido amarelo: MS (ES) 267,1 (M+H).
Embora seja evidente que as modalidades do pedido de patentedescritas aqui são bem-adequadas para satisfazer os objetivos citados ante-riormente, será considerado que várias modificações e outras modalidadespodem ser implementadas pelos versados na técnica e é pretendido que asreivindicações em anexo cubram todas as tais modificações e modalidadesque se encaixam dentro do espírito real e do escopo do presente pedido depatente.
Foi citado um número de referências e as descrições inteiras dasquais são incorporadas aqui como referência.LISTAGEM DE REFERÊNCIAS
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Costall, B e Nailor, RJ. Psychopharmacology. (1975) 43: 69-74.Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A. e Teitler M. (1998) Ago-nist activity of LSD and Iisuride at cloned 5-HT2a e 5-HT2C receptors. Psy-chopharmacology, 136: 409-414.
Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM1 Marshall AP, Patterson JP, Tran DP,lyer G, Kostich WA, Largent BL1 Hartig PR (1999) High-affinity agonist bin-ding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2Ae 5-HT2c receptors: evidence favoring the ternary complex and two-statemodels of agonist action. J. Neurochem., 72: 2127-2134.
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Claims (10)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco ou um solvato ou um estereoisômero do mesmo de acordo com aFórmula I<formula>formula see original document page 85</formula>em queR1 é selecionado do grupo que consiste em H, C3-7 cicloalquila, C1^ alquilasubstituída com 0-3 R9, C2.4 alquenila substituída com 0-2 R9, C2.4 alquinilasubstituída com 0-2 R91 R2 e R3 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em H eC1-C4 alquila substituída com 0-3 R9.R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consisteem H1 halo, -CF3, -OCF3, -OH1 -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -SCF3, -CF2CF3, -OR12, -SR12, -NR12R131 -C(O)H, -C(O)R12, -NR14C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -NR14S(O)R12i-NR12C(O)R15,-NR12C(O)OR151 -NR12C(O)NHR15, Cm alquila substituída com 0-2 R8, C2.6alquenila substituída com 0-2 R8, C2-6 alquinila substituída com 0-2 R8, C3.6cicloalquila substituída com 0-2 R8 e C3.|0 carbociclila substituída com 0-3R33, em que pelo menos dois de R4, R5, R6 e R7 não são H,opcionalmente um de R4 e R5, R5 e R6 ou R6 e R7 podem ser consideradosjuntos para formar uma carbociclila de 5-10 elementos, uma heterociclila de- 5-10 elementos, um arila de 5-7 elementos ou um anel heteroarila de 5-7elementos;R8 é selecionado do grupo que consiste em halo, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -CF2CF3, metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila; s-butila, t-butila, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)H, -C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)NR12R131 -S(O)2NR12R131 -NR14S(O)R12, -NR14S(O)2R12, -NR12G(O)R15, -NR12C(O)OR15,-NR12S(O)2R15, -NR12C(O)NHR15, fenila substituída com 0-5 R33, C3-10 carbo-cicliia substituída com 0-3 R331 e sistema de anel heterocíclico de 5-10 ele-mentos contendo de 1 -4 heteroátomos selecionados do grupo que consisteem N1 O, e S substituído com 0-3 R33;R9 é selecionado do grupo que consiste em halo, -C 1.3 haloalquila, hidroxila,C1-4 alcóxi, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, C3-6 cicloalquila,R12 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquila substituída com- 0-2 R12a, C2.6 alquenila substituída com 0-2 R12a, C2.6 alquinila substituídacom 0-2 R12a, C3.6 cicloalquila substituída com 0-3 R331 arila substituída com- 0-5 R331 C3.10 carbociclila substituída com 0-3 R33 e sistema de anel hetero-cíclico de 5-10 elementos contendo de 1-4 heteroátomos selecionados dogrupo que consiste em N1 O, e S substituído com 0-3 R33;R12a é selecionado do grupo que consiste em H, halo, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, -SO2R45, -SOR45, -SR45, -NR46SO2R45, -NR46COR45, -NR46R47, -SO2NR46R46, -CONR46R46, -OR45, =0, Cv4 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquini-la, fenila substituída com 0-5 R33, C3.10 carbociclila substituída com 0-3 R33, esistema de anel heterocíclico de 5-10 elementos contendo de 1-4 heteroá-tomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S substituído com 0-3R33;R13 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4 ãlquila, C2.4 alquenila, eC2-4 alquinila;opcionalmente R12 e R13 podem ser considerados juntos para formar um a-nel de 5-6 elementos opcionalmente substituído com -O- ou -N(R14)- ou op-cionalmente R12 e R13 podem ser considerados juntos para formar um siste-ma de anel heterocíclico bicílico de 9-10 elementos contendo 1-3 heteroáto-mos selecionados do grupo que consiste em N, O e S em que o sistema deanel heterocíclico bicíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou insa-turado e o sistema de anel heterocíclico bicíclico é substituído com 0-3 R16;R14 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-4 alquila; R15 é selecio-nado do grupo que consiste em C 1-4 alquila, C2.4 alquenila e C2.4 alquinila;R16, em cada ocorrência, é independentemente selecionado entre Η, OH,halo, CN, NO2,CF3, SO2R451 NR46R47, -C(=0)H, Cm alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4haloalquila, C1-3 haloalquil-óxi- e C1-3 alquilóxi;R33 é selecionado do grupo que consiste em H1 OH, halo, -CN1-NO2, -CF3, -OCF3l -SO2R451 -S(O)R451 -SR451 -NR46R471 -NHC(O)R45, -C(O)NR46R461 -C(O)H1 -C(O)R451-C(O)OR451 -OC(O)R451 -OR451 Ci-6 alquila, C2.6 alquenila,C2-6 alquinila, C-m haloalquila, C1^ alcóxi, C1-4 haloalquilóxi, C3-6 cicloalquila,fenila, arila substituída com 0-2 R341 Ci-6 alquila substituída com 0-2 R34 e C2.- 6 alquenila substituída com 0-2 R34;R34, em cada ocorrência, é independentemente selecionado entre OH1 C-malcóxi,-SO2R45,-NR46R471 NR46R46C(O)-, e (Ci.4 alquil) CO2-;R45 é C1-4 alquila;R46, em cada ocorrência, é independentemente selecionado entre H e Ci-4alquila;R47, em cada ocorrência, é independentemente selecionado entre H, C-malquila, -C.(0)NH(Ci^ alquila), -S02(Ci-4 alquila), -C(0)0(Ci-4 alquila), -C(0)(C1.4 alquila) e -C(O)H.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consisteem H, halo, -CF3l -OCF3j -CN1 -OCH3l -SCH3, -SCF3, -CF2CF3, -OR12, -SR12,-NR12R13,-C(O)R12, C1-6 alquila substituída com 0-2 R8 e C3-6 cicloalquila substituídacom 0-2R8, em que pelo menos dois dos R4, R51 R6 e R7 não são H, opcionalmenteum dos R4 e R5, R5 e R6 ou R6 e R7 podem ser considerados juntos paraformar uma carbociclila de 5-10 elementos, um anel arila de 5-7 elementosou heteroarila de 5-7 elementos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é H.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é H.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é: cloridrato de 6,9- dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3-b] indol;cloridrato de 6,8-Dimetil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3-b] indol; cloridratode 6,7-dimetil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H -pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 7,9-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-pirido [4,3-b] indol; 6,9-Dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H- pirido [4,3-b] indol; 6,7-Dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b] indol; 6,8- Diflúor-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; 7,8-Dimetil--2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-pirido [4,3-b] indol; 8,9-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3-b] indol; 7,9- Dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; clo-ridrato de 9-Flúor-6-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridratode 9-Cloro-6-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; 8-Metóxi-6-metil--2,3,4,5- tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 7-Cloro-6-metil--2,3,4,5-tetrahidro-1H- pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 7-Cloro-6-flúor--2,3,4,5-tetrahidro-1 H- pirido [4, 3 -b] indol; 6-Bromo-9-flúor-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 6-Bromo-9-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 6-Cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 8-Bromo-6-iodo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 6-Cloro-9-(trifluorometil)--2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3- b] indol; 8-Flúor-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 8-Metil-6-(trifluorometil)--2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3- b] indol; 8-Metóxi-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tétrahidro-1 H- pirido [4,3-b] indol; 6-Cloro-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-íH-pirido [4,3- b] indol; cloridrato de 9-Metil-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 6-Metil-7-(trifluorometil)--2,3;4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3- b] indol; cloridrato de 8-Bromo-6-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 9-Cloro-6-metilsulfanil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 6-Metilsulfanil-9-trifluorometil--2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3- b] indol; cloridrato de 7-Cloro-6-metilsulfanil--2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3- b] indol; cloridrato de 7-Bromo-6-(3-cloropropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- pirido [4,3 -b] indol; cloridrato de 6-(3-Cloropropiltio)-9-flúor-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de-7-Cloro-6-(3-cloropropiltio)- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3-b] indol; cloridra-to de 9-Bromo-6-(3-cloropropiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol;cloridrato de 6-(3-cloropropiltio)-9-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b]indol; 8-metóxi-6-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; 6-Bromo-9-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 7-Cloro-6-(p-toliltio)-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de 6-(4-Clorofeniltio)-9- (trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; clori-drato de 9-Cloro- 6-(4-clorofeniltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol;cloridrato de 7- Metil-6-(p-toliltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido {4,3-b] indol; 8-Bromo-9-cloro-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de-6-Cloro-8- flúor-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; cloridrato de-6,8,9- Tricloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; 6,7-Dicloro-5- metil--2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; 5,6,8-Trimetil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; 9--Cloro-5,6-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b]indol; 5,7,9-Trimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3-b] indol; 9- Flúor-5,6-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido [4,3-b] indol; 6-Cloro-8-flúor- 5,9-dimetil--2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3-b] indol e 7-Cloro-5-metil-6- (metiltio)--2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4>3-b] indol.
7. Composição farmacêutica, que compreende: pelo menos umcomposto como definido na reivindicação 1, e pelo menos um veículo oudiluente farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,que também compreende: pelo menos um agente terapêutico adicional.
9. Processo de tratamento de várias doenças, estados de saúdee distúrbios tais como, por exemplo, doenças metabólicas, que incluem po-rém não estão limitadas a obesidade, diabetes, complicações diabéticas,arteriosclerose, tolerância diminuída à glicose e dislipidemia; doenças dosistema nervoso central que incluem, mas não estão limitadas a, ansiedade,depressão, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio do pânico, psicose, es-quizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais e fobias sociais; cefaléia;enxaqueca e distúrbios gatrointestinais por administração a um mamíferoque necessite tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum novo composto como definido na reivindicação 1.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a doen-ça, o estado de saúde ou o distúrbio é a obesidade.
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