ES2324846T3

ES2324846T3 - Inhibidores de la proteina tirosina quinasa de imidazopirazina heterociclo-sustituida.

Info

Publication number: ES2324846T3
Application number: ES99937929T
Authority: ES
Inventors: Ping Chen; Derek J. Norris; Joel C. Barrish; Edwin J. Iwanowicz; Henry H. Gu; Gary L. Schieven
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2009-08-17
Anticipated expiration: 2019-03-01
Also published as: AU3313799A; EP1066286A1; JP2002505330A; AU756838B2; CA2322311A1; AR018311A1; ZA991721B; ATE430149T1; EP1066286B1; WO1999045009A1; DE69940808D1; CA2322311C; EP1066286A4; US5990109A

Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula I o una sal del mismo: ** ver fórmula** en la que Q, conjuntamente con los átomos a los que está unido, forma un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7 miembros; p es 0 o un número entero entre 1 y t, donde t = 3 cuando Q forma un anillo de 5 miembros, t = 4 cuando Q forma un anillo de 6 miembros, y t = 5 cuando Q forma un anillo de 7 miembros; cada R 1, y R 2 y R 3, se seleccionan independientemente entre: (1) hidrógeno o R6, donde R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y uno o más grupos Z 3; (2) -OH u -OR6; (3) -SH o -SR 6; (4) -C(O)qH, -C(O)qR6, u -O-C(O)qR6, en las que q es 1 ó 2; (5) -SO 3H o -S(O) qR 6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-N R7Ra; (10) -Z 4-N(R 9)-Z 5-NR 10R 11; (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; (12) -SiR 13R 14R 15; (13) -P(O)(OR6)2; (14) cualquiera de los dos grupos R 1 puede conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de 3- a 8- miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (15) cualquiera de los dos grupos R1 puede, junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo heterociclo, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; R4 y R5: (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, R 6, o -C (O) R 6; o (2) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos completan un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 3 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3, dicho anillo heterocíclico puede opcionalmente tener condensado a él un anillo de benceno no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; R7, R8, R9, R10, R11 y R12: (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o R6; (2) R7 y R8 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completan un anillo no saturado o saturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (3) cualquiera de los dos R 9, R 10 y R 11 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; R13, R14 y R15 son cada uno de ellos independientemente: (1) alquilo; o (2) fenilo; Z 1, Z 2 y Z 3 son cada uno de ellos independientemente: (1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que él mismo está sustituido por uno o más de los mismos o grupos diferentes de los mismos o grupos diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos (2) a (16) la definición de Z1, Z2 y Z3; (2) -OH u-OZ 6; (3) -SH o-SZ6; (4) -C(O)qH,-C (O)qZ6, o -O-C (O)qZ6; (5) -SO 3H o -S(O) qZ 6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z 4-NZ 7Z 8; (10) -Z4-N (Z9)-Z5-NZ7Z8; (11) -Z 4-N(Z 10)-Z 5-Z 6; (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H; (13) oxo; (14) -O-C(O)-Z6; (15) cualquiera de los dos Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, que completan un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; o (16) cualquiera de los dos Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente -O-(CH2)q-O-; Z4 y Z5 son cada uno de ellos independientemente: (1) un enlace sencillo; (2) -Z 11-S(O) q-Z 12-; (3) -Z11-C(O)-Z12-; (4) -Z11-C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -Z 11-O-C(O)-Z 12-; u (8) -Z11-C(O)-O-Z12-; Z7, Z8, Z9 y Z10 (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o Z6; (2) Z 7 y Z 8, o Z 6 y Z 10 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (3) Z 7 o Z 8, junto con Z 9, pueden ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; y Z 11 y Z 12 son cada uno de ellos independientemente: (1) un enlace sencillo; (2) alquileno; (3) alquenileno; o (4) alquinileno; Por lo que "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces sencillos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C4. El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C 1-C 4. El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C4. Los términos "ar" o "arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo. Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "anillo no saturado" incluye anillos parcialmente no saturados y aromáticos. Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o no saturados, incluyendo grupos cíclicos aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos por lo cual los grupos heterocíclicos monocíclicos se seleccionan entre pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, pi- 67 null ES 2 324 846 T3 perazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, diazepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo, pirazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Los grupos heteriocíclicos bicíclicos se seleccionan entre benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y tetrahidroquinolinilo y los grupos heterocíclcicos tricíclicos se seleccionan entre carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xanetnilo.

Description

Inhibidores de la proteína tirosina quinasa de imidazopirazina heterociclo-sustituida.

La presente solicitud reivindica prioridad de la Solicitud provisional de Estados Unidos nº de Serie 60/076.789, presentada el 4 de marzo de 1998, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a imidazopirazinas heterociclo-sustituidas y sus sales, a procedimientos de uso de tales compuestos en el tratamiento de trastornos asociados a proteína tirosina quinasa tales como trastornos inmunológicos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la invención

Las proteína tirosina quinasas (PTK) son enzimas que, junto con ATP como sustrato, fosforilan los restos de tirosina en péptidos y proteínas. Estas enzimas son elementos clace en la regulación de la señalización de células que incluye la proliferación celular y la diferenciación celular. Las PTK comprenden, entre otros, tirosina quinasas receptoras (RPTK), que incluyen los miembros de la familia quinasa del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, HER1 y HER2), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y quinasas que juagan un papel en la angiogénesis (Tie-2 y KDR); y, además, tirosina quinasas no receptoras, que incluyen los miembros de las familias Syk, JAK y Src (por ejemplo, Src, Fyn, Lyn, Lck y Blk) (véase Bolen, J. B., Rowley, R. B., Spana, C., y Tsygankov, A. Y.,"The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction", FASEB J., 6, 3403-3409 (1992); Ullrich, A. y Schlessinger, J., "Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity", Cell, 61,203-212 (1990); e Ihle, J. N.,"The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling", Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)).

La actividad potenciada de las PTKs ha estado implicada en una diversidad de enfermedades proliferativas malignas y no malignas. Además, las PTK juegan un papel central en la regulación de células del sistema inmune. Los inhibidores de las PTK pueden así impactar una amplia diversidad de trastornos oncológicos e inmunológicos. Tales trastornos se pueden mejorar mediante inhibición selectiva de cierta PTK receptor o no receptora, tal como Lck, o debido a la homología entre las clases de PTK, mediante inhibición de más de una PTK mediante un inhibidor.

Una PTK de interés particular es Lck que se encuentra en las células T donde está implicada en la fosforilación de sustratos de proteínas clave. En ausencia de actividad Lck, la cadena zeta de los receptores de células T (TCR) no está fosforilada, la quinasa ZAP-70 no está activada, y la movilización de Ca^{2+} esencial para la activación de las células T no se produce (véase Weiss, A. y Littman, D. R., "Signal transduction by lymphocyte antigen receptors", Cell, 76, 2363-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B.A., van Oers, N. S. C., Chan, A. C., y Weiss, A., "Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases", Science, 263, 1136-1139 (1994); y Chan, A. C., Dalton, M., Johnoson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., y Kurosaki, T., "Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function", EMBO J., 14, 2499-2508 (1995)). Los inhibidores de Lck son de esta manera útiles en el tratamiento de trastornos mediados por células T tales como enfermedades con un importante componente de células T, por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus, así como enfermedades agudas en las que las células T se sabe que juegan un papel esencial, por ejemplo rechazo de transplantes y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (DHT).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de imidazopirazina heterociclo-sustituida de la fórmula siguiente I y las sales de los mismos, para uso como inhibidores de las proteína tirosina quinasas:

1

\newpage

en la que

Q, conjuntamente con los átomos a los que está unido, forma un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7 miembros; p es 0 o un número entero entre 1 y t, donde t = 3 cuando Q forma un anillo de 5 miembros, t = 4 cuando Q forma un anillo de 6 miembros, y t = 5 cuando Q forma un anillo de 7 miembros;

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cada R_{1}, y R_{2} y R_{3}, se seleccionan independientemente entre:

(1) hidrógeno o R_{6}, donde R_{6} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más (preferiblemente, uno o dos) grupos Z_{3};

(2) -OH u -OR_{6};

(3) -SH o -SR_{6};

(4) -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}R_{6}, u -O-C(O)_{q}R_{6}, en las que q es 1 ó 2;

(5) -SO_{3}H o -S(O)_{q}R_{6};

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) -Z_{4}-N R_{7}R_{a};

(10) -Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11};

(11) -Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-R_{6};

(12) -SiR_{13}R_{14}R_{15};

(13) -P(O)(OR_{6})_{2};

(14) cualquiera de los dos grupos R_{1} puede conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de 3- a 8- miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o

(15) cualquiera de los dos grupos R_{1} puede, junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo heterociclo, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

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R_{4} y R_{5}:

(1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, R_{6}, o-C (O) R_{6}; o

(2) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos completan un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 3 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}, dicho anillo heterocíclico puede opcionalmente tener condensado a él un anillo de benceno no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

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R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}:

(1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o R_{6};

(2) R_{7} y R_{8} pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completan un anillo no saturado o saturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o

(3) cualquiera de los dos R_{9}, R_{10} y R_{11} pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de un 3 a 8 miembros conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

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R_{13}, R_{14} y R_{15} son cada uno de ellos independientemente:

(1) alquilo; o

(2) fenilo;

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Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno de ellos independientemente:

(1) hidrógeno o Z_{6}, donde Z_{6} es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que él mismo está sustituido por uno o más de los mismos o grupos diferentes de los mismos o grupos diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos

(2) a (16) la definición de Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

(2) -OH u -OZ_{6};

(3) -SH o -SZ_{6};

(4) -C(O)_{q}H,-C (O)_{q}Z_{6}, o -O-C (O)_{q}Z_{6};

(5) -SO_{3}H o -S(O)_{q}Z_{6};

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8};

(10) -Z_{4}-N (Z_{9})-Z_{5}-NZ_{7}Z_{8};

(11) -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};

(12) -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H;

(13) oxo;

(14) -O-C(O)-Z_{6};

(15) cualquiera de los dos Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, que completan un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o

(16) cualquiera de los dos Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} pueden ser conjuntamente -O- (CH2)_{q}-O-;

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Z_{4} y Z_{5} son cada uno de ellos independientemente:

(1) un enlace sencillo;

(2) -Z_{11}-S(O)_{q}-Z_{12}-;

(3) -Z_{11}-C(O)-Z_{12}-;

(4) -Z_{11}-C(S)-Z_{12}-;

(5) -Z_{11}-O-Z-;

(6) -Z_{11}-S-Z_{12}-;

(7) -Z_{11}-O-C(O)-Z_{12}-; u

(8) -Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-;

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Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} y Z_{10}

(1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o Z_{6};

(2) Z_{7} y Z_{8}, o Z_{6} y Z_{10} pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; o

(3) Z_{7} o Z_{8}, junto con Z_{9}, pueden ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; y

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Z_{11} y Z_{12} son cada uno de ellos independientemente:

(1) un enlace sencillo;

(2) alquileno;

(3) alquenileno; o

(4) alquinileno.

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Descripción detallada de la invención

Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva. La definición inicial proporciona un grupo o término en este documento que se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva, de manera individual o como parte de otro grupo, salvo que se indique de otra manera.

Los términos "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace. Cuando un grupo alquenilo está unido a un átomo de nitrógeno, se prefiere que tal grupo no esté unido directamente a un átomo de carbono directamente mediante un carbono que lleva un doble enlace.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. Cuando un grupo alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno, se prefiere que tal grupo no se una directamente a través de un carbono que tiene un triple enlace.

El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH_{2})_{x}- en la que x es 1 a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}.

El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}. Los grupos alquileno ejemplares son -CH=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH-=CH-CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH=CH- y -CH(C_{2}H_{5})-CH=CH-.

El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}. Los grupos alquileno ejemplares son -CH\equivCH-, -CH_{2}-C\equivC-, -CH(CH_{3})-C\equivC-, y -C\equivC-CH(C_{2}H_{5})CH_{2}-.

Los términos "ar" o "arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo.

Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono.

Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "anillo no saturado" incluye anillos parcialmente no saturados y aromáticos.

Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos saturados o no saturados, incluyendo aromáticos ("heetroarilo") o no aromáticos, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros, o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden opcionalmente oxidar y los heteroátomos de nitrógeno se pueden opcionalmente cuaternizar. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo.

Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, diazepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo, pirazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo.

Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) y tetrahidroquinolinilo.

Los grupos heterocíclcicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xanetnilo.

Cuando q es 1 o 2,"-C (O) _{q}H" significa-C (O)-H o -C (O)-OH; "-C (O) _{q}R_{6}" o "-C (O) _{q}Z_{6}" significan, respecti-
vamente,-C (O)-R_{6} o -C (O)-OR_{6}, o -C (O)-Z_{6} o -C (O)-OZ_{6}; "-O-C (O)_{q}R_{6}" o "-O-C (O) _{q}Z_{6}" significan, respectivamente, -O-C (O)-R_{6} o -O-C (O)-OR_{6}, o -O-C (O)-Z_{6} o -O-C (O)-OZ_{6}; y "-S (O) _{q}R_{6}" o "-S (O)_{q}Z_{6}" significan, respectivamente,-SO-R_{6} o-SO_{2}-R_{6}, o -SO-Z_{6} o -SO_{2}-Z_{6}.

Los compuestos de fórmula I forman sales que también están dentro del ámbito de la invención. Referencia a un compuesto de al fórmula I en la que se entiende que incluye referencia a las sales de los mismos, salvo que se indique otra cosa. El término "sal (es)", como se emplean en esta memoria descriptiva, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Los iones bipolares (sales internas o interiores) están incluidos dentro del término "sal (es)" como se usa en esta memoria descriptiva (y se pueden formar, por ejemplo, en los que los sustituyentes R comprenden un resto ácido tal como un grupo carboxilo). También incluidas dentro de las sales de amonio cuaternarios tales como sales de alquilamonio. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque son útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que se pueden emplear durante la preparación. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como una sal que precipita o en medio acuoso mediante
liofilización.

Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como las formadas con ácido acético o trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfoantos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, dicluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glierofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilprpopionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en esta memoria descriptiva), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos,
y similares.

Las sales básicas ejemplares (formadas, por ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden un resto ácido tal como grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas, N-metil-D-glucamias, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en esta memoria descriptiva. El término "profármaco", como se emplea en esta memoria descriptiva, denota un compuesto que, tras al administración a un sujeto, se somete a conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos produciendo un compuesto de fórmula I, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I, o una sal y/o solvato de los mismos. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferiblemente hidratos.

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En ciertos casos, los compuestos de la fórmula I, y sus sales, pueden existir en forma tautómera, por ejemplo, la forma que tiene la siguiente estructura, y sus sales, donde R_{5} es hidrógeno y Q, p, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente:

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2

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Todos estos tautómeros se contemplan en la presente memoria descriptiva como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos de los sustituyentes R del compuesto de fórmula I, incluyendo formas enantioméricas y diasetreoméricas, están contempladas dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se ha definido por las recomendaciones IUPAC 1974.

A lo largo de esta memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos se eligen proporcionando restos y compuestos estables.

Compuestos preferidos

Los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I, y sus sales, en la que Q, junto con los átomos a los que están unidos, forma piridina, pirimidina, pirazol o imidazol y en la que uno o más, y especialmente todos, de p, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} se seleccionan entre las siguientes definiciones:

p es 0, 1 ó 2;

cada R_{1} se selecciona independiente entre hidrógeno; -OR_{6}; -Z_{4}-NR_{7}R_{8}; -Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-R_{6}; alcoxi; nitro; halo; o alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

R_{2} se selecciona entre hidrógeno, -Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11}, o alquilo, donde alquilo está no sustituido o sustituido con Z_{1},

Z_{2} y Z_{3};

R_{3} se selecciona entre hidrógeno o alquilo;

R_{4} es fenilo sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o dos grupos Z_{3}, donde dichos sustituyentes Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} se seleccionan entre hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, o heterociclo; y

R_{5} es hidrógeno.

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Tales compuestos en los que Q, junto con los átomos a los que está unido, forma piridina son particularmente preferidos.

Procedimientos de Preparación

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante procedimientos tales como los ilustrados en los siguientes esquemas i a V. Los disolventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de reacción se pueden seleccionar fácilmente por los expertos en al técnica. Todos los documentos citados se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por los expertos en la técnica.

Los procedimientos descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo con los materiales de partida y/o reactivos en solución o como alternativa, cuando sea apropiado, con uno o más materiales de partida o reactivos unidos a un soporte sólido (véase (1) Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N. K., Gardner, M., Gordon, W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron, 51,8135-8173 (1995); (3) Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gordon, E. M., Journal of Medicinal Chemistry, 37,1233-1251 (1994); (4) Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A., Journal of Medicinal Chemistry, 37,1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108,2436-2487 (1996); y (7) Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996)).

Esquema I

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3

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Como se muestra en el esquema I, un compuesto nitro heterociclo apropiadamente sustituido que tiene grupos salientes L_{1} y L_{2} (tal como halo) 1 se puede hacer reaccionar con un imidazol sustituido 2 en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, potasio, o cesio, o una base de amina tal como trietilamina, diisopropiletil amina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno ("DBU"), o similares, en un disolvente apropiado proporcionando el derivado de imidazol 3 (Davey, et al., J. Med. Chem., 34,2671 (1991)). L_{2} puede opcionalmente estar ausente, donde R_{i} es hidrógeno en el compuesto final I. También, más de un grupo L_{2} puede estar presente sobre el anillo Q donde dos o más grupos R_{i} están presentes en el compuesto final I. La reacción también se puede llevar a cabo en la presencia de una sal de cobre I tal como tal como cloruro cuproso, bromuro cuproso, o yoduro cuproso (Sitkina, et al., Khim Geterotskil Soed en 143 (1966); Grimmett, et al., Aust. J. Chem., 32,2203 (1979); Sugaya, et al., Synthesis, 73 (1994)). Los grupos salientes preferidos en 1 (especialmente, L_{1}) son F y Cl en la ausencia de una sal de y Br y I de cobre I en la presencia de una sal de cobre I.

El grupo nitro de 3 se puede después reducir proporcionando la correspondiente amina 4 mediante procedimientos tales como los conocidos en la técnica (por ejemplo, Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry", Wiley (1984)), por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, o mediante el uso de SnCl_{2}, FeCl_{3}, ditionita de sodio, o similares.

Cuando R_{5} es hidrógeno, la amina 4 se puede convertir en la urea 7 mediante tratamiento con un isocianato 5. Como alternativa, la amina 4 se puede hacer reaccionar primero con un cloroformiato de de arilo en la presencia de una base orgánica tal como diisopropiletil amina proporcionando un intermedio carbamato de arilo. El tratamiento de este carbamato con la amina deseada 6 proporciona la urea 7.

La cicalción de la urea 7 a la imidazopirazina 8 deseada se puede llevar a cabo usando cloruro de fosforilo en la presencia de piridina mediante un intermedio cloroimidato (Patente de Estados Unidos Nº 4.191.766). Se pueden usar reactivos diferentes de POCl_{3} que también pueden proporcionar un procedimiento de reacción mediante el mismo intermedio cloroimidato (por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo, PCl_{5}, y similares). Cuando estén presentes, el grupo L_{2} de 8 se reemplaza por R_{1} formando un compuesto de la fórmula I mediante contacto con un compuesto que lleva R_{1} en la presencia de una base.

En la etapa de ciclación, cuando R_{2} es hidrógeno, se pueden formar los regioisómeros 1,2- y 1,5, en los que los carbonos en la posición 2- ó 5- del imidazol respectivamente, ser convierten en un carbono de cabeza de puente del anillo imidazol fucionado de los productos finales. El regioisómero 1,5- proporciona el compuesto de la fórmula I, y el regioisómero 1,2- correspondiente proporciona el compuesto que tiene la siguiente fórmula

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4

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Se prefiere para obtener un compuesto de la fórmula I sustancialmente libre de su regioisómero 1,2- correspondiente. El regioisómero 1,5- se puede separar del isómero 1,2- mediante procedimientos tales como cristalización fraccionada, o cromatografís sobre gel de sílice o C-18.

Cuando R_{2} y R_{3} son hidrógeno en el imidazol 2, los grupos R preferidos se pueden introducir en los momentos posteriores en la secuencia mediante procedimientos tales como los conocidos en la técnica.

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Esquema II

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5

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Como se muestra en el esquema II, el derivado de aminoimidazol 4 se puede hacer reaccionar con carbonildiimidazol (CDI) o tiacarbonildiimidazol, o como alternativa fosgeno o equivalentes de fosgeno, proporcionando el derivado de imidazopirazina 9 (Davey, et al., J. Med. Chem., 34, 2671 (1991)). El derivado de imidazopirazina 9 también puede existir en forma de su tautómero 9a.

Cuando R_{2} es hidrógeno, como en el Esquema I, es posible una mezcla de regioisómeros y el isómero 1,5 se separa preferiblemente del isómero 1,2- mediante procedimientos tales como los descritos anteriormente.

El derivado de Imidazopirazina 9 se puede convertir en su cloroimidato 10 en la presencia de cloruro de fosforilo, o reactivos análogos tales como SOCl_{2}, PCl_{5}, PPh_{3}/CCl_{4}, o similares, y 10 se hace reaccionar con la amina apropiada 11 en la presencia de una base tal como carbonato de sodio, potasio, o de cesio, o una base de amina tal como trietilamina, diisopropiletil amina, DBU, o similares según se requiera, proporcionando el compuesto 8 (Davey, et al., J. Med. Chem., 34,2671 (1991)).

El compuesto 8 se puede convertir en un compuesto de la fórmula I como se describe en el Esquema I.

Como se muestra a continuación, el compuesto 10 se puede convertir en en tioéter 12 mediante la adición de un tiol a 10. La conversión a un compuesto de fórmula I se puede llevar a cabo mediante la adición de una amina 11 en la presencia de de una sal de mercurio II tal como cloruro mercúrico o acetato mercúrico (Foloppe, et al., Heterocycles, 36,63 (1993)).

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6

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Esquema III

7

Como se muestra en el Esquema III, un amino heterociclo 13 sustituido de manera apropiada, donde L_{1} y L_{2} son como se han definido anteriormente, se pueden convertir en la correspondiente amida 16 mediante cualquiera de los dos procedimientos: 1) acoplamiento directo con el ácido imidazol carboxílico N protegido 14 que usa procedimientos de acoplamiento de péptido tales como procedimientos convencionales conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Bodanszky, "Principles of peptide synthesis", Springer-Verlag (1984); Bodanszky y Bodansky, "The Practice of Peptide Chemistry", Springer-Verlag (1984)), seguido de la retirada del grupo o protector de nitrógeno (véase, por ejemplo, Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (1991)); o 2) reacción de 13 con el dímero 15, el último preparado mediante procedimientos tales como los conocidos en la técnica (Kasina y Nematollahi, Synthesis, 162 (1975); Godefrol, et al., J. Org. Chem., 29, 3707 (1964)). Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen carbobenciloxi o t-butoxicarbonilo. El dímero 15 también se puede preparar mediante acoplamiento del ácido imidazol carboxílico:

8

poniendo en contacto dicho ácido con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente en la presencia de dimetilformamida y calor.

La amida 16 se puede después convertir en la imidazooxopirazina 9 mediante procedimientos análogos a los descritos para la conversión de 1 a 3 en el Esquema I. La conversión de 9 en el compuesto I se puede después llevar a cabo como se describe en el Esquema II.

Esquema IV

9

Como se muestra en Esquema IV, la oxopirazina heterociclo-sustituida 20. derivada de la condensación de los heterociclos diamino 17 ó 23 con glioxolato 18 (Rb = alquilo, especialmente metilo o etilo) se puede hacer reaccionar con isocianuro de tosilmetilo ("TOSMIC") en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de n-butil litio, litio, sodio, potasio, o de cesio, o similares, proporcionando la imidazopirazina heterociclo-sustituida 21 (Silvestri, et al., J. Heterocyclic Chem., 31,1033 (1994); Massa, et al., J. Heterocyclic Chem., 30,749 (1993)). Después de la retirada del grupo P protector de nitrógeno P, la conversión de 21 en el compuesto I (R_{2}, R_{3} = H) se puede llevar a cabo mediante la metodología descrita en el Esquema II.

Esquema V

10

Como se muestra en el Esquema V, la diamina heterocíclica 23 monoprotegida y sustituida apropiadamente se puede hacer reaccionar con glioxylato (R_{1} = alquilo, especialmente metilo o etinilo) en un disolvente alcohólico (tal como metanol) proporcionando el compuesto 24. El compuesto 2 se puede hacer reaccionar con isocianuro de tosilmetilo ("TOSMIC") en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de n-butil litio, litio, sodio, potasio, de cesio, o similares proporcionando el imidazol heterociclo-sustituido 25. La retirada de los grupos protectores de nitrógeno, P, P', de 3 (P, P' pueden ser ambos oxígeno y en ese caso, el grupo NO_{2} se reducirá mediante un agente reductor, tal como hidrógeno, SnCl_{2}, FeCl_{3}, TiCl_{3}, oro similares) y la ciclación proporcionando la imidazopirazina heterociclo-sustituida 26. La conversión de 26 en el compuesto I se puede llevar a cabo mediante la metodología descrita en el Esquema II.

Utilidad

Los compuestos de la presente invención inhiben las proteína tirosina quinasas, especialmente la familia de Src quinasas tales como Fyn, Lyn, Src, Tes, Hck, Fgr y Blky de esta manera son útiles en el tratamiento, incluyendo prevención y terapia, de trastornos asociados a proteína tirosina quinasas tales como trastornos inmunológicos. "Los trastornos asociados a proteína tirosina quinasas" son aquellos trastornos se producen por actividad de tirosina quinasa aberrante, y/o que están aliviados mediante la inhibición de una o más de estas enzimas. Por ejemplo, los inhibidores de Lck son de valor en el tratamiento de un número de tales trastornos (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes), como la inhibición de Lck bloquea la activación de células T. El tratamiento de enfermedades mediadas por células T, que incluye la inhibición de activación y proliferación de células T, es una realización particularmente preferida de la presente invención. Se prefieren los compuestos que inhiben selectivamente la activación y proliferación de células T. Los compuestos de la presente invención que bloquean la activación de PTK de células endoteliales mediante estrés oxidante, limitando por lo tanto la expresión de superficie de moléculas de adhesión que inducen unión neutrófila, y que inhiben PTK necesaria para activación neutrófila son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de isquemia y lesión de reperfusión.

De este modo la presente invención proporciona al menos un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de trastornos asociados a proteína tirosina quinasas. Se pueden emplear otros agentes terapéuticos tales como los descritos más adelantes con los compuestos de la invención de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con la presente invención, tal (es) agente (s) terapéutico (s) se pueden administrar antes de, o de manera simultánea con después de la administración de los compuestos de la presente invención.

El uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de trastornos asociados a proteína tirosina quinasas se ejemplifica mediante, pero no se limita a, tratamiento de un intervalo de trastornos tales como: trasplante (tal como rechazo de trasplante de órganos, trasplante agudo o heterotranslante u homotransplante (tal como se emplea en tratamiento de quemaduras); protección de lesión isquémica o de reperfusión tal como lesión isquémica o de reperfusión contraída durante trasplante de órganos, infarto de miocardio, apoplejía u otras causas; inducción de tolerancia a trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriática u osteoartritis), esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), tal como enfisema, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Chron; lupus (lupus sistémico eritematoso); enfermedad del injerto frente a huésped; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por células T, incluyendo hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); psoriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmune, tal como enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas suprarrenales); enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa vitiligo; hipopituatarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres en los que Lck u otras quinasas de la familia Srd tal como Src se activan o se sobreexpresan, tal como carcinoma de colon y timoma, o cánceres en los que la actividad de la quinasas de la familia Src facilita crecimiento tumoral o supervivencia; glomerulonefritis, enfermedad de suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre de heno, rinitis alérgica) o alergias de piel; escleracierma; micosis fungoides; respuestas inflamatorias agudas (tales como insuficiencia respiratoria aguda e isquemia/lesión de reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eccema; enfermedad de Behcet; pustulosis palmopanteris; Pioderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea. La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar los trastornos anteriormente mencionados tales como dermatitis atópica mediante la administración de cualquier compuesto capaz de inhibir la proteína
tirosina quinasa.

Las quinasas de la familia de Src distintas de Lck, tales como Hck y Frg, son importantes en el impulso respiratorio brusco inducido por receptores gammma Fc de neutrófilos así como las respuestas de receptores gammma Fc de monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención inhiben la respuesta de impulsos respiratorio brusco inducido por gammma Fc en neutrófilos, y también inhiben la producción dependiente de Fc gamma de TNF alfa en la línea celular de monocitos THP-1 que no expresa Lck. La capacidad de inhibir las respuestas dependientes de los receptores gamma Fc de monocitos y macrófagos da como resultado una actividad antiinflamatoria adicional para los compuestos presentes más allá de sus efectos en las células T. Esta actividad es especialmente de valor, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino. En particular, los presentes compuestos son de valor para el tratamiento de glomerulonefritis autoinmunes y otros casos de glomerulonefritis inducidos por deposición de complejos inmunes en el riñón que activa las respuestas de los receptores gamma Fc que conducen a daño en el riñón. Los presentes compuestos también inhiben la producción de TNF alfa inducida por otros medios, tales como, mediante el lipopolisacárido (LPS). De este modo, los compuestos son de valor para el tratamiento de choque tóxico, choque séptico, u otras enfermedades provocaads por LPS producidas por infección bacteriana.

Además, las quinasas de la familia de Src distintas de Lck, tales como Lyn y Src, son importantes en la desgranulación inducida por el receptor epsilon Fc de mastocitos y basófilos que juegan un papel importante en asma, rinitis alérgica, y otras enfermedades alérgicas. Los receptores epsilon Fc están estimulados por complejos IgE: antígeno. Los compuestos de la presente invención inhiben las respuestas de desgranualción inducidas por el epsilon Fc, que incluyen la línea celular de basófilos RBL que no expresa Lck. La capacidad para inhibir las respuestas de mastocitos y basófilos dependiente de receptor epsilon Fc podrían da como resultado una actividad antiinflamatoria adicional para los presentes compuestos más allá de sus efectos sobre células T. En particular los presentes compuestos son de valor para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, y otros casos de enfermedad alérgica.

La actividad combinada de los presentes compuestos contra monocitos, macrófagos, células T, etc pueden ser de valor en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

En una realización particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos ejemplares anteriormente mencionados independientemente de su etilología, por ejemplo, para el tratamiento de rechazo de transplantes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus, enfermedad del injerto frente a huésped; enfermedad de hipersensibilidad mediadas por células T, psoriasis; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre, cáncer, dermatitis de contacto, enfermedad alérgica tal como rinitis alérgica, asma, lesión isquémica o de reperfusión, o dermatitis atópica o no asociada a PTK.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I capaces de tratar un trastorno asociado a proteína tirosina quinasa en una cantidad eficaz de la misma, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos descritos más adelante, y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo a técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.

Los compuestos de fórmula I se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsula, gránulos o polvos; por vía sublingual; bucal; parenteral, tal como mediante técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intrasternal (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles inyectables); por vía nasal tal como mediante pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en la forma de una crema o pomada; o por vía rectal como en la forma de supositorios; en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos se pueden, por ejemplo, administrar en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación extendida. La liberación inmediata o liberación extendida se puede lograr mediante el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberación extendida, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también se pueden administrar por vía liposomal.

Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir granel, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de viscosidad, y edulcorantes o agentes aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los presentes compuestos también se pueden administrar a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos o comprimidos secados por congelación son formas ejemplares que se pueden usar. Las composiciones ejemplares incluyen las que formulan en el (los) presente (s) compuesto (s) con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextinas. También incluidos en tales formulaciones pueden ser excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar adhesión mucosal tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxi propil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez), y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Lubricantes, deslizantes, aromas, agentes colorantes y estabilizantes también se pueden añadir para facilidad de fabricación
y uso.

Las composiciones ejemplares para administración por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, y/u otro agente solubilizante o dispersante tales como los conocidos en al
técnica.

Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos, parenteralmente aceptables adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónica, u otros agentes de suspensión dispersiantes o humectantes adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

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Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que puede contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o disuelven en al cavidad rectal para liberar el fármaco.

Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).

La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención se puede determinar por los expertos en la técnica, e incluye cantidades de dosificación ejemplar para un adulto humano de entre aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo al día, que se puede administrar en una sola dosis o en la forma de dosis individuales divididas, tal como entre 1 y 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular se puede variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la especie, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y gravedad de al afección particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, lo más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a trastornos asociados a proteína tirosina quinasa.

Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o en combinación entre sí y/u otro agente terapéutico adecuado útil en el tratamiento de trastornos asociados a proteína tirosina quinasa tales como inhibidores de PTK distintos de la presente invención, antiinflamatorios, antiproliferativos, agentes quimioterapéuticos, e inmunosupresores.

Los ejemplares tales como agentes terapéuticos incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como anti-ICAM, receptor anti-IL-2 (anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o CD39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de traslocación nuclear, de función de NF-kappa, tales como desoxipergualina (DSG), fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDS) tales como ibuprofeno, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexaro, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil, fármacos coitotóxicos tales como azatriprina y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-\alpha tal como tenidap, anticuerpos anti-TNF o recetor de TNF solubles, rapamicina (sirolimus o Rapamune), leflunimida (Arava), e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx),,o derivados de los mismos y los inhibidores de PTK descritos en las siguientes Solicitudes de Patente de Estados Unidos, incorporadas en el presente documento por referencia en su totalidad en el presente documento: Nº de serie 60/069.159, presentada el 9/12/97 (Expediente de agente nº OA202a*), Nº de serie 09/097.338, presentada el 15/6/98 (Expediente de agente nº OA202b), Nº de serie 60/056.797, presentada el 25/8/97 (Expediente de agente nº OA205*), Nº de serie 09/094.797, presentada el 15/6/98 (Expediente de agente nº OA205a), Nº de serie 60/065.042, presentada el 11/11/97 (Expediente de agente nº OA207*), y Nº de serie 09/173,413, presentada 15/10/98, (Expediente de agente nº OA207a). Véanse los siguientes documentos Nº de serie 60/056,770, presentada 25/8/99 (Expediente de agente nº OA202*), y las referencias citadas en ellos: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., y Aruffo, A., "Cleavable CD401g fusion proteins y the binding to sgp39", J. lmmunol. Methods (Netherlands), 188(1), p. 1-7 (15 de dic de 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, l., Ledbetter, JA, y Aruffo, A., "The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity", EMBO J (Inglaterra), 11 (12), p 4313-4321 (dic de 1992); y Moreland, LW. et al., "Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis" factor receptor (p75)-Fc fusion protein, New England J. of Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997).

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la referencia de mesa del médico (PDR) o como se determina de otra manera por los expertos en la técnica.

Se pueden emplear los siguientes ensayos en la determinación del grado de actividad de un compuesto ("compuesto de ensayo") como inhibidor de PTK. Los compuestos descritos en los siguientes ejemplos se han ensayado en uno o más de estos ensayos, y han mostrado actividad.

Ensayo de enzimas que usa Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk o Yes

El siguiente ensayo se ha llevado a cabo usando la proteína tirosina quinasas Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk y Yes.

La proteína tirosina quinasa de interés se incuba en tampón quinasa (MOPS 20 mM, pH 7, MgCl_{2} 10 mM) en presencia del compuesto de ensayo. La reacción se inicia mediante la adición de sustratos a la concentración final de ATP 1 \muM, 3,3 \muCi/ml [33P] gamma-ATP, y 0,1 mg/ml de enolasa desnaturalizada por ácido (preparada como se ha descrito en Cooper, J. A., Esch, F. S., Taylor, S. S., y Hunter, T., "Phosphorilation sites in enolase y lactate dehidrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo y in vitro", J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)). La reacción se detiene después de 10 minutos mediante la adición de ácido tricloroacético al 10%, pirofosfato sódico 100 mM seguido de 2 mg/ml de albúmina sérica bovina. El sustrato de proteína enolasa marcado se precipita a 4 grados, se recoge en placas Packard Unifilter y se cuentan en un contador de centelleo Topcount para determinar la actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa del compuesto de ensayo (actividad inversamente proporcional a la cantidad de la proteína de enolasa marcada obtenida). La concentración exacta de reactivos y la cantidad de marca se puede variar según se desee.

Este ensayo es ventajoso ya que emplea un sustrato exógeno (enolasa) para cinética de enzima más exacta, y se puede llevar cabo en un formato de 96 pocillos que se automatiza fácilmente. Además, las proteína tirosina quinasas marcadas con His (descritas más adelante) ofrecen rendimientos de producción mucho más altos y pureza relativa a la proteína de fusión GST-proteína tirosina quinasa.

Las proteínas tirosina quinasas se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o mediante procedimientos recombinantes descritos en el presente documento. Para la preparación de Lck recombinante, Lck humana se preparó como una proteína de fusión marcada con His usando el vector baculovirus pFastBac Hta de Life Technologies (Gibco comercialmente disponible) en células de insecto. Un ADNc que codifica Lck humana aislado mediante PCR (reacción en cadena de al polimerasa) se insertó en el vector y al proteína se expresó usando los procedimientos descritos por el fabricante. La Lck se purificó mediante cromatografía de afinidad. Para la producción de Lck en células de insecto que usan baculovirus, véase Spana, C., O'Rourke, E, C., Bolen, J. B., y Fargnoli, J., "Analysis of the tyrosine kinase p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells", Protein expression y purification, vol. 4, 390-397 (1993), se pueden usar procedimientos similares para la producción recombinante de otras quinasas de la familia Src.

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Ensayos celulares (1) Fosforilación de tirosina celular

Células Jurkat T se incuban con el compuesto de ensayo y después se estimulan mediante la adición de anticuerpo a CD3 (anticuerpo monoclonal G19-4). Las células se lisan después de 4 minutos o en otro momento deseado mediante la adición de un tampón de lisis que contiene detergente NP-40. La fosforilación de las proteínas se detecta mediante inmunotransferencia de anti-fosfotirosina. La detección de la fosforilación de proteínas específicas de interés tales como ZAP-70 se detecta mediante inmunoprecipitación con anticuerpo anti-ZAP-70 seguido de inmunotransferencia de anti-fosfotirosina. Tales procedimientos se describen en Schiven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B., y Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD 45 and T cell receptor involvement in UV y H_{2}O_{2} induced cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas en ellos. Los inhibidores de Lck inhiben la fosforilación de tirosina de proteínas celulares inducidas por anticuerpos anti-CD3.

Para la preparación de G19-4, véase Hansen, J. A., Martin. P. J., Beatty, P. G., Clark, E. A. y Ledbetter, J. A., "Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monocloinal antibodies,", en Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Daussett, C. Milstein, y S. Scholossman, eds. (Nueva York: Springer Verlag), p. 195-212 (1984); y Ledbetter, J. A., June, C. H., Rabinovitch, P. S., Grossman, A., Tsu, T. T., e Imboden, J. B., "Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).

(2) Ensayo de calcio

Los inhibidores de Lck bloquean la movilización de calcio en células T estimuladas con anticuerpos anti-CD3. Las células se cargan con el tinte de indicador de calcio indo-1, tratado con anticuerpo anti-CD3 tal como el anticuerpo monoclonal G19-4, y movilización de calcio se mied usandocitometrái de flujo registrando los cambios en la relación indo-1 azul/violeta como se describe en Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B., y Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD 45 y T cel receptor involvement in UV y H_{2}O_{2} induced cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas en
ellos.

(3) Ensayos de proliferación

Los inhibidores de Lck inhiben la proliferación de células T de sangre periférica humana normal estimuladas para crecer con anti-CD3 más anticuerpos anti-CD28. Una placa de 96 pocillos está revestida con un anticuerpo monoclonal a CD3 (tal como G19-4), el anticuerpo se deja unir, y después la placa se lava. El anticuerpo unido a la placa sirve para estimular las células. Las células T de sangre periférica humana normal se añaden a los pocillos junto con el compuesto de ensayo más anticuerpo anti-CD28 para proporcionar la co-estimulación. Después de un período deseado de tiempo (por ejemplo, 3 días), se añade la [3H]-timidina a las células, y después de incubación adicional para permitir la incorporación del marcador en ADN sintetizado recientemente, las células se recogen y se cuentan en un contador de centelleo para medir la proliferación celular.

Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones. Las abreviaturas empleadas en los ejemplos se definen más adelante. Los compuestos de los ejemplos se identifican mediante el ejemplo y etapa en la que se preparan (por ejemplo, "1ª" denota el compuesto del título de la etapa A del ejemplo 1), o mediante el ejemplo solamente en el que el compuesto sea el compuesto del ejemplo (por ejemplo, "2" denota el compuesto del título del ejemplo 2).

Abreviaturas

DMF =: dimetilformamida

EtOAc =: acetate de etilo

EtOH =: etanol

h =: horas

Me =: metilo

MeOH =: metanol

min. =: minutos

Pd-C =: paladio sobre carbono

Ph =: fenilo

Ret Time =: tiempo de retención

THF =: tetrahidrofurano

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Ejemplo 1 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3.2-e]pirazin-6-amina

11

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A. N-(2-Cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-4-carboxamida

12

A 3-amino-2-cloropiridina (2,87 g, 22,3 mmol) en THF (13 ml) enfriada en un baño a -10ºC se añadió hexametildisilaziduro de sodio (51 ml, 51 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó durante 1 hr, después se añadió una suspensión de dímero imidazol carbonil (2 g, 10,6 mmol, véase 15 en el Esquema III anterior) en THF (20 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h después se inactivó con ácido acético. La reacción se concentró a vacío seguido de la adición de agua y bicarbonato de sodio. Se recogió el producto sólido mediante filtración con agua y lavado con hexano, después se secó a vacío proporcionando el producto deseado 1A.

B. Imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(5H)-ona

13

Una mezcla de 1A (1,89 g, 8,49 mmol) y carbonato de potasio (3,5 g, 25,5 mmol) en dimetilacetamida (40 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. Después la mezcla de reacción se concentró a vacío seguido de la adición de agua y cloruro amónico saturado. Se recogió el producto sólido mediante filtración con un lavado con agua y después se secó a vacío proporcionando el producto deseado 1B.

C. 6-Cloroimidazo[1.5-a]pirido[3,2-e]pirazina

14

A 1B (1,37 g, 7,6 mmol) se añadió oxicloruro de fósforo (20 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 12 hr. La reacción se concentró a vacío y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió agua al resto y se neutralizó con bicarbonato sódico saturado. Se recogió el producto sólido mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna produciendo 1C.

D. N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]prido[3.2-e]pirazin-6-amina

A 2-cloro-6-metilanilina (12,46 mg, 0,088 mmol) en THF (0,.4 ml) se añadió hexametildisilaziduro de sodio (0,22 ml, 0,22 mmol, 1 M en THF) y la reacción se calentó a reflujo durante 0,5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió 1C (18 mg, 0,088 mmol) en THF (0,8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 h después se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con ácido acético. La reacción se concentró a vacío seguido de la adición de agua y bicarbonato sódico saturado. El producto sólido se aisló mediante filtración con agua enjuagues de hexano, después se secó a vacío proporcionando el producto deseado 1D. HPLC: 3,255 min (columna YMC ODS-A C18 S-5, 4,6 x 50 mm, 4 min gradiente de 0 a 100% B con 2 min mantenido a 100% B. Disolvente A: 90% H_{2}O-10% MeOH-0,2% H_{3}PO_{4}; disolvente B: 10% H_{2}O-90% MeOH-0. 2% H_{3}PO_{4}).

Ejemplos 2 a 6

Los siguientes compuestos 2 a 6 (Ejemplos 2 a 6) se prepararon a partir de 1C mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 1D. Estos compuestos tienen la estructura mostrada a continuación.

15

en la que W_{1} se define en la siguiente Tabla 1. Los tiempos de retención de HPLC de la Tabla 1 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1. "X_{1}" en la Tabla 1 no es un sustituyente, pero en su lugar muestra el punto de unión de W_{1} al resto del compuesto de fórmula I. Las valencias no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un hidrógeno.

TABLA 1

16

Ejemplo 7 Preparación de 2-Cloro-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina

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17

A. N-(2,6-Dicloro-3-piridinil)-1H-imidazol-4-carboxamida

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18

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A 3-amino-2, 6-dicloropiridina (0,28 g, 1,7 mmol) en THF (1,4 ml) enfriada en un baño de hielo/MeOH se añadió hexametildisilaziduro de sodio (3,4 ml, 3,4 mmol). Se agitó la mezcla durante 0,5 h seguido de la adición de dímero de imidazol carbonilo (0,16 g, 0,86 mmol) en THF (2 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 15 min después se inactivó con ácido acético. Se concentró la reacción a vacío, después se añadió agua y bicarbonato sódico saturado. El producto sólido se aisló mediante filtración con agua y lavados de hexano, después se secó a vacío produciendo 7A.

B. 2-Cloroimidazo[1.5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(5H)-ona

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19

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El Compuesto 7B se preparó mediante un procedimiento análogo al de 1B, excepto que la reacción fue a 130ºC.

C. 2,6-Dicloroimidazo f 1.5-a[pirido[3,2-e]pirazina

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20

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El Compuesto 7C se preparó mediante un procedimiento análogo al de 1C.

D. 2-Cloro-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina

El Compuesto 7D se preparó mediante un procedimiento análogo al de 1D. Tiempo de retención de HPLC: 4,066 min. (procedimiento del Ejemplo 1).

Ejemplo 8 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1 piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina

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21

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A 7D (300 mg, 0,87 mmol) se añadió N-metilpiperazina (5 ml). La mezcla se calentó hasta 180ºC durante 2 h después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y bicarbonato sódico saturado a la reacción y el producto sólido se recogió mediante filtración con varios lavados de agua. El producto se secó a vacío produciendo 8. Tiempo de retención de HPLC: 2.114 min. (procedimiento del Ejemplo 1).

Ejemplos 9 a 46

Los siguientes compuestos 9 a 46 (Ejemplos 9 a 46) se prepararon mediante un procedimiento análogo al de 8 (Ejemplo 8). Estos compuestos tienen la estructura mostrada a continuación:

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22

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en la que R_{1} y W_{1} se definen en la siguiente Tabla 2. Los tiempos de retención de HPLC de la Tabla 2 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1. "X_{1}" y "X_{2}" en la Tabla 2 no son sustituyentes, pero en su lugar muestra el punto de unión de R_{1} y W_{1}, respectivamente, al resto del compuesto de fórmula I. Las valencias no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un hidrógeno.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

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Ejemplo 47 Preparación de 1-Acetil-4-[6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1.5-a]pirido[3.2-e]pirazin-2-il]piperazina

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30

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A 14 (20 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (0,4 ml) enfriado en un baño de hielo se añadió anhídrido acético (5,3 \mul, 0,056 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 0,5 h después se añadió agua y bicarbonato sódico saturado y se retiró el diclorometano a vacío. El producto sólido se recogió mediante filtración con enjuagues de agua y se secó a alto vacío produciendo 47. Tiempo de retención de HPLC: 3,040 min. (procedimiento del Ejemplo 1).

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Ejemplos 48 a 50

Los siguientes compuestos 48 a 50 (Ejemplos 48 a 50) se prepararon a partir de 14 mediante procedimientos análogos a los usados para la preparación de 47. Estos compuestos tienen la estructura mostrada a continuación:

31

en la que R_{1} y W_{1} se definen en la siguiente Tabla 3. Los tiempos de retención de HPLC de la Tabla 3 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1. "X_{1}" y "X_{2}" en la Tabla 3 no son sustituyentes, pero en su lugar muestra un punto de unión de R_{1} y W_{1}, respectivamente, al resto del compuesto de fórmula I. Las valencias no completadas de nitrógeno indican la presencia de un hidrógeno.

TABLA 3

32

Ejemplo 51 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1.5-a]pirido[2,3 e]pirazin-4-amina

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A. N-(2.4-Dimetofenil)metill-3-nitro-2-piridinamina

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La mezcla de 3-nitro-2-cloropiridina (159 mg, 1,0 mmol), cloruro de hidrógeno de 2,4dimetoxibencil amina (244 mg, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (0,436 ml, 2,5 mmol) en 1,0 ml de DMF seco se calentó a 125ºC durante 1,0 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (x2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío proporcionó 51A bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

B. N^{2}-[(2.4-Dimetoxifenil)metill-2,3-piridinadiamina

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La mezcla de 51A bruto (661 mg) y 150 mg de 10% de Pd-C en 10 ml de MeOH se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4,0 h. Se retiró el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentró a vacío proporcionando 612 mg de 51B bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

C. 4-[(2,4-Dimetoxifenil)metil]pirido[2,3-blpirazin-3(4H)-ona

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La mezcla de 51B bruto (612 mg) y glioxilato de etilo (0,476 ml, 2,4 mmol, solución al 50% en tolueno) en 2,5 ml de etanol se calentó a reflujo durante 2,0 hrs. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se dejó en reposo durante toda una noche. El material cristalino se recogió mediante filtración y se lavó con etanol frío, y se secó a alto vacío proporcionando 228.3 mg of 51C en forma de agujas de color amarillo pálido.

D. 5-[(2,4-Dimetoxifenil)metil]imidazo[1,5-a]pirido[2,3-e]pirazin-4(5H)-ona

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37

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56 mg de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,39 mmol) se lavó una vez con hexano y se suspendió en 1,5 ml de THF seco. A esta suspensión enfriada a 0ºC se añadió una mezcla de 51C (188 mg, 0,632 mmol) e isocianuro de tosilmetilo (136 mg, 0,696 mmol) en THF seco (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,0 hr adicional. La mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo-agua (15 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con agua y éter. El secado a alto vacío proporcionó 185 mg de 51D en forma de un sólido blanquecino.

E. Imidazo[1,5-a]pirido2,3-e]pirazin-4(5H)-ona

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Una solución de 185 mg de 51D en 3 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 3,0 hrs. La mezcla se concentró a vacío, y se recogió el resto en agua (5 ml). A esto se añadió cuidadosamente una solución de NaHCO_{3} saturado hasta que el pH fue neutro. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter. El secado a alto vacío proporcionó 121 mg de 51E en forma de un sólido de color amarillo claro.

F. 4-Cloroimidazo[1,5-a]pirido[2,3-e]pirazina

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39

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Una mezcla de 189 mg de 51E y 3 ml de oxicloruro de fósforo se calentó a reflujo durante toda una noche. La mezcla se concentró a vacío, y se recogió el resto en hielo-agua (5 ml). A esto se añadió cuidadosamente una solución de NaHCO_{3} saturado hasta que el pH fue neutro. Se usó acetato de etilo para la extracción (X3), y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío proporcionó 39 mg de 51F en forma de un sólido de color naranja.

G. N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-amina

El compuesto del título 51G se prepara a partir de 51F mediante una vía análoga a la usada a la preparación de 1D. Tiempo de retención de HPLC: 2,389 min. (columna YMC ODS-A C18 S-5, 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min desde 0 a 100% de B con retención de 2 min a 100% de B. Disolvente A: 90% de H_{2}O-10% MeOH-0,2% de H_{3}PO_{4}; disolvente B: 10% de H_{2}O-90% de MeOH-0,2% de H_{3}PO_{4}).

Ejemplo 52 Preparación de N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[2,3e]pirazin-4-amina

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40

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El compuesto del título 52 se preparó a partir de 51F mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 1D. Tiempo de retención de HPLC: 2.292 min. (procedimiento del Ejemplo 51).

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Ejemplo 53 Preparación de N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4e]pirazin-4-amina

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41

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A. 4-[(4-Metoxifenil)metil]pirido[3,4-blpirazin-3(4H)-ona

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42

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El compuesto 53A se preparó a partir de 3,4-diaminopiridina mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 51C.

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B. 5-[(4-Metoxifenil)metil]imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4(5H)-ona

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43

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El Compuesto 53B se preparó mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 51D.

C. Imidazo [1.5-a]pirido[3.4-e]pirazin-4(5H)-ona

44

El Compuesto 53C se preparó mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 51E.

D. 4-Cloroimidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazina

45

El Compuesto 53D se preparó mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 51F.

E. N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4-amina

El compuesto del título 53E se preparó a partir de 53D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 1D. Tiempo de Retención de HPLC: 4,75 min. (columna YMC ODS-A C18 S-3, 6 x 150 mm; 25 min de gradiente lineal desde 40%-100% de B con 5 minutos de retención a 100% B (A = 90% de H_{2}O/MeOH + 0,2% H_{3}PO_{4}; B = 90% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}).

Ejemplo 54 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4e]pirazin-4-amina

46

El compuesto del título 54 se preparó a partir de 53D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 1D. Tiempo de retención de HPLC: 2,47 min. (Columna YMC ODS-A C18 S-3, 6 x 150 mm; 25 min de gradiente lineal desde 50%-100% B con 5 min de retención a 100% B (A = 90% H_{2}O/MeOH + 0,2% H_{3}PO_{4}; B = 90% de MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}).

Ejemplo 55 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6- amina

47

El compuesto del título 55 se preparó a partir de 7D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,250 min. (procedimiento del Ejemplo 1).

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Ejemplo 56 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1.4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina

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48

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El compuesto del título 56 se preparó a partir de 7D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,196 min. (procedimiento del Ejemplo 1).

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Ejemplo 57 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-fenilimidazol[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina

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49

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Una mezcla de 7D (51 mg; 0,15 mmol), ácido benceno bórico (40 mg; 0,3 mmol), 0,7 ml de solución de carbonato de sodio 2 M, 0,8 ml de EtOH y 1 ml de tolueno seco se calentó hasta 85ºC con agitación rápida durante 2 hr. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El resto se filtró a través de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc-hexano como eluyente. La concentración a vacío proporcionó, después de trituración con MeOH, 30 mg (52%) del compuesto del título 57 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC: 22,67 min. (columna YMC ODS-A C18 S-3, 6 x 150 mm; 25 min de gradiente lineal desde 40%-100% de B con 5 min de retención a 100% de B (A = 90% de H_{2}O/MeOH + 0,2% de H_{3}PO_{4}; B = 90% de MeOH/H_{2}O + 0,2% de H_{3}PO_{4}).

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Ejemplo 58 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,5-a]pirido 3,2-e]pirazin-6-amina

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50

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El compuesto del título 58 se preparó a partir de 7D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 57. Tiempo de retención de HPLC: 5,72 min. (Columna YMC ODS-A C18 S-3, 6 x 150 mm; 25 min de gradiente lineal desde 50%-100% B con 5 min de retención a 100% de B (A = 90% H_{2}O/MeOH + 0,2% H_{3}PO_{4}; B = 90% de MeOH/H_{2}O + 0,2% de H_{3}PO_{4}).

Ejemplo 59 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilphensl)-3-metoxiimidazo[1.5-f]pteridin-6-amina

51

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A. N- (2-Cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)-1H-imidazol-2-carboxamida

52

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El Compuesto 59A se preparó a partir de 4-amino-2-cloro-5-fluoropirimidina mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 1A.

B. 3-Cloroimidazo[1,5-f]pteridin-6(5H)-ona

53

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El Compuesto 59B se preparó a partir de 59A mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 1B.

C. 3-Metoxiimidazo[1,5-f]pteridin-6(5H)-ona

54

Una solución de 59B (500 mg, 2,25 mmol) en 9 ml de DMF seca se añadió a una solución de metóxido de sodio (257 mg, 4,51 mmol) en 4,5 ml de DMF. La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas, después se filtró a través de celita, se lavó con DMF seca. Se concentró el filtrado a vacío seguido de la adición de NH_{4}Cl sat. y agua. El sólido se recogió mediante filtración y se trituró con etanol a 70ºC durante 3 horas, y finalmente se recogió mediante filtración y se secó a vacío proporcionando el compuesto 59C.

D. 6-Cloro-3-metoxiimidazo[1.5-f]pteridina

55

El Compuesto 59D se preparó a partir de 59C mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 1C.

E. N-(2-Cloro-6-metilfenil)-3-metoxiimidazo[1,5-f]pteridin-6-amina

El compuesto del título 59E se preparó a partir de 59D mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de 1D. Tiempo de retención de HPLC: 3,53 min. (procedimiento del Ejemplo 51).

Ejemplo 60 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-1,8-dimetildiimidazo[1,5-a: 4'.5'-e]pirazin-5-amina

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56

A. 2-Cloro-1-metil-3-nitro-1H-imidazol

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57

5-Cloro-1-metil-imidazol (4,0 g, 34,32 mmol) se disolvió en una mezcla de 4,0 g de ácido nítrico concentrado y 14 ml de agua, y se concentró a vacío proporcionando una suspensión de color amarillo. A esta mezcla se añadieron gota a gota 12 g de ácido sulfúrico concentrado y se calentó hasta 95ºC durante 2 horas. Después de enfriamiento, se añadió hielo a la mezcla de reacción, que después se dejó en reposo durante 10 horas a 5ºC. La precipitación de color blanco se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se volvió a cristalizar en etanol y se secó a vacío proporcionando el compuesto 60A.

B. 1.2'-Dimetil[5,1'-bi-1H-imidazol]-4-amina

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58

60A (427 mg, 2,06 mmol) en 12 ml de metanol que contenía 200 mg de Pd/C se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con metanol, y se concentró el filtrado a vacío proporcionando el compuesto 60B.

C. N-(2-Cloro-6-metilfenil)-N'-(1.2'-dimetil f 5.1'-bi-1H-imidazoll-4-il)urea

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59

Isocianato de 2-Cloro-6-metilfenilo (86 \mul, 0,62 mmol) se añadió a una solución de 60B (100 mg, 0,56 mmol) en 2,8 ml de DMF a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de siodio, y se concentró a vacío. Se trituró el sólido resultante con éter proporcionando el compuesto 60C.

D. N-(2-Cloro-6-metilfenil)-1,8-dimetildiimidazo[1,5-a:4'.5'-e]pirazin-5-amina

To 60C (40 mg, 0,12 mmol) se añadieron 12 ml de piridina, seca, oxicloruro de fósforo (16 \mul, 0,17 mmol) y 4 dimetilaminopiridina (21 mg, 0,17 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió agua al resto y la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título 60D. Tiempo de retención de HPLC: 2,04 min. (procedimiento del Ejemplo 51).

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Ejemplo 61 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-1,3,8-trimetilimidazo[1,5-a]pirazolo[4,3-e]pirazin-5-amina

60

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El compuesto del título 61 se preparó a partir de 5-cloro-1,3-dimetil-4-nitropirazol mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 60D. Tiempo de retención de HPLC: 2,04 min. (procedimiento del Ejemplo 51).

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Ejemplo 62 Preparación de N-(2-Fluoro-6-metilfenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina

61

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El compuesto del título 62 se preparó a partir de 7C mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,243 min. (procedimiento del Ejemplo 1).

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Ejemplo 63 Preparación de 2-(3,5-Dimetil-1-piperazinil)-N-(2-fluoro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina

62

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El compuesto del título 63 se preparó a partir de 7C mediante una vía análoga a la usada para la preparación de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,396 min. (procedimiento del Ejemplo 1).

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Ejemplos 64-168

Los siguientes compuestos 64-168 se prepararon a partir de 7C mediante un procedimiento análogo al de 8. Estos compuestos tienen la estructura mostrada a continuación:

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63

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En la que R_{1} y R_{2} se definen en la siguiente Tabla 4. Los tiempos de retención de HPLC de la Tabla 4 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1. "X_{1}" y "X_{2}" en la Tabla 4 no son sustituyentes, pero en su lugar muestra el punto de unión de R_{1} y R_{2}, respectivamente, al resto del compuesto de fórmula I. Las valencias no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un hidrógeno.

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TABLA 4

64

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80

81

Ejemplo 169 Preparación de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-7-(1-piperazinil) imidazo [1.5-a]pirido[4,3-e]pirazin-4-amina

82

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A. 2-Cloro-5-nitro-4-piridinamina

83

El Compuesto 169A se preparó de acuerdo con la bibliografía, Robert J. Rousseau y Roland K. Robins, J. Heterocyclic Chem., (1965), Vol. 2, 196- 201.

B. Éster 1.1-dimetiletílico del ácido (2-cloro-5-nitro-4-piridinil)carbámico

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84

Una mezcla de 169A (995 mg, 5,75 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,50 g, 6,90 mmol) y DMAP (140 mg, 1,15 mmol) en 60 ml de CH_{2}C_{12} se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}C_{12} y se lavó con 1 N HCl (2X), NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío proporcionó 1,54 g de 169B.

C. Éster 1.1-dimetiletílico del ácido (5-Amino-2-cloro-4-piridinil)carbámico

85

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El Compuesto 169B (1,54 g, 5,6 mmol) en 70 ml de MeOH que contenía 2,1 g de Níquel Raney se agitó en atmósfera de hidrógeno (agitador Parr, 40 psi) durante 2,0 hrs. Se retiró el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado a vacío. La purificación by cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc: 4: 1) sobre gel de sílice proporcionó 980 mg de 169C.

D. Éster etílico del ácido 2-[[6-Cloro-4-[f(1,1-dimetiletoxi)carboni]aminol-2-piridinillaminol-2-metoxiacético

86

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Una mezcla de 169C (300 mg, 1,23 mmol) y glioxilato de etilo (solución al 50% en tolueno, 0,32 ml, 1,60 mmol) en MeOH se calentó a 65ºC durante 5 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y el precipitado resultante se retiró mediante filtración. Se concentró el filtrado a vacío proporcionando 435 mg de 169D en forma de un aceite de color amarillo.

E. Éster etílico del ácido 3-[6-Cloro-4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2-piridinil]-3H-imidazol-4-carboxílico

87

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Una mezcla de 169D (435 mg, 1,22 mmol), isocianuro de tosilmetilo (592 mg, 3,04 mmol) y K_{2}CO_{3} sólido (670 mg, 4,86 mmol) en 11 ml de EtOH se calentó a 60 C durante 3 hrs. Se añadió agua y el precipitado de color beige se recogió mediante filtración, se enjuagó con más agua. El secado a alto vacío proporcionó 430 mg de 169E.

F. 7-Cloroimidazo 5-a]pirido[4,3-e]pirazina-4(5H)-ona

88

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Una mezcla de 169E (430 mg) y ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó durante 15 min. La concentración a vacío y el resto se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc: 3: 1) sobre gel de sílice proporcionó 223 mg del intermedio en forma de un sólido de color amarillo.

Una mezcla del intermedio anterior (830 mg, 3,12 mmol) y K_{2}CO_{3} sólido (760 mg, 5,5 mmol) en 35 ml de DMF seca se calentó a reflujo durante 1,0 hr. La concentración a vacío y seguido de la adición de AcOH al resto (pH 7,0). El precipitado se recogió mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó a alto vacío proporcionando 568 mg de 169F en forma de un sólido de color beige.

G. 4.7-Dicloroimidazo[1,5-a]pirido[4,3-e],pirazina

89

Una mezcla de 169F (341 mg, 1,55 mmol), Et_{3}N (0,43 ml, 3,10 mmol) y POCl_{3} (16 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 hrs. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, evaporación azeotrópica varias veces con tolueno y el resto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y y NaHCO_{3} semisaturada a 0ºC. Se continuó la agitación durante 3 hrs. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío seguida de cromatografía ultrarrápida (Hexano-EtOAc: 75: 35) sobre gel de sílice proporcionó 260 mg de 169G en forma de un sólido de color beige.

H. 7-Cloro-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a1pirido[4,3-e]pirazin-4-amina

El compuesto 169H se preparó mediante un procedimiento análogo al de 7D.

I. N-(2-Cloro-6-metilfenil)-7-(1-piperazinil)imidazo[1.5-a1pirido[4,3-e]pirazin-4-amina

El compuesto del título 169I se preparó mediante un procedimiento análogo al de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,276 min (procedimiento del Ejemplo 1).

Ejemplos 170-171

Los compuestos 170-171 se prepararon a partir del Compuesto 169H mediante un procedimiento análogo al de Compuesto 169I. Estos compuestos tienen la estructura mostrada a continuación:

90

en la que R_{1} y R_{2} se definen en la siguiente Tabla 5. Los tiempos de retención de HPLC de la Tabla 5 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1. "X_{1}" y "X_{2}" en la Tabla 5 no son sustituyentes, pero en su lugar muestra el punto de unión de R_{1} y R_{2}, respectivamente, al resto del compuesto de fórmula I. Las valencias no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un hidrógeno.

TABLA 5

91

Ejemplo 172 Preparación de (S)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1.5-a]pirido[3.4-e]pirazin-4-amina

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92

A. 4.6 ácido v-Dicloro-3-piridinecarboxílico

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93

El compuesto 172A se preparó de acuerdo con la bibliografía, A. Albert y G. B. Barlin, J. Chem. Soc., (1963), 5156-5166.

B. 4.6-Dicloro-3-piridinamina

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94

A una solución de 172A (192 mg, 1,0 mmol) en 1,0 ml de DMF seca enfriada a 0ºC se añadió trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol), seguido de dipfenilnilfosporil azida (0,216 ml, 1,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 hr y se vertió en una mezcla de hielo-agua-EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos combinados se lavaron con agua, NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío proporcionó 217 mg de de sólido de color tostado claro.

El sólido anterior se disolvió 2,5 ml de tolueno seco y se calentó a reflujo. Se añadió una solución de alcohol terc-butílico en 1,0 ml de tolueno seco y la mezcla se calentó a 90-95 C durante 4,0 hrs. La concentración a vacío seguida de cromatografía ultrarrápida (hexano-EtOAc: 95: 5) sobre gel de sílice proporcionó 168 mg de aceite incoloro.

El material anterior se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (0.5 ml). Se concentró a a vacío y el resto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x 2) y los extractos combinados se lavaron con agua, NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío proporcionó 104 mg de 172B en forma de un sólido de color blanco.

C. N-(4, 6-Dicloro-3-piridinil)-1H-imidazol-4-carboxamida

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95

El Compuesto 172C se preparó a partir de 172B mediante un procedimiento análogo al de 7A.

D. 8-Cloroimidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4(5H)-ona

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96

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El Compuesto 172D se preparó a partir de 172C mediante un procedimiento análogo al de 7B, excepto que K_{2}CO_{3} se reemplazó con DBU, dimetilacetamida se reemplazó con DMF, y la mezcla se calentó a 150-160 C durante 1,0 hora.

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E. 4.8-Dicloroimidazo[1,5-a]pirido[3,4]-epirazina

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97

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El compuesto 172E se preparó a partir de 172D mediante un procedimiento análogo al de 7C.

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F. 8-Cloro-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4e]pirazin-4-amina

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98

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El compuesto 172F se preparó a partir de 172E mediante un procedimiento análogo al de 7D.

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G. (S)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4-amina

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99

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El compuesto del título 172G se preparó a partir de 172F mediante un procedimiento análogo al de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,304 min (procedimiento del Ejemplo 1).

Ejemplo 173 Preparación de cis-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-(3,5-dimetil-1-piperazinil) imidazo[1,5-a]pirido[3.4-e]pirazin-4-amina

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100

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El compuesto 173 se preparó a partir de 172F mediante un procedimiento análogo al de 8. Tiempo de retención de HPLC: 2,404 min (procedimiento del Ejemplo 1).

Ejemplo 174 Preparación de N-Butil-N'-[6-(2,6-dimetilfenil)aminolimidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-9-illurea

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101

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A. Éster 1.1-dimetiletílico del ácido (9-Cloroimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-il)(2,6-dimetilfenil)carbámico

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102

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A una solución del Compuesto 6 (1,8 g, 6,22 mmol) en 120 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió bis (trimetilsilil) amiduro de sodio (7,5 ml, 7,46 mmol, solución 1,0 M en THF). Después de 20 min, se añadió dicarbonato de terc-butilo (2,03 g, 9,34 mmol), seguido de DMAP (152 mg, 1,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,0 hrs, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 1 N HCl (2X), agua, NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío seguida de cromatografía ultrarrápida (Hexano-EtOAc: 4: 1) sobre gel de sílice proporcionó 1,65 g del intermedio.

A una solución del intermedio preparado anteriormente (1,2 g, 3,08 mmol) en 30 ml de THF seco enfriado a -78ºC se añadió una solución de LDA (2,78 ml, 5,55 mmol, 2,0M en THF). Después de 20 min, se añadió de una vez una solución de N-clorosuccinimida (1,64 g, 12,32 mmol) en 30 ml de THF seco y se continuó la agitación durante 2,0 hrs adicionales a -78ºC, después a temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se lavó con 1 N HCl (2X), agua, NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío seguida de cromatografía ultrarrápida (Hexano EtOAc: 4: 1) sobre gel de sílice proporcionó 0,68 g del Compuesto 174A en forma de un sólido de color marrano claro.

B. N^{6}-(2,6-Dimetilfenil)-N9-f(4-metoxifenil)metil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-6,9-diamina

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103

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Una mezcla de 174A (220 mg, 0,52 mmol) y 4-metoxibencilamina (5 ml) se calentó a 160 C durante 5 hrs. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc-agua. Se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl saturado, agua, NaCl saturado y y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío seguida de cromatografía ultrarrápida (Hexano-EtOAc: 4: 1) sobre gel de sílice proporcionó 70 mg del Compuesto 174B en forma de un sólido de color marrón

C. N-Butil-N'-[6-(2,6-dimetilfenil)aminolimidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]-Ni-f(4-metoxifenil)metil]urea

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104

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Una mezcla de 174B (35 mg, 0,083 mmol) e isocianato de n-butilo (0,014 ml, 0,123 mmol) en 1,5 ml de THF seco que contenía 0,5 ml de piridina seca se agitó durante 3,0 hrs a 50 C. El compuesto volátil se retiró a presión reducida y se recogió el resto en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se lavó con 1 N HCl (2X), agua, NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío proporcionó un producto bruto que se usó inmediatamente en la siguiente reacción.

D. N-Butil-N'-[6-[(2,6-dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]lurea

La mezcla de 174C y ácido trifluoroacético (1,5 ml) se calentó a 50ºC durante toda una noche. La concentración a vacío y la mezcla se lavó con NaHCO0 saturado, agua, NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío seguida de cromatografía ultrarrápida (Hexano EtOAc: 3: 2) sobre gel de sílice proporcionó 10 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón claro. Tiempo de retención de HPLC: 3,540 min (procedimiento del Ejemplo 1).

Ejemplos 175-177

Los compuestos 175-177 se prepararon a partir de 174B, mediante un procedimiento análogo de 174D. Estos compuestos tienen la estructura mostrada a continuación:

105

en la que R_{1} y R_{2} se definen en la siguiente Tabla 6. Los Tiempos de retención de HPLC de la Tabla 6 se obtuvieron mediante el procedimiento del Ejemplo 1. "X_{1}" y "X" en la Tabla 6 no son sustituyentes, pero en su lugar se muestra el punto de unión de R_{1} y R_{2}, respectivamente, al resto del Compuesto de fórmula I. Las valencias no completadas sobre nitrógeno indican la presencia de un hidrógeno.

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TABLA 6

106

Claims

1. Un compuesto de la siguiente fórmula I o una sal del mismo:

107

en la que

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cada R_{1}, y R_{2} y R_{3}, se seleccionan independientemente entre:

(1) hidrógeno o R_{6}, donde R_{6} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};

(2) -OH u -OR_{6};

(3) -SH o -SR_{6};

(4) -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}R_{6}, u -O-C(O)_{q}R_{6}, en las que q es 1 ó 2;

(5) -SO_{3}H o -S(O)_{q}R_{6};

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) -Z_{4}-N R_{7}R_{a};

(10) -Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11};

(11) -Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-R_{6};

(12) -SiR_{13}R_{14}R_{15};

(13) -P(O)(OR_{6})_{2};

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R_{4} y R_{5}:

(1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, R_{6}, o -C (O) R_{6}; o

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R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}:

(1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o R_{6};

(3) cualquiera de los dos R_{9}, R_{10} y R_{11} pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

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R_{13}, R_{14} y R_{15} son cada uno de ellos independientemente:

(1) alquilo; o

(2) fenilo;

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Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno de ellos independientemente:

(2) a (16) la definición de Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

(2) -OH u-OZ_{6};

(3) -SH o-SZ_{6};

(4) -C(O)_{q}H,-C (O)_{q}Z_{6}, o -O-C (O)_{q}Z_{6};

(5) -SO_{3}H o -S(O)_{q}Z_{6};

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8};

(10) -Z_{4}-N (Z_{9})-Z_{5}-NZ_{7}Z_{8};

(11) -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};

(12) -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H;

(13) oxo;

(14) -O-C(O)-Z_{6};

(16) cualquiera de los dos Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} pueden ser conjuntamente -O-(CH2)_{q}-O-;

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Z_{4} y Z_{5} son cada uno de ellos independientemente:

(1) un enlace sencillo;

(2) -Z_{11}-S(O)_{q}-Z_{12}-;

(3) -Z_{11}-C(O)-Z_{12}-;

(4) -Z_{11}-C(S)-Z_{12}-;

(5) -Z_{11}-O-Z-;

(6) -Z_{11}-S-Z_{12}-;

(7) -Z_{11}-O-C(O)-Z_{12}-; u

(8) -Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-;

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Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} y Z_{10}

(1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o Z_{6};

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Z_{11} y Z_{12} son cada uno de ellos independientemente:

(1) un enlace sencillo;

(2) alquileno;

(3) alquenileno; o

(4) alquinileno;

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Por lo que "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace.

El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces sencillos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}.

El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}.

El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}.

Los términos "ar" o "arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo.

Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.

Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o no saturados, incluyendo grupos cíclicos aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos

por lo cual los grupos heterocíclicos monocíclicos se seleccionan entre pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, diazepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo, pirazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo.

Los grupos heteriocíclicos bicíclicos se seleccionan entre benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y tetrahidroquinolinilo y los grupos heterocíclcicos tricíclicos se seleccionan entre carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xanetnilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Q, conjuntamente con los átomos a los que está unido, forma un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo constituido por piridina, pirimidina, pirazol e imidazol.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que p es 0, 1 ó 2. 4.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 a 3, en el que cada R_{1} se selecciona independientemente del hidrógeno; -OR_{6}; -Z_{4} -NR_{7} R_{8}; -Z_{4}-N (R_{12})-Z_{5}-R_{6}; como se ha definido alcoxi previamente; nitro; halo; o alquilo definido anteriormente, arilo o heterociclo definido anteriormente, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 a 4, en el que R_{2} es hidrógeno, -Z_{4}-N (R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11}, o alquilo como se ha definido previamente, en el que alquilo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es hidrógeno o alquilo.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R_{4} o R_{5} es hidrógeno, y en el que el otro de R_{4} o R_{5} es fenilo sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o dos grupos Z_{3}.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, dicho compuesto de la fórmula I o sal del mismo se selecciona entre el grupo constituido por

N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Bromofenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-4,6-dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,4,6-Trimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

2-Cloro-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-morfolinil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[2-(4-morfolinil)etil]iidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2,6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[2-(4-morfolinil)etoxi]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(3-piridinilmetil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-2,6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(2-metoxietoxi)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-fenil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazin-6-amina;

\newpage

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1-piperidinil)imidazo[1,(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1-piperidinil)imidazo[1,5a]pirido
[3,2-e]pirazin-6-amina;

2-(4,1'-Bipiperidin-1-il)-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1-piperidinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metil-N^{2}-(1-metil-4-piperidinil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-2,6-amina;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]-N^{2}-etilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2,6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6- amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-etil-1-piperazinil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-ciclohexil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazin-6-amina;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2},N^{2}-dimetilimidazo-[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2},N^{2}-dietilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N^{2}-Butil-N^{6}-(2-cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

2-Cloro-N-(2,6-diclorofenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Diclorofenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Diclorofenil)-2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5a]pirido [3,2-e] pirazin-6-amina;

N^{6}-(2,6-Diclorofenil)-N^{2},N^{2}-dimetilimidazo[1,5-a]pirido(2,6-Diclorofenil)-N^{2},N^{2}-dimetilimidazo[1,5-a]pirido
[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N-(2,6-Diclorofenil)-2-(4-morfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N^{6}-(2,6-Diclorofenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N^{2}-(2-Aminoetil)-N^{6}-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(2-hidroxietil)imidazo[1,5a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Diclorofenil)-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinil]imidazo[1,5- a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N^{2}-(2-Aminoetil)-N^{6}-(2,6-diclorofenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-Ciclopropil-3,5-dicloro-4-[[2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-il]amino]benzamida;

N-[1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-pirrolidinil]acetamida;

N-[1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-pirrolidinil]-N-metilacetamida;

4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]piperazinona;

1-Acetil-4-[6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]piperazina;

4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-(metilsuIfonil)piperazina;

Éster metílico del ácido 4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-piperazina carboxílico;

1-Acetil-4-[6-[(2,6-diclorofenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]piperazina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-amina;

N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[2,3-e]pirazin-4-amina;

N-(2,6-Dimetilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-fenilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-3-metoxiimidazo[1,5-f]pteridin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-1,8-dimetildiimidazo[1,5-a:4',5'-e]pirazin-5-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-1,3,8-trimetilimidazo[1,5-a]pirazolo[4,3-e]pirazin-5-amina;

N-(2-Fluoro-6-metilfenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina; y

2-(3,5-Dimetil-1-piperazinil)-N-(2-fluoro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-etil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(4-morfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

1-[6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-4-piperidinol;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-4- piperidinol;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-metoxiimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

4-[6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-piperazinaetanol;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-[4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-] pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-[4-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]imidazo[1,5-]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6- metilfenil)-2-[4-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-] pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

(S)-N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

(R)-N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

(S)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

(R)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

(S)-N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

(R)-N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

2-[4-[2-(Dimetilamino)etil]-1-piperazinil]-N-(2,6-dimetilfenil)imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazin-6-amina;

N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

(R)-1-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3- pirrolidinol;

(S)-1-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3- pirrolidinol;

(R)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3- pirrolidinol;

Éster 1,1-dimetílico del ácido (R)-[1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5- a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-pirrolidinil]carbámico;

Éster 1,1-dimetílico del ácido (S)-[1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5- a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3-pirrolidinil]carbámico;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1-pirrolidinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6- amina;

1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3- pirrolidinol;

(R)-2-(3-Amino-1-pirrolidinil)-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazin-6-amina;

(S)-2-(3-Amino-1-pirrolidinil)-N-(2-cloro-6-metilfenil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazin-6-amina;

(S)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

(R)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3- piperidinol;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazin-6-amina;

(8)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-4- piperidinecarboxamida;

(R)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- pirrolidinemetanol;

(S)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- pirrolidinemetanol;

1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- piperidinemetanol;

1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3- piperidinametanol;

1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-4- piperidinemetanol;

1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-3- piperidinacarboxamida;

(S)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- pirrolidinecarboxamida;

(R)-N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

(S)-N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazina-6-amina;

(R)-N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(3-pirrolidinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

(S)-N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(1-pirrolidinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

2-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]metilamino]etanol;

2,2'-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il] imino]bis[etanol];

2-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]etanol;

2-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]metilamino]etanol;

2,2'-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]imino]bis[etanol];

3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]-1,2- propanodiol;

3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]metilamino]-1,2-propanodiol;

2-[[6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]-1,3-propanodiol;

(R)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- pirrolidinecarboxamida;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N^{6}-(2,6-Dimetilfenil)-N^{2}-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N^{2}-[2-(Dimetilamino)etil]-N^{6}-(2,6-dimetilfenil)-N^{2}-metilimidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

(35-trans)-1-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]- 3,4-pirrolidinediol;

6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-tiomorfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6- amina;

(S)-3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]metilamino]-1,2-propanodiol;

2-[[2-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]metilamino]etil]amino]etanol;

6-(2,6-Dimetilfenil)-2-(4-tiomorfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

2-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino] imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]-2-metil-1,3-propanodiol;

(3R-trans)-1-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]-3,4-pirrolidinadiol;

(3R-trans)-1-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]- 3,4-pirolidinadiol;

3-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]amino]- 1,2-propanodiol;

3-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]metilamino]-1,2-propanodiol;

1-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]metilamino]-1-desoxi-D-glucitol;

4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1- piperazinaetanol;

(S)-3-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]metilamino]-1,2-propanodiol;

1-Desoxi-1-[[6-[(2,6-dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]metilamino]-D-glucitol;

4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1- piperazinaetanol;

2-[[2-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il] metilamino]etil]amino]etanol;

(R)-3-[[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il] metilamino]-1,2-propanodiol;

(R)-3-[[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2- il]metilamino]-1,2-propanodiol;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-metil-N^{2}-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N^{6}-(2,6-Dimetilfenil)-N^{2}-metil-N^{2}-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-tiomorfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6- amina1-óxido;

6-(2,6-Dimetilfenil)-2-(4-tiomorfolinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina 1-óxido;

4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- piperazinametanol;

4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- piperazinametanol;

N^{6}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{2}-(2,2-dimetoxietil)imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-2,6-diamina;

(R)-3-[4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1-piperazinil]-1,2-propanodiol;

(R)-3-[4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-1- piperazinil]-1,2-propanediol;

(S)-4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5,a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- piperazinametanol;

(S)-4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- piperazinametanol;

(R)-4-[6-[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- piperazinametanol;

(R)-4-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-2-il]-2- piperazinametanol;

trans-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(2,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5- a]pirido[3,2-e]pirazin-6-amina;

N-(2-Cloro-6-metilfenil)-7-(1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[4,3-e]pirazin-4- amina;

N^{4}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{7}-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,5-a]pirido[4,3-e]pirazina-4,7-diamina;

N^{4}-(2-Cloro-6-metilfenil)-N^{7}-[2-(4-morfolinil)etil]imidazo[1,5-a]pirido[4,3-e]pirazina-4,7-diamina;

(S)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-(3-metil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4- e]pirazin-4-amina;

cis-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-(3,5-dimetil-1-piperazinil)imidazo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirazin-4-amina;

N-Butil-N'-[6-[(2,6-dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]urea;

N-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]-N'-(fenilmetil)urea;

N-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]-N'-propyl urea;

N-[6-[(2,6-Dimetilfenil)amino]imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-9-il]-N'-(1- metiletil)urea.

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9. Uso de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno asociado a proteína tirosina quinasa.

10. Uso de la reivindicación 9, en el que dicho trastorno asociado a proteína tirosina quinasa es rechazo de transplante, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus, enfermedad del injerto frente a huésped; una enfermedad de hipersensibilidad mediadas por células T, psoriasis; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, un cáncer donde una quinasa de la familia Src está activada o sobreexpresada o donde la quinasa de la familia Src facilita el crecimiento del tumor o supervivencia, dermatitis de contacto, una enfermedad alérgica, asma, lesión isquémica o de reperfusión, dermatitis atópica, o rinitis alérgica.

\newpage

11. Uso de la reivindicación 9, en el que dicha proteína tirosina quinasa es Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk o Yes.

12. Uso de la reivindicación 9, en el que dicho compuesto de la fórmula I o su sal se administra de manera simultánea o secuencial, con un agente antiinflamatorio, antiproliferativo, quimioterapéutico, inmunosupresor o inhibidor de PTK distinto de un compuesto de la fórmula I o su sal.

13. Uso de la reivindicación 12, en el que dicho compuesto de la fórmula I o su sal se administra con uno o más de: otros inhibidoers de PTK; ciclosporina A; CTLA4-lg; anticuerpos seleccionados entre anti-ICAM-3, receptor de anti-IL-2 (Anti-Tac), antiCD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, y anticuerpo monoclonal OKT3; agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39; proteínas de fusón construidas a partir de CD40 y gp39; inhibidores de la función de NF-kappa B; fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID); esteroides; compuestos de oro; agentes antiproliferativos; FK506 (tacrolimus, Prograf); micofenolato mofetilo; fármacos citotóxicos; inhibidores de TNF-\Box; anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble; rapamicina (sirolimus o Rapamune); leflunimida (Arava); e inhibidores de la ciclooxigenasa-2; o sus derivados.

14. Uso de al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno asociado a células T.

15. Uso de la reivindicación 14, en el que está inhibida la activación de las células T.

16. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula 9 o su sal:

108

en la que

Q, conjuntamente con los átomos a los que está unido, forma un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7 miembros;

L representa uno o más grupos salientes opcionalmente presentes;

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R_{2} y R_{3}, se seleccionan independientemente entre:

(1) hidrógeno o R_{6},

en el que R_{6} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más (preferiblemente, uno o dos) grupos Z_{3};

(2) -OH u-OR_{6};

(3) -SH o-SR_{6};

(4) -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}R_{6}, u -O-C(O)_{q}R_{6}, en los que q es 1 ó 2;

(5) -SO_{3}H o -S(O)_{q}R_{6};

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) -Z_{4}-N R_{7}R_{a};

(10) -Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11};

(11) -Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-R_{6};

(12) -SiR_{13}R_{14}R_{15}; ó

(13) -P(O)(OR_{6})_{2};

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R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12}:

(1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o R_{6};

(3) cualquiera de dos de entre R_{9}, R_{10} y R_{11} pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

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R_{13}, R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente:

(1) alquilo; o

(2) fenilo;

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Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente:

(1) hidrógeno o Z_{6}, en el que Z_{6} es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que él mismo está sustituido por uno o más de los mismos o grupos diferentes de los mismos o grupos diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos

(2) a (16) la definición de Z_{1}, Z_{2} y Z_{3};

(2) -OH u -OZ_{6};

(3) -SH o -SZ_{6};

(4) -C(O)_{q}H,-C (O)_{q}Z_{6}, o -O-C (O)_{q}Z_{6};

(5) -SO_{3}H o -S(O)_{q}Z_{6};

(6) halo;

(7) ciano;

(8) nitro;

(9) -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8};

(10) -Z_{4}-N (Z_{9})-Z_{5}-NZ_{7}Z_{8};

(11) -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};

(12) -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H;

(13) oxo;

(14) -O-C(O)-Z_{6};

(15) cualquiera de dos de entre Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, que completan un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, no; ó

(16) cualquiera de dos de entre Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} pueden ser conjuntamente -O- (CH2)_{q}-O-;

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Z_{4} y Z_{5} son cada uno de ellos independientemente:

(1) un enlace sencillo;

(2) -Z_{11}-S(O)_{q}-Z_{12}-;

(3) -Z_{11}-C(O)-Z_{12}-;

(4) -Z_{11}-C(S)-Z_{12}-;

(5) -Z_{11}-O-Z_{12}-;

(6) -Z11-S-Z_{12}-;

(7) -Z_{11}-O-C(O)-Z_{12}-; u

(8) -Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-;

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Z_{7}, Z_{8}, Z_{9} y Z_{10}

(1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o Z_{6};

(3) Z_{7} o Z_{8}, junto con Z_{9}, pueden ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z_{1}, Z_{2} y Z_{3}; y

\vskip1.000000\baselineskip

Z_{11} y Z_{12} son cada uno de ellos independientemente:

(1) un enlace sencillo;

(2) alquileno;

(3) alquenileno; o

(4) alquinileno;

por lo que el que "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace.

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El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, átomos de carbono, que tienen al menos un triple enlace.

El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono, que tiene uno o dos dobles enlaces que se conectan mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}.

El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en él, que está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{4}.

Los términos "ar" o "arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo.

Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.

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El término "anillo no saturado" incluye anillos parcialmente no saturados y aromáticos, los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o no saturados, incluyendo grupos cíclicos aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos

por lo cual los grupos heterocíclicos monocíclicos se seleccionan entre pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo, pirazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo; los grupos heteriocíclicos bicíclicos se seleccionan entre benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, comarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, o furo[2,3-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y tetrahidroquinolinilo y los grupos heterocíclcicos tricíclicos se seleccionan entre bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xanetnilo

que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de la siguiente fórmula 16 o su sal.

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en la que L_{1} es un grupo saliente, y Q, L_{2}, R_{2} y R_{3} son como se han definido anteriormente; con una base, en la que opcionalmente una sal de cobre I se emplea con dicha base.