BRPI0614493A2 - uso de um composto derivado de quinolina, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, produto, processo para a preparação de um composto e o referido composto - Google Patents

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Anil Koul
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Lieven Meerpoel
Jereme Emile Georges Guillemont
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, SUA COMBINAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAçãO, PRODUTO, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO E O REFERIDO COMPOSTO. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (1), um saí de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária, uma forma estereoquimicamente isomérica, uma forma tautomérica ou uma forma N-óxido do mesmo, em que R^1^ é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; p é 1 a 3; s é O a 4; R^2^ é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionaímente substituído; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que alquila pode ser opcionalmente substituida; Ar; Het ou um radical de fórmula ; R^3^ é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila; q é O a 4; R^4^ ecada independentemente são hidrogênio, alquila ou benzila; ou e podem ser tomados juntos incluindo o N aos quais eles são fixados; R^6^ é hidrogénio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxial- quila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou dois radicais R^6^ vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila aos quais eles são fixados uma naftila; r é 1 a 5; R^7^ é hidrogênio, alquila, Ar ou Het; R^8^ é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono-ou di (alquil) amino-carbonila, Ar, Het, alquila substituida por um ou dois Het, alquila substituida por um ou dois Ar, Het-C(=O)- ou Ar-C(=O)-; desde que quando o radical contendo R^3^ é colocado na posição 3 da porção quinolina; R^7^ é colocado na posição 4 e R^2^ é colocado na posição 2 e representa hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula (III), então s é 1 a 4.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMCOMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, SUA COMBINAÇÃO, COMPO-SIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAÇÃO, PRODU-TO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO E O RE-FERIDO COMPOSTO".
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolina paraa fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
A resistência aos agentes antibióticos de primeira linha é umproblema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcuspneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina,Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, e salmonella multi-resistente.
As conseqüências de resistência aos agentes antibióticos são se-veras. As infecções causadas por micróbios resistentes deixam de responder atratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. As falhasno tratamento também levam a períodos mais longos de infectividade, o queaumenta o número de pessoas infectadas se movimentando na comunidade eassim expondo a população em geral ao risco de contrair uma infecção por ce-pa resistente. Os hospitais são um componente crítico do problema de resis-tência antimicrobiana no mundo todo. A combinação de pacientes altamentesusceptíveis, uso antimicrobiano intensivo e prolongado, e infecção cruzadatem resultado em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.
A auto-medicação com antimicrobianos é outro fator principalque contribui para a resistência. Os antimicrobianos auto-medicados podemser desnecessários, são com freqüência inadequadamente dosados, ou po-dem não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.
A adesão dos pacientes com o tratamento recomendado é outroproblema principal. Os pacientes se esquecem de tomar a medicação, inter-rompem seu tratamento quando começam a se sentir melhor, ou podem serincapazes de dar um curso completo, assim criando um ambiente ideal paramicróbios se adaptarem em vez de serem mortos.
Devido à resistência emergente aos antibióticos múltiplos, osmédicos estão se confrontando com infecções para os quais não se temuma terapia efetiva. A morbidez, mortalidade e custos financeiros destasinfecções impõem uma carga crescente para os sistemas de cuidado com asaúde em todo o mundo.
Assim, existe uma necessidade importante para novos compos-tos para tratar infecções bacterianas, especialmente para o tratamento deinfecções causadas por cepas resistentes.
As quinolinas substituídas já foram descritas em US 5 965 572(Estados Unidos da América) para o tratamento de infecções resistentes aantibióticos e em WO 00/34265 para inibir o crescimento de microorganis-mos bacterianos.
WO 2004/011436, W02005/070924, W02005/070430 eW02005/075428 descrevem os derivados de quinolina substituídos tendouma atividade contra micobactérias, em particular contra Mycobacterium tu-berculosis. Um composto particular destes derivados de quinolina substituídaé descrito em Science (2005), 307, 223-227. Nenhuma das publicações des-creve o uso dos presentes derivados de quinolina substituída de acordo comesta invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao uso de um composto para a fabricação deum medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, o referidocomposto sendo um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, em que:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;ρ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;
s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxiopcionalmente substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou umradical de fórmula ^ ^ em que Z é CH2, CH-R81 O, S1 N-R8 e t éum número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligaçãoopcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que a al-quila pode ser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes cadaindependentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfoli-nila ou 2-oxopirrolidinila; Ar; Het ou um radical de fórmula * . «—» emque Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e alinha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
R4 e R5Cada independentemente são hidrogênio, alquila ou ben-zila;
ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podemformar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolínila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dos referidosanéis opcionalmente sendo substituídos por alquila, halo, haloalquila, hidróxi,alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioal-quila e pirimidinila;
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou doisradicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anelfenila ao qual eles são fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; eR7é hidrogênio, alquila, Arou Het;
R8 é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono ou di(alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, alqui-la substituída por um ou dois Ar, Het-C(=0)- ou Ar-C(=0)-;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hi-dróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou diálquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbo-nila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo deN-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila,pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o gru-po de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, quinoxalinila,indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotia-zolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dio-xinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcio-nalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 subs-tituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupode halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro,bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificadosaturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um ra-dical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos decarbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um oumais átomos halo;
<formula>formula see original document page 6</formula>
desde que quando ò radical H0 R3 é colocado na posição 3 da
porção quinolina; R7 é colocado na posição 4 da porção quinolina e R2 é co-locado na posição 2 da porção quinolina e representa hidrogênio, hidróxi,mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou
um radical de fórmula em que Y é CH2, O, S, NH ou /V-alquila;então s é 1, 2, 3 ou 4; e desde que a infecção bacteriana seja diferente deuma infecção micobacteriana.
A presente invenção também refere-se a um método de trataruma infecção bacteriana desde que a infecção bacteriana seja diferente deuma infecção micobacteriana, em um mamífero, em particular, um mamíferode sangue quente, mais em particular, um ser humano, compreendendo ad-ministrar uma quantidade efetiva de um composto da invenção para o mamí-fero.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Dentro do âmbito deste pedido, alquila é um radical hidrocarbo-neto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é umradical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono;ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos decarbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode seropcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo. Preferivelmente, al-quila é metila, etila ou ciclohexilmetila. Mais preferivelmente alquila é Ci.6alquila que, como um grupo ou parte de um grupo como em haloalquila, en-globa os radicais de hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada saturadostendo de 1 a 6 átomos de carbono como, metila, etila, butila, pentila, hexila,2-metilbutila e outros. Um subgrupo preferido de Ci-6alquila é C-Malquila querepresenta um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1a 4 átomos de carbono como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etilae outros.
Dentro do âmbito deste pedido, Ar é um homociclo selecionadodentre o grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcional-mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independen-temente selecionado dentre o grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino,mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila,alquiloxicarbonila, aminoçarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocar-bonila. Preferivelmente, Ar é naftila ou fenila, cada opcionalmente substituídopor 1 ou 2 substituintes halo.
Dentro do âmbito deste pedido, Het é um heterociclo monocícli-co selecionado dentre o grupo de /V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila,pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazo-lila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclicoselecionado dentre o grupo de quinolinila, quinoxalinila, indoliJa, benzimida-zolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazoliía, benzisotiazolila, benzo-furanila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila;cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituídoem um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte in-dependentemente selecionado dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila oualquilóxi. Preferivelmente Het é tienila.
Dentro do âmbito deste pedido, halo é um substituinte selecio-nado dentre o grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radicalhidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbo-no ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos decarbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 áto-mos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado sa-turado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos decarbono são substituídos por um ou mais átomos halo. Preferivelmente, haloé bromo, flúor ou cloro e preferivelmente, haloalquila é polihaloC1-6alquilaque é definida como mono ou polihalo substituída Ci.6alquila, por exemplo,metila com um ou mais átomos flúor, por exemplo, diflúormetila ou triflúorme-tila, 1,1-diflúor-etila e outros. No caso em que mais de um átomo halo é fixa-do em um grupo alquila dentro da definição de haloalquila ou polihaloC1-6alquila, eles podem ser iguais ou diferentes.
Dentro do âmbito deste pedido, a porção quinolina é numeradacomo a seguir:
<formula>formula see original document page 8</formula>
radical, R2, R7 6 R1 pode ser colocado emqualquer posição disponível da porção quinolina.
Na definição de Het, isto significa incluir todas as formas isomé-ricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1H-pirrolila e 2H-pirrolila.
O Ar ou Het listado nas definições dos substituintes dos compos-tos de fórmula (I) (ver, por exemplo, R3) como mencionado aqui acima ouabaixo pode ser fixado ao restante da molécula de fórmula (I) através dequalquer carbono no anel ou heteroátomo como apropriado, salvo especifi-cado em contrário. Assim, por exemplo, quando Het é imidazolila, ele podeser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e outros.
As linhas traçadas de substituintes nos sistemas de anel indicamque a ligação pode ser fixada em qualquer dos átomos de anel apropriados.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis sãodefinidos para compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxicosterapeuticamente ativas que os compostos de acordo com a fórmula (I) sãocapazes de formar. Os referidos sais de adição de ácido podem ser obtidospor tratar a forma de base dos compostos de acordo com a fórmula (I) comácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidohidrohálico, em particular, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético,ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácidooxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, áci-do málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido eta-nossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ci-clâmico, ácido salicíclico, ácido p-amino salicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo prótonsacídicos também podem ser convertidos em suas formas de sal de adiçãode base não-tóxicas terapeuticamente ativas por tratamento com bases or-gânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de base apropriadascompreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino ealcalino terroso, em particular, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cál-cio, sais com bases orgânicas, por exemplo, a benzatina, N-metil-D-glucamina, sais de hibramina, e sais com amino ácidos, por exemplo, argini-na e lisina.
Inversamente, as referidas formas de sal de adição de ácido oude base podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com umabase ou ácido apropriado.
O termo sal de adição como usado dentro do âmbito deste pedi-do também compreende os solvatos que os compostos de acordo com afórmula (I) assim como os sais dos mesmos, são capazes de formar. Taissolvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
O termo "amina quaternária" como usado aqui acima define ossais de amônio quaternário que os compostos de fórmula (I) são capazes deformar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I)e um agente quaternizante apropriado, como, por exemplo, um alquilhaloge-neto opcionalmente substituído, arilalquilhalogeneto, alquilcarbonilhalogene-to, Arcarbonilhalogeneto, Hetalquilhalogeneto ou Hetcarbonilhalogeneto, porexemplo, metiliodeto ou benziliodeto. Preferivelmente, Het representa umheterociclo monocíclico selecionado dentre furanila ou tienila; ou um hetero-ciclo bicíclico selecionado dentre benzofuranila ou benzotienila; cada hetero-ciclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de halo, alquila e Ar. Preferivelmente, o agente quaternizante é alqui-Ihalogeneto. Outros reagentes com bons grupos de saída também podemser usados, como, triflúormetanossulfonatos de alquila, metanossulfonatosde alquila, e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem umnitrogênio positivamente carregado. Os contra-íons farmaceuticamente acei-táveis incluem cloro, bromo, iodo, triflúoracetato, acetato, triflato, sulfato, sul-fonato. Preferivelmente, o contra-íon é iodo. O contra-íon de escolha podeser introduzido usando resinas de troca iônica.
Os compostos de fórmula (I) e alguns dos compostos intermedi-ários invariavelmente têm pelo menos dois centros estereogênicos em suaestrutura que pode levar a pelo menos 4 estruturas estereoquimicamentediferentes.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usadoaqui define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fór-mula (I) podem possuir. Salvo mencionado ou indicado em contrário, a de-signação química de compostos denota a mistura de todas as formas este-reoquimicamente isoméricas possível, as referidas misturas contendo todosdiastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em par-ticular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituin-tes em radicais bivalentes cíclicos saturados (parcialmente) podem ter ou aconfiguração eis ou trans. As formas estereoquimicamente isoméricas doscompostos de fórmula (I) são obviamente destinadas a serem englobadasdentro do escopo desta invenção.
Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentesem uma molécula, um descritor R ou S é designado (com base na regra deseqüência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de menor número, ocentro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é in-dicada usando descritores relativos [R*,R* ] or [R*,R*\, onde R* é sempreespecificado como o centro de referência e [R*,R*\ indica centros com amesma quiralidade e [R*,R*] indica centros de quiralidade diferente. Por e-xemplo, se o centro quiral de menor número na molécula tem um configura-ção Seo segundo centro é R, o descritor estéreo deve ser especificado co-mo S-[R*,R*\. Se "a" e "β" são usados: a posição do substituinte de maiorprioridade no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendo o nú-mero de anel menor, está arbitrariamente sempre na posição "a" do planomédio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de maiorprioridade no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel relativoà posição do substituinte de maior prioridade no átomo de referência é de-nominada "a", se estiver do mesmo lado do plano médio determinado pelosistema de anel, ou "β", se estiver do outro lado do plano médio determinadopelo sistema de anel.
Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, istosignifica que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associada commenos do que 50%, preferivelmente menos do que 20%, mais preferivel-mente menos do que 10%, ainda mais preferivelmente menos do que 5%,ainda preferivelmente menos do que 2% e mais preferivelmente menos doque 1% do outro isômero (s). Assim, quando um composto de fórmula (I) é,por exemplo, especificado como (aS, βΠ), isto significa que o composto ésubstancialmente livre do isômero (aR, ββ).
Os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados na forma demisturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados de um outroseguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostosracêmicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sal diastero-méricas correspondentes pela reação com um ácido quiral apropriado. Asreferidas formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas,por exemplo, por cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros sãoliberados dai por álcali. Um modo alternativo de separar as formas enantio-méricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida usandouma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente iso-méricas puras também podem ser derivadas das formas estereoquimica-mente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropria-dos, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente seum estereoisômero específico é desejado, o referido composto será sinteti-zado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos irãoempregar vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Como as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I) sig-nificam compreender os compostos de fórmula (I) em que, por exemplo, umgrupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto-enol).
As formas A/-óxido dos compostos de acordo com a fórmula (I)significam compreender os compostos de fórmula (I) em que um ou váriosátomos de nitrogênio são oxidados para o assim chamado N-óxido, particu-larmente os A/-óxidos em que o nitrogênio do radical amina é oxidado.
A invenção também compreende os compostos derivados (ge-ralmente chamado "pró-farmacos") dos compostos farmacologicamente ati-vos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo para dar oscompostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos são geralmente(mas nem sempre) de menor potência no receptor alvo do que os compostosem que eles são degradados. Pró-fármacos são particularmente utilizáveisquando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que tor-nam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto dese-jado pode ser somente fracamente solúvel·, ele pode ser fracamente trans-portado através do epitélio mucosal, ou ele pode ter uma meia-vida no plas-ma indesejavelmente curta. Outra discussão sobre pró-fármacos pode serencontrada em Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985,pp. 112 -176, e Drugs, 1985, 29, pp. 455 - 473.
As formas pró-fármacos dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção serão geralmente os compostos de acordocom a fórmula (I), os sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dosmesmos, as formas tautoméricas dos mesmos e as formas A/-óxido dosmesmos, tendo um grupo de ácido que é esterificado ou amidado. Incluídoem tais grupos de ácido esterificados são grupos de fórmula -COORx, ondeRx é uma Ci-6alquila, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:
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Grupos amidados incluem grupos da fórmula -CONRyRz, em queRy é H, Cvealquila, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, Ci-6alquila, fenila ou ben-zila.
Os compostos de acordo com a invenção tendo um grupo aminopode ser derivatizado com uma cetona ou um aldeído como formaldeído pa-ra formar uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar com a cinética deprimeira ordem em solução aquosa.
Sempre que usado abaixo, o termo "compostos de fórmula (I)"significa também incluir suas formas /V-óxido, seus sais, suas aminas qua-ternárias, suas formas tautoméricas ou suas formas estereoquimicamenteisoméricas. De especial interesse são os compostos de fórmula (I) que sãoestereoquimicamente puros.
Uma modalidade interessante da presente invenção refere-seaos compostos de fórmula (I), os sais de adição de ácido ou de base farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamente iso-méricas dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos ou as formas N-óxido dos mesmos, em que
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;ρ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;
s é um número inteiro igual a zero/1, 2, 3 ou 4;R2 é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcio-nalmente substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radicalde fórmula ^^^ em que Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 e t é um núme-ro inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que a alquila podeser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes cada indepen-dentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila; Het ou um radical de fórmula ^^^ em que Z é CH2,CH-R81 O, S, N-R8; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhadarepresenta uma ligação opcional;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
R4 e R5Cada independentemente são hidrogênio, alquila ou ben-zila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podemformar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmentesubstituída por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono oudialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila e pirimidinila;
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou doisradicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anelfenila ao qual eles são fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio, alquila, aminocarbonila, mono ou di (alquil) ami-nocarbonila, Ar, Het1 alquila substituída por um ou dois Het, alquila substituí-da por um ou dois Ar, Het-C(=0)- alquila é um radical hidrocarboneto reto ouramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hi-drocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é umradical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbonofixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcional-mente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbo-nila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de/V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila,pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o gru-po de quinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxa-zolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzo-tienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclomonocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo decarbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentementeselecionado dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado dentre o grüpo de flúor, cloro,bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificadosaturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocar-boneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um ra-dical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos decarbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um oumais átomos halo;<formula>formula see original document page 16</formula>
desde que quando o radical H0 R3 é colocado na posição 3 daporção quinolina; R7 é colocado na posição 4 da porção quinolina e R2 é co-locado na posição 2 da porção quinolina e representa hidrogênio, hidróxi,mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou
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um radical de fórmula em que Y é CH2, O, S, NH ou /V-alquila;então s é 1, 2, 3 ou 4.
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, desde que quan-
<formula>formula see original document page 16</formula>
do o radical H0 R3 é colocado na posição 3 da porção quinoli-na; R7 é colocado na posição 4 da porção quinolina e R2 é colocado na posi-ção 2 da porção quinolina, então s é 1, 2, 3 ou 4.
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, desde que quan-
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do o radical H0 R3 é colocado na posição 3 da porção quinoli-na; então s é 1, 2, 3 ou 4.Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, desde que o radi-
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cal H0 R3 não é colocado na posição 3 da porção quinolina.
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, em que os com-postos têm a seguinte fórmula
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Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(l-a-1) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima
<formula>formula see original document page 17</formula>
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(l-a-1-1) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima<formula>formula see original document page 18</formula>
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, em que os com-postos têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, em que os com-postos têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula(I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, em que:
R1 é hidrogênio, halo, ciano, Ar, Het, alquila, ou alquilóxi;
ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; em particular, 1 ou 2;
mais em particular, 1;
s é um número inteiro de O ou 1;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; alquilóxi opcionalmente substi-tuído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula<formula>formula see original document page 19</formula>em que Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiroigual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquilo-xialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino; Ar; Het ou um radical de fór-mula <formula>formula see original document page 19</formula> em que Z é CH2, CH-R101 O, S, N-R10 ; t é um númerointeiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;em particular, R2 é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio ouum radical de fórmula<formula>formula see original document page 19</formula>em que Y é O ; mais em particular, R2 é hi-drogênio, halo ou alquila, ainda mais em particular, R2 é hidrogênio ou alqui-la;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila ou Het; em particular, Ar;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, ou 3; em (particular, 1;
R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila ou ben-zila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podemformar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, imidazolila, tri-azolila, piperidinila, piperazinila, pirazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcio-nalmente substituída por alquila e pirimidinila; em particular, R4 e R5 são al-quila; mais em particular, R4 e R5 são Ci-6alquila, preferivelmente metila;
R6 é hidrogênio, halo ou alquila; ou dois radicais R6 vicinais po-dem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila ao qual elessão fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1; e
R7 é hidrogênio ou Ar; em particular, hidrogênio ou fenila;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hi-dróxi;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de halo, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo deN-fenoxipiperídinila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila; ou um heterociclobicíclico selecionado dentre o grupo de benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico op-cionalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3substituintes de alquila; e halo é um substituinte selecionado dentre o grupode flúor, cloro e bromo.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R1 é hidrogênio,halo, Ar, Het, alquila ou alquilóxi. Mais preferivelmente, R1 é hidrogênio, ha-lo, Ar, alquila ou alquilóxi; ainda mais preferivelmente R1 é hidrogênio ou ha-lo, em particular, halo. Mais preferivelmente, R1 é bromo ou cloro ou R1 é C-malquila.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, ρ é igual a 1 ou
2. Mais preferivelmente, ρ é igual a 1.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R2 é hidrogênio;halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionalmente substituído por ami-no ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula <formula>formula see original document page 20</formula> emque Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e alinha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio;mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode ser opcionalmente substitu-ída por um ou dois substituintes cada independentemente ser selecionadodentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila; Het ou umradical de fórmula ^^^ em que Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 ; t é umnúmero inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligaçãoopcional.
Também, um grupo interessante de compostos de fórmula (I) ouqualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, são os compostos emque R2 é hidrogênio; alquila; alquilóxi opcionalmente substituído por aminoou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula ^^^ em queZ é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linhapontilhada representa uma ligação opcional; mono ou di (alquil) amino; Ar;Het ou um radical de fórmula ^^^ em que Z é CH2, CH-R10, O, S,N-R10 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representauma ligação opcional. Mais preferivelmente, R2 é hidrogênio, halo, alquila,alquilóxi ou alquiltio. Ainda mais preferivelmente, R2 é hidrogênio, halo ou C-i-6alquila (por exemplo, etila). Mais preferivelmente, R2 é hidrogênio ou C1.6alquila (por exemplo, etila) ou R2 é hidrogênio ou halo ou R2 é Ci-4alquilóxi.Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo domesmo, como descrito acima, preferivelmente, R3 é naftila, fenila ou Het,cada opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, este substituintepreferivelmente é um halo ou haloalquila, mais preferivelmente um halo.
Mais preferivelmente, R3 é naftila opcionalmente substituída ou fenila opcio-nalmente substituída. Mais preferivelmente, R3 é naftila ou fenila opcional-mente substituída (por exemplo, 3-halofenila ou 3,5-dihalofenila).
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, q é igual a zero, 1 ou 2. Maispreferivelmente, q é igual a 1 ou q é igual a 3.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, R4 e R5 cada independentementesão hidrogênio ou alquila, mais preferivelmente hidrogênio, ou Ci-6alquila,por exemplo, metila ou etila, mais preferivelmente Ci-6alquila, por exemplo,metila.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, R4 e R5 juntos e incluindo o N aoqual eles são fixados formam um radical selecionado dentre o grupo de imi-dazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila e tiomorfolinila, opcionalmentesubstituída por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxi-alquila ou alquiltioalquila, preferivelmente substituída por alquila, mais prefe-rivelmente substituído por metila ou etila.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, R6 é hidrogênio, halo, haloalqui-la, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila. Mais preferivelmente, R6 é hidrogênio, alquila ou ha-lo. Mais preferivelmente, R6 é hidrogênio. Preferivelmente r é 1 ou 2. Maispreferivelmente, r é 1.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R7 é hidrogênioou alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou Ci-6alquila.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R8 é hidrogênio,alquila, aminocarbonila, mono ou di (alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquilasubstituída por um ou dois Het, alquila substituída por um ou dois Ar, Het-C(=0)-.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, s é um númerointeiro igual a 0 ou 1.
Um grupo interessante de compostos de fórmula (I) ou qualquersubgrupo do mesmo, como definido acima, são os compostos em que R1 éhidrogênio ou halo, em particular, halo, por exemplo, bromo;
ρ é igual a 1 ;s é igual a 0 ou 1;R2 é hidrogênio, halo, alquila ou alquilóxi; em particular, hidrogê-nio, Ci-4alquila ou Ci_4alquilóxi;R3 é fenila opcionalmente substituída ou naftila opcionalmentesubstituída, em particular, 3-halofenila, 3,5-dihalofenila ou naftila;
R4 e R5 são C1-6alquila, em particular, metila.
R6 é hidrogênio e r é 1.
R7 é hidrogênio ou alquila, em particular, hidrogênio, metila ouetila.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fór-mula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, para a fabri-cação de um medicamento para o tratamento de uma infecção com umabactéria gram-positiva e/ou uma gram-negativa.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fór-mula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, para a fabri-cação de um medicamento para o tratamento de uma infecção com umabactéria gram-positiva.
Uma modalidade interessante é o uso dos compostos de fórmula(I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, para a fabricaçãode um medicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactériagram-negativa.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fór-mula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, para a fabri-cação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacterianaem que o composto de fórmula (I) tem um IC90 < 15 μl/ml contra pelo menosuma bactéria, em particular, uma bactéria gram-positiva, preferivelmente umIC90 < 10 μl/ml, mais preferivelmente um IC90 < 5 μl/ml; o valor IC90 sendodeterminado como descrito abaixo.
Preferivelmente, nos compostos de fórmula (I) ou qualquer sub-grupo do mesmo como mencionado aqui acima como uma modalidade inte-ressante, o termo "alquila" representa C1-6alquila, mais preferivelmente C1-4alquila.
Os compostos preferidos da presente invenção são os compos-tos 1, 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 como descrito abaixo na parte experimen-tal, um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável domesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
A presente invenção também refere-se a um composto selecionado dentre
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um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo.
Em geral, patógenos bacterianos podem ser classificados comopatógeno gram-positivo ou gram-negativo. Compostos antibióticos com ativi-dade contra ambos os patógenos gram-positivo e gram-negativo são geral-mente considerados como tendo um espectro amplo de atividade. Os com-postos da presente invenção são considerados como ativos contra patóge-nos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Em particular, os com-postos presentes são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva,preferivelmente contra várias bactérias gram-positivas, mais preferivelmentecontra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactériasgram-negativas.
Os compostos presentes têm atividade bactericida ou bacterios-tática.
Exemplos de bactérias aeróbica e anaeróbica gram-positiva egram-negativa incluem Staphylococci, por exemplo, S. aureus; Enterococci,por exemplo, E. faecalis; Streptococci, por exemplo, S. pneumoniae, S. mu-tans, S. pyogens; Bacilli, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo,Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza] Moraxella,por exemplo, M. catarrhalis·, Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas ae-ruginosa-, e Escherichia1 por exemplo, E. coli. Patógenos gram-positivos, porexemplo, Staphylococci, Enterococci e Streptococci são particularmente im-portantes devido ao desenvolvimento de cepas resistentes que são tantodifíceis de tratar como difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambientehospitalar uma vez estabelecidas. Exemplos de tais cepas são Staphylococ-cus aureus (MRSA) resistente a meticilina, estafilococos negativo para coa-gulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resis-tente a penicilina e Enterococcus faecium resistente múltiplo.
Os compostos da presente invenção também mostram atividadecontra cepas bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra Staphylococcus aureus, incluindo Staphylococcus aureus resistentecomo, por exemplo, Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a meticilina, eStreptococcus pneumoniae.
Em particular, os compostos da presente invenção são ativossobre as bactérias cuja viabilidade depende do funcionamento apropriado deF1FO ATP sintase. Sem ser limitado por qualquer teoria, ensina-se que aatividade dos compostos presentes se baseia na inibição da F1FO ATP sin-tase, em particular, a inibição do complexo de FO da F1F0 ATP sintase, maisparticularmente, a inibição de subunidade c do complexo FO da F1F0 ATPsintase, levando à morte das bactérias por depleção dos níveis de ATP celu-lar das bactérias.
Sempre que usado aqui acima ou abaixo, estes compostos po-dem tratar uma infecção bacteriana, significa que os compostos podem trataruma infecção com uma ou mais cepas bacterianas.Sempre que usado aqui acima ou abaixo, que a infecção bacte-riana é diferente de uma infecção micobacteriana isto significa que a infec-ção bacteriana é diferente de uma infecção com uma ou mais cepas mico-bactérias.
A dosagem exata e freqüência de administração dos compostospresentes dependem do composto particular de fórmula (I) usado, a condi-ção particular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, a ida-de, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral do pa-ciente em particular, o modo de administração assim como outra medicaçãoque o indivíduo possa estar tomando, como é bem-conhecido do versado natécnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva pode ser di-minuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/oudependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presen-te invenção.
O composto da presente invenção pode ser administrado emuma forma farmaceuticamente aceitável opcionalmente em um veículo far-maceuticamente aceitável. Os compostos e composições compreendendoos compostos podem ser administrados por vias como topicamente, local-mente ou sistemicamente. A aplicação sistêmica inclui qualquer método deintroduzir o composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administração in-tratecal, epidural, intramliscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal,subcutânea, sublingual, retal, e oral. A dosagem específica de antibacterianoa ser administrado, assim como a duração do tratamento, pode ser ajustadacomo necessário.
Infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos compostospresentes incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, in-fecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, como otite médiaaguda, infecções dos sinos cranianos, infecções da vista, infecções da cavi-dade oral, como infecções dos dentes, gengiva e mucosa, infecções do tratorespiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções genitu-rinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, septicemia,infecções do osso e junta, infecções da pele e estrutura da pele, endocarditebacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia, e profilaxiaantibacteriana em pacientes imunossuprimidos como pacientes recebendoquimioterapia de câncer, ou pacientes de transplante de órgão.
Dado o fato de que os compostos de fórmula (I) são ativos con-tra infecções bacterianas, os compostos presentes podem ser combinadoscom outros agentes antibacterianos a fim de efetivamente combater infec-ções bacterianas.
Assim, a presente invenção também refere-se a uma combina-ção de (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais de outros agentesantibacterianos desde que um ou mais^de outros agentes antibacterianossejam diferentes dos agentes antimicobacterianos.
A presente invenção também refere-se a uma combinação de (a)um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais de outros agentes antibacteri-anos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam dife-rentes dos agentes antimicobacterianos, para uso como remédio.
Composição farmacêutica compreendendo um veículo farma-ceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuti-camente efetiva de (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais de ou-tros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes anti-bacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, é tambémcompreendida pela presente invenção.
A presente invenção também refere-se ao uso de uma combina-ção ou composição farmacêutica como definido acima para o tratamento deuma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica presente pode ter várias formasfarmacêuticas para fins de administração. Como as composições apropria-das, podem-se citar todas as composições geralmente empregadas para aadministração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farma-cêuticas desta invenção, uma quantidade efetiva dos compostos particula-res, opcionalmente, além disso, forma de sal, como o ingrediente ativo écombinado na mistura de modo íntimo com um veículo farmaceuticamenteaceitável, cujo veículo pode adquirir uma ampla variedade de formas depen-dendo da forma de preparação desejada para administração. Estas compo-sições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária apropri-ada, em particular, para administração oralmente ou por injeção parenteral.Por exemplo, em preparar as composições na forma de dosagem oral, qual-quer meio farmacêutico comum pode ser empregado como, por exemplo,água, glicóis, óleos, álcoois e outros no caso de preparações líquidas oralcomo suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sóli-dos como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes,agentes desintegrantes e outros no caso de pós, pílulas, cápsulas e compri-midos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulasrepresentam as formas de dosagem oral única mais vantajosas no caso emque os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para ascomposições parenterais, o veículo irá geralmente compreender água estéril,pelo menos em grande parte, apesar de outros ingredientes, por exemplo,para auxiliar a solubilidade, poderem ser incluídos. As soluções injetáveis,por exemplo, podem ser preparadas onde o veículo compreende soluçãosalina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Assuspensões injetáveis também podem ser preparadas no caso em que osveículos líquidos apropriados, agentes de colocação em suspensão e outrospodem ser empregados. Também estão incluídas preparações de forma só-lida que são destinadas a serem convertidas, logo antes do uso, em prepa-rações de forma líquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farma-cêutica irá preferivelmente compreender de 0,05 a 99% em peso, mais pre-ferivelmente de 0,1 a 70% em peso dos ingredientes ativos, e, de 1 a99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso de um veícu-lo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens com base na compo-sição total.
O peso para relação do peso do composto de fórmula (I) e (b) ooutro agente (s) antibacteriano quando dado como uma combinação podeser determinado pelo versado na técnica. A referida relação e a dosagemexata e freqüência de administração dependem do composto particular defórmula (I) e o outro agente (s) antibacteriano usado, a condição particularsendo tratada, a severidade da condição sendo tratada, a idade, peso, sexo,dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente em parti-cular, o modo de administração assim como outra medicação que o indiví-duo possa estar tomando, como é bem-conhecido do versado na técnica.Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva pode ser diminuída ouaumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendoda avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) e um ou mais de outros agentesantibacterianos podem ser combinados em uma preparação única ou elespodem ser formulados em preparações separadas de modo que eles podemser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente.Assim, a presente invenção também refere-se a um produto contendo (a) umcomposto de fórmula (I), e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianosdesde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentesdos agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada parauso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de uma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica adicionalmente pode conter váriosoutros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, a-gente estabilizante, agente tampão, agente emulsificãnte, agente reguladorde viscosidade, tensoativo, conservante, aromatizante ou colorante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas na forma de dosagem única para facilidadede administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem únicacomo usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de ingrediente ativo calculado para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmaceuticamente requerido. E-xemplos de tais formas de dosagem única são comprimidos (incluindo com-primidos dividido ou revestido), cápsulas, pílulas, embalagens em pó, hós-tias, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e outros, e múltiplossegregados dos mesmos. A dose diária do composto de acordo com a in-venção irá, com evidente, variar com o composto empregado, o modo deadministração, o tratamento desejado e a doença bacteriana indicada.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinadoscom os compostos de fórmula (I) são agentes antibacterianos conhecidos natécnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos dogrupo β-lactama como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas, cefa-losporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacefe-mos, ácidos clavulânicos, penemos, carbapenemos, nocardicinas, monobac-tamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosídeos;nucleosídeos como A/-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nucleosídeos carbocí-clicos, blasticidina S; macrolídeos como macrolídeos de anel de 12 mem-bros, macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeos de anel de 16 mem-bros; ansamicinas; peptídeos como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas,bacitracinas, antibióticos de peptídeo de anel grande contendo ligações delactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidi-nas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina;cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvi-na; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomi-cina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil) glicina; D-fenilglicina; enediinas.
Os antibióticos específicos que podem ser combinados com oscompostos presentes de fórmula (I) são, por exemplo, benzilpenicilina (po-tássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilina po-tássio, propicilina, carbenicilina (dissódio, fenil sódico, indanil sódico), sulbe-nicilina, ticarcilina dissódico, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilinasódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódi-ca, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactamo sódico, cloridrato de ta-lampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinamo, cefalexina, cefaclor,cefaloglicina, cefadroxila, cefradina, cefroxadina, cefapirin sódico, cefalotinsódico, cefacetrila sódica, cefsulodin sódico, cefaloridina, cefatrizina, céfope-razona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolin sódico, ceftizo-xima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, cef-triaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef,ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetra-ciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxicliclina, rolite-traciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubi-cina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentami-cina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomi-cina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomi-cina, destomicína A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netil-micina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina,casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicinar estolato de eritromicina,fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina,espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sul-fato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colis-tina, colistinmetanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina,sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicinaD, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomi-cina, anfotericina B1 nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, Iincomici-na, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, ci-closerina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol,mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamuli-na, sicanina.
PREPARAÇÃO GERAL
Os compostos de acordo com a invenção geralmente podem serpreparados por uma sucessão de etapas, cada de que é conhecido do ver-sado na técnica.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reaçãode um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III) napresença de um agente de copulação apropriado, como, por exemplo, n-butillítio, secBuLi, e na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo,tetrahidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base apropriada, co-mo, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, NtN-diiso-propilamina ou trimetiletilenodiamina.<formula>formula see original document page 32</formula>
Na reação acima, ο composto obtido de fórmula (I) pode ser iso-lado, e, se necessário, purificado de acordo com as metodologias geralmen-te conhecidas na técnica como, por exemplo, extração, cristalização, destila-ção, trituração e cromatografia. No caso em que o composto de fórmula (I)cristaliza, ele pode ser isolado por filtração. De outra forma, a cristalizaçãopode ser causada pela adição de um solvente apropriado, como, por exem-plo, água; acetonitrila; um álcool, como, por exemplo, metanol, etanol; ecombinações dos referidos solventes. Alternativamente, a mistura de reaçãotambém pode ser evaporada até secura, seguido por purificação do resíduopor cromatografia (por exemplo, HPCL de fase reversa, cromatografia cinti-lante e outros). A mistura de reação também pode ser purificada por croma-tografia sem previamente evaporar o solvente. O composto de fórmula (I)também pode ser isolado por evaporação do solvente seguido por recristali-zação em um solvente apropriado, como, por exemplo, água; acetonitrila; umálcool, como, por exemplo, metanol; e combinações dos referidos solventes.O versado na técnica irá reconhecer qual método deve ser usado, qual sol-vente é o mais apropriado de usar ou se ele pertence a uma experimentaçãode rotina para encontrar o método de isolamento mais apropriado.
Os compostos de fórmula (I) em que q é igual a 2, 3 ou 4, os re-feridos compostos sendo representados pela fórmula (l-a), também podemser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XVIII) em que q'é 0, 1 ou 2, com uma amina primária ou secundária HNR4R5 na presença deum catalisador apropriado, como, por exemplo, Rh(Cod)2BF4, opcionalmentena presença de um segundo catalisador (para a redução), como, por exem-pio, Ir(Cod)2BF4, na presença de um ligando apropriado, como, por exemplo,xantfos, em um solvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano eum álcool, por exemplo, metanol, na presença de CO e H2 (sob pressão) emtemperatura elevada. Esta reação é preferivelmente feita para os intermediá-rios de formula (XVIII) em que q e 1.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Os compostos de fórmula (I) podem ainda ser preparados porconverter os compostos de fórmula (I) em cada outro de acordo com as ogrupo conhecido na técnica de reações de transformação.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formasA/-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos na técnicapara converter um nitrogênio trivalente em sua forma N-óxido. A referida re-ação de N-oxidação pode geralmente ser realizada por reagir o material departida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado.Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxidode hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por e-xemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicosapropriados podem compreender ácidos peróxi como, por exemplo, ácidobenzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo substituído,por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos,por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhídroperóxidos, por exemplo, hidro-peróxido de t.butila. Os solventes apropriados são, por exemplo, água, álco-ois inferiores, por exemplo, etanol e outros, hidrocarbonetos, por exemplo,tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados,por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Os compostos de fórmula (I) em que R1 representa halo, podeser convertido em um composto de fórmula (I) em que R1 representa Het,por exemplo, piridila, pela reação com <formula>formula see original document page 33</formula>, na presença de um ca-talisador apropriado, como, por exemplo, Pd(PPha)4, um solvente apropria-do, como, por exemplo, éter dimetílico ou um álcool, por exemplo, metanol eoutros, e uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato de dissódioou carbonato de dipotássio.
Os compostos de fórmula (I) em que R1 representa halo, tam-bém podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) em que R1 re-presenta metila, pela reação com Sn(CH3)4 na presença de um catalisadorapropriado, como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente apropriado, como,por exemplo, tolueno.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediáriosna presente invenção podem consistir em uma mistura de formas estereo-quimicamente isoméricas. As formas estereoquimicamente isoméricas purasdos referidos compostos e os referidos intermediários podem ser obtidaspela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, osdiastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos como cristali-zação seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição emcontra-corrente, cromatografia líquida e outros métodos. Os enantiômerospodem ser obtidos das misturas racêmicas por primeiro converter as referi-das misturas racêmicas com agentes de resolução apropriados como, porexemplo, ácidos quirais, para misturas de sais diastereoméricos ou compos-tos; então fisicamente separando as referidas misturas de sais diastereomé-ricos ou compostos por, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas cro-matográficas, por exemplo, cromatografia líquida e outros métodos; e final-mente converter os referidos sais diastereoméricos separados ou compostosnos enantiômeros correspondentes. As formas estereoquimicamente isomé-ricas puras também podem ser obtidas das formas estereoquimicamenteisoméricas pura dos intermediários e materiais de partida apropriados, desdeque as reações intervenientes ocorram estereoespecificamente.
Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas doscompostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida, emparticular, cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral ou cro-matografia de fluido supercrítico.Deve-se entender que nas preparações acima ou nas seguintes,os produtos de reação podem ser isolados de um meio de reação e, se ne-cessário, ainda purificado de acordo com as metodologias geralmente co-nhecidas na técnica como, por exemplo, extração, cristalização, destilação,trituração e cromatografia.
Alguns dos intermediários e os materiais de partida são compos-tos conhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser pre-parados de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica ou proce-dimentos descritos em WO 2004/011436, que é incorporado aqui por refe-rência.
Os intermediários de fórmula (II) em que o <formula>formula see original document page 35</formula>radical écolocado na posição 2 do anel quinolina, s é um número inteiro igual a 1 eposição 4 do anel quinolina é não-substituído, os referidos intermediáriossendo representados pela fórmula (ll-a), podem ser preparados por reaçãode um intermediário de fórmula (IV) com feniloxibenzeno na presença deacetato de etila.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os intermediários de fórmula (IV) em que R2 e R7 representamhidrogênio, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula(IV-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (V)com um intermediário de fórmula (VI) na presença de uma base apropriada,como, por exemplo, hidróxido de sódio.<formula>formula see original document page 36</formula>
Os intermediários de fórmula (II) em que o " eH2 radical é"colocado na posição 2 do anel quinolina e s é 0, os referidos intermediáriossendo representados pela fórmula (ll-b), podem ser preparados por reaçãode um intermediário de fórmula (VII) em que W1 representa um grupo de sa-ída apropriado, como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e outros, comum intermediário de fórmula (VIII) em que W2 representa um grupo de saídaapropriado, como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo e outros, napresença de Zn, clorotrimetilsilano, 1,2-dibromoetano e Pd(PPh3)4 e um sol-vente apropriado como, por exemplo, tetrahidrofurano.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os intermediários de fórmula (VII) em que Wi representa cloro,os referidos intermediários sendo representados peJa fórmula (Vfl-a), podemser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IX) com POCI3.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os intermediários de fórmula (IX) podem ser preparados por re-ação de um intermediário de fórmula (X) com cloreto de 4-metilbenzenos-sulfonila na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, cloretode metileno, e uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato de dipo-tássio.
<formula>formula see original document page 37</formula>
os intermediários de fórmula (X) podem ser preparados por rea-ção de um intermediário de fórmula (XI) com um agente oxidante apropriado,como, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, na presença deum solvente apropriado, como, por exemplo, cloreto de metileno.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Os intermediários de fórmula (II) em que s é O, os referidos in-termediários sendo representados pela fórmula (ll-c), podem ser preparadospor reação de um intermediário de fórmula (XII) com Et3SiH na presença de-um ácido apropriado, como, por exemplo, ácido triflúoracético, e um solventeapropriado, como, por exemplo, cloreto de metileno.
<formula>formula see original document page 37</formula>
Os intermediários de fórmula (XII) podem ser preparados porreação de um intermediário de fórmula (XIII) em que W3 representa um gru-po de saída apropriado, como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro oubromo e outros, com um intermediário de fórmula (XIV) na presença de umagente de copulação apropriado, como, por exemplo, π-butil lítio, secBuLi, ena presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofura-no, e opcionalmente na presença de uma base apropriada, como, por exem-plo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, Λ/,Ν-diisopropilamina outrimetiletilenodiamina.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Os intermediários de fórmula (XII) em que o OH radi-cal é colocado na posição 8 do anel quinolina, R2 é colocado na posição 2,R7 é colocado na posição 4 e R1 é colocado na posição 6 do anel quinolina,os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (Xll-a), podemser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XV) com-um in-termediário de fórmula (XIV) na presença de um agente de copulação apro-priado, como, por exemplo, n-butil lítio, secBuLi, e na presença de um sol-vente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, e opcionalmente napresença de uma base apropriada, como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrame-tilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, Λ/,/V-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.Os intermediários de fórmula (III) são os compostos que são oucomercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com osprocedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica.Por exemplo, os compostos intermediários de fórmula (III) em que q é igual a5 1, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (lll-a), po-dem ser preparados de acordo com o seguinte o esquema de reação (1):Esquema 1
<formula>formula see original document page 39</formula>
O esquema de reação (1) compreende a etapa (a) em que umR3 apropriado é reagido por reação de Friedel-Craft com um cloreto de acila10 apropriado como cloreto de 3-cloropropionila ou cloreto de 4-clorobutirila, napresença de um ácido de Lewis apropriado, como, AICl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4ou ZnCl2 e um solvente inerte de reação apropriado, como cloreto de metile-no ou dicloreto de etileno. A reação pode convenientemente ser realizadaem uma temperatura na faixa entre temperatura ambiente e temperatura de15 refluxo. Em uma próxima etapa (b) um grupo amino (por exemplo, -NR4R5) éintroduzido por reagir o composto intermediário obtido na etapa (a) com umaamina HNR4R5 apropriada.
Os intermediários de fórmula (III) também podem ser preparadospor reação de um intermediário de fórmula (XVI) e um intermediário de fór-20 mula (XVII) com formaldeído na presença de um solvente apropriado, como,por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, e um ácido apropriado, por e-xemplo, HCI.
<formula>formula see original document page 39</formula>
É evidente que nas reações acima e nas seguintes, os produtosde reação podem ser isolados de um meio de reação e, se necessário, aindapurificado de acordo com as metodologias geralmente conhecidas na técni-ca, como extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidente que osprodutos de reação que existem em mais de uma forma enantiomérica, po-dem ser isolados da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular,cromatografia preparativa, como HPLC preparativo, cromatografia quiral. Osdiastereoisômeros individuais ou os enantiômeros individuais também po-dem ser obtidos por cromatografia de fluido supercrítico (SCF).
Os intermediários de fórmula (XVIII) podem ser preparados porreagir primeiro uma quinolina apropriadamente substituída de fórmula (XIII)com um deoxibenzoin apropriadamente substituído na presença de um cata-lisador apropriado, como, por exemplo, diacetato de paládio, um ligando a -propriado, como, por exemplo, X-PHOS, uma base apropriada, como, porexemplo, carbonato de césio, um solvente apropriado, como, por exemplo,xileno, sob fluxo de N2 (ver etapa (a) no esquema abaixo). Em uma próximaetapa (b), o produto obtido na etapa (a) é reagido com um reagente de Grig-nard apropriado (por exemplo, CH2=CH-(CH2)q-Mg-Br, como, por exemplo,brometo de alilmagnésio, em um solvente apropriado, como, por exemplo,tetrahidrofurano.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem serlimitada aos mesmos.
PARTE EXPERIMENTAL
Em alguns dos compostos, a configuração estereoquímica abso-luta do átomo de carbono (s) estereogênico não foi experimentalmente de-terminada. Nestes casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foiprimeiro isolada é designada como "A" e a segunda com "B", sem outra refe-rência à configuração estereoquímica real. No entanto, as referidas formasisoméricas "A" e "B" podem ser caracterizadas de modo não ambíguo porum versado na técnica, usando métodos conhecidos na técnica como, porexemplo, difração de raios-X.
No caso "A" e "B" são misturas estereoisoméricas, em particular,misturas de diastereoisômeros, elas podem ser ainda separadas assim asrespectivas primeiras frações isoladas são designadas "A1" respectivamente"B1" e as segundas como "A2" respectivamente "B2", sem outra referênciana configuração estereoquímica real. No entanto, as referidas formas isomé-ricas "A1", "A2" e "B1", "B2", em particular, as referidas formas enantioméri-cas "A1", "A2" e "B1", "B2", podem ser caracterizadas de modo não-ambíguopor um versado na técnica, usando métodos conhecidos na técnica como,por exemplo, difração de raios-X.
Para a síntese dos compostos presentes, a referência é feita aWO 2005/075428, que é incorporado aqui por referência.
Abaixo, "DIPE" é definido como éter diisopropílico, "THF" é defi-nido como tetrahidrofurano, "HOAc" é definido como ácido acético, "EtOAc"é definido como acetato de etila, Rt significa tempo de retenção obtido nométodo LCMS e é expressado em minutos.
A. Preparação dos compostos intermediários
Exemplo A1
Preparação de intermediário 1 e intermediário 2
<formula>formula see original document page 41</formula>Uma mistura de 5-bromo-7H-indol-2,3-diona (0,221 mol) emNaOH 3N (500 ml) foi agitada a 80°C durante 30 minutos e então resfriadaem temperatura ambiente. 4-Fenil-2-butanona (0,221 mol) foi adicionado. Amistura foi agitada e refluxada durante 90 minutos, resfriada em temperaturaambiente acidificada com HOAc até pH = 5. O precipitado foi filtrado, lavadocom H2O e secado. Rendimento: 75 g (95%) de uma mistura de intermediá-rio 1 e intermediário 2.
Exemplo A2
Preparação de intermediário 3
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma mistura de intermediário 1 e intermediário 2 (0,21 mol) em1,1'-oxibis[benzeno] (600 ml) foi agitada a 300°C durante 12 horas. EtOAc foiadicionado. A mistura foi extraída três vezes com 6N de HCI, basificada comK2CO3 sólido e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, se-cada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (36 g) foi purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH99/1; 15-40 μιτι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapora-do. Rendimento: 11 g (16%) de intermediário 3.
Exemplo A3
Preparação de intermediário 4
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma mistura de 1 -(3-flúorfenil) etanona (0,195 mol), formaldeído(0,235 mol) e NH(CH3)2-HCI (0,235 mol) em etanol (300 ml) e HCI conc.(1 ml) foi agitada e refluxada durante a noite, então levada a temperaturaambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com etanol e secado. A camadamãe foi evaporada. O resíduo foi tomado em éter dietílico. O precipitado foifiltrado, lavado com éter dietílico e secado. Esta fração foi tomada em 10%de K2CO3. O precipitado foi lavado com CH2CI2 e secado. Rendimento:18,84 g (49%) de intermediário 4.
Exemplo A4
a. Preparação de intermediário 5
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma mistura de 6-bromo-2(7H)-quinolinona (0,089 mol) em PO-Cl3 (55 ml) foi agitada a 60 0C durante a noite, então a 100 0C durante 3 ho-ras e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tomado em CH2CI2, despejadoem água gelada, basificado com NH4OH concentrado, filtrado sobre celite eextraído com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 14,5 g de intermediário 5(67%).
b. Preparação de intermediário 6
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma mistura de Zn (0,029 mol) e 1,2-dibromoetano (0,001 mol)em THF (6 ml) foi agitada e refluxada durante 10 minutos, então resfriadaem temperatura ambiente. Clorotrimetilsilano (0,001 mol) foi adicionado. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solu-ção de bromometilbenzeno (0,025 mol) em THF (25 ml) foi adicionada emgotas a 5°C durante 90 minutos. A mistura foi agitada a O0C durante 2 horas.Uma solução de intermediário 5 (preparada de acordo com A4.a) (0,021 mol)em THF (75 mL) foi adicionado. Pd(PPh3)4 (0,0008 mol) foi adicionado. Amistura foi agitada e refluxada durante 2 horas, então resfriada em tempera-tura ambiente, despejada em 10% de NH4CI e extraída com EtOAc. A cama-da orgânica foi lavada com H2O1 então com NaCI saturado, secada (MgSO4),filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (12 g) foi purificado por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/CH2Cl2 50/50; 20-45μιτι). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimentoda segunda fração: 2,5 g de intermediário 6.Exemplo A5
a. Preparação de intermediário 7
<formula>formula see original document page 44</formula>
n-BuLi (1,6 M) (0,066 mol) foi adicionado em gotas a -50°C emuma mistura de 6-bromo-2-cloro-3-etilquinolina (0,055 mol) em THF (150 ml).A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. Uma solução de benzaldeído(0,066 mol) em THF (70 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora, despejada em H2O a 0°C e extraída com EtOAc. A ca-mada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi eva-porado. O resíduo (15 g) foi cristalizado de DIPE/iPrOH. O precipitado foifiltrado e secado. Rendimento: 7,6 g de intermediário 7 (46%).
b. Preparação de intermediário 8
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura de intermediário 7 (preparada de acordo com A5.a)(0,021 mol), Et3SiH (0,21 mol) e CF3COOH (0,21 mol) em CH2CI2 (100 ml)foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. H2O foi adicionado. Amistura foi extraída com CH2CI2- A camada orgânica foi separada, lavadacom 10% de K2CO3, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo (8 g) foi purificado por cromatografia de coluna so-bre sílica-gel (eluente: ciclohexano/AcOEt 95/5; 15-40 pm). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,8 g de intermedi-ário 8 (64%, p.f.: 66 °C).
Exemplo A6
a. Preparação de intermediário 9
<formula>formula see original document page 44</formula>
n-Butil lítio (0,055 mol) foi adicionado lentamente a -70°C emuma mistura de 7-bromo-2-cloro-3-etilquinolina (0,037 mol) em THF (100 ml)sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 2 horas, então uma solução debenzaldeído (0,055 mol) em THF (55 ml) foi adicionada. A mistura foi agitadadurante 3 horas, água foi adicionada a -20°C e uma mistura foi extraída comEtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (12,2 g) foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/AcOEt 80/20; 15-40 μιτι). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Ren-dimento: 6,1 g de intermediário 9 (56%).
b. Preparação de intermediário 10
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma mistura de intermediário 9 (preparado de acordo com A6.a)(0,0205 mol), Et3SiH (0,205 mol) e CF3COOH (0,205 mol) em CH2CI2 (300ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. H2O foi adicionado.A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavadacom 10% de K2CO3, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo (7,1 g) foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/AcOEt 95/5; 15-40 pm). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,8 g de in-termediário 10 (83%).
Exemplo A7
a. Preparação de intermediário 11
<formula>formula see original document page 45</formula>
n-Butil lítio (0,0090 mol) foi adicionado lentamente a -20°C emuma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0090 mol) em THF (15 ml)sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, então resfriada a-70°C. Uma solução de 6-bromo-2-cloro-4-fenilquinolina (0,0060 mol) emTHF (40 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora. Uma solu-ção de benzaldeído (0,0090 mol) em THF (15 mL) foi adicionada. A misturafoi agitada durante 1 hora a -70°C então 3 horas em temperatura ambiente.H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foiseparada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evapo-rado. O resíduo (3,0 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel (eluente: ciclohexano/AcOEt: 95/5; 15-40 μm). As frações puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,8 g de intermediário 11(71%).
b. Preparação de intermediário 12
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma mistura de intermediário 11 (preparada de acordo comA7.a) (0,0042 mol), Et3SiH (0,0424 mol) e CF3COOH (0,0424 mol) emCH2Cl2 (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. H2Ofoi adicionado. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foiseparada, lavada com 10% de K2CO3, secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,3 g) foi cristalizado de DIPE.O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,66 g de intermediário 12(38%, p.f.: 121°C)
Exemplo A8a) Preparação de intermediário 13Uma mistura de deoxibenzoin (1 mmol), ^^^ (1 mmol),XPHOS (0,08 mmol), diacetato de paládio (0,04 mmol), carbonato de césio(2 mmols) em xileno (4 ml) foi varrida com N2 e aquecida a 145°C durante 20horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e 2 ml de H2O e 10ml de CH2CI2 foram adicionados. As camadas foram separadas (ExtraIute) ea camada orgânica separada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purifica-do por HPLC em RP com tampão NH4HCO3. As frações do produto foramcoletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: intermediário 13.
b) Preparação de intermediário 14
<formula>formula see original document page 47</formula>
Intermediário 13 (0,000466 mol) foi dissolvido em THF (3 ml) euma solução de brometo de alilmagnésio (1M em Et2O, 1 mmol) foi adicio-nado. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, 2 ml de umasolução de NH4CI saturado foi adicionado e a agitação foi continuada duran-te 1 hora. A mistura foi extraída com CH2CI2, as camadas foram separadasem extralute e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC em RP com tampão NH4HCO3. Rendimento: 0,053 g(17 %) de intermediário 14.
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B1
Preparação de composto 1 e composto 4<formula>formula see original document page 48</formula>
n-BuLi 1,6 M (0,0072 mol) foi adicionado a -20°C em uma mistu-ra de cloridrato de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (1:1) (0,0071 mol) em THF(25 ml) sob corrente de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 20 minutosentão resfriada a -70°C. Uma solução de intermediário 3 (0,0061 mol) emTHF (5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas. Uma solu-ção de intermediário 4 (0,0061 mol) em THF (5 ml) foi adicionada a -70°C. Amistura foi agitada a -70°C durante 3 horas. 10% de NH4CI foi adicionado. Amistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,4 g) foi purificadopor cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0,1; 15-40 μιη). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evapora-do. O primeiro resíduo (0,9 g) foi cristalizado de éter diisopropílico. O precipi-tado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,49 g de composto 1 (diastereoisô-mero A) (p.f.: 136°C). O segundo resíduo (0,79 g) foi cristalizada de éter dii-sopropílico. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,105 g de com-posto 4 (diastereoisômero B) (p.f.: 179°C).
Exemplo B2
Preparação de composto 2 e composto 3
<formula>formula see original document page 48</formula>
1,6 M de H-BuLi (0,0072 mol) foi adicionado em gotas a -20°Cem uma solução de cloridrato de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (1:1) (0,0071mol) em THF (25 ml) sob corrente de nitrogênio. A mistura foi agitada duran-te 20 minutos. Então resfriada a -70°C. Uma solução de intermediário 3(0,0061 mol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2horas. Uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0062mol) em THF (5 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C du-rante 3 horas. 10% de NH4CI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtO-Ac. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solventefoi evaporado. O resíduo (4 g) foi purificado por cromatografia de coluna so-bre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 μπι). Duasfrações foram coletadas e o solvente foi evaporado. O primeiro resíduo (0,61g) foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento:0,303 g de composto 2 (diastereoisômero A) (p.f. 143°C). O segundo resíduo(0,56 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2ZCH3OH 98/2). As frações puras foram coletadas e o solvente foi eva-porado. Rendimento: 0,104 g de composto 3 (diastereoisômero B) (p.f.:69°C).
Exemplo B3
Preparação de composto 5 e composto 6
<formula>formula see original document page 49</formula>
Composto 5 (dia A)
Composto 6 (dia B)
n-Butil lítio (0,013 mol) foi adicionado lentamente a -20°C emuma mistura de diisopropil amina (0,013 mol) em THF (50 ml) sob fluxo deN2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, então resfriada a -70°C. Umasolução de intermediário 8 (0,0106 mol) em THF (20 ml_) foi adicionada. Amistura foi agitada durante 1 hora. Uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,013 mol) em THF (10 ml_) foi adicionado. A mistu-ra foi agitada durante 2 horas. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída comEtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (5,5 g) foi purificado por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2ZMeOH 99/1; 15-40 μπι).Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,33g de composto 5 (diastereoisômero A) (3%, MH+ = 509, Ta: 5,46) e 0,11 gde composto 6 (diastereoisômero B) (1%, MH+ = 509, Ta: 5,58).
O seguinte composto foi preparado de acordo com o procedi-mento acima. A purificação do resíduo (*) é indicada porque é diferente dapurificação descrita acima.
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo B4
Preparação de composto 7 e 8
<formula>formula see original document page 50</formula>
n-Butil lítio (0,0043 mol) foi adicionado lentamente a -20°C emuma mistura de diisopropil amina (0,0043 mol) em THF (10 ml) sob fluxo deN2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, então resfriada a -70°C. Umasolução de intermediário 10 (preparada de acordo com A6.b) (0,0036 mol)em THF (10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas. Umasolução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0043 mol) emTHF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas. H2O foiadicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi sepa-rada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado.O resíduo (*) (1,8 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/MéOH/NH4OH 98/2/0,2 ; 15-40 μηι). Duas frações fo-ram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,17 g de fração 1 e0,15 g de fração 2. A fração 1 foi cristalizada de MeOH. O precipitado foi fil-trado e secado. Rendimento: 0,082 g de composto 7 (5%, diastereoisômeroA). A fração 2 foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (e-luente: CH2CI2/MeOH: 98/2; 15-40 μηι). As frações puras foram coletadas eo solvente foi evaporado. Rendimento: 0,13 g de composto 8 (7%, diastere-oisômero B, MH+ = 509, Ta: 5,58).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com oprocedimento acima. A purificação do resíduo (*) é indicada porque é dife-rente da purificação descrita acima.
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo B5
Preparação de composto 12<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de intermediário 14 (0,000125 mol), dimetilamina(0,000125 mol), Rh(Cod)2BF4 (0,000005 mol), Ir(COd)2BF4 (0,01 mmol), xant-fos (0,02 mmol) em THF (15 ml) e MeOH (15 ml) sob CO (7 atm) e H2 (33atm) foram aquecidas em um autoclave a 100°C durante 48 horas. Após res-friamento, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissol-vido em CH2CI2 e a solução foi filtrada através de uma coluna de sílica SCX(IST 530-0100-C) para dar o composto. A coluna foi lavada com CH2CI2/MeOH:90/10 e o produto foi liberado com CH2CI2-MeOH/NH3 70/30. A solução foiconcentrada e o resíduo foi purificado por HPLC em RP com tampãoNH4HCO3. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evapora-do. Rendimento: composto 12 (dia A/dia B 19/81) (MH+ = 483, Rt: 6,42).Composto 13 (dia A/dia B 35/65) ^^^ (MH+ =469, Ta: 6,17) foi preparado de acordo com o protocolo descrito acima parao composto 12.
C. Métodos analíticos
A massa dos compostos foi registrada com LCMS (espectrome-tria de massa de cromatografia de líquido. Três métodos foram usados quesão descritos abaixo. Os dados são reunidos na tabela 1 abaixo.
Procedimento geral A
O gradiente HPL foi suprido pelo sistema Alliance HT 2795 (Wa-ters) consistindo em uma bomba quaternária com desgaseificador, um auto-amostrador e detector de DAD. O fluxo da coluna foi dividido para o detectorde MS. Os detectores de MS foram configurados com uma fonte de ioniza-ção de eletro-pulverização. A voltagem da agulha capilar foi 3 kV e a tempe-ratura da fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro de massa Time ofFlight -Z spray da Waters) e 3.15 kV e 1100C no espectrômetro ZQ (simplequadripole- Z-spray da Waters). Nitrogênio foi usado como o gás do nebuli-zador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-OpenIynx.
Procedimento geral B
O gradiente HPL foi suprido pelo sistema Alliance HT 2790 (Wa-ters) consistindo em uma bomba quaternária com desgaseificador, um auto-amostrador, um forno de coluna (fixado a 40°C) e detector de DAD. O fluxoda coluna foi dividido para o detector de MS. Os detectores de MS foramconfigurados com uma fonte de ionização de eletro-pulverização. Os espec-tros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 1 segundousando um tempo de residência de 0,1 segundo. A voltagem da agulha capi-lar foi 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. Nitrogênio foi usa-do como o gás do nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com umsistema de dados Waters-Micromass MassLynx-OpenIynx.
LCMS- método 11
Além do procedimento geral A: análise LCMS foi realizada (ioni-zação de eletro-pulverização em modo positivo, modo de varredura de 100 a900 amu) em uma coluna Kromasil CT8 (Interchim, Montluçon, FR; 5 μιτι, 4,6χ 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto. Duas fases móveis (fasemóvel A: 30% 6,5mM acetato de amônio + 40% acetonitrila + 30% ácidofórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% acetonitrila) foram empregadas para ci-ciar uma condição de gradiente de 100% A durante 1 minuto a 100% B em 4minutos, 100% B durante 5 minutos a 100% A em 3 minutos, e reequilibrarcom 100 % A durante 2 minutos.
LCMS-método 2
Além do procedimento geral A: análise LCMS foi realizada (ioni-zação de eletro-pulverização em varredura de modo tanto positivo como ne-gativo (pulsado) de 100 a 1000 amu) em uma coluna Kromasil C18 (Inter-chim, Montluçon, FR; 3,5 pm, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 35% 6,5mM acetato de amônio+ 30% acetonitrila + 35% ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% acetoni-trila) foram empregadas para ciclar uma condição de gradiente de 100% Adurante 1 minuto a 100% B em 4 minutos, 100% B a uma taxa de fluxo de1,2 ml/minuto durante 4 minutos a 100% A a 0,8ml/minuto em 3 minutos, ereequilibrar com 100% A durante 1,5 minuto.
LCMS-método 3
Além do procedimento geral B: HPLC em fase reversa foi reali-zado em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 mm, 4,6 χ 100 mm) com uma taxade fluxo de 1,6 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% 25 mM aceta-to de amônio + 5 % acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: me-tanol) foram empregadas para ciclar uma condição de gradiente de 100 % Aa 1% A, 49% B e 50% C em 6,5 minutos, a 1% A e 99% B em 1 minuto emantendo estas condições durante 1 minuto e reequilibrar com 100% A du-rante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 μΙ foi usado. A voltagem docone foi de 10 V para modo de ionização positivo e 20 V para modo de ioni-zação negativo.
Tabela 1: Pico parental de LCMS (MH+) e método LCMS usado
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Exemplos farmacolóqicos
Preparação de suspensões bacterianas para ensaios de susceptibilidade
As bactérias usadas neste estudo foram cultivadas durante anoite em frascos contendo 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson- cat. no. 275730) em água deionizada estéril, com agitação a 37°C, As car-gas (0,5 ml/tubo) foram armazenadas a -70°C até uso. As titulações das bac-térias foram realizadas em placas de microtitulação e as unidades de forma-ção de colônia (CFUs) foram determinadas. Geralmente, um nível de inóculode aproximadamente 100 CFUs foi usado para ensaios de susceptibilidade.Ensaios de susceptibilidade antibacterianos: determinação de IC90Ensaio de placa de microtitulação
As placas de microtitulação de plástico, com 96 cavidades, esté-reis, de fundo plano, foram cheias com 180 μl de água deionizada estéril su-plementados com 0,25% BSA. Subseqüentemente, as soluções de carga(7,8 χ concentração de ensaio final) de compostos foram adicionadas emvolumes de 45 μΙ em coluna 2. As diluições de cinco vezes em série (45 μΙem 180 μl) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2para alcançar a coluna 11. As amostras de controle não tratadas com (colu-na 1) e sem (coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtitu-lação. Dependendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU porcavidade de inóculo de bactéria (100 TCID50) em um volume de 100 μl emmeio 2,8x Mueller Hinton, foram adicionados às fileiras AaH, exceto coluna12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionado à coluna12 na fileira A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 24 h sobuma atmosfera normal (incubador com válvula de ar aberta e ventilação con-tínua). No final da incubação, um dia após a inoculação, o crescimento bac-teriano foi quantificado de modo flúormétrico. Assim, resazurin (0~6 mg/ml)foi adicionado em um volume de 20 μΙ para todas as cavidades 3 h após ainoculação, e as placas reincubadas durante a noite. Uma mudança em corde azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lidaem um fluorômetro controlado por computador (Cytofluor Biosearch) a umcomprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de ondade emissão de 590 nm. A % de inibição de crescimento obtida pelos com-postos foi calculada de acordo com os métodos padrões. O IC90 expressadoem μg/ml) foi definido como 90% de concentração inibitória para crescimentobacteriano. Os resultados são mostrados na tabela 2.
Método de diluição em agar
Os valores MIC99 (a concentração mínima para obter 99% deinibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados por realizaçãode método de diluição Ágar padrão de acordo com os padrões NCCLS * emque os meios usados incluem agar Mueller- Hinton.
* Clinicai Iaboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicro-bial susceptibility tests for bactéria that grows Aerobically: padrão aprovado -6a. ed.
Ensaios de morte com tempo
A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos podeser determinada em um ensaio de morte com tempo usando o método demicrodiluição de caldo *. Em um ensaio de morte com tempo em Staphylo-coccus aureus e S. aureus resistente a meticilina (MRSA), o inóculo de par-tida de S. aurues e MRSA é 106 CFU / ml em caldo Muller Hinton. Os com-postos antibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 vezes o MIC(isto é, o ICgo como determinado em ensaio de placa de microtitulação). Ascavidades não recebendo agente antibacteriano constituem o controle decrescimento de cultura. As placas contendo os microorganismos e os com-postos de ensaio são incubadas a 37 0C. Após 0, 4, 24 e 48 h de incubação,as amostras são removidas para determinação de contagens viáveis por di-luição em série (10"1 a 10'6) em PBS estéril e colocação em placa (200 μΙ)em agar de Muller Hinton. As placas são incubadas a 37 0C durante 24 h e onúmero de colônias determinado. As curvas de mortes podem ser construí-das por gráfico do Iogio CFU por ml versus tempo. Um efeito bactericida écomumente definido como 3-log-io diminuição em número de CFU por mlcomo comparado com o inóculo não tratado. O efeito de transporte potencialdos fármacos é removido pelas diluições em série e contagem das colôniasem uma maior diluição usada para colocação em placas. Não foi observadoefeito de transporte na diluição de 10'2 usada para a colocação em placa.Isto resulta em limite de detecção 5 X 102 CFU / ml ou <2,7 Iog CFU/ml.
* Zurenko1G.E. etal. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxa-zolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845(1996).Determinação de níveis de ATP ceiulares
A fim de analisar a mudança em concentração de APT celulartotal (usando kit ATP bioluminescence, Roche), ensaios foram realizados porcultivo de uma cultura de S. aureus (ATCC29213) em frascos Mueller Hintonde 100 ml e incubar em um agitador-incubador durante 24 horas a 37°C (300rpm). Medir o OD405 nm e calcular o CFU/ml. Diluir as culturas a 1 χ 106CFU/ml (concentração final para medida de ATP: 1 χ 105 CFU/100 μΙ porcavidade) e adicionar o composto de ensaio a 0,1 a 10 vezes o MIC (isto é,IC90 como determinada em um ensaio de placa de microtitulação). Incubarestes tubos durante 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usar 0,6 ml desuspensão bacteriana de tubos de tampa de encaixe e adicionar tubos ep-pendorf novos de 2 ml. Adicionar 0,6 ml de reagente de Iise de células (kitRoche), submeter a vórtice em velocidade máxima e incubar 5 minutos atemperatura ambiente. Resfriar em gelo. Deixar o luminômetro aquecer até30°C (Luminoskan Ascent Labsystems com injetor). Encher uma coluna (= 6cavidades) com 100 μΙ da mesma amostra. Adicionar 100 μΙ reagente Lucife-rase a cada cavidade usando o sistema injetor. Medir a luminescência du-rante 1 segundo.<table>table see original document page 58</column></row><table>

Claims (23)

1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de que é para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-na, o referido composto sendo um composto de fórmula (I)um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma N-óxido do mesmo, em que:R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;ρ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3;s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;R2 é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcio-nalmente substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radicalde fórmula ^^^ em que Z é CH2, CH-R81 O, S, N-R8 e t é um núme-ro inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que a alquila podeser opcionalmente substituída por üm ou dois substituintes cada indepen-dentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila; Ar; Het ou um radical de fórmula ^^^ em que Z eCH2, CH-R8, O, S, N-R8 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha ponti-lhada representa uma ligação opcional;R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila ou ben-zila; ouR4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podemformar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dos referidosanéis opcionalmente sendo substituídos por alquila, halo, haloalquila, hidróxi,alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioal-quila e pirimidinila;R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; oudois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formarjuntos com o anel fenila ao qual eles são fixados uma naftila;r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; eR7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;R8 é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono- ou di(alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, alqui-la substituída por um ou dois Ar, Het-C(=O)- ou Ar-C(=O)-;alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturadotendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hi-dróxi, alquilóxi ou oxo;Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila,acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre ogrupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbo-nila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo deN-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila,pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o gru-po de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, quinoxalinila,indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotia-zolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dio-xinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcio-nalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 subs-tituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupode halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro,bromo e iodo ehaloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado satu-rado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclicosaturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarbonetocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi-drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou maisátomos halo;desde que quando o radical ^^^ é colocado naposição 3 da porção quinolina; R7 é colocado na posição 4 da porção quino-lina e R2 é colocado na posição 2 da porção quinolina e representa hidrogê-nio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil)amino ou um radical de fórmula ^^^ em que Y é CH2, O, S, NH ou N-alquila;então s é 1, 2, 3 ou 4;e desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infec-ção micobacteriana.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que apresente a condição de que o radical<formula>formula see original document page 62</formula>no composto de fórmula (I) não seja colocado na posição 3 da porção quino-lina.
3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou halo.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que ρ é igual a 1.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou halo.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que R3 é naftila opcionalmente substituída ou feni-la opcionalmente substituída.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que q é igual a 1 ou 3.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que R4 e R5 cada independentemente são C1-6alquila.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio ou alquila.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que s é um número inteiro igual a 0 ou 1.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11,caracterizado pelo fato de que a alquila é um radical de hidrocarboneto satu-rado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção comuma bactéria gram-positiva.
14. Combinação, caracterizada pelo fato de que de (a) um com-posto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a- 12, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um oumais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimi-cobacterianos.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredienteativo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de (a) um composto de fór-mula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e (b) umou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outrosagentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos.
16. Uso de uma combinação de acordo com a reivindicação 14,ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, carac-terizado pelo fato de que é para o tratamento de uma infecção bacteriana.
17. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um com-posto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a- 12, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um oumais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimi-cobacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, se-parado ou seqüêncial no tratamento de uma infecção bacteriana.
18. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I-a), caracterizado pelo fato de que é por reação de um intermediário de fór-mula (XVIII), em que q' é 0, 1 ou 2, com uma amina primária ou secundáriaHNR4R5 na presença de um catalisador apropriado, opcionalmente na pre-sença de um segundo catalisador, na presença de um Iigante apropriado,um solvente apropriado, e na presença de CO e H2 (sob pressão) em tempe-ratura elevada<formula>formula see original document page 64</formula>com R11 R21 R31 R41 R51 R61 R71 p, s e r como definidos na reivindicação 1.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionadodentre<formula>formula see original document page 64</formula>um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mes-mo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamenteisomérica do mesmo, ou uma forma N-óxido do mesmo.
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13e 16, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylococci, Enterococci ou Streptoeoeei.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13e 16, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphyloeoecus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococosnegativos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptoeoecuspneumoniae resistente à penicilina ou Enterococcus faecium múltiplo resis-tente.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13e 16, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylococcus aureus ou Streptoeoeeus pneumoniae.
23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13e 16, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphyloeoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA).
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