BRPI0614493B1 - uso de um composto derivado de quinolina, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, produto, processo para a preparação de um composto e o referido composto - Google Patents

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Emile Georges Guillemont Jérôme
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Jacobus Jozef Backx Leo
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Abstract

uso de um composto derivado de quinolina, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, produto, processo para a preparação de um composto e o referido composto. uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (1), um saí de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária, uma forma estereoquimicamente isomérica, uma forma tautomérica ou uma forma n-óxido do mesmo, em que r^1^ é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, ar, het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, ar-alquila ou di (ar) alquila; p é 1 a 3; s é o a 4; r^2^ é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionaímente substituído; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que alquila pode ser opcionalmente substituida; ar; het ou um radical de fórmula ; r^3^ é alquila, ar, ar-alquila, het ou het-alquila; q é o a 4; r^4^ ecada independentemente são hidrogênio, alquila ou benzila; ou e podem ser tomados juntos incluindo o n aos quais eles são fixados; r^6^ é hidrogénio, halo, haloalquila, hidróxi, ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxial- quila, alquiltioalquila, ar-alquila ou di (ar) alquila; ou dois radicais r^6^ vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila aos quais eles são fixados uma naftila; r é 1 a 5; r^7^ é hidrogênio, alquila, ar ou het; r^8^ é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono-ou di (alquil) amino-carbonila, ar, het, alquila substituida por um ou dois het, alquila substituida por um ou dois ar, het-c(=o)- ou ar-c(=o)-; desde que quando o radical contendo r^3^ é colocado na posição 3 da porção quinolina; r^7^ é colocado na posição 4 e r^2^ é colocado na posição 2 e representa hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula (iii), então s é 1 a 4.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, SUA COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAÇÃO, PRODUTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO Ε O REFERIDO COMPOSTO.
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
A resistência aos agentes antibióticos de primeira linha é um problema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, e salmonella multi-resistente.
As conseqüências de resistência aos agentes antibióticos são severas. As infecções causadas por micróbios resistentes deixam de responder a tratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. As falhas no tratamento também levam a períodos mais longos de infectividade, o que aumenta o número de pessoas infectadas se movimentando na comunidade e assim expondo a população em geral ao risco de contrair uma infecção por cepa resistente. Os hospitais são um componente crítico do problema de resistência antimicrobiana no mundo todo. A combinação de pacientes altamente susceptíveis, uso antimicrobiano intensivo e prolongado, e infecção cruzada tem resultado em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.
A auto-medicação com antimicrobianos é outro fator principal que contribui para a resistência. Os antimicrobianos auto-medicados podem ser desnecessários, são com freqüência inadequadamente dosados, ou podem não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.
A adesão dos pacientes com o tratamento recomendado é outro problema principal. Os pacientes se esquecem de tomar a medicação, interrompem seu tratamento quando começam a se sentir melhor, ou podem ser incapazes de dar um curso completo, assim criando um ambiente ideal para micróbios se adaptarem em vez de serem mortos.
Devido à resistência emergente aos antibióticos múltiplos, os médicos estão se confrontando com infecções para os quais não se tem uma terapia efetiva. A morbidez, mortalidade e custos financeiros destas infecções impõem uma carga crescente para os sistemas de cuidado com a saúde em todo o mundo.
Assim, existe uma necessidade importante para novos compostos para tratar infecções bacterianas, especialmente para o tratamento de infecções causadas por cepas resistentes.
As quinolinas substituídas já foram descritas em US 5 965 572 (Estados Unidos da América) para o tratamento de infecções resistentes a antibióticos e em WO 00/34265 para inibir o crescimento de microorganismos bacterianos.
WO 2004/011436, W02005/070924, W02005/070430 e W02005/075428 descrevem os derivados de quinolina substituídos tendo uma atividade contra micobactérias, em particular contra Mycobacterium tuberculosis. Um composto particular destes derivados de quinolina substituída é descrito em Science (2005), 307, 223-227. Nenhuma das publicações descreve o uso dos presentes derivados de quinolina substituída de acordo com esta invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (I)
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma Nóxido do mesmo, em que:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;
p é um número inteiro igual a 1,2 ou 3;
s é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4;
R2é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionalmente substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um u z(CH2)t —?—f radical de fórmula * '—'* em que Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes cada independentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfoliz(CH2)t 4 z nila ou 2-oxopirrolidinila; Ar; Het ou um radical de fórmula » em que Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4;
R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila ou benzila;
ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podem formar um radical selecionado dentre 0 grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dos referidos anéis opcionalmente sendo substituídos por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila e pirimidinila;
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou dois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila ao qual eles são fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1,2, 3, 4 ou 5; e
R7é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono ou di (alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, alquila substituída por um ou dois Ar, Het-C(=O)- ou Ar-C(=O)-;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de /V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1,2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocar5 boneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais átomos halo;
(R6)r
(ÇH2)s
R4 / .hL (CH2£ 'R5 desde que quando ó radical HO r3 é colocado na posição 3 da porção quinolina; R7 é colocado na posição 4 da porção quinolina e R2 é colocado na posição 2 da porção quinolina e representa hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula em que Y é CH2, O, S, NH ou A/-alquila;
então s é 1, 2, 3 ou 4; e desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana.
A presente invenção também refere-se a um método de tratar uma infecção bacteriana desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana, em um mamífero, em particular, um mamífero de sangue quente, mais em particular, um ser humano, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto da invenção para 0 mamí fero.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Dentro do âmbito deste pedido, alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo. Preferivelmente, alquila é metila, etila ou ciclohexilmetila. Mais preferivelmente alquila é C1.6 alquila que, como um grupo ou parte de um grupo como em haloalquila, engloba os radicais de hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada saturados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como, metila, etila, butila, pentila, hexila, 2-metilbutila e outros. Um subgrupo preferido de Cvealquila é Ci_4alquila que representa um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metil-etila e outros.
Dentro do âmbito deste pedido, Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminoçarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocarbonila. Preferivelmente, Ar é naftila ou fenila, cada opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes halo.
Dentro do âmbito deste pedido, Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de /V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazoliía, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi. Preferivelmente Het é tienila.
Dentro do âmbito deste pedido, halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado sa turado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais átomos halo. Preferivelmente, halo é bromo, flúor ou cloro e preferivelmente, haloalquila é polihaloCi-galquila que é definida como mono ou polihalo substituída C-i-ealquila, por exemplo, metila com um ou mais átomos flúor, por exemplo, diflúormetila ou triflúormetila, 1,1 -diflúor-etila e outros. No caso em que mais de um átomo halo é fixado em um grupo alquila dentro da definição de haloalquila ou polihaloCv 6alquila, eles podem ser iguais ou diferentes.
Dentro do âmbito deste pedido, a porção quinolina é numerada como a seguir:
4
1
radical, R2, R7 e R1 pode ser colocado em qualquer posição disponível da porção quinolina.
Na definição de Het, isto significa incluir todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1Hpirrolila e 2/-/-pirrolila.
O Ar ou Het listado nas definições dos substituintes dos compostos de fórmula (I) (ver, por exemplo, R3) como mencionado aqui acima ou abaixo pode ser fixado ao restante da molécula de fórmula (I) através de qualquer carbono no anel ou heteroátomo como apropriado, salvo especificado em contrário. Assim, por exemplo, quando Het é imidazolila, ele pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e outros.
As linhas traçadas de substituintes nos sistemas de anel indicam que a ligação pode ser fixada em qualquer dos átomos de anel apropriados.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são definidos para compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxicos terapeuticamente ativas que os compostos de acordo com a fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais de adição de ácido podem ser obtidos por tratar a forma de base dos compostos de acordo com a fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidrohálico, em particular, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicíclico, ácido p-amino salicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo prótons acídicos também podem ser convertidos em suas formas de sal de adição de base não-tóxicas terapeuticamente ativas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e alcalino terroso, em particular, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, a benzatina, /V-metil-Dglucamina, sais de hibramina, e sais com amino ácidos, por exemplo, arginina e lisina. '
Inversamente, as referidas formas de sal de adição de ácido ou de base podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou ácido apropriado.
O termo sal de adição como usado dentro do âmbito deste pedido também compreende os solvatos que os compostos de acordo com a fórmula (I) assim como os sais dos mesmos, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
O termo amina quaternária como usado aqui acima define os sais de amônio quaternário que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I) e um agente quaternizante apropriado, como, por exemplo, um alquilhaloge neto opcionalmente substituído, arilalquilhalogeneto, alquilcarbonilhalogeneto, Arcarbonilhalogeneto, Hetalquilhalogeneto ou Hetcarbonilhalogeneto, por exemplo, metiliodeto ou benziliodeto. Preferivelmente, Het representa um heterociclo monocíclico selecionado dentre furanila ou tienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre benzofuranila ou benzotienila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído por 1,2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de halo, alquila e Ar. Preferivelmente, o agente quaternizante é alquiIhalogeneto. Outros reagentes com bons grupos de saída também podem ser usados, como, triflúormetanossulfonatos de alquila, metanóssulfonatos de alquila, e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogênio positivamente carregado. Os contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, triflúoracetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferivelmente, o contra-íon é iodo. O contra-íon de escolha pode ser introduzido usando resinas de troca iônica.
Os compostos de fórmula (I) e alguns dos compostos intermediários invariavelmente têm pelo menos dois centros estereogênicos em sua estrutura que pode levar a pelo menos 4 estruturas estereoquimicamente diferentes.
O termo formas estereoquimicamente isoméricas como usado aqui define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) podem possuir. Salvo mencionado ou indicado em contrário, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possível, as referidas misturas contendo todos diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos saturados (parcialmente) podem ter ou a configuração cis ou trans. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) são obviamente destinadas a serem englobadas dentro do escopo desta invenção.
Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em uma molécula, um descritor R ou S é designado (com base na regra de sequência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de menor número, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é indicada usando descritores relativos [R*,R* ] or [R*,ST onde R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R\ indica centros com a mesma quiralidade e [fí*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral de menor número na molécula tem um configuração S e o segundo centro é R, o descritor estéreo deve ser especificado como S-[R*,S*|. Se a e β são usados: a posição do substituinte de maior prioridade no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel tendo o número de anel menor, está arbitrariamente sempre na posição a do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de maior prioridade no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel relativo à posição do substituinte de maior prioridade no átomo de referência é denominada a, se estiver do mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou β, se estiver do outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, isto significa que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associada com menos do que 50%, preferivelmente menos do que 20%, mais preferivelmente menos do que 10%, ainda mais preferivelmente menos do que 5%, ainda preferivelmente menos do que 2% e mais preferivelmente menos do que 1% do outro isômero (s). Assim, quando um composto de fórmula (I) é, por exemplo, especificado como (aS, βΑ), isto significa que o composto é substancialmente livre do isômero (aR, β8).
Os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados de um outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sal diasteroméricas correspondentes pela reação com um ácido quiral apropriado. As referidas formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros são liberados dai por álcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero específico é desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos irão empregar vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Como as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I) significam compreender os compostos de fórmula (I) em que, por exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto-enol).
As formas A/-óxido dos compostos de acordo com a fórmula (I) significam compreender os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para o assim chamado /V-óxido, particularmente os A/-óxidos em que o nitrogênio do radical amina é oxidado.
A invenção também compreende os compostos derivados (geralmente chamado pró-farmacos) dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo para dar os compostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos são geralmente (mas nem sempre) de menor potência no receptor alvo do que os compostos em que eles são degradados. Pró-fármacos são particularmente utilizáveis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que tornam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto desejado pode ser somente fracamente solúvel·, ele pode ser fracamente transportado através do epitélio mucosal, ou ele pode ter uma meia-vida no plasma indesejavelmente curta. Outra discussão sobre pró-fármacos pode ser encontrada em Stella, V. J. et al., Prodrugs, Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112 -176, e Drugs, 1985, 29, pp. 455 - 473.
As formas pró-fármacos dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção serão geralmente os compostos de acordo com a fórmula (I), os sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos e as formas /V-óxido dos mesmos, tendo um grupo de ácido que é esterificado ou amidado. Incluído em tais grupos de ácido esterificados são grupos de fórmula -COORX, onde Rx é uma Ci.6alquila, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:
Grupos amidados incluem grupos da fórmula -CONRyRz, em que Ryé H, Ci-6alquila, fenila ou benzila e Rzé -OH, H, Ci-6alquila, fenila ou benzila.
Os compostos de acordo com a invenção tendo um grupo amino pode ser derivatizado com uma cetona ou um aldeído como formaldeído para formar uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar com a cinética de primeira ordem em solução aquosa.
Sempre que usado abaixo, o termo compostos de fórmula (I) significa também incluir suas formas /V-óxido, seus sais, suas aminas quaternárias, suas formas tautoméricas ou suas formas estereoquimicamente isoméricas. De especial interesse são os compostos de fórmula (I) que são estereoquimicamente puros.
Uma modalidade interessante da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), os sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos ou as formas /Vóxido dos mesmos, em que
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;
p é um número inteiro igual a 1,2 ou 3;
s é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionalmente substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical k z(CH2)t ? N ,Z de fórmula ' em que Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiíoxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou dois substituintes cada independentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-J—N Z oxopirrolidinila; Het ou um radical de fórmula > '—» em que Z é CH2,
CH-R8, O, S, N-R8; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4;
R4e R5cada independentemente são hidrogênio, alquila ou benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo 0 N ao qual eles são fixados podem formar um radical selecionado dentre 0 grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituída por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquifamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila e pirimidinila;
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou dois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com 0 anel fenila ao qual eles são fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1,2, 3, 4 ou 5; e
R7é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio, alquila, aminocarbonila, mono ou di (alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, alquila substituída por um ou dois Ar, Het-C(=O)- alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocarbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de /V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais átomos halo;
/η6\
(CH2)q x r5 desde que quando o radical Ηθ r3 θ colocado na posição 3 da porção quinolina; R7 é colocado na posição 4 da porção quinolina e R e colocado na posição 2 da porção quinolina e representa hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula
em que Y é CH2, O, S, NH ou /V-alquila;
então s é 1,2, 3 ou 4. .
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, desde que quan(R6)r
(ÇH2)s r4 (CH2)q V do o radical H0 r3 é colocado na posição 3 da porção quinolina; R7 é colocado na posição 4 da porção quinolina e R2 é colocado na posi ção 2 da porção quinolina, então s é 1,2, 3 ou 4.
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, desde que quan-
'pÇ <CH2)q R5 do o radical H0 r3 é colocado na posição 3 da porção quinolina; então s é 1, 2, 3 ou 4.
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, desde que o radi(R6)r
(ÇH2)s zr4 (CH2)q R5 cal H0 r3 não é colocado na posição 3 da porção quinolina.
Preferivelmente, a invenção rèfere-se aos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, em que os compostos têm a seguinte fórmula
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (l-a-1) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima (R6)r
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (l-a-1 -1) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima
(R6)r
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, em que os compostos têm a seguinte fórmula /P6\
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, em que os compostos têm a seguinte fórmula (R6)r
Preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, em que:
R1 é hidrogênio, halo, ciano, Ar, Het, alquila, ou alquilóxi;
p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; em particular, 1 ou 2; mais em particular, 1;
s é um número inteiro de 0 ou 1;
R2 é hidrogênio; alquila; hidróxi; alquilóxi opcionalmente substi18 tuído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula
em que Z é CH2,
CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino; Ar; Het ou um radical de fóru /CH2)t ?—N ,Z mula > em que Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
em particular, R2 é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio ou um radical de fórmula
em que Y é O ; mais em particular, R2 é hidrogênio, halo ou alquila, ainda mais em particular, R2 é hidrogênio ou alqui la;
R3é alquila, Ar, Ar-alquila ou Het; em particular, Ar;
q é um número inteiro igual a zero, 1,2, ou 3; em particular, 1;
R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila ou benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podem formar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila, pirazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituída por alquila e pirimidinila; em particular, R4 e R5 são alquila; mais em particular, R4e R5 são Ci.6alquila, preferivelmente metila;
R6 é hidrogênio, halo ou alquila; ou dois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila ao qual eles são fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1; e
R7é hidrogênio ou Ar; em particular, hidrogênio ou fenila;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hi drocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono;
em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de halo, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de /V-fenoxipiperidinila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes de alquila; e halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro e bromo.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R1 é hidrogênio, halo, Ar, Het, alquila ou alquilóxi. Mais preferivelmente, R1 é hidrogênio, halo, Ar, alquila ou alquilóxi; ainda mais preferivelmente R1 é hidrogênio ou halo, em particular, halo. Mais preferivelmente, R1 é bromo ou cloro ou R1 é C-m alquila.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, p é igual a 1 ou
2. Mais preferivelmente, p é igual a 1.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R2 é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionalmente substituído por amik z(CH2)t γ—N ,Z no ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula > \em que Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio;
mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode ser opcionalmente substitu ída por um ou dois substituintes cada independentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2-oxopirrolidinila; Het ou um k z(CH2)t P N 7Z radical de fórmula * em que Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional.
Também, um grupo interessante de compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, são os compostos em que R2 é hidrogênio; alquila; alquilóxi opcionalmente substituído por amino < /CH2)t ? N ,Z ou mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula > em que
Z é CH2, CH-R10, O, S, N-R10 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; mono ou di (alquil) amino; Ar;
u z(CH2)t ? N Z
Het ou um radical de fórmula > '—* em que Z é CH2, CH-R10, O, S,
N-R10 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional. Mais preferivelmente, R2 é hidrogênio, halo, alquila, alquilóxi ou alquiltio. Ainda mais preferivelmente, R2 é hidrogênio, halo ou Ci6alquila (por exemplo, etila). Mais preferivelmente, R2 é hidrogênio ou Ci6alquila (por exemplo, etila) ou R2 é hidrogênio ou halo ou R2 é Ci-4alquilóxi. Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R3 é naftila, fenila ou Het, cada opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, este substituinte preferivelmente é um halo ou haloalquila, mais preferivelmente um halo. Mais preferivelmente, R3 é naftila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída. Mais preferivelmente, R3 é naftila ou fenila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-halofenila ou 3,5-dihalofenila).
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, q é igual a zero, 1 ou 2. Mais preferivelmente, q é igual a 1 ou q é igual a 3.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, R4 e R5 cada independeritemente são hidrogênio ou alquila, mais preferivelmente hidrogênio, ou C-i-ealquila, por exemplo, metila ou etila, mais preferivelmente Ci-ealquila, por exemplo, metila.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados formam um radical selecionado dentre o grupo de imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituída por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila ou alquiltioalquila, preferivelmente substituída por alquila, mais preferivelmente substituído por metila ou etila.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, R6 é hidrogênio, halo, haloalquiIa, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Aralquila ou di(Ar)alquila. Mais preferivelmente, R6 é hidrogênio, alquila ou halo. Mais preferivelmente, R6 é hidrogênio. Preferivelmente r é 1 ou 2. Mais preferivelmente, r é 1.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R7 é hidrogênio ou alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou Ci-ealquila.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, R8 é hidrogênio, alquila, aminocarbonila, mono ou di (alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, alquila substituída por um ou dois Ar, HetC(=O)-.
Para os compostos de acordo com a fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, preferivelmente, s é um número inteiro igual a 0 ou 1.
Um grupo interessante de compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como definido acima, são os compostos em que R1 é hidrogênio ou halo, em particular, halo, por exemplo, bromo;
p é igual a 1;
s é igual a 0 ou 1;
R2 é hidrogênio, halo, alquila ou alquilóxi; em particular, hidrogênio, Cwalquila ou Ci.4alquilóxi;
R3 é fenila opcionalmente substituída ou naftila opcionalmente substituída, em particular, 3-halofenila, 3,5-dihalofenila ou naftila;
R4e R5 são Ci-ealquila, em particular, metila.
R6 é hidrogênio e r é 1.
R7 é hidrogênio ou alquila, em particular, hidrogênio, metila ou etila.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva e/ou uma gram-negativa.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva.
Uma modalidade interessante é o uso dos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-negativa.
Uma modalidade interessante é o uso de um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, como descrito acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em que o composto de fórmula (I) tem um IC90 <15 μΙ/ml contra pelo menos uma bactéria, em particular, uma bactéria gram-positiva, preferivelmente um IC90 < 10 μΙ/ml, mais preferivelmente um IC90 < 5 μΙ/ml; 0 valor IC90 sendo determinado como descrito abaixo.
Preferivelmente, nos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo como mencionado aqui acima como uma modalidade interessante, 0 termo alquila representa Ci-ealquila, mais preferivelmente C1.4 alquila.
Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos 1, 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 como descrito abaixo na parte experimental, um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma Nóxido do mesmo.
A presente invenção também refere-se a um composto selecionado dentre
O'
ou σ
n:
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma Nóxido do mesmo.
Em geral, patógenos bacterianos podem ser classificados como patógeno gram-positivo ou gram-negativo. Compostos antibióticos com atividade contra ambos os patógenos gram-positivo e gram-negativo são geralmente considerados como tendo um espectro amplo de atividade. Os compostos da presente invenção são considerados como ativos contra patógenos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Em particular, os compostos presentes são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, preferivelmente contra várias bactérias gram-positivas, mais preferivelmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactérias gram-negativas.
Os compostos presentes têm atividade bactericida ou bacterios24 tática.
Exemplos de bactérias aeróbica e anaeróbica gram-positiva e gram-negativa incluem Staphylococci, por exemplo, S. aureus; Enterococci, por exemplo, E. faecalis; Streptococci, por exemplo, S. pneumoniae, S. mu5 tans, S. pyogens; Bacilli, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza; Moraxella, por exemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas aeruginosa; e Escherichia, por exemplo, E. coli. Patógenos gram-positivos, por exemplo, Staphylococci, Enterococci e Streptococci são particularmente im10 portantes devido ao desenvolvimento de cepas resistentes que são tanto difíceis de tratar como difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambiente hospitalar uma vez estabelecidas. Exemplos de tais cepas são Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a meticilina, estafilococos negativo para coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resis15 tente a penicilina e Enterococcus faecium resistente múltiplo.
Os compostos da presente invenção também mostram atividade contra cepas bacterianas resistentes.
Os compostos da presente invenção são especialmente ativos contra Staphylococcus aureus, incluindo Staphylococcus aureus resistente 20 como, por exemplo, Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a meticilina, e Streptococcus pneumoniae.
Em particular, os compostos da presente invenção são ativos sobre as bactérias cuja viabilidade depende do funcionamento apropriado de F1F0 ATP sintase. Sem ser limitado por qualquer teoria, ensina-se que a 25 atividade dos compostos presentes se baseia na inibição da F1F0 ATP sintase, em particular, a inibição do complexo de F0 da F1F0 ATP sintase, mais particularmente, a inibição de subunidade c do complexo F0 da F1F0 ATP sintase, levando à morte das bactérias por depleção dos níveis de ATP celular das bactérias.
Sempre que usado aqui acima ou abaixo, estes compostos podem tratar uma infecção bacteriana, significa que os compostos podem tratar uma infecção com uma ou mais cepas bacterianas.
Sempre que usado aqui acima ou abaixo, que a infecção bacteriana é diferente de uma infecção micobacteriana isto significa que a infecção bacteriana é diferente de uma infecção com uma ou mais cepas micobactérias.
A dosagem exata e freqüência de administração dos compostos presentes dependem do composto particular de fórmula (I) usado, a condição particular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, a idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente em particular, o modo de administração assim como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem-conhecido do versado na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção.
O composto da presente invenção pode ser administrado em uma forma farmaceuticamente aceitável opcionalmente em um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos e composições compreendendo os compostos podem ser administrados por vias como topicamente, localmente ou sistemicamente. A aplicação sistêmica inclui qualquer método de introduzir o composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administração intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, sublingual, retal, e oral. A dosagem específica de antibacteriano a ser administrado, assim como a duração do tratamento, pode ser ajustada como necessário.
Infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos compostos presentes incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, como otite média aguda, infecções dos sinos cranianos, infecções da vista, infecções da cavidade oral, como infecções dos dentes, gengiva e mucosa, infecções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções geniturinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, septicemia, infecções do osso e junta, infecções da pele e estrutura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia, e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos como pacientes recebendo quimioterapia de câncer, ou pacientes de transplante de órgão.
Dado o fato de que os compostos de fórmula (I) são ativos contra infecções bacterianas, os compostos presentes podem ser combinados com outros agentes antibacterianos a fim de efetivamente combater infecções bacterianas.
Assim, a presente invenção também refere-se a uma combinação de (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos.
A presente invenção também refere-se a uma combinação de (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, para uso como remédio.
Composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, é também compreendida pela presente invenção.
A presente invenção também refere-se ao uso de uma combinação ou composição farmacêutica como definido acima para o tratamento de uma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica presente pode ter várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como as composições apropriadas, podem-se citar todas as composições geralmente empregadas para a administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade efetiva dos compostos particulares, opcionalmente, além disso, forma de sal, como o ingrediente ativo é combinado na mistura de modo íntimo com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode adquirir uma ampla variedade de formas depen dendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária apropriada, em particular, para administração oralmente ou por injeção parenteral. Por exemplo, em preparar as composições na forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico comum pode ser empregado como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e outros no caso de preparações líquidas oral como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e outros no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem oral única mais vantajosas no caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para as composições parenterais, o veículo irá geralmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, apesar de outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, poderem ser incluídos. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas onde o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas no caso em que os veículos líquidos apropriados, agentes de colocação em suspensão e outros podem ser empregados. Também estão incluídas preparações de forma sólida que são destinadas a serem convertidas, logo antes do uso, em preparações de forma líquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferivelmente compreender de 0,05 a 99% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70% em peso dos ingredientes ativos, e, de 1 a 99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens com base na composição total.
O peso para relação do peso do composto de fórmula (I) e (b) o outro agente (s) antibacteriano quando dado como uma combinação pode ser determinado pelo versado na técnica. A referida relação e a dosagem exata e freqüência de administração dependem do composto particular de fórmula (I) e o outro agente (s) antibacteriano usado, a condição particular sendo tratada, a severidade da condição sendo tratada, a idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente em particular, o modo de administração assim como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem-conhecido do versado na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) e um ou mais de outros agentes antibacterianos podem ser combinados em uma preparação única ou eles podem ser formulados em preparações separadas de modo que eles podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente. Assim, a presente invenção também refere-se a um produto contendo (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma infecção bacteriana.
A composição farmacêutica adicionalmente pode conter vários outros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, agente estabilizante, agente tampão, agente emulsificánte, agente regulador de viscosidade, tensoativo, conservante, aromatizante ou colorante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma de dosagem única para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem única como usada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmaceuticamente requerido. Exemplos de tais formas de dosagem única são comprimidos (incluindo comprimidos dividido ou revestido), cápsulas, pílulas, embalagens em pó, hóstias, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e outros, e múltiplos segregados dos mesmos. A dose diária do composto de acordo com a invenção irá, com evidente, variar com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença bacteriana indicada.
Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos de fórmula (I) são agentes antibacterianos conhecidos na técnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos do grupo β-lactama como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacefemos, ácidos clavulânicos, penemos, carbapenemos, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosídeos; nucleosídeos como ΛΖ-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nucleosídeos carbocíclicos, blasticidina S; macrolídeos como macrolídeos de anel de 12 membros, macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeos de anel de 16 membros; ansamicinas; peptídeos como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de peptídeo de anel grande contendo ligações de lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil) glicina; D-fenilglicina; enediinas.
Os antibióticos específicos que podem ser combinados com os compostos presentes de fórmula (I) são, por exemplo, benzilpenicilina (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilina potássio, propicilina, carbenicilina (dissódio, fenil sódico, indanil sódico), sulbenicilina, ticarcilina dissódico, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactamo sódico, clorídrato de talampicilina, clorídrato de bacampicilina, pivmecilinamo, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxila, cefradina, cefroxadina, cefapirin sódico, cefalotin sódico, cefacetrila sódica, cefsulodin sódico, cefaloridina, cefatrizina, céfoperazona sódica, cefamandol, clorídrato de vefotiam, cefazolin sódico, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, clorídrato de cefmenoxima, cefuroxima, cef triaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxicliclina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina? estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusfdico, bicozamicina, tiamulina, sicanina. *
PREPARAÇÃO GERAL
Os compostos de acordo com a invenção geralmente podem ser preparados por uma sucessão de etapas, cada de que é conhecido do versado na técnica.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III) na presença de um agente de copulação apropriado, como, por exemplo, n-butil lítio, secBuLi, e na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base apropriada, como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, Λ/,/V-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
(D
Na reação acima, o composto obtido de fórmula (I) pode ser isolado, e, se necessário, purificado de acordo com as metodologias geralmente conhecidas na técnica como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia. No caso em que o composto de fórmula (I) cristaliza, ele pode ser isolado por filtração. De outra forma, a cristalização pode ser causada pela adição de um solvente apropriado, como, por exemplo, água; acetonitrila; um álcool, como, por exemplo, metanol, etanol; e combinações dos referidos solventes. Alternativamente, a mistura de reação também pode ser evaporada até secura, seguido por purificação do resíduo por cromatografia (por exemplo, HPCL de fase reversa, cromatografia cintilante e outros). A mistura de reação também pode ser purificada por cromatografia sem previamente evaporar o solvente. O composto de fórmula (I) também pode ser isolado por evaporação do solvente seguido por recristalização em um solvente apropriado, como, por exemplo, água; acetonitrila; um álcool, como, por exemplo, metanol; e combinações dos referidos solventes. O versado na técnica irá reconhecer qual método deve ser usado, qual solvente é o mais apropriado de usar ou se ele pertence a uma experimentação de rotina para encontrar o método de isolamento mais apropriado.
Os compostos de fórmula (I) em que q é igual a 2, 3 ou 4, os referidos compostos sendo representados pela fórmula (l-a), também podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XVIII) em que q’ é 0, 1 ou 2, com uma amina primária ou secundária HNR4R5 na presença de um catalisador apropriado, como, por exemplo, Rh(cod)2BF4, opcionalmente na presença de um segundo catalisador (para a redução), como, por exemplo, lr(cod)2BF4, na presença de um ligando apropriado, como, por exemplo, xantfos, em um solvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano e um álcool, por exemplo, metanol, na presença de CO e H2 (sob pressão) em temperatura elevada. Esta reação é preferivelmente feita para os intermediários de fórmula (XVIII) em que q’ é 1.
(XVIII) (l’a>
Os compostos de fórmula (I) podem ainda ser preparados por converter os compostos de fórmula (I) em cada outro de acordo com as o grupo conhecido na técnica de reações de transformação.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas /V-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma /V-óxido. A referida reação de /V-oxidação pode geralmente ser realizada por reagir o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de t.butila. Os solventes apropriados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e outros, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Os compostos de fórmula (I) em que R1 representa halo, pode ser convertido em um composto de fórmula (I) em que R1 representa Het, -o por exemplo, piridila, pela reação com , na presença de um ca33 talisador apropriado, como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente apropriado, como, por exemplo, éter dimetílico ou um álcool, por exemplo, metanol e outros, e uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato de dissódio ou carbonato de dipotássio.
Os compostos de fórmula (I) em que R1 representa halo, também podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) em que R1 representa metila, pela reação com Sn(CH3)4 na presença de um catalisador apropriado, como, por exemplo, Pd(PPh3)4, um solvente apropriado, como, por exemplo, tolueno.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem consistir em uma mistura de formas estereoquimicamente isoméricas. As formas estereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e os referidos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos como cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contra-corrente, cromatografia líquida e outros métodos. Os enantiômeros podem ser obtidos das misturas racêmicas por primeiro converter as referidas misturas racêmicas com agentes de resolução apropriados como, por exemplo, ácidos quirais, para misturas de sais diastereoméricos ou compostos; então fisicamente separando as referidas misturas de sais diastereoméricos ou compostos por, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e outros métodos; e finalmente converter os referidos sais diastereoméricos separados ou compostos nos enantiômeros correspondentes. As formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser obtidas das formas estereoquimicamente isoméricas pura dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reações intervenientes ocorram estereoespecificamente.
Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida, em particular, cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral ou cromatografia de fluido supercrítico.
Deve-se entender que nas preparações acima ou nas seguintes, os produtos de reação podem ser isolados de um meio de reação e, se necessário, ainda purificado de acordo com as metodologias geralmente conhecidas na técnica como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Alguns dos intermediários e os materiais de partida são compostos conhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica ou procedimentos descritos em WO 2004/011436, que é incorporado aqui por referência.
(R6)r
(ÇH2)s
Os intermediários de fórmula (II) em que o ' radical é colocado na posição 2 do anel quinolina, s é um número inteiro igual a 1 e posição 4 do anel quinolina é não-substituído, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IV) com feniloxibenzeno na presença de acetato de etila.
(IV)
Os intermediários de fórmula (IV) em que R2 e R7 representam hidrogênio, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (IV-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (V) com um intermediário de fórmula (VI) na presença de uma base apropriada, como, por exemplo, hidróxido de sódio.
(V) (VI) (IV-a) (R6)r
Os intermediários de fórmula (II) em que o ^H2 radical é colocado na posição 2 do anel quinolina e s é 0, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-b), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (VII) em que Wi representa um grupo de sa5 ida apropriado, como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e outros, com um intermediário de fórmula (VIII) em que W2 representa um grupo de saída apropriado, como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, bromo e outros, na presença de Zn, clorotrimetilsilano, 1,2-dibromoetano e Pd(PPh3)4 e um solvente apropriado como, por exemplo, tetrahidrofurano.
(Vl) (ll-b)
Os intermediários de fórmula (VII) em que Wi representa cloro, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (Vll-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IX) com POCI3.
(IX) (Vll-a)
Os intermediários de fórmula (IX) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (X) com cloreto de 4-metilbenzenos36 sulfonila na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, cloreto de metileno, e uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato de dipotássio.
(IX) (X) os intermediários de fórmula (X) podem ser preparados por rea5 ção de um intermediário de fórmula (XI) com um agente oxidante apropriado, como, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, cloreto de metileno.
O (χ|) (X)
Os intermediários de fórmula (II) em que s é 0, os referidos in10 termediários sendo representados pela fórmula (ll-c), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XII) com Et3SiH na presença deum ácido apropriado, como, por exemplo, ácido triflúoracético, e um solvente apropriado, como, por exemplo, cloreto de metileno.
Os intermediários de fórmula (XII) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XIII) em que W3 representa um grupo de saída apropriado, como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro ou bromo e outros, com um intermediário de fórmula (XIV) na presença de urn agente de copulação apropriado, como, por exemplo, n-butil lítio, secBuLi, e na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base apropriada, como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, Λ/,/V-diisopropilamina ou trimetiletilenodiamina.
(xiii) (XIV)
Os intermediários de fórmula (XII) em que o °H radical é colocado na posição 8 do anel quinolina, R2 é colocado na posição 2, R7 é colocado na posição 4 e R1 é colocado na posição 6 do anel quinolina, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (Xll-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XV) com um intermediário de fórmula (XIV) na presença de um agente de copulação apropriado, como, por exemplo, n-butil lítio, secBuLi, e na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, e opcionalmente na presença de uma base apropriada, como, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, Λ/,/V-diisopropilamina ou trimetiletilenodiami na.
Os intermediários de fórmula (III) são os compostos que são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos intermediários de fórmula (III) em que q é igual a 1, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (lll-a), podem ser preparados de acordo com o seguinte o esquema de reação (1): Esouema 1 “ 2 o2
X (a) Ã _ (b) r3 + cr ► r3^^^ci ► R
R5 - (lll-a) ~
O esquema de reação (1) compreende a etapa (a) em que um R3 apropriado é reagido por reação de Friedel-Craft com um cloreto de acila apropriado como cloreto de 3-cloropropionila ou cloreto de 4-clorobutirila, na presença de um ácido de Lewis apropriado, como, AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4 ou ZnCI2 e um solvente inerte de reação apropriado, como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação pode convenientemente ser realizada em uma temperatura na faixa entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo. Em uma próxima etapa (b) um grupo amino (por exemplo, -NR4R5) é introduzido por reagir o composto intermediário obtido na etapa (a) com uma amina HNR4R5 apropriada. .....
Os intermediários de fórmula (lll) também podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XVI) e um intermediário de fórmula (XVII) com formaldeído na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, e um ácido apropriado, por exemplo, HCI.
4X
Rt/ + <R + HgC(=O) ------► γ~(0Η2ί\5
V hr5R o
(XVI) (χν)(III)
É evidente que nas reações acima e nas seguintes, os produtos de reação podem ser isolados de um meio de reação e, se necessário, ainda purificado de acordo com as metodologias geralmente conhecidas na técnica, como extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidente que os produtos de reação que existem em mais de uma forma enantiomérica, podem ser isolados da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular, 5 cromatografia preparativa, como HPLC preparativo, cromatografia quiral. Os diastereoisômeros individuais ou os enantiômeros individuais também podem ser obtidos por cromatografia de fluido supercrítico (SCF).
Os intermediários de fórmula (XVIII) podem ser preparados por reagir primeiro uma quinolina apropriadamente substituída de fórmula (XIII) 10 com um deoxibenzoin apropriadamente substituído na presença de um catalisador apropriado, como, por exemplo, diacetato de paládio, um ligando apropriado, como, por exemplo, X-PHOS, uma base apropriada, como, por exemplo, carbonato de césio, um solvente apropriado, como, por exemplo, xileno, sob fluxo de N2 (ver etapa (a) no esquèma abaixo). Em uma próxima 15 etapa (b), o produto obtido na etapa (a) é reagido com um reagente de Grignard apropriado (por exemplo, CH2=CH-(CH2)q-Mg-Br, como, por exemplo, brometo de alilmagnésio, em um solvente apropriado, como, por exemplo, tetrahidrofurano.
(b) ’ ' (R6)r
(XVIII)
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem ser limitada aos mesmos.
PARTE EXPERIMENTAL
Em alguns dos compostos, a configuração estereoquímica absoluta do átomo de carbono (s) estereogênico não foi experimentalmente determinada. Nestes casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isolada é designada como A e a segunda com B, sem outra referência à configuração estereoquímica real. No entanto, as referidas formas isoméricas A e B podem ser caracterizadas de modo não ambíguo por um versado na técnica, usando métodos conhecidos na técnica como, por exemplo, difração de raios-X. No caso A e B são misturas estereoisoméricas, em particular, misturas de diastereoisômeros, elas podem ser ainda separadas assim as respectivas primeiras frações isoladas são designadas A1 respectivamente ΒΓ e as segundas como A2 respectivamente B2, sem outra referência na configuração estereoquímica real. No entanto, as referidas formas isoméricas A1, A2 e B1, B2, em particular, as referidas formas enantioméricas A1, A2 e B1, B2, podem ser caracterizadas de modo não-ambíguo por um versado na técnica, usando métodos conhecidos na técnica como, por exemplo, difração de raios-X.
Para a síntese dos compostos presentes, a referência é feita a WO 2005/075428, que é incorporado aqui por referência.
Abaixo, DIPE é definido como éter diisopropílico, THF é definido como tetrahidrofurano, HOAc é definido como ácido acético, EtOAc é definido como acetato de etila, Rt significa tempo de retenção obtido no método LCMS e é expressado em minutos.
A. Preparação dos compostos intermediários
Exemplo A1
Preparação de intermediário 1 e intermediário 2
Intermediário 1
Intermediário 2
Uma mistura de 5-bromo-7/-/-indol-2,3-diona (0,221 mol) em NaOH 3N (500 ml) foi agitada a 80°C durante 30 minutos e então resfriada em temperatura ambiente. 4-Fenil-2-butanona (0,221 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada e refluxada durante 90 minutos, resfriada em temperatura ambiente acidificada com HOAc até pH = 5. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O e secado. Rendimento: 75 g (95%) de uma mistura de intermediário 1 e intermediário 2.
Exemplo A2
Preparação de intermediário 3
Uma mistura de intermediário 1 e intermediário 2 (0,21 mol) em 1,1'-oxibis[benzeno] (600 ml) foi agitada a 300°C durante 12 horas. EtOAc foi adicionado. A mistura foi extraída três vezes com 6N de HCI, basificada com K2CO3 sólido e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (36 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 11 g (16%) de intermediário 3.
Exemplo A3
Preparação de intermediário 4
o
Uma mistura de 1 -(3-flúorfenil) etanona (0,195 mol), formaldeído (0,235 mol) e NH(CH3)2.HCI (0,235 mol) em etanol (300 ml) e HCI conc. (1 ml) foi agitada e refluxada durante a noite, então levada a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com etanol e secado. A camada mãe foi evaporada. O resíduo foi tomado em éter dietílico. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado. Esta fração foi tomada em 10% de K2CO3. O precipitado foi lavado com CH2CI2 e secado. Rendimento:
18,84 g (49%) de intermediário 4.
Exemplo A4
a. Preparação de intermediário 5
Uma mistura de 6-bromo-2(7H)-quinolinona (0,089 mol) em POCl3 (55 ml) foi agitada a 60 °C durante a noite, então a 100 °C durante 3 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tomado em CH2CI2, despejado em água gelada, basificado com NH4OH concentrado, filtrado sobre celite e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 14,5 g de intermediário 5 (67%).
b. Preparação de intermediário 6
Uma mistura de Zn (0,029 mol) e 1,2-dibromoetano (0,001 mol) em THF (6 ml) foi agitada e refluxada durante 10 minutos, então resfriada em temperatura ambiente. Clorotrimetilsilano (0,001 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de bromometilbenzeno (0,025 mol) em THF (2.5 ml) foi adicionada em gotas a 5°C durante 90 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. Uma solução de intermediário 5 (preparada de acordo com A4.a) (0,021 mol) em THF (75 mL) foi adicionado. Pd(PPh3)4 (0,0008 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada e refluxada durante 2 horas, então resfriada em temperatura ambiente, despejada em 10% de NH4CI e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, então com NaCI saturado, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (12 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/CH2Cl2 50/50; 20-45 μιτι). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento da segunda fração: 2,5 g de intermediário 6.
Exemplo A5
a. Preparação de intermediário 7
OH
n-BuLi (1,6 Μ) (0,066 mol) foi adicionado em gotas a -50°C em uma mistura de 6-bromo-2-cloro-3-etilquinolina (0,055 mol) em THF (150 ml). A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. Uma solução de benzaldeído (0,066 mol) em THF (70 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora, despejada em H2O a 0°C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (15 g) foi cristalizado de DIPE/iPrOH. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 7,6 g de intermediário 7 (46%).
b. Preparação de intermediário 8
N Cl
Uma mistura de intermediário 7 (preparada de acordo com A5.a) (0,021 mol), Et3SiH (0,21 mol) e CF3COOH (0,21 mol) em CH2CI2 (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com 10% de K2CO3, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (8 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/AcOEt 95/5; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,8 g de intermediário 8 (64%, p.f.: 66 °C).
Exemplo A6
a. Preparação de intermediário 9
OH n-Butil lítio (0,055 mol) foi adicionado lentamente a -70°C em uma mistura de 7-bromo-2-cloro-3-etilquinolina (0,037 mol) em THF (100 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 2 horas, então uma solução de benzaldeído (0,055 mol) em THF (55 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 3 horas, água foi adicionada a -20°C e uma mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (12,2 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/AcOEt 80/20; 1540 pm). As frações puràs foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 6,1 g de intermediário 9 (56%).
b. Preparação de intermediário 10
Uma mistura de intermediário 9 (preparado de acordo com A6.a) (0,0205 mol), Et3SiH (0,205 mol) e CF3COOH (0,205 mol) em CH2CI2 (300 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com 10% de K2CO3, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (7,1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/AcOEt 95/5; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,8 g de intermediário 10 (83%).
Exemplo A7
a. Preparação de intermediário 11
n-Butil lítio (0,0090 mol) foi adicionado lentamente a -20°C em uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,0090 mol) em THF (15 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, então resfriada a -70°C. Uma solução de 6-bromo-2-cloro-4-fenilquinolina (0,0060 mol) em
THF (40 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora. Uma solução de benzaldeído (0,0090 mol) em THF (15 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora a -70°C então 3 horas em temperatura ambiente. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,0 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/AcOEt: 95/5; 15-40 μηη). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,8 g de intermediário 11 (71%).
b. Preparação de intermediário 12
Uma mistura de intermediário 11 (preparada de acordo com A7.a) (0,0042 mol), Et3SiH (0,0424 mol) e CF3COOH (0,0424 mol) em CH2CI2 (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com 10% de K2CO3, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (1,3 g) foi cristalizado de Dl PE. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,66 g de intermediário 12 (38%, p.f.: 121 °C)
Exemplo A8
a) Preparação de intermediário 13
Intermediário 13
Br
Uma mistura de deoxibenzoin (1 mmol), (1 mmol),
XPHOS (0,08 mmol), diacetato de paládio (0,04 mmol), carbonato de césio (2 mmols) em xileno (4 ml) foi varrida com N2e aquecida a 145°C durante 20 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e 2 ml de H2O e 10 ml de CH2CI2 foram adicionados. As camadas foram separadas (Extralute) e a camada orgânica separada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em RP com tampão NH4HCO3. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: intermediário 13.
b) Preparação de intermediário 14 o'
Intermediário 14
Intermediário 13 (0,000466 mol) foi dissolvido em THF (3 ml) e uma solução de brometo de alilmagnésio (1M em Et2O, 1 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, 2 ml de uma solução de NH4CI saturado foi adicionado e a agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura foi extraída com CH2CI2, as camadas foram separadas em extralute e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em RP com tampão NH4HCO3. Rendimento: 0,053 g (17 %) de intermediário 14.
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B1
Preparação de composto 1 e composto 4
Composto 1 (dia A)
Composto 4 (dia B) n-BuLi 1,6 M (0,0072 mol) foi adicionado a -20°C em uma mistura de cloridrato de A/-(1-metiletil)-2-propanamina (1:1) (0,0071 mol) em THF (25 ml) sob corrente de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 20 minutos então resfriada a -70°C. Uma solução de intermediário 3 (0,0061 mol) em 5 THF (5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas. Uma solução de intermediário 4 (0,0061 mol) em THF (5 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C durante 3 horas. 10% de NH4CI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,4 g) foi purificado 10 por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. O primeiro resíduo (0,9 g) foi cristalizado de éter diisopropílico. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,49 g de composto 1 (diastereoisômero A) (p.f.: 136°C). O segundo resíduo (0,79 g) foi cristalizada de éter dii15 sopropílico. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,105 g de composto 4 (diastereoisômero B) (p.f.: 179°C).
Exemplo B2
Preparação de composto 2 e composto 3
Composto 2 (dia A)
Composto 3 (dia B)
1,6 M de n-BuLi (0,0072 mol) foi adicionado em gotas a -20°C em uma solução de cloridrato de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (1:1) (0,0071 mol) em THF (25 ml) sob corrente de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 20 minutos. Então resfriada a -70°C. Uma solução de intermediário 3 (0,0061 mol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas. Uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0062 mol) em THF (5 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C durante 3 horas. 10% de NH4CI foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSClO, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (4 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O primeiro resíduo (0,61 g) foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,303 g de composto 2 (diastereoisômero A) (p.f. 143°C). O segundo resíduo (0,56 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,104 g de composto 3 (diastereoisômero B) (p.f.: 69°C).
Exemplo B3
Preparação de composto 5 e composto 6
Composto 5 (dia A)
Composto 6 (dia B) n-Butil lítio (0,013 mol) foi adicionado lentamente a -20°C em uma mistura de diisopropil amina (0,013 mol) em THF (50 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, então resfriada a -70°C. Uma solução de intermediário 8 (0,0106 mol) em THF (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora. Uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1naftalenil)-1-propanona (0,013 mol) em THF (10 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com
EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (5,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ChfeCfe/MeOH 99/1; 15-40 μτη). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,33 g de composto 5 (diastereoisômero A) (3%, MH+ = 509, Ta: 5,46) e 0,11 g de composto 6 (diastereoisômero B) (1%, MH+ = 509, Ta: 5,58).
O seguinte composto foi preparado de acordo com o procedimento acima. A purificação do resíduo (*) é indicada porque é diferente da purificação descrita acima.
Composto
O resíduo (5,4 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2; 1540 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,17 g de composto 13 (mistura de diastereoisômero A e diastereoisômero B: 45/55) (3%, MH+ = 495, Ta:
5,23).
Exemplo B4
Preparação de composto 7 e 8
Composto 7 (diastereoisômero A)
Composto 8 (diastereoisômero B) n-Butil lítio (0,0043 mol) foi adicionado lentamente a -20°C em uma mistura de diisopropil amina (0,0043 mol) em THF (10 ml) sob fluxo de 15 N2. A mistura foi agitada durante 20 minutos, então resfriada a -70°C. Uma solução de intermediário 10 (preparada de acordo com A6.b) (0,0036 mol) em THF (10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas. Uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona (0,0043 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi sepa5 rada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado.
O resíduo (*) (1,8 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (eluente: CH2CI2/MéOH/NH4OH 98/2/0,2 ; 15-40 pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,17 g de fração 1 e 0,15 g de fração 2. A fração 1 foi cristalizada de MeOH. O precipitado foi fil10 trado e secado. Rendimento: 0,082 g de composto 7 (5%, diastereoisômero
A). A fração 2 foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH: 98/2; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,13 g de composto 8 (7%, diastereoisômero B, MH+ = 509, Ta: 5,58).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento acima. A purificação do resíduo (*) é indicada porque é diferente da purificação descrita acima.
composto 9 e composto 10
O resíduo (1,9 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH: 99/1; 15-40 pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: Fração 1: 0,42 g de diastereoisômero A e fração 2: 0,31 g (18%) de composto 9 (diastereoisômero B, MH+ = 495, Rt: 5,8). A fração 1 foi cristalizada de CH3OH. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,22 g de composto 10 (diastereoisômero A) (13%; p.f.: 185°C).
Composto 10 (diastereoisômero A)
Composto 9 (diastereoisômero B)
Exemplo B5
Preparação de composto 12
n;
Composto 12
Uma mistura de intermediário 14 (0,000125 mol), dimetilamina (0,000125 mol), Rh(cod)2BF4 (0,000005 mol), lr(cod)2BF4 (0,01 mmol), xantfos (0,02 mmol) em THF (15 ml) e MeOH (15 ml) sob CO (7 atm) e H2 (33 atm) foram aquecidas em um autoclave a 100°C durante 48 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e a solução foi filtrada através de uma coluna de sílica SCX (1ST 530-0100-C) para dar o composto. A coluna foi lavada com CH2CI2/MeOH: 90/10 e o produto foi liberado com CH2CI2-MeOH/NH3 70/30. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC em RP com tampão NH4HCO3. As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: composto 12 (dia A/dia B 19/81) (MH+ = 483, Rt: 6,42).
Composto 13 (dia A/dia B 35/65) (MH+ =
469, Ta: 6,17) foi preparado de acordo com o protocolo descrito acima para o composto 12.
C. Métodos analíticos
A massa dos compostos foi registrada com LCMS (espectrometria de massa de cromatografia de líquido. Três métodos foram usados que são descritos abaixo. Os dados são reunidos na tabela 1 abaixo.
Procedimento geral A
O gradiente HPL foi suprido pelo sistema Alliance HT 2795 (Waters) consistindo em uma bomba quaternária com desgaseificador, um autoamostrador e detector de DAD. O fluxo da coluna foi dividido para o detector de MS. Os detectores de MS foram configurados com uma fonte de ioniza ção de eletro-pulverização. A voltagem da agulha capilar foi 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro de massa Time of Flight -Z spray da Waters) e 3.15 kV e 110°C no espectrômetro ZQ (simple quadripole- Z-spray da Waters). Nitrogênio foi usado como o gás do nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados WatersMicromass MassLynx-Openlynx.
Procedimento geral B
O gradiente HPL foi suprido pelo sistema Alliance HT 2790 (Waters) consistindo em uma bomba quaternária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna (fixado a 40°C) e detector de DAD. O fluxo da coluna foi dividido para o detector de MS. Os detectores de MS foram configurados com uma fonte de ionização de eletro-pulverização. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 1 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A voltagem da agulha capilar foi 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. Nitrogênio foi usado como o gás do nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
LCMS- método 11
Além do procedimento geral A: análise LCMS foi realizada (ionização de eletro-pulverização em modo positivo, modo de varredura de 100 a 900 amu) em uma coluna Kromasil CT8 (Interchim, Montluçon, FR; 5 μπι, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 30% 6,5mM acetato de amônio + 40% acetonitrila + 30% ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% acetonitrila) foram empregadas para ciciar uma condição de gradiente de 100% A durante 1 minuto a 100% B em 4 minutos, 100% B durante 5 minutos a 100% A em 3 minutos, e reequilibrar com 100 % A durante 2 minutos.
LCMS-método 2
Além do procedimento geral A: análise LCMS foi realizada (ionização de eletro-pulverização em varredura de modo tanto positivo como negativo (pulsado) de 100 a 1000 amu) em uma coluna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 35% 6,5mM acetato de amônio + 30% acetonitrila + 35% ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% acetonitrila) foram empregadas para ciciar uma condição de gradiente de 100% A durante 1 minuto a 100% B em 4 minutos, 100% B a uma taxa de fluxo de
1,2 ml/minuto durante 4 minutos a 100% A a 0,8ml/minuto em 3 minutos, e reequilibrar com 100% A durante 1,5 minuto.
LCMS-método 3
Além do procedimento geral B: HPLC em fase reversa foi realizado em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% 25 mM acetato de amônio + 5 % acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadas para ciciar uma condição de gradiente de 100 % A a 1% A, 49% B e 50% C em 6,5 minutos, a 1% A e 99% B em 1 minuto e mantendo estas condições durante 1 minuto e reequilibrar com 100% A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 μΙ foi usado. A voltagem do cone foi de 10 V para modo de ionização positivo e 20 V para modo de ionização negativo.
Tabela 1: Pico parental de LCMS (MH+) e método LCMS usado
No. MH+ LCMS-método
Composto 7 509 1
Composto 8 509 1
Composto 9 - 495 2
Composto 11 495 1
Composto 5 509 1
Composto 6 509 1
Composto 12 483 3
Composto 13 469 3
Exemplos farmacolóqicos .Preparação de suspensões bacterianas para ensaios de susceptibilidade
As bactérias usadas neste estudo foram cultivadas durante a noite em frascos contendo 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - cat. no. 275730) em água deionizada estéril, com agitação a 37°C, As cargas (0,5 ml/tubo) foram armazenadas a -70°C até uso. As titulações das bac térias foram realizadas em placas de microtitulação e as unidades de formação de colônia (CFUs) foram determinadas. Geralmente, um nível de inóculo de aproximadamente 100 CFUs foi usado para ensaios de susceptibilidade.
Ensaios de susceptibilidade antibacterianos: determinação de ICgo Ensaio de placa de microtitulação
As placas de microtitulação de plástico, com 96 cavidades, estéreis, de fundo plano, foram cheias com 180 μΙ de água deionizada estéril suplementados com 0,25% BSA. Subsequentemente, as soluções de carga (7,8 x concentração de ensaio final) de compostos foram adicionadas em volumes de 45 μΙ em coluna 2. As diluições de cinco vezes em série (45 μΙ em 180 μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 para alcançar a coluna 11. As amostras de controle não tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtitulação. Dependendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU por cavidade de inóculo de bactéria (100 TCID50) em um volume de 100 μΙ em meio 2,8x Mueller Hinton, foram adicionados às fileiras A a H, exceto coluna
12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionado à coluna 12 na fileira A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 24 h sob uma atmosfera normal (incubador com válvula de ar aberta e ventilação contínua). No final da incubação, um dia após a inoculação, o crescimento bacteriano foi quantificado de modo flúormétrico. Assim, resazurin (0,6 mg/ml) foi adicionado em um volume de 20 μΙ para todas as cavidades 3 h após a inoculação, e as placas reincubadas durante a noite. Uma mudança em cor de azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por computador (Cytofluor Biosearch) a um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição de crescimento obtida pelos compostos foi calculada de acordo com os métodos padrões. Ο ΙΟ90 expressado em pg/ml) foi definido como 90% de concentração inibitória para crescimento bacteriano. Os resultados são mostrados na tabela 2.
Método de diluição em agar
Os valores MIC99 (a concentração mínima para obter 99% de inibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados por realização de método de diluição Ágar padrão de acordo com os padrões NCCLS * em que os meios usados incluem agar Mueller- Hinton.
* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: padrão aprovado 6a. ed.
Ensaios de morte com tempo
A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada em um ensaio de morte com tempo usando o método de microdiluição de caldo *. Em um ensaio de morte com tempo em Staphylococcus aureus e S. aureus resistente a meticilina (MRSA), o inóculo de partida de S. aurues e MRSA é 106 CFU / ml em caldo Muller Hinton. Os compostos antibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 vezes o MIC (isto é, o IC90 como determinado em ensaio de placa de microtitulação). As cavidades não recebendo agente antibacteriano constituem o controle de crescimento de cultura. As placas contendo os microorganismos e os compostos de ensaio são incubadas a 37 °C. Após 0, 4, 24 e 48 h de incubação, as amostras são removidas para determinação de contagens viáveis por diluição em série (10'1 a 10’6) em PBS estéril e colocação em placa (200 μΙ) em agar de Muller Hinton. As placas são incubadas a 37 °C durante 24 h e o número de colônias determinado. As curvas de mortes podem ser construídas por gráfico do logio CFU por ml versus tempo. Um efeito bactericida é comumente definido como 3-log-io diminuição em número de CFU por ml como comparado com 0 inóculo não tratado. O efeito de transporte potencial dos fármacos é removido pelas diluições em série e contagem das colônias em uma maior diluição usada para colocação em placas. Não foi observado efeito de transporte na diluição de 10‘2 usada para a colocação em placa. Isto resulta em limite de detecção 5 X 102 CFU / ml ou <2,7 log CFU/ml.
* Zurenko.G.E. etal. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Determinação de níveis de ATP celuiares
A fim de analisar a mudança em concentração de APT celular total (usando kit ATP bioluminescence, Roche), ensaios foram realizados por cultivo de uma cultura de S. aureus (ATCC29213) em frascos Mueller Hinton 5 de 100 ml e incubar em um agitador-incubador durante 24 horas a 37°C (300 rpm). Medir o OD405 nm e calcular o CFU/ml. Diluir as culturas a 1 χ 106 CFU/ml (concentração final para medida de ATP: 1 x 105 CFU/100 μΙ por cavidade) e adicionar o composto de ensaio a 0,1 a 10 vezes o MIC (isto é, IC90 como determinada em um ensaio de placa de microtitulação). Incubar 10 estes tubos durante 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usar 0,6 ml de suspensão bacteriana de tubos de tampa de encaixe e adicionar tubos eppendorf novos de 2 ml. Adicionar 0,6 ml de reagente de lise de células (kit Roche), submeter a vórtice em velocidade máxima e incubar 5 minutos a temperatura ambiente. Resfriar em gelo. Deixar o luminômetro aquecer até 15 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems com injetor). Encher uma coluna (= 6 cavidades) com 100 pl da mesma amostra. Adicionar 100 μΙ reagente Luciferase a cada cavidade usando 0 sistema injetor. Medir a luminescência durante 1 segundo.

Claims (23)

1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (I)
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo ou uma forma Nóxido do mesmo, em que:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila;
p é um número inteiro igual a 1,2 ou 3;
s é um número inteiro igual a zero, 1,2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio; halo; alquila; hidróxi; mercapto; alquilóxi opcionalmente substituído por amino ou mono ou di (alquil) amino ou um radical U z(CH2)t
7 N ,Z de fórmula > em que Z é CH2, CH-R8, O, S, N-R8 e t é um número inteiro igual a 1 ou 2 e a linha pontilhada representa uma ligação opcional; alquiloxialquilóxi; alquiltio; mono ou di (alquil) amino em que a alquila pode ser opcionalmente substituída por úm ou dois substituintes cada independentemente ser selecionado dentre alquilóxi ou Ar ou Het ou morfolinila ou 2U z(CH2)t ?—N Z oxopirrolidinila; Ar; Het ou um radical de fórmula * '—em que Z é
CH2, CH-R8, O, S, N-R8 ; t é um número inteiro igual a 1 ou 2; e a linha pontilhada representa uma ligação opcional;
R3é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
R4 e R5cada independentemente são hidrogênio, alquila ou benzila; ou
R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são fixados podem formar um radical selecionado dentre o grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dos referidos anéis opcionalmente sendo substituídos por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila e pirimidinila;
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di (Ar) alquila; ou dois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar juntos com o anel fenila ao qual eles são fixados uma naftila;
r é um número inteiro igual a 1,2, 3, 4 ou 5; e
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio, alquila, hidroxila, aminocarbonila, mono- ou di (alquil) aminocarbonila, Ar, Het, alquila substituída por um ou dois Het, alquila substituída por um ou dois Ar, Het-C(=O)- ou Ar-C(=O)-;
alquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado dentre o grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetrahidronaftila, cada opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila,
Het é um heterociclo monocíclico selecionado dentre o grupo de /V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado dentre o grupo de quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, quinoxalinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxinila ou benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico opcionalmente pode ser substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado dentre o grupo de halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado dentre o grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono fixado em um radical hidrocarboneto reto ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais átomos halo;
desde que quando o radical
posição 3 da porção quinolina; R7 é colocado na posição 4 da porção quinolina e R2 é colocado na posição 2 da porção quinolina e representa hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di (alquil) amino ou um radical de fórmula alquila;
em que Y é CH2, O, S, NH ou N4 então s é 1, 2, 3 ou 4;
e desde que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresente a condição de que o radical (R6)r
no composto de fórmula (I) não seja colocado na posição 3 da porção quinolina.
3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou halo.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que p é igual a 1.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou halo.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é naftila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que q é igual a 1 ou 3.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 cada independentemente são Ci. 6alquila.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio ou alquila.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que s é um número inteiro igual a 0 ou 1.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com uma bactéria gram-positiva.
14. Combinação, caracterizada pelo fato de que de (a) um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de (a) um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos.
16. Uso de uma combinação de acordo com a reivindicação 14, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma infecção bacteriana.
17. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e (b) um ou mais de outros agentes antibacterianos desde que um ou mais de outros agentes antibacterianos sejam diferentes dos agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüêncial no tratamento de uma infecção bacteriana.
18. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I-
a), caracterizado pelo fato de que é por reação de um intermediário de fórmula (XVIII), em que q' é 0, 1 ou 2, com uma amina primária ou secundária HNR4R5 na presença de um catalisador apropriado, opcionalmente na presença de um segundo catalisador, na presença de um ligante apropriado, um solvente apropriado, e na presença de CO e H2 (sob pressão) em temperatura elevada
(XVIII) (,'a) com R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, p, s e r como definidos na reivindicação 1.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado
5 dentre
um sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma amina quaternária do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, ou uma forma N-óxido do mesmo.
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13
10 e 16, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e 16, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos
15 negativos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina ou Enterococcus faecium múltiplo resistente.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e 16, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção
5 com Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniae.
23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e 16, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
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