BRPI0614521A2 - indicador de oxigênio para uso em produtos médicos - Google Patents

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oxygen
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BRPI0614521-3A
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Jean-Luc Trouilly
Healthcare S A Baxter
Freddy Desbrosses
Denis Bonnot
Christian Melin
Original Assignee
Baxter Int
Baxter Healthcare Sa
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Abstract

INDICADOR DE OXIGêNIO PARA USO EM PRODUTOS MéDICOS.A presente invenção refere-ae a um indicador de oxigênio que é fornecido para revelar a presença de oxigênio em um recipiente que aloja uma formulação médica. O indicador pode ser formulado com componentes considerados seguros para uso com produtos médicos. Um indicador de oxigênio preferido deve ser resistente à termo-esterilização e ao armazenamento prolongado e prover uma mudança de cor distinta e acentuada para indicar que o oxigênio está presente. De preferência, o indicador deve ser fabricado na forma oxidada e reduzido mediante esterilização por vapor. Além disso, tanto a cor da forma reduzida quanto a cor da forma oxidada não devem desbotar nem alterar de maneira significativa durante o armazenamen- to. Ademais, uma vez que tenha corrido uma alteração de cor indicando a presença do oxigênio, a cor oxidada permanece, de preferência, substancialmente inalterada, de modo visual, para o observador, mesmo após um armazenamento prolongado, O indicador de oxigênio pode ser alojado em uma bolsa ou embalagem polimérica com uma parte transparente para que a cor do indicador seja observada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDICADORDE OXIGÊNIO PARA USO EM PRODUTOS MÉDICOS".
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Pa-tente Provisório norte-americano, Número de Série 60/704.555, registradoem 2 de agosto de 2005.
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se, de um modo geral, as soluçõesmédicas, recipientes para o armazenamento das soluções médicas e indica-dores de oxigênio para detectar a presença de oxigênio em um recipientemédico. Mais especificamente, a presente invenção é voltada para formula-ções de nutrição parenteral ternárias prontas para uso para determinadaspopulações de pacientes, em especial as populações com ingestão de flui-dos limitada, sistemas de recipiente para o armazenamento a longo prazo eadministração seletiva de tais formulações e os indicadores de oxigênio detais sistemas de recipientes. Mais especificamente, a presente invenção évoltada para tais formulações que são armazenadas em recipientes flexíveisdotados de câmaras múltiplas para o armazenamento a longo prazo isoladodos diversos componentes nutricionais de tais formulações, indicadores deoxigênio para alertar os profissionais da saúde sobre o recipiente comprome-tido com oxigênio e recipientes que facilitam a mistura estéril seletiva emuma formulação pronta para infusão e a administração de tal formulação.Ainda mais especificamente, a invenção é voltada para os recipientes decâmaras múltiplas que permitem a mistura seletiva de duas ou mais solu-ções contidas nas câmaras, tais como as soluções nutricionais de lipídios,carboidratos, aminoácidos e eletrólitos e indicadores de oxigênio capazes deresistir à termo-esterilização e com características de armazenamento acei-táveis.
As soluções médicas, tais como as soluções para nutrição pa-renteral e enteral, soluções de diálise, soluções farmacológicas e soluçõesquimioterápicas são rotineiramente armazenadas em uma variedade de re-cipientes feitos de vidro ou plástico. Embora os recipientes de vidro ofere-çam muitos benefícios, tais como a impermeabilidade ao gás e a compatibi-Iidade virtualmente total com as soluções médicas, os recipientes de vidrosão pesados, fáceis de quebrar, difíceis de manusear e podem liberar alumí-nio nas soluções. Como resultado, mais e mais soluções médicas estãosendo armazenadas em recipientes de plástico. Os recipientes flexíveis, taiscomo as bolsas feitas de filmes plásticos, tiveram um aumento na aceitação.
Com freqüência, a prescrição médica a ser administrada a umpaciente contém componentes que não são compatíveis para longos perío-dos de armazenamento. Um método de sobrepujar esta limitação é combinarou misturar os componentes um pouco antes da administração. Tal misturapoderá ser feita manualmente ou com misturadores automatizados. No en-tanto, tal método de combinação consome tempo, pode causar erros na for-mulação e aumenta os riscos de contaminação da mistura final.
Para superar as desvantagens da incompatibilidade a longo pra-zo e reduzir os riscos da mistura, os recipientes flexíveis podem ser feitoscom câmaras múltiplas para armazenar separadamente as soluções médi-cas. Essas bolsas são feitas com conexões frágeis ou selagem de remoção,que provê a mistura de todo conteúdo das câmaras pela manipulação dasconexões ou selagens. Uma desvantagem de se utilizar tais recipientes decâmaras múltiplas é que fica-se restrito à formulação que é estabelecida pe-Ios componentes fornecidos e às quantidades proporcionais que são aloja-das nas diversas câmaras. Ao procurar dirigir-se às necessidades das váriaspopulações de pacientes, em especial as populações com restrição de flui-dos, tal restrição pode atrapalhar a capacidade de utilizar tais recipientes,induzir o uso de somente uma parte do conteúdo de tal recipiente ou fazercom quei várias versões de tais recipientes sejam armazenadas.
Conforme previamente descrito, os recipientes flexíveis dotadosde câmaras múltiplas, tais como as bolsas de câmaras múltiplas, possuemmeios de separação que permitem a comunicação e mistura dos componen-tes ou soluções armazenados separadamente. Alguns desses recipientes decâmaras múltiplas utilizam válvulas frágeis, enquanto outros usam uma linhamarcada ou linha pontilhada na barreira que separa as câmaras para fazer amistura dos componentes armazenados separadamente. Outros ainda usamfitas de ruptura ou lingüetas de ruptura. Os recipientes de câmaras múltiplasmais vantajosos em termos de custo e facilidade de uso são do tipo que in-clui as selagens de remoção formadas pela termosselagem ou pela selagempor radiofreqüência das duas folhas do material termoplástico que compre-endem a bolsa flexível para definir as câmaras de interiores múltiplos. A ter-mosselagem cria uma barreira resistente às forças de abertura involuntáriamas pode ser aberta com a aplicação de uma força específica. Esses tiposde recipientes de câmaras múltiplas são descritos na Patente US No.6.319.243, que é incorporada ao presente por referência.
No entanto, os recipientes plásticos, tais como aqueles que aca-bou-se de discutir, também podem apresentar problemas singulares que de-vem ser tratados. Um possível problema é que a termo-esterilização, como aautoclave, pode afetar determinados materiais plásticos usados para fazer orecipiente e/ou a termosselagem que separa as câmaras. Um outro possívelproblema é que determinados materiais plásticos são permeáveis ao oxigê-nio atmosférico e podem proteger, de maneira inadequada, as soluções oucomponentes sensíveis ao oxigênio. Ainda um outro problema é que deter-minadas soluções ou componentes solúveis em lipídios ou lipofílicas podemnão ser compatíveis com determinados materiais plásticos. Por exemplo,formulações lipídicas, tais como as emulsões lipídicas usadas na nutriçãoparenteral, não podem ser armazenadas em determinados plásticos porquepodem Iixiviar algum material plástico do recipiente. A emulsão lipídica seriacontaminada e a integridade dos recipientes plásticos pode ser comprometida.
As emulsões lipídicas são, de um modo geral, um componentede uma solução de nutrição parenteral (NP). As formulações de nutrição pa-renteral ternárias são usadas para fornecer todos os componentes nutricio-nais necessários ao paciente. Essas formulações NP incluem também umcomponente de carboidratos, um componente de aminoácidos, vitamina,elementos traço e eletrólitos. Por causa das diversas incompatibilidades, oscomponentes nutricionais das formulações NP são exemplos fundamentaisde soluções médicas que não podem ser armazenadas a longo prazo comouma mistura em um estado pronto para uso. Eles só podem ser combinadosem um período de tempo relativamente curto antes da administração.
Os constituintes individuais de cada componente devem ser de-terminados pelas exigências nutricionais recomendadas da população depacientes em especial a ser tratada. Por exemplo, as formulações NP paraos pacientes adultos podem ter constituintes diferentes em cada componen-te ou, pelo menos, quantidades diferentes de cada constituinte se compara-das às formulações NP para as crianças. Além disso, a preparação doscomponentes separados das formulações NP para bebês prematuros, paci-entes neonatais ou crianças pequenas apresenta problemas específicos. Porexemplo, o volume do fluido que pode ser administrado em tais pacientes érelativamente pequeno. Procurar fornecer todos os componentes nutricionaisdesejados em tal volume pequeno é extremamente difícil. Por exemplo, asvariações das concentrações dos constituintes individuais de determinadassoluções de componentes devem ser cuidadosamente restritas. Além disso,alguns dos constituintes individuais são interdependentes ou incompatíveisse estiverem presentes em determinadas formas e concentrações. Por e-xemplo, a tolerância da variação da concentração aceitável de magnésiopara um bebê prematuro é de cerca de 0,2 mmol. Em outras palavras, a dife-rença entre a concentração de magnésio aceitável mais baixa e a concen-tração de magnésio aceitável mais alta é de 0,2 mmol. Além disso, existe umlimite para a quantidade de cloreto que um bebê prematuro pode tolerar; por-tanto, na tentativa de fornecer a quantidade requerida de determinados ele-trólitos tais como o magnésio e cálcio na forma de cloreto, o limite máximodo cloreto pode ser excedido. Ademais, os eletrólitos tais como cálcio e fos-fato podem ser incompatíveis em determinados níveis de concentração.
Além disso, armazenar os componentes de uma formulação NPem um recipiente plástico simples ou de câmaras múltiplas para a misturaestéril compor a formulação NP também apresenta problemas únicos. Comojá discutido acima, o componente Iipfdico é incompatível com determinadomaterial plástico. Além disso, alguns dos componentes são sensíveis ao oxi-gênio que pode penetrar através de determinados plásticos. Invólucros oubolsas externas são tipicamente usadas para restringir a capacidade do oxi-gênio de entrar nos recipientes de câmaras múltiplas; no entanto, o invólucroexterno ainda pode permitir que uma pequena quantidade de oxigênio sepropague. Além disso, o invólucro externo pode ter um vazamento que per-mitiria que uma quantidade excessiva de oxigênio fosse exposto ao recipien-te. Tal vazamento pode não ser visível e a presença do oxigênio precisa sermostrada ao provedor de cuidados de saúde. Embora existam indicadoresde oxigênio, eles parecem não ser capazes de resistir à termo-esterilizaçãoe ainda funcionam adequadamente após o armazenamento prolongado. Emoutras palavras, o indicador de oxigênio deve poder indicar a presença deoxigênio (forma oxidada ou resultado positivo), por exemplo, com uma mu-dança de cor que seja distinguível da condição que indica a ausência de oxi-gênio (forma reduzida ou resultado negativo). Além disso, as cores oxidadae reduzida do indicador não devem desbotar ou alterar após o armazena-mento prolongado de modo a gerar incerteza quanto ao resultado.
Ademais, determinados aminoácidos com função tiol, como acisteína ou a acetilcisteína, podem formar sulfeto de hidrogênio como umproduto de decomposição durante a esterilização. Um nível elevado de sulfe-to de hidrogênio pode afetar, de maneira negativa, alguns dos componentesnutricionais. Além do mais, embora todos os componentes armazenadosseparadamente sejam misturados para compor a formulação NP final antesda administração, existem circunstâncias onde é indesejável incluir um oumais componentes encontrados em uma das câmaras na solução final. Porexemplo, pode-se desejar não incluir o componente lipídico na solução finaldos bebês em um estado séptico, com anormalidades de coagulação, nívelelevado de bilirrubina ou por outros motivos.
Portanto, existe a necessidade de um recipiente de câmarasmúltiplas flexível que facilite a abertura seletiva de uma barreira frágil masnão de outra, menos que todas as barreiras frágeis ou as barreiras frágeisde maneira seqüencial.
Existe também a necessidade de componentes individuais deuma formulação NP que atenda o volume recomendado e as exigências nu-tricionais de determinadas populações de pacientes e, em especial, os be-bês ou as crianças pequenas em diferentes estágios de desenvolvimento.
Além disso, existe a necessidade de meios de prover um indica-dor confiável de que o oxigênio atmosférico possa ter contaminado o conte-údo do recipiente, um baixo nível de sulfeto de hidrogênio caso a formulaçãocontenha cisteína ou aminoácidos derivados e um absorvedor de oxigêniopara eliminar o oxigênio residual no invólucro externo. É necessário fornecerabsorvedores e/ou indicadores que possam resistir à termo-esterilização eao armazenamento prolongado e ainda ter a capacidade de indicar que umaquantidade inaceitável de oxigênio foi exposta ao recipiente.
Sumário da Invenção
Em um primeiro aspecto da presente invenção, um indicador deoxigênio para detectar a presença de oxigênio no recipiente médico é forne-cido. O indicador de oxigênio compreende: a) mais de 6 e menos de 60 g/Lde carmim de índigo; b) um tampão para ajustar o pH para uma variação decerca de 9,0 a cerca de 9,75; c) celulose; d) um agente redutor; e) água e f)uma cor de uma forma oxidada do indicador de oxigênio que é distinta deuma cor de uma forma reduzida do indicador de oxigênio; onde, após a este-rilização por autoclave, a cor da forma reduzida permaneça distinta da cor daforma oxidada, e a cor da forma oxidada permaneça distinta da cor da formareduzida por, pelo menos, seis meses a 40°C.
O indicador de oxigênio descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir de cerca de 10 a cerca de 40 g/L de carmim de índigo,o tampão pode ser um tampão de fosfato e o agente redutor pode ser umaçúcar redutor.
O indicador de oxigênio descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir de cerca de 14 a cerca de 20 g/L de carmim de índigo,o tampão pode ser o pirofosfato tetrassódico e o agente redutor pode ser adextrose.
O indicador de oxigênio descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir de cerca de 14 a cerca de 20 g/L de carmim de índigo,de cerca de 50 a cerca de 80 g/L de pirofosfato tetrassódico para o tampão ede cerca de 1 a cerca de 5 g/L de dextrose para o agente redutor.
O indicador de oxigênio descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir de cerca de 14 a cerca de 20 g/L de carmim de índigo,de cerca de 60 a cerca de 75 g/L de pirofosfato tetrassódico para o tampão,de cerca de 2,5 a cerca de 4 g/L de dextrose para o agente redutor e cercade 180 g/L de celulose insolúvel em água para a celulose.
O indicador de oxigênio descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode incluir, adicionalmente, uma embalagem permeável ao oxigê-nio que aloja uma quantidade de indicador de oxigênio, onde o indicador deoxigênio pode incluir cerca de 14 g/L de carmim de índigo, cerca de 60 g/Lde pirofosfato tetrassódico para o tampão, cerca de 2,5 g/L de dextrose parao agente redutor, cerca de 180 g/L de celulose insolúvel em água para a ce-lulose e água.
O indicador de oxigênio descrito no primeiro aspecto da presenteinvenção pode, adicionalmente, incluir uma embalagem permeável ao oxigê-nio que aloja o indicador de oxigênio, onde o indicador de oxigênio pode in-cluir cerca de 20 g/L de carmim de índigo, cerca de 75 g/L de pirofosfato te-trassódico para o tampão, cerca de 4 g/L de dextrose para o agente redutor,cerca de 180 g/L de celulose insolúvel em água para a celulose e água.
O indicador de oxigênio apresentado no primeiro aspecto dapresente invenção pode, adicionalmente, incluir uma embalagem permeávelao oxigênio que aloja o indicador de oxigênio e que se adere a um recipientede câmaras múltiplas dotadas de barreiras frágeis que separam as câmarasmúltiplas, cada câmara aloja um componente de uma formulação nutricionalpara pacientes com restrição de fluidos, onde um dos componentes inclui acisteína e onde o indicador de oxigênio pode incluir cerca de 20 g/L de car-mim de índigo, cerca de 75 g/L de pirofosfato tetrassódico para o tampão,cerca de 4 g/L de dextrose para o agente redutor, cerca de 180 g/L de celu-lose insolúvel em água para a celulose e água.
Em um segundo aspecto da presente invenção, uma embalagemindicadora de oxigênio para detectar a presença de oxigênio no recipientemédico é fornecida. A embalagem indicadora de oxigênio compreende umindicador de oxigênio que inclui: i) uma cor oxidada e uma cor reduzida,sendo que a cor oxidada é distinta da cor reduzida; ii) mais de 6 e menos de40 g/L de carmim de índigo; iii) um tampão; iv) um agente redutor; v) celulo-se; e vi) água; onde, após a esterilização por autoclave, tanto a cor reduzidaquanto a cor oxidada permanecem substancial e visualmente inalteradasdepois de, pelo menos, seis meses a 40°C.
Embalagem indicadora de oxigênio descrita no segundo aspectoda presente invenção, onde o indicador de oxigênio pode incluir de cerca de9 a cerca de 30 g/L de carmim de índigo, um tampão de fosfato para o tam-pão e um açúcar redutor para o agente redutor.
Embalagem indicadora de oxigênio descrita no segundo aspectoda presente invenção, onde o indicador de oxigênio pode incluir de cerca de14 a cerca de 20 g/L de carmim de índigo, pirofosfato tetrassódico para otampão, dextrose para o agente redutor, uma celulose insolúvel em águapara a celulose.
Embalagem indicadora de oxigênio descrita no segundo aspectoda presente invenção, onde o indicador de oxigênio pode incluir de cerca de14 a cerca de 20 g/L de carmim de índigo, de cerca de 50 a cerca de 80 g/Lde pirofosfato tetrassódico para o tampão, de cerca de 1 a cerca de 5 g/L dedextrose para o agente redutor e de cerca de 150 a cerca de 210 g/L de umacelulose insolúvel em água para a celulose.
Embalagem indicadora de oxigênio descrita no segundo aspectoda presente invenção, onde o indicador de oxigênio pode incluir de cerca de14 a cerca de 20 g/L de carmim de índigo, de cerca de 60 a cerca de 75 g/Lde pirofosfato tetrassódico para o tampão, de cerca de 2,5 a cerca de 4 g/Lde dextrose para o agente redutor e cerca de 180 g/L de uma celulose inso-lúvel em água para a celulose.
Embalagem indicadora de oxigênio descrita no segundo aspectoda presente invenção, onde a embalagem indicadora de oxigênio pode, adi-cionalmente, incluir uma bolsa polimérica permeável ao oxigênio dotada deuma parte transparente e que aloja uma quantidade de indicador de oxigê-nio, onde o indicador de oxigênio pode incluir cerca de 14 g/L de carmim deíndigo, cerca de 60 g/L de pirofosfato tetrassódico para o tampão, cerca de2,5 g/L de dextrose para o agente redutor e cerca de 180 g/L de uma celulo-se insolúvel em água para a celulose e água.
Embalagem indicadora de oxigênio descrita no segundo aspectoda presente invenção, onde a embalagem indicadora de oxigênio pode, adi-cionalmente, incluir uma bolsa polimérica permeável ao oxigênio dotada deuma parte transparente e que aloja uma quantidade de indicador de oxigê-nio, onde o indicador de oxigênio pode incluir cerca de 20 g/L de carmim deíndigo, cerca de 75 g/L de pirofosfato tetrassódico para o tampão, cerca de 4g/L de dextrose para o agente redutor e cerca de 180 g/L de uma celuloseinsolúvel em água para a celulose.
Em um terceiro aspecto da presente invenção, um indicador deoxigênio é fornecido. O indicador de oxigênio compreende: a) água; b) maisde 6 e menos de 40 g/L de carmim de índigo; c) um tampão; d) pelo menosum agente redutor e e) uma cor indicadora oxidada e uma cor indicadorareduzida distinta da cor indicadora oxidada; onde o indicador é reduzido porautoclave e qualquer oxidação subseqüente do indicador gera a cor oxidadaque permanece distinta da cor reduzida por, pelo menos, seis meses a 40°C.
O indicador de oxigênio descrito no terceiro aspecto da presenteinvenção pode incluir de cerca de 9 a cerca de 30 g/L de carmim de índigo,um tampão de fosfato para o tampão e dextrose para, pelo menos, um agen-te redutor e celulose para, pelo menos, um agente redutor.
O indicador de oxigênio descrito no terceiro aspecto da presenteinvenção pode incluir de cerca de 14 a cerca de 20 g/L de carmim de índigo,de cerca de 50 a cerca de 80 g/L de pirofosfato tetrassódico para o tampão,de cerca de 1 a cerca de 5 g/L de dextrose para, pelo menos, um agenteredutor e de cerca de 150 a cerca de 210 g/L de celulose para, pelo menos,um agente redutor.
O indicador de oxigênio descrito no terceiro aspecto da presenteinvenção pode incluir de cerca de 14 a cerca de 20 g/L de carmim de índigo,de cerca de 60 a cerca de 75 g/L de pirofosfato tetrassódico para o tampão,de cerca de 2,5 a cerca de 4 g/L de dextrose para, pelo menos, um agenteredutor e cerca de 180 g/L de uma celulose insolúvel em água para, pelomenos, um agente redutor.
O indicador de oxigênio descrito no terceiro aspecto da presenteinvenção pode, adicionalmente, incluir uma embalagem polimérica permeá-vel ao oxigênio dotada de uma parte transparente e que aloja uma quantida-de de indicador de oxigênio, onde o indicador de oxigênio inclui cerca decerca de 14 g/L de carmim de índigo, cerca de 60 g/L de pirofosfato tetras-sódico para o tampão, cerca de 2,5 g/L de dextrose para, pelo menos, umagente redutor e cerca de 180 g/L de uma celulose insolúvel em água para,pelo menos, um agente redutor e água.
O indicador de oxigênio descrito no terceiro aspecto da presenteinvenção pode, adicionalmente, incluir uma embalagem polimérica permeá-vel ao oxigênio dotada de uma parte transparente e que aloja uma quantida-de de indicador de oxigênio, onde o indicador de oxigênio inclui cerca decerca de 20 g/L de carmim de índigo, cerca de 75 g/L de pirofosfato tetras-sódico para o tampão, cerca de 4 g/L de dextrose para, pelo menos, um a-gente redutor e cerca de 180 g/L de uma celulose insolúvel em água para,pelo menos, um agente redutor e água.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 é uma vista plana de uma modalidade de um recipien-te de 300 ml da presente invenção.
A figura 2 é uma vista em corte transversal do recipiente da figu-ra 1;
A figura 3 apresenta um método típico de rolagem para a abertu-ra de toda selagem de um recipiente dotado de câmaras múltiplas.
A figura 4 é uma vista plana do recipiente da figura 1 após a ati-vação das selagens de remoção;
A figura 5 é uma vista plana de uma modalidade de um recipien-te de 500 ml da presente invenção.
A figura 6 é uma vista plana de uma modalidade de um recipien-te de 1000 ml da presente invenção.
A figura 7 é uma vista plana de uma outra modalidade de umrecipiente da presente invenção.
A figura 8 é uma vista plana de uma outra modalidade de umrecipiente da presente invenção
A figura 9 é uma vista plana de uma outra modalidade de umrecipiente da presente invenção.
A figura 10 é uma vista em corte transversal de uma modalidadede um material de filme flexível usado para construir o recipiente da presenteinvenção.
A figura 11 é uma vista em corte transversal de uma modalidadede um material de filme flexível usado para construir a bolsa externa da pre-sente invenção.
A figura 12 é um gráfico que representa as Unidades de Absor-bância com o passar do tempo das primeira e segunda modalidades do indi-cador de oxigênio armazenado em três condições de temperaturas diferen-tes.
A figura 13 é um gráfico das densidades ópticas de uma modali-dade de um indicador de oxigênio da presente invenção.
A figura 14 é um gráfico das Unidades de Absorbância com opassar do tempo de uma modalidade de um indicador de oxigênio da pre-sente invenção ajustado em uma curva exponencial.
A figura 15 é um gráfico que representa as Unidades de Absor-bância com o passar do tempo de uma modalidade de um indicador de oxi-gênio da presente invenção armazenado em três condições de temperaturasdiferentes.
A figura 16 apresenta as cores da forma reduzida das amostrasde um indicador de oxigênio da presente invenção armazenado a 25°C/40%RH e classificado de acordo com as referências Pantone®.
A figura 17 apresenta as cores da forma reduzida das amostrasde um indicador de oxigênio da presente invenção armazenado a 30°C/35%RH e classificado de acordo com as referências Pantone®.
A figura 18 apresenta as cores da forma reduzida das amostrasde um indicador de oxigênio da presente invenção armazenado a 40°C/25%RH e classificado de acordo com as referências Pantone®.
A figura 19 apresenta as cores da forma reduzida das amostrasde um indicador de oxigênio da presente invenção após a iluminação de2000 lux com um tubo de luz diurna por 30 dias a 25°C e classificado de a-cordo com as referências Pantone®.
A figura 20 apresenta as cores da forma oxidada das amostrasde um indicador de oxigênio da presente invenção armazenado a 25°C/40%RH e classificado de acordo com as referências Pantone®.
A figura 21 apresenta as cores da forma oxidada das amostrasde um indicador de oxigênio da presente invenção armazenado a 30°C/35%RH e classificado de acordo com as referências Pantone®.
A figura 22 apresenta as cores da forma oxidada das amostrasde um indicador de oxigênio da presente invenção armazenado a 40°C/25%RH e classificado de acordo com as referências Pantone®
Descrição Detalhada da Invenção
Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um reci-piente de câmaras múltiplas flexível para armazenar separadamente as so-luções médicas antes do uso e facilitar a ativação seletiva das barreiras frá-geis que separam as câmaras. O recipiente é, preferivelmente, construídopara permitir o armazenamento das formulações aquosas ou lipídicas semos problemas de lixiviação discutidos acima e para facilitar a abertura seleti-va das barreiras frágeis que separam as câmaras.
A figura 1 ilustra uma modalidade de um recipiente de câmarasmúltiplas da presente invenção. Preferivelmente, o recipiente 10, que é con-figurado como uma bolsa, inclui três câmaras adjacentes ou câmaras 12, 14e 16. A câmara 12 está localizada em uma lateral ou extremidade lateral 18e a câmara 16 está localizada em uma lateral oposta ou extremidade lateral20. As três câmaras 12, 14 e 16 são, preferivelmente, projetadas para reteras soluções aquosas e/ou emulsões lipídicas. Como ilustrado na figura 1, orecipiente 10 é dotado com uma capacidade de fluidos total de 300 ml, coma câmara 12 dotada com uma capacidade de fluidos de 80 ml, a câmara 14dotada com uma capacidade de 160 e a câmara 16 dotada com uma capa-cidade de 60 ml.
Preferivelmente, as barreiras frágeis ou selagens passíveis deabertura 22 e 24 são usadas para separar as câmaras. A figura 2 apresentaum corte transversal do recipiente 10 e ilustra como as selagens passíveisde abertura 22 e 24 separam as formulações contidas nas câmaras 12, 14,16. As selagens passíveis de abertura podem ser na forma de selagens deremoção ou selagens frágeis. As selagens passíveis de abertura permitemque as formulações sejam armazenadas separadamente e misturadas umpouco antes da administração, desse modo permitindo o armazenamentoem um recipiente simples das formulações que não devem ser armazenadascomo uma mistura por um longo período. A abertura das selagens possibilitaa comunicação entre as câmaras e a mistura do conteúdo das respectivascâmaras. Embora os recipientes dotados de selagens frágeis sejam conhe-cidas, é muito difícil, se não impossível, abrir seletivamente apenas um oumenos do que todas as selagens usando um método típico de rolagem dabolsa de câmaras múltiplas. A ativação seletiva das selagens é desejávelporque há ocasiões em que uma das formulações de um recipiente de trêsformulações não deve ser administrada. A abertura seletiva das selagensserá discutida com mais detalhes abaixo.
O recipiente 10 também inclui, preferivelmente, as portas 26, 28e 30 na extremidade inferior 32 do recipiente para estabelecer a comunica-ção com as câmaras 12, 14 e 16, respectivamente. Uma ou mais das portaspodem ser construídas para uso como uma porta aditiva para possibilitar aadição de materiais tais como micronutrientes e/ou podem ser construídascomo portas de administração. Preferivelmente, a porta 28 é uma porta deadministração e inclui uma membrana que pode ser perfurada por uma câ-nula ou ponta de um módulo de administração para liberar o conteúdo paraum paciente e a porta 26 é para as adições. Em uma modalidade alternativa,existem duas portas de administração 28 e 30, de modo que a mistura dasformulações alojadas nas câmaras 12 e 14, como uma mistura de aminoáci-dos e uma solução glicose, podem ser administradas separadamente ou emuma taxa diferente da formulação alojada na câmara 16, por exemplo umaemulsão lipidica, se desejado. É claro, pode-se usar qualquer número deportas. Além disso, as portas podem ser posicionadas de várias maneiras;entretanto, é preferível que as portas de acesso estejam localizadas namesma extremidade do recipiente para possibilitar uma fabricação e enchi-mento mais eficientes das câmaras. Em uma modalidade adicional, uma dasselagens 22, 24 é construída passível de abertura ou removível, enquanto asegunda selagem é permanente. Isso permite que duas das câmaras sejammisturadas enquanto uma das câmaras permaneça permanentemente sepa-rada. A mistura e a solução separadas podem, então, ser administradas emseparado sem requerer a ativação seletiva das selagens passíveis de aber-tura. As portas administração são, então, fornecidas em duas das câmaras,de modo que uma porta de administração é fornecida de modo que a câma-ra separada pela selagem permanente possa ser administrada enquantouma segunda porta de administração é fornecida para possibilitar que a mis-tura seja administrada.
Na extremidade superior 34 do recipiente 10, preferível mente naextremidade oposta 32, onde a(s) porta(s) de administração está (estão) Io-calizada(s), é fornecido uma parte suspensora 36 que, na modalidade apre-sentada na figura 1, possui uma aba dotada de um furo 38 localizado nocentro para suspender o recipiente. A aba 36 define uma borda 40 da extre-midade superior de todas as câmaras 12, 14 e 16. A parte central 42 da abasuspensora 36, preferivelmente, prolonga-se por uma extensão substancialna direção da extremidade inferior 32 do recipiente 10, mais preferivelmentecerca de um quarto do comprimento longitudinal L do recipiente 10 e maispreferivelmente ainda cerca de um terço do comprimento L do recipiente 10.
Preferivelmente, a aba 36 prolonga-se por uma extensão maior na direçãoda extremidade inferior 32, pelo menos, na câmara central 14 e pode, tam-bém, prolongar-se por uma extensão maior na direção da extremidade infe-rior 32 na câmara central 14 e em uma das outras câmaras 12, 16. Esta ex-tensão extra da aba 36 com relação à câmara central 14 resulta na câmara14 tendo um comprimento longitudinal mais curto do que o comprimento lon-gitudinal das câmaras 12, 16 laterais ou das extremidades laterais. O com-primento longitudinal da câmara central deve ter de cerca de dois terços acerca de três quartos do comprimento longitudinal de, pelo menos, uma dascâmaras das extremidades laterais. Esta configuração permite a aberturaseletiva das selagens conforme será discutido abaixo. O comprimento Iongi-tudinal das câmaras é medido a partir das suas respectivas bordas superio-res até suas respectivas bordas inferiores. Para as bordas encurvadas ouirregulares, o comprimento longitudinal é a média dos comprimentos longitu-dinais obtidos continuamente de um lado ao outro da borda.
Antes de se falar sobre como a configuração das câmaras 12,14, 16 e/ou da aba suspensora 36 facilitam a abertura seletiva das selagens22, 24 das câmaras, seria instrutivo descrever o método típico de aberturadas selagens 22, 24.
A figura 3 ilustra o método típico de rolagem de abertura das se-lagens 22, 24 para misturar o conteúdo das câmaras 12, 14 e 16. A aba sus-pensora 36 ou a extremidade superior 34 rola sobre ela mesma em um mo-vimento de compressão. Nas bolsas de câmaras múltiplas, onde todas ascâmaras se prolongam substancialmente na mesma extensão, das suasrespectivas bordas inferiores até suas respectivas bordas superiores, rolar abolsa iria fazer muita pressão sobre todas as câmaras, arriscando a ativaçãoinvoluntária da selagem errado. Além disso, nas bolsas de câmaras múltiplasdotadas de uma câmara central que se prolonga por extensões maiores dasua borda inferior à sua borda superior do que as outras câmaras das ex-tremidades laterais, rolar a bolsa iria fazer pressão sobre a câmara central eativar aleatoriamente uma ou mais selagens que fazem limite com a câmaracentral. No entanto, os recipientes de câmaras múltiplas da presente inven-ção incluem ajustes das câmaras para facilitar a ativação seletiva das sela-gens.
No recipiente 10, a câmara 14 não se prolonga tanto na direçãoda extremidade superior 34 quanto as câmaras 12 e 16, isto é, a câmara 14tem cerca de três quartos do comprimento longitudinal das outras câmaras12 e 16; assim, rolar a bolsa a partir da extremidade superior 34 exercepressão somente nas câmaras 12 e 16. A fim de ativar seletivamente apenasuma das selagens 22 e 24, somente a extremidade da câmara adjacente àselagem que se quer ativar é comprimida com a continuação do movimentode rolagem. Devido à extensão da aba suspensora 36, a câmara central 14não é pressionada evitando a ativação ou ativação parcial da segunda sela-gem de remoção. Rolar e comprimir, adicionalmente, a câmara da extremi-dade lateral oposta iria ativar a outra selagem. Desta maneira, a ativaçãoseqüencial da selagem é possível com os recipientes da presente invenção.Desse modo, a formulação, que na ocasião não pode ser administrada, será,portanto, alojada em uma das câmaras localizadas nas extremidades lateraisdo recipiente.
Especificamente, se o usuário quiser ativar somente a selagem24, o usuário pode começar rolando a bolsa 10 na extremidade superior 34.Sem exercer pressão sobre a câmara 14, o usuário pode comprimir a bolsano local da câmara 12. Uma vez que a selagem 24 seja ativada, o usuáriopode parar de rolar e comprimir. Se o usuário quiser, em vez disso, ativarambos as selagens 22 e 24, a bolsa 10 pode ser rolada começando na ex-tremidade superior 34 enquanto comprime para baixo ambas as câmarasdas extremidades 12 e 16.
Fazendo uma breve referência à figura 4, após as selagens 18 e20 terem sido abertas, o conteúdo do recipiente 10 pode ser misturado pormanipulação do recipiente e, então, administrado ao paciente primeiro reti-rando a bolsa do gancho usando o furo 38.
Uma outra técnica de rolagem também é usada para ativar asselagens das bolsas de câmaras múltiplas. Fazendo referência à figura 1,"está técnica também usa um movimento de rolagem, exceto que, em vez decomeçar na extremidade superior 34, o recipiente 10 pode ser rolado come-çando em um dos cantos das extremidades superiores 44 e 46. Mais umavez, nas bolsas de câmaras múltiplas onde todas as câmaras têm substan-cialmente a mesma extensão a partir da extremidade inferior, isto é, têmsubstancialmente comprimentos longitudinais iguais ou as bolsas são dota-das com uma câmara central que prolonga-se por uma extensão maior daextremidade inferior à superior do que as outras câmaras das extremidades,isto é, a câmara central possui um comprimento longitudinal maior do quequaisquer das outras câmaras, a rolagem a partir de um canto exerce muitapressão sobre a câmara central arriscado a ativação involuntária da selagemerrada. Usando este canto, o método de rolagem com os recipientes da pre-sente invenção não resultaria na ativação de uma selagem involuntária ou,pelo menos, não ocorreria como sempre.
No ajuste das câmaras do recipiente 10, a ativação seletiva daselagem 24 usando a técnica de rolagem dos cantos ocorre da seguinte ma-neira. O recipiente 10 é rolado começando no canto 44. A rolagem continuaaté a câmara 12 sofrer pressão suficiente para provocar a ativação da sela-gem 24. A câmara 12 também pode ser comprimida a fim de evitar rolar mui-to o recipiente. Um vez que a câmara 14 não se prolonga tanto na direçãoda extremidade superior 34 quanto a câmara 12, a rolagem não é suficientepara exercer pressão sobre a câmara 14 ao grau necessário para ativar aselagem 22 quando a selagem 24 for ativada. Portanto, se a câmara 14 seestendesse pelo comprimento do recipiente no mesmo grau da câmara 12,teria que haver muito mais atenção e cuidado para evitar uma pressão inad-vertida da câmara 14, se isso pudesse ter sido cumprido de qualquer modo.
Duas outras modalidades do recipiente da presente invençãosão apresentadas nas figuras 5 e 6. Os recipientes 110 e 210 apresentadosnas figuras 5 e 6, respectivamente, também incluem três câmaras 112, 114 e116 e 212, 214 e 216, respectivamente. Os recipientes 110 e 210 são cons-truídos usando os mesmos materiais e os métodos similares que aquelesusados no recipiente 10. A única diferença significativa é o tamanho e a ca-pacidade dos recipientes 10, 110 e 210. Conforme ilustrado na figura 5, emuma modalidade preferida, o recipiente 110 é dotado com uma capacidadede fluidos de 500 ml, com a câmara 112 dotada com uma capacidade defluidos de 221 ml, a câmara 114 dotada com uma capacidade de 155 ml e acâmara 116 dotada com uma capacidade de 124 ml.
Conforme ilustrado na figura 6, em uma modalidade preferida, orecipiente 210 é dotado com uma capacidade de fluidos de 1000 ml, com acâmara 212 dotada com uma capacidade de fluidos de 392 ml, a câmara214 dotada com uma capacidade de fluidos de 383 ml e a câmara 216 dota-da com uma capacidade de fluidos de 225 ml.
Os recipientes 110 e 210 também, preferível mente, incluem asselagens removíveis 122 e 124 e 222 e 224, respectivamente, que separamas câmaras e permitem a abertura das câmaras para possibilitar a comuni-cação entre as câmaras e a mistura dos conteúdos das respectivas câma-ras. Os recipientes 110 e 210 incluem, adicionalmente, abas suspensoras136 e 236, que incluem os orifícios suspensores 138 e 238, respectivamen-te.
Assim como o recipiente 10, os recipientes 110 e 210 são dota-dos de partes suspensoras ou abas e câmaras que são configuradas parafacilitar a ativação seletiva das selagens. Por exemplo, os recipientes 110 e210 são dotados de abas suspensoras 136 e 236 que prolongam-se na dire-ção das extremidades inferiores 132 e 232 (cerca de um quarto a cerca deum terço do comprimento longitudinal dos recipientes 110 e 210), mais res-pectivamente assim com relação às câmaras centrais 114 e 214. Conse-qüentemente, a maioria da área das câmaras 114 e 214 possui um compri-mento longitudinal que é de cerca de dois terços a cerca de três quartos me-nor do que o comprimento longitudinal da maioria da área das suas respecti-vas câmaras das extremidades laterais 112 e 116 e 212 e 214. Rolar os re-cipientes 110 e 210 começando nas extremidades superiores 134 e 234, ouum dos cantos 144 e 146 e 244 e 246, respectivamente, permite a rolagemdos recipientes 110 e 210 e a compressão da câmara adjacente à selagemdesejada a ser seletivamente ativada sem a pressão indevida que é exercidanas câmaras centrais 114 e 214, que poderia causar a ativação involuntáriada outra selagem.
Os recipientes 110 e 210 incluem, adicionalmente, as portas deacesso 126, 128 e 130 e 226, 228 e 230, respectivamente. Essas portas sãoconstruídas usando os mesmos materiais e de maneira similar às portas deacesso 26, 28 e 30. Para permitir que o mesmo equipamento encha os reci-pientes 10, 110 e 210, é preferível posicioná-los à mesma distância um dooutro. As figuras 7, 8 e 9 ilustram outras modalidades de um recipiente decâmaras múltiplas da presente invenção. Os recipientes 310, 410 e 510 to-dos incluem três câmaras adjacentes 312, 314 e 316 e 412, 414 e 416 e512, 514 e 516, respectivamente. As câmaras 312, 412 e 512 estão localiza-das nas laterais ou extremidades laterais 318, 418 e 518, respectivamente, eas câmaras 316, 416 e 516 estão localizadas nas laterais ou extremidadeslaterais opostas 320, 420 e 520. A parte suspensora 336 está localizada naextremidade superior 334 e inclui o furo 338 para suspender o recipiente. Aparte suspensora 336 define a borda superior 340 das câmaras 312, 314 e316. A câmara 312 é separada da câmara 314 por uma selagem removível324 e a selagem removível 326 separa a câmara 314 da 316. O recipiente410 inclui, adicionalmente, as selagens removíveis 424 e 426 que separam acâmara 412 da câmara 414 e a câmara 414 da câmara 416, respectivamen-te. A selagem removível 524 separa a câmara 512 da câmara 514 e a sela-gem removível 526 separa a câmara 514 da 516. As selagens removíveispossibilitam o armazenamento isolado das formulações distintas nas câma-ras para a mistura subseqüente antes da administração.
A câmara 314 possui um comprimento longitudinal que é de cer-ca de dois terços a cerca de três quartos dos comprimentos longitudinais deambas as câmaras das extremidades laterais 312 e 316. Embora os com-primentos longitudinais das câmaras 312 e 316 sejam iguais, comprimentosdiferentes podem ser usados. A ativação seletiva de qualquer das selagensremovíveis 324 e 326 pode ocorrer ao rolar o recipiente 310, começando naextremidade superior 334 e comprimindo a câmara 312 ou câmara 316, de-pendendo de qual das selagens removíveis 324 e 324 é para ser ativado.Conforme é apresentado na figura 8, a câmara da extremidade lateral 416do recipiente 410 possui um comprimento longitudinal que é de cerca dedois terços a cerca de três quartos menor do que o comprimento longitudinalda câmara 412 posicionada na extremidade lateral oposta 418 e é igual aocomprimento longitudinal da câmara da extremidade lateral 416. A câmara412 possuindo um comprimento longitudinal maior do que o da câmara 414permite que a selagem removível 424 seja ativado sem a ativação inadverti-da da selagem removível 426 ao rolar o recipiente 410, começando na ex-tremidade superior 434.
O recipiente 510 apresentado na figura 9 inclui as câmaras 512,514 e 516, todas com comprimentos longitudinais que diferem uns dos ou-tros. A câmara da extremidade lateral 512 possui um comprimento Iongitudi-nal que é de cerca de vinte e cinco por cento a cerca de trinta e três por cen-to maior do que o comprimento longitudinal da câmara 514, que, por suavez, possui um comprimento longitudinal que é de cerca de vinte e cinco porcento a cerca de trinta e três por cento maior do que o comprimento longitu-dinal da câmara 516. Rolar o recipiente 510 começando na extremidade su-perior 534 permite a ativação seletiva das selagens removíveis 524 e 526,exercendo pressão primeiro na câmara 512 até ativar a selagem 524. A ro-lagem adicional começaria a fazer pressão sobre a câmara 514 até ativar aselagem 526. Qualquer câmara adicional incluída entre a câmara 512 e a514 e que possua um comprimento longitudinal menor do que o comprimen-to longitudinal da câmara 512, mas maior do que o comprimento longitudinalda câmara 514, ou entre a câmara 514 e 516 e que possua um comprimentolongitudinal menor do que o comprimento longitudinal da câmara 514, masmaior do que o comprimento longitudinal da câmara 516, pode permitir aativação seqüencial das selagens, começando com a selagem que limita acâmara 512 e termina com a selagem que limita a câmara 516 ao rolar orecipiente começando na extremidade superior 534.
Pretende-se que uma ou mais câmaras possam armazenar umnão líquido como um sólido em pó ou na forma cristalina com, pelo menos,uma câmara retendo um líquido para dissolver o sólido uma vez que sejaestabelecida a comunicação entre as câmaras.
A figura 10 é uma vista em corte transversal de uma modalidadeda película ou folha 48 usada para construir o recipiente 10. Preferivelmente,a folha 48 é feita de quatro camadas 50, 52, 54 e 56. A camada externa 50é, preferivelmente, feita com um material flexível de alta temperatura de fu-são, mais preferivelmente um material de poliéster como o copoliéster PC-CE. Tal copoliéster PCCE é vendido pela Eastman Kodak sob a denomina-ção de Ecdel 9965. Uma espessura típica da camada externa 50 é de cercade 0,39 mils a cerca de 0,71 mils, com a espessura eficaz da camada exter-na apresentada na figura 3 sendo 0,55 mils.
Uma camada de ligação 52 é fornecida para segurar a primeiracamada 50 a uma terceira camada 54. Preferivelmente, a camada de ligaçãoé um adesivo de polímero altamente reativo como o copolímero EVA quimi-camente modificado com ácido maléico. Tal material é disponibilizado pelaDuPont sob o nome Bynel E-361. A camada de ligação 52 pode ter uma es-pessura variada, por exemplo, de 0,20 mils a 0,60 mils, por exemplo, 0,40mils.
A terceira camada 54 é, preferivelmente, um polímero sensível àradiofreqüência (RF), como o copolímero EVA. Tal material é disponibilizadopela DuPont sob o nome Elvax 3182-2. Preferivelmente, a terceira camadatem uma espessura de cerca de 5,56 mils a cerca de 6,84 mils, por exemplo,6,20 mils.
Esta película inclui, adicionalmente, uma camada vedante 56constituída de: 1) uma poliolefina a granel que é termicamente estável atemperaturas de termo-esterilização, ainda assim, funde-se abaixo da tem-peratura de fusão da camada externa; tais polímeros são, preferivelmente,os copolímeros polipropileno-etileno, como os graus Z9450 ou 8650 da To-tal; e 2) um elastômero termoplástico que produz uma camada vedante maisflexível e resistente, livre de radicais, e atribui à camada vedante dois pontosde fusão com o elastômero tendo um valor mais baixo; tais polímeros são,preferivelmente, copolímeros de bloqueio estireno-etileno-buteno-estirenocomo o Kraton G-1652 da polímeros Kraton. A camada vedante possui, pre-ferivelmente, uma espessura de cerca de 1,28 mils a cerca de 1,92 mils, porexemplo, 1,60 mils. A camada vedante 56 é adjacente ao lado interno dorecipiente 10 (figura 1), de modo que quando a selagem é rompida, a comu-nicação é estabelecida entre as câmaras.
O recipiente 10 é construído cobrindo duas folhas, uma sobre aoutra, ou dobrando uma folha sobre ela mesma ou achatando um tubo perfi-lado se for usada a extrusão tubular. A figura 10 apresenta duas folhas 48 e48a com a camada 56 em contato com a camada correspondente 56a dafolha 48a. As folhas 48 e 48a são unidas ou fundidas permanentemente noperímetro para formar o recipiente levando em consideração a colocaçãodas portas de acesso. As folhas também são unidas em outra área para for-mar os contornos externos da câmara que será formada posteriormente. Astermosselagens são as formadas para criar as câmaras múltiplas.
As selagens removíveis são formadas, preferivelmente, usandouma barra de termo-selagem para aquecer e amolecer a camada 56, masnão liqüefazer a camada. Uma ligação coesa resultante desenvolve-se docontato entre a folha 48 e a folha 48a, mas a fusão entre as folhas, que podeproduzir uma ligação permanente, não ocorre. As selagens removíveis po-dem ser formadas para requerer uma força de cerca de 16 a cerca de 21Newtons para abrir ou ativar as selagens removíveis, preferivelmente, cercade 19N. A fim de obter tal força de ativação, a temperatura da barra de sela-gem irá variar dependendo do material usado para construir o recipiente.Para a película 48, a barra de selagem pode ser aquecida a de cerca de 116a cerca de 122°G., preferivelmente, cerca de 118°C. Deve-se observar queesta temperatura pode variar substancialmente entre os diferentes lotes domesmo material da película e que a ligação coesa da selagem removível éligeiramente reforçada ou fortalecida pela termo-esterilização.
Uma explicação mais detalhada sobre a formação da selagemremovível é fornecida na Patente US No. 6.319.243, que é incorporada nopresente por referência.
Com referência à figura 1, as portas 26, 28 e 30 podem serconstruídas através de diversos métodos e com uma variedade de materiais.As portas podem ser feitas de tubo co-perfilado com material de PVC clarodentro para possibilitar a ligação do solvente para regular os sistemas defechamento de PVC. Alternativamente, os tubos de não PVC podem ser u-sados. No entanto, se uma das câmaras for conter um lipídio, por exemplo,na câmara 16, então, a porta 30 é, preferivelmente, construída com um ma-terial que não contenha PVC. Se nenhum local de administração for acres-centado à porta da câmara que contém o lipídio, a porta será mais preferi-velmente formada com um tubo perfilado de monocamada com a seguinteformulação preferida:
60% de Polipropileno Total 8473
40% do copolímero Estireno etileno butilenos estireno Kraton G1652
Esta porta é, então, selada após o enchimento.
Se um local de administração for acrescentado à porta da câmara que contém o lipídio, a porta será mais preferivelmente formada de um tudo coperfilado de três camadas com as seguintes formulações preferidas:
Camada externa (+/-330 um):
100% de Polipropileno Solvay Eltex PKS490
ou
60% de Polipropileno Total 8473
40% do copolímero Estireno etileno butilenos estireno Kraton GI652
Camada do meio (+/-170 um)
35% de Polipropileno Fortilene 4265
25% de Polietileno Tafmer A4085
10% do copolímero Estireno etileno butilenos estireno Kraton FG1924
10% de Poliamida Macromelt TPX16-159
20% EVA Escorene UL00328)
ou
50% do copolímero Estireno etileno butilenos estireno Kraton G1660
38% de Poliéster Dupont Hytrel 4056
10% de EVA AT Plastic Ateva 2803G
2% de Polipropileno Total 6232
Camada interna (+/-330 um)
50% de EVA Escorene UL00119
50% de EVA Escorene UL00328
ou
50% de EVA Ateva 2803G
50% de EVA Ateva 1807G
Em uma modalidade preferida, alguns ou todos as portas 22, 24 e 26 podemser construídas com um material que não contenha PVC como a formulaçãoacima.Exemplo 1
Uma comparação foi de um recipiente de câmaras múltiplas de300 ml da presente invenção, melhor exemplificado pelo recipiente 10, foicomparado a um recipiente de câmaras múltiplas atualmente disponível, quefoi o mesmo em todos aspectos em relação ao recipiente 10, exceto que aaba suspensora prolonga-se somente até cerca da metade na câmara cen-tral quando a aba suspensora 36 prolonga-se na câmara 14 tornando a câ-mara central daquela bolsa ligeiramente maior em capacidade. As mesmascâmaras central e da extremidade lateral foram enchidas com água, enquan-to a outra câmara da extremidade lateral foi enchida com uma solução colo-rida. Água extra foi adicionada à câmara central para compensar a capaci-dade volumétrica aumentada. Em outras palavras, ainda que a câmara cen-tral do recipiente 10 tivesse um volume ligeiramente menor do que a câmaracentral do outro recipiente eles foram inflados de maneira semelhante comágua.
Vinte operadores foram selecionados (10 homens & 10 mulhe-res). Cada operador recebeu 5 unidades de cada projeto e as seguintes ins-truções:
Instruções: Para os dez recipientes, pede-se que cada um use oprocedimento de rolagem, começando pela extremidade suspensora do re-cipiente para abrir somente a selagem de remoção que separa os dois com-partimentos cheios com água incolor. A selagem de remoção que separa ocompartimento cheio com a água colorida de azul não deve ser aberta.
Aos operadores foi perguntado "Qual projeto possibilita uma ati-vação mais fácil e mais eficiente de somente uma selagem de remoção dabolsa?". Todos os vinte optaram pelo recipiente 10 da presente invenção
Na modalidade diferente da presente invenção, seis formulaçõesde nutrição parenteral (NP) foram fornecidas para três populações de paci-entes. As populações de pacientes são Iactentes de pré-termo (PT), criançasde termo a dois anos de idade (TT) e crianças acima de dois anos de idade(OT). A formulação NP podem ter três componentes que são armazenadosseparadamente e misturados antes da administração. Os três componentespodem ser um componente de carboidratos, um componente de aminoáci-dos (AA) e um componente de lipídios. Um ou mais eletrólitos também po-dem ser, preferivelmente, incluídos nas formulações NP. Os eletrólitos po-dem ser incluídos em um ou mais dos componentes ou podem ser adiciona-dos por um profissional de cuidados de saúde, seja antes ou após os com-ponentes serem combinados. Preferivelmente, um ou mais eletrólitos podemser incluídos no componente de carboidratos, mas mais preferivelmente, umou mais eletrólitos são incluídos no componente de aminoácidos.
Os três componentes da formulação NP dos pré-termos são,preferivelmente, armazenados em um recipiente dotado de três câmarasseparadas por selagens passíveis de abertura como as selagens frágeis ouselagens removíveis, com uma capacidade total de cerca de 300 ml e com acapacidade de seletivamente abrir as selagens, mais preferivelmente no re-cipiente 10 (figura 1) descrito acima. Os três componentes da formulação NPpara os lactentes de termo a crianças de dois anos são, preferivelmente,armazenados em um recipiente similar com três câmaras, exceto que o reci-piente possui uma capacidade total de cerca de 500 ml, mais preferivelmen-te no recipiente 110 (figura 5) descrito acima. Os três componentes da for-mulação NP para as crianças acima de dois anos são, preferivelmente, ar-mazenados em um recipiente similar com três câmaras, exceto que o recipi-ente possui uma capacidade total de cerca de 1000 ml, mais preferivelmenteno recipiente 210 (figura 6) descrito acima.
O componente de carboidratos pode incluir uma solução aquosaque contenha de cerca de 10% a cerca de 70% de um ou mais carboidratos,como glicose, frutose e/ou sacarose. O componente de aminoácidos podeincluir uma solução aquosa que contenha de cerca de 3% a cerca de 10%de um ou mais aminoácidos. O componente de lipídios pode incluir uma e-mulsão que contenha de cerca de 10% a cerca de 30% de lipídios, comoácidos graxos e/ou triglicerídeos de fontes vegetal, animal ou sintética, taiscomo, mas sem limitação, azeite de oliva, óleo de triglicerídeos de cadeiamédia, óleo de soja e óleo de peixe. Todas as porcentagens são expressasna relação peso/volume (p/v), a menos que seja especificado de outra ma-neira.
Diversos integrantes da comunidade científica determinaram asdiretrizes nutricionais recomendadas médias (MNRG) para os componentesde aminoácidos, carboidratos e lipídios e as prováveis diretrizes nutricionaisdo mínimo ao máximo (MMNG) para os eletrólitos. Vide abaixo por quilo pordia para as três populações de pacientes conforme apresentado na tabela a
<table>table see original document page 27</column></row><table>
*A relação cálcio e fósforo deve ficar entre 1:1 e 1:1.1.
Com referência à figura 1, em uma modalidade da presente in-venção, uma formulação NP para os Iactentes de pré-termo é fornecida norecipiente 10. A formulação NP pode incluir um componente de aminoácidosque compreenda uma solução que inclua água para injeção, ácido málico
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Embora os aminoácidos acima rias respectivas quantidades se-jam preferidos, outros aminoácidos em diferentes quantidades e combina-ções podem ser usados. Todavia, a cisteína deverá estar presente nas solu-ções de aminoácido; especificamente aquelas administradas aos Iactentesde pré-termo porque a cisteína é um aminoácido condicionalmente essenciale porque os Iactentes de pré-termo têm uma capacidade limitada para sinte-tizar a cisteína.
A formulação NP também pode incluir um componente de lipí-dios que compreenda uma emulsão lipídica de 12,5% em água para injeção.
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
O azeite de oliva é o Iipfdio preferido por causa de sua imuno-neutralidade desejável. A combinação acima é preferida porque a combina-ção provoca menos peroxidação e sem o estresse oxidativo adicional. Em-bora esses sejam os lipídios e concentração Iipfdica preferidos, outras fontesde lipídios podem ser usadas tais como os lipídios de origem animal, vegetalou sintético.
A NP também pode incluir um componente de carboidratos quepode compreender uma solução aquosa de glicose e eletrólitos a 50%, con-forme apresentado na tabela a seguir:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Outras fontes e quantidades de eletrólitos e carboidratos podemser usadas. É preferido que o fósforo provenha de fontes orgânicas e a tabe-la acima indica as fontes mais preferidas dos nutrientes. Também é preferidoque o pH seja ajustado em cerca de 4,0 e na modalidade preferida o ajuste éobtido usando o ácido clorídrico junto com outros ajustadores do pH, como oácido málico ou ácido ascético para também obter o nível desejado de clore-tos.
Com referência à figura 1, cada câmara do recipiente 10 é en-chida com um dos componentes da formulação NP. Em especial, os recipi-entes de uma formulação NP para os Iactentes de pré-termo podem contercerca de 80 ml do componente de carboidratos na câmara 12, cerca de 160ml do componente de aminoácidos na câmara 14 e cerca de 60 ml do com-ponente de lipídios na câmara 16. Em alguns exemplos, pode não ser acon-selhável administrar o componente de lipídios, por exemplo, se for o primeirodia, o paciente estiver sofrendo choque séptico, anormalidades de coagula-ção, alto nível de bilirrubina ou outras razões. Neste caso, o recipiente 10permite a abertura seletiva da selagem 24.
A fim de fornecer as MNRG (oü nutrição, pelo menos, o mínimodas MMNG), cerca de 120 ml da formulação NP deverão ser infundidos porquilo do paciente por dia. O recipiente de 300 ml iria, então, fornecer NP su-ficiente para um recém nascido com 2,5 kg (PT) por um período de 24 horas.
A tabela a seguir ilustra os valores aproximados da formulação NP em umrecipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Em uma modalidade, a administração de cerca de 120 ml/kg/diada formulação NP acima para os pacientes pré-termo fornece, aproximada-mente, os seguintes nutrientes e eletrólitos:
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
É desejável fornecer os níveis de cálcio e de fosfato acima dovalor mais baixo das exigências médias recomendadas. No entanto, aumen-tar o glicerofosfato de sódio faria com que o nível de sódio excedesse o limi-te superior da variação das exigências média recomendadas. Embora o cál-cio possa ser facilmente aumentado adicionando mais cloreto de cálcio, issoiria alterar a relação cálcio e fósforo recomendada de 1:1 ou 1:1.1. Em umamodalidade, uma forma inorgânica do fósforo é adicionada ao componentede aminoácidos para atender à exigência média recomendada. Junto comessa adição, mais cálcio é preferivelmente adicionado para manter a relaçãoadequada.
Pode ser desejável fornecer menos fluido do que a exigênciamédia recomendada de modo que outra terapia com fluidos pode ser forne-cida pelo clínico de cuidados de saúde. Tal terapia com fluidos é muitas ve-zes necessária nos pacientes que requerem NP. Para permitir a administra-ção de outros fluidos, escolheu-se fornecer 120 ml/kg/dia em volume nutri-cional, enquanto o aporte total do nível de fluidos exigido nos recém nasci-dos de pré-termo é de 150 a 170 ml/kg/dia.
Com referência à figura 5, em uma outra modalidade da presen-te invenção, uma formulação NP para crianças de termo a dois anos de ida-de é fornecida em um recipiente de 500 ml dotado de três câmaras, preferi-velmente, o recipiente 110. A formulação NP pode incluir um componente decarboidratos e pode ser alojada em uma câmara de extremidade 112 comuma capacidade volumétrica de cerca de 155 ml e com um comprimentolongitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal dacâmara central 114. Isso visa a permitir a abertura seletiva da selagem 124adjacente à câmara que contém o carboidrato 112 sem abrir a selagem 122da câmara adjacente 116. Um componente de aminoácidos também podeser incluído na formulação NP e pode ser alojado em uma câmara central114 com uma capacidade volumétrica de cerca de 221 ml. Além disso, umaformulação de lipídios pode ser incluída na formulação NP e pode ser aloja-da em uma câmara de extremidade 116 com uma capacidade volumétricade cerca de 124 ml. Os componentes de lipídios e de aminoácidos podemser formulados conforme descrito acima. O componente de carboidratos po-de compreender uma solução aquosa de glicose e eletrólitos a 50%, confor-
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Outras fontes, quantidades e combinações de eletrólitos e car-boidratos podem ser usadas. É preferido que o fósforo contido no compo-nente de carboidratos provenha de fontes orgânicas e a tabela acima indicaas fontes mais preferidas dos nutrientes.
Cada câmara é enchida com um dos componentes. Em especial,cerca de 155 ml do componente de carboidratos podem encher uma câmarade extremidade 112, conforme descrito acima, cerca de 221 ml do compo-nente de aminoácidos podem encher uma câmara central 114, conformedescrito acima, e cerca de 124 ml do componente de lipídios podem encheruma câmara de extremidade 116 conforme, descrito acima. A selagem deremoção 124 descrita acima permite a mistura dos componentes de carboi-dratos e de aminoácidos ou todas as selagens 122 e 124 podem ser abertaspara produzir a formulação NP ternária. Portanto, em alguns casos, ondepode não ser aconselhável administrar o componente de lipídios, por exem-plo, se for o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo choque sép-tico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões,o recipiente possibilita a abertura seletiva de apenas uma selagem adjacentea uma câmara de extremidade com o comprimento longitudinal substancial-mente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmara central, semabrir a selagem adjacente à câmara de lipídios, conforme discutido acima.
A fim de fornecer as MNRG e, pelo menos, o mínimo dasMMNG, cerca de 96,7 ml/kg/dia da formulação NP deverão ser infundidospor quilo do paciente por dia. O recipiente de 500 ml iria, então, fornecer NPsuficiente para uma criança com cerca de 5 kg por um período de 24 horas.A tabela a seguir ilustra os valores aproximados da formulação NP em umrecipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
A administração de 96,7 ml/kg/dia da formulação NP acima para crianças de termo a dois anos de idade fornece, aproximadamente, os seguintes nutrien- tes e eletrólitos: <table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>
Com todos os lipídios adicionados, o aporte de fósforo é maior ea relação P/Ca aumenta, entretanto, esta população de pacientes pode a-comodar tal pequeno excesso de fósforo. A quantidade reduzida de fluidospermite que o profissional de cuidados de saúde administre outra terapia defluidos, se for necessário, que pode ser vantajosa em determinadas circuns-tâncias.
Com referência à figura 6, em uma outra modalidade da presen-te invenção, uma formulação NP para crianças acima de dois anos de idadeé fornecida em um recipiente de 1000 ml dotado de três câmaras, preferi-velmente, o recipiente 210. A formulação NP pode incluir um componente decarboidratos e pode ser alojada em uma câmara de extremidade 212 comuma capacidade volumétrica de cerca de 383 ml e com um comprimentolongitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal dacâmara central 214. Isso visa a permitir a abertura seletiva da selagem 224adjacente à câmara que contém o carboidrato 212 sem abrir a selagem 222da câmara adjacente 216. Um componente de aminoácidos pode ser incluí-do na formulação NP e pode ser alojado em uma câmara central 214 comuma capacidade volumétrica de cerca de 392 ml. Além disso, um componen-te de lipídios pode ser incluído na formulação NP e pode ser alojado em umacâmara de extremidade 216 com uma capacidade volumétrica de cerca de225 ml. Os componentes de lipídios e aminoácidos podem ser formuladosconforme descrito acima. O componente de carboidratos pode compreenderuma solução aquosa de glicose e eletrólitos a 50%, conforme apresentadona tabela a seguir:<table>table see original document page 35</column></row><table>
Outras fontes, quantidades e combinações de eletrólitos e car-boidratos podem ser usadas. É preferido que o fósforo contido no compo-nente de carboidratos provenha de fontes orgânicas e a tabela acima indicaas fontes mais preferidas dos nutrientes.
Cada câmara é enchida com um dos componentes. Em especial,cerca de 383 ml do componente de carboidratos podem encher uma câmarade extremidade 212, conforme descrito acima, cerca de 392 ml do compo-nente de aminoácidos podem encher uma câmara central 214, conformedescrito acima, e cerca de 225 ml do componente de lipídios podem encheruma câmara de extremidade 216 conforme, descrito acima. Cada compo-nente pode ser administrado ao paciente separadamente ou todas as sela-gens 22 e 224 podem ser abertas para produzir a formulação NP ternária.Entretanto, em alguns casos, onde pode não ser aconselhável administrar ocomponente de lipídios, por exemplo, se for o primeiro dia, o paciente estiversofrendo choque séptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirru-bina ou outras razões. Neste caso, o recipiente possibilita a abertura seletivada selagem adjacente a uma câmara de extremidade com o comprimentolongitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal dacâmara central, sem abrir a selagem adjacente à câmara de lipídios, confor-me discutido acima.
A fim de fornecer as MNRG e, pelo menos, o mínimo dasMMNG, cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação NP deverão ser infundidospor quilo do paciente por dia. O recipiente de 1000 ml iria, então, fornecerNP suficiente para uma criança com cerca de 12,5 kg por um período de 24horas. A tabela a seguir ilustra os valores aproximados da formulação NP
<table>table see original document page 36</column></row><table>
A administração de cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação NP10 acima para crianças acima de dois anos de idade fornece, aproximadamen-te, os seguintes nutrientes e eletrolitos
<table>table see original document page 36</column></row><table>O nível reduzido de fluidos permite que o profissional de cuida-dos de saúde administre outra terapia de fluidos, que pode ser desejável emdeterminadas circunstâncias.
Em uma outra modalidade da presente invenção, uma formula-ção NP para crianças acima de dois anos de idade é fornecida em um reci-piente de 1000 ml dotado de três câmaras, preferivelmente, o recipiente 210.A formulação NP pode incluir um componente de carboidratos e pode seralojada em uma câmara de extremidade 212 com uma capacidade volumé-trica de cerca de 332 ml e com um comprimento longitudinal substancial-mente maior do que o comprimento longitudinal da câmara central 214. Issovisa a permitir a abertura seletiva da selagem 224 adjacente à câmara quecontém o carboidrato 212 e sem abrir a selagem 222 da câmara adjacente216. Um componente de aminoácidos também pode ser incluído na formula-ção NP e pode ser alojado em uma câmara central 214 com uma capacida-de volumétrica de cerca de 425 ml. Um componente de lipídios também po-de ser incluído na formulação NP e pode ser alojado em uma câmara de ex-tremidade 216 com uma capacidade volumétrica de cerca de 243 ml. Oscomponentes de lipídios e de aminoácidos são formulados conforme descritoacima. Na modalidade preferida, o componente de carboidratos compreendeuma solução aquosa de glicose e eletrólitos a 62,5%, conforme apresentado
<table>table see original document page 37</column></row><table>Outras fontes, quantidades e combinações de eletrólitos e car-boidratos podem ser usadas. É preferido que o fósforo contido no compo-nente de carboidratos provenha de fontes orgânicas e a tabela acima indicaas fontes mais preferidas dos nutrientes.
Cada câmara é enchida com um dos componentes. Em especial,cerca de 332 ml do componente de carboidratos podem encher uma câmarade extremidade 212, conforme descrito acima, cerca de 425 ml do compo-nente de aminoácidos podem encher uma câmara central 214, conformedescrito acima, e cerca de 243 ml do componente de lipídios podem encheruma câmara de extremidade 216 conforme, descrito acima. Cada compo-nente pode ser administrado ao paciente separadamente ou todas as sela-gens 222 e 224 podem ser abertas para produzir a formulação NP ternária.Entretanto, em alguns casos, onde pode não ser aconselhável administrar ocomponente de lipídios, por exemplo, o paciente estiver sofrendo choqueséptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras ra-zões. Neste caso, o recipiente possibilita a abertura seletiva da selagem 224adjacente a uma câmara de extremidade 212 com o comprimento longitudi-nal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal da câmaracentral 214, sem abrir a selagem 222 adjacente à câmara de lipídios 216,conforme discutido acima.
A fim de fornecer as MNRG e, pelo menos, o mínimo dasMMNG, cerca de 72,3 ml/kg/dia da formulação NP deverão ser infundidospor quilo do paciente por dia. O recipiente de 1000 ml fornece NP suficientepor dia para uma criança com cerca de 13,5 kg por um período de 24 horas.
Desse modo, este recipiente provê uma criança maior por um período de 24horas comparado à modalidade previamente descrita de uma câmara de1000 ml. A tabela a seguir ilustra os valores aproximados da formulação NP
<table>table see original document page 38</column></row><table>A administração de cerca de 72,3 ml/kg/dia da formulação NPacima para crianças acima de dois anos de idade fornece, aproximadamen-te, os seguintes nutrientes e eletrólitos:
<table>table see original document page 39</column></row><table>
O nível reduzido de fluidos permite que o profissional de cuida-dos de saúde administre outra terapia de fluidos, que pode ser desejável emdeterminadas circunstâncias.
Em alguns casos, foi determinado que qualquer aumento naconcentração dos eletrólitos acima do nível mínimo aumenta a capacidadede tamponamento do componente de carboidratos (solução aquosa de glico-se e eletrólitos). Esta capacidade de tamponamento aumentada resulta nadiminuição do pH da formulação NP misturada a um nível potencialmenteincompatível com as populações pediátricas-alvo.
Como resultado, pode ser preferível não incluir os eletrólitos a-lém da concentração mínima apresentada acima, não incluir os eletrólitosalém da concentração mínima apresentada acima na formulação NP comofabricada mas permitindo a adição dos eletrólitos pelo clínico dos cuidadosde saúde antes da administração ou incluir os eletrólitos mesmo nas concen-trações acima do nível básico mínimo em um outro componente.
Portanto, nesses casos, nas modalidades mais preferidas dapresente invenção, três formulações de nutrição parenteral (NP) são forneci-das para as populações de pacientes descritas acima, isto é, Iactentes depré-termo (PT), crianças de termo a dois anos de idade (TT) e crianças aci-ma de dois anos de idade (OT). A formulação NP mais preferida pode tertrês componentes que são armazenados separadamente e misturados antesda administração. Os três componentes podem ser um componente de car-boidratos, um componente de aminoácidos (AA) e um componente de lipí-dios. Um ou mais eletrólitos também podem, preferivelmente, ser incluídosnas formulação NP, mais preferivelmente diversos eletrólitos são incluídosno componente de aminoácidos.
Os três componentes da formulação NP dos Iactentes de pré-termo são, preferivelmente, armazenados em um recipiente dotado de trêscâmaras separadas por selagens passíveis de abertura, como selagens frá-geis ou selagens removíveis, com uma capacidade total de cerca de 300 mle com a capacidade de seletivamente abrir as selagens, mais preferivelmen-te no recipiente 10 (figura 1) descrito acima. Os três componentes da formu-lação NP para as crianças de termo a dois anos de idade são, preferivelmen-te, armazenados em um recipiente de três câmaras similares, exceto que orecipiente tem uma capacidade total de 500 ml, mais preferivelmente no re-cipiente 110 (figura 5) descrito acima. Os três componentes da formulaçãoNP para as crianças acima de dóis anos de idade são, preferivelmente, ar-mazenados em um recipiente de três câmaras similares, exceto que o reci-piente tem uma capacidade total de 1000 ml, mais preferivelmente no recipi-ente 210 (figura 6) descrito acima.
O componente de carboidratos pode incluir uma solução aquosaque contenha de cerca de 10% a cerca de 70% de um ou mais carboidratos,tais como glicose, frutose e/ou sacarose. O componente de aminoácidospode incluir uma solução aquosa que contenha de cerca de 3% a cerca de10% de um ou mais aminoácidos. O componente de lipídios pode incluir umaemulsão que contenha de cerca de 10% a cerca de 30% de lipídios, tais co-mo ácidos graxos e/ou triglicerídeos de fontes vegetal, animal ou sintética,tais como, mas sem limitação, azeite de oliva, óleo de triglicerídeos de ca-deia média, óleo de soja e óleo de peixe. Todas as porcentagens são ex-pressas na relação peso/volume (p/v), a menos que seja especificado deoutra maneira.
Um componente de lipídios preferido para a formulação NP detodas as três populações de pacientes (PT, TT e OT) compreende uma e-mulsão lipídica a 12,5% em água para injeção, conforme descrito anterior-mente.
O azeite de oliva é o lipídio preferido por causa de sua imuno-neutralidade desejável. A combinação acima é preferida porque a combina-ção provoca menos peroxidação e sem o estresse oxidativo adicional. Em-bora esses sejam os lipídios e concentração lipídica preferidos, outras fontesde lipídios podem ser usadas tais como os lipídios de origem animal, vegetalou sintético.
Um componente de carboidratos preferido para a formulação NPpara todas as três populações de pacientes (PT, TT e OT) pode compreen-der glicose a 50,0% em água para injeção. Um ou mais carboidratos podemser usados em vez da glicose. O pH deverá ser ajustado em cerca de 4,0 eem uma modalidade preferida, o ajuste pode ser obtido com o ácido clorídri-co.
Um componente de aminoácidos preferido para a formulação NPpara cada uma das três populações de pacientes (PT, TT e OT) pode com-preender uma solução de aminoácidos e eletrólitos. As quantidades aproxi-madas dos constituintes do componente de aminoácidos para cada popula-cão de pacientes são apresentadas na tabela A a seguir:
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
Outras fontes, combinações e quantidades de eletrólitos e ami-noácidos podem ser usadas. É preferido que o fósforo provenha de fontesorgânicas e a tabela acima indica as fontes mais preferidas dos nutrientes.
Com referência à figura 1, cada câmara do recipiente 10 é en-chida com um dos componentes da formulação NP. Em especial, os recipi-entes de uma formulação NP para os Iactentes de pré-termo podem contercerca de 80 ml do componente de carboidratos na câmara 12, cerca de 160ml do componente de aminoácidos para a população PT na câmara 14 ecerca de 60 ml do componente de lipídios na câmara 16. Em alguns exem-pios, pode não ser aconselhável administrar o componente de lipídios, porexemplo, se for o primeiro dia, o paciente estiver sofrendo choque séptico,anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras razões.Neste caso, o recipiente 10 permite a abertura seletiva das selagens.
A fim de fornecer as MNRG para os aminoácidos, carboidrato,lipidio e eletrólitos, cerca de 120 ml da formulação NP deverão ser infundi-dos por quilo do paciente por dia. O recipiente de 300 ml iria, então, fornecerNP suficiente para um recém-nascido com 2,5 kg (PT) por um período de 24horas. A tabela a seguir ilustra os valores aproximados da formulação NPem um recipiente de três câmaras:_
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Em uma modalidade, a administração de cerca de 120 ml/kg/diada formulação NP acima para os pacientes pré-termo fornece, aproximada-mente, os seguintes nutrientes e eletrólitos:
<table>table see original document page 44</column></row><table>
É desejável fornecer os níveis de cálcio e de fosfato acima dovalor mais baixo das exigências médias recomendadas. No entanto, aumen-tar o glicerofosfato de sódio faria com que o nível de sódio excedesse o limi-te superior da variação das exigências média recomendadas. Embora o cál-cio possa ser facilmente aumentado adicionando mais cloreto de cálcio, issoiria alterar a relação cálcio e fósforo recomendada de 1:1 ou 1:1.1. Em umamodalidade, uma forma inorgânica do fósforo é adicionada ao componentede aminoácidos para atender à exigência média recomendada. Junto comessa adição, mais cálcio é preferivelmente adicionado para manter a relaçãoadequada.
Pode ser desejável fornecer menos fluido do que a exigênciamédia recomendada de modo que outra terapia com fluidos pode ser forne-cida pelo clínico de cuidados de saúde. Tal terapia com fluidos é muitas ve-zes necessária nos pacientes que requerem NP. Para permitir a administra-ção de outros fluidos, escolheu-se fornecer 120 ml/kg/dia em volume nutri-cional, enquanto o aporte total do nível de fluidos exigido nos recém nasci-dos de pré-termo é de 150 a 170 ml/kg/dia.
Com referência à figura 5, em uma outra modalidade da presen-te invenção, uma formulação NP para crianças de termo a dois anos de ida-de é fornecida em um recipiente de 500 ml dotado de três câmaras, preferi-velmente, o recipiente 110. A formulação NP pode incluir um componente decarboidratos e pode ser alojada em uma câmara de extremidade 112 comuma capacidade volumétrica de cerca de 155 ml e com um comprimentolongitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal dacâmara central 114. Isso visa a permitir a abertura seletiva da selagem 124adjacente à câmara que contém o carboidrato 112 sem abrir a selagem 122da câmara adjacente 116. Um componente de aminoácidos também podeser incluído na formulação NP e pode ser alojado em uma câmara central114 com uma capacidade volumétrica de cerca de 221 ml. Além disso, umaformulação de lipídios pode ser incluída na formulação NP e pode ser aloja-da em uma câmara de extremidade 116 com uma capacidade volumétricade cerca de 124 ml.
O componente de lipídios pode ser formulado conforme descritoacima e o componente de aminoácidos pode ser formulado para a popula-ção TT conforme apresentado na tabela A acima.
Um componente de carboidratos preferido para a formulação NPpara todas as três populações de pacientes (PT, TT e OT) pode compreen-der glicose a 50,0% em água para injeção. Um ou mais carboidratos podemser usados em vez da glicose. Na modalidade preferida, o pH pode ser ajus-tado em torno de 4,0 com ácido clorídrico.
Cada câmara é enchida com um dos componentes. Em especial,cerca de 155 ml do componente de carboidratos podem encher uma câmarade extremidade 112, conforme descrito acima, cerca de 221 ml do compo-nente de aminoácidos podem encher uma câmara central 114, conformedescrito acima, e cerca de 124 ml do componente de lipídios podem encheruma câmara de extremidade 116 conforme, descrito acima. A selagem deremoção 124 opcional descrita acima permite a mistura dos componentes decarboidratos e de aminoácidos ou todas as selagens 122 e 124 podem serabertas para produzir a formulação NP ternária. Portanto, em alguns casos,onde pode não ser aconselhável administrar o componente de lipídios, porexemplo, se for o primeiro dia de vida, se o paciente estiver sofrendo choqueséptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ou outras ra-zões, o recipiente possibilita a abertura seletiva de apenas uma selagemadjacente a uma câmara de extremidade com o comprimento longitudinalsubstancialmente maior do que o comprimento longitudinal de uma câmaracentral, sem abrir a selagem adjacente à câmara de lipídios, conforme discu-tido acima.
A fim de fornecer as MNRG para os aminoácidos, carboidrato,lipídio e eletrólitos, cerca de 96,7 ml/kg/dia da formulação NP deverão serinfundidos por quilo do paciente por dia. O recipiente de 500 ml iria, então,fornecer NP suficiente para uma criança com cerca de 5 kg por um períodode 24 horas. A tabela a seguir ilustra os valores aproximados da formulação
<table>table see original document page 46</column></row><table>
A administração de 96,7 da formulação NP acima para criançasde termo a dois anos de idade fornece, aproximadamente, os seguintes nu-trientes e eletrólitos:<table>table see original document page 47</column></row><table>
Com todos os lipídios adicionados, o aporte de fósforo é maior ea relação P/Ca aumenta, entretanto, esta população de pacientes pode a-comodar tal pequeno excesso de fósforo. A quantidade reduzida de fluidospermite que o profissional de cuidados de saúde administre outra terapia defluidos, SefJor necessário, que pode ser vantajosa em determinadas circuns-tâncias. Com referência à figura 6, em uma outra modalidade da presenteinvenção, uma formulação NP para crianças acima de dois anos de idade éfornecida em um recipiente de 1000 ml dotado de três câmaras, preferivel-mente, o recipiente 210. A formulação NP pode incluir um componente decarboidratos e pode ser alojada em uma câmara de extremidade 212 comuma capacidade volumétrica de cerca de 383 ml e com um comprimentolongitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitudinal dacâmara central 214. Isso visa a permitir a abertura seletiva da selagem 224adjacente à câmara que contém o carboidrato 212 sem abrir a selagem 222da câmara adjacente 216. Um componente de aminoácidos pode ser incluí-do na formulação NP e pode ser alojado em uma câmara central 214 comuma capacidade volumétrica de cerca de 392 ml. Além disso, um componen-te de lipídios pode ser incluído na formulação NP e pode ser alojado em umacâmara de extremidade 216 com uma capacidade volumétrica de cerca de225 ml.
O componente de lipídios pode ser formulado conforme descritoacima e o componente de aminoácidos pode ser formulado para a popula-ção TT conforme apresentado na tabela A acima.
Um componente de carboidratos preferido para a formulação NPpara todas as três populações de pacientes (PT, TT e OT) pode compreen-der glicose a 50,0% em água para injeção. Um ou mais carboidratos podemser usados em vez da glicose. Na modalidade preferida, o pH pode ser ajus-tado em torno de 4,0 com ácido clorídrico.
Cada câmara é enchida com um dos componentes. Em especial,cerca de 383 ml do componente de carboidratos podem encher uma câmarade extremidade 212, conforme descrito acima, cerca de 392 ml do compo-nente de aminoácidos podem encher uma câmara central 214, conformedescrito acima, e cerca de 225 ml do componente de lipídios podem encheruma câmara de extremidade 216 conforme, descrito acima. Cada compo-nente pode ser administrado ao paciente em separado ou todas as selagens222 e 224 podem ser abertas para produzir a formulação NP. No entanto,em alguns casos, pode não ser aconselhável administrar o componente delipídios, por exemplo, se for o primeiro dia, se o paciente estiver sofrendochoque séptico, anormalidades de coagulação, alto nível de bilirrubina ououtras razões. Neste caso, o recipiente possibilita a abertura seletiva de a-penas uma selagem adjacente a uma câmara de extremidade com o com-primento longitudinal substancialmente maior do que o comprimento longitu-dinal de uma câmara central, sem abrir a selagem adjacente à câmara delipídios, conforme discutido acima.
A fim de fornecer as MNRG para os aminoácidos, carboidrato,lipídio e eletrólitos, cerca de 78,3 ml/kg/dia da formulação NP deverão serinfundidos por quilo do paciente por dia. O recipiente de 1000 ml iria, então,fornecer NP suficiente para uma criança com cerca de 12,5 kg por um perío-do de 24 horas. A tabela a seguir ilustra os valores aproximados da formula-ção NP em um recipiente de três câmaras:
<table>table see original document page 49</column></row><table>
O nível reduzido de fluidos permite que o profissional de cuida-dos de saúde administre outra terapia de fluidos, que pode ser desejável emdeterminadas circunstâncias.
Com referência à figura 11, os recipientes das formulações TPN,em conformidade com a presente invenção, podem ser substituídos por bol-sas escolhidas para manter a viabilidade da solução e proteger a solução dadegradação. Em uma modalidade da presente invenção, uma bolsa externaé fornecida para alojar um recipiente 10, 110, 210, 310, 410 e 510, dotadode câmaras múltiplas que contêm um componente de carboidratos, um com-ponente de lipídios e um componente de aminoácidos de uma formulaçãoTPN. A bolsa externa é, preferivelmente, feita com uma película ou folhaplástica de várias camadas e evita que o oxigênio entre no interior da bolsaexterna. É também preferível que a bolsa externa seja capaz de resistir àesterilização tipo por autoclave.
Uma ou mais camadas da película usada para fazer a bolsa ex-terna podem incluir polímeros que expulsam o oxigênio ou a camada podeprover uma barreira física para evitar a infiltração do oxigênio.
A figura 11 apresenta um corte transversal de uma modalidadeda película 310 usada para construir a bolsa externa. A película preferida 58compreende 4 camadas 60, 62, 64 e 66. A camada 60 é a mais externa dapelícula e é, preferivelmente, formada com um polímero de alta temperaturade fusão, dotada de um revestimento de barreira ao oxigênio. Conforme ilus-trado, a camada 60 é um material de poliéster dotada de um revestimento deoxido de alumínio 68. A espessura da camada 60 pode variar de cerca de 6a cerca de 18 um, preferivelmente, de cerca de 10 a cerca de 14 um, maispreferivelmente, cerca de 12 um. O revestimento 68 pode variar em espes-sura em cerca de 400 Angstrom. A camada 312 é orientada de modo que orevestimento de oxido de alumínio fique voltado para o interior da bolsa ex-terna.
Preferivelmente, a camada 62 a seguir, que se move em direçãoao interior, é a mesma que a camada 60, exceto que o revestimento 70 estávoltado para o exterior. Um polímero diferente com qualidades de imperme-abilidade ao oxigênio pode ser usado como um polímero que expulsa o oxi-gênio.
As duas camadas 60 e 62 são unidas ou fundidas de várias ma-neiras. Como mostrado na figura 111, um adesivo 72 é colocado entre ascamadas 60 e 62. O adesivo pode ser aplicado em uma variação de espes-sura de cerca de 1,5 a cerca de 5,5 um, preferivelmente, cerca de 3,5 um.Embora muitos adesivos diferentes possam ser usados, o adesivo preferidoé um adesivo de resina de poliuretano-poliéster.
A camada 64 é, preferivelmente, feita de um material de náilon,mais preferivelmente náilon-6. A espessura da camada 64 pode ser de cercade 10 a cerca de 20 um, com a espessura preferida sendo cerca de 15 um.A camada 64 é unida à camada 62 com o adesivo 74 que, nesta modalida-de, é o mesmo adesivo e tem a mesma espessura do adesivo 72.
A camada 66 é a camada mais interior e é, preferivelmente, feitade um material de polipropileno, mais preferivelmente um polipropileno fun-dido. A espessura da camada 66 pode variar de cerca de 30 a cerca de 70um, mais preferivelmente cerca de 50 um.
As camadas 64 e 66 também são unidas com um adesivo 76que, nesta modalidade, é o mesmo adesivo e tem a mesma espessura do72.
Em uma outra modalidade, a bolsa externa pode ser feita de du-as membranas dotadas de diferentes estruturas. A membrana superior podeter a estrutura descrita acima, enquanto a membrana inferior pode ser umaestrutura termomoldável ou uma estrutura opaca ou poderia ter uma camadavedante que permita a abertura removível.
Um recipiente de câmaras múltiplas 10 (figura 1) que armazenauma formulação TPN é, então, colocado na bolsa externa. Preferivelmente, afolga de fechamento da bolsa externa é enchida com um gás inerte, como onitrogênio, para remover o oxigênio atmosférico e, então, a bolsa externapode ser vedada. A bolsa externa pode ser fechada usando um adesivo ouvedando com calor. Uma vez que a bolsa externa seja selada, toda a emba-lagem pode ser esterilizada.
Sabe-se que a termo-esterilização das soluções de aminoácidosdotadas de aminoácidos com uma função tiol, tal como a cisteína ou N-acetil-cisteína, pode produzir gás sulfeto de hidrogênio como um produto dedecomposição e, muito provavelmente também, níveis de ppb de outroscompostos orgânicos sulfurados voláteis não identificados perceptíveis porseu odor. O sulfeto de hidrogênio equilibra-se entre a fase líquida e a fasegasosa ou na folga de fechamento, se estiver presente. Um limite de 1 ppmde sulfeto de hidrogênio na fase aquosa foi avaliado como não tóxico para opaciente pela via intravenosa. Mas, mesmo se esse limite na fase aquosa foraplicado, algum sulfeto de hidrogênio e compostos sulfurados afins na fasegasosa podem ainda estar presentes em um nível muito baixo, mas a umnível suficiente para produzir o odor desagradável (o sulfeto de hidrogêniopode ser percebido a níveis de 0,1 ppm na fase gasosa). Esse odor desa-gradável pode ser perturbador para o paciente e as outras pessoas na áreae criar uma impressão de que a formulação TPN está deteriorada ou conta-minada.
Quanto a isso, para remover qualquer odor desagradável asso-ciado aos níveis muito baixos de sulfeto de hidrogênio e/ou dos compostossulfurados afins na fase gasosa, antes de a bolsa externa ser selada um ab-sorvedor de odor (não mostrado) pode ser colocado na bolsa externa. Exis-tem muitos tipos de absorvedores que podem ser usados e a maioria delescontém carbono ativo que atraí e prende as moléculas à superfície dos poroscom o mecanismo de forças Van der Waals. Além disso, um absorvedor deoxigênio também pode ser colocado na bolsa externa para absorver qual-quer oxigênio que ainda possa ser deixado dentro da bolsa externa ou quepossa espalhar-se pelo material da bolsa externa durante a validade do pro-duto. O absorvedor de oxigênio também tem a capacidade de absorver oH2S estabelecendo uma ligação covalente com o ferro para formar o ferro-enxofre. Considera-se também que um varredor de oxigênio e odor combi-nado possa ser usado.
Deve-se observar que o recipiente que aloja a cisteína que con-tém a formulação TPN deve ser permeável ao sulfeto de hidrogênio, de mo-do que ele possa entrar no interior da bolsa externa onde ele pode ser ab-sorvido ou eliminado.
Em uma modalidade adicional da presente invenção, a esterili-zação a uma temperatura ligeiramente mais alta do que a norma industrialde 121 graus centígrados pode ser desempenhada para reduzir o nível dosulfeto de hidrogênio. Por exemplo, descobriu-se que a esterilização a 125graus centígrados e por período de tempo ou ciclo de esterilização menorreduz os níveis do sulfeto de hidrogênio e reduz a degradação de alguns dosaminoácidos. Com menos degradação, os níveis formulados dos aminoáci-dos podem ficar mais próximos aos níveis desejados após a esterilização, oque facilita a capacidade de controlar firmemente os níveis dos aminoácidos.Em uma outra modalidade da presente invenção, um indicadorde oxigênio é fornecido. Os indicadores de oxigênio são usados para de-monstrar que os componentes sensíveis ao oxigênio da formulação TPN,tais como as emulsões lipídicas, não foram expostos aos níveis de oxigênioindesejados durante o transporte e/ou armazenamento. Um indicador de o-xigênio preferido proporciona uma alteração de cor distinta e acentuada paraindicar que o oxigênio está presente mesmo após ter sido submetido à ter-mo-esterilização. Além disso, uma vez que tenha ocorrido uma alteração decor, a cor oxidada deve, então, permanecer substancial e visualmente inalte-rada para o observador em circunstâncias nas quais o indicador não é ob-servado por algum tempo, como durante um armazenamento prolongado.
Em uma modalidade de um indicador, o indicador da presenteinvenção é colocado na bolsa externa e pode ser aderido ao recipiente mé-dico antes da esterilização. Desse modo, o indicador pode ser capaz de re-sistir à esterilização por vapor. Em outras palavras, a cor reduzida do indica-dor, isto é, a color do indicador antes da exposição a oxigênio suficiente paraoxidar o indicador, deve ainda alterar a cor quando oxidada (exposta a umaquantidade suficiente de oxigênio) e a cor oxidada deve permanecer subs-tancial e visualmente inalterada e distinta da cor reduzida. Em uma modali-dade preferida, o indicador é fabricado na sua forma oxidada e é reduzidomediante esterilização por vapor. Além disso, tanto a cor da forma reduzidaquanto a cor da forma oxidada não devem desbotar nem alterar de maneirasignificativa durante o armazenamento por até três meses a 40°C, mais pre-ferivelmente, até seis meses a 40°C. Adicionalmente, tanto a cor da formareduzida quanto a cor da forma oxidada não devem desbotar nem alterar demaneira significativa durante o armazenamento por até dois anos a 25°C e a30°C.
Tipicamente, os indicadores de oxigênio vêm em pequenas bol-sas que contêm uma solução indicadora. As bolsas são, em geral, feitas comuma membrana superior e membrana inferior ou de base, que são seladasem suas margens uma a outra para criar uma bolsa selada. Um adesivo co-mo uma fita de lado duplo pode ser colocado na membrana de base parafixar a bolsa do indicador dentro da embalagem secundária ou ao recipienteque aloja a formulação médica. Em uma modalidade preferida, o indicador éfixado à superfície do absorvedor de oxigênio. O material que forma a bolsapode ser escolhido para estar de acordo com a cinética da exigência da alte-ração de cor. Alguns desses materiais podem ser:
membrana superior: Polipropileno orientado (OPP)25p/Polipropileno fundido (CCP) 40μ. Uma impressão multicor pode ser apli-cada entre as camadas OPP e CPP.
membrana de base: Tereftalato de polietileno (PET)12μ/Ροliρrορileηο orientado (OPP) 20μ/ΡοΙίρΓθρίΙβηο fundido 30μ. Qualquerimpressão, tipo uma impressão branco opaco, pode ser colocada entre acamada PET e a camada OPP.
Em uma modalidade que utiliza a película acima descrita, umaexposição mínima a um ambiente de oxigênio fez com que a cor do indica-dor mudasse em menos de três dias para indicar a presença de oxigênio. Asolução indicadora inclui o carmim de índigo que altera da cor amarelaquando na forma reduzida, o que indica a falta de oxigênio, para azul quan-do oxidada pela presença de oxigênio.
As bolsas são, preferivelmente, feitas com uma parte transpa-rente para que se veja a cor da solução indicadora. A solução indicadora épreparada sob condições atmosféricas, o que significa que o indicador en-contra-se na sua forma oxidada e de cor azul. Durante a fabricação, a bolsaque contém a forma oxidada da solução indicadora é colocada em uma bol-sa externa com o recipiente que aloja uma formulação TPN e a bolsa exter-na é selada e esterilizada. Durante o ciclo de esterilização, a solução indica-dora é reduzida e a solução fica amarela. A reação de redução da oxidaçãõé mostrada abaixo:A reação é reversível, isto é, a solução torna-se azul de novomediante a exposição ao oxigênio. Em uma modalidade preferida, os indica-dores devem ser formados usando componentes que não sejam tóxicos aoconteúdo dos recipientes e aos usuários do produto que pode ser exposto àsolução indicadora se houver um vazamento pela brecha na película. Emuma modalidade mais preferida, os componentes iriam consistir em aditivosalimentares que são bem-conhecidos por sua não toxicidade.
Uma modalidade de um indicador de oxigênio é baseada emuma concentração de carmim de índigo de 3 g/L. A formulação específica éuma mistura de 20 ml de carmim de índigo a 1,5%, 80 ml de 0,13M de piro-fosfato de sódio, 18 g de celulose microcristalina e pH ajustado em 8,75 comHCI. A cor oxidada deste indicador de oxigênio atualmente disponível gerauma cor azul quando oxidada, mas esta cor degrada-se relativamente rápi-do. Depois de três meses de armazenamento a 40°C, a cor azul desbota-sea uma cor de pele que não é distinta o suficiente da cor amarela ou da formareduzida do indicador. Esta cor desbotada deixaria de fornecer uma identifi-cação clara da exposição ao oxigênio. Resultados similares foram observa-dos para amostra mantida a 30°C por 8 meses e a 25°C por 12 meses.
Em uma tentativa de superar essa deficiência, a concentraçãode carmim de índigo foi aumentada para a concentração de 6 g/L e compa-rada ao indicador atualmente disponível (referência). A tabela abaixo fornecedetalhes de cada formulação.
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Uma vez que a celulose é fornecida para atuar como um agenteredutor, o conteúdo de celulose foi aumentado nesta segunda modalidade(alternativa 1) do indicador para compensar o carmim de índigo aumentado.Em outras palavras, mais celulose é necessária para assegurar que o indi-cador reduza durante a esterilização.
As amostras de cada um dos indicadores foram analisadasquanto às suas densidades ópticas em unidades de absorção (AU) em 610nm, que é a variação de absorbância para a cor oxidada azul, após a formu-lação, esterilização e armazenamento em algumas temperaturas com o pas-
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Dia 0 significa a solução antes da esterilização, enquanto quedia 1 significa a solução após a esterilização
Uma representação gráfica dos dados acima é apresentada nafigura 12.
A absorbância inicial após a esterilização é de cerca de 1,4 AUcom a formulação alternativa 1 versus 0,8 AU para a primeira iteração. Con-forme mostrado na figura 9, a tendência à diminuição é similar em ambas asiterações. Espera-se uma estabilidade mais duradoura da cor oxidada mas aestabilidade esperada de 24 meses pode ser o limite com esta formulação.
Outros tipos de celulose também foram examinados usando aformulação indicadora de referência, especificamente a celulose DS-O TLC,a celulose microcristalina coloidal, pó de celulose para cromatografia, pó decelulose lavada com ácido para cromatografia, sal de sódio de celulose car-boximetil de baixa e alta viscosidade, acetato celulose e metil celulose. Ne-nhuma diferença importante foi observada entre as formulações incluindooutros compostos de celulose insolúvel. O teste mostrou que a celulose inso-lúvel não pode ser substituída pela celulose enxertada solúvel. Além disso, oEDTA foi examinado como um aditivo conhecido como agente estabilizante.Mais uma vez, o EDTA não teve um efeito significativo na degradação da coroxidada do indicador.
Além disso, o aumento da concentração do carmim de índigolevou à complicações de fabricação causadas pelo aumento do conteúdo decelulose e observou-se que o aumento do nível acima 300 g/L da celuloseusada no indicador alternativo 1 dificultou a fabricação da bolsa indicadora eproduziu uma mistura tipo pasta indesejável. Qualquer aumento adicional iriaainda exacerbar esses problemas e, ainda assim, não aumentar o nível decelulose levou a uma incapacidade de adequadamente reduzir os níveismais altos do carmim de índigo durante esterilização.
Determinou-se que adicionar uma quantidade apropriada de umagente redutor e, em um exemplo preferido, um açúcar redutor mais fortecomo a dextrose, permite que a concentração de carmim de índigo seja au-mentada além da concentração de 6 g/L, enquanto mantém o conteúdo decelulose a um nível mais preferido de 180 g/L.
Em uma modalidade, a solução indicadora inclui, além do car-mim de índigo, um tampão para ajuste do pH na variação de cerca de 9,0 acerca de 9,75, antes da esterilização, e de cerca de 7,0 a cerca de 9,0, apósa esterilização, celulose e um agente redutor.
O carmim de índigo é considerado como uma substância nãoperigosa de acordo com a Diretriz da Comunidade Européia 67/548/EEC. Aconcentração do carmim de índigo pode ser maior do que 6 g/l e menor doque 60 g/L, preferivelmente, de cerca de 10 a cerca de 40 g/L, mais preferi-velmente, de cerca de 14 a cerca de 20 g/L, com a concentração mais baixaproduzindo um indicador visual mais agradável. As concentrações do car-mim de índigo acima de 20 g/L excedem, adicionalmente, o limite de solubi-Iidade e pode-se observar a falta de homogeneidade da cor, como manchasou porções de cor escura.
Os tampões podem incluir tampões de fosfato e de acetato. Ostampões específicos incluem os tampões de fosfato de sódio e o tampão deacetato de sódio, com o tampão de pirofosfato de sódio sendo o preferido. Opirofosfato de sódio é considerado como uma substância não perigosa deacordo com a Diretriz da Comunidade Européia 67/548/EEC. A concentra-ção do pirofosfato de sódio pode ser de cerca de 0,11M a cerca de 0,18M,preferivelmente, de 0,13M a cerca de 0,17M. Outros tampões podem serapropriados para atingir o pH desejado de 7 a 9 após a esterilização. Obser-vou-se que para o ciclo dé esterilização que está sendo usado para tais pro-dutos nutricionais, um pH antes da esterilização de 9,0 a 10,0 irá levar ao pHpós-esterilização desejado.
Os agentes corante e/ou espessante podem incluir os compos-tos de celulose insolúvel, uma vez que ela também tem uma capacidade re-dutora e é um aditivo alimentar aprovado. A celulose preferida é a celulosemicrocristalina incluída de cerca de 150 a cerca de 210 g/L, mais preferivel-mente, em cerca de 180 g/L. A celulose microcristalina é considerada comouma substância não perigosa de acordo com a Diretriz da Comunidade Eu-ropéia 67/548/EEC. Os níveis de celulose até 300 g/L foram usados mas amistura tornou-se uma mistura tipo pasta, o que gera problemas na fabrica-ção usando o equipamento preferido. Prevê-se que as concentrações maio-res sejam viáveis usando outras técnicas de fabricação para produzir o indi-cador.
Um agente redutor adicional é incluído tais como um ou maisaçúcares redutores. Um açúcar redutor preferido pode ser a dextrose, embo-ra outros agentes e açúcares redutores possam ser empregados. No entan-to, conforme previamente descrito, em uma modalidade preferida, os açúca-res redutores que são aditivos alimentares aprovados são usados. Por e-xemplo, a dextrose é um ingrediente comum usado nos fluidos de infusão. Aconcentração da dextrose tem que ser ajustada em função da concentraçãode carmim de índigo. Ela pode ficar entre cerca de 1 e cerca de 5 g/L dadextrose anidra, preferivelmente, de cerca de 2 a cerca de 4 g/L, mais prefe-rivelmente, de cerca de 2,5 a cerca de 4 g/L. Níveis mais elevados de dex-trose levam a uma diminuição do pH da mistura resultante após a esteriliza-ção, que tem um impacto negativo no desempenho do indicador.Em uma modalidade de um indicador da presente invenção, umamistura de carmim de índigo mantém a cor amarela e permanece funcional,isto é, altera de amarelo para azul mediante a exposição ao oxigênio após,pelo menos, três meses de armazenamento a 40°C. e, mais preferivelmente,até seis meses de armazenamento a 40°C. Além disso, uma vez exposta aooxigênio, a forma oxidada mantém a cor azul por, pelo menos, três meses dearmazenamento a 40°C e, mais preferivelmente, até seis meses de armaze-namento a 40°C
Em uma modalidade, uma mistura indicadora é preparada dis-solvendo de cerca de 14 a cerca de 20 gramas de carmim de índigo em umlitro de água. A água é, preferivelmente, destilada. A mistura também incluide cerca de 2,5 a cerca de 4,0 gramas/L de dextrose e de cerca de 60 gra-mas/L a cerca de 75 gramas/L de pirofosfato tetrassódico. Um agente es-pessante que age como realçador de cor e tem capacidade redutora é inclu-ído na mistura como a celulose microcristalina adicionada em cerca de 180gramas/L.
Exemplo 2
Uma mistura indicadora de carmim de índigo foi preparada daseguinte maneira:
14 g de carmim de índigo, 60 g de pirofosfato tetrassódico, 2,75g de dextrose anidra e 180 g de celulose microcristalina foram adicionadosem um litro de água destilada.
Esta mistura foi colocada em bolsas pequenas que foram emba-ladas com absorvedor de oxigênio em uma bolsa externa de barreira de oxi-gênio e exposta à esterilização por vapor a 121 °C. As amostras foram, en-tão, armazenadas na forma reduzida e a forma reduzida, isto é, a cor amare-la da mistura indicadora, ainda estava amarela após o armazenamento emum ambiente substancialmente livre de oxigênio por 112 dias a 50°C.
Quando embalagens similares foram expostas ao oxigênio apósterem sido primeiro colocadas em um estado reduzido conforme descritoacima, a mistura alterou para a forma oxidada, isto é, cor azul escuro. A mis-tura permaneceu azul escura após o armazenamento por 112 dias a 50°C.Exemplo 3
Uma mistura indicadora de carmim de índigo foi preparada daseguinte maneira: 14 g de carmim de índigo, 60 g de pirofosfato tetrassódi-co, 2,00 g de dextrose anidra e 180 g de celulose microcristalina foram adi-cionados em um litro de água destilada. Os resultados foram similares àque-les encontrados no Exemplo 2 acima.
Exemplo 4
Uma solução de 14 g/L de carmim de índigo foi preparada paradeterminar a cinética da degradação da cor azul ou da forma oxidada duran-te o armazenamento de alguns meses. O indicador foi feito misturando-se 14g de carmim de índigo, 60 g de pirofosfato tetrassódico, 2,5 g de dextroseanidra e 180 g de celulose em um litro de água destilada.
Bolsas vazias de volume nominal de 50 ml foram enchidas comesta formulação indicadora de 14 g/L, depois, colocadas em bolsas externascom absorvedor de oxigênio e esterilizadas. Durante a esterilização, a cor damistura indicadora mudou de azul (forma oxidada) para amarela (forma re-duzida).
A bolsa externa foi, então, furada e deixou-se a mistura indicado-ra reagir com o oxigênio atmosférico sob condições ambientes. Então, a corda mistura indicadora voltou a ser azul (forma oxidada). Usando uma seringacom uma agulha, 1,0 ml da mistura indicadora foi retirada através da portade medicação do recipiente. Esta alíquota foi diluída a 50 ml com água e acelulose foi retirada por filtragem ou centrifugação. Finalmente, 200 μI dasolução foram dispensados em uma cavidade de uma placa de microtitula-ção dè poliestireno e a absorbância foi registrada em 610 nm, isto é, o com-primento de onda máximo nas densidades ópticas de pico do carmim de ín-digo na sua forma oxidada. Um gráfico das densidades ópticas (O.D.), medi-das de 350 a 750 nm, é mostrado na figura 13.
As unidades de teste foram, então, armazenadas a 25°C., a30°C e a 40°C. As amostras foram tiradas em diversos intervalos de tempo eas medições espectrométricas foram feitas. A tabela a seguir apresenta osresultados:<table>table see original document page 61</column></row><table>
Nota: as medições PO não estão disponíveis e as medições P15 foram, por-tanto, relatadas em PO
Esses dados correspondem a uma curva exponencial que émostrada na figura 14.
Os valores registrados até 130 dias indicam que a cor oxidada éaceitável depois de 3 meses nas três temperaturas e que a estabilidade deseis meses da cor azul oxidada será muito provavelmente alcançada nastrês temperaturas de armazenamento.
Exemplo 5
Uma mistura indicadora de carmim de índigo foi preparada daseguinte maneira:
20 g de carmim de índigo, 75 g de pirofosfato tetrassódico, 4,0 gde dextrose anidra e 180 g de celulose microcristalina foram adicionados emum litro de água destilada. Esta mistura foi colocada em bolsas pequenasque foram embaladas com absorvedor de oxigênio em uma bolsa externa debarreira de oxigênio e exposta à esterilização por vapor a 121 °C. As amos-tras foram, então, armazenadas na forma reduzida e a forma reduzida, istoé, a cor amarela da mistura indicadora, ainda estava amarela após o arma-zenamento em um ambiente substancialmente livre de oxigênio por 112 diasa 50°C.
Quando embalagens similares foram expostas ao oxigênio apósterem sido primeiro colocadas em um estado reduzido conforme descritoacima, a mistura alterou para a forma oxidada, isto é, cor azul escuro. A mis-tura permaneceu azul escura após o armazenamento por 112 dias a 50°C.
A análise espectrográfica foi realizada na forma oxidada destamistura indicadora (20 g/L) da mesma maneira descrita com relação à formu-lação com 14 g/L carmim de índigo e os resultados são apresentados natabela a seguir:
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Os resultados também estão representados graficamente na fi-gura 15.
De acordo com os dados de absorbância, esta formulação de 20g/L não apresentou nenhuma degradação da cor oxidada após 124 dias,mas isso pode ser devido à saturação do detetor, uma vez que os valores daabsorbância aproximam-se de 4 A.U. junto com alguma perda de água.Quando as amostras são diluídas 10 vezes, observa-se uma leve tendênciaà diminuição na absorbância a 40°C, mas, de novo, os resultados indicamque a estabilidade de 6 meses da cor azul oxidada a 40°C será alcançadacom esta formulação.
Exemplo 6
Os estudos da estabilidade a longo prazo foram, então, realiza-dos para mostrar que os indicadores funcionariam durante a validade dese-jada dos produtos que empregariam o indicador. Dois litros de uma formula-ção indicadora de carmim de índigo de 14 g/L e uma de 20 g/L foram prepa-rados para determinar a atividade do indicador e a degradação da. A formu-lação de 14 g/L foi preparada dissolvendo 120 g de pirofosfato de sódio em2000 ml de água. Nesta solução, 28 g de carmim de índigo foram adiciona-dos seguidos por 5 g de dextrose anidra. A solução foi agitada por algunsminutos para maximizar a dissolução do carmim de índigo. 360 g de celuloseforam, então, adicionados. O pH foi medido, mas não ajustado. O pH deverficar acima de 9,4. A formulação de 20 g/L foi preparada dissolvendo 150 gde pirofosfato de sódio em 2000 ml de água. Nesta solução, 40 g de carmimde índigo foram adicionados seguidos por 8 g de dextrose anidra. A soluçãofoi agitada por alguns minutos para maximizar a dissolução do carmim deíndigo. 360 g de celulose foram, então, adicionados. O pH foi medido, masnão ajustado. O pH dever ficar acima de 9,4.
Um grande número de bolsas pequenas foi produzido, com me-tade delas sendo enchidas com cerca de 0,2 ml da formulação indicadora de14 g/L e a outra metade com a formulação indicadora de 20 g/L. Essas bol-sas indicadoras foram, então, colocadas em bolsas externas separadas quecontêm bolsas de câmaras múltiplas de água. Metade das bolsas externasque contêm os indicadores de 14 g/L foi termo-esterilizada usando um pro-cedimento de termo-esterilização breve, especificamente, uma exposição de27 minutos a 1210C para determinar se os indicadores iriam alterar da formaoxidada (cor azul) para a forma reduzida (cor amarela), e a outra metade doindicador de 14 g/L foi termo-esterilizada usando um procedimento de termo-esterilização longo, especificamente, uma exposição de + 42 minutos a122°C para testar a estabilidade tanto da cor reduzida quanto da cor oxida-da. O mesmo foi realizado com as bolsas externas que contêm os indicado-res de 20 g/L.
Metade das amostras ou cada lote fora, expostos ao oxigêniofurando a bolsa externa usando uma agulha 21G para fazer o furo. Todosesses indicadores nessas amostras expostas ficaram, então, azul.Todas as amostras foram divididas e armazenadas em ambien-tes com temperaturas controladas. Um desses ambientes foi mantido a 25°Ce umidade relativa de 40%, um segundo ambiente foi mantido a 30°C, comumidade relativa de 35% e um terceiro ambiente foi mantido a 40°C, comumidade relativa de 25%. Esses ambientes foram mantidos nessas condi-ções com uma tolerância de ± 2°C para a temperatura e de ± 5% para a u-midade relativa. As amostras mantidas a 40°C foram testadas nos meses 0,2, 4 e 6 e as amostras nos ambientes a 25°C e 30°C foram testadas nosmeses 0, 2, 4, 6, 9, 12 e 15 para cada condição de armazenamento. As a -mostras foram visualmente inspecionadas e classificadas na referênciasPantone® mais próxima através do guia das fórmulas Pantone® - revesti-mento sólido (segunda edição 2004) para cada período e em cada tempera-tura. Em cada período de teste, um subconjunto das amostras armazenadasfoi escolhido dos lotes expostos e dos lotes não expostos de cada ambiente.
O indicador do lote exposto foi examinado para determinar se o indicadorainda indicava a presença de oxigênio exibindo uma cor azul. As amostrasnão expostas foram inicialmente examinadas para determinar se o indicadorainda indicava a ausência de oxigênio, então, a bolsa externa foi furada comuma agulha 21G para permitir que o oxigênio fluísse para o produto na bolsaexterna e os indicadores foram, então, observados quanto à mudança de corsuficiente para indicar a presença de oxigênio.
Em resumo, a 40°C e em 6 meses, todas as amostras dos indi-cadores de oxigênio funcionaram conforme desejado. Todas as amostrasexpostas continuaram a exibir uma cor azulada o suficiente para indicar apresença de oxigênio. Todas as amostras não expostas exibiram a cor ama-relada para indicar a ausência de oxigênio. Quando a bolsa externa foi fura-da, todas as amostras não expostas agora expostas mudaram para uma corazulada o suficiente para indicar a presença de oxigênio. Após 6 meses, oteste a 40°C foi concluído.
Resultados similares foram encontrados nas amostras mantidasa 25°C e 30°C, nos intervalos de 2, 4, 6, 9, 12 e 15 meses. As amostras ex-postas continuaram a exibir uma cor que indica a presença de oxigênio e asamostras não expostas continuaram a apresentar uma cor que indica a au-sência de oxigênio. Quando as amostras expostas não expostas foram, en-tão, expostas ao oxigênio pela penetração da bolsa externa com uma agu-lha, as amostras mudaram de cor para indicar a presença de oxigênio dentrode 67 horas.
Os resultados são mostrados nas figuras 16, 17 e 18, que indi-cam que a cor reduzida das unidades de oxigênio não variaram significati-vamente depois de 6 meses de armazenamento sob quaisquer condições dearmazenamento testadas.
Após a esterilização, duas unidades por formulação por ciclo deesterilização (8 unidades no total) foram expostas à iluminação constante de2000 Iux com o tubo TL (tubo de luz diurna) por 30 dias a 25°C, usando umacaixa de luz. As referências Pantone® são mostradas na figura 20, que indi-cam que as formulações não foram deterioradas pela exposição à luz.
Um furo foi feito na bolsa externa usando uma agulha 21G detodas as unidades, incluindo as unidades iluminadas. Todas as unidadesficaram azul após a perfuração dentro de 1 a 67 horas. A referência Panto-ne® mais próxima foi avaliada em cada temperatura e período e os resulta-dos para cada temperatura e período são apresentados nas figuras 20, 21 e22, que indicam que a cor oxidada das unidades de oxigênio não variaramsignificativamente depois de 6 meses de armazenamento sob quaisquercondições de armazenamento testadas.
A partir do precedente, pode-se observar que diversas variaçõese modificações podem ser efetuadas sem desviar do espirito e escopo dainvenção. Deve-se ficar entendido que nenhuma limitação com respeito aomecanismo específico ilustrado no presente é pretendida ou inferida. Pre-tende-se, é claro, abranger através das reivindicações anexadas todas asmodificações que estejam dentro do escopo das reivindicações.

Claims (10)

1. Indicador de oxigênio para detectar a presença de oxigênio norecipiente médico, sendo que o indicador de oxigênio compreende:a) mais de 6 e menos de 60 g/L de carmim de índigob) um tampão para ajustar o pH para uma variação de cerca de- 9,0 a cerca de 9,75c) celulosed) um agente redutore) água; ef) uma cor de uma forma oxidada do indicador de oxigênio que édistinta de uma cor de uma forma reduzida do indicador de oxigênio;em que, após a esterilização por autoclave, a cor da forma redu-zida permaneça distinta da cor da forma oxidada, e a cor da forma oxidadapermaneça distinta da cor da forma reduzida por, pelo menos, seis meses a- 40°C.
2. Indicador de oxigênio, de acordo com a reivindicação 1, emque o carmim de índigo está presente em cerca de 10 a cerca de 40 g/L, otampão é um tampão de fosfato e o agente redutor é um açúcar redutor.
3. Indicador de oxigênio, de acordo com a reivindicação 2, emque o carmim de índigo está presente em cerca de 14 a cerca de 20 g/L, otampão é o pirofosfato tetrassódico e o agente redutor é a dextrose.
4. Indicador de oxigênio, de acordo com a reivindicação 3, queinclui, adicionalmente, celulose, em que o pirofosfato tetrassódico está pre-sente em cerca de 50 a cerca de 80 g/L e a dextrose está presente em cercade 1 a cerca de 5 g/L.
5. Indicador de oxigênio, de acordo com a reivindicação 4, emque o pirofosfato tetrassódico está presente em cerca de 60 a cerca de 75g/L, a dextrose está presente em cerca de 2,5 a cerca de 4 g/L e a celuloseé uma celulose insolúvel em água presente em cerca de 180 g/L.
6. Indicador de oxigênio, de acordo com a reivindicação 5, queinclui adicionalmente, uma embalagem permeável ao oxigênio que alocauma quantidade de indicador de oxigênio, sendo que o indicador de oxigênioinclui cerca de 14 g/L de carmim de índigo, cerca de 60 g/L de pirofosfatotetrassódico, cerca de 2,5 g/L de dextrose, cerca de 180 g/L de celulose in-solúvel em água e água.
7. Indicador de oxigênio, de acordo com a reivindicação 5, queinclui, adicionalmente, uma embalagem permeável ao oxigênio que alojauma quantidade de indicador de oxigênio, o indicador de oxigênio inclui cer-ca de 20 g/L de carmim de índigo, cerca de 75 g/L de pirofosfato tetrassódi-co, cerca de 4 g/L de dextrose, cerca de 180 g/L de celulose insolúvel emágua e água.
8. Indicador de oxigênio, de acordo com a reivindicação 7, emque adere-se a embalagem permeável ao oxigênio a um recipiente de câma-ras múltiplas dotadas de barreiras frágeis que separa as câmaras múltiplas,cada câmara que aloja um componente de uma formulação nutricional parapacientes com restrição de fluidos, um dos componentes inclui a cisteína.
9. Embalagem indicadora de oxigênio para a detectar a presen-ça do oxigênio em um recipiente médico, sendo que a embalagem indicado-ra de oxigênio compreende:a) um indicador de oxigênio que inclui:i. uma cor oxidada e uma cor reduzida, sendo que a cor oxidadaé distinta da cor reduzida;ii. mais de 6 e menos de 40 g/L de carmim de índigo;iii. um tampão;iv. um agente redutor;v. celulose; evi. água;em que, após a esterilização por autoclave, tanto a cor reduzidaquanto a cor oxidada permanecem substancial e visualmente inalteradasapós, pelo menos, seis meses a 40°C.
10. Embalagem indicadora de oxigênio, de acordo com a reivin-dicação 9, em que o carmim de índigo está presente em cerca de 9 a cercade 30 g/L, o tampão é um tampão de fosfato, o agente redutor é um açúcarredutor e a substância aglutinante é a celulose.
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