BRPI0614620A2 - compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para preparar os referidos compostos, combinação e composição farmacêutica - Google Patents

compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para preparar os referidos compostos, combinação e composição farmacêutica Download PDF

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Kenneth Alan Simmen
Carl Erik Daniel Jinsson
Susana Ayesa Alvarez
Bjirn Olof Classon
Karl Magnus Nilsson
Asa Annica Kristina Rosenquist
Bengt Bertil Samuelsson
Hans Kristian Wallberg
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Tibotec Pharm Ltd
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES MACROCìCLICOS DO VìRUS DA HEPATITE C, USO DOS MESMOS, PROCESSO PARA PREPARAR OS REFERIDOS COMPOSTOS, COMBINAçãO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de HCV da fórmula (I) e os N-óxidos, sais, estereoisómeros dos mesmos, em que cada linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla ele é C; R^1^ é - OR^6^, NH-SO~2~R^7^; R^2^ é hidrogénio, e onde X é C ou CH, R^2^ pode da mesma forma ser C~1-6~alquila; R^3^ é hidrogênio, C~1-6~aIquíla, C~1-6~6alcóxiC~1-6~alquila, ou C~3.v~cicloalquila; n é 3, 4, 5, ou 6; R^1^ e R^5^ e tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um sistema de anel bicíclico selecionado a partir da fórmula (II) em que o referido sistema de anel pode opcionalmente ser substituído com 1 - 3 substituintes, R^6^ é hidrogênio; arila; Het; C~3-7~cicloalquila opcionalmente substituída com C~1-6~alquila; ou C~1-6~alquila opcionalmente substituída com C~3-7~cicloalquila opcionalmente substituída com C~1-6~alquila; ou C~1-6~alquila opcionalmente substituída com C~3-7~cicloalquila, arila ou com Het; arila é fenila ou naftila, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes; Het é um anel heterocíclico completamente insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado a partir de N, O ou S, e sendo opcionalmente substituído com composições farmacêuticas de 1 a 3 substituintes; Het é um anel heterocíclico completamente insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado a partir de N, O ou S, e sendo opcionalmente substituído com composições farmacêuticas de 1 a 3 substituintes contendo compostos (I) e processos para preparar compostos (I). Combinações biodisponíveis dos inibidores de HCV da fórmula (I) com ritonavir são também fornecidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS INIBIDORES MACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C, USODOS MESMOS, PROCESSO PARA PREPARAR OS REFERIDOS COM-POSTOS, COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
A presente invenção refere-se a compostos macrocíclicos quetêm atividade inibidora na replicação do vírus da hepatite C (HCV). Refere-se também composições que compreendem estes compostos como ingredi-entes ativos bem como processos para preparar estes compostos e compo-sições.
Vírus da hepatite C é a causa principal de doença do fígado crô-nica mundial e se tornou um foco de investigação médica considerável. HCVé um membro da família Flaviviridae do vírus no gênero de hepacivirus, e éestá intimamente relacionado ao gênero de flavivirus, que inclui vários vírusimplicados em doença humana, tal como vírus da dengue e vírus da febreamarela, e à família de pestivirus animal, que inclui vírus de diarréia viróticabovina (BVDV). HCV é um vírus de RNA de fita única, de senso positivo,com um genoma em torno de 9.600 bases. O genoma compreende ambasregiões não transladadas de 5' e 3' que adotam as estruturas secundárias deRNA, e uma estrutura de leitura aberta central que codifica uma poliproteínaúnica em torno de 3.010 - 3.030 aminoácidos. A poliproteína codifica dezprodutos de gene que são gerados da poliproteína precursora por uma sérieorquestrada de ciivagens endoproteolíticas co- e pós-translacionais media-das igualmente por protease viróticas e hospedeiras. As proteínas estrutu-rais viróticas incluem a proteína de nucleocapsídeo de núcleo, e duas glico-proteínas de envelope E1 e E2. As proteínas não estruturais (NS) codificamalgumas funções enzimáticas viróticas essenciais (helicase, polimerase, pro-tease), bem como proteínas de função desconhecida. A replicação do ge-noma virótico é mediada por uma RNA polimerase dependente de RNA, co-dificada por proteína não estrutural 5b (NS5B). Além da polimerase, as fun-ções de helicase e protease viróticas, ambas codificadas na proteína NS3bifunctional, mostraram ser essenciais para replicação de RNA de HCV. A-lém de NS3 serina protease, HCV da mesma forma codifica uma metalopro-teinase na região de NS2.
Seguindo a infecção aguda inicial, uma maioria dos indivíduosinfetados desenvolve hepatite crônica porque o HCV replica-se preferenci-almente em hepatócitos mas não é diretamente citopático. Em particular, afalta de uma resposta de linfócito T vigorosa e a tendência alta do vírus mu-tar parecem promover uma taxa alta de infecção crônica. Hepatite crônicapode progredir para fibrose do fígado levando à cirrose, doença do fígadoem estágio final, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-se a causaprincipal de transplantes de fígado.
Há 6 genótipos de HCV principais e mais de 50 subtipos, quesão distribuídos de forma diferente geograficamente. HCV tipo 1 é o genóti-po predominante na Europa e nos E.U.A.. A heterogeneidade genética ex-tensa de HCV tem diagnóstico importante e implicações clínicas, enquantoexplicando dificuldades talvez no desenvolvimento da vacina e a necessida-de da resposta à terapia.
Transmissão de HCV pode ocorrer através do contato com pro-dutos de sangue ou sangue contaminado, por exemplo, depois da transfusãode sangue ou uso de fármaco intravenoso. A introdução de testes diagnósti-cos utilizados na avaliação do sangue tem levado a uma tendência descen-dente na incidência de HCV pós-transfusão. Entretanto, dado o progressolento para a doença do fígado em estágio final, as infecções existentes con-tinuarão a apresentar uma carga econômica e médica séria durante décadas.
Terapias de HCV atuais são baseadas em interferon-alfa (IFN-a)(peguiladas) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinaçãoproduz uma resposta virológica sustentada em mais que 40% de pacientesinfectados por vírus de genótipo 1 e cerca de 80% daqueles infectados porgenótipos 2 e 3. Ao lado da eficácia limitada no HCV tipo 1, esta terapia decombinação tem efeitos colaterais significantes e é tolerada pobremente emmuitos pacientes. Efeitos colaterais principais incluem sintomas como gripe,anormalidades hematológicas e sintomas neuropsiquiátricos. Consequente-mente, há uma necessidade quanto a tratamentos mais eficazes, convenien-tes e melhor tolerados.
Recentemente, dois inibidores de HCV protease peptidomiméti-cos têm ganhado atenção como candidatos clínicos, isto é BILN-2061 descri-to em WO00/59929 e VX-950 descrito em WO03/87092. Vários inibidores deHCV protease similares foram da mesma forma descritos na literatura depatente e acadêmica. Já tornou-se evidente que a administração sustentadade BILN-2061 ou VX-950 seleciona mutantes de HCV que são resistentes aofármaco respectivo, assim chamado mutantes de saída de fármaco. Estesmutantes de saída de fármacos têm mutações características no genoma deHCV protease, notavelmente D168V, D168A e/ou A156S. Consequentemen-te, necessita-se de fármacos adicionais com padrões de resistência diferen-tes para fornecer aos pacientes fracassados opções de tratamento, e a tera-pia de combinação com fármacos múltiplos provavelmente será a norma nofuturo, até mesmo para tratamento de primeira linha.
Experiência com fármacos para HIV, e inibidores de HIV protea-se em particular, tem também enfatizado que farmacocinéticos subideais eregimes de dosagem complexos rapidamente resultam em fracassos dacomplacência inadvertidos. Isto, por sua vez, significa que a concentraçãoem cuba de 24 horas (concentração de plasma mínima) para os fármacosrespectivos em um regime de HIV freqüentemente cai abaixo do limiar deIC90 ou ED90 para partes grandes do dia. É considerado que um nível de cu-ba de 24 horas ue pelo menos a ÍC50, e mais reaiisticamente, a IC90 ou ED90,é essencial para reduzir o desenvolvimento de mutantes de saída de fárma-co.
A obtenção de farmacocinéticos necessários e metabolismo defármaco para permitir tais níveis de cuba fornece um desafio estrito para oprojeto do fármaco. A natureza peptidomimética forte de inibidores de HCVprotease da técnica anterior, com ligações de peptídeo múltiplas propõe bar-reiras farmacocinéticas aos regimes de dosagem eficazes.
Há uma necessidade quanto a inibidores de HCV que podemsuperar as desvantagens de terapia de HCV atual tais como efeitos colate-rais, eficácia limitada, o surgimento de resistência e fracassos de compla-cência.
W005/037214 se refere a ácidos carboxílicos macrocíclicos eacilsulfonamidas como inibidores de replicação de HCV1 bem como compo-sições farmacêuticas, métodos de tratar uma infecção por vírus da HepatiteC e métodos de tratar fibrose de fígado.
A presente invenção se refere a inibidores de HCV que são su-periores em uma ou mais das seguintes propriedades relacionadas farmaco-lógicas, isto é, potência, citotoxicidade diminuída, farmacocinéticos melhora-dos, perfil de resistência melhorado, dosagem aceitável e carga da pílula.
Além disso, os compostos da presente invenção têm peso mole-cular relativamente baixo e são fáceis de sintetizar, começando de materiaisde partida que estão comercialmente disponíveis ou facilmente disponíveisatravés de procedimentos de síntese conhecidos na técnica.
A presente invenção se refere a inibidores de replicação deHCV, que podem ser representados por fórmula (I):
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e os N-óxidos, sais e estereoisômeros destes, em queem que cada linha tracejada (representada por-----) representa uma ligaçãodupla opcional;
X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla ele é C;R1 é -OR6, NH-SO2R7;
R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R2 pode da mesma forma ser C1-6alquila;
R3 é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6ealcoxiC1-6alquila, ou C3-7cicloalquila;n é 3, 4, 5, ou 6;
R4 e R5, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um sistema de anel bicíclico selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que o referido sistema de anel pode opcionalmente ser substituído comum, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir dehalo, hidróxi, oxo, nitro, ciano, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcoxi, C1-6aIcoxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C1-6alcoxicarbonila, amino, azido, mercapto, poli-haloC1-6alquila;
R6 é hidrogênio; arila; Het; C3-7cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou C1-6alquila opcionalmente substituída com C3-7cicloalquila, arilaou com Het;
R7 é arila; Het; C3.7cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; ouC1-6alquila opcionalmente substituída com C3-7cicloalquila, arila ou com Het;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada uma dasquais pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintesselecionados a partir de halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alcóxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, amino, mono- ou diC1-6alquilamino, azido, mercapto, poli-haloC-1-6alquila, poli-haloC1-6alcóxi, C3-7-cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquil-piperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de C1-6alquila;
Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico comple-tamente insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada independentemente selecionado a partirde nitrogênio, oxigênio e enxofre, e sendo opcionalmente substituído comum, dois ou três substituintes cada independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C-|.6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-ealcóxiC-i-ealquila, C-i-6alquilcarbonila, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mercapto, poli-haloC^alquila, poli-haloCi.6alcóxi, C3.7cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquil-piperazinila, 4-C^ealquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de Ci-6alquila.
A invenção também se refere a métodos para a preparação doscompostos de fórmula (I), aos N-óxidos, sais de adição, aminas quaterná-rias, complexos de metal, e formas estereoquimicamente isoméricas destes,seus intermediários, e o uso dos intermediários na preparação dos compos-tos de fórmula (I).
A invenção se refere aos compostos de fórmula (I) per se, os N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metal, e formasestereoquimicamente isoméricas destes, para uso como um medicamento. Ainvenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendemos compostos anteriomente mencionados para administração a um indivíduoque sofre de infecção por HCV. As composições farmacêuticas podem com-preender combinações dos compostos acima mencionados com outros a-gentes anti-HCV.
A invenção da mesma forma se refere ao uso de um compostode fórmula (I), ou um N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexode metal ou formas estereoquimicamente isoméricas destes, para a fabrica-ção de um medicamento para inibir a replicação de HCV. Ou a invenção serefere a um método de inibir a replicação de HCV em um animal homeotér-mico, o referido método compreendendo a administração de uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I), ou um N-óxido, sal de adição, aminaquaternária, complexo de metal ou formas estereoquimicamente isoméricasdestes.Como empregado no antecedente e no seguinte, as seguintesdefinições aplicam-se a menos que de outra maneira notado.
O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "poli-haloCr6alquila" como um grupo ou parte de umgrupo, por exemplo, em poli-haloCi.6alcóxi, é definido como Ci-6alquila mo-no- ou poli-halo substituída, em particular Cr6alquila substituída com até um,dois, três, quatro, cinco, seis, ou mais átomos de halo, tal como metila ouetila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, diflúorometila, triflúoro-metila, triflúoroetila. Preferida é triflúorometila. Também incluídos são gruposperflúoroCr6alquila, que são grupos Cr6alquila em que todos os átomos dehidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentaflúoroeti-la. No caso de mais de um átomo de halogênio ser ligado a um grupo alquiladentro da definição de poli-haloCi 6alquila, os átomos de halogênio podemser os mesmos ou diferentes.
Quando empregado aqui "C-i-4alquila" como um grupo ou partede um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ouramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como por exemplo metila,etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila;
"Cr6alquila" abrange os radicais de Cr4alquila e os homólogossuperiores destes que têm 5 ou 6 átomos de carbono tais como, por exem-plo, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-1-pentiia, 2-etii-l-butiia, 3-metÜ-2-pentiÍa, e similares. De interesse entreCi-6alquila é Ci-4alquila.
O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada que têm liga-ções de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e ten-do de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ou vinila),1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e similares. De interesse entre C2-6alquenila é C2^alquenila.
O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada que têm liga-ções de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e têmde 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1-propiniia, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila e similares. De interesse entre C2-6alquinila é C2-alquinila.
C3.7cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
C-i-6alcanodi-ila define radicais de hidrocarboneto saturado decadeia linear e ramificada bivalentes que têm de 1 a 6 átomos de carbonotais como, por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodi-ila, 1,4-butanodi-ila,1,2-propanodi-ila, 2,3-butanodi-ila, 1,5-pentanodi-ila, 1,6-hexanodi-ila e simi-lares. De interesse entre C-|.6alcanodi-ila é C1^alcanodi-Ila.
Ci-6alcóxi significa Crealquilóxi em que Cr6alquila é como defi-nido acima.
Como empregado aqui anteriormente, o termo (= O) ou oxo for-ma uma porção de carbonila quando ligada a um átomo de carbono, umaporção de sulfóxido quando ligada a um átomo de enxofre e uma porção desulfonila quando dois dos referidos termos são ligados a um átomo de enxo-fre. Sempre que um anel ou sistema de anel é substituído com um grupooxo, o átomo de carbono ao qual o oxo é ligado é um carbono saturado.
O radical Het é um heterociclo como especificado neste relatóriodescritivo e reivindicações. Exempios de Het compreendem, por exemplo,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, imida-zolila, oxazolila, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila, o-xadiazolila, tiadiazolila, triazolila (incluindo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila),tetrazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila esimilares. De interesse entre os radicais Het estão aqueles que são insatu-rados, em particular, aqueles que têm um caráter aromático. De interesseadicional estão aqueles radicais Het que têm um ou dois nitrogênios.
Cada um dos radicais Het mencionados nisto e os seguintes pa-rágrafos pode ser substituído opcionalmente com o número e tipo de substi-tuintes mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I), ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I). Alguns dos radicaisHet mencionados nisto e nos parágrafos seguinte podem ser substituídoscom um, dois ou três substituintes de hidróxi. Tais anéis substituídos por hi-dróxi podem ocorrer como suas formas tautoméricas suportanto os gruposceto. Por exemplo, uma porção de 3-hidroxipiridazina pode ocorrer em suaforma tautomérica 2/-/-piridazin-3-ona. Onde Het é piperazinila, é preferivel- mente substituída em sua posição 4 por um substituinte ligado ao 4-nitrogênio com um átomo de carbono, por exemplo, 4-Ci.6alquila, 4-poli-halo-Ci.6alquila, CvealcoxiC-i-ealquila, C^alquilcarbonila, C3.7cicloalquila.
Radicais de Het interessantes compreendem, por exemplo, pirro-lidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazoli-la, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, furanila, tie-nila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila, ou quaisquer de taisheterociclos condensados com um anel de benzeno, tal como indolila, inda-zolila (em particular, 1H-indazolila), indolinila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila (em particular, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila), isoquinolinila,tetra-hidroisoquinolinila (em particular, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila), qui-nazolinila, ftalazinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzo-tiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzofuranila, benzotienila.
Os radicais Het pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,piperazinila, piperazinila 4-substituída preferivelmente são ligados por seuátomo de nitrogênio (isto é, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-tiomorfolinila, A-morfolinila, 1-piperazinila, 1-piperazinila 4-substituída).
Deve ser notado que as posições do radical em qualquer porçãomolecular empregada nas definições podem estar em qualquer lugar em talporção contanto que seja quimicamente estável.
Radicais empregados nas definições das variáveis incluem todosos possíveis isômeros a menos que de outra maneira indicado. Por exemplo,piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e3-pentila.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquerconstituinte, cada definição é independente.
Sempre que empregado em seguida, o termo "compostos defórmula (I)", ou "os compostos presentes" ou termos similares, é pretendidoincluir os compostos de fórmula (I), cada e quaisquer subgrupos destes,seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, comple-xos de metal, e formas estereoquimicamente isoméricas. Uma modalidadecompreende os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compos-tos de fórmula (I) especificados aqui, bem como os N-óxidos, sais, como aspossíveis formas estereoisoméricas destes. Outra modalidade compreendeos compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula(I) especificados aqui, bem como os sais como as possíveis formas estereoi-soméricas destes.
Os compostos de fórmula (I) têm vários centros de quiralidade eexistem como formas estereoquimicamente isoméricas. O termo "formasestereoquimicamente isoméricas" quando aqui empregado define todos ospossíveis compostos feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma se-qüência de ligações mas tendo estruturas tridimensionais diferentes que nãosão trocáveis, as quais os compostos de fórmula (I) podem possuir.
Com referência aos exemplos onde (R) ou (S) é empregado paradesignar a configuração absoluta de um átomo quiral dentro de um substitu-inte, a designação é feita levando-se em consideração o composto inteiro enão o substituinte no isolamento.
A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a de-signação química de um composto abrange a mistura de todas as possíveisformas estereoquimicamente isoméricas, as quais o referido composto podepossuir. A referida mistura pode conter todos os diastereômeros e/ou enanti-ômeros da estrutura molecular básica de referido composto. Todas as for-mas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invençãoambos em forma pura ou misturados entre si são pretendidos ser abrangidosdentro do escopo da presente invenção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios como mencionados aqui são definidas como isômeros substancialmentelivres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estru-tura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em parti-cular, o termo "estereoisomericamente puro" se refere aos compostos ouintermediários que têm um excesso estereoisomérico de pelo menos 80%(isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros possí-veis isômeros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% deum isômero e nenhum do outro), mais em particular, compostos ou interme-diários que têm um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda maisem particular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e aindamais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%.
Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" deveser entendido de um modo similar, mas em seguida levando em considera-ção o excesso enantiomérico e o excesso diastereomérico, respectivamente,da mistura em questão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados umdo outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com basesou ácidos opticamente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico, ácidodibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. Alternati-vamente, enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficasempregando=se fases esíacionárias quirais. As referidas formas estereoqui-micamente isoméricas puras podem da mesma forma ser derivadas de for-mas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiaisde partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamen-te. Preferivelmente, se um estereoisômero específico for desejado, o referidocomposto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação.
Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiome-ricamente puros.
Os racematos diastereoméricos dos compostos de fórmula (I)podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos deseparação física apropriados que podem ser empregados vantajosamentesão, por exemplo, cristalização e cromatografia seletivas, por exemplo, cro-matografia de coluna.
Para alguns compostos de fórmula (I), seus pró-fármacos, N-óxidos, sais, solvatos, aminas quaternárias, ou complexos de metal, e osintermediários empregados na preparação destes, a configuração estereo-química absoluta não foi determinada experimentalmente. Uma pessoa ver-sada na técnica é capaz de determinar a configuração absoluta de tais com-postos empregando-se métodos conhecidos na técnica tais como, por e-xemplo, difração de raios X.
A presente invenção está da mesma forma destinada a incluirtodos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos presentes. Isóto-pos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico mas núme-ros de massa diferentes. Por meio do exemplo geral e sem limitação, isóto-pos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
A presente invenção está da mesma forma destinada a incluirpró-fármacos dos compostos de fórmula (I). O termo "pró-fármaco" comoempregado ao longo deste texto significa os derivados farmacologicamenteaceitáveis tais como ésteres, amidas e fosfatos, tal que o produto da bio-transformação in vivo resultante do derivado é o fármaco ativo como definidonos compostos de fórmula (I). A referência por Goodman e Gilman (ThePnarmacoiogicai Basis of Therapeutics, 8a ed, McGraw-HiII, Int. Ed. 1992,"Biotransformation of Drugs", ρ 13 - 15) que descreve geralmente pró-fármacos está por este meio incorporada. Pró-fármacos preferivelmente têmsolubilidade aquosa excelente, biodisponibilidade aumentada e são metabo-Iizados facilmente nos inibidores ativos in vivo. Pró-fármacos de um compos-to da presente invenção podem ser preparados modificando-se grupos fun-cionais presentes no composto de uma tal maneira que as modificações sãoclivadas ou por manipulação rotineira ou in vivo, ao composto de origem.
Preferidos são pró-fármacos de éster farmaceuticamente aceitá-veis que são hidrolisáveis in vivo e são derivados desses compostos de fór-mula (I) tendo um grupo hidróxi ou uma carboxila. Um éster hidrolisável invivo é um éster, que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produziro ácido de origem ou álcool. Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequa-dos para carbóxi incluem ésteres de C-i-6alcoximetila, por exemplo, metoxi-metila, ésteres de C-i-6alcanoiloximetila, por exemplo, pivaloiloximetila, éste-res de ftalidila, ésteres de C3-8CicloalcoxicarbonilóxiCr6alquila, por exemplo,1-ciclo-hexilcarboniloxietila; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila, por exem-plo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de Cr6alcoxicarboniloxietila,por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila que podem ser formados em qualquergrupo carbóxi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) con-tendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfa-to e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como um resul-tado da hidrólise in vivo da interrupção do éster produzem o grupo hidróxi deorigem. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção dos grupos formadores de éster hi-drolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e feni-Iacetila e benzoíla substituídas, alcoxicarbonila (para produzir ésteres dealquil carbonato), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarba-moíla (para produzir carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. E-xemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino ligadosde um átomo de nitrogênio no anel por um grupo metileno à posição 3 ou 4ao anei de benzoíia.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são a-queles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisde ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis podem damesma forma encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação deum composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, se farmaceutica-mente aceitáveis ou não são incluídos dentro do âmbito da presente inven-ção.
Os sais de adição de base e ácido farmaceuticamente aceitávelcomo anteriormente mencionados são pretendidos compreender as formasde sal de adição de base e ácido não tóxicos terapeuticamente ativas que oscompostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos por tra-tamento da forma básica com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados com-preendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halogenídricos,por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e áci-dos similares; os ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propa-noico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malônico,succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (isto é, ácidohidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico,benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossa-licílico, pamoico e ácidos similares.
Opostamente, as referidas formas de sal podem ser convertidaspor tratamento com uma base apropriada em forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo um próton ácido podemda mesma forma ser convertidos em suas formas de sal de adição de aminaou metal não tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas a-propriadas. Formas de sal de base apropriadas, por exemplo, os sais deamônio, sais de metal alcalino e alcalino-terroso, por exemplo, os sais delítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas,por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e saiscom aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares.
O termo saí de adição como empregado aqui acima aa mesmaforma compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) bem comoos sais destes, podem formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, al-coolatos e similares.
O termo "amina quaternária" como empregado aqui anteriormen-te define os sais de amônio quaternário que os compostos de fórmula (I) po-dem formar por reação entre um nitrogênio básico de um composto de fór-mula (I) e agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, umalquil-haleto, aril-haleto ou arilalquil-haleto opcionalmente substituído, porexemplo, metiliodeto ou benziliodeto. Outros reagentes com bons grupos departida podem da mesma forma ser empregados, tais como triflúorometa-nossulfonatos de alquila, metanossulfonatos de alquila e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogênio po-sitivamente carregado. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluemcloro, bromo, iodo, triflúoroacetato e acetato. O contraíon de escolha podeser introduzido empregando-se resinas de troca iônica.
Pretende-se que as formas de N-óxido dos compostos presentescompreendam os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos denitrogênio são oxidados ao assim chamado N-óxido.
Será apreciado que os compostos de fórmula (I) possam ter pro-priedades de formação de complexo, quelação, ligação de metal e, portanto,possam existir como complexos de metal ou quelatos de metal. Tais deriva-dos metalados dos compostos de fórmula (I) são destinados a serem incluí-dos no escopo da presente invenção.
Alguns compostos de fórmula (I) podem da mesma forma existirem sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadasna fórmula anterior são destinadas a serem incluídas no escopo da presenteinvenção.
Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) têm vá-rios centros assimétricos. Para mais eficazmente referir-se a cada destescentros assimétricos, o sistema de numeração como indicado na seguintefórmula estrutural será empregado.
Centros assimétricos estão presentes nas posições 1, 4 e 6 domacrociclo bem como no átomo de carbono 3' no anel de 5 membros, átomode carbono 2" quando o substituinte R2 for Cr6alquila, e no átomo de carbo-no V quando X for CH. Cada um destes centros assimétricos pode ocorrerem sua configuração R ou S.
A estereoquímica na posição 1 corresponde preferivelmente à-quela de uma configuração de L-aminoácido, isto é, aquela de L-prolina.
Quando X for CH1 os dois grupos carbonila substituídos nas po-sições 1' e 5' do anel de ciclopentano estão preferivelmente em uma configu-ração trans. O substituinte de carbonila na posição 5' está preferivelmentenaquela configuração que corresponde a uma configuração de L-prolina. Osgrupos carbonila substituídos nas 1' e 5' preferivelmente são como descritosabaixo na estrutura da fórmula seguinte
<formula>formula see original document page 17</formula>
Os compostos de fórmula (I) incluem um grupo ciclopropila comorepresentado no fragmento de estrutura abaixo:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que C7 representa o carbono na posição 7 e carbonos nas posições 4 e6 são átomos de carbono assimétricos do anel de ciclopropano.
A despeito de outros possíveis centros assimétricos em outrossegmentos dos compostos de fórmula (I), a presença destes dois centrosassimétricos significa que os compostos podem existir como misturas dediastereômeros, tais como os diastereômeros de compostos de fórmula (I)em que o carbono na posição 7 é configurado syn para carbonila ou syn pa-ra amida como mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Uma modalidade se refere aos compostos de fórmula (I) em queo carbono na posição 7 é configurado syn para carbonila. Outra modalidadese refere aos compostos de fórmula (I) em que a configuração no carbonona posição 4 é R. Um subgrupo específico de compostos de fórmula (I) sãoaqueles em que o carbono na posição 7 é configurado syn para carbonila eem que a configuração no carbono na posição 4 é R.
Os compostos de fórmula (I) podem incluir um resíduo de prolina(quando X for N) ou um resíduo de ciclopentila ou ciclopentenila (quando Xfor CH ou C). Preferidos são os compostos de fórmula (I) em que o substitu-inte na posição 1 (ou 5") e o substituinte de carbamato na posição 3' estãoem uma configuração trans. De interesse particular são os compostos defórmula (I) em que a posição 1 tem a configuração que corresponde à L-prolina e o substituinte de carbamato na posição 3' está em uma configura-ção trans em relação à posição 1. Preferivelmente, os compostos de fórmula(I) têm a estereoquímica como indicado nas estruturas de fórmulas (l-a) e (I-b) abaixo:<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma modalidade da presente invenção se refere a compostosde fórmula (I) ou de fórmula (l-a) ou de qualquer subgrupo de compostos defórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes aplicam-se:
(a) R2 é hidrogênio;(b) X é nitrogênio;(c) uma ligação dupla está presente entre 7 e 8 átomos de carbono.
Uma modalidade da presente invenção se refere a compostosde fórmula (I) ou de fórmulas (l-a), (l-b), ou de qualquer subgrupo de com-postos de fórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes apli-cam-se:
(a) R2 é hidrogênio;(b) X é CH;(c) uma iigação aupia está presente entre 7 e 8 átomos de carbono.
Subgrupos particulares de compostos da fórmula (I) são aquelesrepresentados pelas seguintes fórmulas estruturais:<formula>formula see original document page 20</formula>
Entre os compostos das fórmulas (l-c) e (l-d), aqueles tendo aconfiguração estereoquímica dos compostos das fórmulas (l-a), e (l-b), res-pectivamente, são de interesse particular.
A ligação dupla entre 7 e 8 átomos de carbono nos compostosde fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), podeestar em uma configuração eis ou trans. Preferivelmente, a ligação duplaentre 7 e 8 átomos de carbono está em uma configuração eis, como descritonas fórmulas (l-c) e (l-d).
Uma ligação dupla entre átomos de carbono 1" e 2' pode estarpresente nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de com-postos de fórmula (I), como descrito na fórmula (l-e) abaixo.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Ainda outro subgrupo particular de compostos de fórmula (I) sãoaqueles representados pelas seguintes fórmulas estruturais:<formula>formula see original document page 21</formula>
Dentre os compostos das fórmulas (I-f), (I-g) ou (I-h), aquelestendo a configuração estereoquímica dos compostos de fórmulas (I-a) e (I-b)são de interesse particular.
Em (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) e (I-h) onde aplicável, X,n, R1, R2, R , R4 e R5 são como especificados nas definições dos compostosde fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)especificados aqui.
Deve ser entendido que os subgrupos definidos acima de com-postos de fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) e (I-h), bem comoqualquer outro subgrupo definido aqui, são da mesma forma pretendidoscompreender quaisquer pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas qua-ternárias, complexos de metal e formas estereoquímicamente isoméricas detais compostos.
Quando η for 2, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n"corresponde à etanodi-ila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer sub-grupo de compostos de fórmula (I). Quando η for 3, a porção-CH2- posta entre parênteses por "n" corresponde à propanodi-ila nos com-postos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I).Quando η for 4, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n" correspondeà butanodi-ila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo decompostos de fórmula (I). Quando η for 5, a porção -CH2- posta entre parên-teses por "n" corresponde à pentanodi-ila nos compostos de fórmula (I) ouem qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando η for 6, a por-ção -CH2- posta entre parênteses por "n" corresponde à hexanodi-ila noscompostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula(I). Subgrupos particulares dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos em que η é 4 ou 5.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R1 é -OR61 em particular em que R6 é Cr6alquila, tal como meti-la, etila, ou terc-butila e mais preferivelmente onde R6 for hidrogênio; ou(b) R1 é -NHS(=0)2R7, em particular onde R7 for C1-Cealquila, C3-C7Cidoalauila ou arila, por exemplo, onde R2 for metila, ciclopropila ou feni-la; ou(c) R1 é -NHS(=0)2R7, em particular em que R7 é C3-C7cicloalquilasubstituída com C1-Cealquila, preferivelmente onde R7 for ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila ou ciclo-hexila, qualquer um dos quais é substituído comC1^alquila, isto é, com metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila ouisobutila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é-NHS(=0)2R7, em particular em que R7 é ciclopropila substituída com C1-C4alquila, isto é, com metila, etila, propila ou isopropila.Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é-NHS(=0)2R7, em particular em que R7 é 1-metilciclopropila.
Outra modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouqualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R2 é hidrogênio;
(b) R2 é Ci.6alquila, preferivelmente metila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) X é N1 C (X sendo ligado por uma ligação dupla) ou CH (X sendo ligadopor uma ligação única) e R2 é hidrogênio;
(b) X é C (X sendo ligado por uma ligação dupla) e R2 é C1^alquila, preferi-velmente metila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R3 é hidrogênio;
(b) R3 é C1^alquila;
(d) R3 é Ci-6alcóxiCi.6alquila ou C3.7cicloalquila.
Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R3 éhidrogênio, ou Cr6alquila, mais preferivelmente hidrogênio ou metila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (!) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 e R51 toma-dos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam umsistema de anel bicíclico selecionado de
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que o referido sistema de anel pode ser substituído opcionalmente comum ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi,oxo, ciano, carboxila, C1^alquila, C1^alcoxi, C^alcoxiCi-ealquila, C1.6alcoxicarbonila, amino, e PolhhaIoCl-CaIquiIa.
Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)especificado aqui, em que R4 e R51 tomados junto com o átomo de nitrogênioao qual eles são ligados, formam um sistema de anel bicíclico selecionadode
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que o referido sistema de anel pode ser substituído opcionalmente comum ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro,hidróxi, oxo, ciano, carboxila, metila, etila, isopropila, t-butila, metóxi, etóxi,isopropóxi, terc-butóxi, metoxietila, etoximetila, metoxicarbonila, etoxicarbo-nila, amino e triflúorometila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 e R5, toma-dos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam umsistema de anel bicíclico selecionado de
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que a fenila do referido sistema de anel bicíclico é opcionalmente substi-tuída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de ha-lo, hidróxi, ciano, carboxila, C1^alquila, C1^alcoxi, Cvealcóxi-carbonila, aminoe poli-haloCi-6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (!) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 e R5, toma-dos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam umsistema de anel bicíclico selecionado de
em que o referido sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído naparte de fenila, preferivelmente nas posições acima indicadas com linhastracejadas com um ou dois substituintes independentemente selecionadosde halo, hidróxi, ciano, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcoxi, C1-6alcóxi-carbonila,amino, e poli-halo-C1-6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 e R51 toma-dos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam umsistema de anel bicíclico selecionado de
em que os anéis de pirrolidina, piperidina ou morfolina do referido sistema deanel bicíclico são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintesindependentemente selecionados de C1^alquila, C^alcóxi, e C1^aIcoxiC1.6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 e R5, toma-dos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam umsistema de anel bicíclico selecionado de
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que a fenila do referido sistema de anel bicíclico é opcionalmente substi-tuído com um substituinte independentemente selecionado de halo, hidróxi,ciano, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alcóxi-carbonila, amino, e poli-haloC1-6alquila; e em que os anéis de pirrolidina, piperidina ou morfolina doreferido sistema de anel bicíclico são opcionalmente substituídos com umsubstituinte independentemente selecionado de C1-6alquila, C1-6alcóxi e C1-6alcóxiC1-6ealquíla.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 e R51 toma-dos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam umsistema de anel bicíclico selecionado de
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que o referido sistema de anel bicíclico é opcionalmente substituído nasposições acima indicadas com um ou dois substituintes independentementeselecionados de C1-6alquila, C1-6alcoxi e C1-6alcóxiC1-6alquila.Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 eR51 tomados junto com o átomo de nitrogênio para ao qual eles são ligados,formam um sistema de anel bicíclico selecionado de
<formula>formula see original document page 27</formula>
Os compostos de fórmula (I) consistem em três blocos de cons-trução P1, P2, P3. O bloco de construção P1 também contém uma cauda deP1'. O grupo carbonila marcado com um asterisco no composto (I-c) abaixopode ser parte do bloco de construção P2 ou de bloco de construção P3.
Por razões de química, o bloco de construção P2 dos compostosde fórmula (I) em que X é C incorpora o grupo carbonila ligado à posição 1.'
A ligação de blocos de construção P1 com P2, P2 com P3, e P1com P1' (quando R1 for -NH-SO2R7) envolve a formação de uma ligação deamida. A ligação de blocos P1 e P3 envolve a formação de ligação dupla. Aligação de blocos de construção P1, P2 e P3 para preparar compostos (I-i)ou (l-j) pode ser feita em qualquer determinada seqüência. Uma das etapasenvolve uma ciclização por meio da qual o macrociclo é formado.
Representados aqui abaixo são compostos (M) que são compos-tos de fórmula (I) em que átomos de carbono C7 e C8 são ligados por umaligação dupla, e compostos (I-j) que são compostos de fórmula (I) em queátomos de carbono C7 e C 8 são ligados por uma ligação única. Os compos-tos de fórmula (I-j) podem ser preparados dos compostos correspondentesde fórmula (I-I) reduzindo-se a ligação dupla no macrociclo.<formula>formula see original document page 28</formula>
Os procedimentos de síntese descritos em seguida são preten-didos ser aplicáveis também para os racematos, intermediários estereoqui-micamente puros ou produtos finais, como quaisquer misturas estereoisomé-ricas. Os racematos ou misturas estereoquímicas podem ser separados emformas estereoisoméricas em qualquer estágio dos procedimentos de sínte-se. Em uma modalidade, os intermediários e produtos finais têm a estereo-química especificada acima nos compostos de fórmula (l-a) e (l-b).
Nos procedimentos de síntese descritos em seguida, R8 repre-senta um radical
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que a linha tracejada representa a ligação pela qual o radical é ligado aorestante da molécula.
Em uma modalidade preferida, compostos (I) em que a ligaçãoentre C7 e Cs é uma ligação dupla, que são compostos de fórmula (l-i), comodefinido acima, podem ser preparados como esboçado no esquema de rea-ção seguinte:A formação do macrociclo pode ser realizada por uma reação demetátese de olefina na presença de um catalisador de metal adequado talcomo, por exemplo, o catalisador com base em Ru relatado por Miller, S.J.,Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996), 9606-9614,Kingsbury, J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus1 P. J., Hoveyda, A. H., J. Am.Chem. Soe. 121, (1999), 791-799 e Huang e outros, J. Am. Chem. Soe. 121,(1999), 2674-2678, por exemplo um catalisador de Hoveyda-Grubbs.
Catalisadores de rutênio estáveis a ar tais como cloreto de rutê-nio de bis(triciclo-hexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilideno (Neolyst M1®) oudicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)[(feniltio)metileno]rutênio (IV) podem serempregados. Outros catalisadores que podem ser empregados são catalisa-dores de primeira e segunda geração de Grubbs, isto é, Benzilideno-bis(triciclo-hexilfosfina)diclororrutênio e (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)-(triciclo-hexilfosfina)rutênio, respec-tivamente. De interesse particular são os catalizadores de primeira e segun-da geração de Hoveyda-Grubbs, que são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(triciclo-hexilfosfina)-rutênio(ll) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(o-isopropoxifenilmetileno)rutêniorespectivamente. Da mesma forma outros catalisadores contendo outrosmetais de transição tais como Mo podem ser empregados para esta reação.
As reações de metátese podem ser conduzidas em um solventeadequado tal como por exemplo éteres, por exemplo THF, dioxano; hidro-carbonetos haiogenaaos, por exempio, aicorometano, CHCi3, 1,2-dicloroetano e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno. Em umamodalidade preferida, a reação de metátese é conduzida em tolueno. Estasreações são conduzidas em temperaturas aumentadas sob atmosfera denitrogênio.
Compostos de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 nomacrociclo é uma ligação única, isto é, compostos de fórmula (I-j), podemser preparados dos compostos de fórmula (I-i) por uma redução da ligaçãodupla de C7-C8 nos compostos de fórmula (I-i). Esta redução pode ser con-duzida por hidrogenação catalítica com hidrogênio na presença de um cata-lisador de metal nobre tal como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ou níquel deRaney. De interesse é Rh em alumina. A reação de hidrogenação é condu-zida preferivelmente em um solvente tal como, por exemplo,um álcool talcomo metanol, etanol, ou um éter tal como THF, ou misturas destes. Águapode da mesma forma ser adicionada a estes solventes ou misturas de sol-vente.
O grupo R1 pode ser conectado ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese, isto é, antes ou depois da ciclização, ou antesou depois da ciclização e redução como descrito aqui acima. Os compostosde fórmula (I) em que R1 representa -NHSO2R7, os referidos compostossendo representados por fórmula (I-k-1), podem ser preparados ligando-se ogrupo R1 ao P1 formando-se uma ligação de amida entre ambas porções.Semelhantemente, os compostos de fórmula (I) em que R1 representa -OR6,isto é, compostos (I-k-2), podem ser preparados ligando-se o grupo R1 ao P1formando-se uma ligação de éster. Em uma modalidade, os grupos -OR6 sãointroduzidos na última etapa da síntese dos compostos (I) como esboçadonos esquemas de reação seguintes em que G representa um grupo:<formula>formula see original document page 31</formula>
0 Intermediário (2a) pode ser acoplado à amina (2b) por umareação de formação de amida tal como qualquer um dos procedimentos paraa formação de uma ligação de amida descrita em seguida. Em particular,(2a) pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo, N,N'~carbonildi-imidazol (CDI)1 EEDQ, IIDQ1 EDCI ou hexaflúorofosfato de benzo-triazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível como Py-BOP®), em um solvente tal como um éter, por exemplo THF1 ou um hidro-carboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroeta-no, e reagido com a sulfonamida desejada (2b), preferivelmente depois dereagir (2a) com o agente de acoplamento. As reações de (2a) com (2b) pre-ferivelmente são administradas na presença de uma base, por exemplo, umatrialquilamina tal com trietilamina ou di-isopropiletilamina, ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). O Intermediário (2a) pode da mesmaforma ser convertido em uma forma ativada, por exemplo, uma forma ativadade fórmula geral G-CO-Z1 em que Z representa halo, ou o restante de uméster ativo, por exemplo, Z é um grupo arilóxi tal como fenóxi, p-nitrofenóxi,pentaflúorofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi e similares; ou Z pode sero restante de um anidrido misturado. Em uma modalidade, G-CO-Z é umcloreto ácido (G-CO-Cl) ou um anidrido ácido misturado (G-CO-O-CO-R ouG-CO-O-CO-OU, R no último sendo, por exemplo, C1-4alquila, tal como meti-la, etila, propila, i.propila, butila, t.butila, i.butila ou benzila). A forma ativadaG-CO-Z é reagida com a sulfonamida (2b).
A ativação do ácido carboxílico em (2a) como descrito nas rea-ções anteriores pode levar a uma reação de ciclização interna em um inter-mediário de azalactona de fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que X, R21 R3, R4, R5, n são como especificados acima e em que os cen-tros estereogênicos podem ter a configuração estereoquímica como especi-ficado acima, por exemplo, como em (I-a) ou (I-b). Os intermediários (2a-1)podem ser isolados da mistura de reação, empregando-se metodologia con-vencional, e o intermediário isolado (2a-1) é em seguida reagido com (2b),ou a mistura de reação que contém (2a-1) pode ser reagida também com(2b) sem isolamento de (2a-1). Em uma modalidade, onde a reação com oagente de acoplamento é conduzida em um solvente imiscível em água, amistura de reação que contém (2a-1) pode ser lavada com água ou com á-gua ligeiramente básica para remover todos os subprodutos solúveis em á-gua. A solução lavada assim obtida pode em seguida ser reagida com (2b)sem etapas de purificação adicionais. O isolamento de intermediários (2a-1)por outro lado pode fornecer certas vantagens visto que o produto isolado,depois de outra purificação opcional, pode ser reagido com (2b), dando ori-gem a menos subprodutos e um desenvolvimento mais fácil da reação.
O intermediário (2a) pode ser acoplado com o álcool (2c) poruma reação de formação de éster. Por exemplo, (2a) e (2c) são reagidosjuntos com a remoção de água fisicamente, por exemplo, por remoção deágua azeotrópica, ou quimicamente empregando-se um agente de desidra-tação. O intermediário (2a) pode da mesma forma ser convertido em umaforma ativada G-CO-Z, tal como as formas ativadas mencionadas acima, esubseqüentemente reagido com o álcool (2c). As reações de formação deéster preferivelmente são conduzidas na presença de uma base tal como umcarbonato de metal alcalino ou hidrogenocarbonato, por exemplo, hidroge-nocarbonato de sódio ou potássio, ou uma amina terciária tais como as ami-nas mencionadas aqui em relação às reações de formação de amida, emparticular uma trialquilamina, por exemplo, trietilamina. Solventes que podemser empregados nas reações de formação de éster compreendem éteres taiscomo THF; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, CH2CI2;hidrocarbonetos tais como tolueno; solventes apróticos polares tais comoDMF, DMSO, DMA; e solventes similares.
Os compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogênio, os referi-dos compostos que são representados por (1-1), também podem ser prepa-rados por remoção de um grupo de proteção PG, a partir de um intermediá-rio protegido por nitrogênio correspondente (3a), como no seguinte esquemade reação. O grupo de proteção PG é em particular qualquer um dos gruposde proteção de nitrogênio mencionados em seguida e pode ser removidoempregando-se procedimentos da mesma forma mencionados em seguida:
<formula>formula see original document page 33</formula>Os materiais de partida (3a) na reação anterior podem ser pre-parados seguindo os procedimentos para a preparação de compostos defórmula (I), porém empregando-ss intermediários em que o grupo R3 é PG.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados re-agindo-se um intermediário (4a) com uma amina (4b) na presença de umreagente de formação de carbamato como esboçado no seguinte esquemade reação em que os vários radicais têm os significados especificados acima:
<formula>formula see original document page </formula>
A reação de intermediários (4a) com o reagente de formação decarbamato é conduzida nos mesmos solventes e bases como aqueles em-pregados para a formação de ligação de amida como descrito em seguida.
Reações de formação de carbamato podem ser condizidas em-pregando -se uma variedade de métodos, em particular por reação de ami-nas com cloroformiatos de alquila; por reação de álcoois com cloreto de car-bamoíla ou isocianatos; por meio de reações que envolvem complexos demetal ou agentes de transferência de acila. Veja por exemplo, Greene, T. W.e Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis"; 1999; Wiley eSons, p. 309-348. Monóxido de carbono e certos catalisadores de metal po-dem ser empregados para sintetizar carbamatos a partir de vários compos-tos de partida, inclusive aminas. Metais tais como paládio, irídio, urânio eplatina podem ser empregados como catalisadores. Métodos que usam dió-xido de carbono para síntese de carbamatos que também foram relatados,também podem ser empregados (veja por exemplo, Yoshida, Y., e outros,Bull Chem. Soe. Japan 1989, 62, 1534; e Aresta, M., e outros, Tetrahedron,1991, 47, 9489).
Um método para a preparação de carbamatos envolve o uso deintermediários
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que Q é grupo de partida tal como halo, em particular cloro e bromo, ouum grupo empregado em ésteres ativos para formação de ligação de amida,tais como aqueles mencionados acima, por exemplo fenóxi ou fenóxi substi-tuído, tal como p.cloro e p.nitrofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi, N-hidróxi-succinimidila, e similares. Os intermediários (4b) podem ser deriva-dos de álcoois (4a) e fosgênio, desse modo formando um cloroformiato, outransferindo-se o cloro no último para os intermediários (5a) que são inter-mediários de fórmula (5) em que Q é Q1. Neste e nos seguintes procedimen-tos de reação, Q1 representa quaisquer das porções de éster ativo tais comoaquelas mencionadas acima. Os intermediários (4b) são reagidos com (4a),obtendo compostos (I).
Os intermediários (4b- 1), que são intermediários (4b) em que Qé Q1, também podem ser preparados reagindo-se o álcool (4a) com carbona-tos Q1-CO-Q1 tal como por exemplo bisfenol, bis-(fenol substituído) ou car-bonatos de bis N-hidróxi-succinimidila:<formula>formula see original document page 36</formula>
Os reagentes (5a) também podem ser preparados a partir decloroformiatos CI-CO-Q1 com segue:
<formula>formula see original document page 36</formula>
As reações acima para preparar reagentes (4b-1) podem serconduzidas na presença das bases e solventes mencionados em seguidapara a síntese de ligações de amida, em particular trietilamina e diclorome-tano.
Alternativamente, a fim de preparar os compostos de fórmula (I),primeiro uma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P1 é forma-da, seguida por acoplamento do bloco de construção P3 à porção P1 em P1- P2, e um carbamato subsequente ou formação de ligação de éster entre P3e a porção P2 em P2-P1-P3 com fechamento de anei concomitante.
Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação deuma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P3, seguida pelo a-coplamento de bloco de construção P1 para a porção P3 em P3-P2, e umaúltima formação de ligação de amida entre P1 e P2 em P1-P3-P2 com fe-chamento de anel concomitante.
Os blocos de construção P1 e P3 podem ser ligados a uma se-qüência de P1-P3. Se desejado, a ligação de união dupla P1 e P3 pode serreduzida. A seqüência de P1 e P3 assim formada, reduzida ou não, pode seracoplada ao bloco de construção P2 e a seqüência assim formada P1-P3-P2subseqüentemente ciclizada, formando-se uma ligação de amida.Os blocos de construção P1 e P3 em qualquer um dos métodosanteriores podem ser ligados por meio de formação de ligação dupla, porexemplo pela reação de metátese de olefina descrita em seguida, ou umareação tipo Witting. Se desejado, a ligação dupla assim formada pode serreduzida, similarmente como descrito acima para a conversão de (l-i) a (l-j).A ligação dupla também pode ser reduzida em um último estágio, isto é, de-pois da adição de um terceiro bloco de construção, ou depois da formaçãodo macrociclo. Os blocos de construção P2 e P1 são ligados por formaçãode ligação de amida e P3 e P2 são ligados por formação de éster ou carba-mato.
A cauda P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese dos compostos de fórmula (I), por exemplo an-tes ou depois de acoplar os blocos de construção P2 e P1; antes ou depoisde acoplar o bloco de construção P3 ao P1; ou antes ou depois do fecha-mento de anel.
Os blocos de construção individuais podem ser primeiro prepa-rados e subseqüentemente acoplados juntos ou alternativamente, precurso-res dos blocos de construção podem ser acoplados juntos e modificados emum último estágio à composição molecular desejada.
A formação de ligações de amida pode ser realizada empregan-do -se procedimentos-padrão tais como aqueles empregados para acoplaraminoácidos em smtese de peptídeo. O último envolve o acoplamento desi-drativo de um grupo carboxila de um reagente com um grupo amino do outroreagente para formar uma ligação de amida de união. A formação de ligaçãode amida pode ser realizada reagindo-se os materiais de partida na presen-ça de um agente de acoplamento ou convertendo-se a funcionalidade decarboxila em uma forma ativa tal como um éster ativo, anidrido misturado ouuma brometo ou cloreto de ácido de carboxila. As descrições gerais de taisreações de acoplamento e os reagentes aqui empregados podem ser cons-tatados nos livros didáticos gerais na química de peptídeo, por exemplo, M.Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2a rev. ed., Springer-Verlag, Berlim, Ger-many, (1993).Os exemplos de reações de acoplamento com formação de liga-ção de amida incluem o método de azida, método de anidrido de ácido car-bônico-carboxílico misturados (Cloroformiato de isobutila), a carbodi-imida(diciclo-hexilcarbodi-imida, di-isopropilcarbodi-imida ou carbodi-imida solúvelem água tal como método de /V-etil-A/'-[(3-dimetilamino)propil]carbodi-imida),o método de éster ativo (por exemplo, p-nitrofenila, p-clorofenila, triclorofeni-Ia1 pentaclorofenila, pentaflúorofenila, imido /V-hidroxissuccínico e os ésteressimilares), método K de reagente de Woodward, o método de 1,1-carbonildi-imidazol (CDI ou Ν,Ν'-carbonil-di-imidazol), os reagentes de fósforo ou mé-todos de oxidação-redução. Alguns destes métodos podem ser realçadosadicionando-se catalisadores adequados, por exemplo no método de carbo-di-imida adicionando-se 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), ou 4-DMAP. Outros agentes de acoplamen-to são hexaflúorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris-(dimetilamino)fosfônio,ou por si só ou na presença de 1-hidróxi-benzotriazol ou 4-DMAP; ou tetra-flúoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-A/,/\/,A/'A/-tetrametilurônio, ou hexa-flúorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,/V',/\/-tetrametilurônio. Estasreações de acoplamento podem ser realizadas na solução (fase líquida) oufase sólida.
Uma formação de ligação de amida preferida é realizada empre-gando-se N-etiloxicarbonil-2-etilóxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ) ou N-isobutiióxi-carbonii-2-isobuuióxi-i ,2-di-nidroquinoiina (iiDQ). Ao contrário doprocedimento de anidrido clássico, EEDQ e IIDQ não requerem base nembaixas temperaturas de reação. Tipicamente, o procedimento envolve reagirquantidades equimolares dos componentes de carboxila e amina em um sol-vente orgânico (uma ampla variedade de solventes pode ser empregada).Em seguida, EEDQ ou IIDQ é adicionado em excesso e a mistura é permiti-da agitar em temperatura ambiente.
As reações de acoplamento preferivelmente são conduzidas emum solvente inerte, tal como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo,diclorometano, clorofórmio, solventes apróticos dipolares tais como acetoni-trilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tais comotetra-hidrofurano (THF).
Em muitos exemplos, as reações de acoplamento são feitas napresença de uma base adequada tal como uma amina terciária, por exem-plo, trietilamina, di-isopropiletilamina (DIPEA), N-metil-morfolina, N-metilpirrolidina, 4-DMAP ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Atemperatura de reação pode variar entre O0C e 50°C e o tempo de reaçãopode variar entre 15 min e 24 h.
Os grupos funcionais nos blocos de construção que são ligadosjuntos podem ser protegidos para evitar a formação de ligações indesejadas.Grupos de proteção apropriados que podem ser empregados são listados,por exemplo, em Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley & Sons, New York (1981) e "The Peptides: Analysis, Synthesis, Bio-logy", Vol. 3, Academic Press, New York (1987).
Grupos carboxila podem ser protegidos como um éster que podeser clivado para produzir o ácido carboxílico. Grupos protetores que podemser empregados incluem 1) ésteres de alquila tais como metila, trimetilsilila eterc-butila; 2) ésteres de aralquila tais como benzila e benzila substituída; ou3) ésteres que podem ser clivados por meios redutivos moderados ou basemoderada tais como tricloroetila e ésteres de fenacila.
Grupos amino podem ser protegidos por uma variedade de gru-pos N-protetores, tais como:1) grupos acila tais como forrnila, triflúoroacetiia, ftaiiia, e p-toiuenossuifoniia;2) grupos carbamato aromáticos tais como grupos benziloxicarbonila (Cbzou Z) e benziloxicarbonilas substituídas e 9-flúorenilmetiloxicarbonila (Fmoc);3) grupos carbamato alifáticos tais como terc-butiloxicarbonila (Boc), etoxi-carbonila, di-isopropilmetóxi-carbonila, e aliloxicarbonila;4) grupos carbamato de alquila cíclica tal como ciclopentiloxicarbonila e a-damantiloxicarbonila;5) grupos alquila tais como trifenilmetila, benzila ou benzila substituída talcomo 4-metoxibenzila;6) trialquilsilila tal como trimetilsilila ou dimetilsilila de t.Bu; e7) grupos contendo tiol tais como feniltiocarbonila e ditiassuccinoíla.Grupos protetores de amino interessantes são Boc e Fmoc.
Preferivelmente1 o grupo protetor de amino é clivado antes dapróxima etapa de acoplamento. A remoção de grupos protetores de N podeser feita seguindo procedimentos conhecidos na técnica. Quando o grupo deBoc for empregado, os métodos de escolha são ácido triflúoroacético, líquidoou em diclorometano, ou HCl em dioxano ou em acetato de etila. O sal deamônio resultante é em seguida neutralizado antes do acoplamento ou insitu com soluções básicas tais como tampões aquosos, ou aminas terciáriasem diclorometano ou acetonitrila ou dimetilformamida. Quando o grupoFmoc for empregado, os reagentes de escolha são piperidina ou piperidinasubstituída em dimetilformamida, porém qualquer amina secundária podeser empregada. A desproteção é realizada em uma temperatura entre 0°C etemperatura ambiente, normalmente em torno de 15 - 25°C, ou 20 - 22°C.
Outros grupos funcionais que podem interferir nas reações deacoplamento dos blocos de construção podem ser protegidos. Por exemplogrupos hidroxila podem ser protegidos como éteres de benzila substituída oubenzila, por exemplo éter de 4-metoxibenzila, ésteres de benzoíla substituí-da ou benzoíla, por exemplo éster de 4-nitrobenzoíla, ou com grupos trial-quilsilila (por exemplo trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila).
Outros grupos amino podem ser protegidos por grupos proteto-res que podem ser clivados seletivamente. Por exemplo, quando Boc forempregado como o grupo protetor de α-amino, os seguintes grupos proteto-res de cadeia lateral são adequados: porções de p-toluenossulfonila (tosila)podem ser empregadas para proteger outros grupos amino; éteres de benzi-la (Bn) podem ser empregados para proteger grupos hidróxi; e ésteres debenzila podem ser empregados para proteger outros grupos carboxila. Ouquando Fmoc for escolhido para a proteção de α-amino, normalmente gru-pos protetores com base em terc-butia são aceitáveis. Por exemplo, Boc po-de ser empregado para outros grupos amino; éteres de terc-butila para gru-pos hidroxila; e ésteres de terc-butila para outros grupos carboxila.
Qualquer um dos grupos protetores pode ser removido em qual-quer estágio do procedimento de síntese porém preferivelmente, os gruposprotetores de quaisquer das funcionalidades não envolvidas nas etapas dereação são removidos depois da conclusão da formação do macrociclo. Aremoção dos grupos protetores pode ser feita de qualquer maneira que sejaditada pela escolha de grupos protetores, cujas maneiras são bem-conhecidas por aqueles versados na técnica.
Os intermediários da fórmula (1a) em que X é N, os referidosintermediários sendo representados pela fórmula (1a-1), podem ser prepara-dos empregando-se uma reação de formação de uréia, a partir de intermedi-ários (5a) que são reagidos com um alcenamina (5b) na presença de umagente de indução de carbonila como esboçado no seguinte esquema dereação.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Agentes de introdução de carbonila (CO) incluem fosgênio, ouderivados de fosgênio tais como carbonil di-imidazol (CDI), e similares. Emuma modalidade (5a) é reagido com agente de introdução de CO na presen-ça de uma base adequada e um solvente, que podem ser as bases e solven-tes empregados nas reações de formação de amida como descrito acima.Depois disso, a amina (5b) é adicionada, desse modo, obtendo intermediá-rios (1a-1) como no esquema acima. Em uma modalidade particular, a baseé um hidrogenocarbonato, por exemplo NaHCO3, ou uma amina terciária talcomo trietilamina e similares, e o solvente é um éter ou hidrocarboneto halo-genado, por exemplo THF1 CH2CI2, CHCI3, e similares. Uma rotina alternati-va empregando-se condições de reação similares envolve primeiro reagir oagente de introdução de CO com a amina (5b) e em seguida reagir o inter-mediário desse modo formado com (5a).
Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparadoscomo segue:
<formula>formula see original document page 42</formula>
PG1 é um grupo protetor de O, que pode ser qualquer um dosgrupos mencionados aqui e em particular é um grupo benzoíla substituído oubenzoíla tal como 4-nitrobenzoila. No último exemplo, este grupo pode serremovido por reação com um hidróxido de metal alcalino (LiOH, NaOH1KOH), em particular onde PG1 é 4-nitrobenzoíla, com LiOH, em um meio a-quoso compreendendo água e um solvente orgânico solúvel em água talcomo um alcanol (metanol, etanol) e THF.
Intermediários (6a) são reagidos com (5b) na presença de umagente de introdução de carbonila, similar como descrito acima, e esta rea-ção produz intermediários (6c). Estes são desprotegidos, em particular em-pregando-se as condições de reação mencionadas acima. O álcool resultan-te (6d) é reagido com intermediários (4b) em uma reação de formação decarbamato, como descrito acima para a reação de (4a) com (4b), e esta rea-ção resulta em intermediários (1a-1).
Os intermediários da fórmula (1a) em que X é C1 os referidosintermediários sendo representados pela fórmula (1a-2), podem ser prepara-dos por uma reação de formação de amida a partir de intermediários (7a)que são reagidos com uma alcenamina (5b) como mostrado no seguinte es-quema de reação, empregando-se condições de reação para preparar ami-das tais como aquelas descritas acima.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparadoscomo segue:
<formula>formula see original document page 43</formula>
PG' é um grupo protetor de O como descrito acima. As mesmascondições de reação como descritas acima podem ser empregadas: forma-ção de amida como descrito acima, remoção de PG1 como na descrição dosgrupos protetores e introdução de R8 como nas reações de (4a) com as ami-nas (4b).
Os intermediários da fórmula (2a) podem ser preparados primei-ro ciclizando-se uma amida aberta (9a) em um éster macrocíclico (9b), quepor sua vez é convertido em um intermediário (2a) como segue:
PG2 é um grupo protetor de carboxila, por exemplo, um dos gru-pos protetores de carboxila mencionados acima, em particular um éster debenzila ou C1^alquila, por exemplo um éster de metila, etila ou t.butila. A re-ação de (9a) para (9b) é uma reação de metátese e é conduzida como des-crito acima. A remoção de PG2 como descrito acima, produz intermediários(2a). Onde PG1 é um éster de C1^alquila, é removido por hidrólise alcalina,por exemplo, com NaOH ou preferivelmente LiOH, em um solvente aquoso,por exemplo uma mistura de C1^alcanol / água, tal como metanol / água ouetanol / água. Um grupo benzila pode ser removido por hidrogenação catalí-tica.
Em uma síntese alternativa, intermediários (2a) podem ser pre-parados como segue:<formula>formula see original document page 45</formula>
O grupo PG1 é selecionado tal que é seletivamente clivável paraPG2. PG2 pode ser, por exemplo, ésteres de metila ou etila, que podem serremovidos por tratamento com um hidróxido de metal alcalino em um meioaquoso, caso em que PG1 por exemplo seja t.butila ou benzila. Ou alternati-vamente, PG2 pode ser ésteres de t.butila removíveis sob condições ácidasfracas ou PG1 pode ser ésteres de benzila removíveis com ácido forte ou porhidrogenação catalítica, nos últimos dois casos PG1 por exemplo, é um ésterbenzoico tal como um éster 4-nitrobenzoico.
Primeiro, os intermediários (10a) são ciclizados aos ésteres ma-crocíclicos (10b), os últimos são desprotegidos por remoção do grupo PG1para intermediários (10c), que são reagidos com aminas (4b), seguido porremoção do grupo protetor de carboxila PG2. A ciclização, desproteção dePG1 e PG2, e o acoplamento com (4b) são como descrito acima.
Os grupos R1 podem ser introduzidos em qualquer estágio dasíntese, como a última etapa como descrito acima, ou mais recente, antesda formação de macrociclo, como ilustrado no seguinte esquema:<formula>formula see original document page 46</formula>
No esquema acima, R21 R6, R71 R81 X e PG2 são como definidoacima e L1 é um grupo P3
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que η e R3 é como definido acima e onde X é N1 L1 pode da mesma for-ma ser um grupo protetor de nitrogênio (PG, como definido acima) e onde Xé C1 L1 pode da mesma forma ser um grupo -COOPG2a, em que o grupoPG2a é um grupo protetor de carboxila similar a PG21 porém em que PG2a éseletivamente clivável para PG2. Em uma modalidade, PG2a é t.butüa e PG2é metila ou etila.
Os intermediários (11c) e (11 d) em que L1 representa um grupo(b) correspondem aos intermediários (1a) e podem ser processados tambémcomo especificado acima.Acoplamento de blocos de construção P1 e P2
Os blocos de construção P1 e P2 são ligados empregando-seuma reação de formação de amida seguindo os procedimentos descritosacima. O bloco de construção P1 pode ter um grupo protetor de carboxilaPG2 (como em (12b)) ou pode anteriormente ser ligado ao grupo P1' (comoem (12c)). Lz é um grupo protetor de N (PG)1 ou um grupo (b), como especi-ficado acima. L3 é hidróxi, -OPG1 ou um grupo -O-R8 como especificado a-cima. Onde em qualquer dos seguintes esquemas de reação L3 for hidróxi,antes de cada etapa de reação, ele pode ser protegido como um grupo -OPG1 e, se desejado, subseqüentemente desprotegido voltando a uma fun-ção de hidróxi livre. Similarmente como descrito acima, a função de hidróxipode ser convertida a um grupo -O-R8.
<formula>formula see original document page 47</formula>
No procedimento do esquema acima, um aminoácido de ciclo-propila (12b) ou (12c) é acoplado à função de ácido do bloco de construçãoP2 (12a) com a formação de uma ligação de amida, seguindo os procedi-mentos descritos acima, intermediários (12d) ou (12e) são obtidos. Onde noúltimo L2 é um grupo (b), os produtos resultantes são seqüências P3-P2-P1abrangendo alguns dos intermediários (11c) ou (11 d) no esquema de reaçãoprévio. A remoção do grupo protetor de ácido em (12d), empregando-se ascondições apropriadas para o grupo protetor empregado, seguido por aco-plamento com uma amina H2N-SO2R7 (2b) ou com HOR6 (2c) como descritoacima, novamente produz os intermediários (12e), em que -COR1 é amidaou grupos de éster. Onde L2 é um grupo protetor de N, ele pode ser removi-do produzindo intermediários (5a) ou (6a). Em uma modalidade, PG nestareação é um grupo BOC e PG2 é metila ou etila. Onde adicionalmente L3 forhidróxi, o material de partida (12a) é Boc-L-hidroxiprolina. Em uma modali-dade particular, PG é BOC, PG2 é metila ou etila e L3 é -O-R8.
Em uma modalidade, L2 é um grupo (b) e estas reações envol-vem acoplamento Pl a P2-P3, que resulta nos intermediários (1a-1) ou (1a)mencionado acima. Em outra modalidade, L2 é um grupo protetor de N PG,que é como especificado acima, e os resultados de reação de acoplamentoem intermediários (12d-1) ou (12e-1) dos quais o grupo PG pode ser remo-vido, empregando-se condições de reação mencionadas acima, obtendointermediários (12-f) ou respectivamente (12g), que abrangem intermediários(5a) e (6a) como especificado acima:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma modalidade, o grupo L3 nos esquemas acima represen-ta um grupo -O-PG, que pode ser introduzido em um material de partida(12a) em que L3 é hidróxi. Neste exemplo, PG1 é escolhido tal que seja sele-tivamente clivável para grupo L2 sendo PG.
De uma maneira similar, blocos de construção P2 em que X é C,que são derivados de ciclopentano ou ciclopenteno podem ser ligados a blo-cos de construção P1 como esboçado no seguinte esquema em que R1, R2,L3, PG2 e PG2a são grupos protetores de carboxila. PG2a tipicamente é esco-lhido tal que seja seletivamente clivável para grupo PG2. A remoção do gru-po PG2a em (13c) produz intermediários (7a) ou (8a), que podem ser reagi-dos com (5b) como descrito acima.<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma modalidade particular, onde X é C, R2 é H1 e onde Xeocarbono suportando R2 são ligados por uma ligação simples (P2 sendo umaporção de ciclopentano), PG2a e L3 tomados juntos formam uma ligação e obloco de construção P2 é representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Ácido bicíclico (14a) é reagido com (12b) ou (12c) similar aodescrito acima para (14b) e (14c) respectivamente, em que a Iactona é aber-ta para produzir intermediários (14c) e (14e). A Iactona pode ser aberta em-pregando-se procedimentos de hidrólise de éster, por exemplo, empregan-do -se as condições de reação descritas acima para a remoção alcalina deum grupo PG1 em (9b), em particular, empregando-se condições básicas talcomo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, NaOH, KOH, em particu-lar LiOH.<formula>formula see original document page 50</formula>
Intermediários (14c) e (14e) podem ser processados tambémcomo descrito em seguida.
Síntese de blocos de construção P2
Blocos de construção P2 contem uma pirrolidina, um ciclopenta-no, ou uma porção de ciclopenteno substituída com um grupo -O-R8.
Blocos de ligação de P2 contendo uma porção de pirrolidina po-dem ser derivados de hidróxi prolina comercialmente disponível.
A preparação de blocos de construção P2 que contêm um anelde cilopentano pode ser realizada como mostrado no esquema abaixo.
O ácido bicíclico (17b) pode ser preparado, por exemplo, a partirde 3,4-bis(metoxicarbonil)-ciclopentanona (17a), como descrito por Rosen-quist e outros em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Uma primeiraetapa neste procedimento envolve a redução do grupo ceto com um agentede redução semelhante a boroidreto de sódio em um solvente tal como me-tanol, seguido por hidrólise dos ésteres e finalmente fechamento de anel pa-ra a Iactona bicíclica (17b) empregando-se procedimentos de formação delactona, em particular empregando-se anidrido acético na presença de umabase fraca tal como piridina. A funcionalidade de ácido carboxílico em (17b)pode em seguida ser protegida introduzindo-se um grupo protetor de carbo-xila apropriado, tal como um grupo PG21 que é como especificado acima,desse modo fornecendo éster bicíclico (17c). O grupo PG2 em particular éácido lábil tal como um grupo t.butila e é introduzido, por exemplo, por trata-mento com isobuteno na presença de um ácido de Lewis ou com dicarbona-to de di-te/O-butila na presença de uma base tal como uma amina terciáriasemelhante à dimetilamino-piridina ou trietilamina em um solvente semelhan-te a diclorometano. Abertura de lactona de (17c) empregando-se condiçõesde reação descritas acima, em particular, com hidróxido de lítio, produz oácido (17d), que pode também ser empregado acoplando-se reações comblocos de construção P1. O ácido livre em (17d) pode da mesma forma serprotegido, preferivelmente com um grupo protetor de ácido PG2a que é sele-tivamente clivável para PG21 e a função de hidróxi pode ser convertida a umgrupo -OPG1 ou a um grupo -O-R8. Os produtos obtidos em remoção dogrupo PG2 são intermediários (17g) e (17i) que correspondem a intermediá-rios (13a) ou (16a) especificados acima.
Intermediários com estereoquímica específica podem ser prepa-rados solucionando-se os intermediários na seqüência de reação anterior.
Por exemplo, (17b) pode ser solucionado seguindo procedimentos conheci-dos na técnica, por exemplo, por ação de forma de sal com uma base opti-camente ativa ou por cromatografia quiral, e os estereoisômeros resultantespodem ser processados também como descrito acima. Os grupos OH eCOOH em (17d) estão na posição eis. Análogos de trans podem ser prepa-rados invertendo-se a estereoquímica no carbono suportando a função deOH empregando-se reagentes específicos nas reações introduzindo OPG1ou O-R que inverte a estereoquímica, tal como, por exemplo aplicando-seuma reação de Mitsunobu.
Em uma modalidade, os intermediários (17d) são acoplados ablocos de P1 (12b) ou (12c), cujas reações de acoplamento correspondem àacoplamento de (13a) ou (16a) com os mesmos blocos de P1, empregando-se as mesmas condições. A introdução subsequente de um substituinte de -O-R8- como descrito acima seguido por remoção do grupo protetor de ácidoPG2 produz intermediários (8a-1), que são uma subclasse dos intermediários(7a), ou parte dos intermediários (16a). Os produtos de reação da remoçãode PG2 podem ser também acoplados a um bloco de construção P3. Emuma modalidade PG2 em (17d) é t.butila que pode ser removida sob condi-ções ácidas, por exemplo, com ácido triflúoroacético.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Um bloco de construção P2 insaturado, isto é um anel de ciclo-penteno, pode ser preparado como ilustrado no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma reação de brominação-eliminação de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) como descrito por Dolby e outrosem J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguida por redução da funcionali-dade de ceto com um agente de redução semelhante a boroidreto de sódiofornece o ciclopentenol (19a). Hidrólise de éster seletiva empregando-se porexemplo hidróxido de lítio em um solvente semelhante a uma mistura de dio-xano e água, fornece o ciclopentenol de monoéster substituído por hidróxi(19b).Um bloco de construção P2 insaturado em que R2 pode damesma forma ser diferente de hidrogênio, pode ser preparado como mostra-do no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 53</formula>
A oxidação de 3-metil-3-buten-1-ol comercialmente disponível(20a), em particular por um agente de oxidação semelhante a clorocromatode piridínio, produz (20b), que é convertido ao éster de metila corresponden-te por exemplo por tratamento com cloreto de acetila em metanol, seguidopor uma reação de brominação com brometo produzindo o éster de a-bromo(20c). O último pode em seguida ser condensado com o éster de alquenila(20e), obtido a partir de (20d) por uma reação de formação de éster. O ésterem (20e) preferivelmente é um éster de t.butila que pode ser preparado apartir do ácido comercialmente disponível correspondente (20d), por exem-plo por tratamento com dicarbonato de di-terc-butila na presença de umabase semelhante a dimetilaminopiridina. O intermediário (20e) é tratado comuma base tal como amida de di-isopropila de lítio em um solvente semelhan-te a tetra-hidrofurano, e reagido com (20c) para produzir o diéster de alque-nila (20f). A ciclização de (20f) por uma reação de metátese de olefina, reali-zada como descrito acima, fornece derivado de ciclopenteno (20g). A epoxi-dação estereosseletiva de (20g) pode ser realizada empregando-se o méto-do de epoxidação assimétrica de Jacobsen para obter epóxido (20h). Final-mente, uma reação de abertura de epóxido sob condições básicas, por e-xemplo por adição de uma base, em particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), produz o álcool (20i). Opcionalmente, a ligação dupla nointermediário (20i) pode ser reduzida, por exemplo por hidrogenação catalíti-ca empregando-se um catalisador semelhante a paládio em carbono, produ-zindo o composto de ciclopentano correspondente. O éster de t.butila podeser removido ao ácido correspondente, que subseqüentemente é acoplado aum bloco de construção P1.
O grupo -O-R8 pode ser introduzido nos anéis de pirrolidina, ci-clopentano ou ciclopenteno em qualquer estágio conveniente da síntese doscompostos de acordo com a presente invenção. Uma abordagem é primeirointroduzir o grupo -O-R8 aos referidos anéis e subseqüentemente adicionaros outros blocos de construção desejados, isto é P1 (opcionalmente com acauda P1') e P3, seguido pela formação de macrociclo. Outra abordagem éacoplar os blocos de construção P2, suportando nenhum substituinte de -O-R8, com cada P1 e P3, e adicionar o grupo -O-R8 antes ou depois da forma-ção de macrociclo. No último procedimento, as porções de P2 têm um grupohidróxi, que pode ser protegido por um grupo protetor de hidróxi PG1.
Grupos R8 podem ser introduzidos em blocos de construção P2reagindo-se intermediários substituídos por hidróxi (21a) ou (21b) com inter-mediários (4b) similares como descrito acima para a síntese de (I) a partir de(4a). Estas reações são representadas nos esquemas abaixo, em que L2 écomo especificado acima e L5 e L5a independentemente um do outro, repre-sentam hidróxi, uma grupo protetor de carboxila -OPG2 ou -OPG2a, ou L5pode da mesma forma representar um grupo P1 tal como um grupo (d) ou(e) como especificado acima, ou L5a pode da mesma forma representar umgrupo P3 tal como um grupo (b) como especificado acima. Os grupos PG2 ePG2a são como especificado acima. Onde os grupos L5 e L5a são PG2 ouPG2a1 eles são escolhidos tal que cada grupo é seletivamente clivável aooutro. Por exemplo, um dentre L5 e L5a pode ser um grupo metila ou etila e ooutro um grupo benzila ou t.butila.
Em uma modalidade em (21a), L2 é PG e L5 é -OPG2, ou em(21 d), L5a é -OPG2 e L5 é -OPG2 e os grupos PG2 são removidos como des-crito acima.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em outra modalidade, o grupo L2 é BOC1 L5 é hidróxi e o materi-al de partida (21a) é BOC-hidroxiprolina comercialmente disponível, ou qual-quer outra forma estereoisomérica deste, por exemplo, BOC-L-hidroxiprolina,em particular o isômero trans do último. Onde L5 em (21b) é um grupo deproteção de carboxila, pode ser removido seguindo procedimentos descritosacima para (21c). Em ainda outra modalidade, PG em (21 b-1) é Boc e PG2 éum éster de alquila inferior, em particular, um éster de etila ou metila. Hidró-Iise do último éster para o ácido pode ser feita por procedimentos-padrão,por exemplo, hidrólise de ácido com ácido clorídrico em metanol ou com umhidróxido de metal alcalino tal como as NaOH1 em particular com LiOH. Emoutra modalidade, análogos de ciclopentano ou ciclopenteno substituídos porhidróxi (21 d) são convertidos por (21 e), em que, onde L5 e L5a são -OPG2 ou-OPG2a, podem ser convertidos aos ácidos correspondentes (21 f) por remo-ção do grupo PG2. A remoção de PG2a em (21e-1) leva aos intermediáriossimilares.
Intermediários (4b), que são derivados de amino, são compostosconhecidos ou podem ser facilmente preparados empregando-se procedi-mentos conhecidos na técnica.
Síntese de blocos de construção P1
O aminoácido de ciclopropano empregado na preparação dofragmento de P1 está comercialmente disponível ou pode ser preparadoempregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
Em particular, o éster de amino-vinil-ciclopropil etila (12b) podeser obtido de acordo com o procedimento descrito em WO 00/09543 ou co-mo ilustrado no esquema seguinte, em que PG2 é um grupo de proteção decarboxila como especificado acima:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Tratamento de imina comercialmente disponível ou facilmenteobtenível (31a) com 1,4-dialo-buteno na presença de uma base produz(31b), o qual depois da hidrólise produz aminoácido de ciclopropila (12b),tendo o substituinte de alila syn para o grupo carboxila. Resolução da mistu-ra enantiomérica (12b) resulta em (12b-1). A resolução é realizada empre-gando-se os procedimentos conhecidos na técnica tal como separação en-zimática; cristalização com um ácido quiral; ou derivatização química; ou porcromatografia de coluna quiral. Intermediários (12b) ou (12b-1) podem seracoplados aos derivados de P2 apropriados como descrito acima.
Blocos de construção P1 para a preparação de compostos deacordo com a fórmula geral (I) em que R1 é -OR6 ou -NH-SO2R7 podem serpreparados reagindo-se aminoácidos (32a) com o álcool ou amina apropria-do respectivamente sob condições-padrão para a formação de amida ou és-ter. Aminoácidos de ciclopropila (32a) são preparados introduzindo-se umgrupo N-protetor PG1 e remoção de PG2 e os aminoácidos (32a) são conver-tidos em amidas (12c-1) ou ésteres (12c-2), que são subgrupos dos interme-diários (12c), como esboçado no esquema de reação seguinte, em que PG écomo especificado acima.
A reação de (32a) com amina (2b) é um procedimento de forma-ção de amida. A reação similar com (2c) é uma reação de formação de és-ter. Ambas podem ser realizadas seguindo os procedimentos descritos aci-ma. Esta reação produz intermediários (32b) ou (32c) dos quais o grupo deproteção de amino é removido por métodos-padrão tais como aqueles des-critos acima. Isto, por sua vez, resulta no intermediário desejado (12c-1).Materiais de partida (32a) podem ser preparados dos intermediários supraci-tados (12b) introduzindo-se primeiro um grupo de proteção de N PG e remo-ção subsequente do grupo PG2.
Em uma modalidade, a reação (32a) com (2b) é feita por trata-mento do aminoácido com um agente de acoplamento, por exemplo, N1N'-carbonildi-imidazol (CDI) ou similares, em um solvente como THF seguidopor reação com (2b) na presença de uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, o aminoácido pode ser tratadocom (2b) na presença de uma base como di-isopropiletilamina seguido portratamento com um agente de acoplamento como hexaflúorofosfato de ben-zotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível comoPyBOP®) para realizar a introdução do grupo sulfonamida.
Intermediários (12c-1) ou (12c-2) por sua vez, podem ser aco-plados aos derivados de prolina, ciclopentano ou ciclopenteno apropriadoscomo descrito acima.
Síntese dos blocos de construção P3
Os blocos de construção P3 estão comercialmente disponíveisou podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas por al-guém versado na técnica. Uma destas metodologias é mostrada no esque-ma abaixo e usa aminas monoaciladas, tais como triflúoroacetamida ou umaamina Boc-protegida.
<formula>formula see original document page 58</formula>
No esquema acima, R juntamente com o grupo CO forma umgrupo N-protetor, em particular R é f-butóxi, triflúorometila; R3 e η são comodefinidos acima e LG é um grupo de partida, em particular, halogênio, porexemplo, cloro ou bromo.
As aminas monoaciladas (33a) são tratadas com uma base fortetal como hidreto de sódio e são reagidas subseqüentemente com um rea-gente LG-C5-SaIqueniIa (33b), em particular haloC5-8alquenila, para formar asaminas protegidas correspondentes (33c). A desproteção de (33c) propor-ciona (5b), que são blocos de construção P3. A desproteção dependerá dogrupo funcional R, assim se R for t-butóxi, a desproteção da amina Boc-protegida correspondente pode ser realizada com um tratamento ácido, porexemplo, ácido triflúoroacético. Alternativamente, quando R for, por exemplo,triflúorometila, a remoção do grupo R é realizada com uma base, por exem-plo, hidróxido de sódio.
O seguinte esquema ilustra ainda outro método para prepararum bloco de construção P3, isto é, uma síntese de Gabriel de C5-8alquenilaminas primárias, que pode ser realizada pelo tratamento de umaftalimida (34a) com uma base, tal como NaOH ou KOH1 e com (33b), que écomo especificado acima, seguido por hidrólise de N-alquenil imida interme-diária para gerar uma C5-Salquenilamina primária (5b-1).
<formula>formula see original document page 59</formula>
No esquema acima, η é como definido acima.
Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um ao outroseguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técni-ca. Por exemplo, grupos amino podem ser grupos nitro, N-alquilados reduzi-dos em grupos amino, um átomo de halo pode ser trocado por outro halo.
Os compostos de fórmula (i) podem ser convertidos às formasde N-óxido correspondente seguindo os procedimentos conhecidos na técni-ca para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A refe-rida reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo-se o ma-terial de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico a-propriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino-terroso ou metal alcali-no, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgâni-cos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exem-plo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico halosubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos pero-xoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, porexemplo, hidro-peróxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exem-plo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbone-tos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbone-tos halogenados, por exemplo, diclorometano e misturas de tais solventes.
Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostosde fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci-dos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos físicostais como técnicas cromatográficas e de cristalização seletivas, por exemplo,distribuição contracorrente, cromatografia líquida e similares.
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como misturasracêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindoprocedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmi-cos de fórmula (I), que são suficientemente básicos ou ácidos podem serconvertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reaçãocom um ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. As referidasformas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por e-xemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são libe-rados disto por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as for-mas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografialíquida, em particular, cromatografia líquida empregando-se uma fase esta-cionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puraspodem ser derivadas de formas estereoquimicamente isoméricas puras cor-respondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reaçãoocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, se um estereoisômero es-pecífico for desejado, o referido composto pode ser sintetizado por métodosestereospecíficos de preparação. Estes métodos podem vantajosamenteempregar materiais de partida enantiomericamente puros.
Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com-posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I) como especificado aqui, ou um com-posto de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como es-pecificado aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma quantidadeterapeuticamente eficaz neste contexto é uma quantidade suficiente paraprofilaticamente agir contra, estabilizar ou reduzir a infecção virótica, e emparticular infecção virótica por HCV, em indivíduos infectados ou indivíduosestando em risco de ser infectados. Em ainda um outro aspecto, esta inven-ção se refere a um processo de preparar uma composição farmacêutica co-mo especificado aqui, que compreende misturar intimamente um veículofarmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um compostode qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como especifi-cado aqui.
Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer sub-grupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas parapropósitos de administração. Como composições apropriadas, podem sercitado todas as composições normalmente empregadas para fármacos sis-temicamente administrados. Para preparar as composições farmacêuticasdesta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcional-mente em forma de sal de adição ou complexo de metal, como o ingredienteativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que de-pendem da forma de preparação desejada para administração. Estas com-posições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária ade-quada, particularmente, para administração oralmente, retalmente, percuta-neamente ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das com-posições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticoshabituais podem ser empregados tais como, por exemplo, água, glicóis, ó-leos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais comosuspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos taiscomo amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desinte-grantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Porcausa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas represen-tam as formas de unidade de dosagem mais vantajosas, caso em que osveículos farmacêuticos sólidos são empregados obviamente. Para composi-ções parenterais, o veículo compreenderá normalmente água estéril, pelomenos em grande parte, entretanto outros ingredientes, por exemplo, paraajudar a solubilidade, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo,podem ser preparadas em que o veículo compreende solução salina, solu-ção de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Suspensõesinjetáveis podem da mesma forma ser preparadas caso em que veículoslíquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empre-gados. Da mesma forma incluídos são preparações de forma sólida que sãopretendidas ser convertidas, logo antes do uso, para preparações de formalíquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veí-culo opcionalmente compreende uma agente de realce de penetração e/ouum agente de umectação adequada, opcionalmente combinado com aditivosadequados de qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivosnão introduzem um efeito danoso significante na pele.
Os compostos da presente invenção podem da mesma formaser administrados por inalação oral ou insuflação por meios de métodos eformulações empregadas na técnica para administração por este meio. Des-se modo, em geral, os compostos da presente invenção podem ser adminis-trados aos pulmões na forma de uma solução, de uma suspensão ou de umpó seco, uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido paraa liberação de soluções, suspensões ou pós secos por insufiação ou inala-ção oral é adequado para a administração dos compostos presentes.
Desse modo, a presente invenção da mesma forma fornece umacomposição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insu-flação através da boca que compreende um composto de fórmula (I) e umveículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da pre-sente invenção são administrados por inalação de uma solução em dosesnebulizadas ou aerossolizadas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitáriaquando aqui empregada refere-se às unidades fisicamente discretas ade-quadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêu-tico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. Exemplosde tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidosmarcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, pas-tilhas, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplos segregadosdestes.
Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antiviróticas.Infecções viróticas e suas doenças associadas tratáveis empregando-se oscompostos e métodos da presente invenção incluem aquelas infecções tra-zidas por HCV e outros flaviviruses patogênicos tais como febre amarela,febre de Dengue (tipos 1-4), encefalite de St. Louis, encefalite japonesa, en-cefalite do Vale de Murray, vírus do Nilo Ocidental e vírus de Kunjin. As do-enças associadas com HCV incluem fibrose de fígado progressiva, inflama-ção e necrose que levam à cirrose, doença do fígado em estágio terminal, eHCC; e para o outros flaviruses patogênicos as doenças incluem febre ama-rela, febre de dengue, febre hemorrágica e encefalite. Vários compostosdesta invenção são, além disso, ativos contra cepas mutadas de HCV. Adi-cionalmente, muitos compostos desta invenção mostram um perfil farmaco-cinético favorável e têm propriedades atrativas em termos de biodisponibili-dade, incluindo uma meia-vida aceitávei, AUC (área sob a curva) e valoresde pico e fenômenos desvaforáveis deficientes tais como começo rápido in-suficiente e retenção de tecido.
A atividade antivirótica in vitro contra HCV dos compostos defórmula (I) foi testada em um sistema de réplicon de HCV celular com baseem Lohmann e outros (1999) Sciene 285:110-113, com as modificações adi-cionais descritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (incorporado aqui por referência), que é também exemplificada na se-ção de exemplos. Este modelo, enquanto não um modelo de infecção com-pleto para HCV, é aceito amplamente como o modelo mais robusto e eficien-te de replicação de RNA de HCV autônomo atualmente disponível. Compos-tos que exibem atividade anti-HCV neste modelo celular são consideradoscomo candidatos para outro desenvolvimento no tratamento de infecções porHCV em mamíferos. Será apreciado que é importante distinguir entre com-postos que especificamente interferem com funções de HCV daqueles quemostram efeitos citotóxicos ou citostáticos no modelo de réplicon de HCV1 ecomo uma conseqüência causa uma diminuição em RNA de HCV ou con-centração de enzima repórter ligada. Ensaios são conhecidos no campo pa-ra a avaliação de citotoxicidade celular com base, por exemplo, na atividadede enzimas mitocondriais empregando-se tinturas de oxirredução flúorogêni-cos tal como resazurina. Além disso, contra-avaliações celulares existempara a avaliação da inibição não seletiva de atividade de gene repórter liga-da, tal como vaga-lume luciferase. Tipos de célula apropriados podem serequipados por transfecção estável com um gene repórter de luciferase cujaexpressão é dependente em um promotor de gene constitutivamente ativo, etais células podem ser empregadas como uma contra-avaliação para elimi-nar inibidores não seletivos.
Devido às suas propriedades antiviróticas, particularmente suaspropriedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupodeste, seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis notratamento de indivíduos que experimentam uma infecção virótica, particu-larmente uma infecção por HCv', e para a profiiaxia destas infecções. Emgeral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento deanimais homeotérmicos infectados com vírus, em particular flaviviruses talcomo HCV.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo des-tes podem, portanto, ser empregados como medicamentos. O referido usocomo um medicamento ou método de tratamento compreende a administra-ção sistêmica em indivíduos infectados viróticos ou em indivíduos suscetí-veis às infecções viróticas de uma quantidade eficaz para combater as con-dições associadas à infecção virótica, em particular, a infecção por HCV.
A presente invenção da mesma forma se refere ao uso doscompostos presentes ou qualquer subgrupo destes na fabricação de ummedicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções viróticas, parti-cularmente infecção por HCV.
A presente invenção, além disso, se refere a um método de tra-tar um animal homeotérmico infectado por um vírus, ou estando em risco deinfecção por um vírus, em particular por HCV, o referido método compreen-dendo a administração de uma quantidade antiviroticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto dequalquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), como especificadoaqui.
Da mesma forma, a combinação de composto anti-HCV previa-mente conhecido, tal como, por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-apeguilado e/ou ribavirina e um composto de fórmula (I) pode ser empregadacomo um medicamento em uma terapia de combinação. O termo "terapia decombinação" se refere a um produto que contém (a) um composto de fórmu-la (I) obrigatório, e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tra-tamento de infecções por HCV, em particular, no tratamento de infecçõescom HCV.
Compostos anti-HCV abrangem agentes selecionados de uminibidor de HCV polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor deoutro alvo no ciclo de vida de HCV, e agente imunomoduiador, um agenteantivirótico e combinações destes.
Inibidores HCV polimerase incluem, mas não são limitados a,NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 e R-1479.
Inibidores de HCV protease (inibidores de NS2-NS3 e inibidoresde NS3-NS4A) incluem, mas não são limitados aos compostos deW002/18369 (veja, por exemplo, pág 273, linhas 9-22 e pág. 274, linha 4 napág. 276, linha 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034,e SCH-6. Outros agentes que podem ser empregados são aqueles descritosem W098/17679, WO00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO99/07734, (Boehringer lngelheim), WO 2005/073216, WO 2005073195 (Me-divir) e agentes estruturalmente similares.
Inibidores de outros alvos no ciclo de vida de HCV, incluindoNS3 helicase; inibidores de metaloprotease; inibidores de oligonucleotídeoanti-sentido, tal como ISIS-14803, AVI-4065 e similares; siRNA's tais comoSIRPLEX-140-N e similares; short hairpin RNA codificado por vetor (shRNA);DNAzimas; ribozimas específicas de HCV tal como heptazima, RPI.13919 esimilares; inibidores de entrada tal como HepeX-C, HuMax-HepC e similares;inibidores de alfa glicosidase tais como celgosivir, UT-231B e similares;KPE-02003002; e BIVN 401.
Agentes imunomoduladores incluem, mas não são limitados a;compostos de isoforma de interferon recombinante e natural, incluindo a-interferon, β-interferon, y-interferon, ω-interferon e similares, tais como IntronA®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®,Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® e similares; compostos deinterferon derivatizado (peguilado) por polietileno glicol, tais como PEG inter-feron-a-2a (Pegasys®), PEG interferon-a-2b (PEG-Intron®), IFN-a-con1 pe-guilado e similares; formulações de longa ação e derivatizações de compos-tos de interferon tais como a interferon fundido por albumina albuferon α esimilares; compostos que estimulam a síntese de interferon em células, taiscomo resiquimod e similares; interleucinas; compostos que realçam o de-senvolvimento de resposta de céiuia T auxiiiares tipo 1, tais como SCV-07 esimilares; agonistas de receptor tipo TOLL tal como CpG-10101 (actilon),isatoribina e similares; timosina α-1; ANA-245; a ANA-246; dicloridrato dehistamina; propagermânio; tetraclorodecaóxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticorpos, tais como civacir, XTL-6865 e similares; e vacinas profiláti-cas e terapêuticas tais como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 e similares.
Outros agentes antiviróticos incluem, mas não estão limitados a,ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205; tari-bavirina; inibidores de entrada de ribossoma interno; inibidores viróticos deamplo espectro, tal como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos deUS5.807.876, US6.498.178, US6.344.465, US6.054.472, W097/40028,WO98/40381, WO00/56331, e ácido micofenólico e derivados destes, e in-cluindo, mas não limitados a VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, e/ouVX-944); ou combinações de qualquer um dos acima.
Desse modo, para combater ou tratar infecções por HCV, oscompostos de fórmula (I) podem ser coadministrados em combinação compor exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon- a peguilado e/ou ribavirina,bem como produtos terapêuticos baseados em anticorpos alvejados contraepítopos de HCV, RNA interferente pequeno (Si RNA), ribozimas, DNAzi-mas, RNA antissentido, antagonistas de molécula pequena de, por exemplo,NS3 protease, NS3 helicase e NS5B polimerase.
Consequentemente, a presente invenção se refere ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido acimapara a fabricação de um medicamento útil para inibir a atividade de HCV emum mamífero infectado com vírus de HCV, em que o referido medicamento éempregado em uma terapia de combinação, a referida terapia de combina-ção preferivelmente compreendendo um composto de fórmula (I) e outrocomposto inibidor de HCV, por exemplo, IFN-α (peguilado) e/ou ribavirina.
Em ainda outro aspecto são fornecidas combinações de umcomposto de fórmula (I) como especificado aqui e um composto anti-HIV. Oúltimo preferivelmente são aqueles inibidores de HIV que têm um efeito posi-tivo no metabolismo de fármaco e/ou farmacocinéticas que melhoram a bio-disponibiiidade. Um exemplo de um tal inibidor de HIV é ritonavir.
Como tal, a presente invenção também fornece uma combina-ção que compreende (a) um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
O composto ritonavir, e sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e métodos para sua preparação são descritos em WO 94/14436. Paraformas de dosagem preferidas de ritonavir, veja US 6.037.157, e os docu-mentos citados nisso: US 5.484.801, US 08/402,690, e WO 95/07696 e WO95/09614. Ritonavirtem a fórmula seguinte:<formula>formula see original document page 68</formula>Em uma outra modalidade, a combinação que compreende (a)um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste; também compreende um composto anti-HCV adicional seleciona-do dos compostos como descrito aqui.
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um pro-cesso para preparar uma combinação como descrito aqui, compreendendo aetapa de combinar um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste. Uma modalidade alternativa desta invenção forne-ce um processo em que a combinação compreende um ou mais agentesadicionais como descrito aqui.
As combinações da presente invenção podem ser empregadascomo medicamentos. O referido uso como um medicamento ou método detratamento compreende a administração sistêmica a indivíduos infectadospor HCV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadascom HCV e outros flavi e pestiviruses patogênicos. Por conseguinte, ascombinações da presente invenção podem ser empregadas na fabricação deum medicamento útil para tratar, prevenir ou combater infecção ou doençaassociada com infecção por HCV em um mamífero, em particular para tratarcondições associadas com HCV e outros flavi e pestiviruses patogênicos.
Em uma modalidade da presente invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende uma combinação de acordo comqualquer uma das modalidades descritas aqui e um excipiente farmaceuti-camente aceitável. Em particular, a presente invenção fornece uma compo-sição farmacêutica que compreende (a) uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de NS3/4a protease de HCV da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, (b) uma quantidade terapeuticamenteeficaz de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (c) umexcipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, a composição far-macêutica também compreende um agente adicional selecionado de um ini-bidor HCV polimerase, um inibidor HCV protease, um inibidor de outro alvono ciclo de vida de HCV, e agente imunomodulador, um agente antivirótico,e combinações destes.
As composições podem ser formuladas em formas de dosagemfarmacêutica adequadas tais como as formas de dosagem descritas acima.
Cada um dos ingredientes ativos pode ser formulado separadamente e asformulações podem ser coadministradas ou uma formulação que contémambos e se desejado outros ingredientes ativos podem ser fornecidos.
Quando empregado aqui, o termo "composição" é pretendidoabranger um produto que compreende os ingredientes especificados, bemcomo qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinaçãodos ingredientes especificados.
Em uma modalidade, as combinações fornecidas aqui podem damesma forma ser formuladas como uma preparação combinada para usosimultâneo, separado ou seqüencial na terapia de HIV. Em um tal caso, ocomposto de fórmula geral (I) ou qualquer subgrupo deste, é formulado emuma composição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceutica-mente aceitáveis, e ritonavir é formulado separadamente em uma composi-ção farmacêutica que contém outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis. Convenientemente, estas duas composições farmacêuticas separadaspodem ser parte de um kit para uso simultâneo, separado ou uso seqüencial.
Desse modo, os componentes individuais da combinação dapresente invenção podem ser administrados separadamente em tempos di-ferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de com-binação dividida ou única. A presente invenção, portanto, deve ser entendidacomo abrangente de todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou re-vezado e o termo "administrar" deve ser interpretado desta maneira. Emuma modalidade preferida, as formas de dosagem separadas são adminis-tradas simultaneamente aproximadamente.
Em uma modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente deste, que ésuficiente para melhorar clinicamente a biodisponibilidade do inibidor deNS3/4a protease de HCV fórmula (I) relativo à biodisponibilidade quando oreferido inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administradosozinho.
Em outra modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, que é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveis farma-cocinéticas do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) seleciona-do de tM2, Cmín, Cmáx, Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas, relativo àreferida pelo menos uma variável farmacocinética quando o inibidor deNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administrado sozinho.
Uma outra modalidade se refere a um método para melhorar abiodisponibilidade de um Inibidor de NS3/4a protease de HCV compreen-dendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal melhoria uma com-binação como definido aqui, compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de cada componente da referida combinação.
Em uma outra modalidade, a invenção se refere ao uso de rito-navir ou um sal farmaceuticamente aceitável, como um meihoraaor de peiomenos uma das variáveis farmacocinética de um inibidor de NS3/4a protea-se de HCV de fórmula (I) selecionado de Xm2, Cmin, Cmáx, Css, AUC a 12 ho-ras, ou AUC a 24 horas; com a condição que o referido uso não seja pratica-do no corpo humano ou animal.
O termo "indivíduo" quando empregado aqui refere a um animal,preferivelmente um mamífero, preferivelmente um ser humano que foi o ob-jeto de tratamento, observação ou experiência.
A biodisponibilidade é definida como a fração de circulação sis-têmica de alcance de dose administrada, Xm representa a meia-vida ou tem-po levado para a concentração de plasma cair para a metade de seu valororiginal. Css é a concentração em estado fixo, isto é, a concentração em quea taxa de consumo de fármaco se iguala a taxa de eliminação. Cm jn é defini-da como a concentração mais baixa (mínima) medida durante o intervalo dadosagem. Cmáx, representa a concentração mais alta (máxima) medida du-rante o intervalo de dosagem. AUC é definida como a área sob curva deconcentração-tempo de plasma durante um período definido de tempo.
As combinações desta invenção podem ser administradas a se-res humanos em faixas de dosagem específicas para cada componentecompreendido nas referidas combinações. Os componentes compreendidosnas referidas combinações podem ser administrados juntos ou separada-mente. Os inibidores de NS3/4a protease fórmula (I) ou qualquer subgrupodeste, e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste, po-dem ter níveis de dosagem da ordem de 0,02 a 5,0 gramas por dia.
Quando o inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) eritonavir são administrados em combinação, a relação em peso do inibidorde NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir está adequadamen-te na faixa de cerca de 40:1 a cerca de 1:15, ou de cerca de 30:1 a cerca de1:15, ou de cerca de 15:1 a cerca de 1:15, tipicamente de cerca de 10:1 acerca de 1:10, e mais tipicamente de cerca de 8:1 a cerca de 1:8. Da mesmaforma úteis são relações em peso do inibidor de NS3/4a protease de HCV defórmula (I) para ritonavir que varia de cerca de 6:1 a cerca de 1:6, ou de cer-ca de 4:1 a cerca de 1:4, ou de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou de cerca de2:1 a cerca de 1 :2, ou de cerca de 1,5:1 a cerca de 1:1.5. Em um aspecto, aquantidade em peso do inibidor de NS3/4a protease de HCVs de fórmula (I)é igual a ou maior que aquela de ritonavir, em que a relação em peso do ini-bidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir está adequa-damente na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 15:1, tipicamente de cerca de1:1 a cerca de 10:1, e mais tipicamente de cerca de 1:1 a cerca de 8: 1. Damesma forma úteis são relações em peso do inibidor de NS3/4a protease deHCV de fórmula (I) para ritonavir que varia de cerca de 1:1 a cerca de 6:1,ou de cerca de 1:1 a cerca de 5:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 4:1, ou decerca de 3:2 a cerca de 3:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 2:1 ou de cercade 1:1 a cerca de 1,5:1.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" quando emprega-do aqui significa que a quantidade do composto ativo ou componente ou a-gente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um teci-do, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscado, na luz da pre-sente invenção, por um investigador, veterinário, doutor médico ou outro clí-nico, que inclui alívio dos sintomas da doença a ser tratada. Visto que a pre-sente invenção se refere às combinações que compreendem dois ou maisagentes, a "quantidade terapeuticamente eficaz" é aquela quantidade dosagentes tomadas juntas de forma que o efeito combinado elicie a respostabiológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamen-te eficaz de uma composição que compreende (a) o composto de fórmula (I)e (b) ritonavir, seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidadede ritonavir que quando tomados juntos têm um efeito combinado que é te-rapeuticamente eficaz.
Em geral, é considerado que uma quantidade diária eficaz antivi-rótica seria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mais preferivel-mente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg peso corporal. Pode ser apropriado adminis-trar a dose exigida como uma, duas, três, quatro ou mais subdoses em inter-valos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formu-ladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagemunitária.
A dosagem exata e freqüência de administração dependem docomposto particular de fórmula (I) empregado, da condição particular a sertratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, sexo, ex-tensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular bem-comooutro medicamento que o indivíduo pode estar tomando, como é bem-conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que areferida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada depen-dendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação domédico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas dequantidade diária eficaz mencionadas aqui anteriormente são, portanto, a-penas normas.
De acordo com uma modalidade, o inibidor de NS3/4a proteasede HCV de fórmula (I) e ritonavir podem ser coadministrados uma ou duasvezes por dia, preferivelmente oralmente, em que a quantidade dos compos-tos de fórmula (I) por dose é de cerca de 1 a cerca de 2500 mg, e a quanti-dade de ritonavir por dose é de 1 a cerca de 2500 mg. Em outra modalidade,as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas vezesdiárias são de cerca de 50 a cerca de 1500 mg do composto de fórmula (I) ede cerca de 50 a cerca de 1500 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade,as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas vezesdiárias são de cerca de 100 a cerca de 1000 mg do composto de fórmula (I)e de cerca de 100 a cerca de 800 mg de ritonavir. Em ainda outra modalida-de, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duas ve-zes diárias são de cerca de 150 a cerca de 800 mg do composto de fórmula(I) e de cerca de 100 a cerca de 600 mg de ritonavir. Em ainda outra modali-dade, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ou duasvezes diárias são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto de fór-mula (I) e de cerca de 100 a cerca de 400 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ouduas vezes diárias são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto defórmula (!) e de cerca de 20 a cerca de 300 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para coadministração de uma vez ouduas vezes diárias é de cerca de 100 a cerca de 400 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 40 a cerca de 100 mg de ritonavir.
Combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem de uma vez ou duas vezes diárias incluem50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100,450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150,100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200,250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300,200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666,800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800,1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, e1200/1200. Outras combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem de uma vez ou duas vezes diárias incluem5 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50,300/50, e 200/50.
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um arti-go de fabricação que compreende uma composição eficaz para tratar umainfecção por HCV ou inibir a NS3 protease de HCV; e material de empaco-tamento compreendendo um rótulo que indica que a composição pode serempregada para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C; em que a compo-sição compreende um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo desteou a combinação como descrito aqui.
Outra modalidade da presente invenção relaciona um kit ou reci- piente que compreende um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupodeste, ou uma combinação de acordo com a invenção que combina um ini-bidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, em uma quantidade eficaz para uso como um padrão ou reagente emum teste ou ensaio para determinar a capacidade dos farmacêuticos poten-ciais para inibir NS3/4a protease de HCV, crescimento de HCV, ou ambos.Este aspecto da invenção pode encontrar seu uso em programas de pesqui-sa farmacêutica.
Os compostos e combinações da presente invenção podem serempregados em ensaios de analito-alvo de alto rendimento tais como aque-les para medir a eficácia da referida combinação no tratamento do HCV.Exemplos
Os exemplos seguintes estão destinados a ilustrar a presenteinvenção e não limitá-la a estes.Geral: análises por LC/MS foram realizadas em um Waters Alliance 2795 HTligado a um espectrômetro de massa Micromass ZMD empregando-se ioni-sação por eletrovaporização em modo positivo. Eluente: A: água, 0,1% deTFA1 Β: acetonitrila, 0,1% de TFA. Detecção: UV (disposição de diodo: 210-300 nm). Gradientes: Método A: 20 a 70% de B em A (1,5 mL min"1) durante5 minutos. Método B: 30 a 80% de B em A (1,5 mL min"1) durante 5 minutos.Método C: 40 a 80% de B em A (1,5 mL min"1) durante 5 minutos. Método D:50 a 90% de B em A (1,5 mL min"1) durante 5 minutos. Método E: 20 a 70%de B em A (0,9 mL min"1) durante 2,5 minutos. Método F: 30 a 80% de B emA (0,9 mL min"1) durante 2,5 minutos. Método G: 40 a 80% de B em A (0,9mL min"1) durante 2,5 minutos. Método H: 50 a 90% de B em A (0,9 mL min"1) durante 2,5 minutos. Coluna: Métodos A-D: Phenomonex, coluna SynergiMAX RP-80A (5,0 cm, 4,6 mm 0, 4 μιτι). Métodos E-H: Phenomonex, colunaSynergi MAX RP-80A (3,0 cm, 3,0 mm 0, 4 μηι).
Exemplo 1: Síntese de éster de etila de ácido 1-[(3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carbonil)-amino]-2-vinil-ciclopropanocarboxilico (3):
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em uma solução de 1 (857 mg, 5,5 mmols), em DMF (14 mL) eDCM (25 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado 2 (1,15 g, 6,0mmols), HATU (2,29 g, 6,0 mmols) e DIPEA (3,82 mL, 22 mmols). A reaçãofoi agitada sob atmosfera de N2 em temperatura ambiente durante 1 hora.
Análise por LC/MS mostrou conversão completa e a mistura de reação foiconcentrada em vácuo. O resíduo foi redissolvido em DCM (100 mL) e HCI a0,1 M (aq) e as fases separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3(aq) e salmoura, seca (MgSO4) e filtrada. A remoção do solvente em vácuoproporcionou o composto alvo 3 (1,6 g, 99%). LC/MS (Método A): tR = 2,46minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 294 (MH+)
Exemplo 2: Síntese de sal de di-isopropiletilamina de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-ciclopentanocarboxilico (4):
<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 76</formula>
Em uma solução de 3 (800 mg, 2,73 mmols) em água (15 mL)em um vaso de reação de micro-ondas de 20 mL foi adicionado DIPEA (1,2mL, 6,8 mmols) e uma barra de agitação. O vaso de reação foi selado e asuspensão imiscível foi agitada vigorosamente antes da inserção na cavida-de de forno a micro-ondas. Depois de 1 minuto de pré-agitação, a reação foiirradiada durante 40 minutos em uma temperatura fixa de 100°C. Depois deresfriar a 40°C, a solução transparente foi concentrada em vácuo, e o óleomarrom residual coevaporado 3 vezes com MeCN para remover qualquerágua residual. O produto bruto 4, na forma de um sal de DIPEA1 foi imedia-tamente levado para a próxima etapa. LC/MS (Método A): tR = 1,29 minuto, >95%, m/z (ESI+) = 312 (MH+).
Exemplo 3: Síntese de éster de etila de ácido 1-{[2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-hidroxiciclopentanocarbonil]amino}-2-vinilciclopropanocarboxílico (6)
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto bruto 4 (5,5 mmols) foi dissolvido em DCM (50 mL)e DMF (14 mL) seguido por adição de HATU (2,09 g, 5,5 mmols), 5 (678 mg,6,0 mmols) e DIPEA (3,08 mL, 17,5 mmols) em temperatura ambiente. Areação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Análise porLC/MS mostrou conversão completa e a mistura de reação foi concentradaem vácuo. O resíduo foi redissolvido em EtOAc (100 mL) e a fase orgânicalavada com HCI a 0,1 M (aq), K2CO3 (aq) e salmoura, seca (MgSO4) e filtra-da. A evaporação do solvente em vácuo produziu um óleo que foi purificadopor cromatografia instantânea (Sílica, EtOAc:MeOH) para proporcionar ocomposto alvo 6 (1,65 g, 74%). TLC (Sílica): MeOH:EtOAc 5:95, Rf =0,5;LC/MS (Método A): tR = 3,44 minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 407 (MH+).
Exemplo 4: Síntese de ácido 1-{[2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-hidroxiciclopentanocarbonil]amino}-2-vinilciclopropanocarboxílico (7).
<formula>formula see original document page 77</formula>
O Composto 6 (493 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em DMF (1mL) e transferido para um vaso de reação de micro-ondas de 20 ml_. Emseguida, LiOH aquoso (2 M, 10,5 mL) e uma barra agitadora foi adicionada.O vaso de reação foi selado e a suspensão imiscível foi vigorosamente agi-tada antes da inserção na cavidade de micro-ondas. A reação foi irradiadadurante 30 minutos a 130°C. A mistura de reação foi resfriada a 40°C e asolução clara acidificada em pH 2 com HCI aquoso (1 M, 24 mL) e extraída 3vezes com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas agrupadas foram lavadascom salmoura, secas (MgSO4) e filtradas. O solvente foi evaporado em vá-cuo para proporcionar o composto 7 (410 mg, 90%). LC/MS (Método A): tR =2,46 minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 379(MH+).
Exemplo 5: Síntese de 1-[(1-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil)-amida] 2-(hex-5-enil-metil-amida) de ácido 4-hidróxi-ciclopentano-1,2-dicarboxílico (8).
<formula>formula see original document page 77</formula>O ácido bruto 7 (410 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5mL) e DCM (4 ml_) seguido por adição de EDAC (417 mg, 2,18 mmols) emtemperatura ambiente. A mistura foi permitida incubar com agitação em tem-peratura ambiente. Depois de 10 minutos, DMAP (133 mg, 1,09 mmol) foiadicionado seguido por outra incubação de 20 minutos em temperatura am-biente. Subseqüentemente, uma solução pré-misturada de amida de ácidociclopropanossulfônico (527 mg, 4,36 mmols) e DBU (663 mg, 4,36 mmols)em DMF (2 mL) e DCM (2 mL) foi adicionada seguida por aquecimento noforno a micro-ondas a 100°C durante 30 minutos. A solução vermelha resul-tante foi concentrada em vácuo e redissolvida em EtOAc (mL). A fase orgâ-nica foi lavada com HCI a 1 M (aq) (3x10 mL) e salmoura (mL), seca (Mg-SO4) e filtrada. O solvente foi evaporado em vácuo para produzir a sulfona-mida bruta que também foi purificada por cromatografia (Sílica, EtO-Ac:MeOH, 97,5:2,5) para proporcionar o composto alvo 8 (403 mg, 77%);LC/MS (Método A): tR = 3,31 minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 482 (MH+).
Exemplo 6-1: Síntese de éster de 3-(1-ciclopropano-sulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)ciclopentila de ácido2,3-di-hidroindol-1 -carboxílico (11).
<formula>formula see original document page 78</formula>
O Composto 8 (19,4 mg, 40 pmols) foi dissolvido em DCM (1,8mL) seguido por adição de NaHCO3 sólido (14 mg, 160 pmols) e uma barraagitadora. A esta suspensão, foi em seguida adicionado fosgênio em tolueno(1,93 M, 430 μΙ, 0,8 mmol) e a mistura foi agitada vigorosamente durante 2horas para proporcionar o cloroformiato 9. LC/MS (Método G): tR = 2,65 mi-nutos, > 95%, m/z (ESI+) = 544 (MH+). O solvente foi evaporado em vácuo eo resíduo foi coevaporado 3 vezes com DCM para remover qualquer fosgê-nio residual.O cloroformiato obtido 9 foi subseqüentemente redissolvido em
DCM (1 mL) e 2,3-di-hidroindol (68 pmols) foi adicionado. A mistura foi per-mitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, depois do tempo emque LC/MS mostrou a conversão completa. Em seguida, DCM (1 mL) foi adi-cionado à mistura e a solução foi lavada 2 vezes com HCI a 1 M (aq), NaH-CO3 (aq) e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e filtrada. A evapo-ração do solvente em vácuo produziu um produto bruto que também foi puri-ficado por LC preparativa/MS para proporcionar o composto 10: LC/MS (Mé-todo H): tR = 1,58 minuto, > 95%, m/z (ESI+) = 627(MH+).
Exemplo 6-2: Éster de 3-(1-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentila de ácido3,4-di-hidro-2/-/-quinolina-1 -carboxílico (11).
O composto do título foi sintetizado a partir de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6-1.15 LC/MS (Método H): tR = 1,74 minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 641 (MH+).
Exemplo 6-3: Éster de 3-(1-ciclopropano sulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentila de ácido2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazina-4-carboxílico (12).O composto do título foi sintetizado a partir de 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6-1.LC/MS (Método H): tR = 1,56 minuto, > 95%, m/z (ESI+) = 643 (MH+).
Exemplo 6-4: Éster de 3-(1-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentila de ácido1,3-di-hidroisoindol-2-carboxílico (13)
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi sintetizado a partir de 2,3-di-hidro-1H-isoindol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6-1. LC/MS(Método H): tR = 1,37 minuto, > 95%, m/z (ESI+) = 627 (MH+).
Exemplo 7: Éster de 3-(1-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentila de ácido3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (16).
<formula>formula see original document page 80</formula>
Cloroformiato de p-nitrofenila (25,9 mg, 0,129 mmol) foi dissolvi-do em MeCN (1 ml_). A esta solução foi adicionado NaHCO3 sólido (15,7 mg,0,19 mmol) e a suspensão foi resfriada em um banho de gelo/água. À solu-ção resfriada foi em seguida adicionada uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (0,123 mmol) em MeCN (0,5 mL) e a reação foi permitida incu-bar em temperatura ambiente durante 2 horas. Análise por LC/MS mostrouconversão completa para o composto 15. Esta solução foi em seguida adi-cionada a uma mistura de 8 (49,2 mg, 102 pmols) e NaH (60% em óleo) (4,5mg, 112 pmols) seguida por aquecimento da reação a 50°C durante 1 hora.A reação foi extinguida com NH4CI (aq) (5 ml_) e EtOAc (5 mL) foi adiciona-do. A camada orgânica foi lavada com HCI a 1 M (aq) e salmoura, seca(MgSO4) e filtrada. A evaporação do solvente produziu um óleo que foi tam-bém purificado empregando-se LC preparativa/MS para proporcionar o pro-duto alvo 16: LC/MS (Método X): tR = 5,13 minutos, > 90%, m/z (ESI+) = 641(MH+).
Exemplo 8-1: Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de ácido 2,3-di-hidroindol-1-carboxílico, (17).
<formula>formula see original document page 81</formula>
O Composto 10 (14,6 pmols) foi dissolvido em DCE (seco empeneiras moleculares, desgaseificado por N2) (10 mL) em um. vaso de rea-ção de micro-ondas de 20 mL com uma barra de agitação. A esta solução foiadicionado o catalisador de Hoveyda-Grubb 2a. geração (2,3 mg, 3,6 pmols)e o vaso de reação foi purgado com N2(g) e selado. A reação foi irradiadadurante 15 minutos com uma temperatura fixa de 150°C. O solvente foi re-movido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (Síli-ca; DCM, em seguida 10% de MeOH em DCM). O produto foi purificadosubseqüentemente por LC preparativa/MS para proporcionar o compostoalvo 17: LC/MS (Método H): tR = 1,13 minuto, > 95%, m/z (ESI+) = 599 (MH+).
Exemplo 8-2: Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-íricic!o[13.3.0.04,6]ocíadec-7-en-17-ila de ácido 3,4-di-hidro-1 /-/-isoquinolina-2-carboxílico (18)<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado a partir de éster de 3-(1-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentila de ácido 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (16) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8-1. LC/MS(Método A): tR = 4,51 minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 613 (MH+).
Exemplo 8-3: Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de ácido 2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazina-4-carboxílico (19)
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado a partir de éster de 3-(1-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentila de ácido 2,3-di-hidrobenzo[1,4]oxazina-4-carboxilico (12) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8-1: LC/MS(Método H): tR = 1,11 minuto, > 95%, m/z (ESI+) = 615 (MH+).
Exemplo 8-4: Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-17-ila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico, (20).O composto do título foi preparado a partir de éster de 3-(1-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentila de ácido 1,3-di-hidroisoindol-2-carboxílico (13)seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8-1: LC/MS (Método F): tR =2,33 minutos, > 95%, m/z (ESI+) = 599 (MH+).
Exemplo 8-5: Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-ila de ácido 3,4-di-hidro-2/-/-quinolina-1 -carboxílico, (21):
O composto do título foi preparado a partir de éster de 3-(1-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentila de ácido 3,4-di-hidro-2/-/-quinolina-1-carboxílico (11) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8-1: LC/MS(Método H): tR = 1,25 minuto, > 95%, m/z (ESI+) = 613 (MH+).Exemplo 9<formula>formula see original document page 84</formula>
Éster de terc-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (22)
4-Hidroxiprolina protegida por Boc (4 g, 17,3 mmols), HATU (6,9g, 18,2 mmols) e éster de etila de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico preparado como descrito no WO 03/099274, (3,5 g,18,3 mmols) foram dissolvidos em DMF (60 ml) e resfriados a 0°C em umbanho de gelo. Di-isopropiletilamina (DIPEA) (6 ml) foi adicionada. O banhode gelo foi removido e a mistura foi deixada em temperatura ambiente duran-te a noite. Diclorometano (-80 ml) foi em seguida adicionado e a fase orgâ-nica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, ácido cítrico, á-gua, salmoura e seca em sulfato de sódio. A purificação por cromatografiainstantânea (éter -> 7% de metanol em éter) produziu o composto do títulopuro (6,13 g, 96%)
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 84</formula>
Éster de te/r-butila de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-nitro-benzoilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (23)
O Composto 22 (do exemplo 9) (11,8 g, 32,0 mmols) e piridina(27 ml, 305 mmols) foram dissolvidos em DCM (200 ml) e resfriado a 0°C,cloreto de 4-nitrobenzoíla (6,6 g, 35,6 mmols) foi adicionado e a solução foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foilavada com NaHCO3 (aq), ácido cítrico aquoso e salmoura, seca em MgSO4e evaporada em sílica. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna em sílica (EtOAc/n-Heptano: 50/50) para produzir 11,84 g, 72% docomposto do título 5.Exemplo 11
Ester de 5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ila de áci-do 4-nitro-benzoico (24)
O Composto 23 (11,84 g, 22,9 mmols) foi desprotegido em TFA(30 ml) dissolvido em DCM (100 ml) e em seguida processado pelos méto-dos conhecidos na técnica química para produzir o composto do título (9,37g, 98%).Exemplo 12
Éster de 5-(1 -etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-1 -fhept-6-enil-(4-metóxi-benzil)-carbamoil1-pirrolidin-3-ila de ácido 4-nitro-benzoico (25)
O Composto 24 (4,68 g, 11,2 mmols) foi dissolvido em THF (100ml), NaHCO3 (s) (aprox. 5 ml) foi adicionado seguido por solução de fosgê-nio (20% em tolueno, 11,6 ml, 22,5 mmols). A mistura de reação foi agitadavigorosamente durante 1 hora e em seguida filtrada, evaporada e redissolvi-da em DCM (100 ml). NaHCO3 (s) (aprox. 5 ml) foi adicionado seguido porhept-6-enil-(4-metóxi-benzil)-amina (3,92 g, 16,8 mmols). A mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante a noité, filtrada e evapora-da em sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna emsílica (EtOAc / n-Heptano: 25/75) para produzir o composto do título (6,9 g,91%).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 86</formula>
Ester de etila de ácido 14-(4-metóxi-benzil)-18-(4-nitro-benzoilóxi)-2.15-dioxo-3,14,16-triaza-tricicloí14.3.0.0*4.6*lnonadec-7-eno-4-carboxílico (26)
O Composto 25 (406 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em DCE (250ml) e desgaseificado. Catalisador Hoveyda-Grubbs de 2a geração (26 mg,0,042 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida até o refluxo. Depois de3 horas, a solução foi evaporada e empregada direto na próxima etapa.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 86</formula>
Ester de etila de ácido 18-hidróxi-14-(4-metóxi-benzil)-2,15-dioxo-3.14.16-triaza-tricicloH4.3.0.0*4.6*l-nonadec-7-eno-4-carboxílico (27)
O Composto bruto 26 (445 mg) foi dissolvido em THF (20 ml),MeOH (10 ml) e água (10 ml). Depois de resfriar a 0°C, 1M de LiOH (2 ml)foi adicionado. Depois de 1,5 hora, a hidrólise foi concluída e HOAc (1 ml) foiadicionado e a solução foi evaporada até aproximadamente 10 ml. Água foiadicionada e a mistura foi extraída com DCM (2 χ 30 ml). A fase orgânicaagrupada foi lavada com NaHCO3 (aq), água, salmoura e seca em MgSO4.O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (DCM /MeOH: 100/0 - 80/20) para produzir o composto do título (201 mg, 67%).Exemplo 15
<formula>formula see original document page 87</formula>
Éster de etila de ácido 18-etoximetóxi-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclo-n4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (28)
Em uma solução agitada do álcool 27 (1,35 g, 2,70 mmols, 75%de pureza) e N-etil-di-isopropilamina (1,42 ml, 8,1 mmols) em diclorometano(15 ml) a 0°C foi adicionado éter de clorometiletila (0,5 ml, 5,4 mmols). De-pois de agitar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada a0°C e mais N-etildi-isopropilamina (1 ml, 5,7 mmols) e éter de clorometiletila(0,3 ml, 3,2 mmols) foram adicionados, em seguida agitados 16 horas adi-cionais em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida dire-tamente aplicada em uma coluna de sílica gel e eluída empregando-se elui-ção de gradiente em etapas (acetato de etila em hexano 50-80%). A concen-tração das frações apropriadas produziu o composto do título como um xa-rope levemente marrom que cristalizou-se em repouso (0,8 g, 53%). LR-MS:Calculada para C30H44N3O7: 558. Encontrado: 558 [M+H].
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 87</formula>
Ácido_18-etoximetóxi-14-(4-metóxi-benzil)-2.15-dioxo-3,14.16-triaza-tricicloM 4.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (29)
Uma solução do éster 28 (0,775 g, 1,39 mmol) em 1:1:1 THF-metanol-LiOH aq. a 1M (36 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante3,5 horas, depois da qual, TLC (95:5 e 9:1 diclorometano-metanol) e a LC-MS indicou conversão completa no ácido carboxilico. A mistura de reação foiem seguida concentrada em aproximadamente 1/3 do volume, em seguidadiluída com água (10 ml) e acidificada até aprox. pH 4 empregando-se ácidocítrico a 10% aq. (60 ml) em que um precipitado formou-se. A mistura foi la-vada com acetato de etila (3 χ 25 ml) e as camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (2 χ 50 ml), em seguida secas (Na2SO4)1 filtra-das e concentradas. O resíduo foi concentrado a partir de tolueno (3x10ml), o que produziu o composto do título bruto como uma espuma esbran-quiçada (0,75 g, quantitativo). LR-MS: Calculada para C2SH40N3O7: 530. En-contrado: 530 [M-H].
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 88</formula>
Composto 30
Em uma solução do ácido carboxílico 29 (aprox. 1,39 mmol) emdiclorometano (10 ml) em temperatura ambiente foi adicionada N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida χ HCI (0,32 g, 1,67 mmol), em seguida agi-tada durante a noite depois que a LC-MS indicou conversão completa doácido no produto. A mistura de reação foi em seguida diluída com diclorome-tano (10 ml), lavada com água (3x10 ml), em seguida seca (Na2SO4) filtra-da e concentrada em um sólido incolor (rendimento bruto: 0,7 g) que foi ime-diatamente empregado na próxima etapa. LR-MS: Calculada paraC28H38N3O6: 512. Encontrado: 512 [M+H],
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 88</formula>
(18-etoximetóxi-14-(4-metóxi-benzin-2.15-dioxo-3,14,16-triaza-tricicloM 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carbonil1-amida de ácido ciclopropa-nossulfônico (31)
Em uma solução agitada da oxazolinona bruta 30 (0,328 g, 0,64mmol) em diclorometano (4 ml) foram adicionados ciclopropilsulfonamida(0,117 g, 0,96 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,19 ml, 1,3mmol), em seguidos agitada em temperatura ambiente durante a noite. Amistura de reação foi monitorada por LC-MS em seguida diluída com diclo-rometano (20 ml), lavada sucessivamente com ácido cítrico aq. a 10% (3 χ15 ml) e salmoura (1x15 ml), em seguida seca (Na2SO4)1 filtrada e concen-trada em uma espuma esbranquiçada. Cromatografia de coluna do resíduoempregando-se eluição de gradiente em etapas (acetato de etila em tolueno60-100%) seguida por concentração e secagem das frações apropriadasproduziram o composto do título como uma espuma incolor (0,27 g, 66%durante 3 etapas). Dados de RMN (500 MHz1 DMSOd6): 1H, 0,9-1,6 (m,14H), 1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H),3,05 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 3,97 (d, 1H), 4,3-4,4 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,12 (m, 1 H), 5,70 (m, 1H), 6,88 (d,2H), 7,19 (d, 2H), 8,12 (s, 1H). LR-MS: Calculada para C3IH45N4O8S: 633.
Encontrado: 633 [M+H],
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 89</formula>
(18-Hidróxi-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclo-n 4.3.0.0*4.6*lnonadec-7-eno-4-carboniQ-amida de ácido ciclopropanossulfônico (32)
Uma solução do acetal 31 (0,038 g, 0,06 mmol) em 1:1:1 THF-metanol- ácido clorídrico aq. A 2 M (1,5 ml) foi agitada em temperatura am-biente durante 30 minutos, em seguida ácido clorídrico conc. adicional (0,1ml) foi adicionado e em seguida agitado em temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação foi em seguida neutralizada empregando-se hi-drogenocarbonato de sódio saturado aq., em seguida concentrada em sílica.Cromatografia instantânea do resíduo empregando-se 9:1 acetato de etila-metanol produziu uma espuma incolor (0,020 g, 73%). LR-MS: Calculadapara C20H29N4O6S: 453. Encontrado: 453 [M-H],Exemplo 20-1
Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2.15-dioxo-3,14,16-triaza-tricicloíl 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-en-18-ila de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico (33)
A esta solução foi adicionado NaHCO3 sólido (14 mg, 165 umols) e fosgênio(1,9 M em tolueno, 868 μΙ_, 1,65 mmol). A mistura foi agitada durante 48 ho-ras para proporcionar o intermediário cloroformiato. LC/MS (Método F): tR =2,32 minutos, m/z (ESI+) = 516 (MH+). O solvente foi removido em vácuo e oresíduo foi coevaporado com DCM para remover qualquer fosgênio residual.O cloroformiato proporcionado foi redissolvido subseqüentemente em DCEseco (2 ml) e isoindolina (83 μιτιοίε) foi adicionada seguido por K2CO3 sólido(110 μιηοΙε) e peneiras moleculares de 4Á pulverizadas (1 espátula). A mis-tura foi aquecida a 100°C durante 45 minutos depois do tempo em que aanálise por LC/MS mostrou nenhum cloroformiato restante. A reação foi fil-trada e o filtrado concentrado em vácuo para proporcionar um produto brutoque foi purificado por LC preparativa/MS para produzir o composto do título.LC/MS (Método H): tR = 1,55 minuto, > 95%, m/z (ESI+) = 600 (MH+).Exemplo 20-2
O
Álcool 32 (25 mg, 55 umols) foi dissolvido em DCM seco (2 mL).<formula>formula see original document page 91</formula>
Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2.15-dioxo-3,14.16-triaza-tricicloíl 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-en-18-ila de ácido 2.3-di-hidro-indol-1-carboxílico (34)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no Exemplo 20-1, a não ser que indolina tenha sido empre-gada em vez da isoindolina. LC/MS (Método H): tR = 1,68 minuto, 95%, m/z(ESI+) = 600 (MH+).
Exemplo 20-3
<formula>formula see original document page 91</formula>
Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2.15-dioxo-3.14,16-triaza-tricicloM 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-en-18-ila de ácido 3.4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (35)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no Exemplo 20-1, a não ser que 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina tenha sido empregada em vez da isoindolina. LC/MS (MétodoH): tR = 1,60 minuto, 95%, m/z (ESI+) = 614 (MH+).
Exemplo 20-4<formula>formula see original document page 33</formula>
Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclon 4.3.0.0*4,6*lnonadec-7-en-18-ila de ácido 3,4-di-hidro-2H-quinolina-1-carboxílico (36)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no Exemplo 20-1, a não ser que 1, 2,3,4-tetra-hidro-quinolinatenha sido empregada em vez da isoindolina. LC/MS (Método H): tR = 1,77minuto, 95%, m/z (ESI+) = 614 (MH+).
Exemplo 20-5
<formula>formula see original document page 33</formula>
Éster de 4-ciclopropanossulfonilamino-carbonil-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tricicloíl 4.3.0.0*4.6*1nonadec-7-en-18-ila de ácido 5-metil-2,3-di-hidro-indol-1-carboxilico (37)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no Exemplo 20-1, a não ser que 5-metil-2,3-di-hidro-1H-indoltenha sido empregado em vez da isoindolina. LC/MS (Método H): tR = 1,91minuto, 95%, m/z (ESI+) = 614 (MH+).
Exemplo 20-6<formula>formula see original document page 93</formula>
Éster de 4-ciclopropanossulfonilaminocarbonil-2.15-dioxo-3.14,16-triaza-tricicloíl 4.3.0.0*4.6*lnonadec-7-en-18-ila de ácido 5-dimetilsulfamoil-2.3-di-hidro-indol-1-carboxílico (38)
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-mento descrito no Exemplo 20-1, a não ser que dimetilamida de ácido de2,3-di-hidro-1H-indol-5-sulfônico tenha sido empregada em vez da isoindoli-na. LC/MS (Método H): tR = 1,53 minuto, 95%, m/z (ESI+) = 707 (MH+).
Exemplo 21: Síntese de ciclopentano cristalino
Síntese de Éster de terc-butila de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (40)
<formula>formula see original document page 93</formula>
DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e BoC2O (252 mg, 1,44 mmol) foramadicionados a uma solução agitada de 39 (180 mg, 1,15 mmol) em 2 mL deCH2CI2 sob atmosfera de argônio inerte a 0°C. A reação foi permitida aque-cer em temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de rea-ção foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de co-luna instantânea (gradiente de tolueno/ acetato de etila 15:1, 9:1, 6:1, 4:1,2:1), o que produziu o composto do título (124 mg, 51%) como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,10-2,19 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-RMN (75,5MHz1 CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.Método alternativo para a preparação de composto 40<formula>formula see original document page 94</formula>O composto 39 (13,9 g, 89 mmols) foi dissolvido em diclorome-tano (200 ml) e em seguida resfriado a aproximadamente -10°C sob nitrogê-nio. Isobutileno foi em seguida borbulhado na solução até que o volume totaltivesse aumentado em aproximadamente 250 ml_, o que produziu uma solu-ção turva. BF3 Et2O (5,6 ml, 44,5 mmols, 0,5 eq.) foi adicionado e a misturade reação foi mantida a aproximadamente -10°C sob nitrogênio. Depois de10 minutos, uma solução clara foi obtida. A reação foi monitorada por TLC(EtOAc-tolueno 3:2 acidificada com algumas gotas de ácido acético e hexa-no-EtOAc 4:1, manchando com solução de permanganato básica). Em 70minutos, apenas traços de composto 39 permaneceram e NaHCO3 saturadoaq. (200 ml) foi adicionado à mistura de reação que foi em seguida agitadavigorosamente durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada comNaHCO3 saturado (3 χ 200 ml) e salmoura (1 χ 150 ml), em seguida secacom sulfito de sódio, filtrada e o resíduo foi evaporado até um resíduo oleo-so. Na adição de hexano ao resíduo, o produto precipitou-se. A adição demais hexano e aquecimento até o refiuxo produziu uma solução clara daqual o produto cristalizou-se. Os cristais foram coletados por filtração e fo-ram lavados com hexano (temperatura ambiente), em seguida secos a ardurante 72 horas produzindo agulhas incolores (12,45 g, 58,7 mmols, 66%).Exemplo 22: Atividade de compostos de fórmula (I)Ensaio de Réplicon
Os compostos de fórmula (I) foram examinados quanto à ativi-dade na inibição de replicação de RNA de HCV em um ensaio celular. O en-saio demonstrou que os compostos de fórmula (I) exibiram atividade contraréplicons de HCV funcionais em uma cultura celular. O ensaio celular foi ba-seado em um construto de expressão bicistrônico, como descrito por Loh-mann e outros (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificações des-critas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, em umaestratégia de avaliação de múltiplos alvos. Na essência, o método foi comosegue.
O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfecctadaHuh-7 luc/neo (daqui por diante chamada Huh-Luc). Esta linhagem celularaloja um RNA que codifica um construto de expressão bicistrônico compre-endendo as regiões NS3-NS5B tipo silvestre do tipo HCV 1b transladadas apartir de um Sítio de Entrada de Ribossoma Interno (IRES) do vírus de ence-faIomiocardite (EMCV), precedido por uma porção repórter (FfL-luciferase), euma porção de marcador selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase). Oconstruto é limitado por NTRs 5' e 3' (regiões não transladadas) de HCV tipo1b. Cultura continuada das células de répliçon na presença de G418 (neoR)é dependente da replicação do RNA de HCV. As células de réplicon esta-velmente transfectadas que expressam RNA de HCV, que replicam-se auto-nomamente e em níveis altos, codificando inter alia luciferase, são emprega-dos para avaliar os compostos antivirais.
As células de réplicon foram semeadas em placas de 384 cavi-dades na presença de compostos de teste e controle em várias concentra-ções. Seguindo uma incubação de três dias, a replicação de HCV foi medidaensaiando-se a atividade de luciferase (empregando-se reagentes e substra-tos de ensaio de luciferase padrão e um formador de imagem de microplacaViewLux® ultraHTS Perkin Elmer). Células de réplicon nas culturas de con-trole têm expressão de luciferase alta na ausência de qualquer inibidor. Aatividade inibidora do composto na atividade de luciferase foi monitorada nascélulas Huh-Luc, permitindo uma curva de dose-resposta para cada compos-to de teste. Valores de EC50 foram em seguida calculados, cujo valor repre-senta a quantidade do composto requerido para diminuir por 50% o nível deatividade de luciferase detectada, ou mais especificamente, a capacidade doRNA de réplicon de HCV geneticamente ligado replicar-se.
Ensaio de inibição
O objetivo deste ensaio in vitro foi medir a inibição de complexosde NS3/4A protease de HCV pelos compostos da presente invenção. Esteensaio fornece uma indicação de como os compostos eficazes da presenteinvenção estariam inibindo a atividade proteolítica de NS3/4A de HCV.
A inibição de enzima NS3 protease de hepatite C de tamanhonatural foi medida essencialmente como descrito em Poliakov1 2002 ProtExpression & Purification 25 363 371. Resumidamente, a hidrólise de umsubstrato de depsipeptídeo, Ac-DED(Edans)EEAbuvF[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, USA.), foi espectroflúorometricamente medida napresença de um cofator de peptídeo, KKGSVVIVGRIVLSGK (Ake Engstrõm,Departament of Medicai Biochemistry and Microbiology, Uppsala University,Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348], A enzima (1 nM) foi incu-bada em HEPES a 50 mM, pH 7,5, DTT a 10 mM, 40% de glicerol, 0,1% den-octil-D-glicosídeo, com co-fator de NS4A a 25 μΜ e inibidor a 30°C durante10 minutos, ao que a reação foi iniciada por adição de substrato a 0,5 μΜ.Inibidores foram dissolvidos em DMSO, sonicados durante 30 segundos evortexados. As soluções foram armazenadas a -20°C entre as medidas.
A concentração final de DMSO na amostra de ensaio foi ajusta-da em 3,3%. A taxa de hidrólise foi corrigida para efeitos de filtro interno deacordo com os procedimentos publicados. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry267 331-335], Valores de Ki foram calculados por análise de regressão nãolinear (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX1 UK), empregando-se ummodelo para inibição competitiva e um valor fixo para Km (0,15 μΜ). Um mí-nimo de duas replicações foi realizado para todas as medidas.
A seguinte Tabela 1 lista compostos que foram preparados deacordo com qualquer um dos exemplos anteriores. As atividades dos com-postos testados são da mesma forma descritas na Tabela 1.<formula>formula see original document page 97</formula>
<table>table see original document page 97</column></row><table>

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que a fórmula<formula>formula see original document page 98</formula>um /V-óxido, sal, ou estereoisômero, do mesmo,em que cada linha tracejada (representada por-----) representa uma ligaçãodupla opcional;X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla ele é C;R1 é -OR6, NH-SO2R7;R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH1 R2 pode da mesma forma ser C1.6alquila;R3 é hidrogênio, Ci.6alquila, Ci-ealcoxiC^ealquila, ou C3-7cicloalquila;η é 3, 4, 5, ou 6;R4 e R5, tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados,formam um sistema de anel bicíclico selecionado a partir deem que o referido sistema de anel pode opcionalmente ser substituído comum, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir dehalo, hidróxi, oxo, nitro, ciano, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonila, C1-6alcoxicarbonila, amino, azido, mercapto, poli-haloC1-6alquila;R6 é hidrogênio; arila; Het; C3-7cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou C1-6alquila opcionalmente substituída com C3-7cicloalquila, arilaou com Het;R7 é arila; Het; C3-7Cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; ouC1-6alquila opcionalmente substituída com C3-7cicloalquila, arila ou com Het;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada um dosquais pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintesselecionados a partir de halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C1-6alquila, C1.6alcóxi, C1-6alcóxiC1-6alquila, C1-6 alquilcarbonila, amino, mono- ou diC1-66alquilamino, azido, mercapto, poli-haloC1-6alquila, poli-haloC1-6alcóxi, C3-7.cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquil-piperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de C1-Salquila;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico comple-tamente insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado apartir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e sendo opcionalmente substituídocom um, dois ou três substituintes cada qual independentemente seleciona-do a partir do grupo consistindo em halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, C1.6alquila, C1-6alcoxi, C1-6ealcóxiC1-6alquila, C1-66alquilcarbonila, amino, mono- oudi-C1-6alquilamino, azido, mercapto, poli-haloC1-6alquila, poli-haloC1-6alcóxi,C3-7cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquil-piperazinila,-4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou com dois radi-cais de C1-6alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que em que o composto tem a fórmula (l-c), (l-d), ou (l-e):<formula>formula see original document page 100</formula>
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 2, caracterizado pelo fato de que R4 e R51 tomados junto com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados, formam um sistema de anel bicíclico se-lecionado a partir de<formula>formula see original document page 101</formula> em que a fenila do referido sistema de anel bicíclico é opcionalmente substi-tuída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partirde halo, hidróxi, ciano, carboxila, C1^alquila, Ci.6alcóxi, Ci.6alcóxi-carbonila,amino, e poli-haloC-i_6alquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 2, caracterizado pelo fato de que R4 e R51 tomados junto com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados, formam um sistema de anel bicíclico se-lecionado a partir de <formula>formula see original document page 101</formula> em que os anéis de pirrolidina, piperidina, ou morfolina do referido sistemade anel bicíclico são opcionalmente substituídos com um ou dois substituin-tes independentemente selecionados a partir de Cvealquilaj C-j-ealc-óxi, e C1.-6alcóxiCi-6alquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que:(a) R1 é -OR6, em que R6 é C1^alquila ou hidrogênio; ou(b) R1 é -NHS(=0)2R7, em que R7 é metila, ciclopropila, ou fenila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de ser diferente de um N-óxido, ou sal.
7. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(b) ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo, e como um ingrediente ativo uma quantidade antivi-ralmente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 6 ou uma combinação como definida na reivindicação 7.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, ou uma combinação como defnida na reivindicação 7, caracterizado pe-lo fato de que para uso como um medicamento.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, ou uma combinação como definida na reivindicação 7,caracterizado pelo fato de para a fabricação de um medicamento para inibira replicação de HCV.
11. Método de inibir a replicação de HCV em um animal homeo-térmico, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de umaquantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 6, ou uma quantidade eficaz de cada componente da combi-nação como definida na reivindicação 7.
12. Processo para preparar um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que com-preende:(a) preparar um composto da fórmula (I) em que a ligação entreC7 e C8 é uma ligação dupla, a qual é um composto da fórmula (M)1 forman-do-se uma ligação entre C7 e C8, em particular por meio de uma reação demetátese de olefina, com ciclização concomitante ao macrociclo como esbo-çado no seguinte esquema de reação:<formula>formula see original document page 103</formula> em que no anterior e seguindo esquemas de reação R8 representa um radical <formula>formula see original document page 103</formula> (b) converter um composto da fórmula (l-i) a um composto da fórmula (I) emque a ligação entre C7 e C8 no macrocíclo é uma ligação simples, isto é umcomposto da fórmula (l-j): <formula>formula see original document page 103</formula> por uma redução da ligação dupla C7-C8 nos compostos da fórmula (l-j);(c) preparar um composto da fórmula (I) em que R1 representa -NHSO2R7,os referidos compostos sendo representados pela fórmula (l-k-1), formando-se uma ligação de amida entre um intermediário (2a) e uma sulfonilamina(2b), ou preparando-se um composto da fórmula (!) em que R1 r9precont3OR61 isto é um composto (l-k-2), formando-se uma ligação de éster entre umintermediário (2a) e um álcool (2c) como esboçado no seguinte esquema dereação em que G representa um grupo: <formula>formula see original document page 104</formula> (d) preparar um composto da fórmula (I) em que R3 é hidrogênio, o referidocomposto sendo representado por (I-I)1 a partir de um intermediário protegidopor nitrogênio correspondente (3a), em que PG representa um grupo prote-tor de nitrogênio: <formula>formula see original document page 104</formula> (e) reagir um intermediário (4a) com uma amina (4b) na presença de um re-agente de formação de carbamato como esboçado no seguinte esquema dereação:<formula>formula see original document page 105</formula> (f) converter compostos da fórmula (I) mutuamente por uma rea-ção de transformação de grupo funcional; ou(g) preparar uma forma de sal reagindo-se a forma livre de umcomposto da fórmula (I) com ácido ou base.
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