BRPI0614757A2 - composição farmacêutica, micropartìcula e seu uso - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACEUTICA, MICROPARTICULA E SEU USO A presente invenção refere-se a composições de micropartícuIas, nas quais o agente ativo é um inibidor de topoisomerase 1, em particular, 7-t-butoxiiminometilcamptOteCina, que é útil para o tratamento e prevenção de doenças proliferativas incluindo câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA, MICROPARTÍCULA E SEU USO".

A presente invenção refere-se a composições de micropartícu-Ias1 nas quais o agente ativo é um inibidor de topoisomerase I e composi-ções farmacêuticas compreendendo as composições de micropartículas, quesão úteis para o tratamento e prevenção de doenças proliferativas, incluindocâncer.

Antecedentes da Invenção

Derivados de camptotecina compreendem uma classe decompostos descritos na Patente US 6.242.457. Os derivados de campto-tecina, tais como aqueles descritos na Patente US 6.242.457, apresentamdificuldades altamente específicas em relação à administração, em geral,e a composições galênicas em particular, incluindo problemas particularesde biodisponibilidade de fármacos, pois esses derivados têm fraca solubi-lidade.

Sumário da Invenção

De acordo com a presente invenção, foi agora surpreendente-mente constatado que composições farmacêuticas de micropartículas, está-veis, com 7-t-butoxiiminometilcamptotecina têm características de biodispo-nibilidade particularmente interessantes. Verificou-se que essas novas com-posições satisfazem ou reduzem substancialmente as dificuldades encontra-das previamente, isto é fraca biodisponibilidade observadas em formulaçõessecas de camptotecinas cristalinas e carga de fármaco limitada observadacom formulações de pré-concentrados de microemulsão. Assim, a invenção,pode propiciar terapia eficaz com níveis de dosagem toleráveis de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina, e pode permitir uma padronização e otimiza-ção mais próximas das exigências de dosagem diária para cada indivíduo.

Conseqüentemente, a ocorrência de efeitos colaterais, indesejáveis, poten-ciais, é diminuída, e o custo global da terapia pode ser reduzido.

Descrição Detalhada dos Desenhos

A Figura 1 ilustra os perfis de taxas de dissolução in vitro.

A Figura 2 ilustra a biodisponibilidade em cachorro, in vivo.A Figura 3 ilustra a biodisponibilidade em cachorro, in vivo.

A Figura 4 ilustra os perfis de taxas de dissolução in vitro.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a composições de micropartículascompreendendo um inibidor de topoisomerase I1 em particular, 7-t-butoxiiminometilcamptotecina, como o agente ativo em um veículo. A pre-sente invenção também se refere a composições de micropartículas com-preendendo um inibidor de topoisomerase I, em particular, 7-t-butoxiiminometilcamptotecina, como o agente ativo, e, opcionalmente, pelomenos um estabilizador de superfície em um veículo. O veículo é seleciona-do de um veículo oleoso, um veículo não aquoso hidrofílico ou um veículoauto-microemulsificante. Em uma modalidade, o veículo auto-microemulsificante compreende ainda excipientes. As composições de mi-cropartículas podem compreender ainda um inibidor de sedimentação etambém compreender ainda excipientes.

A presente invenção refere-se também a composições farma-cêuticas compreendendo as composições de micropartículas da invenção eum veículo farmaceuticamente aceitável, bem como quaisquer excipientesdesejados.

As formas de doses unitárias da presente invenção são, por e-xemplo, cápsulas, comprimidos revestidos e não revestidos, ampolas, fras-cos ou garrafas. Exemplos são cápsulas contendo de cerca de 0,1 g a cercade 5 mg de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina.

A presente invenção proporciona um método de tratamento deum paciente que sofre de um distúrbio tratável com 7-t-butoxiiminometilcamptotecina, compreendendo administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção a umpaciente que necessite do tratamento.

Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade farmaceuticamen-te eficaz" de uma formulação de micropartículas, como proporcionada aqui,referem-se à quantidade atóxica, mas suficiente da formulação de micropar-tículas para proporcionar a resposta desejada e o efeito terapêutico corres-pondente, em uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento do paci-ente, conforme definição abaixo. Como será mostrado abaixo, a quantidadeexata requerida pode variar de paciente para paciente, dependendo da es-pécie, idade e condição geral do paciente, a gravidade da condição que estásendo tratada, o modo de administração. Uma quantidade "eficaz" apropria-da em qualquer caso individual pode ser determinada por aquele com co-nhecimento ordinário da técnica, usando experimentação de rotina.

A frase "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamenteaceitável" significa um material que não é biologicamente ou de outro modoindesejável, isto é o material pode ser administrado a um indivíduo junta-mente com a formulação de micropartículas, sem causar quaisquer efeitosbiológicos indesejáveis ou interagir de um modo prejudicial com qualquer umdos componentes da composição, na qual ele está contido.

I. Agente Ativo

"Agente ativo", como usado aqui, significa 7-t-butoxiiminometilcamptotecina, que tem a seguinte estrutura conhecida comoComposto A:

<formula>formula see original document page 4</formula>

O agente ativo preferido pode estar em uma forma de sal livre oufarmaceuticamente aceitável, na forma de seus possíveis enantiômeros, di-astereoisômeros e misturas relativas, polimorfos, amorfos, formas parcial-mente amorfas, solvatos, seus metabólitos ativos e pró-fármacos.

De acordo com a presente invenção, o agente ativo pode estarpresente em uma quantidade em peso de cerca de 0,1% a cerca de 30% empeso da composição da invenção. O agente ativo está preferivelmente pre-sente em uma quantidade de cerca de 1 a 10%, mas preferivelmente emuma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 5% em peso da composição.

O termo "micropartícula", como usado aqui, refere-se a uma par-tícula do ingrediente tem até cerca de 15 micra de diâmetro, mais preferi-velmente de cerca de 0,5 mícron a cerca de 5 micra de diâmetro, mais prefe-rivelmente de cerca de 1 mícron a cerca de 3 micra de diâmetro. O tamanhoda micropartícula é prontamente determinado por técnicas bem conhecidasna técnica, difratometria laser e/ou microscopia eletrônica.

O termo "microssuspensão", como usado aqui, refere-se a com-posições de micropartículas compreendendo um inibidor de topoisomerase I,em particular, 7-t-butoxiiminometilcamptotecina, como o agente ativo, e, op-cionalmente, pelo menos um estabilizador de superfície em um veículo. Ascomposições de micropartículas podem ainda compreender um inibidor desedimentação e também adicionalmente excipientes.

II. Estabilizador de Superfície

O estabilizador de superfície intensifica a estabilidade física dasuspensão e aperfeiçoa a dispersibilidade das suspensões em contato comfluidos aquosos, por exemplo, gastrointestinais. O estabilizador de superfícietambém auxilia a inibir o crescimento de cristal do agente ativo na micros-suspensão.

Estabilizadores de superfície preferidos da presente invençãoincluem, mas sem limitação, derivados de celulose, polivinilpirrolidona, copo-límeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila, Iauril sulfato de só-dio, dioctilsulfossuccinato de sódio, sílicas coloidais ou precipitadas (por e-xemplo, Aerosil® da Degussa ou Zeopharm® da Huber), polaxâmeros (porexemplo, Pluronics F68® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxidode etileno e óxido e propileno); ou uma combinação dos mesmos. Exemplosnão Iimitativos de derivados de celulose incluem, mas sem limitação, hidro-xipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose.

Outros estabilizadores de superfície, que podem ser emprega-dos na invenção, incluem, mas sem limitação, excipientes farmacêuticos or-gânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários políme-ros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos.Estabilizadores de superfície incluem também tensoativos não-iônicos, cati-ônicos, iônicos e zwitteriônicos.

Exemplos adicionais de estabilizadores de superfície incluemgelatina, caseína, Iecitina (fosfatídeos), dextrana, goma arábica, colesterol,tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, mo-noestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera emulsificante de cetoma-crogol, ésteres de sorbitano, éteres alquílicos de polioxietileno (por exemplo,éteres macrogol, tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de mamo-na de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano (porexemplo, Tween® comercialmente disponível, tais como, por exemplo, Twe-en 20® e Tween 80® (ICI Specialty Chemicals); polietileno glicóis (por exem-plo, Carbowax 3550® e Carbowax 934® (Union Carbide)), poli(estearatos deõxietileno), fosfatos, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódi-ca, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose,celulose não cristalina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, po-li(álcool vinílico) (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com oxi-do de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superione etriton, poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido comoPoloxamina 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado daadição seqüencial de oxido de propileno e oxido de etileno à etileno diamina(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)); Tetronic 1508® (T-508)(BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200® que é um alquil aril poliétersulfonato (Rohm and Haas): Crodestas F-100®, que é uma mistura de estea-rato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin-IOG® ou Tensoativo 10-G® (OlinChemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); e SA90HC0,que é Ci8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.);n-decanoil-N-metilglucamida; n-decil &bgr;-D-glicopiranosídeo; n-decil &bgr;-D-maltopiranosídeo; n-dodecil &bgr;-D-glicopiranosídeo; n-dodecil &bgr;-D-maltosídeo; hepatnoil-N-metilglucamida; n-hetpil &bgr;-D-glicopiranosídeo; n-heptil &bgr;-D-tioglicosídeo; n-hexil &bgr;-D-glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil &bgr;-D-glicopiranosídeo; n-oetanoil-N-metilglucamida;n-octil-p-D-glicopiranosídeo; octil-p-D-tioglicopiranosídeo; PEG-fosfolipídio,PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitaminaE, lisozima, copolímeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila, esimilares.

Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicos são descri-tos por Cross e Singer1 Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evalu-ation, Mareei Dekker (1994); Rubingh, Editor, Cationie Surfactants: PhysiealChemistry, Mareei Dekker (1991); e Richmond, Cationie Surfactants: OrganicChemistry, Mareei Dekker (1990).

A maior parte desses estabilizadores de superfície compreendeexcipientes farmacêuticos conhecidos e está descrita detalhadamente noHandbook of Pharmaceutical Excipients, publicado em associação por Ame-rican Pharmaceutical Association e The Pharmaceutical Society of Great Bri-tain [The Pharmaceutical Press (2000)], especificamente incorporado a títulode referência. Os estabilizadores de superfície são comercialmente disponí-veis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas da técnica.

De acordo com a presente invenção, o estabilizador de superfí-cie está presente em uma quantidade em peso de cerca de 0,1% a cerca de30% em peso da composição da invenção. O estabilizador de superfície es-tá, preferivelmente, presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de15% em peso da composição.

III. Veículo

Os veículos da presente invenção podem ser um veículo oleoso;veículo, não aquoso, hidrofílico; ou veículo auto-micro-emulsificante.

De acordo com a presente invenção, o veículo está presente emuma quantidade em peso de cerca de 70% a cerca de 99% em peso dacomposição da invenção. O veículo está, preferivelmente, presente em umaquantidade de cerca de 80% a cerca de 98% em peso da composição, maispreferivelmente em uma quantidade de cerca de 90-98%.A. Veículos Oleosos

Os veículos oleosos da presente invenção incluem sozinhos ouem combinação óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de para-fina, óleo de soja, óleo de algodão, mono-, di-, triglicerídeos de cadeia longa,média e de cadeia curta e outros componentes lipofílicos adequados. Oscomponentes lipofílicos adequados incluem:

1) Esteres de ácidos graxos C6-C 14 mono-glicerílicos

Esses são obtidos por esterificação de glicerol com óleo vegetalseguido por destilação molecular. Monoglicerídeos adequados para uso nascomposições da invenção incluem ambos os monoglicerídeos simétricos(isto é β-monoglicerídeos) e assimétricos (α-monoglicerídeos). Eles incluemtambém ambos os glicerídeos uniformes (nos quais o constituinte de ácidograxo é composto primariamente de um ácido graxo único) e os glicerídeosmistos (isto é nos quais o constituinte de ácido graxo é composto de váriosácidos graxos). O constituinte de ácido graxo pode incluir ambos os ácidosgraxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de, porexemplo, C8-C14. Particularmente adequados são monoglicerídeos de ácidocaprílico e láurico, que são comercialmente disponíveis, por exemplo, comos nomes comerciais Imwitor® 308 ou Imwitor® 312, respectivamente, de, porexemplo, sasol. Por exemplo, Imwitor® 308 compreende pelo menos 80% demonoglicerídeos e exibe os seguintes dados caracterizadores adicionais:máximo de 6% de glicerol livre, máximo de 3 de índice de acidez, índice desaponificação de 245-265, máximo de 1 de índice de iodo, máximo de 1% deteor de água. Compreende, tipicamente, 1% de glicerol livre, 90% de mono-glicerídeos, 7% de diglicerídeos, 1% de triglicerídeos (H. Fiedler, loc. cit, Vol.1, p. 798). Um outro exemplo é Capmul MCM C8 da Abitec Corporation.

2) Misturas de ácidos graxos C6-Ci8 de mono- e diglicerídeos

Esses incluem ambos os mono- e diglicerídeos simétricos (isto éβ-monoglicerídeos e α,a1-diglicerídeos) e assimétricos (isto é a-monoglicerídeos e α,β-diglicerídeos) e derivados acetilados dos mesmos.Eles incluem também ambos os glicerídeos uniformes (nos quais o constitu-inte de ácido graxo é composto primariamente de um ácido graxo único) eglicerídeos mistos (isto é nos quais o constituinte de ácido graxo é compostode vários ácidos graxos) e quaisquer derivados dos mesmos com ácido lác-tico ou cítrico. O constituinte de ácido graxo pode incluir ambos os ácidosgraxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de, porexemplo, C8-Ci0. Particularmente são mono- e diglicerídeos de ácidos caprí-Iico e cáprico mistos, conforme comercialmente disponíveis, por exemplo,sob o nome comercial Imwitor® 742 ou Imwitor 928 de, por exemplo, sasol.

Por exemplo, Imwitor® 742 compreende pelo menos 45% de monoglicerí-deos e exibe os seguintes dados caracterizadores adicionais: máximo de 2%de glicerol livre, máximo de 2 de índice de ácido, índice de saponificação de250-280, máximo de 1 de índice de iodo, máximo de 2% de água (H. Fiedler,loc. cit., Vol 1, p. 798). Outras misturas adequadas compreendem mo-no/diglicerídeos de ácido caprílico/cáprico em glicerol como conhecidas ecomercialmente disponíveis sob, por exemplo, o nome comercial Capmul®MCM da, por exemplo, Abitec Corporation. Capmul® MCM exibe os seguin-tes dados caracterizadores adicionais: máximo de 2,5 de índice de acidez,mínimo de 80% de α-mono (como oleato), máximo de 2,5% de glicerol livre,máximo de 1 de índice de iodo, distribuição de comprimento de cadeia: má-ximo de 3% de ácido cáprico (C6), mínimo de 75% de ácido caprílico (C8),mínimo de 10% de ácido cáprico (C10), máximo de 1,5% de ácido láurico(C12), máximo de 0,5% de umidade (por Karl Fisher) (informação do fabri-cante). Exemplos adequados de mono-/diglicerídeos com derivatização adi-cional com ácido láctico ou cítrico são aqueles comercializados sob os no-mes de marca de Imwitor 375, 377 ou 380 por sasol. Além disso, o constitu-inte de ácido graxo pode incluir tanto ácidos graxos saturados como insatu-rados tendo um comprimento de cadeia de, por exemplo, Ci6-Cie- Um e-xemplo adequado é Tegin® O (oleato de glicerol) exibindo os dados caracte-rizadores adicionais: teor de monoglicerídeo de 55-65%, máximo de 10 deíndice de peróxido, máximo de 1 % de teor de água, máximo de 2 de índicede ácidez, índice de iodo de 70-76, índice de saponificação 158-175, 2% deglicerol livre, (informação do fabricante).

3) Esteres de di-C6-Ci8 ácidos graxos de glicerílicosEsses incluem diglicerídeos simétricos (isto é α,αι-diglicerídeos)e assimétricos (isto é α,β-diglicerídeos) e derivados acetilados dos mesmos.Eles incluem também ambos os glicerídeos uniformes (nos quais o constitu-inte de ácido graxo é composto primariamente de um ácido único) e os glice-rídeos mistos (isto é nos quais o constituinte de ácido graxo é composto devários ácidos graxos) e quaisquer derivados acetilados dos mesmos. Oconstituinte de ácido graxo pode incluir ambos os ácidos graxos saturados einsaturados tendo um comprimento de cadeia de C6-Ci8, por exemplo, C6-C16, por exemplo, C8-C10, por exemplo, C8. Particularmente adequados sãodiglicerídeos caprílicos que estão comercialmente disponíveis, por exemplo,sob o nome comercial Sunfat® GDC-S, por exemplo, da Taiyo Kagaku Co.,Ltd. Sunfat® GDC-S tem um índice de acidez de cerca de 0,3, um teor deglicerídeo de cerca de 78,8%, e um teor de monoéster de cerca de 8,9.

4) Triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média

Esses incluem triglicerídeos de ácido graxo saturado tendo de 6-12, por exemplo, 8-10 átomos de carbono. Triglicerídeos de ácidos graxosde cadeia média adequados são aqueles conhecidos e comercialmente dis-poníveis sob os nomes comerciais Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee® M5 F, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol® 860, Sefsol®870; sendo Miglyol® 812 o mais preferido. Miglyol® 812 é um óleo de cocofracionado que compreende triglicerídeos de ácido caprílico-cáprico e quetem um peso molecular de cerca de 520 Dáltons. Composição do ácido gra-xo = máximo de cerca de 3% de C6, cerca de 50-65% de C8, cerca de 30-45% de C-io, máximo de 5% de Ci2; índice de acidez de cerca de 0,1. índicede saponificação de cerca 330-345; máximo de 1 de índice de iodo. Migliol®818 é disponível de Condea. Neobee® M 5 F é um triglicerídeo de ácido ca-prílico-cáprico, fracionado, disponível a partir de óleo de coco; máximo de0,2 de índice de acidez; índice de saponificação de cerca de 335-360; máxi-mo de 0,5 de índice de iodo, máximo de 0,15% de teor de água, D.20 0,930-0,960, nD20, 1,448-1,451 (informação do fabricante). Neobee® M 5 F é dis-ponível de Stepan Europe. Um outro exemplo é Miglyol 829 contendo éste-res adicionais com ácido succínico.5) Esteres de ácido nono-C ie~Ci8"graxo glicerílico

Esses são obtidos por esterificação de glicerol com óleo vegetalseguido por destilação molecular. Monoglicerídeos adequados para uso nascomposições da invenção incluem ambos os monoglicerídeos simétricos(isto é β-monoglicerídeos) e os monoglicerídeos assimétricos (oc-monoglicerídeos). Eles incluem também ambos os glicerídeos uniformes(nos quais o constituinte de ácido graxo é composto primariamente de umúnico ácido graxo) e os glicerídeos mistos (isto é nos quais o constituinte deácido graxo é composto de vários ácidos graxos). O constituinte de ácidograxo pode incluir ambos os ácidos graxos saturados e insaturados tendoum comprimento de cadeia de, por exemplo, Ci6^Ci8. Exemplos adequadosincluem GMOrphic da Eastman, monoglicerídeos destilados Rylo MG20 daDanisco Ingredients, ou Monomuls 90-018 da Henkel. Por exemplo, GMOr-phic®-80 (monooleato de glicerila) exibe os seguintes dados caracterizadoresadicionais: teor mínimo de 94% de monoglicerídeo, Ci8:1 teor mínimo de75%, máximo de 2,5 de índice de peróxido, Ci8:2 + Ci8:3 máximo de 15%,Ci6:0 + Ci8:0 + C2o:0 máximo de 10%, máximo de 3 de índice de água, 65-75de índice de iodo, índice de saponificação de 155-165, máximo de 1% deglicerina livre, número de hidroxilas de 300-330 (informação do fabricante).

6) Mono-, di, triglicerídeos mistos

Esses incluem mono-, di-, triglicerídeos que estão comercial-mente disponíveis sob o nome comercial Maisine® da Gattefossé. Eles sãoprodutos da transesterificação de óleo de milho e glicerol. Tais produtos sãocompreendidos predominantemente de mono-, di- e triglicerídeos de ácidolinoléico e oléico juntamente com pequenas quantidades de mono-, di- e tri-glicerídeos de ácido palmítico e esteárico (sendo o próprio óleo de milhocompreendido dos constituintes de cerca de 56% em peso de ácido linoléico,30% de ácido oléico, cerca de 10% de ácido palmítico e cerca de 3% de áci-do esteárico). As características físicas são: máximo de 10% de glicerol livre,cerca de 40% de monoglicerídeos, cerca de 40% de diglicerídeos, cerca de10% de triglicerídeos, e cerca de 1% de teor de ácido oléico livre. Ainda, ascaracterísticas físicas são: máximo de 2 de índice de acidez, 85 a 105 deíndice de iodo, 150 a 175 de índice de saponificação, teor de ácido mineral =0. O teor de ácido graxo para Maisine® é tipicamente: cerca de 11% de ácidopalmítico, cerca de 2,5% de ácido esteárico, cerca de 29% de ácido oléico,cerca de 56% de ácido linoléico e cerca de 15% de outros (H. Fiedler, loc.cit., Vol.2, p. 958; informação do fabricante).

Mono-, di, triglicerídeos mistos compreendem preferivelmentemisturas de mono-, di- e triglicerídeos de ácido C8-Ci0- ou Ci2-C2o-graxo,especialmente mono-, di- e triglicerídeos de ácido Ci6-Ci8 graxo. O compo-nente de ácido graxo dos mono-, di-, e triglicerídeos mistos pode compreen-der tanto resíduos de ácidos graxos saturados como insaturados. Contudo,preferivelmente, eles são predominantemente compreendidos de resíduosde ácidos graxos insaturados, em particular, resíduos de ácidos graxos Ci8insaturados. Adequadamente, os mono, di-, triglicerídeos mistos compreen-dem pelo menos 60%, preferivelmente pelo menos 75%, mais preferivelmen-te pelo menos 85% em peso de mono-, di- e triglicerídeos de ácido graxo Ci8insaturado (por exemplo, ácido linolênico, linoléico e oléico). Adequadamen-te, os mono-, di-, triglicerídeos mistos compreendem menos que 20%, porexemplo, cerca de 15% ou 10% em peso ou menos de mono-, di- e triglicerí-deos de ácido graxo saturado (por exemplo, ácido palmítico e esteárico).Mono-, di-, triglicerídeos mistos são, preferivelmente, predominantementecompreendidos de mono- e diglicerídeos; por exemplo, mono- e diglicerídeoscompreendem pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 70% combase no peso total da fase ou componente lipofílico. Mais preferivelmente, osmono- e diglicerídeos compreendem pelo menos 75% (por exemplo, cercade 80% ou 85% em peso do componente lipofílico. Preferivelmente, os mo-noglicerídeos compreendem de cerca de 25% a cerca de 50%, com base nopeso total do componente lipofílico, dos mono-, di-, triglicerídeos mistos.Mais preferivelmente, de cerca de 30% a cerca de 40% (por exemplo, 35-40%) de monoglicerídeos estão presentes. Preferivelmente, os diglicerídeoscompreendem de cerca de 30% a cerca de 60%, com base no peso total docomponente lipofílico, dos mono-, di-, triglicerídeos mistos. Mais preferivel-mente de cerca de 40% a cerca de 55% (por exemplo, 48-50%) estão pre-sentes. Os triglicerídeos compreendem, adequadamente, pelo menos 5%,mas menos que cerca de 25%, com base no peso total do componente Iipo-fílico, dos mono-, di-, triglicerídeos mistos. Mais preferivelmente de cerca de7,5% a cerca de 15% (por exemplo, de cerca de 9-12%) de triglicerídeosestão presentes. Mono-, di-, triglicerídeos podem ser preparados por misturade mono-, di- ou triglicerídeos individuais em proporção relativa apropriada.Contudo, eles compreendem, convenientemente, produtos da transesterifi-cação de óleos vegetais, por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de amendoim,óleo de oliva, óleo de pêssego, óleo de palma; ou, preferivelmente, óleo demilho, óleo de girassol ou óleo de açafrão; e, mais preferivelmente, óleo demilho, com glicerol. Tais produtos de transesterificação são, geralmente, ob-tidos conforme descrição na Patente GB 2 257 359 ou WO 94/09211. Prefe-rivelmente, um pouco do glicerol é inicialmente removido para dar uma "ba-telada substancialmente isenta de glicerol", quando para a preparação decápsulas de gelatina mole. Produtos de transesterificação puros de óleo demilho e glicerol proporcionam mono-, di- e triglicerídeos mistos, particular-mente adequados, daqui por diante referidos como "óleo refinado" e produ-zidos de acordo com os procedimentos descritos no relatório descritivo daPatente GB 2.257.359 ou Publicação de Pedido Internacional WO 94/09211.

7) Monoglicerídeos (Ci8) acetilados

Esses incluem Myvacet 9-45.

8) Esteres de ácido monograxo de propileno glicol

O constituinte de ácido graxo pode incluir ambos os ácidos gra-xos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia e, por exém-pio, C8-Ci2. Particularmente adequados são monoéster de propileno glicol deácido caprílico e láurico como comercialmente disponíveis, por exemplo, sobos nomes comerciais de Sefsol®, Capryol® 90 ou Lauroglycol® 90, da, porexemplo, Nikko Chemicals Co., Ltd. ou da Gattefossé ou Capmul PG-8 daAbitec Corporation. Por exemplo, Lauroglycol® 90 exibe os seguintes dadoscaracterizadores adicionais: máximo de 8 de índice de acidez, 200-220 deíndice de saponificação, máximo de 5 de índice de iodo, máximo de 5% deteor de propileno glicol livre, mínimo de 90% de teor de monoéster; Sefsol®218 exibe os seguintes dados caracterizadores adicionais: máximo de 5 deíndice de acidez, número de hidroxilas de 220-280 (H. Fiedler1 loc. cit., Vol.2, p. 906, informação do fabricante).

9) Esteres de ácido mono- e digraxo de propileno glicol

Esses incluem Lauroglycol FCC e Capryol PGMC.

10) Diésteres de propileno glicol

Esteres de ácido digraxo de propileno glicol tais como dicaprilatode propileno glicol (que é comercialmente disponível sob o nome comercialMiglyol® 840 de, por exemplo, sasol; H. Fiedler, loc. cit., Vol. 2, p. 1008) ouCaptex 200 da Abitec Corporation.

11) Monoacetato de propileno glicol e diacetato de propileno glicol

12) Óleos vegetais etoxilados transesterificados

Esses incluem óleos vegetais etoxilados transesterificados, taiscomo aqueles obtidos por reação de vários óleos naturais (por exemplo, óleode milho, óleo de "maize", óleo de mamona, óleo de grãos de cereais, óleode amêndoa, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de giras-sol, óleo de açafrão e óleo de palma ou misturas dos mesmos) com polietile-no glicóis que têm um peso molecular médio de 200 a 800, em presença deum catalisador apropriado. Esses procedimentos estão descritos na PatenteUS 3.288.824. Óleo de milho etoxilado transesterificado é particularmentepreferido.

Óleos vegetais etoxilados transesterificados são conhecidos eestão comercialmente disponíveis sob o nome comercial Labrafil® (H. Fie-dler, loc. cit., Vol. 2, p. 880). Exemplos são Labrafil® M 2125 CS (obtido deóleo de milho e tendo um índice de acidez de menos que cerca de 2, umíndice de saponificação de 155-175, um valor de BHL de 3-4, e um índice deiodo de 90-110) e Labrafil® M 1944 CS (obtido de óleo de grãos de cereais etendo um índice de acidez de cerca de 2, um índice de saponificação de145-175 e um índice de iodo de 60-90). Labrafil® M 2130 CS (que é um pro-duto da transesterificação de um glicerídeo C12-C18 e propileno glicol e quetem um ponto de fusão (p.f.) de cerca de 35-40°C, um índice de acidez demenos que cerca de 2, um índice de saponificação de 185-200 e um índicede iodo de menos que cerca de 3) podem ser também usados. O óleo vege-tal etoxilado transesterificado é Labrafil® M 2125 CS, que pode ser obtido,por exemplo, da Gattefossé, Saint-Priest Cedex, França.

13) Esteres de sorbitano ácido graxo

Tais ésteres incluem, por exemplo, ésteres de sorbitano ácidograxo, por exemplo, ésteres de sorbitano ácido mono-C i2-C18-graxo, ou éste-res de sorbitano ácido tri-Ci2-Ci8-graxo são comercialmente disponíveis sobo nome comercial Span® de, por exemplo, Uniqema. Um produto especial-mente preferido desta classe desta classe é, por exemplo, Span® 20 (mono-Iaurato de sorbitano) ou Span® 80 (monooleato de sorbitano) (Fiedler, loc.cit., Vol.2, p. 1430); Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., p. 473).

14) Compostos esterificados de ácido graxo e álcoois primários

Esses incluem compostos esterificados de ácido graxo tendo de8 a 20 átomos de carbono e álcool primário tendo de 2 a 3 átomos de carbo-no, por exemplo, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, Iinoleato deetila, oleato de etila, miristato de etila, etc., com um composto esterificado deácido linoléico e etanol sendo particularmente preferíveis, também miristatode isopropila e palmitato de isopropila.

15) Triacetato de glicerol ou (1,2,3)-triacetina

Esse é obtido por esterificação de glicerina com anidrido acético.

Triacetato de glicerol é comercialmente como, por exemplo, Priacetin® 1580da Uniqema International, ou como Eastman® Triacetina da Eastman, ou daCourtaulds Chemicals Ltd. Triacetato de glicerol exibe os seguintes dadoscaracterizadores adicionais: peso molecular de 218,03, D.20,3 de 1,159-1,163, Od20 de 1,430-1,243, máximo de 0,2% de teor de água, viscosidade(25°) de 17,4 mPa s, máximo de 0,1 de índice de acidez, índice de saponifi-cação de cerca de 766-774, mínimo de 97% de teor de triacetina (Fiedler,loc. cit., Vol.2, p. 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., p.534, informação do fabricante).

16) Citrato de acetil trietila

Esse é obtido por esterificação de ácido cítrico e etanol, seguidopor acetilação com anidrido acético, respectivamente. Citrato de acetil triace-tila é comercialmente disponível, por exemplo, sob o nome comercial Citro-flex® A-2 da, por exemplo, Morflex Inc.

17) Citrato de tributila ou citrato de acetil tributila

18) Esteres de ácido graxo de poliglicerol

Esses têm, por exemplo, 2-10, por exemplo, 6 unidades de glice-rol. Esse constituinte de ácido graxo pode incluir tanto ácidos graxos satura-dos como insaturados tendo um comprimento de cadeia de, por exemplo,C8-Ci8- Particularmente adequado é, por exemplo, Plurol Oleique CC497 daGattefossé, tendo um índice de saponificação de 133-135 e um índice desaponificação de 196-244, respectivamente. Esteres de ácido graxo de poli-glicerol ainda incluem monooleato de diglicerila (DGMO) e Hexaglin-5-0,como conhecidos e comercialmente disponíveis da, por exemplo, NikkoChemicals Co., Ltd.

19) PEG-éter de álcool graxo

Esse inclui o éter laurílico de polioxietileno 4 Brij 30®.

20) Álcoois graxos e ácidos graxos

Ácidos graxos podem ser obtidos por hidrólise de várias gordu-ras e óleos animais e vegetais, tal como óleo de oliva, seguida por separa-ção dos ácidos líquidos. O constituinte de ácido/álcool graxo pode incluirambos os ácidos/álcoois graxos saturados e mono- ou di-insaturados tendoum comprimento de cadeia de, por exemplo, C6-C20· Particularmente ade-quados são, por exemplo, ácido oléico, álcool oléico, ácido linoléico, ácidocáprico, ácido caprílico, ácido capróico, tetradecanol, dodecanol ou decanol.Álcool oleílico está comercialmente disponível sob o nome comercial HD-Eutanol® V da, por exemplo, Henkel KGaA. Álcool oleílico exibe os seguintesdados caracterizadores adicionais: máximo de 0,1 de índice de acidez, nú-mero de hidroxila de cerca de 210, índice de iodo de cerca de 95, máximo de1 de índice de saponificação, D.20 de cerca de 0,849, nD20 de 1,462, pesomolecular de 268, viscosidade (20°) de cerca de 35 mPa s (informação dofabricante). O ácido oléico exibe os seguintes dados caracterizadores adi-cionais: peso molecular de 282,47, D.20 de 0,0895, nD20 de 1,45823, índicede acidez de 195-202, índice de iodo de 85-95, viscosidade (25°) de 26 mPas [Fiedler, loc. cit., Vol.2, ρ. 1112; Handbookof Pharmaceutical Excipients, 2aEdição, Wade e Weller, Eds. (1994), Publicação em associação com Ameri-can Pharmaceutical Associa., Washington, E.U.A. e The PharmaceuticalPress, Londres, Inglaterra, p. 325]).

21) Tocoferol e seus derivativos, por exemplo, acetato

Esses incluem Coviox T-70, Copherol 1250, Copherol F-1300,Covitol 1360 e Covitol 1100.

22) Óleos farmaceuticamente aceitáveis

Alternativamente, o componente Iipofílico compreende, por e-xemplo, um óleo farmaceuticamente aceitável, preferivelmente com umcomponente insaturado, tal como um óleo vegetal.

23) Éteres ou ésteres de alquileno poliol

Esses incluem Cs-Cs-alquileno trióis, em particular, glicerol, éte-res ou ésteres. Éteres ou ésteres de C3-C5-alquileno triol incluem éteres ouésteres mistos, isto é componentes incluindo outros ingredientes de éter oude éster, por exemplo, produtos da transesterificação de ésteres de C3-C5-alquileno triol com outros mono-, di- ou polióis. Éteres ou ésteres mistos dealquileno poliol particularmente adequados são ésteres de ácidos graxos deC3-C5-alquileno triol/poli-(C2-C4-alquileno)glicol mistos, especialmente éste-res mistos de ácido graxo de glicerol/polietileno ou polipropileno glicol.

Éteres ou ésteres de alquileno poliol especialmente adequadosincluem produtos obteníveis por transesterificação de glicerídeos, por exem-plo, triglicerídeos, com poli-(C2-C4-alquileno)glicóis, por exemplo, polietilenoglicóis, e, opcionalmente, glicerol. Tais produtos de transesterificação são,geralmente, obtidos por alcoólise de glicerídeos, por exemplo, triglicerídeos,em presença de um poli-(C2-C4-alquileno)glicol, por exemplo, polietileno gli-col e, opcionalmente, glicerol (isto é para efetuar a transesterificação do gli-cerídeo para o componente de polialquileno glicol/glicerol, isto é, via glicóli-se/glicerólise de polialquileno).

Em geral tal reação é efetuada por reação dos componentes in-dicados (glicerídeo, polialquileno glicol e, opcionalmente, glicerol) em tempe-ratura elevada sob atmosfera inerte com agitação contínua.Glicerídeos preferidos são triglicerídeos de ácido graxo, por e-xemplo, triglicerídeos de (ácido C10-C22) graxo, incluindo óleo naturais e hi-drogenados, em particular, óleos vegetais. Óleos vegetais adequados inclu-em, por exemplo, óleos de oliva, amêndoa, amendoim, coco, palma, soja ede germe de trigo e, em particular, óleos naturais e hidrogenados ricos emresíduos de éster de (ácido C12-C28 graxo). Materiais de polialquileno glicóispreferidos são polietileno glicóis, em particular, polietileno glicóis tendo umpeso molecular de cerca de 500-4.000, por exemplo, de cerca de 1.000-2.000.

Éteres ou ésteres alquileno poliol de alquileno poliol incluem mis-turas de ésteres de C3-C5-alquileno glicol, por exemplo, mono-, di- e tri-ésteres em quantidade relativa variável, e mono- e diésteres de poli(C2-C4-alquileno)glicol, juntamente com pequenas quantidades de C3-C5-alquilenotriol livre e poli-(alquileno C2-C5) glicol livre. Como estabelecido aqui, a fra-ção alquileno triol preferida é glicerila; frações polialquileno glicol preferidasincluem polietileno glicol, em particular, tendo um peso molecular de cercade 500-4.000; e frações preferidas de ácido graxo serão resíduos de ésterde ácido Cio-C22-graxo, em particular, resíduos de ésteres de ácidos C-I0-C22-graxos saturados.

Éteres ou ésteres de alquileno poliol particularmente adequadosincluem os produtos da transesterificação de um óleo natural ou hidrogenadoe um polietileno glicol e, opcionalmente, glicerol; ou composições compreen-dendo ou consistindo em ésteres glicerílicos de ácido mono-, di- e tri-Cio-C22-graxos e ésteres de ácido mono- e di-Ci0-C22-graxo de polietileno glicol(opcionalmente juntos com, por exemplo, quantidades menores de glicerollivre e polietileno glicol livre).

Óleos vegetais preferidos, polietileno glicóis ou frações de polie-tileno glicol e frações de ácido graxo em relação às definições acima sãosomo aqui antes estabelecidas.

Éteres ou ésteres particularmente adequados, conforme descri-tos acima, para uso na presente invenção, incluem aqueles comercialmentedisponíveis sob o nome comercial Gelucire® da, por exemplo, Gattefossé,em particular, os produtos: a) Gelucire® 33/01, que tem um p.f. = cerca de33-37°C e um índice de saponificação de cerca de 230-255; b) Gelucire®39/01, p.f. = cerca de 37,5-41,5°C, índice de saponificação = cerca de 225-245; e c) Gelucire® 43/01, p.f. = cerca de 42-46°C, índice de saponificação =cerca de 22-240. Os produtos de a) a c) acima têm todos eles um índice deacidez de no máximo 3. As composições da invenção podem incluir misturasde tais éteres ou ésteres.

24) Hidrocarbonetos

Esses incluem, por exemplo, esqualeno da, por exemplo, NikkoChemicals Co., Ltd.

25) Ésteres de etileno glicol

Esses incluem Monthyle® (monoestearato de etileno glicol) dis-ponível da, por exemplo, Gattefossé.

26) Ésteres de pentaeritriol ácido graxo e éteres de polialquileno glicol

Esses incluem, por exemplo, pentaeritrita-dioleato, diestearato, -monolaurato, -poliglicol éter, e -monoestearato, bem como ésteres de pen-taeritrita-ácido graxo (Fiedler, loc. cit., Vol. 2, pp. 1158-1160, aqui incorpora-do a título de referência).

Alguns desses, por exemplo, (1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19) exibemcomportamento similar a tensoativos e podem ser determinados como co-te nsoativos.

B. Veículo Hidrofílico, Não-Aquoso

Os veículos hidrofílicos, não-aquosos incluem, mas sem limita-ção, os seguintes excipientes sozinhos, ou em combinação:

1) Ésteres glicerílicos de ácido C8-Ci0-graxo de polietileno glicol

O éster de ácido graxo pode incluir ácido mono- e/ou di- e/outrigraxo. Opcionalmente inclui tanto ácidos graxos saturados como insatura-dos tendo uma cadeia de comprimento de, por exemplo, Ce-C-io. Os polietile-no glicóis podem ter, por exemplo, de 5 a 10 unidades de [CH2-CH2-O], porexemplo, 7 unidades. Um éster de ácido graxo particularmente adequado émonococoato glicerílico de polietileno glicol (7), que é comercialmente dis-ponível, por exemplo, sob o nome comercial Cetiol® HE, por exemplo, daHenkel KGaA. Cetiol® tem uma D. (20°) de 1,05, e um índice de acidez demenos que 5, um índice de saponificação de cerca de 95, um número dehidroxilas de cerca de 180 e um índice de iodo de menos que 5 (H. Fiedler,loc. cit., Vol. 1, p. 337) ou Lipestrol E-810.

2) N-Alquilpirrolidona

Particularmente adequada é, por exemplo, N-metil-2-pirrolidona,por exemplo, como comercialmente disponível sob o nome comercial Phar-masolve®, por exemplo, da Specialty Products (ISP). N-Metilpirrolidona exi-be os seguintes dados caracterizadores adicionais: pelo molecular de 99,1,D.25 de 1,027-1,028, pureza (como área percentual por CG) (incluindo osisômeros de metila) de 99,85% no mínimo. (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 2, p.1004, informação do fabricante).

3) Álcool benzílico

Esse está comercialmente disponível da, por exemplo, Merck oupode ser obtido por destilação de cloreto de benzila com carbonato de po-tássio ou sódio. O álcool benzílico exibe os seguintes dados caracterizado-res adicionais: peso molecular de 108,14, D. de 1,043-1,049, nD de 1,538-1,541. (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 1, p. 238; Handbook of Pharmaceutical Exci-pients, loc. cit., p.35).

4) Citrato de trietila

Esse é obtido por esterificação do ácido cítrico e etanol. Citratode trietila está comercialmente disponível, por exemplo, sob o nome comer-cial Citroflex® 2, ou em um grau farmacêutico sob o nome TEC-PG/N, porexemplo, da Morflex Inc. Particularmente adequado é o citrato de trietila, quetem um peso molecular de 276,3, uma densidade relativa de 1,135-1,139,um índice de refração de 1,439-1,441, uma viscosidade (25°) de 35,2 mPa s,ensaio (base anidra) 99,0-100,5%, máximo de 0,25% de água. (H. Fiedler,loc. cit., Vol. 1, p. 371 Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit.,p.540).

Outros compostos hidrofílicos adequados incluem transcutol(C2H5-[0-(CH2)2]2-OH); glicofurol (também conhecido como álcool tetraidro-furfurílico éter de polietileno glicol); 1,2-propileno-glicol; dimetilisossorbeto,por exemplo, Arlasolve da Uniqema; polietileno glicol tais como 200, 300,400, 600, etc.; trietileno glicol; acetato de etila; e Iactato de etila.

C. Veículos Auto-microemulsificantes

O uso dos meios auto-microemulsificantes como um veículo detrituração em vez de um simples óleo permite combinar a vantagem de umsistema autodispersor com o benefício das micropartículas. "Pré-concentrado de microemulsão", como usado aqui, significa uma composiçãoque forma, espontaneamente, uma microemulsão em um meio aquoso, porexemplo, em água, por exemplo, na diluição de 1:1 a 1:300, preferivelmente1:1 a 1:70, mas especialmente 1:1 a 1:10 ou nos sucos gástricos depois daaplicação.

Em algumas modalidades das composições da invenção, o veí-culo auto-microemulsificante compreende um ou mais dos seguintes compo-nentes lipofílicos e um ou mais dos seguintes tensoativos descritos abaixo.

Em outras modalidades, o veículo auto-microemulsificante compreende umou mais dos seguintes componentes lipofílicos, um ou mais dos seguintescomponentes hidrofílicos e um ou mais dos seguintes tensoativos descritosabaixo.

(I) Tensoativos

Tensoativos podem ser misturas complexas contendo produtossecundários ou produtos de partida não reagidos envolvidos na preparaçãodeles, por exemplo, tensoativos feitos por polioxietilação podem conter umoutro produto secundário, por exemplo, polietileno glicol. Cada tensoativotem preferivelmente um valor de balanço hidrofílico-lipofílico (BHL) de 8-17,especialmente 10-17. O valor de BHL é preferivelmente o valor medo de BHL.

Tensoativos adequados incluem:

1) Produtos da reação de um óleo de mamona natural ou hidrogenado e oxi-do de etileno

O óleo natural ou hidrogenado pode ser reagido com óxido deetileno em uma razão molar de cerca de 1:35 a cerca de 1:60, como remo-ção opcional do componente de polietileno glicol dos produtos. Vários de taistensoativos estão comercialmente disponíveis. Os tensoativos particularmen-te adequados incluem óleos de mamona hidrogenado com polietileno glicoldisponíveis sob o nome comercial Cremophor®; Cremophor® RH 40, que temum índice de saponificação de cerca de 50-60, um índice de acidez menorque cerca de 1, um teor de água (Fischer) menor que cerca de 2%, nD60 decerca de 1,435-1,546 e um BHL de cerca de 14-16; e Cremophor® RH 60,que tem um índice de saponificação de cerca de 40-50, um índice de acidezde menos que cerca de 1, um índice de iodo de menos que cerca de 1, umteor de água (Fischer) de cerca de 4,5-5,5%, nD60 de cerca de 1,453-1,457 eum BHL de cerca de 15-17.

Um produto especialmente preferido dessa classe é Cremophor®RH40. Outros produtos úteis dessa classe estão disponíveis sob os nomescomerciais Nikkol® (por exemplo, Nikkol® HCO-40 e HCO-60), Mapeg® (porexemplo, Mapeg® C0-40h), Incrocas® (por exemplo, Incrocas® 40), Tagat®(por exemplo, ésteres de polioxietileno-glicerol-ácido graxo, por exemplo,Tagat® RH 40) e Simulsol OL-50 (PEG-40 óleo de mamona, que tem um ín-dice de saponificação de cerca de 55 a 65, um índice de acidez de no máxi-mo 2, um índice de iodo de 25-35, um teor de água de no máximo 8%, e umBHL de cerca de 13, disponível da Seppic). Esses tensoativos são aindadescritos por H. Fiedler, loc. cit.

Outros tensoativos adequados dessa classe incluem óleos ma-mona com polietileno glicol, tal como aquele disponível sob o nome comerci-al Cremophor® EL, que tem um peso molecular (por osmometria de vapor)de cerca de 1630, um índice de saponificação de cerca de 65-70, um índicede acidez de cerca de 2, um índice de iodo de cerca de 28-32 e um nD25 decerca de 1,471.

2) Ésteres de polioxietileno-sorbitano-ácido graxo

Esses incluem ésteres mono- e trilaurílico, palmitílico, estearílicoe oleílico do tipo conhecido e comercialmente disponível sob o nome comer-ciai Tween® (H, Fiedler, loc. cit., p.1615 et seq.) da Uniqema incluindo osprodutos:

• Tween® 20 [monolaurato de polioxietileno (20)sorbitano],• Tween® 21 [monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano],

• Tween® 40 [monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano],

• Tween® 60 [monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano]

• Tween® 65 [triestearato de polioxietileno (20) sorbitano],

• Tween® 80 [sorbitano monooleato de polioxietileno (20)sorbitano],

• Tween® 81 [monooleato de polioxietileno (5) sorbitano],

• Tween® 85 [trioleato de polioxietileno (20) sorbitano],

Produtos especialmente preferidos dessa classe são Tween® 20e Tween® 80.

3) Esteres de ácido graxo de polioxietileno

Esses incluem ésteres de ácido esteárico de polioxietileno dotipo conhecido e comercialmente disponível sob o nome comercial Myrj® daUniqema (H. Fiedler, loc. cit., Vol 2, p.1042). Um produto especialmente pre-ferido dessa classe é o Myrj® 52 tendo D25 de cerca de 1,1, p.f. de cerca de40-44°C, índice de BHL de cerca de 16,9, índice de acidez de cerca de 0 a 1e índice de saponificação de cerca de 25 a 35.

4) Copolímeros e copolímeros em bloco ou poloxâmeros de polioxietileno-polioxipropileno

Esses incluem o tipo conhecido e comercialmente disponível sobos nomes comerciais Pluronic® e Emkalyx® (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 2, p.1203). Um produto especialmente preferido dessa classe é Pluronic® F68(poloxâmero) da BASF, tendo um p.f. de cerca de 52°C e um peso molecularde cerca de 6.800-8.975. Um produto também preferido dessa classe é Syn-peronic® PE I44 (polâmero 124) da Uniqema.

5) Monoésteres de polioxietileno de C10-C22 saturado

Esses incluem Cie substituído, por exemplo, ácido hidróxi graxo,por exemplo, PEG éster de ácido 12 hidróxi esteárico, por exemplo, de PEG,de cerca de 600 a 900 Dáltons de PM, por exemplo, 660 Dáltons, por exem-plo, Solutol® HS 15 da BASF, Ludwigshafen, Alemanha. De acordo com o folheto técnico da BASF, MEF 151E (1986) compreende cerca de 70% de12-hidroxiestearato polietoxilado em peso e cerca de 30% em peso do com-ponente de polietileno glicol não esterificado. Solutol HS 15 tem um índicede hidrogenação de 90-110, um índice de saponificação de 53-63, índice deacidez de no máximo 1, e um teor máximo de água de 0,5% em peso.

6) Éteres alquílicos de polioxietileno

Esses incluem éteres de polioxietileno glicol de Ci2-Ci8-álcoois,por exemplo, Polioxil 2-, 10- ou 20- éter cetílico ou Polioxil 23-éter laurílico,ou polioxil 20-éter oleílico, ou Polioxil 2-, 10-, 20- ou 100-éter estearílico, co-mo conhecidos e comercialmente disponíveis, por exemplo, sob o nome co-mercial Brij® 35 (Polioxil 23 éter laurílico) ou Brij® 98 (Polioxil 20 éter oleílico)(H. Fiedler, loc. cit., Vol. 1, p. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients,loc. cit., p. 367). Similarmente, produtos adequados incluem ésteres alquíli-cos de polioxietileno-polioxipropileno, por exemplo, éteres de polioxietileno-polioxipropileno de Ci2-Ci8-álcoois, por exemplo, polioxietileno-20—polioxipropileno-4-cetiléter, que é conhecido e comercialmente disponívelsob o nome comercial Nikkol PBC® 34 da, por exemplo, Nikko ChemicalsCo., Ltd. (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 2, p. 1239). Éteres de ácido graxo de poli-oxipropileno, por exemplo, Acconon® E são também adequados.

7) Alquil sulfato e sulfonato de sódio, e alquil aril sulfonatos de sódio

Esses incluem lauril sulfato de sódio, que é também conhecidocomo dodecil sulfato de sódio e comercialmente disponível, por exemplo,sob o nome comercial Texapon K12® da Henkel KGaA.

8) Ésteres de ácido succínico de tocoferil polioxietileno glicol, solúveis emágua (TPGS)

Esses incluem aqueles com, por exemplo, número de polimeri-zação de cerca de 1.000 ou 400, por exemplo, disponíveis, da Eastman FineChemicals Kingsport, TX, E.U.A.

9) Ésteres de ácido graxo de poliglicerol

Esses incluem aqueles com, por exemplo, 10-20, por exemplo,10 unidades de glicerol. O constituinte de ácido graxo pode incluir ambos osácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de,por exemplo, C8-C18- Particularmente adequado é, por exemplo, monolauratode decaglicerila ou monomiristato de decaglicerila, como conhecido e co-mercialmente disponível sob o nome comercial Decaglyn® 1-L ou Decaglyn®1-Μ ou Decaglyn 1-0, respectivamente, da, por exemplo, Nikko ChemicalsCo., Ltd (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 2, p. 1228).

10) Éteres ou ésteres de alquileno poliol

Esses incluem C3-C5-alquileno trióis, em particular, glicerol, éte-res ou ésteres. Éteres ou ésteres C3-C5 alquileno triol adequados inclueméteres ou ésteres mistos, isto é, componentes que incluem outros ingredien-tes do éter ou éster, por exemplo, produtos de transesterificação de ésteresC3-C5-alquileno triol com outros mono-, di- ou polióis. Éteres ou ésteres dealquileno poliol, particularmente adequados, são ésteres de ácido graxo deC3-C5-alquileno triol/poli-(C2-C4-alquileno)glicol mistos, especialmente éste-res de ácido graxo de glicerol/polioxietileno- ou polipropileno-glicol, mistos.

Éteres ou ésteres de alquileno poliol especialmente adequadosincluem produtos obteníveis por transesterificação de glicerídeos, por exem-plo, triglicerídeos, com poli-(C2-C4-alquileno) glicóis, por exemplo, polietilenoglicóis e, opcionalmente, glicerol.

Tais produtos de transesterificação são geralmente obtidos poralcoólise de glicerídeos, por exemplo, triglicerídeos, em presença de um poli-(C2-C4-alquileno)glicol, por exemplo, polietileno glicol e, opcionalmente, gli-cerol (isto é, para efetuar a transesterificação do glicerídeo para o compo-nente de poli-alquileno glicol/glicerol, isto é via glicólise/glicerólise de polial-quileno). Em geral tal reação é efetuada por reação dos componentes indi-cados (glicerídeo, polialquileno glicol e, opcionalmente, glicerol) em tempera-tura elevada sob atmosfera inerte com agitação contínua.

Glicerídeos preferidos são triglicerídeos de ácido graxo, por e-xemplo, triglicerídeos de ácido Ci0-C22-graxo, incluindo óleos naturais e hi-drogenados, em particular, óleos vegetais. Óleos vegetais adequados inclu-em, por exemplo, óleos de oliva, amêndoa, amendoim, coco, palma, soja ede germe de milho e, em particular, óleos naturais ou hidrogenados ricos emresíduos de éster de ácido Ci2-Ci8-graxo.

Materiais de polialquileno glicol preferidos são polietileno glicóis,em particular, polietileno glicóis tendo um peso molecular de cerca de 500 a4.000, por exemplo, de cerca de 1.000 a 2.000.Éteres ou ésteres de alquileno poliol adequados incluem mistu-ras de ésteres de C3-C5-alquileno glicol, por exemplo, mono-, di- e tri-ésteresem quantidade relativa variável, e mono- e diésteres de poli(C2-C4-alquileno)glicol, juntamente com pequenas quantidades de C3-C5-alquileno triol livre epoli(C2-C5-alquileno) glicol. Como aqui estabelecido, a fração de alquilenotriol preferida é glicerila; frações de polialquileno glicol preferidas incluempolietileno glicol, em particular, tendo um peso molecular de cerca de 500-4000; e frações de ácido graxo preferidas serão resíduos de éster de ácidoCi0-C22-graxo, em particular, resíduos de éster de ácido C io-C22-graxo.

Éteres ou ésteres de alquileno poliol particularmente adequadosincluem produtos da transesterificação de um óleo vegetal natural ou hidro-genado e um polietileno glicol e, opcionalmente, glicerol; ou composiçõesque compreendem ou consistem em ésteres de ácido mono-, di- e tri-Ci0-C22-graxo de glicerila e ésteres de ácido mono- e di-C10-C22-graxo de polieti-Ieno glicol (opcionalmente junto com, por exemplo, pequenas quantidadesde glicerol livre e polietileno glicol livre).

Preferidos óleos vegetais, polietileno glicóis ou frações de polieti-leno glicol e frações de ácido graxo em relação às definições acima são co-mo anteriormente, aqui, estabelecidos.

11) Ésteres de ácido graxo de glicerilpolietileno glicol

O éster de ácido graxo pode incluir éster de ácido mono- e/ou di-e/ou trigraxo. O constituinte de ácido graxo pode incluir tanto ácidos graxossaturados como insaturados tendo um comprimento de cadeia de, por e-xemplo, Ci2-Ci8. Os polietileno glicóis podem ter, por exemplo, de 10 a 40unidades de [CH2-CH2-O], por exemplo, 15 ou 30 unidades. Particularmenteadequado é monoestearato de polietileno glicol (15) glicerila, que é comerci-almente disponível, por exemplo, sob o nome comercial TGMS®-15, por e-xemplo, da Nikko Chemicals Co. Ltd. Outros ésteres de ácido graxo de glice-rila incluem monooleato de polietileno glicol (30) glicerila, que é comercial-mente disponível, por exemplo, sob o nome comercial Tagat® O, por exem-plo, da Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 2, pp. 1502-1503), e Tagat 02(monooleato de polietileno glicol (20) glicerol, bem como Tagat L (monolau-rato de polietileno glicol(30) glicerol) e Tagat L2 (monolaurato de polietilenoglicol (3) glicerol) e Tagat L2 (monolaurato de polietileno glicol (20) glicerol),todos, por exemplo, da Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 2, pp. 1502-1503). Um outro éster de ácido graxo de gliceril polietileno glicol, adequado,é Tagat TO.

12) Esteróis e derivados dos mesmos

Esses incluem colesteróis e derivados dos mesmos, em particu-lar, fitoesteróis, por exemplo, produtos compreendendo sitoesterol, campes-terol ou estigmasterol, e aductos de oxido de etileno dos mesmos, por e-xemplo, esteróis de soja e derivados dos mesmos, por exemplo, esteróis depolietileno glicol, por exemplo, fitoesteróis de polietileno glicol ou esteróis desoja de polietileno glicol. Os polietileno glicóis podem ter, por exemplo, de10-40 unidades de [CH2-GH2-O], por exemplo, 25 ou 30 unidades. Particu-larmente adequado é o fitoesterol de polietileno glicol (30), que é comercial-mente disponível, por exemplo, sob o nome comercial Nikkol BPS® -30, porexemplo, da Nikko Chemicals Co. Ltd. Ainda adequado é o esterol de sojade polietileno glicol (25), que é comercialmente disponível, por exemplo, sobo nome comercial Generol® 122 E 25, por exemplo, da Henkel (H. Fiedler,loc. cit, Vol. 1, p. 680).

13) Glicerídeos de ácido caprílico-cáprico polioxietilados, transesterificados.

Esses incluem aqueles que são comercialmente disponíveis sobo nome comercial Labrasol® da, por exemplo, Gatterfossé. Labrasol® tem umíndice de acidez de no máximo 1, um índice de saponificação de 90-110, eum índice de iodo de no máximo 1 (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 2, p. 880).

14) ésteres de açúcar-ácido graxo

Esses incluem aqueles de ácidos C 12-Cie-graxos, por exemplo,monolaurato de sacarose, por exemplo, Ryoto L-1695®, que é comercial-mente disponível da, por exemplo, Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tóquio, Japão.

15) Éteres de PEG esterol

Esses incluem aqueles tendo, por exemplo, de 5 a 35 unidadesde [CH2-CH2-O], por exemplo, 20 a 30 unidades, por exemplo, Solulan® C24,que é comercialmente disponível da, por exemplo, Amerchol.

16) Dioctil sulfossuccinato de sódio

Esse é comercialmente disponível sob o nome comercial AerosolOT® da, por exemplo, American Cyanamid Co. (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 1, p. 118).

17) Fosfolipídios

Esses incluem, em particular, Iecitinas (H. Fiedler, loc. cit., Vol.2, p. 910, 1184). Lecitinas adequadas incluem, em particular, Iecitinas dasoja.

18) Sais de ácidos graxos, sulfatos e sulfonatos de ácidos graxos

Esses incluem aqueles de, por exemplo, ácidos Ce-Cie-graxos, esulfatos e sulfonatos de ácido C6-Ci8-graxo, conforme conhecidos e comer-cialmente disponíveis, por exemplo, da Fluka.

19) Sais de aminoácidos acilados

Esses incluem aqueles de aminoácidos C6-Cie acetilados, porexemplo, Iauroil sarcosinato de sódio, que é comercialmente disponível, porexemplo, da Fluka.

20) Sais de alquila de cadeia média ou longa, por exemplo, sais de Ce-C-ie-amônio

Esses incluem aminoácidos C6-Cie-acilados, por exemplo, bro-meto de cetil trimetil amônio, que é comercialmente disponível da, por e-xemplo, E. Merck AG.

(II) Componentes lipofílicos são descritos acima

(III) Componentes hidrofílicos

Exemplos de componentes hidrofílicos da presente invençãoincluem, mas sem limitação:

1) Esteres de ácido C6-C10 graxo de gliceril polietileno glicol

O éster de ácido graxo pode incluir ésteres de ácido mono- e/oudi- e/ou trigraxos. Ele inclui opcionalmente ambos os ácidos graxos satura-dos e insaturados tendo um comprimento de cadeia de, por exemplo, C8-Ci0.

Os polietileno glicóis podem ter, por exemplo, de 5 a 10 unidades de [CH2-CH2-O], por exemplo, 7 unidades. Um éster de ácido graxo particularmenteadequado é monococoato de gliceril polietileno glicol (7), que é comercial-mente disponível, sob o nome comercial Cetiol® HE, por exemplo, da HenkelKGaA. Cetiol® HE tem uma D. (20°) de 1,05, um índice de acidez de menosque 5, um índice de saponificação de cerca de 95, um índice de hidroxila decerca de 180 e um índice de iodo de menos que 5 (H. Fiedler1 loc. cit., Vol. 1,p. 337) ou Lipestrol E-810.

2) N-Alquilpirrolidona

Particularmente adequado é, por exemplo, N-metil-2-pirrolidona,por exemplo, conforme comercialmente disponível sob o nome comercialPharmasolv® da, por exemplo, International Specialty Products (ISP). N-Metilpirrolidona exibe os seguintes dados caracterizadores adicionais: pesomolecular de 99,1, D. 25 de 1,027 a 1,028, pureza (como porcentagem emárea por CG) (incluindo isômeros de metila) de 99,95% no mínimo. ((H. Fie-dler, loc. cit., Vol. 2, p. 1004, informação do fabricante).

3) Álcool benzílico

Esse é comercialmente disponível da, por exemplo, Merck oupode ser obtido por destilação de cloreto de benzila com carbonato de po-tássio ou sódio. Álcool benzílico exibe os seguintes dados caracterizadoresadicionais: peso molecular de 108,14, D. de 1,043 a 1,049, nD de 1,538 a1,541 (H. Fiedler, loc. cit., Vol. 1, p. 238; Handbook of Pharmaceutical Exci-pients, loc. cit., p. 35).

4) Citrato de trietila

Ele é obtido por esterificação de ácido cítrico e etanol. O citratode trietila é comercialmente disponível, por exemplo, sob o nome comercialCitroflex®, ou em um grau farmacêutico sob o nome comercial TEC-PG/N da,por exemplo, Morflex Inc. Particularmente adequado é citrato de trietila, quetem um peso molecular de 276,3, uma densidade relativa de 1,135 a 1,139,índice de refração de 1,439 a 1,441, viscosidade (25°) de 35,2 mPa s, ensaio(em base anidra) de 99,0 a 100,5%, máximo de água de 0,25% (H. Fiedler,loc. cit., Vol. 1, p. 371; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., p.540).

Outros compostos hidrofílicos adequados incluem transcutol(CH2H5-[0-(CH2)2]2-0H); glicofurol (também conhecido como álcool tetraidro-furfurílico éter de polietileno glicol); 1,2-propileno glicol, isossorbida dimetíli-ca, por exemplo, Arlasolve da Uniqema; polietileno glicol, tais como 200,300, 400, 600, etc.; trietilenoglicol; acetato de etila; e Iactato de etila.

Um exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui óleo demamona hidrogenado polioxil, óleo de milho, mono-, di-, triglicerídeos, propi-lenoglicol 1,2 e etanol.

Um exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui óleo demamona hidrogenado polioxil, óleo de milho, mono-, di-, triglicerídeos, e pro-pilenoglicol 1,2.

Um outro exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui ó-leo de mamona hidrogenado polioxil, óleo da milho, mono-, di- e triglicerí-deos, polietileno glicol 400 e etanol.

Um outro exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui ó-leo de mamona hidrogenado polioxil, óleo de milho, mono-, di- e triglicerí-deos e polietileno glicol 400.

Um outro exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui vi-tamina E TPGS, isossorbida dimetílica, citrato de trietila e etanol.

Um outro exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui vi-tamina E TPGS, isossorbida dimetílica e citrato de trietila.

Um outro exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui ó-leo de mamona hidrogenado polioxil, C8/Ci0-mono-/diglicerídeo, citrato detrietila e etanol.

Um outro exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui ó-leo de mamona hidrogenado polioxil, C8/Cio-mono-/diglicerídeo, e citrato detrietila.

Um outro exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui ó-leo de mamona hidrogenado polioxil, Iineoil macrogol-6 glicerídeos, propilenoglicol e etanol.

Um outro exemplo dos meios auto-microemulsificantes inclui ó-leo de mamona hidrogenado polioxil, Iineoil macrogol-6 glicerídeos e propile-no glicol.IV. Inibidorde Sedimentação

As composições de micropartículas da presente invenção podemainda compreender um inibidor de sedimentação que intensifica significati-vamente a viscosidade. Exemplos do inibidor de sedimentação são formado-res de oleogel, que incluem, mas sem limitação, sílica precipitada ou sílicacoloidal (por exemplo, Aerosil 200® ou 300®), Bentonita, estearato de zin-co/alumínio e certos copolímeros, tais como, copolímero de etile-no/propileno/estireno, copolímero de butileno/etileno/estireno (por exemplo,Versagel® MP), copolímero de estireno/isopreno hidrogenado e copolímerode estireno/butadieno hidrogenado.

Um outro exemplo dos inibidores de sedimentação são ceras eexcipientes sólidos, por exemplo, tensoativos, excipientes lipofílicos ou hidro-fílicos, por exemplo, polietileno glicol de peso molecular mais alto (2.000,4.000, etc.) ou éteres ou ésteres de alquileno poliol, por exemplo, Gelucire 44/14.

O inibidor de sedimentação pode ser adicionado ou durante atrituração ou depois do procedimento de trituração.

V. Composições Farmacêuticas e Métodos de Tratamento

As composições farmacêuticas da presente invenção compreen-dendo as composições de micropartículas da presente invenção podem seradministradas como suspensões orais em recipientes de multidoses ou dedoses únicas ou preenchidas em cápsulas de gelatina duras ou moles. Asmicropartículas da presente invenção podem ser também absorvidas em umveículo e prensadas em comprimidos duros. Exemplos de veículos adequa-dos são sílicas precipitadas e coloidais (por exemplo, Zeopharm 80®, 600®ou 5170®, da Huber Corp., Aerosil 200® ou 300®, Aeropert 300® da Degus-sa), bem como esferas de açúcar ou esferas de derivados de celulose (porexemplo, Celphere® da Asahi-Kasei ou Cellets® da Syntapharm).

Certas modalidades das composições farmacêuticas da presen-te invenção incluem aditivos, por exemplo, antioxidantes, agentes antimicro-bianos, inibidores de enzima, estabilizadores, conservantes, aromatizantes,adoçantes e outros componentes, tais como aqueles descritos por H. Fie-d ler, Ioc. cit.

Antioxidantes preferidos incluem palmitato de ascorbila, butil hi-dróxi anisol (BHA), butil hidróxi tolueno (BHT), alfa-tocoferol.

Estabilizadores preferidos incluem um ácido orgânico, por e-xemplo, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácidoascórbico e ácido fosfórico.

A dose do agente ativo nas composições da invenção é damesma ordem, ou até a metade, daquela usada em composições conheci-das do agente ativo. As composições da invenção mostram atividade emconcentrações de cerca de 0,1 mg a cerca de 40 mg/dia do agente ativo,preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/dia, por exemplo, maispreferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/dia do agente ativo.

Uma dose típica para o agente ativo é de 0,1 a 5 mg/dia paratratar doenças proliferativas ou doenças que estão associadas com ou dis-paradas por angiogênese persistente.

Uma doença proliferativa é principalmente acionada por doen-ça(s) tumoral(ais) (ou câncer) (e/ou quaisquer metástases). As composiçõesinventivas são particularmente úteis para tratar um tumor que é câncer damama, câncer do pulmão, câncer gastrointestinal, incluindo câncer esofági-co, gástrico, do intestino delgado, do intestino grosso e colorretal, glioma,sarcoma, tais como aqueles que envolvem osso, cartilagem, tecido liso,músculo, vasos sangüíneos e linfáticos, câncer do ovário, mieloma, câncercervical feminino, câncer do endométrio, câncer da cabeça e do pescoço,mesotelioma, câncer renal, cânceres do uréter, da bexiga e da uretra, câncerda próstata, cânceres de pele e melanoma. Em particular, as composiçõesinventivas são particularmente úteis para tratar:

(i) tumor da mama, tumor do pulmão, por exemplo, câncer do pul-mão de não pequena célula e de pequena célula; um tumor gastrointestinal,por exemplo, um tumor colorretal; ou um tumor geniturinário, por exemplo,um tumor da próstata;

(ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com ou-tras substâncias quimioterapêuticas; ou(iii) um tumor que é refratário ao tratamento com outras substâncias

quimioterapêuticas devido à resistência a múltiplos fármacos. Em um sentidomais amplo da invenção, uma doença proliferativa pode ser, além disso,uma condição proliferativa, tais como leucemia, Iinfoma e mieloma múltiplo.

Esses aditivos ou ingredientes podem compreender cerca de0,05-5% em peso do peso total da composição. Antioxidantes, agentes anti-microbianos, inibidores de enzima, estabilizadores, ou conservantes propor-cionam tipicamente até cerca de 0,05-2% em peso com base no peso totalda composição. Agentes adoçantes ou aromatizantes proporcionam tipica-mente até cerca de 0,5% ou 1% em peso com base no peso total da composição.

As composições de micropartículas da presente invenção podemser preparadas por técnicas de trituração incluindo, mas sem limitação, tritu-ração a úmido incluindo técnicas de trituração em moinho de bolas, homo-geneização sob alta pressão, microfluidização ou precipitação.

Abaixo estão exemplos de modalidades específicas para efetuara presente invenção. Os exemplos são oferecidos a título de ilustração so-mente, e não têm o objetivo de limitar o escopo da presente invenção demodo nenhum.

Esforços foram feitos para assegurar precisão com respeitos aos númerosusados (por exemplo, quantidades, temperaturas, etc.), mas algum erro ex-perimental e desvio devem ser naturalmente permitidos.

Exemplo 1 Composições de Micropartículas

A co-trituração a úmido foi realizada em um moinho de bolasusando contas de vidro (3 mm de diâmetro). Sete (7) horas de tempo de tri-turação a 3.200 rpm foram empregadas; Alternativamente, as microssuspen-sões podem ser preparadas usando outros moinhos e/ou condições de tritu-ração (velocidade de rotação, concentração de ingredientes, tempo, contas -material e tamanho).Tabela 1: Ilustração das Composições de Micropartículas da Presente In-venção

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"Composição (p/p, %)

Sistema auto-microemulsificante 1: 36% e mono-, di- e triglicerí-deos, 45% de óleo de mamona hidrogenado de polietileno glicol 40 (Cremo-phor RH-40), 9% de propileno glicol, 10% de etanol abs.

Sistema auto-microemulsficante 2: 40% de mono-, di- e triglice-rídeos, 49% de óleo de mamona hidrogenado de poliétileno glicol 40 (Cre-mophor RH40), 10% de propileno glicol.

A distribuição de tamanho de partícula de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina depois da trituração foi medida usando difusãoa luz laser ou microscópio de luz. Os resultados são dados na Tabela 2.

Tabela 2: Dis tribuição de Tamanho de Partícula após Trituração

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*Distribuição de tamanho de partícula determinada por microscopia de luz.

**As partículas de conformação irregular maiores podem ser identificadascomo partículas de excipientes, embora as pequenas partículas sejam partí-cuias de substâncias do fármaco.

Exemplo 2 Taxa de Dissolução/Biodisponibilidade

Os resultados dos experimentos técnicos e do estudo com ca-chorro in vivo demonstraram claramente:

1) Biodisponibilidade aumentada em comparação com misturas empó de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina cristalina.

2) Doses menores requeridas de 7-t-butoxiiminometilcamptotecinapara obter a mesma biodisponibilidade, em comparação com formas con-vencionais de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina.

3) Boa redispersibilidade das micropartículas de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina presentes nas composições, seguinte à admi-nistração oral.

4) Taxa aumentada de dissolução em comparação com formas cris-talinas convencionais de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina.

5) Características de desempenho aperfeiçoadas para administra-ção oral, tal como carga de dose maior, e assim menores volumes de formu-lação, isto é, cápsulas menores.

A Figura 1 da presente invenção descreve os perfis de taxa dedissolução in vitro (USP2, 1.000 mL, 0,3% de SDS, 50 rpm, 37°C). Pode servisto que todas as formulações de micropartículas mostraram dissoluçãoaperfeiçoada e comportamento de capacidade de ressuspensão em compa-ração com a substância cristalina do fármaco. Aumento especialmente signi-ficante na taxa de dissolução foi observada nos Experimentos 4 e 5 conten-do óleo de milho e Pluronic F68®, como estabilizador de superfície e Experi-mentos 8, 9, 11 e 13 usando veículos auto-microemulsificantes como meiosde trituração.

A biodisponibilidade de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina é com-parada conforme determinável após administração da substância de fármaconão triturada em uma formulação de pó seco (cápsula dura) e de uma com-posição de acordo com a presente invenção.

Forma administrada: 0,5 mg de 7-t-butoxiiminometilcamptotecinapor cápsula e cachorro.

A composição, de acordo com a presente invenção, correspondeaos Experimentos 4 e 8 no Exemplo 1.

Seis (6) cachorros completaram o estudo. Cada um dos cachorros recebeutodas as três formulações. Amostras de sangue para a determinação de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina no plasma foram tiradas antes da dosagem, eentão 10 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 2,5 ho-ras, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 10 horas e 24 horas depois da ingestão dofármaco. As concentrações individuais de 7-t-butoxiiminometilcamptotecinaem plasma heparinizado foram determinadas para cada amostra por croma-tografia líquida/espectroscopia de massa em tandem em modo de ionizaçãopositiva de eletrosaspersão (ESI positiva/MS-MS). Amostras de plasma he-parinizada foram preparadas para análise por extração em líquido-líquido eevaporação do sobrenadante à secura antes da reconstituição no meio deinjeção. O limite da quantificação foi de 0,1 ng/mL.

As Figuras 2 e 3 da presente invenção descrevem a biodisponibilidade invivo em cachorro (0,5 mg de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina/cachorro, ca-chorros Beagle, 6 cachorros). Um aumento significativo de biodisponibilidadefoi observado para as duas formulações de micropartículas (Figura 2) emcomparação com aquela observada para uma mistura seca contendo ocomposto A cristalino (Figura 3). As composições de suspensão de micro-partículas testadas correspondiam aos Experimentos 4 e 8 na Tabela 1.

Exemplo 3 Produção Escalonável

Para demonstrar a capacidade de produção escalonável do pro-cesso de co-trituração a úmido, uma batelada de 2 L foi processada em ummoinho de bolas usando contas de vidro (1 mm de diâmetro). Em modo con-tínuo, o tempo de processamento foi de 72 horas/batelada, enquanto a sus-pensão permaneceu 7 horas na câmara de trituração a 3.200 rpm. Alternati-vãmente, a formulação de micropartículas pode ser preparada usando outrosmoinhos e/ou condições de trituração (velocidade de rotação, concentraçãode ingredientes, tempo, contas - material e tamanho).

Tabela 3: Ilustração de Composições das Composições de MicropartículasDurante a Produção Escalonável

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"Composição (p/p, %):

Sistema auto-microemulsificante 1: 36% de mono-, di- e triglicerídeos de ó-leo de milho, 45% de óleo de mamona hidrogenado de polietileno glicol 40(Cremophor RH40), 9% de propileno glicol, 10 % de etanol abs.

Sistema auto-microemulsificante 2: 40% de mono-, di- e triglicerídeos de ó-leo de milho, 49% de óleo de mamona hidrogenado de polietileno glicol 40(Cremophor RH40), 10% de propileno glicol.

A distribuição de tamanho de partícula do composto foi medidausando difusão a luz de laser. Os resultados são dados na Tabela 4. O ta-manho de partícula da produção em pequena escala e bateladas de 2L emescala estavam na mesma faixa.

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A Figura 4 da presente invenção descreve perfis de taxa de dis-solução in vitro (USP2, 1.000 mL, 0,3% de SDS1 50 rpm, 37°C) das batela-das em produção escalonável do experimento 15 para a batelada em pe-quena escala 14. Os perfis de taxa foram comparáveis.

Exemplo 4 Forma de Dosagem Final

As formulações de micropartículas 16 e 17 foram diluídas com osistema auto-microemulsificante usado também para preparar o produto tri-turado. Em alguns casos, Aerosil 200 foi adicionado. A formulação de micro-partículas diluída resultante foi preenchida em cápsulas de gelatina moles(18, 19) ou em cápsulas de gelatina dura (20, 21). A composição dessasformas de dosagem está resumida na Tabela 5.

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*Composição

Sistema auto-microemulsificante 1: 36% de mono-, di- e triglice-rídeos de óleo de milho, 45% de óleo de mamona hidrogenado de polietilenoglicol 40 (Cremophor RH40), 9% de propileno glicol, 10 % de etanol abs.

Sistema auto-microemulsificante 2: 40% de mono-, di- e triglice-rídeos de óleo de milho, 49% de óleo de mamona hidrogenado de polietilenoglicol 40 (Cremophor RH40), 10% de propileno glicol.

Claims (13)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende micropartículas de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina em umveículo e, opcionalmente, pelo menos um estabilizador de superfície, em queas micropartículas são de até cerca de 15 mícrons.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o veículo é selecionado dentre um veículooleoso, um veículo não aquoso hidrofílico ou veículo auto-microemul-sificante.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que pelo menos um estabilizador de superfície éselecionado dentre hidroximetil propil celulose, polivinilpirrolidona, PluronicF68®, dodecil sulfato de sódio ou sílica coloidal.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o veículo oleoso é selecionado dentre um oumais óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de parafina, óleo desoja, óleo de algodão, mono-, di-, triglicerídeos de cadeia longa, média e decadeia curta e outros componentes lipofílicos adequados.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o veículo não aquoso hidrofílico compreendeum ou mais dos seguintes excipientes: ésteres de ácido C6-Cio-graxo de gli-ceril polietileno glicol, N-alquilpirrolidona, álcool benzílico ou citrato de trietila.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o veículo auto-microemulsificante compreen-de um ou mais componentes lipofílicos, um ou mais tensoativos, e, opcio-nalmente, um ou mais componentes hidrofílicos.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que o veículo auto-microemulsificante compreen-de mono-, di-, triglicerídeos de óleo de milho, óleo de mamona hidrogenadode polietileno glicol Polioxil 40, propileno glicol e, opcionalmente, etanol.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de sedimentação.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que o inibidor de sedimentação é sílica coloidal.

10. Micropartícula, caracterizada pelo fato de que é uma micro-partícula de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina de cerca de 1 mícron a cercade 5 mícrons.

11. Micropartícula de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zada pelo fato de que é produzida por técnicas de trituração, homogeneiza-ção sob alta pressão ou precipitação.

12. Uso de uma micropartícula, como definida na reivindicação- 10 ou 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composiçãofarmacêutica utilizável no tratamento de uma doença proliferativa em umpaciente em necessidade de tal tratamento.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que a dita doença proliferativa é selecionada dentre câncer da ma-ma, câncer do pulmão, câncer gastrointestinal, câncer do intestino grosso ecâncer colorretal, glioma, sarcoma, câncer ovariano, mieloma, câncer cervi-cal, câncer do endométrio, câncer da cabeça e do pescoço, mesotelioma,câncer renal, câncer da próstata, câncer do útero, câncer da bexiga e uretral,câncer de pele e melanoma.