BRPI0720489A2

BRPI0720489A2 - Cápsulas de gelatina compreendendo um ácido

Info

Publication number: BRPI0720489A2
Application number: BRPI0720489-2A
Authority: BR
Inventors: Isabel Ottinger; Agnes Taillardat
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-18
Publication date: 2014-02-04
Also published as: TW200833375A; AR064419A1; PE20081482A1; CA2672400A1; MX2009006735A; JP2010513351A; WO2008074479A1; CL2007003698A1; US20100068265A1; KR20090094373A; CN101563072A; UY30810A1; AU2007334856A1; EP2120889A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CÁPSULAS DE GELATINA COMPREENDENDO UM ÁCIDO".

A presente invenção refere-se a cápsulas de gelatina. Tais cápsu- las podem ser usadas em, inter alia, indústrias farmacêuticas, nutracêuticas, e alimentares.

A gelatina, uma mistura de proteínas solúveis na água derivadas de colágeno por hidrólise, é amplamente usada nas indústrias farmacêutica e alimentar. Uma das principais aplicações da gelatina é na preparação de ambas as cápsulas de gelatina, dura e mole. As cápsulas de gelatina mos- tram um potencial para formar películas. Essa formação de película pode ser uma reticulação da gelatina tomando-a parcialmente insolúvel em água. A formação da película pode ser induzida pela exposição da gelatina à umida- de alta, calor ou traços de agentes químicos reativos tais como aldeídos. A for- mação de película pode afetar a dissolução de um fármaco, por exemplo, exi- bindo uma gota na taxa de dissolução. Essa gota na taxa de dissolução pode levar a alterações indesejáveis e inaceitáveis no perfil da dissolução in vitro e na biodisponibilidade, especialmente para fármacos de baixa solubilidade na água ou fármacos cuja absorção tem uma taxa de dissolução limitada.

O pedido de patente US 2004/0105885 descreve composições apropriadas para a preparação de revestimentos cápsula compreendendo gelatina e pelo menos um composto de sulfito presente em uma quantidade eficaz para inibir a reticulação do revestimento de gelatina e/ou a formação de película mediante armazenamento. O pedido de patente US 2004/0105883 descreve uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo um material de enchimento fechado nos revestimentos das cápsulas, em que o material de enchimento compreende um fármaco inibidor de ciclo-oxigenase-2 seleti- vo de baixa solubilidade em água e um agente amina compreendendo pelo menos uma amina primária ou secundária farmaceuticamente aceitável, em que os invólucros da cápsula compreendem gelatina, e em que o agente de amina está presente em uma quantidade suficiente para inibir a formação de película nos invólucros das cápsulas mediante armazenagem da forma de dosagem. A US 5.874.106 descreve um método de reduzir a reticulação em cápsulas de gelatina em que um aminoácido e um ácido carboxílico são incorporados no material de material de enchimento da cápsula.

Existe uma dificuldade para dosar alguns dos compostos que incluem a formação da película descrita na técnica anterior. Se compostos 5 tais como compostos de sulfito ou aminas, por exemplo nitrosaminas, não forem dosados com muito cuidado, eles podem ter efeitos tóxicos e podem não ser usados como produtos farmacêuticos.

Surpreendentemente, os inventores da presente invenção des- cobriram que a presença de ácidos farmaceuticamente aceitáveis será sufi- ciente para prevenir a formação da película de uma cápsula de gelatina. Dessa maneira a presente invenção provê uma composição farmacêutica na forma de uma cápsula de gelatina compreendendo um ácido farmaceutica- mente aceitável. A composição farmacêutica pode compreender um revesti- mento de cápsula e material de enchimento. O ácido farmaceuticamente a- ceitável pode ser adicionado ao revestimento da cápsula ou ao material de enchimento ou em ambos, o revestimento da cápsula e o material de enchi- mento. O ácido farmaceuticamente aceitável pode migrar do revestimento da cápsula para o material de enchimento ou do material de enchimento para o revestimento da cápsula, por este meio alcançando o efeito desejado. A mi- gração do ácido farmaceuticamente aceitável tem a vantagem de que pode ser adicionado ao material de enchimento ou ao revestimento da gelatina ou a ambos, com o efeito de que ele será distribuído em toda parte na composi- ção farmacêutica na forma de uma cápsula de gelatina. Desse modo, o áci- do farmaceuticamente aceitável pode eficazmente inibir a formação da pelí- cuia. Preferivelmente, o ácido farmaceuticamente aceitável é adicionado ao material de enchimento.

O ácido farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado do grupo que inclui ácido fumárico, ácido fosfórico, por exemplo, ácido difosfó- rico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido glucurônico e ácido cítrico. De acordo com a presente invenção preferivel- mente, o ácido cítrico e ácido fosfórico podem ser usados.

O ácido farmaceuticamente aceitável pode estar presente em uma quantidade eficaz para inibir a formação da película da composição em forma de uma cápsula de gelatina. O ácido farmaceuticamente aceitável po- de estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 20 %, por exemplo de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, por exemplo de cerca de 5 0,075 % a cerca de 5 %, por exemplo de cerca de 0,1 % a cerca de 2 % do peso total do revestimento da cápsula. Em outro aspecto, o ácido farmaceu- ticamente aceitável pode estar presente na quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 20 %, por exemplo, de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, por e- xemplo de cerca de 0,075 % a cerca de 5 %, por exemplo de cerca de 0,1 % 10 a cerca de 2% do peso total do material de enchimento.

Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo o ácido cítrico, têm a vantagem de que a formação da película formadora da cápsula de gelatina pode ser inibida sem causar nenhum efeito toxicológico. Com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, uma redução da taxa de dissolução 15 que confere a vida útil alcançavel e/ou uma biodisponibilidade reduzida de um agente farmaceuticamente ativo pode ser prevenida. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da invenção, compreendendo ácidos farmaceu- ticamente aceitáveis como definido acima, podem apresentar segurança vantajosa e eficácia melhorada.

Em outro aspecto da invenção, a composição não contém um

aminoácido. Além disso, a composição não contém qualquer outro composto para prevenção da formação de película além do ácido farmaceuticamente aceitável. De acordo com a presente invenção a formação da película pode ser prevenida por um ácido farmaceuticamente aceitável, por exemplo o áci- 25 do cítrico. Naturalmente, além do ácido farmaceuticamente aceitável a com- posição pode conter excipientes adicionais.

O termo "película" aqui a seguir refere-se a uma membrana rela- tivamente insolúvel na água formada em um revestimento de cápsula de ge- latina, em que a membrana tende a ser fina, dura e muito dura. Um meca- 30 nismo subjacente à formação da película é a reticulação da gelatina resul- tando em uma gelatina parcialmente insolúvel e uma taxa de dissolução re- duzida. Uma composição da presente invenção pode ainda compreen- der, em adição à gelatina e um ácido farmaceuticamente aceitável, um agen- te farmaceuticamente ativo. O agente farmaceuticamente ativo pode ser bem escolhido a partir de compostos terapêuticos que incluem antiácidos, subs- 5 tâncias anti-inflamatórias, dilatadores das coronárias, dilatadores cerebrais, vasodilatores periféricos, anti-infecciosos, psicotrópicos, antiamínicos, esti- mulantes, anti-histaminas, compostos terapêuticos anticâncer, laxativos, de- congestionantes, vitaminas, sedativos gastrointestinais, preparações antidi- arréia, compostos terapêuticos antiangina, vasodilatores, antiarrítmicos, 10 compostos terapêuticos anti-hipertensivos, vasoconstritores e tratamentos de enxaqueca, anticoagulantes e compostos terapêuticos antitrombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedativos, antieméticos, antinausean- tes, anticonvulsivos, compostos terapêuticos neuromusculares, agentes hi- poglicêmicos hiper- e hipoglicêmicos, preparações de tiroide e antitiroide, 15 diuréticos, antiespasmódicos, relaxantes uterinos, aditivos minerais e nutri- cionais, compostos terapêuticos antiobesidade, compostos terapêuticos a- nabólicos, compostos terapêuticos eritropoiéticos, antiasmáticos, expecto- rantes, supressores da tosse, mucolíicos, e compostos terapêuticos antiuri- cêmicos.

Um agente ativo preferido é um inibidor de topoisomerase I (ini-

bidor Topo I) e é para esse fim capaz de prevenir sintomas de doenças que saão causadas inter alia pela ativação do receptor de topoisomerase I.

Mais especificamente um agente ativo preferido é um derivado de camptotecina. Essa classe de compostos é descrita na Patente U.S. N- 6.242.457.

Agentes ativos preferidos que são descritos na Patente U.S. N- 6.242.457, incluem:

7-metioxi-iminometilcamptotecina;

7-metóxi-iminometil-10-hidroxicamptotecina;

7-(ter-butoxicarbonil-2-propóxi)iminometilcamptotecina; 7-etóxi-iminometilcamptotecina;

7-isopropóxi-iminometilcamptotecina; 7-(2-metilbutóxi)iminometilcamptotecina;

7-t-butóxi-iminometilcamptotecina;

7-t-butóxi-iminometil-10-hidroxicamptotecina;

7-t-butóxi-iminometil-10-metoxicamptotecina;

7-(4-hidroxibutóxi)iminometilcamptotecina; 7-trifenilmetóxi-iminometilcamptotecina; 7-carboximetóxi-iminometilcamptotecina; 7-(2-amino)etóxi-iminometilcamptotecina; 7-(2-N,N-dimetilamino)etóxi-iminometilcamptotecina; 10 7-alilóxi-iminometilcamptotecina;

7-ciclo-hexilóxi-iminoetilcamptotecina;

7-ciclo-hexilmetóxi-iminometilcamptotecina;

7-ciclo-octilóxi-iminometilcamptotecina;

7-ciclo-octilmetoxi-iminometilcamptotecina;

7-benziloxi-iminometilcamptotecina;

7-[(1 -benziloxi-imino)-2-feniletil] camptotecina; 7-(1-benziloxiimino)etilcamptotecina; 7-fenoxi-iminometilcamptotecina; 7-(1-t-butóxi-imino)etilcamptotecina;

7-p-nitrobenziloxi-iminometilcamptotecina; 7-p-metilbenziloxi-iminometilcamptotecina; 7-pentafluorobenziloxiiminometilcamptotecina; 7-p-fenilbenziloxiiminometilcamptotecina; 7-[2-(2,4-difluorofenil)etóxi]iminometilcamptotecina; 25 7-(4-t-butilbenzilóxi)iminometilcamptotecina; 7-(1-adamantilóxi)iminometilcamptotecina; 7-(1-adamantilmetóxi)iminometilcamptotecina; 7-(2-naftilóxi)iminometilcamptotecina; 7-(9-antrilmetóxi)iminometilcamptotecina;

7-oxiranilmetóxi-iminometilcamptotecina; 7-(6-uracil)metóxi-iminometilcamptotecina; 7-[2-(1-urcil)etóxi]iminometílcamptotecina; 7-(4-piridil)metóxi-iminometilcamptotecina;

7-(2-tienil)metóxi-iminometilcamptotecina;

7-[(N-metil)-4-piperidinil]metoxi-iminometilcamptotecina;

7-[2-(4-morfolininil]etóxi]iminometilcamptotecina;

7-(benzoiloxiiminometil) camptotecina;

7-[(1-hidróxi-imino)-2-feniletil) camptotecina; 7-ter-butiloxiiminometilcamptotecina-N-óxido; e N-óxido de 7-metóxi-iminometilcamptotecina.

Em uma modalidade muito preferida da invenção, o inibidor de

topoisomerase I de fórmula I tem a estrutura a seguir conhecida como Com- posto A:

Os agentes ativos preferidos e especialmente preferidos, em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, podem ser preparados como descrito na Patente U.S. N- 6.424.457. Como mencionado a este res- 15 peito, eles podem ser na forma de seus possíveis enantiômeros, diastereoi- sômeros e misturas relativas, os sais dos mesmos farmaceuticamente acei- táveis e seus metabólitos ativos.

De acordo com a presente invenção, o agente ativo pode estar presente em uma quantidade em peso de até cerca de 20% em peso da composição da invenção, por exemplo de cerca de 0,05 % em peso. O agen- te ativo está preferivelmente presente em uma quantidade de 0,5 a 15 % em peso da composição.

Em adição, para prevenir a formação da película, ácidos farma-

N

Composto A

o ceuticamente aceitáveis podem estabilizar os derivados de compotecina. Prótons livres dos ácidos podem estabilizar o anel de Iactona dessas molé- culas. 7-t-butóxi-iminometil-campotecina pode ser estabilizado enquanto os ácidos protonam o átomo de N no anel de Nafti da molécula evitando sua 5 oxidação como também estabilizando o anel de lactona. Dessa maneira, o uso de ácido farmaceuticamente aceitável pode ter diversos efeitos benéfi- cos em derivados de campotecina.

A composição da invenção pode ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Para a preparação de cápsulas moles de gelatina, a composição

pode compreender pelo menos um plastificante. O plastificante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5 % a cerca de 50 %, preferive- mente cerca de 10 % a cerca de 30 % do peso total da composição. Exem- plos de plastificantes apropriados incluem poli-hidroxi-álcoóis, por exemplo 15 sorbitol, glicerol ou manitol, dialquilftalatos, glicóis e poliglicóis incluindo poli- etileno glicois com um peso molecular de cerca de 200 a cerca de 40000, metoxil-propileno-glicol, e 1,2 propileno glicol, ésteres de poli-hidróxi-álcoois tais como mono, di, e triacetato de glicerol, ácido ricinoélico e ésteres do mesmo, e misturas dos plastificantes acima.

Em uma modalidade preferida da presente invenção pelo menos

cerca de 40%, preferivelmente pelo menos cerca de 50 %, ainda mais prefe- rivelmente pelo menos cerca de 60% do ácido farmaceuticamente aceitável presente em uma forma de dosagem da invenção está presente no material de enchimento. O material de enchimento compreendendo o agente ativo e 25 o ácido farmaceuticamente aceitável pode estar na forma de um semissólido ou líquido. O ácido farmaceuticamente aceitável do material de enchimento semissólido ou líquido pode migrar para dentro do revestimento e inibir a formação da película da cápsula de gelatina.

A composição do material de enchimento da presente invenção pode ser um ou mais excipientes lipofílicos, um ou mais excipientes hidrofíli- cos, um ou mais tensoativos ou misturas dos mesmos compreendendo um agente ativo. Em uma modalidade preferida, a composição do material de enchimento é uma composição espontaneamente dispersável compreen- dendo um agente ativo. A composição pode mais preferivelmente ser um pré-concentrado de microemulsão.

Os termos usados no relatório descritico têm o significado a se-

guir:

"Composição farmacêutica espontaneamente dispersável" como usado aqui a seguir significa uma composição que contém um agente ativo aqui definido e é capaz de produzir estruturas coloidais quando diluído com um meio aquoso, por exemplo água, ou em suco gástrico. As estruturas co- 10 Ioidais são preferivelmente gotículas de líquido na faixa de tamanho de mi- croemulsão. Partículas de fármacos sólidas, cristalinas ou amorfas, de diâ- metro médio maior do que 200 nm podem também estar presentes. A com- posição farmacêutica espontaneamente dispersável é preferivelmente um pré-concentrado de microemulsão.

"Pré-concentrado de microemulsão" como usado aqui a seguir

significa uma composição que espontaneamente forma uma microemulsão em um meio aquoso, por exemplo, na água, por exemplo em diluição de 1: 1 a 1: 300, preferivelmente 1: 1 a 1: 70, mas especialmente 1: 1 a 1: 10 ou em sucos gástricos depois da aplicação oral.

"Microemulsão" como usado aqui a seguir significa uma disper-

são coloidal translúcida, ligeiramente opaca, opalescente, não opaca ou substancialmente não opaca que é formada espontaneamente ou substanci- almente espontaneamente, quando seus componentes são colocados em contato com um meio aquoso. Uma microemulsão é termodinamicamente 25 estável e tipicamente contém gotículas dispersas com um diâmetro médio de menos de cerca de 200 nm (2000 A). Geralmente, as microemulsões com- preendem gotículas ou nanopartículas líquidas que têm um diâmetro médio de menos do que cerca de 150 nm (1500 Â); tipicamente menos de 100 nm, geralmente maior do que 10 nm, e elas são estáveis durante períodos de até 30 24 horas ou mais.

Em outro aspecto, o material de enchimento da presente inven- ção provê uma composição farmacêutica espontaneamente dispersável compreendendo um derivado de comptotecina, um meio de transporte com- preendendo um componente lipofílico, um tensoativo, com componente hi- drofílico e opcionalmente um cossolvente.

Preferivelmente, uma composição farmacêutica espontaneamen- te dispersável é apropriada para administração oral.

Os derivados de camptotecina podem ter características de pou- ca solubilidade na água e podem exibir uma solubilidade na água de menos de 0,001 %, por exemplo 0,001 a 0,0001 %.

O agente ativo é preferivelmente usado em forma de base livre. Em outro aspecto, o material de enchimento da presente inven-

ção provê um pré-concentrado de microemulsão compreendendo um deriva- do de camptotecina. Especialmente interessante é que essa carga do fárma- co alcançada dentro dos pré-concentrados da microemulsão é significativa- mente maior do que dentro de excipientes únicos, indicando uma solubilida- 15 de superaditiva de derivados de camptotecina dentro dos pré-concentrados de microemulsão.

Em um aspecto adicional, o material de enchimento da presente invenção provê um pré-concentrado de microemulsão compreendendo um derivado de camptotecina e um meio de veículo que compreende um com- ponente lipofílico, um tensoativo, um componente hidrofílico e opcionalmente um cossolvente.

O pré-concentrado de microemulsão preferivelmente forma uma microemulsão de o/a (óleo-em-água) quando diluído com água.

Preferivelmente, as proporções relativas do(s) componente(s) 25 lipofílico(s), o(s) tensoativo(s), o(s) componente(s) hidrofílico(s), e opcional- mente o(s) cossolvente(s) encontra(m)-se dentro da região de "Microemul- são" em um gráfico padrão de diagrama de três fases. Esses diagramas de fases podem ser gerados de uma maneira convencional como descrito em, por exemplo, GB 2.222.770 ou WO 96/13273.

Em um outro aspecto, o material de material de enchimento da

presente invenção provê uma microemulsão compreendendo um derivado de camptotecina. A microemulsão é preferivelmente uma microemulsão de o/a (óleo-em-água).

Em outro aspecto, o material de enchimento da presente inven- ção provê uma microemulsão compreendendo derivados de uma camptote- 5 cina, um componente lipofílico, um tensoativo, água, um componente hidrofí- Iico e, opcionalmente, um cossolvente.

As estruturas coloídais da microemulsão se formam espontânea ou substancialmente quando os componentes da composição da invenção são postos em contato com um meio aquoso, por exemplo por simples agi- tação com a mão por um curto período de tempo, por exemplo por 10 se- gundos. As composições da invenção são termodinamicamente estáveis, por exemplo durante pelo menos 15 minutos ou até 4 horas, mesmo até 24 ho- ras ou mais. Tipicamente, elas contêm estruturas dispersas, isto é, nanopar- tículas em gotículas ou líquidas de um diâmetro médio de menos do que cerca de 200 nm (2,000 Â), por exemplo menos de cerca de 150 nm (1,500 Â), tipicamente menos de 100 nm (1,000 Â), geralmente maior do que 10 nm (100 Â) como medido pelas técnicas-padrão de dispersão da luz, por exem- plo usando uma máquina de caracterização de partícula MALVERN ZETA- SIZER 3000®. Partículas de fármaco sólidas com diâmetro médio maior do que 200 nm podem também estar presentes. A proporção de partículas pre- sentes pode ser dependente da temperatura.

O agente ativo é pouco solúvel em água assim sendo ele é transportado por um meio veículo.

Em algumas modalidades da composições do material de en- chimento da invenção, o meio de veículo compreende um componente lipofí- lico, um tensoativo, e um componente hidrofílico. Em outras modalidades o meio de transportar compreende um componente lipofílico, um tensoativo, um componente hidrofílico e um cossolvente.

O material de enchimento da presente invenção pode adicional- mente compreender pelo menos um antioxidante farmaceuticamente aceitá- vel. Exemplos de antioxidantes incluem alfa-tocoferol (vitamina E), ácido as- córbico (vitamina C), e sais dos mesmos incluindo ascorbato de sódio e pal- mitato de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butila- do (BHT), ácido fumárico e sais dos mesmos, ácido hipofosforoso, ácido má- lico, alquil gaiatos, por exemplo, propil gaiato, octil gaiato e Iauril gaiato, sulfi- to de sódio, bissulfito de sódio e metassulfito de sódio.

O antioxidante pode estar presente em uma forma de dosagem

da invenção em quantidade de cerca de 0,05 % a cerca de 1 % do peso total do material de enchimento.

O material de enchimento da presente invenção pode opcional- mente compreender um ou mais adoçantes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de adoçantes ou agentes flavorizantes tipicamente provêem até 2,5 ou 5 % em peso com base no peso total da composição. Adoçantes in- cluem manitol, propileno glicol, sacarina de sódio, neotame e aspartame.

O material de enchimento da presente invenção pode ainda compreender um ou mais inibidores de sedimentação que intensificam a vis- 15 cosidade do material de enchimento. Exemplos do inibidor de sedimentação da presente invenção incluem, mas não estão limitados ao precipitado ou sílica coloidal, por exemplo, Aerosil ® (loc.cit. H. Fiedler "Lexikon der Hllfss- toffe", 5a Edição, ECV Aulendorf 2002, volume 1, página 158), Bentonit, e estearato de zinco/alumínio.

O componente lipofílico compreende uma ou mais substâncias

lipofílicas. O componente hidrofílico compreende uma ou mais substâncias hidrofílicas. O meio veículo pode conter um ou mais tensoativos. O meio veí- culo pode conter um ou mais cossolventes.

As composições do material de enchimento da invenção podem incluir um componente lipofílico. O agente ativo pode estar contido neste componente do meio veículo. O componente lipofílico (quando presente) é preferivelmente caracterizado por um valor de HLB baixo de menos do que 10, por exemplo, até 8.

Componentes lipofílicos adequados incluem:

1) Gliceril ésteres de ácido mono-Cg-C-u-graxos

Estes são obtidos esterificando o glicerol com óleo vegetal segui- do de destilação molecular. Monoglicerídeos adequados para o uso nas composições da invenção incluem tanto monoglicerídeos simétricos (isto é, β-monoglicerídeos) quanto assimétricos (a-monoglicerídeos). Eles também incluem os glicerídeos uniformes (nos quais o constituinte ácido graxo é composto principalmente de um ácido graxo único) assim como os glicerí- 5 deos mistos (isto é, nos quais o constituinte ácido graxo é composto de vá- rios ácidos graxos). O constituinte ácido graxo pode incluir tanto ácidos gra- xos saturados quanto insaturados tendo um comprimento de cadeia de, por exemplo, C8-Ci4. Particularmente adequados são os monoglicerídeos de ácido caprílico ou láurico os quais estão comercialmente disponíveis, por 10 exemplo, sob os nomes comerciais Imwitor® 308 ou Imwitor® 312, respecti- vamente, de, por exemplo, sasol. Por exemplo, Imwitor® 308 compreende pelo menos 80 % de monoglicerídeos e exibe os seguintes dados de carac- terização adicionais: glicerol livre máx. 6 %, valor do ácido máx. 3, valor de saponificação 245-265, valor do iodo máx.1, teor de água máx. 1 %. Tipica- 15 mente, ele compreende 1 % de glicerol livre, 90 % de monoglicerídeos, 7 % de diglicerídeos, 1 % de triglicerídeos (H. Fiedler, loc. cit., volume 1, página 906). Um exemplo adicional é Capmul MCM C8 de Abitec Corporation.

2) Misturas de mono- e diglicerídeos de ácido graxos Cfi-Cis

Estes incluem ambos os mono e diglicerídeos simétricos (isto é, β-monoglicerídeos e a,a1-diglicerídeos) assim como os assimétricos (isto é, a-monoglicerídeos e a^-diglicerídeos) e derivados acetilados dos mesmos. Eles também incluem tanto os glicerídeos uniformes (nos quais o constituinte ácido graxo é composto principalmente de um único ácido graxo) quanto os glicerídeos mistos (isto é, nos quais o constituinte ácido graxo é composto de vários ácidos graxos) e quaisquer derivados dos mesmos com ácido lác- tico ou cítrico. O constituinte ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de, por exemplo, C8-Ci0. Particularmente adequados são os mono- e diglicerídeos de ácido caprílico e cáprico mistos como comercialmente disponíveis, por exemplo, sob a marca comercial Imwitor® 742 ou Imwitor 928, de, por exemplo, sasol. Por exemplo, Imwitor® 742 compreende pelo menos 45% de monoglicerí- deos e exibe os seguintes dados de caracterização adicionais: glicerol livre máx. 2 %, valor do ácido máx. 2, valor de saponificação 250-280, valor de iodo máx.1, água máx. 2 % (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, página 906). Outras misturas adequadas compreendem mono/diglicerídeos de ácido caprílico / cáprico em glicerol como conhecidos e comercialmente disponíveis sob, por exemplo, a marca comercial Capmul® MCM de, por exemplo, Abitec Corpo- ration. Capmul® MCM exibe os seguintes dados de caracterização adicio- nais: valor do ácido 2,5 máx., alfa-Mono (como oleato) 80% min., glicerol livre 2,5% máx., valor de iodo 1 máx., distribuição do comprimento da cadei- a: ácido caproico (C6) 3% máx., ácido caprílico (C8) 75% min., ácido cáprico (C10) 10% min., ácido láurico (C12) 1,5% máx., umidade (por Karl Fisher) 0,5% máx. (informação do fabricante). Exemplos adicionais de mono / digli- cerídeos com derivatização adicional com ácido láctico ou cítrico são aque- les comercializados sob os nomes comerciais de Imwitor 375, 377 ou 380 por sasol. Além disso, o constituinte ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento da cadeia de, por exemplo, Cie-Ci8. Um exemplo adequado é Tegin® O (oleato de glicerila) e- xibindo os seguintes dados de caracterização adicionais: teor de monoglice- rídeo de 55-65%, valor de peróxido máx. 10, teor de água máx. 1%, valor do ácido máx. 2, valor de iodo 70-76, valor de saponificação 158-175, glicerol livre máx. 2%, (informação do fabricante).

3) Gliceril ésteres de ácido di- Cr-Cir- graxo

Estes incluem diglicerídeos simétricos (isto é, a,a1-diglicerídeos) e assimétricos (isto é, a^-diglicerídeos) e derivados acetilados dos mesmos. Eles também incluem tanto os glicerídeos uniformes (nos quais o constituinte 25 ácido graxo é composto principalmente de um ácido graxo único) quanto os glicerídeos mistos (isto é, nos quais o constituinte ácido graxo é composto de vários ácidos graxos) e quaisquer derivados acetilados dos mesmos. O constituinte ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insa- turados tendo um comprimento da cadeia de C6-C-i8, por exemplo, C6-C-I6, 30 por exemplo, C8-Ci0, por exemplo, C8. Particularmente adequados são os diglicerídeos caprílicos, os quais estão comercialmente disponíveis, por e- xemplo, sob a marca comercial Sunfat® GDC-S, por exemplo, de Taiio Ka- gaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-S tem um valor do ácido de cerca de 0,3, um teor de diglicerídeo de cerca de 78,8%, e um teor de monoéster de cerca de 8,9.

4) Triqlicerideo de ácido graxo de cadeia média

5 Estes incluem triglicerídeos de ácido graxo saturado tendo 6 a 12,

por exemplo, 8 a 10, átomos de carbono. Triglicerídeos de ácido graxo de cadeia média adequados são aqueles conhecidos e comercialmente dispo- níveis sob as marcas comerciais Acomed®, Miritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Migliol®810, Migliol®812, Migliol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; 10 Migliol®812 sendo a mais preferida. Migliol®812 é um óleo de coco fraciona- do compreendendo triglicerídeos de ácido caprílico - cáprico fracionado e tendo um peso molecular de cerca de 520 dáltons. Composição de ácido graxo = C6 máx. cerca de 3%, Cs cerca de 50 a 65%, C10 cerca de 30 a 45%, C12 máx. 5%; valor do ácido cerca de 0,1; valor de saponificação cerca de 15 330 a 345; valor de iodo máx. 1. Migliol® 812 está disponível de Condea. Neobee® M 5 F é um triglicerídeo de ácido caprílico - cáprico fracionado dis- ponível a partir do óleo de coco; valor do ácido máx.0.2; valor de saponifica- ção cerca de 335 a 360; valor de iodo máx. 0,5, teor de água máx. 0,15%, D.20 0,930-0,960, nD20 1,448-1,451 (informação do fabricante). Neobee® M 5 20 F está disponível de Stepan Europe. Um exemplo adicional é Migliol 829 contendo adicionalmente ésteres com ácido succínico.

5) Gliceril ésteres de ácido mono-CiR-CiR-graxo

Estes são obtidos pela esterificação do glicerol com óleo vegetal seguido pela destilação molecular. Monoglicerídeos adequados para o uso 25 nas composições da invenção incluem ambos monoglicerídeos simétricos (isto é, β-monoglicerídeos) assim como assimétricos (isto é, a- monoglicerídeos). Eles também incluem tanto os glicerídeos uniformes (nos quais o constituinte ácido graxo é composto principalmente de um ácido gra- xo único) assim como os glicerídeos mistos (isto é, nos quais o constituinte 30 ácido graxo é composto de vários ácidos graxos). O constituinte ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um com- primento da cadeia de, por exemplo, Ci6-C18. Exemplos adequados incluem GMOrphic por Eastman, monoglicerideo destilado Rilo MG20 por ingredien- tes Danisco1 ou Monomuls 90-018 por Henkel. Por exemplo, GMOrphic®-80 (mono-oleato de glicerila) exibe os seguintes dados de caracterização adi- cionais: teor de monoglicerideo min. 94%, C18:1 teor 75% min., valor de pe- 5 róxido máx. 2,5, C18:2 + C18:3 máx. 15%, C16:0 + C18:0 + C20:0 máx. 10%, água máx. 2%, valor do ácido máx. 3, valor de iodo 65-75, valor de saponificação 155-165, glicerina livre máx. 1%, número da hidroxila 300-330 (informação do fabricante).

6) Mono, di. triglicerídeos mistos Estes incluem os mono, di, triglicerídeos mistos que são comerci-

almente disponíveis sob a marca comercial Maisine® de Gattefossé. Eles são produtos de transesterificação de óleo de milho e glicerol. Tais produtos são compreendidos predominantemente de mono, di e triglicerídeos de ácido Iinoleico e oleico junto com quantidades menores de mono, di e triglicerídeos 15 de ácido palmítico e esteárico (o óleo de milho por si só sendo compreendi- do de constituintes de cerca de 56% em peso de ácido linoleico, 30% de áci- do oleico, cerca de 10% de ácido palmítico e cerca de 3% de ácido esteári- co). As características físicas são: glicerol livre máx. 10%, monoglicerídeos de cerca de 40%, diglicerídeos de cerca de 40%, triglicerídeos de cerca de 20 10%, teor de ácido oleico livre de cerca de 1%. As características físicas adi- cionais são: valor do ácido máx. 2, valor de iodo de 85-105, valor de saponi- ficação de 150-175, teor de ácido mineral = 0. O teor de ácido graxo para Maisine® é tipicamente: ácido palmítico de cerca de 11%, ácido esteárico de cerca de 2,5%, ácido oleico de cerca de 29%, ácido linoleico de cerca de 25 56%, outras cerca de de 1,5% (H. Fiedler, loc. cit., volume 2, página 1079; informação do fabricante).

Mono, di, triglicerídeos mistos preferivelmente compreendem misturas de mono, di e triglicerídeos de C8 a Ci0 ou C12-2o ácido graxo, espe- cialmente mono, di e triglicerídeos mistos de C-ie-ie ácido graxo. O compo- 30 nente ácido graxo de mono, di, triglicerídeos mistos podem compreender ambos resíduos de ácido graxo saturado e insaturado. Preferivelmente, no entanto, eles são predominantemente compreendidos de resíduos de ácido graxo insaturado; em particular resíduos de Ci8 ácido graxo insaturado. A- dequadamente, os mono, di, triglicerídeos mistos compreendem pelo menos 60%, preferivelmente pelo menos 75%, mais preferivelmente pelo menos 85% em peso de mono, di e triglicerídeos de um Ci8 ácido graxo insaturado 5 (por exemplo, ácido linolênico, linoleico e oleico). Adequadamente, os mono, di, triglicerídeos mistos compreendem menos do que 20%, por exemplo, cer- ca de 15% ou 10% em peso ou menos, de mono, di e triglicerídeos de ácido graxo saturado (por exemplo, ácido palmítico e esteárico). Mono, di, triglice- rídeos mistos são preferivelmente predominantemente compreendidos de 10 mono, di e triglicerídeos; por exemplo, mono, di e triglicerídeos compreen- dem pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 70% com base no peso total da fase ou componente lipofílico. Mais preferivelmente, os mono, di e triglicerídeos compreendem pelo menos 75% (por exemplo, cerca de 80% ou 85% em peso do componente lipofílico. Preferivelmente, monoglice- 15 rídeos compreendem de cerca de 25 a cerca de 50%, com base no peso total do componente lipofílico, dos mono, di, triglicerídeos mistos. Mais prefe- rivelmente, de cerca de 30 a cerca de 40% (por exemplo, 35 a 40%) de mo- noglicerídeos estão presentes. Preferivelmente, diglicerídeos compreendem de cerca de 30 a cerca de 60%, com base no peso total do componente Iipo- 20 fílico, dos mono, di, triglicerídeos mistos. Mais preferivelmente de cerca de 40 a cerca de 55% (por exemplo, 48 a 50%) de diglicerídeos estão presen- tes. Triglicerídeos adequadamente compreendem pelo menos 5% mas me- nos do que cerca de 25 %, com base no peso total do componente lipofílico, dos mono, di, triglicerídeos mistos. Mais preferivelmente de cerca de 7,5 a 25 cerca de 15% (por exemplo, de cerca de 9 a 12%) de triglicerídeos estão presentes. Mono, di, triglicerídeos mistos podem ser preparados pela mistura de mono, di e triglicerídeos individuais em uma proporção relativa apropria- da. Convenientemente, no entanto, eles compreendem produtos de transes- terificação de óleos vegetais, por exemplo, óleo de amêndoas, óleo de a- 30 mendoim, azeite de oliva, óleo de pêssego, azeite de dendê ou, preferivel- mente, óleo de milho, óleo de girassol, ou óleo de açafroa e mais preferivel- mente óleo de milho com glicerol. Tais produtos de transesterificação são geralmente obtidos como descrito em GB 2 257 359 ou WO 94/09211. Prefe- rivelmente, algum do glicerol é primeiro removido para dar um "lote substan- cialmente livre de glicerol" quando cápsulas de gelatina mole devem ser fei- tas. Os produtos de transesterificação purificados de óleo de milho e glicerol 5 provêem mono, di, triglicerídeos mistos particularmente adequados aqui a seguir referidos como "óleo refinado" e produzidos de acordo com os proce- dimentos descritos no relatório descritivo da patente do Reino Unido GB 2.257.359 ou publicação de patente internacional WO 94/09211.

7) Monoglicerídeos Acetilados (C18)

Estes incluem Mivacet 9-45.

8) Ácido graxos mono ésteres de propileno glicol

O constituinte ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos satu- rados e insaturados tendo um comprimento da cadeia de, por exemplo, C8- C-I2. Particularmente adequados são o monoéster de propileno glicol de áci- 15 do caprílico e ácido láurico como comercialmente disponível, por exemplo, sob as marcas comerciais Sefsol® 218, Capriol®90 ou Lauroglicol®90 (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 1025, informação do fabricante), de, por e- xemplo, Nikko Chemicals Co., Ltd. ou Gattefossé ou Capmul PG-8 de Abitec Corporation. Por exemplo, Lauroglicol®90 exibe os seguintes dados de ca- 20 racterização adicionais: valor do ácido máx. 8, valor de saponificação 200- 220, valor de iodo máx. 5, teor livre de propileno glicol máx. 5%, teor de mo- noéster min. 90%; Sefsol® 218 exibe os seguintes dados de caracterização adicionais: valor do ácido máx. 5, valor de hidróxi 220-280.

9) mono e di-ésteres de ácido graxo de propileno glicol

Estes incluem Laroglicol FCC e Capriol PGMC.

10) Diésteres de propileno glicol

Os di-ésteres de ácido graxo de propileno glicol tais como dica- prilato de propileno glicol (o qual está comercialmente disponível sob a mar- ca comercial Migliol® 840 de, por exemplo, sasol; H. Fiedler, loc. cit., volume 2, página 1130) ou Captex 200 de Abitec Corporation. 11) Monoacetato de propileno glicol e diacetato de propileno glicol

12) Óleos vegetais transesterificados etoxilados

Estes incluem óleos vegetais transesterificados etoxilados tais como aqueles obtidos pela reação de vários óleos vegetais naturais (por 5 exemplo, óleo de milho, óleo de mais, óleo de rícino, óleo de semente de amêndoa, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de so- ja, óleo de girassol, óleo de açafroa e azeite de dendê, ou misturas dos mesmos) com polietileno glicóis que têm um peso molecular médio de 200 a 800, na presença de um catalisador apropriado. Estes procedimentos são 10 descritos no relatório descritivo da patente dos Estados Unidos da América US 3.288.824. Óleo de milho transesterificado etoxilado é particularmente preferido.

Óleos vegetais transesterificados etoxilados são conhecidos e são comercialmente disponíveis sob a marca comercial Labrafil® (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 994). Exemplos são Labrafil® M 2125 CS (obtidos de óleo de milho e tendo um valor do ácido de menos do que cerca de 2, um valor de saponificação de 155 a 175, um valor de HLB de 3 a 4, e um valor de iodo de 90 a 110), e Labrafil® M 1944 CS (obtido de óleo de semente de amêndoa e tendo um valor do ácido de cerca de 2, um valor de saponifica- ção de 145 a 175 e um valor de iodo de 60 a 90). Labrafil® M 2130 CS (o qual é um produto de transesterificação de um glicerídeo C12-18 e polietileno glicol e o qual tem um ponto de fusão de cerca de 35 a 40°C, um valor do ácido de menos do que cerca de 2, um valor de saponificação de 185 a 200 e um valor de iodo de menos do que cerca de 3) pode ser também usado. O óleo vegetal transesterificado etoxilado preferido é Labrafil® M 2125 CS o qual pode ser obtido, por exemplo, de Gattefossé, Saint-Priest Cedex, France.

13) Ésteres de ácido graxo sorbitano

Tais ésteres incluem, por exemplo, monoésteres de ácido graxo sorbitano C12-18, ou triésteres de ácido graxo sorbitano C12-18 são comercialmen- te disponíveis sob a marca comercial Span® de, por exemplo, uniqema. Um produto especialmente preferido desta classe é, por exemplo, Span® 20 (mono- Iaurato de sorbitano) ou Span® 80 (mono-oleato de sorbitano) (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1572; Handbook of Pharmaceutical Exeipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, loc. cit., página 511).

14) Compostos esterificados de ácido graxo e álcoois primários

Estes incluem compostos esterificados de ácido graxo tendo 8 a 5 20 átomos de carbono e álcool primário tendo 2 a 3 átomos de carbono, por exemplo, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, Iinoleato de etila, oleato de etila, miristato de etila etc., com um composto esterificado de ácido linoleico e etanol sendo particularmente preferível, também miristato de iso- propila e palmitato de isopropila.

15) Triacetato de glicerol ou (1.2.3Vtriacetina

Este é obtido pela esterificação da glicerina com o anidrido acé- tico. Triacetato de glicerol é comercialmente disponível como, por exemplo, Priacetin® 1580 de Unichema International, ou como Triacetína Eastman® de Eastman, ou de Courtaulds Chemicals Ltd. Triacetato de glicerol exibe os

seguintes dados de caracterização adicionais: peso molecular 218,03, D.20,3 1,159-1,163, nD20 1,430-1,434, teor de água máx. 0.2 %, viscosidade (25°) 17,4 mPa s, valor do ácido máx. 0,1, valor de saponificação de cerca de 766- 774, teor de triacetina 97% min. (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 1720, in- formação do fabricante).

16) Trietil citrato de acetila

Este é obtido pela esterificação de ácido cítrico e etanol, seguido pela acetilação com anidrido acético, respectivamente. Trietil citrato de aceti- la é comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca comercial Citro- flex® A-2, de, por exemplo, Morflex Inc.

17) Tributil citrato ou tributil citrato de acetila 18)Ésteres de ácido graxo de poliqlicerol

Estes têm, por exemplo, de 2 a 10, por exemplo, 6 unidades de glicerol. O constituinte ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos satura- dos e insaturados tendo um comprimento da cadeia de, por exemplo, C8-C18.

Particularmente adequado é, por exemplo, Plurol Oleique CC497 de Gatte- fossé, tendo um valor de saponificação de 133-155 e um valor de saponifi- cação de 196-244. Ainda poliglicerol ésteres de ácido graxo adequados in- cluem mono-oleato de diglicerila (DGMO) e Hexaglin-5-0, como conhecidos e comercialmente disponíveis de, por exemplo, Nikko Chemicals Co., Ltd.

19) Éter de álcool qraxo PEG

Este inclui Iauril éter de polioxietileno (4) Brij 30™.

20) Álcoois qraxos e ácidos graxos

Ácidos graxos podem ser obtidos pela hidrólise de várias gordu- ras ou óleos animais e vegetais, tais como azeite de oliva, seguido pela se- paração dos ácidos líquidos. O constituinte ácido graxo / álcool pode incluir ambos ácidos graxos / álcoois saturados e mono- ou di-insaturados tendo um comprimento da cadeia de, por exemplo, C6-C2O- Particularmente ade- quados são, por exemplo, ácido oleico, álcool oleílico, ácido linoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caproico, tetradecanol, dodecanol, ou decanol. Álcool oleílico é comercialmente disponível sob a marca comercial HD- Eutanol® V de, por exemplo, Henkel KGaA. Álcool oleílico exibe os seguin- tes dados de caracterização adicionais: valor do ácido Máx. 0,1, valor do hidróxi de cerca de 210, valor de iodo de cerca de 95, valor de saponificação máx. 1, D.20 cerca de 0,849, nD20 1,462, peso molecular 268, viscosidade (20°) cerca de 35 mPas (informação do fabricante). Ácido oleico exibe os seguintes dados de caracterização adicionais: peso molecular 282,47, D.20 0,895, nD20 1,45823, valor do ácido 195-202, valor de iodo 85-95, viscosida- de (25°) 26 mPas (H. Fiedler, loc. cit., volume 2, página 1238)..

21) Tocoferol e seus derivados (por exemplo, acetato)

Estes incluem Coviox T-70, Copherol 1250, Copherol F-1300, Covitol 1360 e Covitol 1100.

22) Óleos farmaceuticamente aceitáveis

Alternativamente, o componente lipofílico compreende, por e- xemplo, um óleo farmaceuticamente aceitável, preferivelmente com um componente insaturado tal como um óleo vegetal.

23)Ésteres e éteres de alquileno poliol

Estes incluem C3.5alquileno trióis, em particular glicerol, éteres ou ésteres. C3.5alquileno triol éteres ou ésteres adequados incluem éteres ou ésteres mistos, isto é, componentes incluindo outros ingredientes éter ou éster, por exemplo, produtos de transesterificação de ésteres de C3- salquileno triol com outros mono, di ou polióis. Particularmente adequados éteres ou ésteres de alquileno poliol são ésteres de ácido graxo ésteres de ácido graxo C3.5alquileno triol/poli-(C2-4alquileno) glicol mistos, especialmente ésteres de ácido graxo de glicerol/polietileno- ou polipropileno-glicol mistos.

Especialmente adequados éteres ou ésteres de alquileno poliol incluem os produtos obteníveis por transesterificação de glicerídeos, por e- xemplo, triglicerídeos, com poli-(C2-4alquileno) glicóis, por exemplo, polietile- no glicóis e, opcionalmente, glicerol. Tais produtos de transesterificação são geralmente obtidos pela alcóolise de glicerídeos, por exemplo, triglicerídeos, na presença de um poli-(C-2-4alquileno) glicol, por exemplo, polietileno glicol e, opcionalmente, glicerol (isto é, para realizar a transesterificação do com- ponente glicerídeo para o polialquilenoglicol/glicerol, isto é, por meio de poli- alquilenoglicólise / glicerólise).

Em geral tal reação é realizada pela reação dos componentes indicados (glicerídeo, polialquilenoglicol e, opcionalmente, glicerol) à tempe- ratura elevada sob uma atmosfera inerte com agitação contínua.

Os glicerídeos preferidos são triglicerídeos de ácido graxo, por exemplo, triglicerídeos de (Ci0-22ácido graxo), incluindo óleos naturais e hi- drogenados, em particular óleos vegetais. Óleos vegetais adequados inclu- em, por exemplo, azeite de oliva, óleo de amêndoa, de amendoim, de coco, azeite de dendê, óleos de soja e de germe de trigo e, em particular, óleos naturais ou hidrogenados ricos em resíduos de éster (C12-18 ácido graxo). Materiais de polialquilenoglicol preferidos são polietileno glicóis, em particu- lar polietileno glicóis tendo um peso molecular de cerca de 500 a cerca de 4,000, por exemplo, de cerca de 1,000 a cerca de 2,000.

Éteres ou ésteres de alquilenopoliol adequados incluem misturas de ésteres de C3.5alquilenotriol, por exemplo, mono, di e triésteres em uma quantidade relativa variável, e mono e diésteres de poli (C2^aIquiIeno) glicol, junto com quantidades menores de C3.5 alquilenotriol livre e poli-(C2.5 alquile- no) glicol livre. Como determinado acima, a porção de alquilenotriol preferida é glicerila; porções de polialquilenoglicol preferidas incluem polietileno glicol, em particular tendo um peso molecular de cerca de 500 a cerca de 4,000; e porções de ácido graxo preferidas serão resíduos de éster C10-22 ácido graxo, em particular resíduos de éster C10-22 ácido graxo saturados.

Particularmente adequados éteres ou ésteres de alquilenopoliol incluem os produtos de transesterificação de um óleo vegetal natural ou hi- drogenado e um polietileno glicol e, opcionalmente, glicerol; ou composições compreendendo ou consistindo em gliceril mono, di e tri-Cio-22 ésteres de ácido graxo e polietileno glicol mono e di- C10-22 ésteres graxos (opcional- mente junto com, por exemplo, quantidades menores de glicerol livre e polie- tileno glicol livre).

Porções de óleos vegetais preferidos, polietileno glicóis ou poli- etileno glicol e porções de ácido graxo em relação às definições acima são como determinadas acima.

Particularmente adequados éteres ou ésteres de alquilenopoliol como descrito acima para o uso na presente invenção incluem aqueles co- mercialmente disponíveis sob a marca comercial Gelucire® de, por exemplo, Gattefossé, em particular os produtos:

a) Gelucire® 33/01, que tem um p.f. = cerca de 33-37°C e um valor de saponificação de cerca de 230-255;

b) Gelucire® 39/01, p.f. = cerca de 37,5-41,5°C, saponificação v. = cerca de 225-245;

c) Gelucire® 43/01, p.f. = cerca de 42-46°C, saponificação v. = cerca de 220-240;

Produtos (a) a (c) acima todos têm um valor do ácido de no má- ximo 3. As composições da invenção podem incluir as misturas de tais éte- res ou ésteres.

24) Hidrocarbonetos

Estes incluem, por exemplo, esqualeno, disponível de, por e- xemplo, Nikko Chemicals Co., Ltd.

25) Ésteres de etileno glicol

Estes incluem Montile® (monoestearato de etileno glicol), disponível de, por exemplo, Gattefossé. 26) Esteres de ácido qraxo pentaeritritol e éteres de polialquilenoglicol

Estes incluem, por exemplo, pentaeritrato-dioleato, -diestearato, -monolaurato, -poliglicol éter, e -monoestearato assim como pentaeritrato- ésteres de ácido graxo (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1288-1290, incorporados aqui por referência).

Alguns desses, por exemplo, (1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19), exibem comportamento similar a tensoativo e podem também ser denominados co- tensoativos.

O componente lipofílico preferivelmente compreende 5 a 85 % em peso da composição da invenção, por exemplo, 10 a 85%; preferivel- mente cerca de 15 a 60 % em peso.

O material de enchimento líquido ou semissólido da presente invenção pode adicionalmente compreender um componente hidrofílico.

Os compostos hidrofílicos adequados incluem:

1) Ce-^io gliceril ésteres de ácido qraxo polietileno qlicol

O éster de ácido graxo pode incluir mono e/ou di e/ou triésteres de ácido graxo. Ele opcionalmente inclui ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento da cadeia de, por exemplo, Ce-Cio- Os polietileno glicóis podem ter, por exemplo, de 5 a 10 unidades de [CH2-CH2- O], por exemplo, 7 unidades. Um éster de ácido graxo particularmente ade- quado é gliceril monococoato de polietileno glicol (7), o qual é comercialmen- te disponível, por exemplo, sob a marca comercial Cetiol® HE, por exemplo, Henkel KGaA. Cetiol® HE tem uma D. (20°) de 1,05, um valor do ácido de menos do que 5, um valor de saponificação de cerca de 95, um valor de hi- droxila de cerca de 180 e um valor de iodo de menos do que 5 (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, página409) ou Lipestrol E-810.

2) N-alquilpirrolidona

Particularmente adequado é, por exemplo, N-Metil-2-pirrolidona, por exemplo, como comercialmente disponível sob a marca comercial Phar- masolve®, de, por exemplo, International Specialty Produtos (ISP). N- metilpirrolidona exibe os seguintes dados de caracterização adicionais: peso molecular 99,1, D.25 1,027-1,028, pureza (como % de área por GC) (incluin- do isômeros de metila) 99,85% min (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 1303, informação do fabricante).

3) Álcool Benzílico

Este é comercialmente disponível de, por exemplo, Merck ou po- de ser obtido pela destilação de cloreto de benzila com carbonato de potás- sio ou de sódio. O álcool benzílico exibe os seguintes dados de caracteriza- ção adicionais: peso molecular 108,14, D. 1,043-1,049, nD 1,538-1,541. (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, página 301).

4) Citrato de trietila

Este é obtido esterificando o ácido cítrico e o etanol. O citrato de trietila é comercialmente disponível, por exemplo, sob as marcas comerciais Citroflex® 2, ou em um grau farmacêutico sob o nome TEC-PG/N de, por exemplo, Morflex Inc. Particularmente adequado é citrato de trietila o qual tem peso molecular de 276,3, uma gravidade específica de 1,135-1,139, um índice refrativo de 1,439-1,441, uma viscosidade (25°) de 35,2 mPas, ensaio (base anidra) 99,0-100,5 %, água máx. 0,25 % (Fiedler, H. P., loc. cit., , vol 1, página 446).

Outros compostos hidrofílicos adequados incluem transcutol (C2H5-[0-(CH2)2]2-0H), glicofurol (também conhecido como tetra-hidrofurfuril álcool polietileno glicol éter), 1,2-propileno glicol, dimetilisossorbida (por e- xemplo, Arlasolve de Uniqema), polietileno glicol (tal como 200, 300, 400, 600, etc.), trietilenoglicol, etilacetato, e etil-lactato.

O componente hidrofílico pode compreender 5 a 60 % em peso da composição da invenção, por exemplo, 5 a 50%; preferivelmente 5 a 40 % em peso

O componente hidrofílico pode compreender uma mistura de dois ou mais componentes hidrofílicos. A razão de componente hidrofílico principal para co-componente hidrofílico é tipicamente de cerca de 0,5:1 a cerca de 2: 1.

O material de enchimento líquido das composições da presente invenção pode conter preferivelmente um ou mais tensoativos para reduzir a tensão interfacial nele fornecendo estabilidade termodinâmica. Os tensoativos podem ser misturas complexas contendo produ- tos colaterais ou produtos de partida não reagidos envolvidos na preparação dos mesmos, por exemplo, tensoativos feitos pela polioxietilação podem conter um outro produto colateral, por exemplo, polietileno glicol. Cada ten- soativo preferivelmente tem um valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de 8 a 17, especialmente 10 a 17. O valor de HLB é, preferivelmente, o valor de HLB médio.

Os tensoativos incluem: 1) Os produtos de reação de um óleo de rícino natural ou hidrogenado e óxido de etileno

O óleo de rícino natural ou hidrogenado pode ser reagido com óxido de etileno em uma razão molar de cerca de 1:35 a cerca de 1:60, com remoção opcional do componente polietileno-glicol dos produtos. Vários desses tensoativos estão comercialmente disponíveis. Particularmente ade- quados tensoativos incluem óleos de rícino hidrogenados com polietilenogli- col disponíveis sob a marca comercial Cremophor®; Cremophor® RH 40, o qual tem um valor de saponificação de cerca de 50 a 60, um valor do ácido menor do que cerca de 1, um teor de água (Fischer) menor do que cerca de 2%, um nD60 de cerca de 1.453-1.457 e um valor de HLB de cerca de 14-16; e Cremophor® RH 60, o qual tem um valor de saponificação de cerca de 40- 50, um valor do ácido menor do que cerca de 1, um valor de iodo de menos do que cerca de 1, um teor de água (Fischer) de cerca de 4,5-5,5%, um nD60 de cerca de 1.453-1.457 e um HLB de cerca de 15 a 17.

Um produto especialmente preferido desta classe é Cremophor® RH40. Outros produtos desta classe úteis estão disponíveis sob as marcas comerciais Nikkol® (por exemplo, Nikkol® HCO-40 e HCO-60), Mapeg® (por exemplo, Mapeg® C0-40h), Incrocas® (por exemplo, Incrocas® 40), Tagat® (por exemplo, polioxietileno-glicerol-ésteres de ácido graxo, por exemplo, Tagat® RH 40) e Simulsol OL-50 (PEG-40 óleo de rícino, o qual tem um va- lor de saponificação de cerca de 55 a 65, um valor do ácido de no máx. 2, um valor de iodo de 25 a 35, um teor de água de no máx. 8%, e um HLB de cerca de 13, disponível de Seppic). Estes tensoativos são ainda descritos em Fiedler loc. cit.

Outros tensoativos adequados desta classe incluem óleo de ríci- no polietilenoglicol tal como aquele disponível sob a marca comercial Cre- mophor® EL1 o qual tem um peso molecular (por osmometria a vapor) de cerca de 1630, um valor de saponificação de cerca de 65 a 70, um valor do ácido de cerca de 2, um valor de iodo de cerca de 28 a 32 e um np25 de cer- ca de 1.471.

2) Esteres de ácido qraxo de polioxietileno-sorbitano

Estes incluem mono e trilauril, palmitil, estearil e oleil ésteres do tipo conhecido e comercialmente disponível sob a marca comercial Tween® (Fiedler, loc. cit. p.1754 ff) de Uniqema incluindo os produtos: Tween® 20 [monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano], Tween® 21 [monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano], Tween® 40 [monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano], Tween® 60 [monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano], Tween® 65 [triestearato de polioxietileno (20) sorbitano], Tween® 80 [mono-oleato de polioxietileno (20) sorbitano], Tween® 81 [mono-oleato de polioxietileno (5) sorbitano], e Tween® 85 [trioleato de polioxietileno (20) sorbitano].

Produtos especialmente preferidos desta classe são Tween® 20 e Tween® 80.

3) Ésteres de ácido qraxo de polioxietileno

Estes incluem ésteres de ácido esteárico de polioxietileno do tipo conhecido e comercialmente disponível sob a marca comercial Mirj® de Uni- qema (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1166). Um produto especialmente preferido des- ta classe é Mirj® 52 tendo uma D25 de cerca de 1,1., um ponto de fusão de cerca de 40 a 44°C, um valor de HLB de cerca de 16,9., um valor do ácido de cerca de 0 a 1 e um número de saponificação de cerca de 25 a 35.

4) Copolímeros de polioxietileno - polioxipropileno e copolímeros ou poloxâ- meros em bloco

Estes incluem o tipo conhecido e comercialmente disponível sob as marcas comerciais Pluronic® e Emkalix® (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1329). Um produto especialmente preferido desta classe é Pluronic® F68 (poloxâmero 188) de BASF, tendo um ponto de fusão de cerca de 52°C e um peso mole- cular de cerca de 6800 a 8975. Um produto ainda preferido desta classe é Sinperonic® PE L44 (poloxâmero 124) de Uniqema.

5) Monoésteres de polioxietileno de uma C-^a C??_saturada

Estes incluem Ci8 substituída, por exemplo, hidróxi ácido graxo; por exemplo, 12 - éster de ácido hidróxi esteárico PEG, por exemplo, de PEG cerca de por exemplo, 600-900 por exemplo, 660 dáltons MW, por e- xemplo, Solutol® HS 15 de BASF, Ludwigshafen, Germany. De acordo com o folheto técnico da BASF, MEF 151E (1986) compreende cerca de 70% de 12-hidroxiestearato polietoxilado em peso e cerca de 30% em peso de com- ponente polietileno glicol não esterificado. Solutol HS 15 tem um valor de hidrogenação de 90 a 110, um valor de saponificação de 53 a 63, um núme- ro de ácido de no máximo 1, e um teor de água máximo de 0,5% em peso.

6) Alquil Éteres de Polioxietileno

Estes incluem polioxietileno glicol éteres de C12 a C-ie álcoois, por exemplo, Polioxil 2-, 10- ou 20-cetil éter ou Polioxil 23-lauril éter, ou polioxil 20-oleil éter, ou Polioxil 2-, 10-, 20- ou 100-estearil éter, como conhecido e comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca comercial Brij® de Uni- qema. Um produto preferido especialmente desta classe é, por exemplo, Brij® (Polioxil 23 Iauril éter) ou Brij® 98 (Polioxil 20 oleil éter) (Fiedler, loc. cit., 1, pp. 326; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 407). Produtos similarmente adequados incluem polioxietileno-polioxipropileno alquil éteres, por exemplo, polioxietileno-polioxipropileno- éteres de C12 a C-is álcoois, por exemplo, polioxietilen-20-polioxipropileno-4-cetiléter o qual é conhecido e comercialmente disponível sob a marca comercial Nikkol PBC® 34, de, por exemplo, Nikko Chemicals Co., Ltd.. Éteres de ácido graxo de polioxipropileno, por exemplo, Acconon® E são também adequados.

7) Alquil sulfatos e sulfonatos de sódio, e alquil aril sulfonatos de sódio

Estes incluem Iauril sulfato de sódio, o qual é também conhecido como dodecil sulfato de sódio e comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca comercial Texapon K12® de Henkel KGaA. 8) Esteres de ácido succínico de tocoferil polietileno glicol solúveis em água (TPGS)

Estes incluem aqueles com um número de polimerização de cer- ca de 1000 ou 400, por exemplo, disponível de Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.

9) Poliglicerol ésteres de ácido graxo

Estes incluem aqueles com, por exemplo, de 10 a 20, por exem- plo, 10 unidades de glicerol. 0 constituinte ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento da cadeia de, por exemplo, C8-Cia- Particularmente adequado é, por exemplo, monolaurato de decaglicerila ou monomiristato de decaglicerila, como conhecido e co- mercialmente disponível sob a marca comercial Decaglin® 1-L ou Decaglin® 1-M ou Decaglin 1-0, respectivamente, de, por exemplo, Nikko Chemicals C., Ltd (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1359).

10) Alquilenopoliol éteres ou ésteres

Estes incluem C3.5alquilenotrióis, em particular glicerol, éteres ou ésteres. C3-5alquilenotriol éteres ou ésteres adequados incluem os éteres ou ésteres mistos, isto é, os componentes incluindo outros ingredientes éter ou éster, por exemplo, os produtos de transesterificação de C3.5 alquilenotriol ésteres com outros mono, di ou polióis. Particularmente adequados alquile- nopoliol éteres ou ésteres são C3.5 alquilenotriol/poli-(C2-4 alquileno) glicol ésteres de ácido graxo mistos, especialmente glicerol/polietileno- ou polipro- pileno-glicol ésteres de ácido graxo mistos.

Especialmente adequados alquilenopoliol éteres ou ésteres in- cluem os produtos obteníveis por transesterificação dos glicerídeos, por e- xemplo, triglicerídeos, com poli-(C2-4 alquileno) glicóis, por exemplo, polietile- no glicóis e, opcionalmente, glicerol.

Tais produtos de transesterificação são geralmente obtidos pela alcóolise dos glicerídeos, por exemplo, triglicerídeos, na presença de um poli-(C-2-4 alquileno) glicol, por exemplo, polietileno glicol e, opcionalmente, glicerol (isto é, para realizar a transesterificação do glicerídeo para o compo- nente polialquilenoglicol/glicerol, isto é, por meio de polialquilenoglicóli- se/glicerólise). Em geral tal reação é realizada pela reação dos componentes indicados (glicerídeo, polialquilenoglicol e, opcionalmente, glicerol) em ele- vadas temperaturas sob uma atmosfera inerte com agitação contínua.

Os glicerídeos preferidos são ácido graxo triglicerídeos, por e- xemplo, (C10-22 ácido graxo) triglicerídeos, incluindo óleos naturais e hidroge- nados, em particular os óleos vegetais. Os óleos vegetais adequados inclu- em, por exemplo, azeite de oliva, óleo de amêndoa, amendoim, coco, azeite de dendê, soja e óleos de germe de trigo e, em particular, óleos naturais e hidrogenados ricos em resíduos de éster (C12-18 ácido graxo). Os materiais de polialquilenoglicol preferidos são polietileno gli-

cóis, em particular polietileno glicóis tendo um peso molecular de cerca de 500 a cerca de 4,000, por exemplo, de cerca de 1,000 a cerca de 2,000.

Éteres ou ésteres de alquilenopoliol adequados incluem as mis- turas de C3-5 alquilenotriol ésteres, por exemplo, mono, di e triésteres em quantidade relativa variável, e mono e diésteres de poli (C2^aIquiIeno) glicol, junto com quantidades menores de C3-5 alquilenotriol livre e poli-(C2-5 alquileno) glicol livre. Como determinado acima, a porção de alquilenotriol preferida é gli- cerila; as porções de polialquilenoglicol preferidas incluem polietileno glicol, em particular tendo um peso molecular de cerca de 500 a cerca de 4,000; e as porções de ácido graxo preferidas serão os resíduos de éster de ácido graxo C10-22, em particular resíduos de éster de ácido graxo C10-22 saturados.

Particularmente adequados alquilenopoliol éteres ou ésteres in- cluem os produtos de transesterificação de um óleo vegetal natural ou hidro- genado e um polietileno glicol e, opcionalmente, glicerol; ou composições compreendendo ou consistindo em gliceril mono, di e tri C10-22 ésteres de ácido graxo e polietileno glicol mono e di C10-22 ésteres graxos (opcionalmen- te junto com, por exemplo, quantidades menores de glicerol livre e polietileno glicol livre).

Óleos vegetais preferidos, polietileno glicóis ou porções de polie- tileno glicol e porções de ácido graxo em relação às definições acima são como determinados acima.

Particularmente adequados alquilenopoliol éteres ou ésteres como descrito acima para o uso na presente invenção incluem aqueles co- mercialmente disponíveis sob a marca comercial Gelucire® de, por exemplo, Gattefossé, em particular os produtos:

a) Gelucire® 44/14, p.f.= cerca de 42.5-47.5°C, saponificação v.

= cerca de 79-93;

b) Gelucire® 50/13, p.f.= cerca de 46-51 °C, saponificação v. = cerca de 67-81;

Produtos (a) a (b) acima todos têm um valor do ácido de no má- ximo 2.

Éteres ou ésteres de alquilenopoliol tendo um valor de iodo de

no máximo 2 são geralmente preferidos. As composições da invenção po- dem incluir as misturas de tais éteres ou ésteres.

Os produtos Gelucire® são materiais de cera semissólidos iner- tes com caráter anfifílico. Eles são identificados por seu ponto de fusão e seu valor de HLB. A maioria dos graus de Gelucire® são glicerídeos poligli- colisados saturados obteníveis pela glicólise de óleos vegetais hidrogenados naturais com polietileno glicóis. Eles são compostos de uma mistura de mo- no, di e triglicerídeos e mono e diésteres de ácido graxo de polietileno glicol. Particularmente adequado é Gelucire® 44/14 o qual tem um ponto de fusão nominal de 44°C e um HLB de 14. Ele é obtido pela reação de sementes de dendê hidrogenadas e/ou azeites de dendê hidrogenados com polietileno glicol 1500. Ele consiste em aproximadamente 20% de mono, di e triglicerí- deos, 72 % de mono e diésteres de ácido graxo de polietileno glicol 1500 e 8% de polietileno glicol 1500 livre. A distribuição do ácido graxo para Geluci- re® 44/14 é como a seguir: 4-10 C8, 3-9 C10, 40-50 C12, 14-24 C14, 4-14 C16, 5-15 C18- Gelucire® 44/14 exibe os seguintes dados de caracterização adi- cionais: valor do ácido de máx. 2, valor de iodo de máx. 2, valor de saponifi- cação de 79-93, valor de hidroxila de 36-56, valor de peróxido de máx. 6, impurezas alcalinas máx. 80, teor de água máx. 0,50, teor de glicerol livre máx. 3, teor de monoglicerídeos 3,0-8,0. (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, página 773; informação do fabricante). 11) Gliceril ésteres de ácido graxo polietileno glicol

O éster de ácido graxo pode incluir mono e/ou di e/ou triésteres de ácido graxo. O constituinte ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento da cadeia de, por exemplo, C12-C-18. Os polietileno glicóis podem ter, por exemplo, de 10 a 40 unidades de [CH2-CH2-O], por exemplo, 15 ou 30 unidades. Particularmente adequado é o gliceril monoestearato de polietileno glicol (15) glicerila o qual é comerci- almente disponível, por exemplo, sob a marca comercial TGMS®-15, por exemplo, de Nikko Chemicals Co., Ltd. Outros gliceril ésteres de ácido graxo adequados incluem o gliceril mono-oleato de polietileno glicol (30) o qual é comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca comercial Tagat® O, por exemplo, de Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1650), e Tagat 02 (mono-oleato de polietileno glicol (20) glicerol, assim como Tagat L (mo- nolaurato de polietileno glicol (30) glicerol ) e Tagat L2 (monolaurato de poli- etileno glicol (20) glicerol), todos, por exemplo, de Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1650). Ainda um gliceril éster de ácido graxo de polietileno glicol adequado é Tagat TO.

12) Esteróis e derivados dos mesmos

Estes incluem colesteróis e derivados dos mesmos, em particular fitoesteróis, por exemplo, os produtos compreendendo produtos de adição de sitosterol, campesterol ou estigmasterol, e óxidos de etileno dos mesmos, por exemplo, os esteróis de soja e derivados dos mesmos, por exemplo, po- lietileno glicol esteróis, por exemplo, polietileno glicol fitoesteróis ou polietile- no glicol esteróis de soja. Os polietileno glicóis podem ter, por exemplo, de 10 a 40 unidades de [CH2-CH2-O], por exemplo 25 ou 30 unidades. Particu- larmente adequado é polietileno glicol (30) fitoesterol o qual é comercialmen- te disponível, por exemplo, sob a marca comercial Nikkol BPS®-30, por e- xemplo, de Nikko Chemicals Co., Ltd. Ainda adequado é polietileno glicol (25) esterol de soja o qual é comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca comercial General® 122 E 25, por exemplo, de Henkel (H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 779). 13) Glicerídeos de ácido cáprico - caprílico transesterificados. polietoxilados

Estes incluem aqueles que são comercialmente disponíveis sob a marca comercial Labrasol® de, por exemplo, Gattefossé. Labrasol® tem um valor do ácido de máx.1, um valor de saponificação de 90-110, e um valor de iodo de máx.1 (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, página 995).

14) Esteres de ácido graxo de açúcar

Estes incluem aqueles de C12-Ci8 ácidos graxos, por exemplo, monolaurato de sacarose, por exemplo, Rioto L-1695®, o qual é comercialmen- te disponível de, por exemplo, Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokio, Japan. 15) PEG esterol éteres

Estes incluem aqueles tendo, por exemplo, de 5 a 35 unidades de [CH2-CH2-O], por exemplo, 20 a 30 unidades, por exemplo, Solulan® C24, o qual é comercialmente disponível de, por exemplo, Amerchol.

16) Dioctilsulfossuccinato de sódio

Este é comercialmente disponível sob a marca comercial Aerosol

OT® de, por exemplo, American Cianamid Co. (Fiedler, loc. cit., 1, p. 164), ou di-[2-etil-hexil]-succinato.

17) Fosfolipídios

Estes incluem em particular Iecitinas (Fiedler, loc. cit, volume 2, p. 910, 1030). As Iecitinas adequadas incluem, em particular, Iecitinas de soja.

18) Sais de ácidos graxos, sulfatos de ácido graxo e sulfonatos

Estes incluem aqueles de, por exemplo, sulfatos e sulfonatos de ácido graxo C6-Ci8, ácidos graxos, como conhecidos e comercialmente dis- poníveis de, por exemplo, Fluka. 19) Sais de aminoácidos acilados

Estes incluem aqueles de aminoácidos C6-Ci8 acilados, por e- xemplo, Iauroil sarcosinato de sódio, o qual é comercialmente disponível de, por exemplo, Fluka.

20) Alguila de cadeia média ou longa, por exemplo, sais de amônio Ce-Cia Estes incluem aminoácidos C6-Ci8 acilados, por exemplo, bro-

meto de cetil trimetil amônio, o qual é comercialmente disponível de, por e- xemplo, E. Merck AG. O tensoativo pode compreender 5 a 90 % em peso da composi- ção da invenção; preferivelmente 10 a 85 % em peso, mais preferivelmente a 60 % em peso.

O material de enchimento líquido das composições da presente invenção pode conter opcionalmente cossolventes para reduzir a tensão in- terfacial do mesmo fornecendo a estabilidade termodinâmica. Os cossolven- tes adequados incluem os alcanóis inferiores tais como etanol e transcutol. Como um resultado, o risco da precipitação do agente ativo após os proce- dimentos de encapsulação pode ser reduzido e as características de arma- zenamento podem ser melhoradas. Assim, a estabilidade da vida útil pode ser prolongada pelo emprego de etanol ou algum outro tal co-componente como um ingrediente adicional da composição. O etanol pode compreender 0 a 60 % em peso da composição; preferivelmente 5 a cerca de 30% em peso e mais preferivelmente cerca de 5 a 20 % em peso.

Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição em que o material de enchimento está na forma de pré-concentrado de microe- mulsão. O pré-concentrado de microemulsão pode compreender um compo- nente lipofílico, um tensoativo, um componente hidrofílico e opcionalmente um cossolvente.

Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de um pré-concentrado de microemulsão contendo um agente ativo, cujo processo compreende: colocar em mistura íntima o agente ativo e um veículo compreendendo (1) um componente lipofílico, (2) um tensoativo, (3) um componente hidrofílico, e opcionalmente (4) um cossolvente para formar uma composição farmacêutica espontaneamente dispersável;

O ácido farmaceuticamente aceitável pode ser dissolvido no com- ponente hidrofílico ou, se presente no cossolvente e introduzido na mistura.

Em um aspecto adicional, a invenção fornece um processo para a preparação de uma microemulsão contendo um agente ativo, cujo proces- so compreende:

(i) colocar em mistura íntima o agente ativo e um veículo com- preendendo (1) um componente lipofílico, (2) um tensoativo, (3) um compo- nente hidrofílico, e opcionalmente (4) um cossolvente para formar uma com- posição farmacêutica espontaneamente dispersável; e

(ii) diluir a composição farmacêutica espontaneamente dispersá- vel em um meio aquoso para formar a microemulsão.

O ácido farmaceuticamente aceitável pode ser dissolvido no componente hidrofílico ou, se presente no cossolvente e introduzido na mis- tura da etapa (i).

O agente ativo pode estar presente em uma quantidade em peso de até cerca de 20 % em peso da composição da invenção, por exemplo, de cerca de 0,05 % em peso. O agente ativo está preferivelmente presente em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 15 % em peso da composição, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 10 % em peso da composição.

O material de enchimento ou o material de enchimento líquido pode ser carregado em cápsulas de gelatina duras ou em cápsulas de gela- tina moles.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de cápsulas de gelatina duras. As cápsulas de gelatina duras podem ser preparadas de acordo com qualquer processo adequado, por exemplo, como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19* Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., loc.cit. ρ 1642 to 1643. O ácido farmaceuticamente aceitável pode ser adicionado à mistura de gelatina.

Em um aspecto adicionai, a presente invenção fornece um pro- cesso para a preparação de cápsulas de gelatina moles. As cápsulas de ge- latina moles de acordo com a presente invenção podem ser preparadas de acordo com qualquer processo adequado, por exemplo, de acordo com o processo de placa ou o processo de molde rotativo como, por exemplo, des- crito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19* Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., loc.cit. ρ 1646 a 1647. O ácido farmaceuticamen- te aceitável pode ser adicionado à mistura de gelatina.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um ácido farmaceuticamente aceitável para evitar a formação de película em uma composição farmacêutica na forma de uma cápsula de gelatina.

As formas de dosagem da presente invenção são úteis no trata- mento e na prevenção de uma ampla faixa de distúrbios como indicado pe- los agentes ativos mencionados acima. As formas de dosagem da presente invenção, por exemplo, as cápsulas de gelatina, compreendendo um ácido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, ácido cítrico no revestimento ou no material de enchimento ou no revestimento e no material de enchimento são bem-tolerados pelo trato gastrointestinal. A prevenção da reticulação e da formação de película evita uma redução da taxa de dissolução e a con- seqüente biodisponibilidade reduzida e qualquer inconveniência que possa estar relacionada à biodisponibilidade reduzida de um agente ativo.

A seguir está uma descrição a título de exemplo apenas dos processos e composições da invenção. Exemplos

As formulações da tabela 1 são produzidas e subseqüentemente carregadas em cápsulas de gelatina moles com a mesma composição (gela- tina, propileno glicol, glicerol). A composição A compreende um ácido farma- ceuticamente aceitável, a composição B compreende um ácido farmaceuti- camente aceitável (ácido cítrico) e a composição C compreende um ácido farmaceuticamente aceitável (ácido fosfórico) Tabela 1: Composição das formulações

Composição A [mg] Composição B [mg] Composição C [mg] Macrogol-Glicerol-hidroxiestearato 223,25 223,25 223,25 Glicerideos de óleo de milho 179,00 179,00 179,00 Propileno glicol 50,0 50,0 50,0 Etanol 50,0 50,0 50,0 Ácido cítrico 2,5 Ácido difosfórico a 85% 1,0 Substância farmacológica (7-t-butóxi- iminometil-camptotecina) 0,25 0,25 0,25

As cápsulas são armazenadas a 5° C (controle) e a 40 0C a 75% de RH (umidade relativa) ao longo de 1,4 M (meses), 2,3 M (meses) e 12M (meses). A taxa de dissolução in vitro (% de fármaco dissolvido por minuto) da substância farmacológica fracamente solúvel 7-t-butóxi-iminometil- camptotecina é testada em um testador de dissolução padrão (dispositivo com pá ("Paddle")). Como ilustrado na figura 1, a composição A mostra uma forte formação de película quando armazenada a 40 0C a 75% de RH (umi- dade relativa) resultando em nenhuma liberação da substância farmacológi- ca após 1,4 M (meses). O controle da composição A armazenada a 5 0C não mostra uma liberação de fármaco reduzida. As composições BeC não mos- tram formação de película resultando em uma liberação de fármaco que é a mesma após a armazenagem a 5 0C (controle) e a 40 °C/75% de RH como ilustrado na figura 2 após 2.4 M (meses) e na figura 3 após 3 M (meses). A composição B foi ainda testada após 12M e não mostra formação de película em elevadas temperaturas 30°C/65% de RH como ilustrado na figura 4. Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 mostra a taxa de dissolução da composição A após a armazenagem a 5o C (controle) e 40° C/75% de RH por 1,4 M.

A figura 2 mostra a taxa de dissolução da composição B após a armazenagem a 5o C (controle) e 40° C/75% de RH por 2,3 M. A figura 3 mostra a taxa de dissolução da composição C após a

armazenagem a 5o C (controle) e 40° C/75% de RH por 3 M.

A figura 4 mostra a taxa de dissolução da composição B após a armazenagem a 5o C (controle) e 30° C/65% de RH por 12 M.

Claims

1. Composição farmacêutica na forma de uma cápsula de gelati- na compreendendo um ácido farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 compreendendo um revestimento de cápsula e material de enchimento.

3. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o ácido farmaceuticamente aceitável é adicionado ao material de enchimento.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que o ácido farmaceuticamente aceitável migra do material de enchi- mento até o revestimento da cápsula.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 4, em que o ácido farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre á- cido fumárico, ácido fosfórico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido glucurônico e ácido cítrico.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o ácido farmaceuticamente aceitável é ácido cítrico ou ácido fosfórico.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 6, em que o ácido farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade eficaz para inibir a formação da película da cápsula de gelatina.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o ácido farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de 0,01 % a20 % do peso total do material de enchimento.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o ácido farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de 0,1 % a 2 % do peso total do material de enchimento.

10. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o áci- do farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de 0,01% a 20% do peso total do revestimento da cápsula.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o ácido farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de0,1% a 2% do peso total do revestimento da cápsula.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 11, em que o material de enchimento é semilíquido ou líquido.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que o material de enchimento está na forma de um pré-concentrado de microemul- são.

14. Composição de acordo com qualquer reivindicação anterior sendo uma composição farmacêutica espontaneamente dispersável.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, compreen- dendo 7-t-butóxi-iminometil-camptotecina.

16. Composição de acordo com a reivindicação 14 e 15, com- preendendo 7-t-butóxi-iminometil-camptotecina e um meio veículo compre- endendo um componente lipofílico, um tensoativo, e um componente hidrofí- lico.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16 ainda com- preendendo um cossolvente.

18. Composição de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a cápsula de gelatina é uma cápsula de gelatina macia.

19. Uso de um ácido farmaceuticamente aceitável para evitar a formação de película em uma composição farmacêutica na forma de uma cápsula de gelatina.