BRPI0614967A2 - compostos, uso dos mesmos, formulação farmacêutica tópica, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents
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-
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Abstract
COMPOSTOS, USO DOS MESMOS, FORMULAçãO FARMACêUTICA TóPICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. A invenção diz respeito a novos nitrooxiderivados de esteróides, às suas formulações farmacêuticas tópicas, e seu uso para o tratamento de doenças ou distúrbios da pele ou membrana mucosa. Estes novos nitrooxiderivados de esteróides possuem uma atividade farmacológica melhorada e tolerabilidade local acentuada.
Description
"COMPOSTOS, USO DOS MESMOS, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA TÓPICA, E1 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO" CAMPO TÉCNICO A presente invenção se refere a novos nitrooxiderivados de esteróides, às suas formulações farmacêuticas tópicas, e seu uso para o tratamento de doenças ou distúrbios da pele ou membrana mucosa.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA A maioria das doenças ou distúrbios da pelo ou membrana mucosa são o resultado da inflamação causada por agentes inflamatórios, tais como, mas não limitado a eles, agentes inflamatórios bacterianos, fungicos, virais, parasíticos, autoimunes, alérgicos, hormonais e/ou malignos. As doenças ou distúrbios da pele mais comuns incluem, mas não são limitados a eles, dermatose responsivo a corticosteróide, dermatite atópica, inflamação, eczema, eritema, papulação, escarificação, erosão, exsudação, incrustação, prurido, psoríase, epidermálise bolhosa, eritema, hidradenite supurativa, verrugas, brotoeja de fralda, tinha crural, líquen rubro plano.
A dermatite e a eczema resultam de processos inflamatórios que envolvem a derme e epiderme superiores da pele. Quando a eczema se desenvolve, os ceratinócitos na epiderme se expandem um com o outro e o fluido é acumulado entre eles em um processo conhecido como espongiose.
Nas formas crônicas de eczema ou dermatite a principal mudança inclui o espessamento da epiderme, que leva à coceira, aspereza e escamação da superfície da pele. A perda de água da pele leva à inflamação da camada córnea, que mais tarde resulta na pele rachada e ferida.
A dermatite é ainda classificada dentro da dermatite de contato (alérgica ou não alérgica), dermatite atópica e dermatite seborréica. A dermatite de contato não alérgica ocorre em resposta aos irritativos da pele, tais como ácidos, álcalis, óleos, detergentes e solventes.
A dermatite de contato alérgica ocorre como um resultado da sensibilização à exposição repetida a um antígeno. A dermatite de contato alérgica aparece nas áreas da pele que estavam em contato direto com o antígeno.
A dermatite atópica, que afeta principalmente as crianças, é caracterizada pela sensibilização da pele a uma ampla faixa de antígenos comuns.
A dermatite seborréica afeta o couro cabeludo e outras áreas cabeludas, a face, e áreas de AexSo e os resultados de inflamação induzida por levedura e bactérias. A maioria das pessoas sofrem de caspa que é uma forma suave de dermatite seborréica.
A psoríase é uma doença herdada autossômica dominante caracterizada pela proliferação intensificada de ceratinócitos cuja proliferação leva à formação de placas escamosas, por exemplo, nos joelhos, cotovelos, e que são esteticamente desagradáveis e causam desconforto ao indivíduo afetado.
As doenças ou distúrbios de pele são geralmente tratados por cremes, géis ou ungüentos contendo agentes esteroidais e/ou agentes antibacterianos e/ou agentes antifungicos. Os corticosteróides são uma ferramenta poderosa para o tratamento para o tratamento de doença da pele.
Na prática clínica, por exemplo, o uso de esteróides tópicos potentes é tipicamente limitado a apenas duas semanas porque seu uso pode ser associado com efeitos colaterais adversos tais como atrofia da pele, queimadura, coceira, irritação, secura, foliculite, hipertricose, acne, hipo pigmentaçâo, dermatite perioral, dermatite de contato alérgica, maceração da pele, e infecção secundária.
Embora administração tópica de corticosteróides minimiza os efeitos colaterais quando comparado com a administração sistêmica, os compostos ativos são ainda absorvidos na circulação onde eles são sistemicamente ativos. A absorção sistêmica dos corticosteróides tópicos pode resultar em supressão reversível do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (ΗΡΑ), sintomas semelhantes à slndrome de Cushing, hiperglicerima, efeitos no crescimento ósseo nas crianças e na densidade óssea nos idosos, complicações oculares (formação de catarata e glaucoma) e atrofia da pele.
Além disso, a taquifilaxia pode resultar do uso do esteróide
tópico.
Embora os glicocorticóides modernos sejam muito mais seguros do que aqueles originalmente introduzidos, permanece um objeto da pesquisa produzir novas moléculas e formulações tendo uma eficácia clinica melhorada, e efeitos colaterais reduzidos.
Uma variedade de protocolos foi desenvolvida para tentar aumentar a eficiência e/ou eficácia de um agente tópico, embora até aqui tais protocolos têm encontrado sucesso limitado. Por exemplo, os agentes dermatológicos têm sido fornecidos em uma variedade de formulações tópicas tais como cremes, loções, géis e outros mais em tentativas de aumentar a eficiência de liberação. No entanto, embora permitindo a aplicação direta localizada do agente dermatológico à uma superfície de pele, estas formulações tópicas não forneceram uma solução completa assim como resultados de melhora tipicamente apenas parciais mesmo com Utna formulação ideal, por exemplo, muitas vezes lesões da pele recalcitrantes permanecem, e/ou os tempos de tratamento não foram apreciavelmente diminuídos.
A Patente U.S. tf 4.335.121 divulga o éster S-fluorometílico
de ácido 6.alfa., 9.alfa.-difluoro-17.alfa.-(l-oxopropóxi)-ll.beta.-hidróxi- 16.alfa.-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17-0-carbotióico (conhecido pelo
nome genético de propionato de fluticasona) e seus derivados, estes compostos possuem boa atividade anti-inflamatória, particularmente nas
aplicações tópicas.
A EP 092565 divulga nitroxiésteres de corticosteróides que entre os usos sistêmicos podem ser usados para o tratamento de distúrbios dermatológicos; em particular a patente apresenta nitroxiésteres de corticosteróides em que o grupo nitróxi é covalentemente ligado através de uma cadeia de alquila ao componente de glicocorticóide. O documento relata que estes nitroderivados de esteróides, após a administração sistêmica, apresentaram eficácia acentuada e melhor tolerabilidade sistêmica, tal como melhor tolerabilidade gástrica, efeitos colaterais cardiovasculares reduzidos, comparados com seus compostos de origem.
A WO 03/064443 divulga nitrooxiderivados de corticosteróides em que o grupo de nitroóxi é covalentemente ligado através de um anel aromático ou heteroarilieo contendo o articulador no componente de glicocorticóide. O documento relata que estes nitrooxiderivados de esteróides, após a administração sistêmica, apresentaram uma atividade Sirmacológica melhorada e efeito colateral mais baixo comparados com seus compostos de origem.
A WO 00/61604 apresenta nitroxioxiderivados de corticosteróides em que o grupo de nitroóxi é covalentemente ligado através de um "componente antioxidante" ao componente de glicocorticóide, tais "componentes antioxidantes" são compostos capazes de impedir a produção de radicais livres e são selecionados na base dos testes descritos no pedido de patente. O documento relata que estes compostos podem ser usados para o tratamento de patologias associadas com uma condição de estresse oxidativo em que os compostos de origem correspondentes apresentam atividade mais baixa ou toxicidade mais elevada.
Os documentos acima mencionados não apresentam a atividade dos nitrooxiderivados de corticosteróides após a administração tópica e em particular não relatam qualquer informação com respeito à tolerabilidade local dos compostos.
A WO 97/34871 apresenta esteróides nitrosados ou de H-Y 20
25
Mtrosilato e se. uso para o tratamento de distúrbio respiratório, em particular descreve a atividade em um modelo pulmonar de asma alérgiea e inflamação pulmonar de 9-fluorolip-hidróxi-16a, Πα-[(1-
metiletilideno)bis(óxi)]pregna- 1,4-dieno~3,20-diona-21 (4-nitroóxi)-butanoato.
O pedido de patente não menciona o uso dos compostos no tratamento de distúrbios da pele.
Hyun E. et al, BrMsh Journal of Pharmacology (2004) 143, 618-625 se refere a um estudo da atividade de hidrocortisona 21-[4'- (nitrooximetil)benzoato] em um modelo de dermatite aguda irritativa, neste estudo a formação do edema e o reforço de leucócitos foram avaliados e os resultados demonstram que o composto possui uma atividade anti- inflamatória mais elevada do que o composto de origem hidrocortisona. O documento não relata qualquer informação quanto ao efeito do composto sobre a pele após um tratamento durável por muito tempo. Além do mais o modelo experimental descrito por Hynn E. et al não é predizivel para outros
distúrbios dermatológicos.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção resolve os problemas acima mencionados mediante o fornecimento de novos nitrooxiderivados de corticosteróides tendo „ perfil farmacologicamente melhorado, melhores propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmmicas e menos efeitos colaterais adversos, em particular os compostos da invenção mostram uma tolerabilidade local melhorada, «1 como redução do descoramento da pele e atrofia da pele, um começo rápido da ação e uma eficácia aumentada do que os corticosfcróides tópicos existentes. Em particular os nitrooxiderivados de corticosteróides da presente invenção são mais eficazes do que os medicamentos de origem na redução da vasodilatação mediada pela inflamação resultando em uma redução do edema e da infiltração dos mediadores inflamatórios.
Um objetivo da presente invenção é os compostos de formula M-S V
geral (I)
R-Z-X-ONO2
ω
em que R é o resíduo de corticosteróide de fórmula (II):
oA
em que
R1 é -OC(O)OJli em que m é 0 ou 1, Ri é uma Ci-C10 alquila ramificada ou reta, preferivelmente R1 é uma C1-C6 alquila ramificada ou reta, os grupos de R, preferidos são: metila, etila, n-propila, n-butila; R2 é um átomo de hidrogênio ou -CH3; ou R1 e R2 quando tomados juntos são o grupo de fórmula (ΙΠ)
-°\ /Ra1
-O A2
(ΠΙ)
em que Rai e R42 são independentemente selecionados de H,
uma cadeia de alquila C1-C10 linear ou ramificada, preferivelmente (C1-Cj)
alquila; mais preferivelmente Ra1 e Rs2 são -CH3 e o grupo de fórmula (IH) é
um isopropilidenodióxi;
R1 e R2 podem ser ligados aos átomos de carbono em 16 e 17
da estrutura esteroidal na posição α ou β;
R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; 7 Η«> Λν—1
preferivelmente na fórmula (Π) R„ R2 β R3 possuem os seguintes significados:
- R1 e R2 ambos na posição o são tomados juntos e formam o grupo de fórmula (III) em que Ra1 e Ra2 são -CH3, R3 4 um átomo de Mor; ou
- R, é -OC(O)OmRj na posição α em que m é 1 e Ri é etila e R2
e R3 são átomos de hidrogênio; ou
- R1 é -OC(O)OmR1 na posição o em que m é O, Ri é n- butila, R2 é -CH3 na posição β, R3 é um átomo de flúor;
Z é um grupo capaz de ligar X selecionado do grupo
consistindo de:
-C(O)-, -C(O)O- ou
rxr
(IV)
em que R' e R" são independentemente selecionados de H ou C1-C4 alquila reta ou ramificada; preferivelmente Z é -C(O)- ou -C(O)O-;
X é um radical bivalente tendo os seguintes significados:
a) C1-C20 alquileno reto ou ramificado, preferivelmente um C1- C10 alquileno reto ou ramificado, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados do grupo consistindo de: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é -OC(O) (C1-C10 SlqmlVONO2 ou -CKC1-C10 alquil)-0N02; preferivelmente X é um C1-C10 alquileno reto;
b) um grupo de C5-C7 cicloalquileno opcionalmente substituído com grupo de C1-C10 alquila linear ou ramificada, preferivelmente CH3;
c)
(V) d)
(Q-KCHj)iT-
-(CH2XT COOH
(V)
em que η é um número inteiro de O a 20, preferivelmente η é um número inteiro de 0 a 5; mais preferivelmente η é 0 ou 1; n1 é um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n1 é um número inteiro de 1 a 5; mais
preferivelmente n' é 1;
e)
l| ^-(CH^T-
—(oyss-z,—<CH!fc (vi)
em que n" é um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n1* é
um número inteiro de 1 a 10;
Z1 é -C(O)O- ou -OC(O)-; preferivelmente Z1 é -C(O)O-; η é como aeima definido; n1 é como acima definido; preferivelmente na fórmula (VI) n" é um número inteiro de 1 a 10; Z1 é-C(0)0-, η é 0 ou 1 e n1 é 1;
com a condição de que quando X for selecionado do radicais bivalentes mencionados sob c)-e), o grupo -ONO2 de fórmula (!) é ligado ao grupo -(CHa)n1-;
f)
(ORV (VII)
em que:
Y1 é -CH2-CH2-(CH2),2*-, ou -CH=CH-(CH2)n2*- em que n2* é V-1
um número inteiro de 0 a 10; preferivelmente n2* é 0 ou é um número inteiro de 1 a 6;
Z„é-OC(O)-ou-C(O)O-; n2 é 0 ou 1; preferivelmente n2 é 1; R2 é H ou CH3; preferivelmente R2 é CH3; X, é -(CH)J"- em que n1* é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n1 são como acima definidos;
preferivelmente na fórmula (VII) Y1 é -CH=CH-(CH2)n2*- em que n2' é O, Z1, é -OC(O)-, n2 é 1, R2 é CH3, X1 é -(CH)n"-, em que n" é um
número inteiro de 1 a 10;
com a condição de que na fórmula (VII) o grupo -ONO2 de
fórmula (I) é ligado ao grupo X1;
g)
Xfc
(OR2)n.
(VIII)
em que:
Y1 é -CH2-CH2-(CH2).2'-, ou -CH=CH-(CH2).2'- em que e n2' é um número inteiro de O a 10; preferivelmente n2» é O ou n2* é um número inteiro de 1 a 6;
n3'éOou 1;
Z1 é-C(O)O-ou-OC(O)-;
n2 é O ou 1; preferivelmente n2 é 1;
R2 é H ou CH3; preferivelmente R2 é CH3;
X1 é -(CH).''- em que n" é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n1 são como acima definidos;
preferivelmente na fórmula (VDI) n3* é 1, Y1 é -CH=CH- (CH2)n2*- em que n2 é O, Z1 é -C(O)O-, n2 é 1, R2 é CH3, X1 é -(CH).1*- em que 5^ „'* é um número inteiro de 1 a 10; ou na fórmula (VIII), n3' é 0, Z1 é -OC( O > ou -C(O)O-, n* é 1, R2 é CH3 e X1 é -(CH),"- em que n" é um número
inteiro de 1 a 10;
com a condição de que na fórmula (VIII) o grupo -ONO2 de
fórmula (I) é ligado ao grupo Xi;
^ -[(CH^jy^CH^ _
(IX)
em que
X2 é -O- ou -S-, preferivelmente X2 é -O-; n! é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, e n3b é um número inteiro de 1 a 10, preferivelmente de 1 a 6, mais preferivelmente n3b é 1 ou 2;
nJC é um número inteiro de 1 a 10, preferivelmente de 1 a 6, mais preferivelmente n3c é 2;
' T r
— [C]—'P—[C] ~
R6 R'
(X)
em que:
) n4 é um número inteiro de 0 a 10;
n5 é um número inteiro de 1 a 10;
R4, R5, R6, R' são os mesmos ou diferentes, e são H ou CrC4 alquila reta ou raniHcada, preferivelmente R4, Rs, R6, R7 tfo H; em que o grupo -ONO2 de fórmula (I) í ligado à
I e3V^ em que as é como definido acima;
Y2 é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofte, e é selecionado de
o.9.-o-.
(Yl) (Y2) (Y3) (Y4) CY5)
(Υ6) (Ϋ7) (YS) 0») (YlO)
H
(Yll) (Y12) (Y13);
com a condiçto de que quando na fórmula (I) Z for -C(O)- e na fórmula (H) R, e R2 ambos na posição α forem tomados juntos e forma o grupo de fórmula (ΠΙ) em que Ra1 e R42 são -CH3, R3 for um átomo de flúor, então X não possui os seguintes significados:
a) CrC20 alquileno reto ou ramificado, preferivelmente um C1- C,o alquileno reto ou ramificado, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados do grupo consistindo de: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é -OC(O) (C1-C1. alquila) -ONO2 ou -0(C,-Ci„ alquila)-0N02; preferivelmente X é um Ci-C10 alquileno reto; preferível os radicais bivalentes X são: a) Ci-Ci0 alquileno reto; SM
■ν
c)
[[J-ÍCHAr-
(V)
em que η é O ou 1 e n1 é 1;
e>
(| ^-(CH1)7-
-(CHi)JT-Zi-(CH,)f
(VI)
em que n" é um número inteiro de 1 a 10, Z1 é -C(O)O- ou -
OC(0)-,néOoulen'él;
com a condição de que quando X for selecionado dos radicais bivalentes mencionados sob c)-e), o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao
grupo -(CH2)n1S f>
^^ism,· (Vn)
em que:
Y' é -CHKH-(CH2).2*- em que n2" é O, Z1. é -OC(O)-, n2 é 1, R2 é CH3, X1 é -(CH),"-, em que n'* é um número inteiro de 1 a 10;
com a condição de que na fórmula (VII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo X1;
r^-íVlSTZ—X:
<OR!)„. (VIII) 13 V em que: n3' é 1, Y1 é -CH=CH-(CH2).2*- em que n2* é O, Z1 é - C(O)O-, n2 é 1, R2 é CH3, X1 é -(CH)1"- em que n1" é um número inteiro de 1 a 10;
ou na fórmula (VlII) n3* é O, Z1 é -OC(O)- ou -C(O)O-, n2 é 1, R2 é CHj e X1 é -(CH),"- em que n" é um número inteiro de 1 a 10;
com a condiçSo de que na fórmula (VIII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado a grupo Xi; h)
-[(CH2)^X2]-(CH2)^ ^
(IX)
em que X2 é -O-;
n3 é um número inteiro de 1 a 4;
n3b é 1 ou 2;
n3c é 2.
Uma forma de realização preferida da presente invenção é os compostos de fórmula (I)
R-Z-X-ONO2
(I)
em que R é o resíduo de corticosteróide de fórmula (Π) acima
relatado em que:
- R1 e R2 ambos na posição α sío tomados juntos e forma o grupo de fórmula (ΙΠ) em que Ra1 = R« são -CH3, R3 é um átomo de flúor; ou
- R1 é -OC(O)OmRi na posição α em que m é 1 e Ri é etiia, R2 e
R3 são átomos de hidrogênio; ou
- R1 é -OC(O)OmRi na posição α em que m é O, R1 é n-butila, R2 é -CH3 na posição β, R3 é um átomo de flúor;
Zé-C(O)-ou-C(O)O-; X possui os seguintes significados: a) C1-C10 alquileno reto; S(o
o)
-(CH2 .
(V)
(CH1),-
emquenéOou 1 en1 é 1;
-(CHjtr-Z—<C
-(CH1Xr-
(VI)
em que n" é um número inteiro de 1 a 10, Z1 é-C(OP- ou -
OC(O)-, η é O ou 1 e n1 é 1;
com a condição de que quando X for selecionado dos radicais bivalentes mencionados sob c)-e), o grupo -ONO1 de fórmula (!) é ligado ao grupo -(CHj)n'-;
R2 é CH3, Xi é -(CH)n1*-, em que n" é um número inteiro de 1 a 10;
com a condição de que na fórmula (VII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado a grupo X,; g)
f)
(VII)
em que:
Y1 é -CH=CH-(CH2) o2*- em que n2* é O, Z1, é -OC(O)-, n2 é 1,
(ORj),. (VHT)
«Υ
η3* é 1, Y1 é -CH=CH-(CH2) Λ em que η2* é O, Z1 é -C(O)O-, n2 é 1, R21CH3, Xi é -(CH),1'- em que n" é um número inteiro de 1 a 10;
ou na fórmula (VIII) n3" é O, Z1 é -OC(O)- ou -C(O)O-, n2 é 1, R2 é CH3 e X, é -(CH).1*- em que n1* é um número inteiro de 1 a 10;
com a condição de que na fórmula (VIII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado a grupo X,; h)
-[(CHj^tXJ^-CCHJJSE- ^
(IX)
em que X2 i -O-;
n3 é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4; n3bé 1 ou 2; n3° é 2;
com a condição de que quando na fórmula (I) Z for -C(O)- e na fórmula (II) R, e R2 ambos na posição α forem tomados juntos e forma o grupo de fórmula (ΠΙ) em que Ra1 e Ra2 são -CH3, R3 for um átomo de flúor,
então X não pode ser C1-Cio alquileno reto.
Os compostos mais preferidos de fórmula (I) da presente
invenção são: (3)
(5)
(6)
(7)
(8) (43)
(44)
(45)
(46)
(47) W ^YtT
(68)
(69)
Uma outra forma de realização da presente invenção é o uso de compostos de fórmula (I)
R-Z-X-ONO2
OO
Paia o tratamento de doenças ou distúrbios da pele ou membrana mucosa, em que na fórmula (I):
R é o resíduo de corticosteróide de fórmula (II):
(Π)
em que
R1 é -OC(O)OinRi em que m é 0 ou 1, Ri é um C1-Ci0 alquila <ΰ ramificada ou reta, preferivelmente R1 é uma C1-C6 alquila ramificada ou reta, preferível os grupos de R1 são; metila, etila, n-propila, n-butila; R2 é um átomo de hidrogênio ou -CHs; ou R1 e R2 quando tomados juntos são o grupo de fórmula (ΙΠ)
"X"
-O A2
(ΙΠ)
em que R4I e Ra2 são independentemente selecionados de H,
uma cadeia de C1-C10 alquila linear ou ramificada, preferivelmente (C1-C5)
alquila; mais preferivelmente Ra1 e Ra2 são -CHj e o grupo de fórmula (III) é
um isopropilidenodióxi;
R1 e R2 podem ser ligados aos átomos de carbono em 16 e 17
da estrutura esteroidal na posição α ou β;
Rj é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; preferivelmente na fórmula (II) R1, R2 e Rj possuem os
seguintes significados:
- R1 e R2 ambos na posição α são tomados juntos e forma o
grupo de fórmula (ΠΙ) em que Rai e Ra2 são -CH3, Rj é um átomo de flúor; ou
- R1 é -OC(O)O1JRi na posição α em que m é 1 e R1 é etila, R2
e Rj são átomos de hidrogênio; ou
- R1 é -OC(O)OnJti na posição α em que m é O, R1 é n-butila,
R2 é -CH3 na posição β, R3 é um átomo de flúor;
Z é um grupo capaz de ligar X selecionado do grupo
consistindo de:
-C(O)-, -C(O)O- ou
Yxy
o R' rO (IV) R' e R" são independentemente selecionados de
C1-C4 alquila reta ou ramificada; preferivelmente Z é -C(O)- ou -C(O)O-;
X é um radical bivalente tendo os seguintes significados:
c) C1-C20 alquileno reto ou ramificado, preferivelmente um C1- C10 alquileno reto ou ramificado, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados do grupo consistindo de: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é -OC(O) (C1-C10 (Uquil)-ONO2 ou -OCC1-C1O alquil)-0N02; preferivelmente X é um C1-C10 alquileno reto;
d) um grupo C5-C7 cicloalquileno opcionalmente substituído com grupo de C1-C10 alquila linear ou ramificada, preferivelmente CH3;
(V)
em que η é um número inteiro de O a 20, preferivelmente η é um número inteiro de O a 5; mais preferivelmente η é O ou 1;
n1 é um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n1 é um número inteiro de 1 a 5; mais preferivelmente n1 é 1;
e)
(V)
d)
(VI)
n" é um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n" é 1W
ura número inteiro de 1 a 10;
Zi é -C(O)O- ou -OC(O)-; preferivelmente Z1 é -C(O)O-;
η é como acima definido; n' é como acima definido; preferivelmente na fórmula (VI) n1* é um número inteiro de 1 a
10;
Zi é-C(0)0-, η é O ou 1 e n1 é 1;
com a condição de que quando X for selecionado dos radicais bivalentes mencionados sob c>e), o grupo -ONO2 dc fórmula (I) é ligado ao LO grupo -(CH2)H1-;
15
-HKJ-*=-*,-
^^^ (OR2)n- (VH)
em que:
Y1 é -CH2-CH2-(CH2),2'-, ou -CH=CH-(CH2),2*- em que n2* é um número inteiro de 0 a 10; preferivelmente n2' é 0 ou é um número inteiro de 1 a 6;
Z1 é-OC(O)-ou-C(O)O; n2 é 0 ou 1; preferivelmente n2 é 1; R2 é H ou CH3; preferivelmente R2 é CH3; X1 é -(CH),1"- em que n1' é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n1 são como acima definidos;
preferivelmente na fónnula (VH) Y1 é -CH=CH-(CH2),2*- em que n2* é 0, Z„ é -OC(O)-, n2 é 1, R2 é CH3, X, é -(CH),"-, em que n1* é um
número inteiro de 1 a 10;
com a condição de que na fórmula (VII) o grupo -ONO2 de
fórmula (I) é ligado ao grupo X1; Υ!
(V)n-Z-X1- (OR2)n^
(νπρ
em que:
Y1 é -CH2-CHr(CH2)n23-, ou -CH=CH-(CH2)n23- em que e n2a é um número inteiro de O a 10; preferivelmente D2a é 0 ou n2a é um número inteiro de 1 a 6; n3aé 0 ou 1;
Z1 é -C(O)O- ou -OC(O)-;
n2 é O ou 1; preferivelmente n2 é 1;
R2 é H ou CH3; preferivelmente R2 é CH3;
Xi é -(CH)n1"- em que nu é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que nen1 são como acima definidos;
preferivelmente na fórmula (VIII) n31 é 1, Y1 é -CH=CH- (CH2)n2"- em que n2 é O, Z1 é -C(O)O-, n2 é 1, R2 é CH3, X1 é -(CH)n1"- em que nla é um número inteiro de 1 a 10; ou na fórmula (VIII) n3a é O5 Z] é -OC(O)- ou -C(O)O-, n2 é 1, R2 é CH3 e Xi é -(CH)n13- em que nla é um número inteiro de 1 a 10;
com a condição de que na fórmula (VHI) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo Xj;
h)
-[(CH^X^ÍCH,)^-
(IX)
em que
X2 é -O- ou -S-;
n3 é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, e n3b é um número inteiro de 1 a 10, preferivelmente de 1 a 6, mais preferivelmente n3b é 1 ou 2; Τ* n3c é um número inteiro de 1 a 10, preferivelmente de 1 a 6, mais preferivelmente n3c é 2;
i)
r r
—Y3—[Ç]—
Re R7
(X)
em que:
n4 é um número inteiro de 0 a 10; n5 é um número inteiro de 1 a 10;
R4, R5, R6, R7 são os mesmos ou diferentes, e são H ou Ci-C4 alquila reta ou ramificada, preferivelmente R4, R5, R6, R7 são H;
em que o grupo -ONO2 de fórmula (!) é ligado à I
—[C] I nS
em que n5 é como definido acima;
Y2 é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre,
e é selecionado de
ι
.-ç-y-o.
(Yl) (Y2) (Y3) (Y4) (Y5)
O O y ^vr (Y6)
(Y7) (Y8)
(Y9) (YlO)
H
(Yll) (Y12) (Y13);
Os compostos mais preferidos de fórmula (I), acima relatados, que podem ser usados para o tratamento das doenças ou distúrbios da pele ou membrana mucosa são:
OHjONO2 (17) (18)
(20) (65) (67)
(68) %i> (69)
Os compostos da presente invenção que são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios da pele ou membrana mucosa compreendem, mas não limitados, dermatose responsivo ao corticosteróide, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite seborréica, inflamação, eczema, eritema, papulação, escarificação, erosão, exsudação, incrustação, prurido, psoríase, epidermálise bolhosa, eritema, hidradenite supurativa, verrugas, brotoeja de fralda, tinha crural, líquen rubro plano, dermatite seborréica que afeta o couro cabeludo e outras áreas cabeludas.
Os compostos da presente invenção são particularmente úteis para o tratamento de dermatose responsivo ao corticosteróide, dermatite atópica, dermatite de contato, psoríase, dermatite seborréica.
O teimo "C1-C20 alquileno" como aqui usado se refere à cadeia de hidrocarboneto C1-C2O ramificada ou reta, preferiveimente tendo de 1 a 10 átomos de carbono tais como metileno, etileno, propileno, isopropileno, n- butileno, pentileno, n-hexileno e outros mais.
O termo "Ci-C 10 alquila" como aqui usado se refere aos grupos de alquila ramificada ou reta compreendendo de 1 a 10 átomos de carbono, incluído metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, octila e outros mais.
O termo "heterocíclico" como aqui usado se refere ao anel de ou 6 membros saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, tais como, por exemplo, piridina, pirazina, pirimidina, pirrolidina, morfolina, imidazol e 42 SxH W
outros mais.
Esta invenção inclui também os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I), seus estereoisômeros e epímeros. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles com bases inorgânicas, tais como hidróxidos de sódio, potássio, cálcio e alumínio, ou com bases orgânicas, tais como lisina, arginina, trietilamina, dibenzilamina, piperidina e outras aminas orgânicas aceitáveis.
Exemplos de ácidos orgânicos são: ácidos oxálico, tartáricos, maleicos, succínicos, cítrico. Exemplos de ácidos inorgânicos são: ácidos nítricos, clorídricos, enxofréicos, fosfóricos. Sais com ácido nítrico são os preferidos.
Os compostos da invenção que possuem um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como enanciômeros opticamente puros, diastereômeros puros, misturas de enanciômeros, misturas de diastereômeros, misturas racêmicas enancioméricas, racematos ou misturas de racemato. Dentro do escopo da invenção estão também todos os isômeros possíveis, estereoisômeos e suas misturas dos compostos de fórmula (I), incluindo as misturas enriquecidas em um isômero particular.
As doenças ou distúrbios da pele ou membrana mucosa compreendem, mas não limitados, dermatose responsivo ao corticosteróide, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite sebonéica, inflamação, eczema, eritema, papulação, escarificação, erosão, exsudação, incrustação, prurido, psoríase, epidermálise bolhosa, eritema, hidradenite supurativa, verrugas, brotoeja de fralda, tinha crural, líquen rubro plano.
Também dentro do escopo da invenção são as formulações farmacêuticas adequadas para a administração tópica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) da presente invenção.
As formas de dosagem farmacêuticas preferidas incluem creme, loção e formulação de ungüento ou composições de pulverização tópicas.
As formas de dosagem farmacêuticas são preparadas de acordo com os procedimentos bem conhecidos na técnica.
A proporção do componente ativo de fórmula (I) na formulação tópica de acordo com a invenção depende do tipo preciso de formulação a ser preparado, mas geralmente estará dentro da faixa ao redor de 0,001 a 12 % em peso, mais preferivelmente de 0,001 a 10 % em peso. Geralmente, no entanto, para a maioria dos tipos de preparação vantajosamente a proporção usada estará dentro da Mxa de 0,001 a 1 % em peso, mais preferivelmente de 0,01 a 0,5 %, e especialmente ao redor de 0,025 a 0,1 %.
Vários ingredientes opcionais podem também estar presente nas formulações tópicas. Estes são: um ou mais de vários solventes tais como vários álcoois de cadeia curta incitando, mas não limitados a eles, álcool etílico, propileno glicol, triacetina, hexileno glicol, e combinações destes; agentes oclusivos adequados que podem estar presentes na formulação tópica incluem, mas não são limitados a eles, petrolato (vaselina), cera microcristalina, dimeticona, cera de abelha, óleo mineral, esqualeno, parafina líquida, manteiga, cera de carbaúba, SEPIGEL.RTM. (uma mistura de isoparafina/poliacrilamida- /laureth-7), e combinações destes; tensoativo tal como, mas não são limitados a eles, CETOMACROGOL.RTM. 1000, (Crodor, Inc.) monoestearato de glicerol, diestearato de glicerol, estearato de glicerila, estearato de polioxietileno, uma mistura de estearato de glicerila e estearato PEG-100 (como ARLACEL 165), polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, CETETH-20.RTM., monopalimato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, e combinações destes. Outros vários ingredientes opcionais podem também estar presente na formulação tópica. Estes são portadores (tais como água ou óleo mineral), condicionadores de pele (tais como lanolina, glicerina, colesterol, álcool "W
cetoestearílico, dimeticona PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400 ou isopropilmiristato), tamponantes (tais como citrato de sódio/ácido cítrico, fosfato de sódio dibásico/ácido cítrico, ou fosfato de sódio monobásico/ácido cítrico), ou conservantes (tais como imiduréia, metilparabeno ou propilparabeno).
PARTE EXPERIMENTAL Procedimento da Síntese
O composto de fórmula geral (I) como acima definido em que Z é -CO- e X é como acima definido, pode ser obtido
la) pela reação de um composto de fóxmula (IIa)5 isto é, o corticosteróide precursor,
(IIa)
em que Ri, Rj e R3 são como acima definidos com um composto de fórmula (Ib)
W-C(O)-X-Q (Ib)
em que
W é -OH, Cl, ou -OC(O)Ra em que Ra é uma CrC5 alquila linear ou ramificada ou Ra é Ra] selecionado do grupo consistindo de: pentafluorfenóxi, 4-nitrofenóxi ou succimidinilóxi;
Q é -ONO2 ou Z2 em que Z2 é selecionado do grupo consistindo de: um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo de mesila ou um grupo de tosila, na presença de um agente de condensação, e
lb) quando Q for Z2, mediante a conversão do composto obtido na etapa a) em um derivado de nitro pela reação com uma fonte de nitrato.
Na etapa la) a reação de um composto de fórmula (IIa) com o composto de fórmula (Ib) em que W é -OH5 pode ser realizada na presença de um agente de condensação como dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) e um catalisador, tal como Ν,Ν-dimetilamino piridina (DMAP) ou NjNl-Carbonildiimidazol (CDI). A reação é realizada em um solvente orgânico inerte seco tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático polialogenado em uma temperatura de -20 0C e 40 0C. A reação é concluída dentro de uma faixa de tempo de 30 minutos a 36 horas.
Na etapa Ia) a reação de um composto de fórmula (IIa) com o composto de fórmula (Ib) em que W é -OC(O)Ra em que Ra é como acima definido, pode ser realizada na presença de um catalisador, tal como Ν,Ν- dimetilamino piridina (DMAP) ou na presença de DMAP e um ácido de Lewis tal como Sc(OTf)3 ou Bi(OTf)3.
A reação é realizada em um solvente orgânico inerte tal como N5N1-Kiimetilformamida, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático polialogenado em uma temperatura de -20 0C e 40 0C- A reação é concluída dentro de uma faixa de tempo de 30 minutos a 36 horas.
Na etapa Ia) a reação de um composto de fórmula (IIa) com o composto de fórmula (Ib) em que W é Cl, X é como acima definido e Q é Z2, pode ser realizada na presença de uma base orgânica tal como Ν,Ν- dimetilamino piridina (DMAP), trietilamina, piridina. A reação é realizada em um solvente orgânico inerte tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifãtico polialogenado em uma temperatura de -20 0C e 40 0C. A reação é concluída dentro de uma faixa de tempo de 30 minutos a 36 horas.
Na etapa lb) a fonte de nitrato pode ser nitrato de prata, nitrato de litio, nitrato de sódio, nitrato de potássio, nitrato de magnésio, nitrato de cálcio, nitrato de ferro, nitrato de zinco ou nitrato de tetraalquilamônio (em que alquila é CrCio alquila). A reação é realizada em um solvente orgânico adequado tal como acetonitrila, tetraidiofurano, metil etil cetona, acetato de etila, DMF, no escuro, em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até a temperatura de ebulição do solvente. A fonte de nitrato preferida é nitrato de prata.
Os compostos de fórmula (IIa) são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados como descrito nos documentos de referência relatados em The Merck Index - Thirteenth Edition. O composto de fórmula (IIa) acima relatado em que Rj e R2 ambos na posição α são tomados juntos e forma o grupo de fórmula (III) em que Rai e Rm são -CHj, R3 é um átomo de flúor é conhecido pelo nome genérico de Triancinolona acetonídeo.
O composto de fórmula (IIa) acima relatado em que Ri é - OC(O)OmRi na posição α em que m é 1 e R1 é etila, R2 e R3 são átomos de hidrogênio é conhecido pelo nome genérico de prednisolona-17-etilcarbonato.
0 composto de fórmula (IIa) acima relatado em que Ri é - OC(O)OmRi na posição α em que m é 0 e R1 é n-butila, R2 é -CH3 na posição β, R3 é um átomo de flúor é conhecido pelo nome genérico de betametasona- 17-valerato.
Os compostos de fórmula (Ib) em que Q é OH e X e Z2 são como acima definidos, são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados do ácido hidroxílico correspondente de fórmula HO-C(O)-X-OH por processos bem conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula (Ib) em que Q é ONO2 podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes em que Q é Z2 mediante a conversão ao derivado de nitro como acima descrito na etapa Ib).
Os compostos de fórmula (Ib) em que W = -OC(O)Ra e em ((OeRtXeQ são como acima definidos podem ser obtidos dos ácidos correspondentes em que W = -OH mediante a reação com um clorofonniato tal como isobutilcloroformiato, etilcloroformiato na presença de uma base não nucleofílica tal como trietilamina em um solvente orgânico inerte tal como N.N-dimetilformamida, tetraidrofurano, um hidrocarboneto alifitico polialogenado em uma temperatura de -20 0C e 40 0C. A reação é concluída dentro de uma faixa de tempo de 1 a 8 horas.
Os compostos de fórmula (Ib) em que W = Cl podem ser obtidos dos ácidos correspondentes em que W = -OH mediante a reação com um cloreto de tionila ou oxalila, haletos de Pnl ou Pv em solventes inertes tais como tolueno, clorofórmio, DMF.
0 composto de fórmula geral (I) como acima definido em que Z é -C(O)O- e X é como acima definido, pode ser sintetizado
2a) pela reação de um composto de fórmula (IIa) acima relatado, com um composto de fórmula (Ic)
Rt-C(O)O-X-Q (Ic)
em que X e Q são como acima definidos, Rb é Cl, Br ou RaI em que RaI é como acima definido;
2b) quando Q for Z2, mediante a conversão do composto obtido na etapa 2a) no derivado de nitro pela reação com uma fonte de nitrato como descrito acima.
Na etapa 2a) a reação é geralmente realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica em um solvente aprótico polar/não polar tal como DMF, THF ou CH2Cl2 na faixa de temperatura entre 0° - 65 °C ou em um sistema de fase dupla H2Offit2O na faixa de temperatura entre 20 ° - 40 0C; ou na presença de DMAP e um ácido de Lewis tal como Sc(OTf)3 ou Bi(OTf)3 em solventes tais como DMF, CH2Cl2.
O composto de fórmula (Ic) em que X e Q são como acima definidos e Rb é Cl, Br pode ser sintetizado a partir do álcool correspondente de fórmula (Id) HO-X-Q pelo processo bem conhecido na técnica.
Os compostos de fórmula (Ic) em que Q é Z2 são comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula (Ic) em que Q é ONO2 podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes em que Q é Z] pela conversão no derivado de nitro como acima descrito. O composto de fórmula (Ic) Rb-C(O)O-Y-Q em que Y e Q são como acima definidos, Rj5 é Raj podem ser obtidos reagindo um composto de fórmula (Id) HO-X-Q, com um composto de fórmula (Ic') Rb-C(O)O-Z2 em que Z2 é como acima definido. A reação é geralmente realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica em um solvente aprótico polar/não polar tal como DMF, THF ou CH2Cl2 na faixa de temperatura entre O ° a 65 0C ou em um sistema de fase dupla H20/Et20 na faixa de temperatura entre 20 0 - 40 0C; ou na presença de DMAP e um ácido de Lewis tal como Sc(OTf)3 ou Bi(OTf)3 em solventes tais como DMF, CH2Cl2.
Os compostos de fórmula (Ic') em que Ri, é Ral e Z2 é como acima definido são comercialmente disponíveis.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Síntese de (11β, 16a)-9-fluoro-ll-hidróxi-16,17-[l-metil etilidenobis(óxi)]-21-[l-oxo-[4-(nitrooximetil)benzóxi]]pregna-l,4-dieno- 3,20-diona À uma solução de triancinolona acetonídeo (2,47 g, 5,7 mmol) em diclorometano (55 ml), ácido 4-(nitrooximetil) benzóico (1,38 g, 7,0 mmol), DMAP (0,07 g, 0,54 mmol) e EDAC (1,39 g, 7,2 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi tratada com água, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente diclorometano/acetato de etila 95/5. O produto (1,2 g) foi obtido como pó branco.
1H-NMR (DMSO) δ: 8,05 (2H, d) 7,64 (2H, d); 7,29 (1H, d); 6,23 (1H, dd); 6,01 (1H, s) 5,68 (2H, s); 5,52 (1H, d); 5,42 (1H, d); 5,01 (1H, d); 4,86 (1H, d); 4,2 (1H, bs); 2,7 - 2,25 (4H, m); 2,15 - 1,72 (4H, m); 1,65 - 1,45 (5H, m); 1,36 (3H, s); 1,21 (3H, s); 0,87 (3H, s). Exemplo 2
Síntese de (11β)-17-[ (etoxicarbonil) óxi]-ll-hidróxi-21-[l- oxo-[4-(nitroóxi metil)benzóxi]] pregna-l,4-dieno-3,20- diona
À uma solução de prednisolona 17-etilcarbonato (1,77 g, 4,1 mmol) em diclorometano (40 ml), ácido 4-(nitrooximetil) benzóico (1,0 g, 5,0 mmol), DMAP (0,05 g, 0,41 mmol) e EDAC (1,0 g, 5,2 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi tratada com água, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n-hexano/acetato de etila 6/4. O produto (0,47 g) foi obtido como pó branco mediante a cristalização com n- hexano/etilacetato. p.f. = 113 - 119 0C 1H-NMR (DMSO) δ: 8,07 (2H, d); 7,6« (2H; d); 7,32 (1H, dd);
6,18 (1H, dd); 5,93 (1H, S ); 5,70 (2H, s) 5,15 (2H, m); 4,90 (1H, d); 4,33 (1H, m); 4,12 (2H, m) 2,80 - 2,76 (1H, m); 2,56 - 2,50 (1H, m); 2,32 - 2,28 (1H, m) 2,11 - 1,99 (1H, m); 1,90 - 1,78 (4H, m); 1,6 - 1,36 (5H, m) 1,25 - 1,15 (4H, m); 1,10 - 0,9 (5H, m).
Exemplo 3
Síntese de (11β, 16β) -9-fluoro-U-hidróxi-16-metil-21-[l- oxo-[4-(nitroóxi metil) benzóxi] ]-17-(valerilóxi)pregna-l,4-dieno-3,20-diona
À uma solução de betametasona-17-valerato (2,54 g, 5,3 mmol) em diclorometano (50 ml), ácido 4-(nitrooximetil) benzóico (1,3 g, 6,5 mmol), DMAP (0,065 g, 0,53 mmol) e EDAC (1,53 g, 8,0 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi tratada com água, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressío reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n-hexano/acetato de etila 65/35. O produto (0,72 g) foi obtido como pó branco mediante a cristalização com n- hexano/etilacetato. p.f=158 - 160 0C
1H-NMR (DMSO) δ: 8,03 (2H, d); 7,63 (2H, d); 7,29 (1H, d); 6,24 (1H, dd); 6,02 (1H, s); 5,68 (2H, s); 5,6 (1H, d); 4,97 (1H, d); 4,71 (1H, d); 4,24 (1H, m); 2,7 - 2,2 (4H, m); 2,15 - 1,75 ( 6H, m ); 1,58 - 1,05 (13H, m); 0,9 (3Η, s); 0,95 (3H,t). Exemplo 4
Sintesede(Iip)-17-[(etoxicarbonil)óxi]-11 -hidróxi-21 -[ 1 -oxo- [3-(nitrooximetil) benzóxi] ]pregna-l,4-dieno-3,20-diona
A) (ll)-17-[(etoxicaiboml)6xi]-ll-h3dróxi-21-[l-oxo-[3-
(clorometil) benzóxi] ] pregna-l,4-dieno-3,20-diona
À uma solução de prednisolona 17-etilcarbonato (1,5 g, 3,5 mmol) em diclorometano (40 ml), ácido 3-(clorometil) benzóico (0,73 g, 4,2 mmol), DMAP (0,043 g, 0,35 mmol) e EDAC (0,89 g, 4,45 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi tratada com uma solução saturada de bicaxbonato de sódio, água, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n-hexano/acetato de etila 1/1. O produto (1,32 g) foi obtido
como pó branco.
B) (lip>17-[ (etoxicarbonil)óxi]-ll-hidróxi-21-[l-oxo- [3- (nitrooximetil) benzóxi] ]pregna-l,4-dieno-3,20-diona
Uma solução do composto obtido na etapa A) (1,3 g, 2,22 mmol) e nitrato de prata (0,75 g, 4,44 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi agitada em 60 °C, no escuro, durante 10 horas. O precipitado (sais de prata) foi extraído por filtração e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n-hexano/acetato de etila 6/4. O produto (1 g) foi obtido como pó branco.
'H-NMR (DMSO) δ: 8,11 (1H, m); 8,04 (1H, m); 7,80 (1H, m); 7,62 (1H, m); 7,30 (ffl, m); 6,15 (1H, m); 5,91 (1H, s); 5,67 (2H, s); 5,11 V
(2Η, m); 4,88 (1Η, bd); 4,31 (1Η, bs); 4,11 (2Η, m); 2,81 - 2,71 (1Η, m); 2,6 - 2,49 (1Η, m); 2,22 - 2,32 (1Η, em); 2,15-1,95 (2H, m); 1,9 -1,7 (4H, m); 1,6 -1,3 (4H, m); 1,18 (3H, t); 1,1 - 0,9 (4H, m). Exemplo 5
Síntese de (11β, 16P)-9-fiuoro-ll-hidróxi-16-metii-21-[l-oxo- [3-(nitroóxi metil) benzóxi] ]-17<valerilóxi)pregna4,4-dieno-3,20-diona
C) (IIP, 16P)-9-fluoro-ll-Mdróxi-16-metil-21-[l-oxo- [3- (clorometil) benzóxi] ]-17- (valerilóxi) pregna-l,4-dieno-3,20-diona
À uma solução de betametasona 17-valerato (1,5 g, 3,1 mmol) em diclorometano (35 ml), ácido 3-(clorometil) benzóico (0,76 g, 4,5 mmol), DMAP (0,038 g, 0,31 mmol) e EDAC (0,77 g, 4,0 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A soluçío foi tratada com uma soluçSo saturada de bicarbonato de sódio, água, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n- hexano/acetato de etila 8/2. O produto (1,6 g) foi obtido como pó branco.
D) (lip, 16P)-9-fluoro- ll-hidróxi-16-metil-21- [l-oxo-[3- (nitrooximetil) benzóxi] ]-17-(valerilóxi)pregna-l,4-dieno-3,20-diona
Uma solução do composto C (1,68 g, 2,67 mmol) e nitrato de prata (1,8 g, 11,2 mmol) em acetonitrila (25 ml) e tetraidrofurano (2 ml) foi agitada em 60 °C, no escuro, durante 12 horas. O precipitado (sais de prata) foi extraído por filtração e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n-hexano/acetato de etila 6/4. O produto (1,1 g) foi obtido como pó branco. 1H-NMR (DMSO) δ: 8,11 (1Η, s); 8,03 (1Η, d); 7,80 (1Η, d); 7,62 (1H, t); 7,30 (1H, dd); 6,24 (1H, dd); 6,02 (1H, s); 5,67 (1H, s); 5,58 (1H, d); 4,99 (1H, d); 4,73 (1H, d); 4,29 - 4,20 (1H, m); 2,59 - 2,25 (8H, m); 2,19 - 2,01 (1H, m); 1,89 - 1,78 (4H, m); 1,56 - 1,07 (11H, m); 1,0 - 0,61 (6H, m).
Exemplo 6
Síntese de (11β, 16a) -9-fluoro-ll-hidióxi-16, 17-[1- metiletilidenobis (óxi)] -21-[l-oxo- [3-(ntaooximetil ) benzóxi] ]pregna-l,4- dieno-3,20-diona
I0 E) (lip, 16a)-9-fluoro-11 -hidróxi-16, 17- [1-metiletilideno bis
(óxi)]-21- [l-oxo-[3-(clorometil) benzóxi] ]pregna-l,4-dieno-3,20-diona
À uma solução de triancinolona acetonideo (1,5 g, 3,4 mmol) em diclorometano (35 ml), ácido 3-(clorometii) benzóico (0,83 g, 4,9 mmol), DMAP (0,042 g, 0,34 mmol) e EDAC (0,84 g, 4,4 mmol) foram adicionados.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi
tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto (1,86 g) foi obtido como pó branco.
F) (11β, 16α) -9-fluoro-l l-hidróxi-16,17-[ 1-metiletilideno bis (óxi)]-21-[l-oxo-[3- (nitrooximetil )benzóxi] ]pregna-l,4- dieno-3,20-diona
Uma soluçSo do composto E (1,8 g, 3,07 mmol) e nitrato de prata (1,1 g, 6,5 mol) em acetonitrila (25 ml) e tetraidrofurano (10 ml) foi agitada em 60 0C1 no escuro, durante 18 horas. O precipitado (sais de prata) foi extraído por flltraçüo e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n-hexano/acetato de etila 54 % 'V
65/35.0 produto (1,3 g) foi obtido como pó branco.
'H-NMR (DMSO) δ: 8,12 (1H, s); 8,03 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,63 (1H, t); 7,30 (1H, d); 6,23 (1H, dd); 6,01 (1H, s); 5,66 (2H, s); 5,46 (1H, bd); 5,45 - 5,37 (1H, m); 5,05 - 4,98 (1H, m); 4,86 (1H, bd); 4,22 (1H, bs); 2,72 - 2,29 (3H, m); 2,13-1,71 (4H, m); 1,62 - 1,49 (5H, m); 1,42 - 1,29 (4H, m); 1,2 (3ft s); 0,9 (3H, s). Exemplo 7
Síntese de (11β, 16a)-9-fluoro-ll,21-diidróxi-16, 17- [1- metiletiUdenobis (6xi)]pregna-l,4-dieno-3,20-diona-21-[3-carbóxi-l-
oxopropóxi)-3 -(nitrooximetil) benzeno]
etilidenobis (óxi)] pregna-l,4-dieno-3,20-diona21-hemissuccinato
À uma solução de triancinolona acetonideo (1,0 g, 2,3 mmol) em terc-butanol (20 ml), anidrido succínico (0,72 g, 7,0 mmol) e trietilamina (0,98 ml, 7,0 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi tratada com uma solução de ácido fosfórico 2,5 % e diclorometano, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto (1,33 g) foi
obtido como pó branco H) (llf, 16a)-9-Fluoro-ll ,21 -diidróxi-16, 17-[l-metil
etilidenobis (óxi)] pregna-1,4-dieno-3,20-diona-21 -[3 -carbóxi-1 -oxopropóxi)- 3-(nitrooximetil) benzeno]
À uma solução do composto obtido na etapa G (1,23 g, 2,3 mmol) em diclorometano (50 ml), 3-(nitrooximetil) fenol (0,43 g, 2,53 mmol), DMAP (0,028 g, 0,23 mmol) e EDAC (0,56 g, 2,9 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi tratada com água, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n-hexano/acetona 7/3.0 produto (1,13 g)
foi obtido como pó branco.
1H-NMR (DMSO) S: 7,5 - 7,41 (1H, m); 7,40 - 7,31 (1H, m); 7,30 (2H, m); 7,19 - 7,12 (1H, dd); 6,25 - 6,18 (1H, dd); 6,01 (1H, s); 5,54 (2H, s); 5,43 (1H, dd); 5,22 - 5,12 (1H, d); 4,85 (1H, d); 4,83 - 4,73 (1H, m); 4,20 (1H, bs); 2,92 - 2,79 (4H, m); 2,72 - 2,24 (4H, m); 2,15 - 1,72 (4H, m); 1,65 - 1,45 (5H, m); 1,36 (3H, s); 1,21 (3H, s); 0,87 (3H, s). Exemplo 8
Síntese de (lip)-17-[(etoxicarbonil) óxi]-ll, 21-diidróxi pregna-1,4-dieno-3, 20-diona-21- [3-carbóxi-l-oxopropóxi)-3-(nitrooximetil) benzeno]
I) (UP)-17-[ (etoxicarbonil) óxi]-ll, 21-diidroxipregna-l,4- dieno-3,20-diona 21-hemissuccinato
À uma solução de prednisolona 17-etilcarbonato (1,1 g, 2,54 mmol) em terc-butanol (22 ml), anidrido succínico (0,77 g, 7,7 mmol) e trietilamina (1,1 ml, 7,75 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi tratada com uma solução de ácido fosfórico 2,5 % e diclorometano, as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto (1,5 g) foi obtido. L) (11β>17- [ (etoxicarbonil) óxi]-ll, 21-diidroxipregna-l,4- dieno-3,20-diona 21-[3-carbóxi-l-oxopropóxi)-3-(nitrooximetil) benzeno]
À uma solução do composto obtido na etapa I (1,35 g, 2,5 mmol) em diclorometano (50 ml), 3-(nitrooximetil) fenol (0,473 g, 2,79 mmol), DMAP (0,031 g, 0,25 mmol) e EDAC (0,62 g, 3,2 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi tratada com água; as camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante, eluente n-hexano/acetona 7/3. O produto (0,7 g) foi obtido como pó branco.
1H-NMR (DMSO) δ: 7,47 (1H, t); 7,36 (1H, d); 3,29 (1H, d); 7,24 (1H, m); 7,16 (1H, m); 6,15 (1H, dd); 5,91 (1H, s); 5,57 (2H, s); 4,84 (2H, m); 4,81 (1H, d); 4,29 (1H, bs); 4,10 (2H, m); 2,86 (2H, m); 2,82 (2H, m); 2,74 (1H, m); 2,6 - 2,49 (1H, m); 2,28 (1H, m); 2,15 - 1,92 (2H, m); 1,90 - 1,61 (4H, m); 1,47 (1H, m); 1,35 (3H, s); 1,15 (3H, t); 1,1 - 0,9 (1H, tn); 0,91 (3H, s).
EXEMPLOS FARMACOLÔGICOS
Exemplo 9
Determinação in vivo da mibiçSo de edema da orelha induzida por TPA após a administração tópica dos compostos de teste.
Os compostos testados são:
- (11 β, 16a)-9-fluoro-11 -hidróxi-16,17-[ 1 -metiletilideno bis (óxi)]-21-[l-oxo-[4- (mtrooximetil ) benzóxi] ] pregna-l,4-dieno-3,20-diona, preparado como descrito no exemplo 1;
- Triancinolona acetonídeo que é o composto de referência
para o composto do exemplo 1;
- (11β>17- [(etoxicarbonil) óxi]-ll-hidróxi-21-[l-oxo-[4- (nitroóxi metil) benzóxi]] pregna-l,4-dieno-3,20-diona, preparado como descrito no exemplo 2; - Prednioarbato que é o composto de referência para o
composto do exempio 2.
Os testes foram executados de acordo com os métodos descritos por Carlson et al„ Agents Actions 17:197-204, 1985, e Lucas et al„ J Pharmacol Exp Hier 304:1172-1180, 2003.
Grupos de 5 a 9 camundongos suíços machos de 27 +5 g foram usados. A dermatite inflamatória foi induzida mediante a aplicação de 2 ^ααίΆΆ de TPA (Acetato de Tetradecanoil Forbol) dissolvidos com etanol absoluto na superficie de cada um do aspecto dorsal de ambas as orelhas (20 pL/orelha).
min antes da aplicação de TPA, os camundongos receberam topicamente 20 μΐ de uma solução de compostos de teste (0,39 nM em etanol) per sítio aplicado diretamente na pele da orelha esquerda e o veículo (etanol 100 %) na orelha direita. Os camundongos tratados com veículo-veículo foram incluídos como grupo de controle negativo. Os compostos foram testados em doses eqüimoleculares. Os animais foram sacrificados em 3 h ou h após a dose de TPA. As seçdes iguais de ambas as orelhas foram perfuradas imediatamente após e pesadas. A porcentagem de mudança do peso da orelha esquerda veisus o peso da orelha direita foi calculada para cada animal, e a porcentagem de inibição de mudança no peso dos animais tratados versus a mudança no peso de animais não tratados (controle negativo) foi medida. Os resultados deste teste são fornecidos na Tabela 1.
Composto % de inibição 3 horas pós- tratamento % de inibição 5 horas pós- tratamento 22.70 21.01 14,90 12,19 33.26 - Prednicarbato 19.58 -
Exemplo 10
Efeitos dos compostos de teste sobre o aumento induzido por acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA) de marcadores inflamatórios (PGE2 e TNF-α) na orelha de camundongo.
Os compostos testados são:
- (11β, 16a)-9-fluoro-l l-hidróxi-16, 17-[l-metiletilideno bis
(óxi)]-21-[l-oxo-[4-(mtrooximetil)beiizóxi]]pregna-l,4-dieno-3,20-díona,
preparado como descrito no exemplo 1;
- Triartcinolona acetonídeo que é o composto de referência para o composto do exemplo 1.
Dez camundongos machos suíços foram usados para o grupo de tratamento. Acetato de 12-0-tetradecanoilforbol (2,0 μg, TPA) dissolvido em 20 μΐ de etanol absoluto foi aplicado em 10 μΐ volumes nas superfícies tanto internas quanto externas da orelha direita dos camundongos. Uma seção da orelha da orelha direita dos camundongos foram homogeneizados em 500 μΐ de salina, e após a centrifugarão em 1.200 g durante 15 min a 4 °C, os níveis de PGE2 e TNF-α foram determinados por radioimunoensaio (Hoult et al,, Methods Enzymol 1994) ou por fluoroimunoensaio decidido pelo tempo (Pennanen et al., Int J Immunopharmacol. 1995), respectivamente. Os compostos de teste dissolvidos ao veículo foram aplicados topicamente 15 min antes da administração de TPA. Os resultados são relatados na tabela 2.
Composto TNFalfa (Ρίζ/ml) PGE2 (ns/ml) Veiculo+ TPA 316,2 ±35,5 97,9 ±6,1 Composto do Exemplo l(0,48^orelha) 149.5 ± 17,8 ** 53,2 ±4,5" Triancinolina acetonídeo (1 μκ/orelha) 158,0 ±24,6»« 43,0 ± 3,8 ««
Os resultados mostram a Média+S.E.M. (n-10). ** P < 0,01 com respeito ao grupo de veiculo-TPA
Os resultados demonstraram que em doses baixas, o composto
do exemplo 1 da presente invenção apresentou redução do nível de PGE2 do que a dose mais elevada do composto da técnica anterior, os resultados mostram que o composto da invenção é mais eficaz na redução da inflamação do que o composto de origem correspondente.
Surpreendentemente, os resultados mostram que o composto do exemplo 1 da presente invenção inibe a liberação de TNF-α em uma potência mais elevada do que o composto da técnica anterior como apresentado na tabela 2, portanto, sendo mais eficaz na redução dos níveis de inflamação. Exemplo 11
Propriedades anti-inflamatórias em um modelo de dermatite de contato induzido por Benzalcônio em camundongos.
Os compostos testados são:
- (lip, 16ci)-9-fluoro-11 -hidróxi-16, 17-[l-metiletilideni bis (óxi)]-21-[l-oxo-[4-(nitrooximetil)benzóxi]] pregna-l,4-dieno-3,20-diona, preparado como descrito no exemplo 1;
- Triaccinolona acetonídeo que é o composto de referência para o composto do exemplo 1 (composto de ref.);
- (11 β)-17-[(etoxicarbonil) óxi]-U-hidróxi-21-[l-oxo-[4- (nitroóxi metil) benzóxi]] pregna-l,4-dieno-3,20-diona, preparado como descrito no exemplo 2;
A dermatite de contato irritativa foi induzida mediante a aplicação de cloreto de benzalcônio a S % (100 μΐ per sítio, dissolvido em óleo de oliva: acetona, 1:5 v/v) sobre o aspecto dorsal das duas orelhas. O diâmetro da orelha foi medido como um parâmetro para a formação do edema, antes e a cada hora durante 6 horas após a aplicação de cloreto de benzalcônio, usando um compasso de calibre eletrônico. A última medição foi executada em 8 horas após a indução da dermatite.
Os compostos testados foram aplicados topicamente dissolvidos em etanol: água estéril (1:1) e aplicados em um volume final de 100 μΐ, cinco minutos após a dermatite de contato irritativa ser induzida.
Os valores do edema da orelha (orelhas esquerdas) durante os tempos de 1 a 4 horas após os estímulos irritativos com cloreto de benzalcônio são representados na tabela 3.
O composto da presente invenção (Ex. de comp. 1) apresentou um efeito dependente da dose na inibição do edema de orelha com um melhor perfil do que triancinolona acetonídeo, principalmente em tempos mais
prematuros. Tabela 3
Tratamento Tfmr^ m·»*' * ar1ir*c3r. <ie benzalcônio (horas") 2 3 4 Ex. Comp. 1 0,026 ±0,005 0,035 ±0,008 0,053 ± 0,009 0,047 ± 0,007 Ex. Comp-1 1 0,020 ±0,006 0,035 ± 0,008 0,057 ±0,011 0,065 ±0,010 Ex. Comp. 1 3 0,018 ±0,004 0,042 ± 0,007 0,042 ±0,010 0,070 ± 0,007 Comp. Ref. 3 0,037 ± 0,005 0,063 ±0,010 0,041 ± 0,018 0,068 ± 0,022 Ex. Comp. 2 3 0,025 ± 0,008 0,028 ±0,009 0,040 ± 0,009 0,061 ±0,007 Veículo 0.039 ± 0,007 0.052 ± 0,008 0.067 ± 0,007 0.079 ±0,007
Exemplo 12
Propriedades 4-anti-inflamatórias em um modelo de microscopia Intravital em camundongos
O compostos testados são:
- (lip, 16a)-9-fluoro-ll-hidróxi-16, 17-[l-metiletilideno bis (óxi))-21 -[1 -oxo-[4-(nitrooximetil)benzóxi]] pregna-l,+-dieno-3,20-diona,
preparado como descrito no exemplo 1;
- Triancinolona acetonídeo que é o composto de referência para o composto do exemplo 1;
(lip>17-[(etoxicarbonil)oxi]-ll-hidróxi-21-[l-oxo-[4-
(nitrooximetil) benzóxi]]pregna-l ,4-dieno-3,20-diona, preparado como descrito no exemplo 2;
- Prednicarbato que é o composto de referência para o composto
do exemplo 2;
Camundongos machos C57B16 serão anestesiados por injeção intraperitoneal de uma mistura de 10 mg/kg de xilazma (MTC Pharmaceuticals, Cambridge, Ontario, Canada) e 200 mg/kg de cloridreto de cetamina (Rogar/STB, London1 Ontario, Canada). A microscopia Intravital seii executada sobre a borda Ioi da pele, cuja espessura não permite visualizar a interação das células leucócitas/endoteliais por simples trans-iluminação. Portanto, após a anestesia, os camundongos receberão uma injeção intravenosa de uma tintura fluorescente, rodamina 6G (Sigma, St. Louis, MO, USA, 03 mg/kg). Nesta dose, a rodamina 6G rotula os leucócitos e as plaquetas e foi mostrada não ter nenhum efeito sobre os cinéticos de leucócito. Depois, uma incisão abdominal de alinhamento central será executada, a partir do diafiagma, se prolongando para a região pélvica. A pele cuidadosamente será separada do tecido subjacente, mas permaneceu ligada lateralmente, assim o fornecimento de sangue para a borda da pele permaneceu intacto. A borda da pele seri prolongada sobre um pedestal de observação para expor a microvasculatura dérmica e amarrada ao longo das bordas usando suturas de 4,0. Os tecidos dérmicos expostos serão superftindidos com um bicaibonato- salina tamponanda pH 7,4, pata evitar a desidratação do tecido. A microcirculação será observada usando um microscópio invertido (Nikon) com uma lente objetiva X20, e a rodamina 6G permite a visualização e quantificação do número de leucócitos em rotação e aderentes, por epi-iluminaçâo em 510 a 560 nm, usando um filtro de emissão de 590 nm. Vênulas não ramificadas isoladas (20 a 40 Mm de diâmetro) serão selecionadas para o estudo. As imagens da vênula selecionada serão registradas durante 5 min, após um período de equilíbrio de 15 min e o fim deste intervalo de 5 min foi considerado como tempo 0. A aderência de leucócito será determinada após a reprodução do vídeo, sobre o comprimento do vaso de 100 Mm (tabela 4). Um leucócito sera considerado aderente ao endotélio se permaneceu estacionário por 30 s ou mais. O fluxo de leucócito será definido como o número de leucócitos per minuto movendo em uma velocidade menor do que aqueles dos eritrócitos, que passaram um ponto de referência na vênula. As mudanças no fluxo de leucócitos em rotação setão avaliadas como diferenças entre o número de leucócitos em rotação em cada intervalo e o número basal de leucócitos em rotação (tabela 5).
Os compostos testados foram aplicados topicamente dissolvidos 62 ^ V
em etanol:água estéril (1:1) e aplicados em um volume final de 100 μΐ, cinco minutos após a dermatite de contato irritativa ser induzida.
Os resultados demonstraram que o composto da invenção apresentou mudanças estatisticamente significativas no diâmetro do vaso (Tabela 4), além do mais, ambos os compostos testados reduziram estatisticamente os leucócitos em rotação (Tabela 5), um ponto final de inflamação primário, em grau mais elevado do que os compostos da técnica anterior.
Tabela 4: Mudanças no diâmetro do vaso
Tratamento Area sob a curva (mudança no diâmetro do vaso) Veículo 546 1135 Ex. de Composto 1 (3 nmol) 114 ±32* Triancinolona (3 nmol) 278 ± 78 Ex. de Composto 2 (3 nmol) 175 ± 70* Prednicarbato (3 nmol) 282171 * Estatisticamente diferente do veículo Tabela 5: Leucócitos em rotação Tratamento Area sob a curva (mudança no fluxo de leucócitos em rotação) Veículo 941 ±188 Ex. de Composto 1 (3 nmol) 247 ±35* Triancinolona (3 nmol) 3761129* Ex. de Composto 2 (3 nmol) 300 ±75* Prednicarbato (3 nmol) 4121112* * Estatisticamente diferente do veículo
Claims (30)
1. Compostos, caracterizados pelo fato de serem de fórmula <formula>formula see original document page 64</formula> (I) em que R é o resíduo de cortícosteróide de fórmula (Π): <formula>formula see original document page 64</formula> em que R1 é -OC(O)OmRi em que m é 0 ou 1, Ri é uma CrCi0 alquila ramificada ou reta; R2 é um átomo de hidrogênio ou -CH3; ou Rj e R2 quando tomados juntos são o grupo de fórmula (III) <formula>formula see original document page 64</formula> (III) em que Rai e Ra2 são independentemente selecionados de H, uma cadeia de alquila C1-C10 linear ou ramificada; R1 e R2 podem ser ligados aos átomos de carbono em 16 e 17 da estrutura esteroidal na posição α ou β; R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; Z é um grupo capaz de ligar X selecionados do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 65</formula> em que R' e R" são independentemente selecionados de H ou Ci-C4 alquila reta ou ramificada; X é um radical bivalente tendo os seguintes significados: a) C1-C20 alquileno reto ou ramificado, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substtaintes selecionados do grupo consistindo de: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é - OC(O) (CrC10 alquU)-0N02 ou -O(C,.C10 alquil)-0NO2; b) um grupo de C5-C7 cicloalquileno opcionalmente substituído com grupo de C1-C10 alquila linear ou ramificada; <formula>formula see original document page 65</formula> em que η é um número inteiro de O a 20; n1 é um número inteiro de 1 a 20; e) em que Iila é um número inteiro de 1 a 20; Z1 é-C(O)O-ou-OC(O)-; η é como acima definido; n1 é como acima definido; com a condição de que quando X for selecionado dos radicais bivalentes mencionados sob c)-e), o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo -(CH2)n1-; <formula>formula see original document page 66</formula> em que n1* é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n1 são como acima definidos; com a condição de que na fórmula (VII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo Xj; g) <formula>formula see original document page 66</formula> em que: um número inteiro de O a 10; (VIII) em que: Y1 é -CH2-CH2-(CH2)n2*-, ou -CH=CH-(CH2)n2*- em que n2* é um número inteiro de 0 a 10; n3a é 0 ou 1; Z1 é-C(O)O-ou-OC(O)-; n2 é O ou 1; R2éHouCH3; Xi é -(CH)„la- em que nla é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n' são como acima definidos; com a condição de que na fórmula (VIII) o grupo -ONO2 de fórmula (!) é ligado ao grupo X,; h) <formula>formula see original document page 67</formula> (IX) em que X2 é -O- ou -S-; n3 é um número inteiro de 1 a 6; n3b é um número inteiro de 1 a 10; n3c é um número inteiro de 1 a 10; i) <formula>formula see original document page 67</formula> em que: n4 é um número inteiro de 0 a 10; n5 é um número inteiro de 1 a 10; R45 R5, R65 R7 são os mesmos ou diferentes, e são H ou C1-C4 alquila reta ou ramificada; em que o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado à <formula>formula see original document page 68</formula> em que η5 é como definido acima; Y2 é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclieo saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, e é selecionado de <formula>formula see original document page 68</formula> (Yll) (Y12) (Y13); com a condiçío de que quando na fórmula (I) Z for -C(O)- e na fórmula (II) R, e R2 ambos na posição α forem tomados juntos e forma o grupo de fórmula (III) em que Rai e Ra2 são -CH3, R3 for um átomo de flúor, então X não possui os seguintes significados: a) Ci-C20 alquileno reto ou ramificado sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados do grupo consistindo de: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é - OC(O) (C1-Ci0 alquila) -ONO2 ou -O(C,-C10 alquila>0N02.
2. Compostos de fórmula (!) de acordo com a reivindicação, caracterizados pelo fato de que: no radical R de fórmula (H) os grupos R1, R2 e R3 possuem os seguintes significados: - Ri e R2 ambos na posição α são tomados juntos e forma o grupo de fórmula (ΙΠ) em que R« e Ra2 são -CHj, R3 é um átomo de flúor; ou - Rj é -OC(O)O1Jli na posição α em que m é 1 e R, é etila e R2 e R3 são átomos de hidrogênio; ou - Ri é -OC(O)OnlRi na posição α em que m é O, Ri é n- butila, R2 é -CH3 na posição β, R3 é um átomo de flúor.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que opcionalmente substituído com um ou mais de o substituintes selecionados do grupo consistindo de: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é -OC(O) (C1-C10 alquila)-0N02 ou -OiC1-C10 alquila>0N02; Zé -C(O)- ou -C(O)O-; X possui os seguintes significados: a) um CrCi0 alquileno reto ou ramificado, sendo (V) (V) em que η é um número inteiro de O a 5; n1 é um número inteiro de 1 a 5; e) <formula>formula see original document page 70</formula> em que nla é um número inteiro de 1 a 10; Z1 é -C(O)O- ou -OC(O)-; η é como acima definido; n1 é como acima definido; com a condição de que quando X for selecionado dos radicais bivalentes mencionados sob c)-e), o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo -(CH2)U1-; <formula>formula see original document page 70</formula> em que: Y1 é -CH2-CH2-(CH2)n2*-, ou -CH=CH-(CH2),2'- em que n2' é O ou é um número inteiro de 1 a 6; Z,,é-OC(O)-ou-C(O)O-; n2 é O ou 1; R2éHouCHj; X1 é -ÍCH)cla- em que n'ia é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n1 Sto como acima definido; com a condição de que na fórmula (VII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo X1; g) <formula>formula see original document page 71</formula> (VIII) em que: Y1,é -CH2-CH2-CCH2V23-, OU -CH=CH-(CH2),2*- em que e n2* n3aé 0 ou 1; Z1 é-C(O)O-ou-OC(O)-; n2é 0 ou 1; R2 é H ou CH3; X1 é -(CH)n"- em que n" é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n1 são como acima definidos; com a condição de que na fórmula (VIII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligados ao grupo X1; h) <formula>formula see original document page 71</formula> (K) em que X2 é -O- ou -S-; n3 é um número inteiro de 1 a 6, n3b é um número inteiro de 1 a 6, n3c é um número inteiro de 1 a 6; é O ou n23 é um número inteiro de 1 a 6; <formula>formula see original document page 71</formula> (X) em que: η4 é um número inteiro de 0 a 10; n5 é um número inteiro de 1 a 10; R41RsiR65R7SaoH; em que o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado à <formula>formula see original document page 72</formula> em que n5 é como definido acima; Y2 é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, e é selecionado de <formula>formula see original document page 72</formula> (Yll) (Y12) (Y13); com a condição de que quando na fórmula (I) Z for -C(O)- e na fórmula (II) Ri e R2 ambos na posição α forem tomados juntos e forma o grupo de fórmula (IlI) em que Rai e Ra2 são -CH3, R3 for um átomo de flúor, então X não possui os seguintes significados: a) um Ci-Ci0 alquileno reto ou ramificado, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados do grupo consistindo de: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é -OC(O) (C1-Ci0 alquil)-0N02 ou -O(C,-C,0 alquil)-0N02; preferivelmente X é um C1-Ci0 alquileno reto;
4. Compostos de fórmula (!) de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que X possui os seguintes significados: a) Ci-C10 alquileno reto; c) em que nu é urn número inteiro de 1 a 10, Z1 é -C(O)O- ou - O(CO)-, η é 0 ou 1 en1 é 1; com a condição de que quando X for selecionado dos radicais bivalentes mencionados sob c)-e), o grupo -ONO2 de fórmula (!) é ligado ao grupo -(CH2)01-; f) <formula>formula see original document page 73</formula> (V) em que η é 0 ou 1 en1 é 1; <formula>formula see original document page 73</formula> (VI) <formula>formula see original document page 73</formula> (ΥΠ) Y1 é -CH=CH-(CH2),2*- em que n2* é O, Zu é -OC(O)-, n2 é 1, R2 é CH3, Xi é -(CH),1"-, em que n1* é um número inteiro de 1 a 10; com a condição de que na fórmula (VlI) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo Xi; g) <formula>formula see original document page 74</formula> <formula>formula see original document page 74</formula> (VIII) em que n" é 1, Y1 é -CH=CH-(CH2),2"- em que n2* é O, Z1 é - C(O)O-, n2 é 1, R2 é CH3, Xi é -(CH),"- em que n'" é um número inteiro de 1 a 10; ou na fórmula (VHI) n3" é 0, Z1 é -OC(O)- ou -C(O)O-, n2 é 1, R2 é CH3 e X, é -(CH),"- em que n" é um número inteiro de 1 a 10; com a condição de que na fórmula (VIII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo Xi; h) <formula>formula see original document page 74</formula> (IX) em que X2 i s -O-; n3 é um número inteiro de 1 a 4; n3h é 1; n3c é 2; com a condição de que quando na fórmula (I) Z é -C(O)- e na fórmula (II) Ri e R2 ambos na posição α são tomados juntos e forma o grupo de fórmula (III) em que RAi e Ra2 são -CH3, Rj é um átomo de flúor, então X não pode ser CrCi0 alquileno reto.
5. Compostos de fórmula (!) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizados pelo fato de serem selecionados do seguinte grupo: <formula>formula see original document page 75</formula> (5) (6) P) <formula>formula see original document page 76</formula> <formula>formula see original document page 77</formula> <formula>formula see original document page 78</formula> <formula>formula see original document page 79</formula> <formula>formula see original document page 80</formula> <formula>formula see original document page 81</formula> <formula>formula see original document page 82</formula> <formula>formula see original document page 83</formula> 21 (69)
6. Composto de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 2 e 3, caracterizado pelo feto de que é (11 β, 16a)-9-fluoro-l l-hidróxi-16,17-[1- metiletilideno bis (òxi)]-21-[l-oxo-[4-(mtrooximetil) benzóxi]] pregna-1,4- dieno-3,20-diona.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizados pelo feto de serem para uso como medicamento.
8. Uso dos compostos de fórmula (!) <formula>formula see original document page 84</formula> (D caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento de dermatose responsivo ao corticosteróide, dermatite atópica, dermatite de contato, psoríase, dermatite seborréica em que na fórmula (I): R é o resíduo corticosteróide de fórmula (II): <formula>formula see original document page 85</formula> em que Ri é -OC(OX)mRi em que m é O ou 1, Ri é uma C1-Ci0 alquila ramificada ou reta, preferivelmente Ri é uma CrC6 alquila ramificada ou reta, os grupos de Ri preferidos são: metila, etila, n-propila, n-butila; R2 é um átomo de hidrogênio ou -CH3; ou Ri e R2 quando tomados juntos são o grupo de fórmula (ΙΠ) lima cadeia de alquila CrCi0 linear ou ramificada, preferivelmente (CrC5) alquila; mais preferivelmente RAÍ e Ra2 são -CH3 e o grupo de fórmula (ΙΠ) é <formula>formula see original document page 85</formula> Ri e R2 podem ser ligados aos átomos de carbono em 16 e 17 da estrutura esteroidal na posição α ou β; R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; preferivelmente na fórmula (II) Ri, R2 e R3 possuem os seguintes O (Π) (ΙΠ) em que Raí e Ra2 são independentemente selecionados de H, Significados: - Ri e R2 ambos na posição α são tomados juntos e formam o grupo de fórmula (Hl) em que Rai e Ra2 são -CH,, R3 é um átomo de flúor; ou - R1 é -OC(O)OmRi na posição o em que m é 1 e R1 é etila e R2 e R3 são átomos de hidrogênio; ou - Ri é -OC(O)OmRi- na posição α em que m é O, R1 é n- butila, R2 é -CH3 na posição β, R3 é um átomo de flúor; Z é um grupo capaz de ligar X selecionados do grupo consistindo de: -C(O)-, -C(O)O- ou em que R' e R" são independentemente selecionados de H ou CrC4 alquila reta ou ramificada; preferivelmente Z é -C(O)- ou -C(O)O-; X é um radical bivalente tendo os seguintes significados: e) Ci-C20 alquileno Mto ou ramificado, preferivelmente um Ci- Cio alquileno reto ou ramificado, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados do grupo consistindo de: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é -OC(O) (C,-C,0 alquil)-0N02 ou -0(Ci.Cio alquil)-0N02; preferivelmente X é um C,.C,0 alquileno reto; f) um grupo de C5-C7 cicloalquileno opcionalmente substituído com grupo de CrCi0 alquila linear ou ramificada, preferivelmente CH3; c) (V) (V) <formula>formula see original document page 87</formula> em que η i um número inteiro de 0 a 20, preferivelmente η é um número inteiro de 0 a 5; mais preferivelmente η é 0 ou 1; n1 é um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n1 é um número inteiro de 1 a 5; mais preferivelmente n1 é 1; e) <formula>formula see original document page 87</formula> (VI) em que n" é um número inteiro de 1 a 20, preferivelmente n" é um número inteiro de 1 a 10; Z1 é -C(O)O- ou -OC(O)-; preferivelmente Z1 é -C(O)O-; η é como acima definido; n1 é como acima definido; preferivelmente na fórmula (VI) nu é um número inteiro de 1 a 10; Z1 é-C(0)0-, η é 0 ou 1 e n1 é 1; com a condição de que quando X for selecionado do radicais bival entes mencionados sob c)-e), o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo -(CH2)111-; f) <formula>formula see original document page 87</formula> em que: Y' é -CH2-CH2-(CH2).2'-, ou -CH=CH-(CH2),2'- em que η2' é um número inteiro de 0 a 10; preferivelmente n2* é 0 ou é um número inteiro de 1 a 6; Zk é-OC(O)-ou-C(O)O-; n2 é 0 ou 1; preferivelmente n2 é 1; R2 é H ou CH3; preferivelmente R2 é CH3; X1 é -(CH).1*- em que n" é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n1 sSo como acima definidos; preferivelmente na fórmula (VII) Y1 é -CH=CH-(CH2)n2*- em que n2* é O, Z1. é -OC(O)-, n2 é 1, R2 é CH3, X1 é -(CH).1'-, em que n" é um número inteiro de 1 a 10; com a condição de que na fórmula (VD) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo X1; <formula>formula see original document page 88</formula> em que; Y1 é -CH2-CH2-(CH2).2'-, ou -CH=CH-(CH2).2*- em que e n2' é um número inteiro de O a 10; preferivelmente n2» é O ou n2* é um número inteiro de 1 a 6; n3'éO ou 1; Z1 é -C(O)O- ou -OC(O)-; n2 é O ou 1; preferivelmente n2 é 1; R2 é H ou CH3; preferivelmente R2 é CH3; X1 é -(CH)."- em que n1' é como acima definido, ou o radical bivalente de fórmula (V) em que η e n1 são como acima definidos; preferivelmente na fórmula (VDI) n" é 1, Y1 é -CH=CH- (CH2)n*- em ,ue π2 é O, Z1 é -C(O)O-, n2 é 1, R* é CH3, X, é -(CH)n"- em que n* é um número inteiro de 1 a 10; ou na fórmula (VIII), n3" é O, Z1 é -0C( O V ou -C(O)O-, n2 é 1, R2 é CH3 e X1 é -(CH),1*- em que n* é um número inteiro de 1 a 10; com a condição de que na fórmula (VIII) o grupo -ONO2 de fórmula (I) é ligado ao grupo X1; <formula>formula see original document page 89</formula> em que X2 é -O- ou -S-, preferivelmente X2 é -O-; n3 é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, e n» é um número inteiro de 1 a 10, preferivelmente de 1 a 6, mais preferivelmente n3b é 1 ou 2; D* é um número inteiro de 1 a 10, preferivelmente de 1 a 6, mais preferivelmente n30 é 2; i) <formula>formula see original document page 89</formula> (X) em que: n" é um número inteiro de 0 a 10; n! é um número inteiro de 1 a 10; R4, R51 R6, R7 são os mesmos ou diferentes, e são H ou C1-C4 alquila reta ou ramificada, preferivelmente R4, R5, R6, R7 são H; em que o grupo-ONO2 de fórmula (I) é ligado à <formula>formula see original document page 90</formula> em que η5 é como definido acima; Y2 é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteimtomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, e é selecionado de <formula>formula see original document page 90</formula> (Yll) (Y12) ΟΊ3);
9. Uso dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser para a preparação dos medicamentos para o tratamento de doenças ou distúrbios da pele ou membrana mucosa que compreende eczema, eritema, papulação, escarificação, erosão, exsudação, incrustação, prurido, inflamação, epidermálise bolhosa, eritema, verrugas, brotoeja de fralda, tinha crural, líquen rubro plano.
10. Uso do composto de fórmula (!) como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento de dermatose responsivo ao corticosteróide, inflamação, eczema, eritema, papulação, escarificação, erosão, exsudação, incrustação, prurido, epidermálise bolhosa, eritema, verrugas, brotoeja de fralda, tinha crural, Mquen rubro plano, dermatite seborréica.
11. Uso do composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento de dermatite atópica.
12. Uso do composto de fórmula (!) como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento de dermatite de contato.
13. Uso do composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento de psoríase.
14. Formulação farmacêutica tópica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 e 8 e excipientes farmacêuticos aceitáveis.
15. Formulação farmacêutica tópica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser selecionada do grupo compreendendo cremes, loções, formulações de ungüento ou composições de pulverização tópicas.
16. Formulação farmacêutica tópica, caracterizada pelo feto de que compreende o composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 6 e excipientes farmacêuticos aceitáveis.
17. Formulação farmacêutica tópica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de ser selecionada do grupo compreendendo cremes, loções, formulações de ungüento ou composições de pulverização tópicas.
18. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é -CO- compreendendo: (IIa) <formula>formula see original document page 92</formula> em que R1 é -OC(O)OroRj em que m é O ou I5 Ri é uma Ci-Cio alquila ramificada ou reta; R2 é um átomo de hidrogênio ou -CH3; ou Ri e R2 quando tomados juntos são o grupo de fórmula (ΙΠ) <formula>formula see original document page 92</formula> em que RAi e Ra2 são independentemente selecionados de H, uma cadeia de alquila C1-Ci0 linear ou ramificada; R, e R2 podem ser ligados aos átomos de carbono em 16 e 17 da estrutura esteroidal na posição α ou β; Rj é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; com um composto de fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 92</formula> em que W é -OH, Cl, OU -OC(O)Rj em que Ra é uma Ci-C5 alquila lineax ou ramificada ou R, é R,, selecionado do grupo consistindo de: pentafluorfenóxi, 4-nitrofenóxi ou succimidinilóxi; X é como descrito na reivindicação 1 Q é -ONO2 ou Z2 em que Z2 é selecionado do grupo consistindo de: um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo de mesila ou um grupo de tosila, na presença de um agente de condensação, e lb) quando Q for Z2, converter o composto obtido na etapa a) em um derivado nitro pela reação com uma fonte de nitrato.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que quando W for -OH na etapa la) o agente de condensação é selecionado do grupo compreendendo dicicloexilcarbodiiimda, cloridreto de N-(3-dimetUaminopropil)-N-etílcarbodiimida e um catalisador, N1N- dimetilamino piridina ou N.N-calbonildiimidazol.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que quando W for -OC(O)R. na etapa la) o agente de condensação é um catalisador selecionado do grupo compreendendo: N,N- dimetilamino piridina, ou Ν,Ν-dimetilammo piridina e um ácido de Lewis selecionado de Sc(OTf)3 ou Bi(OTf)3.
21. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que quando W for Cl e Q for Z2, na etapa la) o agente de condensação é uma base orgânica selecionada do grupo compreendendo: N.N-dimetilamino piridina, trietilamina ou piridina.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 21, caracterizado pelo fato de que a etapa la) é realizada em um solvente orgânico adequado selecionado de Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidxofurano, benzeno, tolueno, dioxano ou um hidrocarboneto alifático polialogenado, em uma temperatura de -20 "C e 40 °C.
23. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que na etapa lb) a fonte de nitrato é selecionada do grupo compreendendo: nitrato de prata, nitrato de lítio, nitrato de sódio, nitrato de potássio, nitrato de magnésio, nitrato de cálcio, nitrato de ferro, nitrato de zinco ou nitrato de tetraalquilamônio.
24. Processo de acordo com as reivindicações 18 e 23, caracterizado pelo fato de que a etapa lb) é realizada no escuro, em um solvente selecionado do grupo que compreende: acetonitrila, tetraidrofurano, metil etil cetona, acetato de etila ou Ν,Ν'-dimetílformamida, em uma temperatura a partir da temperatura ambiente à temperatura de ebulição do solvente.
25. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é -C(O)O- compreendendo: <formula>formula see original document page 94</formula> em que R1 é -OC(O)OinRi em que m é O ou 1, R1 é uma C1-Ci0 alquila ramificada ou reta; R2 é um átomo de hidrogênio ou -CH3; ou R, e R2 quando tomados juntos Sio o grupo de fórmula (IH) <formula>formula see original document page 94</formula> (ΙΠ) em que Ra1 e Ra2 são independentemente selecionados de H1 uma cadeia de alquila CrC,o linear ou ramificada; R1 e R2 podem ser ligados aos átomos de carbono em 16 e 17 da estrutura esteroidal na posição α ou β; R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; com um composto de fórmula (Ic) <formula>formula see original document page 95</formula> (Ic) em que Q é -ONO2 ou Z2 em que Z2 é selecionado do grupo consistindo de: um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo de mesila ou um grupo de tosila; R4 é Cl, Br ou R,i em que R., é selecionado do grupo consistindo de; pentafluorfenóxi, 4-nitrofenóxi ou succimidinilóxi; 2b) quando Q for Z2, converter o composto obtido na etapa 2a) no derivado de nitro mediante a reação com uma fonte de nitrato.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo feto de que a etapa 2a) é realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica em um solvente aprótico polar/não polar selecionado do grupo compreendendo: NlIMimetilfonnamida, tetraidrofurano ou um hidrocarboneto alifático polialogenado, na faixa de temperatura entre 0° - 65°C.
27. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a etapa 2a) é realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica em um sistema de fase dupla H20/Et20 na faixa de temperatura entre 20 o-40 0C.
28. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a etapa 2a) é realizada na presença de N.N-dimeülamino piridina e um ácido de Lewis selecionado de Sc(OTf)3 ou Bi(OTf)3, em um solvente selecionado de Ν,Ν-dimetilformamida ou um hidrocarboneto alifático polialogenado.
29. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a etapa 2a) a fonte de nitrato é selecionada do grupo compreendendo: nitrato de prata, nitrato de lítio, nitrato de sódio, nitrato de potássio, nitrato de magnésio, nitrato de cálcio, nitrato de ferro, nitrato de zinco ou nitrato de tetraalquilamônio.
30. Processo de acordo com as reivindicações 25 e 29, caracterizado pelo fato de que a etapa 2b) é realizada no escuro, em um solvente selecionado do grupo compreendendo: acetonitrila, tetraidrofurano, metil etil cetona, acetato de etila ou Ν,Ν-dimetilfomiainida, em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até a temperatura de ebulição do solvente.
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