BRPI0614974A2 - composto, medicamento, inibidor da fosforilaÇço da cadeia leve regulatària da miosina, inibidor da via rho/rho quinase, e, mÉtodo para tratamento terapÊutico e/ou profilÁtico de glaucoma - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, MEDICAMENTO, INIBIDOR DA FOSFORILAÇçO DA CADEIA LEVE REGULATàRIA DA MIOSINA, INIBIDOR DA VIA Rho/Rho QUINASE, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE GLAUCOMA. Um composto representado pela fórmula (1) [A representa um anel saturado contendo nitrogênio; m representa um número inteiro de O a 2; n representa um número inteiro de 1 a 4; G^1^ representa átomo de hidrogénio, átomo de cloro, grupo hidroxila, um grupo alcóxi, ou grupo amino; G^2^ representa um átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo ciano, grupo carbóxi, um grupo alquila, um grupo alquenila, e outros; G^3^ representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo ciano, grupo carbóxi, um grupo alquila, um grupo alquenila, e outros; G^4^ representa grupo hidroxila, ou -N(R^1^)(R^2^) (R^1^ e R^2^ representam átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo aralquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, ou um grupo heterocíclico saturado); e G^5^ é um substituinte em um átomo de carbono constituindo anel de A, e representa átomo de hidrogênio, átomo de flúor, ou um grupo alquila] ou um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármaco, que inibe de modo potente a fosforilação de cadeia leve regulatória de miosina.

Description

"COMPOSTO, MEDICAMENTO, INIBIDOR DA FOSFORILAÇÃO DACADEIA LEVE REGULATÓRIA DA MIOSINA, INIBIDOR DA VIARho/Rho QUINASE, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO TERAPÊUTICOE/OU PROFILÁTICO DE GLAUCOMA"
Campo técnico
A presente invenção refere-se a um novo composto sulfonamidaou um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, utilizável como um pró-fármaco. A presente invenção também refere-se a um medicamentocompreendendo referido novo composto sulfonamida ou um sal do mesmo,ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármaco como um ingrediente ativo.
Arte antecedente
Movimentos de células incluem contração, migração, liberação,agregação e semelhantes, e a fosforilação da cadeia leve regulatória demiosina é importante para estes movimentos celulares. A cadeia leveregulatória de miosina é uma subunidade tendo um peso molecular de 20 kDae constituindo miosina, que existe nas células do músculo liso e várias célulasque não são de músculos, como neutrófilos, plaquetas e células de nervos deanimais de sangue quente (Barany, K., et al., Biochemistry of Smooth MuscleContraction, pp. 21-35, 1996). Miosina existente em células de músculo liso evárias células não de músculos, como neutrófilos, plaquetas e células denervos de animais de sangue quente, são constituídas por uma subunidade decadeia pesada de miosina tendo um peso molecular de cerca de 200 kDa, asubunidade de cadeia leve regulatória de miosina tendo um peso molecular decerca de 20 kDa, e uma subunidade de cadeia leve constitutiva de miosinatendo um peso molecular de cerca de 17 kDa.
A cadeia leve regulatória de miosina é principalmente fosforiladapela miosina de cadeia leve quinase para aumentar a atividade de miosinaATPase existente na subunidade de miosina de cadeia pesada (Barany, M., etal., Biochemistry of Smooth Muscle Contraction, ρρ. 321-339, 1996). Sabe-sequê a miosina ativada tendo a atividade de ATPase aumentada torna possívelinteragir com actina e ativar os aparelhos de movimento do citoesqueleto paraativar os movimentos celulares. Isto é, sabe-se que a ativação de miosinarefere-se à contração celular (Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol., 51, pp.299-313, 1989). Sabe-se, também, que a ativação de miosina refere-se àmudança de morfologia celular (Schmidt, J. T. et al., J, Neurobiol., 52 (3), pp.175-188, 2002). Sabe-se que a ativação de miosina refere-se à migraçãocelular (Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp. 69-72, 1999). Além disso, sabe-seque a ativação de miosina refere-se à liberação celular (Kitani, S., et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp. 48-54, 1992). Sabe-se ainda quea ativação de miosina refere-se à agregação celular (Itoh, K., et al., Biochim.Biophys. Acta., 1136, pp. 52-56, 1992). Sabe-se também que a ativação demiosina refere-se à apoptose celular (Mills, J. C. et al., J. Cell Biol., vol. 140,número 3, pp. 627-636, 1998). Com base nestas descobertas, considera-se queum agente que inibe a fosforilação da cadeia leve regulatória de miosinasuprime a contração celular, regula a mudança da morfologia celular, suprimea migração celular, suprime a liberação celular, suprime a agregação celular esuprime a apoptose celular.
A contração celular está profundamente envolvida em doençasrelacionadas com a contração de várias camadas de músculo liso. Osexemplos de tais doenças incluem, por exemplo, hipertensão (Samlyo, A. P.,et al., Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., vol. 134, pp. 209-34, 1999), anginapectoris (Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., vol. 43, número 4, pp. 1029-39,1999; Satoh, H., et al., Jpn. J. Pharmacol., 79 (suppl.), p. 211, 1999), espasmovascular cerebral (M. Satoh et al., the 57th General Meeting of JapanNeurosurgical Society, Collection of Abstracts, 153, 1998; N. Ono et al.,Pharmacol. Ther., vol. 82, número 2-3, pp. 123-31, 1991; Shimokawa et al.,Cardiovasc. Res., vol. 43, número 4, pp. 1029-39, 1999), disfunção erétil(Andersson, KE. et al., World J. Vrol., 15, pp. 14-20, 1997), bronquiteasmática (K. Iidzuka, Allergy, 47, 943, 1998; K. Iidzuka et al, Jpn. J.Respirology Society, 37, 196, 1999) e semelhantes.
A mudança da morfologia celular está profundamente envolvidaem doenças relacionadas com a mudança morfológica de várias células. Osexemplos de doenças relacionadas com a mudança de morfologia celularincluem, por exemplo, as relacionadas com as células de nervos dos olhos,várias disfunções dos nervos como retinopatia diabética, e glaucoma(Arakawa, Y, et al., BIO Clinica, 17 (13), pp. 26-28, 2002). Além disso, amigração celular está profundamente envolvida em doenças relacionadas coma migração de várias células. Os exemplos de tais doenças incluem, porexemplo, invasão de câncer e metástase (Itoh, K. et al, Nat. Med, vol. 5,número 2, pp. 221-5, 1999; Keely, P. et al, Trends Cell Biol., vol. 8, número3, pp. 101-6, 1998), nefrite (Fujimoto, O. et al, Journal of Japanese Society ofInternai Medicine, 88 (1), pp. 148-58, 1998) e semelhantes.
Além disso, considera-se que a liberação celular estáprofundamente envolvida em várias alergias e semelhantes (Keane-Myers A.et al, Curr. Allergy Asthma Rep, 1 (6): 550-557, 2001), e ainda, a agregaçãocelular é considerada como estando profundamente envolvida em trombose esemelhantes (Nakai, K. et al, Blood, vol. 90, número 10, pp. 3736-42, 1997).
Além disso, sabe-se que a apoptose celular está envolvia em doençasneurodegenerativas como mal de Alzheimer, mal de Parkinson e glaucoma,doenças virais, doenças hepáticas e semelhantes (Thompson, C. B, Science,vol. 267, pp. 1456-1462,1995).
Com base nestas descobertas, considera-se que uma substânciatendo uma ação inibitória na fosforilação de cadeia leve regulatória demiosina é utilizável como um ingrediente ativo de um medicamento paratratamento profilático e/ou terapêutico de uma doença relacionada com acontração celular, doença relacionada com mudança de morfologia celular,doença relacionada com migração celular, doença relacionada com liberaçãocelular, doença relacionada com agregação celular, e/ou doença relacionadacom apoptose celular.
Como agentes inibitórios da fosforilação de cadeia leveregulatória de miosina, são conhecidos os derivados de isoquinolina. Porexemplo, registrou-se que l-(5-isoquinolinasulfonil)-2-metilpiperazina (H-7)inibe a fosforilação de cadeia leve regulatória de miosina de artériamesentérica (documento não patente 1), e conhece-se -se também fármacosinibindo a fosforilação de cadeia leve regulatória de miosina de músculo lisoda íris (documento não patente 2), e astrócitos (documento não patente 3).Ainda, derivados de isoquinolina 5-substituídos também são conhecidos(documento de patente 1). No entanto, o átomo N sulfonamida nestesderivados de isoquinolina 5-substituídos não forma um anel e, assim, eles têmuma estrutura diferente da dos compostos da presente invenção. Ainda mais,compostos tricíclicos também são conhecidos (documento de patente 2). Noentanto, estes compostos são compostos tricíclicos e não têm sulfonamida, eassim eles são estruturalmente diferentes dos compostos da presente invenção.
Documento patente 1: publicação patente internacional 2004/009555
Documento de patente 2: publicação de patente internacionalnúmero 2004/108724
Documento não patente 1: Suzuki, A. et al., Br. J. Pharmacol.,109, pp. 703-712, 1993
Documento não patente 2: Howe, Ρ. H. et al., Biochem J., 255,pp. 423-429, 1988
Documento não patente 3: Mobley P. L., et al., Exp. Cell Res.,214, pp. 55-66, 1994Descrição da Invenção
Objeto a ser alcançado pela Invenção
Um objeto da presente invenção consiste em prover uma novasubstância tendo uma ação de inibir fortemente a fosforilação de cadeia leveregulatória de miosina. Outro objeto da presente invenção consiste em proverum medicamento compreendendo uma substância tendo a característica acimamencionada como um ingrediente ativo e utilizável para tratamentoprofilático e/ou terapêutico de doenças relacionadas com a contração celular,doenças relacionadas com a mudança de morfologia celular, doençasrelacionadas com a migração celular, doenças relacionadas com a liberaçãocelular, doenças relacionadas com agregação celular, e doenças relacionadascom apoptose celular.
Meios para alcançar o objeto
Os inventores da presente invenção conduziram várias pesquisaspara alcançar os objetos acima mencionados, ou seja, eles sintetizaram várioscompostos sulfonamida representados pela seguinte fórmula (1) e estudaramas ações farmacológicas dos mesmos. Como um resultado, eles verificaramque estes compostos sulfonamida têm uma ação de inibir fortemente afosforilação de cadeia leve regulatória de miosina, e eram utilizáveis comoum ingrediente ativo de um medicamento para o tratamento profilático e/outerapêutico de doenças, em que está envolvida a fosforilação de cadeia leveregulatória de miosina, como as doenças relacionadas com a contraçãocelular, doenças relacionadas com a mudança de morfologia celular, doençasrelacionadas com a migração celular, doenças relacionadas com a liberaçãocelular, doenças relacionadas com apoptose celular. Além disso, a fim deverificar a aplicabilidade dos compostos sulfonamida acima mencionados adoenças específicas, em que está envolvida a fosforilação de cadeia leveregulatória de miosina, eles também examinaram a ação inibitória damigração de neutrófilos e a ação redutora da pressão intraocular doscompostos sulfonamida acima mencionados em animais. Como resultado, elesverificaram que os compostos sulfonamida acima mencionados têm uma açãoredutora superior da pressão intraocular, e eram utilizáveis como agentesterapêuticos de doenças oculares, como glaucoma. A presente invenção foirealizada com base nestas descobertas.
A presente invenção assim provê o seguinte.
<1> Um composto representado pela seguinte fórmula geral (1)ou um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármaco:
[Fórmula 1]
<formula>formula see original document page 7</formula>
[na fórmula geral (1), A representa um anel saturado contendo nitrogênio;m representa um número inteiro de 0, 1, ou 2;η representa um número inteiro de 1, 2, 3, ou 4;G1 representa átomo de hidrogênio, átomo de cloro, grupohidroxila, um grupo alcóxi, ou grupo amino;
G representa um átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupociano, grupo carbóxi, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, um grupo alquinila que pode sersubstituído, um grupo alcóxi que pode ser substituído, um grupo alquiltio quepode ser substituído, um grupo amino que pode ser substituído, um grupoalquilsulfinila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfonila que pode sersubstituído, ou um grupo arila que pode ser substituído;
G representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,grupo hidroxila, grupo ciano, grupo carbóxi, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinilaque pode ser substituído, um grupo alcóxi que pode ser substituído, um grupoalquiltio que pode ser substituído, um grupo amino que pode ser substituído,um grupo alcoxicarbonila que pode ser substituído, um grupo acila que podeser substituído, um grupo acilóxi que pode ser substituído, um grupoalquilsulfinila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfonila que pode sersubstituído, ou um grupo arila que pode ser substituído (desde que G3substitua na posição 3, 6, 7, ou 8 do anel isoquinolina) ;
G4 representa grupo hidroxila, ou -NtR1XR2) (R1 e R2 podem seriguais ou diferentes, e independentemente representam átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, grupo alquenila que pode ser substituído, grupo alquinila quepode ser substituído, ou grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído); e
G5 representa um substituinte em um átomo de carbonoconstituindo anel constituindo o anel saturado contendo nitrogêniorepresentado por A, e representa átomo de hidrogênio, átomo de flúor, ou umgrupo alquila];
<2> O composto ou um sal, ou um derivado do mesmo que é umpró-fármaco de acordo com <1>, em que m é 1;
<3> O composto ou um sal, ou um derivado do mesmo que é umpró-fármaco de acordo com <1>, em que η é 2 ou 3;
<4> O composto ou um sal, ou um derivado do mesmo que é umpró-fármaco de acordo com <1>, em que G3 é átomo de hidrogênio;<5> O composto ou um sal, ou um derivado do mesmo que é umpró-fármaco de acordo com <1>, em que G5 é átomo de hidrogênio; e
<6> O composto ou um sal, ou um derivado do mesmo que é umpró-fármaco de acordo com <1>, em que G4 é -N(R1)CR2).
De outro aspecto, a presente invenção provê um medicamentocompreendendo um composto representado pela fórmula (1) acimamencionada ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um derivadodo mesmo, que é um pró-fármaco como um ingrediente ativo. Estemedicamento pode ser usado para tratamento profilático e/ou terapêutico deuma doença relacionada com contração celular, doença relacionada commudança de morfologia celular, doença relacionada com migração celular,doença relacionada com liberação celular, doença relacionada com agregaçãocelular, e doença relacionada com apoptose celular. A presente invençãotambém provê um inibidor da fosforilação de cadeia leve regulatória demiosina contendo um composto representado pela fórmula (1) acimamencionada ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, ou um derivadodo mesmo, que é um pró-fármaco como um ingrediente ativo.
De outro aspecto, a presente invenção provê uso de um compostorepresentado pela fórmula (1) acima mencionada ou um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo, ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármaco parafabricação do medicamento acima mencionado, e um método para tratamentoprofilático e/ou terapêutico de uma doença relacionada com contração celular,doença relacionada com mudança de morfologia celular, doença relacionadacom migração celular, doença relacionada com liberação celular, doençarelacionada com agregação celular, e doença relacionada com apoptosecelular, que compreende a etapa de administrar uma quantidadeprofilaticamente e/ou terapeuticamente efetiva de uma substância, parapreparação do medicamento acima mencionado, que é selecionado dentre ogrupo consistindo de um composto representado pela fórmula (1) acimamencionado, um sal físiologicamente aceitável do mesmo, e um derivado domesmo que é pró-fármaco para um mamífero incluindo humano.
A presente invenção ainda provê um medicamentocompreendendo uma combinação de uma substância selecionada dentre ogrupo consistindo de um composto representado pela fórmula (1) acimamencionado, um sal físiologicamente aceitável do mesmo, e um derivado domesmo que é um pró-fármaco, e um fármaco para uso em combinação.
Um medicamento com base na combinação acima mencionada éutilizável para tratamento profilático e/ou terapêutico de, por exemplo, doençarelacionada com contração celular, doença relacionada com mudança demorfologia celular, doença relacionada com migração celular, doençarelacionada com liberação celular, doença relacionada com agregação celular,e/ou doença relacionada com apoptose celular, e sendo provido pela presenteinvenção.
Melhor modo para realizar a invenção
Este pedido é um pedido de patente reivindicando as prioridadesconvencionais com base no pedido de patente depositado no Japão: pedido depatente japonesa no. 2005-248556 (depositado em 30 de agosto de 2005). Asdescrições completas do relatório e das reivindicações do pedido de patentejaponesa acima mencionado são incorporadas neste relatório como descriçãopor referência.
No relatório, salvo particularmente indicado, exemplos do átomode halogênio incluem átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, eátomo de iodo.
Exemplos do grupo alquila incluem, por exemplo, um grupohidrocarboneto saturado, reto, ramificado, ou cíclico, e um grupohidrocarboneto saturado consistindo uma combinação do mesmo, e um grupoalquila inferior é preferido. No relatório, o termo "inferior" significa que onúmero de átomos de carbono constituindo um determinado grupo funcionalé, por exemplo, 1 a 6. Como o grupo alquila inferior, por exemplo, um grupoalquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono é preferido, e um grupo alquilatendo de 1 a 3 átomos de carbono é particularmente preferido. O mesmo devese aplicar a uma porção alquila de outros substituintes tendo a porção alquila(por exemplo, um grupo alcóxi e outros).
Exemplos preferidos do grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos decarbono incluem, por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo n-propila,grupo isopropila, grupo ciclopropila e outros, e exemplos preferidos do grupoalquila tendo de 4 a 6 átomos de carbono incluem, por exemplo, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo s-butila, grupo t-butila, grupo ciclobutila, grupociclopropilmetila, grupo n-pentila, grupo ciclopentila, grupo ciclopropiletila,grupo ciclobutilmetila, grupo n-hexila, grupo ciclohexila, grupociclopropilpropila, grupo ciclobutiletila, grupo ciclopentilmetila e outros.Como o grupo alquila, por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, e grupo isopropila são particularmente preferidos.
Exemplos do grupo alquenila incluem, por exemplo, um grupoalquenila inferior, contendo uma ou mais ligações duplas e outros, e um grupoalquenila inferior contendo uma ligação dupla é preferido. Como o grupoalquenila inferior, por exemplo, um grupo alquenila tendo de 2 a 5 átomos decarbono é preferido, e um grupo alquenila tendo de 2 a 4 átomos de carbono éparticularmente preferido. Exemplos preferidos do grupo alquenila tendo de 2a 4 átomos de carbono incluem, por exemplo, grupo vinila, grupo alila, grupopropenila, grupo butilideno, grupo but-l-enila, grupo but-2-enila, grupo but-3-enila, e outros, e exemplos preferidos do grupo alquenila tendo 5 átomos decarbono incluem, por exemplo, grupo pentilideno, grupo pent-l-enila, grupopent-2-enila, grupo pent-3-enila, grupo pent-4-enila, e outros. Como o grupoalquenila, por exemplo, grupo vinila, grupo alila, e grupo propenila são maispreferidos, grupo vinila e grupo alila são ainda mais preferidos, e grupo alila éparticularmente preferido. Apresenta-se, também, outra forma de realizaçãoem que o grupo vinila é particularmente preferido.
Exemplos do grupo alquinila incluem, por exemplo, um grupoalquinila inferior contendo uma ou mais ligações triplas, e outros, e um grupoalquinila inferior contendo uma ligação tripla é preferido. Como o grupoalquinila inferior, por exemplo, um grupo alquinila tendo de 2 a 5 átomos decarbono é preferido. Especificamente, exemplos preferidos incluem grupoetinila, grupo prop-l-inila, grupo prop-2-inila, grupo but-l-inila, grupo but-2-inila, grupo but-3-inila, grupo pent-l-inila, grupo pent-2-inila, grupo pent-3-inila, grupo pent-4-inila e outros. Grupo etinila, grupo prop-2-inila, e grupobut-3-inila são mais preferidos, grupo etinila, e grupo prop-l-inila são aindamais preferidos, e grupo etinila é particularmente preferido.
Exemplos do grupo alcóxi incluem, por exemplo, um grupoalquilóxi reto, ramificado, ou cíclico saturado, e um grupo alquilóxi saturadoconsistindo uma combinação do mesmo, e um grupo alcóxi inferior épreferido. Exemplos do grupo alcóxi inferior incluem, por exemplo, um grupoalcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcóxi tendo de 1 a 4átomos de carbono é preferido. Exemplos preferidos do grupo alcóxi tendo de1 a 4 átomos de carbono incluem, por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi,grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupo ciclopropóxi, grupo n-butóxi, grupoisobutóxi, grupo s-butóxi, grupo t-butóxi, grupo ciclobutóxi, grupociclopropilmetóxi, e outros, e exemplos preferidos, do grupo alcóxi tendo de 5ou 6 átomos de carbono incluem, por exemplo, grupo n-pentilóxi, grupociclopentilóxi, grupo ciclopropiletilóxi, grupo ciclobutilmetilóxi, grupo n-hexilóxi, grupo ciclohexilóxi, grupo ciclopropilpropilóxi, grupociclobutiletilóxi, grupo ciclopentilmetilóxi, e outros.Exemplos do grupo alquiltio incluem, por exemplo, um grupoalquiltio reto, ramificado, ou cíclico saturado, e um grupo alquiltio saturadoconsistindo uma combinação do mesmo, e um grupo alquiltio inferior épreferido. Como o grupo alquiltio inferior, por exemplo, um grupo alquiltiotendo de 1 a 4 átomos de carbono é preferido. Especificamente, exemplospreferidos incluem grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupoisopropiltio, grupo ciclopropiltio, grupo n-butiltio, grupo isobutiltio, grupo s-butiltio, grupo t-butiltio, grupo ciclobutiltio, grupo ciclopropilmetiltio, eoutros.
Exemplos do grupo amino incluem, por exemplo, grupo -NH2.
Exemplos do grupo alcoxicarbonila incluem, por exemplo, umgrupo consistindo do grupo alcóxi acima mencionado ao qual o grupocarbonila é adicionado na extremidade, e um inferior um grupoalcoxicarbonila é preferido. Exemplos do grupo alcoxicarbonila inferiorincluem, por exemplo, um grupo consistindo de um grupo alcóxi tendo de 1 a6 átomos de carbono ao qual o grupo carbonila é adicionado na extremidade,e um grupo consistindo de um grupo alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbonoao qual o grupo carbonila é adicionado na extremidade é preferido.Especificamente, exemplos preferidos incluem grupo metoxicarbonila, grupoetoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupociclopropoxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila, grupo isobutoxicarbonila,grupo s-butoxicarbonila, grupo t-butoxicarbonila, grupo ciclobutoxicarbonila,grupo ciclopropilmetoxicarbonila, e outros.
Exemplos preferidos do grupo acila incluem, por exemplo, umgrupo alcanoíla e um grupo arilcarbonila. Um grupo alcanoíla é preferido, eum grupo alcanoíla inferior é mais preferido. Exemplos do grupo alcanoílaincluem, por exemplo, um grupo alquilcarbonila reto, ramificado, ou cíclicosaturado, e um grupo alquilcarbonila saturado consistindo uma combinaçãodo mesmo, e a porção alquila pode conter uma ou mais ligações insaturadas.Como o grupo alcanoíla inferior, por exemplo, um grupo acila tendo de 2 a 5átomos de carbono é preferido. Especificamente, exemplos preferidos incluemgrupo acetila, grupo propanoíla, grupo butanoíla, grupo 2-metilpropanoíla,grupo ciclopropilcarbonila, grupo pentanoíla, grupo 3-metilbutanoíla, grupo2,2-dimetilpropanoíla, grupo ciclobutilcarbonila, e outros.
Exemplos preferidos do grupo acilóxi incluem, por exemplo, umgrupo alcanoilóxi (grupo alquilcarbonilóxi) e um grupo arilcarbonilóxi. Umgrupo alcanoilóxi é preferido, e um grupo alcanoilóxi inferior é maispreferido. A porção alquila do grupo alcanoilóxi pode conter uma ou maisligações insaturadas. Como o grupo alcanoilóxi inferior, por exemplo, umgrupo acilóxi tendo de 2 a 5 átomos de carbono é preferido. Especificamente,exemplos preferidos incluem grupo acetóxi, grupo propanoilóxi, grupobutanoilóxi, grupo 2-metilpropanoilóxi, grupo ciclopropilcarbonilóxi, grupopentanoilóxi, grupo 3-metilbutanoilóxi, grupo 2,2-dimetilpropanoilóxi, grupociclobutilcarbonilóxi, e outros.
Exemplos preferidos do grupo alquilsulfmila incluem, porexemplo, um grupo alquilsulfmila inferior. Como o grupo alquilsulfmilainferior, por exemplo, um grupo alquilsulfmila tendo de 1 a 4 átomos decarbono é preferido. Especificamente, exemplos preferidos incluem grupometilsulfinila, grupo etilsulfinila, grupo n-propilsulfinila, grupoisopropilsulfinila, grupo ciclopropilsulfinila, grupo n-butilsulfinila, grupoisobutilsulfinila, grupo s-butilsulfinila, grupo t-butilsulfinila, grupociclobutilsulfinila, grupo ciclopropilmetilsulfinila, e outros.
Exemplos preferidos do grupo alquilsulfonila incluem, porexemplo, um grupo alquilsulfonila inferior. Como o grupo alquilsulfonilainferior, por exemplo, um grupo alquilsulfonila tendo de 1 a 4 átomos decarbono é preferido. Especificamente, exemplos preferidos incluem grupometilsulfonila, grupo etilsulfonila, grupo n-propilsulfonila, grupoisopropilsulfonila, grupo ciclopropilsulfonila, grupo n-butilsulfonila, grupoisobutilsulfonila, grupo s-butilsulfonila, grupo t-butilsulfonila, grupociclobutilsulfonila, grupo ciclopropilmetilsulfonila, e outros.
Exemplos do anel arila incluem, por exemplo, um anelmonocíclico aromático, um anel aromático policíclico condensado, e outros.Apesar do anel arila pode ser um anel hidrocarboneto, ele pode conter um oumais, por exemplo, 1 a 3, um ou mais tipos de heteroátomos selecionadosdentre o grupo consistindo de átomo de nitrogênio, átomo de enxofre, e átomode oxigênio como átomos constituindo anel diferentes de átomo de carbono.
Exemplos do anel monocíclico aromático incluem, por exemplo,um hidrocarboneto monocíclico aromático, um anel heterocíclico monocíclicoaromático contendo um ou mais heteroátomos, e outros. Exemplos incluem,por exemplo, anel benzeno, e um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6membros contendo um ou mais heteroátomos. Especificamente, exemplospreferidos do anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros incluemtiofeno, piridina, fiirano, tiazol, oxazol, pirazol, pirazina, pirimidina, pirrol,imidazol, piridazina, isotiazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furazano, e outros.
Exemplos do anel aromático policíclico condensado incluem, porexemplo, um hidrocarboneto aromático policíclico condensado, um anelaromático heterocíclico policíclico condensado contendo um ou maisheteroátomos, e outros. Exemplos do hidrocarboneto aromático policíclicocondensado incluem, por exemplo, um hidrocarboneto aromático policíclicocondensado tendo de 9 a 14 átomos de carbono, isto é, hidrocarboneto bi outricíclico aromático, e exemplos específicos preferidos incluem, por exemplo,naftaleno, indeno, fluoreno, antraceno, e outros. Exemplos do anelheterocíclico aromático policíclico condensado incluem, por exemplo, umanel heterocíclico policíclico condensado aromático de 9 a 14 membros,preferivelmente de 9 ou 10 membros contendo um ou mais, por exemplo, 1 a4, heteroátomos, e outros, e exemplos específicos preferidos incluem, porexemplo, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol,benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, quinolina, isoquinolina, indol, quinoxalina,fenantoridina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, naftilidina, quinazolina,cinolina, carbazol, β-carbolina, acridina, fenazina, ftalimida, tioxanteno, eoutros.
Exemplos do grupo arila incluem, por exemplo, um grupomonocíclico aromático, um grupo policíclico condensado aromático, e outros,e um resíduo monovalente obtido por remoção arbitrária um átomo dehidrogênio do anel arila explicado acima pode ser exemplificado.
Exemplos do grupo monocíclico aromático incluem, porexemplo, um resíduo monovalente obtido por remoção arbitrária de um átomode hidrogênio de um anel monocíclico aromático. Exemplos específicospreferidos do grupo monocíclico aromático incluem grupo fenila, grupotienila (grupo 2 ou 3-tienil), grupo piridila (grupo 2, 3, ou 4-piridil), grupofurila (grupo 2 ou 3-furil), grupo tiazolila (grupo 2, 4 ou 5-tiazolil), grupooxazolila (grupo 2, 4 ou 5-oxazolil), grupo pirazolila (grupo 1, 3 ou 4-pirazolil), grupo 2-pirazinila, grupo pirimidinila (grupo 2, 4 ou 5-pirimidinil),grupo pirrolila (grupo 1, 2 ou 3 pirrolil), grupo imidazolila (grupo 1, 2 ou 4imidazolil), grupo piridazinila (grupo 3 ou 4-piridazinil), grupo 3-isotiazol,grupo 3-isoxazolila, grupo 1,2,4-oxadiazol-5-ila, grupo l,2,4-oxadiazol-3-ila,e outros.
Exemplos do grupo policíclico condensado aromático incluem,por exemplo, um resíduo monovalente obtido por remoção arbitrária de umátomo de hidrogênio a partir de um anel policíclico condensado aromático bi-a tetracíclico, preferivelmente, bi- ou tricíclico.Exemplos específicos preferidos do grupo policíclico condensadoaromático incluem, por exemplo, grupo 1-naftila, grupo 2-naftila, grupo 2-indenila, grupo 2-antrila, grupo quinolila (grupo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-quinolil),grupo isoquinolila (grupo 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-isoquinolil), grupo indolila(grupo 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7-indolil), grupo isoindolila (grupo 1, 2, 4 ou 5-isoindolil), grupo ftalazinila (grupo 1, 5 ou 6-ftalazinil), grupo quinoxalinila,(grupo 2, 3 ou 5-quinoxalinil), grupo benzofiiranila (grupo 2, 3, 4, 5 ou 6-benzofuranil), grupo benzotiazolila (grupo 2, 4, 5 ou 6-benzotiazolil), grupobenzimidazolila (grupo 1, 2, 4, 5 ou 6-benzimidazolil), grupo fluorenila(grupo 1, 2, 3 ou 4-fluorenil), grupo tioxantenila, e outros.
O grupo aralquila representa, por exemplo, um grupo alquilasubstituído com um grupo arila (grupo arilalquil). A porção alquila do grupoarilalquila é similar ao grupo alquila acima mencionado, e a porção arila dogrupo arilalquila é similar a arila acima mencionada. Como a porção arila daarilalquila, um grupo monocíclico aromático é preferido, e exemplos do grupoarilalquila incluem, por exemplo, grupo benzila, grupo 2-tienilmetila, grupo3-tienilmetila, grupo 2-piridilmetila, grupo 3-piridilmetila, grupo 4-piridilmetila, grupo 2-furilmetila, grupo 3-furilmetila, grupo 2-tiazolilmetila,grupo 4-tiazolilmetila, grupo 5-tiazolilmetila, grupo 2-oxazolilmetila, grupo4-oxazolilmetila, grupo 5-oxazolilmetila, grupo 1-pirazolilmetila, grupo 3-pirazolilmetila, grupo 4-pirazolilmetila, grupo 2-pirazinilmetila, grupo 2-pirimidinilmetila, grupo 4-pirimidinilmetila, grupo 5-pirimidinilmetila, grupo1-pirrolilmetila, grupo 2-pirrolilmetila, grupo 3-pirrolilmetila, grupo 1-imidazolilmetila, grupo 2-imidazolilmetila, grupo 4-imidazolilmetila, grupo3-piridazinilmetila, grupo 4-piridazinilmetila, grupo 3-isotiazolilmetila, grupo3-isoxazolilmetila, grupo l,2,4-oxadiazol-5-ilmetila, grupo l,2,4-oxadiazol-3-ilmetila, e outros. Grupo benzila, grupo 2-tielnilmetila, grupo 3-tienilmetila,grupo 2-furilmetila, grupo 3-furiImetila, grupo 2-pirrolilmetila, e grupo 3-pirrolilmetila são preferidos, e grupo 2-furilmetila é particularmente preferido.
Exemplos do grupo arilalquila incluem, por exemplo, grupo 2-feniletila, grupo 2-(2-tienil) etila, grupo 2-(3-tienil) etila, grupo 2-(2-piridil)etila, grupo 2-(3-piridil) etila, grupo 2-(4-piridil) etila, grupo 2-(2-furil) etila,grupo 2-(3-fiiril) etila, grupo 2-(2-tiazolil) etila, grupo 2-(4-tiazolil) etila,grupo 2-(5-tiazolil) etila, grupo 2-(2-oxazolil) etila, grupo 2-(4-oxazolil) etila,grupo 2-(5-oxazolil) etila, grupo 2-(l-pirazolil) etila, grupo 2-(3-pirazolil)etila, grupo 2-(4-pirazolil) etila, grupo 2-(2-pirazinil) etila, grupo 2-(2-pirimidinil) etila, grupo 2-(4-pirimidinil) etila, grupo 2-(5-pirimidinil) etila,grupo 2-(1-pirrolil) etila, grupo 2-(2-pirrolil) etila, grupo 2-(3-pirrolil) etila,grupo 2-(l-imidazolil) etila, grupo 2-(2-imidazolil) etila, grupo 2-(4-imidazolil) etila, grupo 2-(3-piridazinil) etila, grupo 2-(4-piridazinil) etila,grupo 2-(3-isotiazolil) etila, grupo 2-(3-isoxazolil) etila, grupo 2-(l,2,4-oxadiazol-5-il) etila, grupo 2-(l,2,4-oxadiazol-3-il) etila, e outros. Grupo 2-feniletila, grupo 2-(2-tienil) etila, grupo 2-(3-tienil) etila, grupo 2-(2-furil)etila, grupo 2-(3-furil) etila, grupo 2-(2-pirrolil) etila, e grupo 2-(3-pirrolil)etila são preferidos, e grupo 2-(2-furil) etila é particularmente preferido.
Exemplos do grupo arilalquila incluem, por exemplo, grupo 1-feniletila, grupo l-(2-tienil) etila, grupo l-(3-tienil) etila, grupo 1 -(2-piridil)etila, grupo l-(3-piridil) etila, grupo 1 -(4-piridil) etila, grupo l-(2-furil) etila,grupo l-(3-furil) etila, grupo l-(2-tiazolil) etila, grupo l-(4-tiazolil) etila,grupo l-(5-tiazolil) etila, grupo l-(2-oxazolil) etila, grupo l-(4-oxazolil) etila,grupo l-(5-oxazolil) etila, grupo l-(l-pirazolil) etila, grupo l-(3-pirazolil)etila, grupo l-(4-pirazolil) etila, grupo l-(2-pirazinil) etila, grupo l-(2-pirimidinil) etila, grupo l-(4-pirimidinil) etila, grupo l-(5-pirimidinil) etila,grupo l-(l-pirrolil) etila, grupo l-(2-pirrolil) etila, grupo l-(3-pirrolil) etila,grupo l-(l-imidazolil) etila, grupo l-(2-imidazolil) etila, grupo l-(4-imidazolil) etila, grupo l-(3-piridazinil) etila, grupo l-(4-piridazinil) etila,grupo l-(3-isotiazolil) etila, grupo l-(3-isoxazolil) etila, grupo 1-(1,2,4-oxadiazol-5-il) etila, grupo l-(l,2,4-oxadiazol-3-il) etila, e outros. Grupo 1-feniletila, grupo 1 -(2-tienil) etila, grupo l-(3-tienil) etila, grupo 1 -(2-furil)etila, grupo l-(3-furil) etila, grupo 1-(2-pirrolil) etila, e grupo l-(3-pirrolil)etila são preferidos, e grupo 1-(2-furil) etila é particularmente preferido.
Exemplos do grupo heterocíclico saturado incluem, por exemplo,um grupo saturado heterocíclico monocíclico, e o anel do mesmo é, porexemplo, um anel de 3 a 7 membros, particularmente preferivelmente de 5 ou6 membros contendo um ou dois, preferivelmente um, heteroátomo.
Especificamente, exemplos preferidos incluem grupo tetrahidropiranila(grupo 3 ou 4-tetrahidropiranil), grupo 3-tetrahidrofurila, grupo piperidila(grupo 3 ou 4-piperidil), grupo 3-pirrolidila, grupo tetrahidrotiopiranila (grupo3 ou 4-tetrahidrotiopiranil), grupo 3-tetrahidrotiofurila, e outros. Grupotetrahidropiranila pode ser mencionado como um exemplo particularmentepreferido.
Exemplos preferidos do substituinte do grupo alquila que podeser substituído incluem, por exemplo, grupo hidroxila, um átomo dehalogênio, grupo carbóxi, grupo ciano, um grupo heterocíclico saturado, umgrupo acilamino, um grupo alquilsulfonilamino, grupo aminocarbonilamino,um grupo alquilaminocarbonilamino, um grupo arilaminocarbonilamino, umgrupo alquilsulfonilamino opcionalmente substituído com um ou mais átomosde halogênio, e outros. Grupo hidroxila, e um átomo de halogênio são maispreferidos, grupo hidroxila e átomo de flúor são ainda mais preferidos, egrupo hidroxila é particularmente preferido. Apresenta-se, também, outraforma de realização em que o átomo de flúor é particularmente preferido.
Como grupo alquila que pode ser substituído, grupo selecionadodentre grupo consistindo de exemplos preferidos mencionados acima para grupoalquila, grupo trifluorometila, grupo difluorometila, grupo hidroximetila, egrupo 2-hidroxietila é preferido. Grupo metila, grupo etila, grupo n-propila,grupo isopropila, grupo ciclopropila, grupo trifluorometila, grupodifluorometila, grupo hidroximetila, e grupo 2-hidroxietila são maispreferidos, e grupo metila é particularmente preferido.
Os substituintes do grupo alquenila que podem ser substituídos edo grupo alquinila que podem ser substituídos são similares ao substituinte dogrupo alquila acima mencionado que pode ser substituído.
Como o grupo alquenila que pode ser substituído, por exemplo,os exemplos preferidos mencionados acima para o grupo alquenila sãopreferidos, e como o grupo alquinila que pode ser substituído, por exemplo,os exemplos preferidos mencionados acima para o grupo alquinila sãopreferidos.
O substituinte do grupo alcóxi que pode ser substituído é similara, por exemplo, ó substituinte do grupo alquila acima mencionado que podeser substituído, e um ou mais átomos de halogênio são particularmentepreferidos.
Como o grupo alcóxi substituído, por exemplo, um grupo alcóxiopcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio é preferido,e um grupo alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos dehalogênio e tendo de 1 a 4 átomos de carbono é preferido. Quando o grupoalcóxi é substituído com dois ou mais átomos de halogênio, os átomos dehalogênio podem ser iguais ou diferentes.
Como o grupo alcóxi que pode ser substituído, um gruposelecionado dentre o grupo consistindo de, por exemplo, os exemplospreferidos do grupo alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono mencionadosacima, grupo monofluorometóxi, grupo difluorometóxi, grupotrifluorometóxi, e grupo 2,2,2-trifluoroetóxi são preferidos, e um gruposelecionado dentre o grupo consistindo dos exemplos preferidos do grupoalcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono mencionados acima, grupotrifluorometóxi, e grupo 2,2,2-trifluoroetóxi são particularmente preferidos.
Exemplos do substituinte do grupo alquiltio que pode sersubstituído incluem, por exemplo, um substituinte similar ao substituinte dogrupo alquila acima mencionado que pode ser substituído.
Como o grupo alquiltio que pode ser substituído, por exemplo, osexemplos preferidos do grupo alquiltio acima mencionado são preferidos.
Exemplos preferidos do grupo alcoxicarbonila que podem sersubstituídos incluem, por exemplo, um grupo consistindo do grupo alcóxiacima mencionado que pode ser substituído ao qual o grupo carbonila éadicionado na extremidade.
Exemplos do grupo amino que podem ser substituídos incluem,por exemplo, grupo -NH2, um grupo alquilamino, um grupo dialquilamino,um grupo acilamino, um grupo acil (alquil) amino, um grupoalquilsulfonilamino, um grupo alquilsulfonil (alquil) amino, um grupoalquilamino opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio,um grupo alquilsulfonilamino opcionalmente substituído com um ou maisátomos de halogênio, um grupo alquilsulfonil (alquil) amino opcionalmentesubstituído com um ou mais átomos de halogênio, e outros.
Exemplos preferidos do grupo alquilamino incluem, porexemplo, um grupo alquilamino inferior. Como o grupo alquilamino inferior,por exemplo, um grupo alquilamino tendo de 1 a 4 átomos de carbono épreferido. Especificamente, exemplos preferidos incluem grupo metilamino,grupo etilamino, grupo n-propilamino, grupo isopropilamino, grupociclopropilamino, grupo n-butilamino, grupo isobutilamino, grupo s-butilamino, grupo t-butilamino, grupo ciclobutilamino, grupociclopropilmetilamino, e outros.Exemplos do grupo dialquilamino incluem, por exemplo, umgrupo amino substituído com os grupos alquila iguais ou diferentes, e umgrupo dialquilamino inferior é geralmente preferido. Como o grupodialquilamino inferior, por exemplo, um grupo amino substituído com gruposalquila cada tendo de 1 a 4 átomos de carbono é preferido. Especificamente,exemplos preferidos incluem grupo dimetilamino, grupo etil (metil) amino,grupo dietilamino, grupo metil (n-propil) amino, grupo isopropil (metil)amino, grupo ciclopropil (metil) amino, grupo n-butil (metil) amino, grupoisobutil (metil) amino, grupo s-butil (metil) amino, grupo t-butil (metil)amino, grupo ciclobutil (metil) amino, grupo ciclopropilmetil (metil) amino, eoutros.
Exemplos do grupo acilamino incluem, por exemplo, um grupoamino substituído com o grupo acila acima mencionado, e exemplospreferidos do grupo acila são similares aos mencionados acima.
Especificamente, exemplos preferidos incluem grupo acetilamino, grupopropanoilamino, grupo butanoilamino, grupo 2-metilpropanoilamino, grupociclopropilcarbonilamino, grupo pentanoilamino, grupo 3-metilbutanoilamino, grupo 2,2'-dimetilpropanoilamino, grupo ciclobutilcarbonilamino, eoutros.
Exemplos do grupo acil (alquil) amino incluem, por exemplo, umgrupo amino simultaneamente substituído com um grupo acila e um grupoalquila, e exemplos preferidos do grupo acila e o grupo alquila são similaresaos mencionados acima. Especificamente, exemplos preferidos incluem grupoacetil (metil) amino, grupo metil (propanoil) amino, grupo butanoil (metil)amino, grupo metil (2-metilpropanoil) amino, grupo ciclopropilcarbonil(metil) amino, grupo metil (pentanoil) amino, grupo metil (3-metilbutanoil)amino, grupo 2,2'-dimetilpropanoil (metil) amino, grupo ciclobutilcarbonil(metil) amino, e outros.Exemplos do grupo alquilsulfonilamino incluem, por exemplo,um grupo amino substituído com o grupo alquilsulfonila acima mencionado, eexemplos preferidos do grupo alquilsulfonila são similares aos mencionadosacima. Especificamente, exemplos preferidos incluem grupometilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo n-propilsulfonilamino,grupo isopropilsulfonilamino, grupo ciclopropilsulfonilamino, grupo n-butilsulfonilamino, grupo isobutilsulfonilamino, grupo s-butilsulfonilamino,grupo t-butilsulfonilamino, grupo ciclobutilsulfonilamino, e grupociclopropilmetilsulfonilamino.
Exemplos do grupo alquilsulfonil (alquil) amino incluem, porexemplo, um grupo amino simultaneamente substituído com um grupoalquilsulfonila e um grupo alquila, e exemplos preferidos do grupoalquilsulfonila e o grupo alquila são similares aos mencionados acima.Especificamente, exemplo preferidos incluem grupo metil (metilsulfonil)amino, grupo etilsulfonil (metil) amino, grupo metil (n-propilsulfonil) amino,grupo isopropilsulfonil (metil) amino, grupo ciclopropilsulfonil (metil) amino,grupo n-butilsulfonil (metil) amino, grupo isobutilsulfonil (metil) amino,grupo s-butilsulfonil (metil) amino, grupo t-butilsulfonil (metil) amino, grupociclobutilsulfonil (metil) amino, e grupo ciclopropilmetilsulfonil (metil) amino.
Exemplos do grupo aminocarbonilamino incluem, por exemplo,grupo -NHCONH2.
Exemplos do grupo alquilaminocarbonilamino incluem, porexemplo, um grupo amino substituído com um grupo alquilaminocarbonila, eexemplos preferidos da porção alquilamino do grupo alquilaminocarbonilapara os do grupo alquilamino acima mencionado. Especificamente, exemplospreferidos incluem grupo metilaminocarbonilamino, grupo etilaminocarbonilamino, grupo n-propilaminocarbonilamino, grupo isopropilaminocarbonilamino, grupo ciclopropilaminocarbonilamino, grupo n-butilaminocarbonilamino, grupo isobutilaminocarbonilamino, grupo s-butilaminocarbonilamino, grupo t-butilaminocarbonilamino, grupo ciclobutilaminocarbonilamino, e grupo ciclopropilmetilaminocarbonilamino.
Exemplos do grupo arilaminocarbonilamino incluem, porexemplo, um grupo amino substituído com um grupo arilaminocarbonila, eexemplos preferidos da porção arila do grupo arilaminocarbonila sãosimilares para o do grupo arila acima mencionado. Especificamente,exemplos preferidos incluem grupo fenilaminocarbonilamino, grupotolilaminocarbonilamino, grupo xililaminocarbonilamino, grupomesitilaminocarbonilamino, grupo (l-naftil) aminocarbonilamino, e grupo (2-naftil) aminocarbonilamino.
Exemplos do grupo alquilamino opcionalmente substituídos comum ou mais átomos de halogênio incluem, por exemplo, um grupoalquilamino obtido por substituição de um ou mais dentre átomos dehidrogênio do grupo alquilamino acima mencionado com átomos dehalogênio de tipo arbitrário, e um grupo alquilamino opcionalmentesubstituído com um ou mais átomos de halogênio e tendo de 1 a 4 átomos decarbono é preferido. Quando o grupo alquilamino é substituído com dois oumais átomos de halogênio, os átomos de halogênio podem ser iguais oudiferentes. Especificamente, exemplos preferidos incluem grupoclorometilamino, grupo diclorometilamino, grupo triclorometilamino, grupofluorometilamino, grupo difluorometilamino, grupo trifluorometilamino,grupo fluoroetilamino, grupo 2,2,2-trifluoroetilamino, e outros.
Exemplos do grupo alquilsulfonilamino opcionalmentesubstituído com um ou mais átomos de halogênio incluem, por exemplo, umgrupo alquilsulfonilamino obtido por substituição de um ou mais átomos dehidrogênio do grupo alquilsulfonilamino acima mencionado com átomos dehalogênio de tipo arbitrário, e um grupo alquilsulfonilamino opcionalmentesubstituído com um ou mais átomos de halogênio e tendo de 1 a 4 átomos decarbono é geralmente preferido. Quando o grupo alquilsulfonilamino ésubstituído com dois ou mais átomos de halogênio, os átomos de halogêniopodem ser iguais ou diferentes. Especificamente, exemplos incluem grupotrifluorometilsulfonilamino, e outros.
Exemplos do grupo alquilsulfonil (alquil) amino opcionalmentesubstituído com um ou mais átomos de halogênio incluem, por exemplo, umgrupo alquilsulfonil (alquil) amino obtido por substituição de um ou maisátomos de hidrogênio do grupo alquilsulfonil (alquil) amino acimamencionado com átomos de halogênio de tipo arbitrário, e um grupoalquilsulfonil (alquil) amino opcionalmente substituído com um ou maisátomos de halogênio e tendo de 1 a 4 átomos de carbono é geralmentepreferido. Quando o grupo alquilsulfonil (alquil) amino é substituído comdois ou mais átomos de halogênio, os átomos de halogênio podem ser iguaisou diferentes. Especificamente, exemplos incluem grupo metil(trifluorometilsulfonil) amino, e outros.
O substituinte do grupo acila que pode ser substituído é similar a,por exemplo, o substituinte do grupo alquila acima mencionado que pode sersubstituído, e um ou mais átomos de halogênio são particularmentepreferidos.
Como o grupo acila substituído, por exemplo, um grupo acilaopcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio é preferido,e um grupo acila opcionalmente substituído com um ou mais átomos dehalogênio e tendo de 2 a 5 átomos de carbono é preferido. Quando o grupoacila é substituído com dois ou mais átomos de halogênio, os átomos dehalogênio podem ser iguais ou diferentes. Exemplos preferidos incluem grupotrifluoroacetila, e outros.Como o grupo acila que pode ser substituído, por exemplo, grupoacetila, grupo propanoíla, grupo butanoíla, grupo 2-metilpropanoíla, grupociclopropilcarbonila, grupo pentanoíla, grupo 3-metilbutanoíla, grupo 2,2-dimetilpropanoíla, grupo ciclobutilcarbonila, e outros são preferidos. Noentanto, existe uma outra forma de realização em que grupo trifluoroacetila épreferido.
Como o grupo aralquila que pode ser substituído, por exemplo,os exemplos preferidos do grupo aralquila acima mencionado são preferidos.Apresenta-se, também, outra forma de realização em que exemplos em queum átomo de carbono dentre os elementos constituintes formando o anel arilado grupo aralquila é substituído com um grupo alquila, um grupo alcóxi,grupo amino, grupo hidroxila, ou um átomo de halogênio são preferidos.Especificamente, exemplos incluem grupo 4-metilfenilmetila, grupo 4-metoxifenilmetila, grupo 4-aminofenilmetila, grupo 4-hidroxifenilmetila,grupo 4-fluorofenilmetila, grupo 5-metil-2-fiirilmetila, grupo 4-metil-2-furilmetila, grupo 5-metil-3-furilmetila, grupo 5-metil-2-pirrolilmetila, grupo4-metil-2-pirrolilmetila, grupo 5-metil-3-pirrolilmetila, grupo 5-metil-2-tienilmetila, grupo 4-metil-2-tienilmetila, grupo 5-metil-3-tienilmetila, eoutros. Ainda, existe uma outra forma de realização em que exemplos em queum átomo de nitrogênio dentre os elementos constituintes formando o anelarila do grupo aralquila é substituído com grupo alquila, ou grupo alcóxi épreferido. Especificamente, exemplos incluem grupo l-metil-2-pirrolilmetila,grupo l-etil-2-pirrolilmetila, grupo l-metil-3-pirrolilmetila, e outros.
Como o grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído,por exemplo, os exemplos preferidos do grupo heterocíclico saturado acimamencionado são preferidos.
Na fórmula geral (1) acima mencionada, A representa um anelsaturado contendo nitrogênio. Exemplos do anel saturado contendo nitrogênioincluem, por exemplo, um anel heterocíclico monocíclico saturado de 3 a 8membros, preferivelmente de 4 a 7 membros contendo um átomo denitrogênio como um anel -constituindo átomo. Especificamente, azetidina,pirrolidina, piperidina, homopiperidina, e outros são exemplos preferidos.Ainda, m representa um número inteiro de 0, 1 ou 2, preferivelmente de 1 ou2, particularmente preferivelmente 1. Além disso, quando m é 1 ou 2, ηpreferivelmente representa um número inteiro de 1, 2 ou 3, particularmentepreferivelmente 2 ou 3. Exemplos preferidos da estrutura do anel A incluem,por exemplo, anéis representados pelas seguintes fórmulas (1-a) a (1-c):
[Fórmula 2]
<formula>formula see original document page 27</formula>
[nas fórmulas gerais (l-a) a (1-c), G4 e G5 têm o mesmo significado como osdefinidos acima, e o átomo de nitrogênio constituindo anel (N) liga na porçãoSO2 do composto representado pela fórmula geral (1)], a estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c) é preferida, e a estrutura da fórmula (1-b) éparticularmente preferida. Nas estruturas da fórmula (1-b) e fórmula (1-c), oátomo de carbono, ao qual G4 se liga, se torna carbono assimétrico, econfiguração absoluta do átomo de carbono é preferivelmente configuração S.Apresenta-se, também, outra forma de realização em que configuração R épreferida, e também outra forma de realização em que uma mistura da mesmaé preferida.
G1 representa átomo de hidrogênio, átomo de cloro, grupohidroxila, um grupo alcóxi, ou grupo amino. Atomo de hidrogênio, grupohidroxila, e grupo amino são preferidos, e átomo de hidrogênio éparticularmente preferido. Apresenta-se, também, outra forma de realizaçãoem que o grupo hidroxila é particularmente preferido.
G representa um átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupociano, grupo carbóxi, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, um grupo alquinila que pode sersubstituído, um grupo alcóxi que pode ser substituído, um grupo alquiltio quepode ser substituído, um grupo amino que pode ser substituído, um grupoalquilsulfmila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfonila que pode sersubstituído, ou um grupo arila que pode ser substituído.
Como G , por exemplo, um átomo de halogênio, grupo hidroxila,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, um grupo alquinila que pode ser substituído, e um grupo aminoque pode ser substituído são preferidos, e um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,e um grupo alquinila que pode ser substituído são particularmente preferidos.
Quando G2 é um átomo de halogênio, átomo de flúor, átomo decloro, e átomo de bromo são preferidos, e átomo de flúor é particularmentepreferido. Apresenta-se, também, outra forma de realização em que o átomode cloro é particularmente preferido. Apresenta-se ainda outra forma derealização em que o átomo de bromo é particularmente preferido.
Prefere-se que G seja grupo hidroxila.
<formula>formula see original document page 28</formula>
Quando G é um grupo alquila que pode ser substituído, épreferido um grupo alquila inferior, que pode ser substituído. Exemplosincluem grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo fluorometila, grupodifluorometila, e grupo trifluorometila, e grupo metila é preferido em particular.
Quando G2 é um grupo alquenila que pode ser substituído, umgrupo alquenila inferior, que pode ser substituído, é preferido, e grupo vinila éparticularmente preferido.Quando G é um grupo alquinila que pode ser substituído, umgrupo alquinila inferior, que pode ser substituído, é preferido. Exemplosincluem grupo etinila, grupo metiletinila, grupo trifluoroetinila, e grupo 3-hidroxiprop-l-inila, e grupo etinila é particularmente preferido. Apresenta-se,também, outra realização em que o grupo 3-hidroxiprop-1-inila é preferido.
Quando G é um grupo amino que pode ser substituído, umgrupo amino inferior, que pode ser substituído, é preferido. Exemplos incluemgrupo amino (grupo -NH2), grupo metilamino, e grupo dimetilamino, e grupoamino é particularmente preferido.
G3 representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,grupo hidroxila, grupo ciano, grupo carbóxi, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinilaque pode ser substituído, um grupo alcóxi que pode ser substituído, um grupoalquiltio que pode ser substituído, um grupo amino que pode ser substituído,um grupo alcoxicarbonila que pode ser substituído, um grupo acila que podeser substituído, um grupo acilóxi que pode ser substituído, um grupoalquilsulfinila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfonila que pode sersubstituído, ou um grupo arila que pode ser substituído, desde que G3substitua na posição 3, 6, 7, ou 8 do anel isoquinolina.
G3 preferivelmente substitui na posição 3, 6, ou 8 do anelisoquinolina, particularmente preferivelmente na posição 3 ou 8 do anelisoquinolina.
Como G3, por exemplo, átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, grupo hidroxila, grupo carbóxi, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinilaque pode ser substituído, um grupo alcóxi que pode ser substituído, um grupoalquiltio que pode ser substituído, e um grupo amino que pode ser substituídosão preferidos, e átomo de hidrogênio é particularmente preferido.G4 representa grupo hidroxila, ou -N(R1)(Ra) (R1 e R2 podem seriguais ou diferentes, e independentemente representam átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído).
Exemplos preferidos de G4 incluem, por exemplo, grupohidroxila. Apresenta-se, também, outra forma de realização em que -N(R1)CR2) é preferido.
Em -N(R!)(R2) representado por G45 R1 e R2 pode ser igual oudiferente, e independentemente representam átomo de hidrogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído,um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído.
Prefere-se que um dentre R1 e R9 é átomo de hidrogênio. Prefere-se particularmente que um dentre R1 e R2 seja átomo de hidrogênio, e o outroum átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído.
Prefere-se que R1 e R sejam, ambos, átomos de hidrogênio.
Apresenta-se, também, outra forma de realização em que é preferido que umdentre R e R2 seja átomo de hidrogênio, e o outro um grupo alquila que podeser substituído. Além disso, é também preferido que um dentre R1 e R2 sejaátomo de hidrogênio, e o outro um grupo metila, ou grupo etila, e prefere-separticularmente que um dentre R1 e R2 seja átomo de hidrogênio, e o outro umgrupo metila. Apresenta-se, também, outra forma de realização em que épreferido que um dentre R1 e R2 seja átomo de hidrogênio, e o outro um grupoaralquila que pode ser substituído. Além disso, também é preferido que umdentre ReR seja átomo de hidrogênio, e o outro um grupo furilalquila, eprefere-se particularmente que um dentre R e R seja átomo de hidrogênio, eo outro um grupo 2-furilmetila. Apresenta-se, também, outra forma derealização em que é preferido que um dentre R e R seja átomo dehidrogênio, e o outro um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído. Também é preferido que um dentre R1 e R2 seja átomo dehidrogênio, e o outro um grupo tetrahidropiranila, e é particularmentepreferido que um dentre R1 e R2 seja átomo de hidrogênio, e o outro um grupo4-tetrahidropiranila.
G5 é um substituinte em um átomo de carbono constituindo anelconstituindo o anel saturado contendo nitrogênio representado por A, erepresenta átomo de hidrogênio, átomo de flúor, ou um grupo alquila. G5 épreferivelmente em um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênioconstituindo o anel. G5 é preferivelmente átomo de hidrogênio, átomo deflúor, ou um grupo alquila inferior, particularmente preferivelmente átomo dehidrogênio.
Apesar da combinação dos substituintes nos compostosrepresentados pela fórmula geral (1) não ser particularmente limitada,exemplos dos compostos e outros incluem, por exemplo,
(1) o composto em que m é 1;
(2) o composto em que η é 2 ou 3;
(3) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-a), fórmula (1-b), ou fórmula (1-c);
(4) o composto em que o anel A tem a estrutura da fórmula (1-b),ou fórmula (1-c);
(5) o composto em que o anel A tem estrutura da fórmula (1-b);
(6) o composto em que G é átomo de hidrogênio;
(7) o composto em que G5 é átomo de hidrogênio;(8) o composto em que G4 é -N(R1)(R2)J
(9) o composto em que G1 é átomo de hidrogênio, grupohidroxila, ou grupo amino;
(10) composto em que G1 é átomo de hidrogênio ou grupo hidroxila;
(11) o composto em que G é um átomo de halogênio, grupohidroxila, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, um grupo alquinila que pode ser substituído, ou umgrupo amino que pode ser substituído;
(12) o composto em que G é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído;
(13) o composto em que G é um átomo de halogênio;
(14) o composto em que G é um grupo alquila que pode sersubstituído;
(15) o composto em que G é um grupo alquenila que pode sersubstituído;
(16) o composto em que G é um grupo alquinila que pode sersubstituído;
(17) o composto em que G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(18) o composto em que G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos,átomos de hidrogênio;
(19) o composto em que G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(20) o composto em que G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo aralquila que pode ser substituído;(21) o composto em que G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclico saturado que podeser substituído;
(22) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(23) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), e G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila;
(24) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), e G é um átomo de halogênio, grupo hidroxila, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, um grupo alquinila que pode ser substituído, ou um grupo aminoque pode ser substituído;
(25) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), e G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído;
(26) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), e G é um átomo de halogênio;
(27) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), e G é um grupo alquila que pode ser substituído;
(28) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), e G2 é um grupo alquinila que pode ser substituído;
(29) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), e G4 é -N(R1)(Rz);
(30) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(31) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomos dehidrogênio;
(32) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(33) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo aralquila que pode ser substituído;
(34) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(35) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, e G4 é -N(R1)(R2)5
(36) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, e G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(37) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G é um átomo de halogênio, grupo hidroxila, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, um grupo alquinila que pode ser substituído, ou um grupo aminoque pode ser substituído, e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(38) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, e G e G são, ambos, átomos dehidrogênio;
(39) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G é um átomo de halogênio, e G e G são, ambos,átomos de hidrogênio;
(40) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G é um grupo alquila que pode ser substituído, e G eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(41) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula
(1-b), ou fórmula (1-c), G é um grupo alquinila que pode ser substituído, esão, ambos, átomos de hidrogênio;
(42) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G éum átomo de halogênio, grupo hidroxila, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinilaque pode ser substituído, ou um grupo amino que pode ser substituído, e G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(43) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 éum átomo de halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode sersubstituído, e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(44) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é
um átomo de halogênio, e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(45) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 éum grupo alquila que pode ser substituído, e G3 e G5 são, ambos, átomos dehidrogênio;
(46) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G9 é
um grupo alquinila que pode ser substituído, e G3 e G5 são, ambos, átomos dehidrogênio;
(47) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1 )(R2 ), um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo dehidrogênio, grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila quepode ser substituído, ou grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(48) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2 ), e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(49) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), GeG são, ambos, átomos de hidrogênio, G é -N(R1 )(R2 ), um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupoalquila que pode ser substituído;
(50) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -
N(R1 )(R2 ), um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupoaralquila que pode ser substituído;
(51) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), GeG são, ambos, átomos de hidrogênio, G é -
N(R1 )(R2 ), um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(52) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G é um átomo de halogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;
(53) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(54) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G é um átomo de halogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(55) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo aralquila que pode ser substituído;
(56) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), ou fórmula (1-c), G é um átomo de halogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(57) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), e G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(58) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), e G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila;
(59) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), e G2 é um átomo de halogênio, grupo hidroxila, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupoalquinila que pod.e ser substituído, ou um grupo amino que pode sersubstituído;
(60) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), e G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído;
(61) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), e G2 é um átomo de halogênio;
(62) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), e G2 é um grupo alquila que pode ser substituído;
(63) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), e G é um grupo alquinila que pode ser substituído;
(64) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), e G4 é -N(R1)(R2)J
(65) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro éátomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoaralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado quepode ser substituído;(66) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(67) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro éum grupo alquila que pode ser substituído;
(68) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro éum grupo aralquila que pode ser substituído;
(69) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo hidrogênio, e o outro é umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(70) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, e G4 é -N(R1)(R2)J
(71) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, e G3 e G5 são, ambos,átomos de hidrogênio;
(72) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G2 é um átomo de halogênio, grupo hidroxila, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupoalquinila que pode ser substituído, ou um grupo amino que pode sersubstituído, e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(73) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinilaque pode ser substituído, e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(74) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um átomo de halogênio, e G e G são, ambos, átomos dehidrogênio;(75) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um grupo alquila que pode ser substituído, e G e G são, ambos,átomos de hidrogênio;
(76) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um grupo alquinila que pode ser substituído, e G eG são, ambos,átomos de hidrogênio;
(77) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um átomo dehalogênio, grupo hidroxila, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinila que pode sersubstituído, ou um grupo amino que pode ser substituído, e G e G são,ambos, átomos de hidrogênio;
(78) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomo dehalogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, e G eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(79) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um átomo dehalogênio, e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(80) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupo alquilaque pode ser substituído, e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(81) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupo alquinilaque pode ser substituído, e G e G são, ambos, átomos de hidrogênio;
(82) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G3 e G5são, ambos, átomos de hidrogênio,
G4 é -N(R1)(R2)5 um dentreR1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído,ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(83) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -NCR1XR2), e R1 e R2são, ambos, átomos de hidrogênio;
(84) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentreR1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode sersubstituído;
(85) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um de R eR2 é átomo de hidrogênio, e outro é grupo aralquila que pode ser substituído;
(86) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentreR1 e R é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;
(87) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomode hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(88) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquimia que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)j e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(89) o composto em que^o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo alquila que pode ser substituído;
(90) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)3 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo aralquila que pode ser substituído;
(91) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(92) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G2 é umátomo de halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;(93) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G é umátomo de halogênio, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo dehidrogênio, grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila quepode ser substituído, ou grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(94) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G é umgrupo alquila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;
(95) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G2 é umgrupo alquenila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;
(96) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G é umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;(97) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, átomo cloro, ou grupo hidroxila, G é umátomo de halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1eR2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(98) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G2 é umátomo de halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila que podeser substituído;
(99) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G2 é umátomo de halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um
dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila inferior;
(100) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G é umátomo de halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é grupo metila, ou grupo etila;
(101) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G2 é umátomo de halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é grupo metila;
(102) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G é umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)3 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo aralquila que pode ser substituído;
(103) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupo hidroxila, G é umgrupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(104) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um átomo dehalogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(105) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomo dehalogênio, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;(106) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um grupo alquilaque pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R )(R ), um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo dehidrogênio, grupo alquila que pode ser substituído, grupo aralquila que podeser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(107) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um grupo alquenilaque pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R )(R ), um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo dehidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(108) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um grupo alquinila quepode ser substituído, GeG são, ambos, átomos de hidrogênio, G é -N(R )(R ), um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo dehidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(109) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um átomo dehalogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos,átomos de hidrogênio;
(110) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um átomo dehalogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(111) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é um átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um átomo dehalogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila inferior;
(112) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um átomo dehalogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é grupo metila, ou grupo etila;
(113) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomo dehalogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3eG5são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é grupo metila;
(114) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um grupo alquinilaque pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos de hidrogênio, G é -N(R )(R ), um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupoaralquila que pode ser substituído;(115) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um grupo alquinilaque pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(116) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;
(117) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G1 é átomo de hidrogênio, G2 é um átomo de halogênio, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(118) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, G é um grupo alquila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(119) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, G é um grupo alquenila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(120) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é átomo de hidrogênio, G é um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(121) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(122) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é halogênio, G é um átomo de halogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(123) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila inferior;
(124) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G1 é átomo de hidrogênio, G2 é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)3 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é grupo metila, ou grupo etila;
(125) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é átomo de hidrogênio, G2 é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é grupo metila;
(126) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, G é um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo aralquila quepode ser substituído;
(127) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é átomo de hidrogênio, G é um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclicosaturado que pode ser substituído;
(128) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b), G é grupo hidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;(129) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é grupo hidroxila, G é um átomo de halogênio, GeG são, ambos,átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(130) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é grupo hidroxila, G é um grupo alquila que pode ser substituído,G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 eR2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(131) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é grupo hidroxila, G é um grupo alquenila que pode ser substituído,são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 eR2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(132) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é grupo hidroxila, G é um grupo alquinila que pode ser substituído,são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 eR2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(133) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é grupo hidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(134) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(135) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é grupo hidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila inferior;
(136) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é grupo metila, ou grupo etila;
(137) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou umgrupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é grupo metila;
(138) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é grupo hidroxila, G é um grupo alquinila que pode ser substituído,G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)3 um dentre R eR2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo aralquila que pode sersubstituído;
(139) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), G é grupo hidroxila, G é um grupo alquinila que pode ser substituído,G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 eR2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclico saturado quepode ser substituído;
(140) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomode hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(141) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G é um átomo de halogênio, GeG são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;
(142) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos,átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(143) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquenila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)3 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(144) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G é -N(R1 )(R2 ), um dentre R e R é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(145) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)j e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(146) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(147) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo alquila que pode ser substituído;
(148) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, grupo alquenila que pode ser substituído, ou grupo alquinila quepode ser substituído, G3 e G5 são ambos átomos de hidrogênio, G4 é -N(R!)(R2), um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é grupo alquila inferior;
(149) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupo alquíla que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R )(R ), um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é grupometila, ou grupo etila;
(150) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G é átomo de halogênio, grupo alquila que pode ser substituído,um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupo alquinila que podeser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é grupo metila;
(151) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo aralquila que pode ser substituído;
(152) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(153) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(154) o composto de acordo com (153) que é o composto deexemplo 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 7-1, 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7,8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 9-1, 10-1, 10-3, 10-7, 11-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 21-1, 23-1, 25-1, 29-1, 30-1,35-1, 36-1, 37-1, ou 38-1;
(155) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(156) o composto de acordo com (155) que é o composto deexemplo 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 7-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 21-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1,ou 38-1;
(157) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupoalquila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomode hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(158) o composto de acordo com (157) que é o composto deexemplo 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 11-1, 23-1,ou 25-1;
(159) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um grupoalquenila que pode ser substituído, G3 e G são, ambos, átomos de hidrogênio,G é -N(R1 )(R2 ), um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e outro é átomo dehidrogênio, grupo alquila que pode ser substituído, grupo aralquila que podeser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(160) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é umgrupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;
(161) o composto de acordo com (160) que é o composto deexemplo 10-1, 10-3, ou 10-7;
(162) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G1 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos,átomos de hidrogênio;
(163) o composto de acordo com (162) que é o composto deexemplo 1-1,7-1,8-1,9-1, 10-1, 11-1, 18-1, 19-1, 23-1, 25-1, 29-1, ou 30-1;
(164) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(165) o composto de acordo com (164) que é o composto deexemplo 1-3, I-Il5 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 10-3, 10-7, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31,19-40, 35-1, 36-1, ou 38-1;
(166) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(167) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila inferior;
(168) o composto de acordo com (166) ou (167) que é ocomposto de exemplo 1-3, 8-3, 8-4, 8-5, 8-26, 10-3, 18-3, 19-3, 19-4, 35-1,36-1, ou 37-1;
(169) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo metila, ou grupo etila;
(170) o composto de acordo com (169) que é o composto deexemplo 1-3, 8-3, 8-4, 10-3, 18-3, 19-3, 19-4, 35-1, 36-1, ou 37-1;
(171) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo metila;
(172) o composto de acordo com (171) que é o composto deexemplo 1-3, 8-3, 18-3, 19-3, 35-1, 36-1, ou 37-1;
(173) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo aralquila que pode ser substituído;
(174) o composto de acordo com (173) que é o composto deexemplo 10-7;
(175) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupoalquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos de hidrogênio,G é -N(R )(R ), um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(176) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(177) o composto de acordo com (176) que é o composto deexemplo 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8,8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 9-1, 10-1, 10-3, 10-7, 11-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-2, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, ou 23-1;
(178) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, G eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(179) o composto de acordo com (178) que é o composto deexemplo 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31,19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, ou 19-40;
(180) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, G2 é um grupo alquila que podeser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(181) o composto de acordo com (180) que é o composto deexemplo 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 11-1, ou 23-1;
(182) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é átomo de hidrogênio, G2 é um grupo alquenila que podeser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(183) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é átomo de hidrogênio, G2 é um grupo alquinila que podeser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;(184) o composto de acordo com (183) que é o composto deexemplo 10-1, 10-3, ou 10-7;
(185) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomosde hidrogênio;
(186) o composto de acordo com (185) que é o composto deexemplo 1-1, 8-1, 9-1, 10-1, 11-1, 18-1, 19-1, ou 23-1;
(187) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoaralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado quepode ser substituído;
(188) composto de acordo com (187) que é composto de exemplo1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21,8-26, 10-3, 10-7, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, ou 19-40;
(189) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(190) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um composto do grupo alquila inferior em que
(191) o composto de acordo com (190) que é o composto deexemplo 1-3, 8-3, 8-4, 8-5, 8-26, 18-3, 19-3, ou 19-4;
(192) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo metila, ou grupo etila;
(193) o composto de acordo com (192) que é o composto deexemplo 1-3, 8-3, 8-4, 10-3, 18-3, 19-3, ou 19-4;
(194) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo metila;(195) o composto de acordo com (194) que é o composto deexemplo 1-3, 8-3, 10-3, 18-3, ou 19-3;
(196) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é grupo hidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;
(197) o composto de acordo com (196) que é o composto deexemplo 7-1, 25-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1, ou 38-1;
(198) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, G3 e G5são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(199) o composto de acordo com (198) que é o composto deexemplo 7-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1, ou 38-1;
(200) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G é grupo hidroxila, G é um grupo alquila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(201) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é grupo hidroxila, G2 é um grupo alquenila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(202) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é grupo hidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(203) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(204) o composto de acordo com (203) que é o composto deexemplo 7-1, 25-1, 29-1, ou 30-1;
(205) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é grupo hidroxila, G2 é átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(206) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é grupo hidroxila, G2 é átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila inferior;
(207) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é grupo metila, ou grupo etila;
(208) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é grupo metila;
(209) o composto de acordo com (208) que é o composto deexemplo 35-1, 36-1, 37-1, ou 38-1;
(210) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é grupo hidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo aralquila quepode ser substituído;
(211) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é grupo hidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclicosaturado que pode ser substituído;
(212) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomode hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(213) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, G3 e G5 são, ambos, átomos dehidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, umgrupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturadoque pode ser substituído;(214) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos,átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(215) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquenila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(216) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração Rj G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(217) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, écon figuração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(218) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo alquila que pode ser substituído;
(219) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R5 G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo alquila inferior;
(220) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é grupometila, ou grupo etila;(221) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, ou um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é grupometila;
(222) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo aralquila que pode ser substituído;
(223) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R5 G1 é átomo de hidrogênio, átomo de cloro, ou grupohidroxila, G2 é um alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos,átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(224) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R5 G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(225) o composto de acordo com (224) que é o composto deexemplo 1-2, 4-2, 7-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, 23-2, 25-2, 27, 29-2,30-2, 31-2, 32-2, 33-2, 34-2, 35-2, 36-2, 37-2, ou 38-2;
(226) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R,G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(227) o composto de acordo com (226) que é o composto deexemplo 1-2, 4-2, 7-2, 18-2, 19-2, 29-2, 30-2, 31-2, 32-2, 33-2, 35-2, 36-2,37-2, ou 38-2;
(228) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupoalquila que pode ser substituído, GeG são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomode hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(229) o composto de acordo com (228) que é o composto deexemplo 8-2, 11-2, 23-2, 25-2, 27, ou 34-2;
(230) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupoalquenila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomode hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído;
(231) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomode hidrogênio, grupo alquila que pode ser substituído, grupo aralquila quepode ser substituído, ou grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(232) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são átomosde hidrogênio;
(233) o composto de acordo com (232) que é o composto deexemplo 1-2, 7-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2,23-2,25-2, 29-2, ou 30-2;
(234) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode ser substituído;(235) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomode halogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenilaque pode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)3 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um grupo alquila inferior;
(236) o composto de acordo com (235) que é o composto deexemplo 27, 31-2, 32-2, 33-2, 34-2, 35-2, 36-2, 37-2, ou 38-2;
(237) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo aralquila que pode ser substituído;
(238) o composto de acordo com (237) que é o composto deexemplo 4-2, ou 38-2;
(239) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um grupoalquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio,G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(240) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)3 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(241) o composto de acordo com (240) que é o composto deexemplo 1-2, 4-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, 23-2, 31-2, 32-2, 33-2, ou 34-2;
(242) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, G eG5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)j um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um átomo de hidrogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(243) o composto de acordo com (242) que é o composto deexemplo 1-1, 4-2, 8-2, 18-2, 19-2, 31-2, 32-2, ou 33-2;
(244) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G é átomo de hidrogênio, G é um grupo alquila que podeser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, ou um grupo aralquila que podeser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(245) o composto de acordo com (244) que é o composto deexemplo 8-2, 11-2, 23-2, 27, ou 34-2;
(246) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, G2 é um grupo alquenila que podeser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(247) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é átomo de hidrogênio, G2 é um grupo alquinila que podeser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5um dentre R e R é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(248) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 são, ambos,átomos de hidrogênio;
(249) o composto de acordo com (248) que é o composto deexemplo 1-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, ou 23-2;
(250) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, GeG são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo alquila que pode ser substituído;(251) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R5 G é átomo de hidrogênio, G é um átomo de halogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode sersubstituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, GeG são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)3 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é um grupo alquila inferior;
(252) o composto de acordo com (251) que é o composto deexemplo 27, 31-2, 32-2, 33-2, ou 34-2;
(253) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G é grupo hidroxila, G é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é átomo de hidrogênio, grupo alquila que pode ser substituído, grupoaralquila que pode ser substituído, ou grupo heterocíclico saturado que podeser substituído;
(254) o composto de acordo com (253) que é o composto deexemplo 7-2, 25-2, 29-2, 30-2, 35-2, 36-2, 37-2, ou 38-2;
(255) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, G3 e G5são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila quepode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;(256) o composto de acordo com (255) que é o composto deexemplo 7-2, 29-2, 30-2, 35-2, 36-2, 37-2, ou 38-2;
(257) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é grupo hidroxila, G2 é um grupo alquila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, umgrupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(258) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alqumila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomos de hidrogênio;
(259) o composto de acordo com (258) que é o composto deexemplo 7-2, 25-2, 29-2, ou 30-2;
(260) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila que pode ser substituído;
(261) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é grupo hidroxila, G2 é um átomo de halogênio, um grupoalquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído,ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos, átomosde hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e ooutro é um grupo alquila inferior;
(262) o composto de acordo com (263) que é o composto deexemplo 35-2, 36-2, 37-3, ou 38-2;
(263) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é grupo hidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G é -N(R )(R ), umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo aralquila quepode ser substituído;
(264) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G1 é grupo hidroxila, G2 é um grupo alquinila que pode sersubstituído, G3 e G5 são, ambos, átomos de hidrogênio, G é -N(R )(R ), umdentre R1 e R2 é átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo heterocíclicosaturado que pode ser substituído;
(265) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-c), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomo dehalogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila quepode ser substituído, ou um grupo alquinila que pode ser substituído, G3 e G5são, ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 éátomo de hidrogênio, e o outro é um átomo de hidrogênio, um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico saturado que pode ser substituído;
(266) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-c), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomo dehalogênio, ou um grupo alquila que pode ser substituído, GeG são, ambos,átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo aralquila que pode ser substituído, ou um grupoheterocíclico saturado que pode ser substituído;
(267) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-c), G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomo dehalogênio, ou um grupo alquila que pode ser substituído, G3 e G5 são, ambos,átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomos hidrogênio;
(268) o composto de acordo com (267) que é o composto deexemplo 2-1, 2-2, 20-1, 20-2, 21-1, 21-2, 22-1, ou 22-2;
(269) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-c), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S5 G1 é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G2 é um átomde halogênio, ou um grupo alquila que pode ser substituído, GeG são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomosde hidrogênio;
(270) o composto de acordo com (269) que é o composto deexemplo 2-1, 20-1, 21-1, ou 22-1;
(271) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-c), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração R, G é átomo de hidrogênio, ou grupo hidroxila, G é um átomode halogênio, ou um grupo alquila que pode ser substituído, GeG são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 e R1 e R2 são, ambos, átomosde hidrogênio;
(272) o composto de acordo com (271) que é o composto deexemplo 2-2, 20-2, 21-2, ou 22-2;
(273) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(l-b)5 configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é grupo amino, G2 é um átomo de halogênio, G3 e G5 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila;
(274) o composto em que o anel A tem uma estrutura da fórmula(1-b), configuração absoluta do átomo de carbono, ao qual G4 se liga, éconfiguração S, G1 é grupo amino, G2 é um átomo de halogênio, G1 e G2 são,ambos, átomos de hidrogênio, G4 é -N(R1)(R2)5 um dentre R1 e R2 é átomo dehidrogênio, e o outro é átomo de hidrogênio, ou um grupo metila;
(275) o composto de acordo com (274) que é o composto deexemplo 39-1, 40-1, 41-1, ou 42-1;
(276) um sal do composto de acordo com qualquer um dentre (1)a (275); e
(277) um derivado do composto de acordo com qualquer umdentre (1) a (275), que é um pró-fármaco.
Os compostos da presente invenção são compostos novos nãodescritos nas literaturas. Os compostos da presente invenção representadospela fórmula geral (1) podem ser preparados, por exemplo, pelos seguintesmétodos. No entanto, os métodos de preparação dos compostos da presenteinvenção não são limitados aos seguintes métodos de preparação.
Em cada reação, o tempo de reação não é particularmentelimitado. O avanço das reações pode ser facilmente monitorado por meio deanálises descritas abaixo, e assim as reações podem ser terminadas quando osrendimentos das substâncias de objetivo alcançarem um máximo.
O composto representado pela fórmula geral (1) pode serdecomposto em um composto representado pela fórmula (4) e um compostorepresentado pela fórmula (5) de acordo com a seguinte via de reação. Assim,os compostos da presente invenção podem ser preparados pela via de síntesereversa para a seguinte via de reação.(Método de preparação 1)
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Por exemplo, os compostos representados pela fórmula geral (1)podem ser preparados por remoção simultaneamente ou sucessivamente detodos os grupos de proteção de um composto representado pela fórmula geral(2) [na fórmula A, m, e η têm os mesmos significados como os definidosacima, G2a, G3a, G4a e G5a têm os mesmos significados como os de G2, G35 G4e G5 mencionados acima, respectivamente, e um ou mais destes grupos podeser protegido], ou um composto representado pela fórmula geral (2-a) [nafórmula A, m, n, G2a, G3a, G4a, e G5a têm os mesmos significados como osdefinidos acima, Gla é átomo de cloro, grupo hidroxila, um grupo alcóxi, ougrupo amino, e estes grupos podem ser protegidos] (etapa 1-1).
As reações de desproteção podem ser realizadas de acordo comos métodos conhecidos, por exemplo, os métodos descritos em "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", publicado por John Wiley e Sons (1999), eoutros. Quando Gla, G2a, G3a, G4a e G5a são os mesmos grupos como G1, G2,G3, G4 e G5, respectivamente, os compostos da fórmula (2) e a fórmula (2-a)constituem uma parte dos compostos da fórmula (1) e, assim, a etapa 1-1mencionada acima não é requerida para a preparação.
Ainda, os compostos da fórmula (2) em que G4a é -N(Rla)(R2a)[na fórmula, Rla e R2a têm os mesmos significados como os de R1 e R2mencionados acima, respectivamente, e um ou mais destes grupos podem serprotegidos, desde que R2a não seja átomo de hidrogênio] podem serpreparados a partir de um composto da fórmula (2) em que G4a é -NH(Rla)[Rla tem o mesmo significado como o definido acima].
Ou seja, tais compostos podem ser preparados submetendo-se umcomposto da fórmula (2) em que G4a é -NH(Rla) a alquilação ou aminaçãoredutiva correspondente para introdução de R2a. Este método pode serrealizado também para um composto da fórmula (2-a) em que G4a é -NH(Rla).
Exemplos do método para a alquilação incluem, por exemplo, ummétodo de usar um halogeneto de R2a (cloreto, brometo, iodeto, e outros). Areação geralmente pode ser realizada na presença de uma base. Como a base,por exemplo, uma base inorgânica é preferida, e exemplos incluem carbonatode potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato desódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de sódio. Particularmente preferidoé carbonato de potássio. O halogeneto de R2a é preferivelmente usado em umaquantidade de 1 vez em mols ou mais, particularmente preferivelmente de 2 a10 vezes em mols, com base no composto da fórmula (2) em que G4a é -NH(Rla) [Rla tem o mesmo significado como o definido acima]. Exemplos dosolvente de reação incluem, por exemplo, água, solventes de álcool comometanol, e etanol, solventes inertes como N,N-dimetilformamida,tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, 2-butanona, sulfóxido de dimetila, eacetonitrila, e outros, que podem ser usados independentemente ou como umsolvente misto do mesmo, e são preferidos água, Ν,Ν-dimetilformamida, eacetona. A temperatura de reação é, por exemplo, -IO0C ou maior,preferivelmente O a 80°C. O tempo de reação é, por exemplo, geralmente de0,5 hora ou mais longo, preferivelmente de 2 a 20 horas.
Como para a aminação redutiva, os compostos podem serpreparados usando, por exemplo, um aldeído ou cetona correspondente a R2ade acordo com o método de etapa 1-7, i) descrito abaixo.
Ainda, os compostos representados pela fórmula geral (2-a)podem ser preparados por, por exemplo, qualquer um dos seguintes métodos.
(i) Os compostos da fórmula (2-a) em que Gla é átomo de cloropodem ser preparados deixando um reagente clorante agir em um compostoda fórmula geral (2-b) [na fórmula, A, m, n, G2a, G3a, G4a, e G5a têm osmesmos significados como os definidos acima] para clorar o mesmo (etapa 1-2). Exemplos do reagente clorante incluem, por exemplo, tricloreto fosforoso,pentacloreto fosforoso, e oxicloreto de fósforo, e exemplos preferidos incluemoxicloreto de fósforo. O reagente clorante é preferivelmente usado em umaquantidade de 0,1 vez em mols ou mais, particularmente preferivelmente 1 avezes em mols, com base no composto da fórmula (2-b). Como para osolvente, exemplos do método incluem um método de realizar a reação semsolvente ou em um solvente inerte, e exemplos preferidos incluem um métodode realizar a reação sem solvente, ou usar diclorometano, 1,2-dicloroetano,clorofórmio, ou tolueno como o solvente. A reação é preferivelmenterealizada em temperatura ambiente ou em temperatura maior. O tempo dereação é preferivelmente de 0,1 a 48 horas.
(ii) Os compostos da fórmula (2-a) em que Gla é grupo hidroxilapodem ser preparados por hidroxilação de um composto da fórmula (2-a) emque Gla é átomo de cloro obtenível como descrito acima. Uma reação dehidrólise realizada sob uma condição acídica é preferida, e hidrólise em umácido mineral é mais preferida. Exemplos do ácido mineral a usar incluem,por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, e outros, e ácidoclorídrico é particularmente preferido. O ácido é preferivelmente usado emuma quantidade de 0,1 vez em mols ou mais, particularmente preferivelmente1 a 100 vezes em mols, com base no composto da fórmula (2-a) em que Gla éátomo de cloro. Como para o solvente, exemplos do método incluem ummétodo de realizar a reação sem solvente ou em um solvente inerte, eexemplos preferidos incluem um método de realizar a reação sem solvente, ouusar água, ou um solvente éter como tetrahidrofurano, e 1,4-dioxano. Areação pode ser realizada, por exemplo, em temperatura ambiente ou umatemperatura maior. O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 48 horas.
(iii) Os compostos da fórmula (2-a) em que Gla é um grupoalcóxi podem ser preparados por acoxilação de um composto da fórmula (2-a)em que Gla é átomo de cloro obtenível como descrito acima. Uma reação dealcoxilação sob uma condição acídica é preferida, e uma reação com umálcool correspondente em um ácido mineral é mais preferida. Exemplos doácido mineral a usar incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico,ácido nítrico, e outros, e ácido clorídrico é particularmente preferido. O ácidoé preferivelmente usado em uma quantidade de 0,1 vez em mols ou mais,particularmente preferivelmente 1 a 100 vezes em mols, com base nocomposto de fórmula (2-a) em que Gla é átomo de cloro. Como para osolvente, exemplos do método incluem um método de realizar a reação semsolvente ou em um solvente inerte, e exemplos preferidos incluem um métodode realizar a reação sem solvente ou usar um solvente éter comotetrahidrofurano e 1,4-dioxano. O álcool é preferivelmente usado em umaquantidade de 0,1 vez em mols ou mais, particularmente preferivelmente 1 a100 vezes em mols, com base no composto da fórmula (2-a) em que Gla éátomo de cloro. A reação pode ser realizada, por exemplo, em temperaturaambiente ou um temperatura maior. O tempo de reação é preferivelmente de0,1 a 48 horas.Ainda, os compostos da fórmula (2-a) em que Gla é um grupoalcóxi podem ser preparados diretamente de um composto da fórmula acimamencionada (2-b). Por exemplo, um método de deixar um álcoolcorrespondente agir em um composto da fórmula (2-b) em um solvente inertena presença de éster de ácido clorofórmico e uma base é preferido. Como parao solvente, exemplos do método incluem um método de realizar a reação semsolvente ou em um solvente inerte, e a reação pode ser preferivelmenterealizada sem solvente. Exemplos do éster de ácido clorofórmico incluem, porexemplo, cloroformato de metila, cloroformato de etila, e outros, e égeralmente preferível usar um éster de ácido clorofórmico correspondenterespectivo, por exemplo, cloroformato de metila para metoxilação,cloroformato de etila para etoxilação, e outros. Exemplos da base incluem,por exemplo, bases orgânicas como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, epiridina, e bases inorgânicas, como carbonato de potássio, ehidrogenocarbonato de sódio. Uma base orgânica é preferida, e trietilamina éparticularmente preferida. A base e o éster de ácido clorofórmico sãogeralmente usados em uma quantidade de 1 a 20 vezes em mols,preferivelmente 1,1 a 5 vezes em mols, com base no composto da fórmula (2-b). A temperatura de reação é a cerca de -10 a 40°C, preferivelmente a cercade 0 a 30°C. O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 48 horas.
Ainda, os compostos da fórmula (2-a) em que Gla é grupohidroxila podem ser preparados de um composto da fórmula (2-a) em que Glaé um grupo alcóxi. Uma reação solvólise sob uma condição acídica épreferida, e solvólise em um ácido mineral é mais preferida. Exemplos doácido mineral a usar incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico,ácido nítrico, e outros, e ácido clorídrico é particularmente preferido. O ácidoé preferivelmente usado em uma quantidade de 0,1 vez em mols ou mais,particularmente preferivelmente 1 a 100 vezes em mols, com base nocomposto da fórmula (2-a) em que Gla é um grupo alcóxi (por exemplo, grupometóxi, grupo etóxi, e outros). Como para o solvente, exemplos incluem ummétodo de usar água, um álcool como metanol e etanol, um solvente étercomo tetrahidrofurano e 1,4-dioxano, e outros, e um álcool é preferido. Areação pode ser realizada, por exemplo, em temperatura ambiente ou umatemperatura maior. O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 48 horas.
(iv) Os compostos da fórmula (2-a) em que Gla é grupo aminopodem ser preparados por aminação de um composto da fórmula (2-a) em queGla é átomo de cloro obtenível como descrito acima. Para a aminação, amôniaé preferivelmente usada, e amônia aquosa de uma concentração de 5% oumaior é mais preferivelmente usada. Como para a quantidade de amônia, ela épreferivelmente usada em uma quantidade de 0,1 vez em mols ou mais,particularmente preferivelmente 1 a 100 vezes em mols, nos termos do teor deNH3. Como para o solvente de reação, exemplos do método incluem ummétodo de realizar a reação sem solvente ou em um solvente inerte, eexemplos preferidos incluem um método de realizar a reação sem solvente ouusar um solvente éter como tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. A reação pode serrealizada, por exemplo, em temperatura ambiente ou uma temperatura maior.O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 48 horas.
Os compostos representados pela fórmula geral (2-b) podem serpreparados por oxidação de um composto representado pela fórmula geral (2)(etapa 1-3). Exemplos do agente de oxidação incluem peróxido de hidrogênioaquoso, periodato de sódio, perborato de sódio, ácido 3-cloroperbenzóico,tricloreto de rutênio, dimetildioxirano, e outros, e ácido 3-cloroperbenzóico épreferido. O agente de oxidação é preferivelmente usado em uma quantidadede 0,1 vez em mols ou mais, particularmente preferivelmente 1 a 20 vezes emmols, com base no composto da fórmula (2). Exemplos do solvente incluem,por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, acetonitrila, acetona, triclorofluorometano,benzeno, 1,4-dioxano, terc-butanol, água, e um solvente misto do mesmo, eexemplos preferidos incluem ácido acético. A reação é preferivelmenterealizada em temperatura ambiente ou uma temperatura maior.
Os compostos representados pela fórmula geral (2) podem serpreparados de um composto representado pela fórmula geral (3) [na fórmulaA, m, n, G3a, G4a, e G5a têm os mesmos significados como os definidos acima,e X representa um átomo de halogênio] (etapa 1-4). Na implementação deetapa 1-4, X na fórmula (3) representa um átomo de halogênio, e X épreferivelmente átomo de cloro, ou átomo de bromo, particularmentepreferivelmente átomo de bromo. Quando G2a é o mesmo grupo como X, oscompostos da fórmula (3) constituem uma parte dos compostos da fórmula(2), e assim a etapa 1-4 mencionada acima não é requerida para a preparação.
Etapa 1-4 pode ser realizada por qualquer um dos seguintesmétodos.
(i) Os compostos da fórmula (2) em que G2a é um grupo alquilaque pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, umgrupo alquinila que pode ser substituído, ou um grupo arila que pode sersubstituído, e estes grupos podem ser protegidos e podem ser preparados deum composto da fórmula (3). Ou seja, é preferível alquilar, alquenilar,alquinilar, ou arilar um composto da fórmula (3) em um solvente inerte.Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, solventes éter como éterdietílico, tetrahidrofurano, e 1,2-dimetoxietano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, água, e solventes misturados dos mesmos. A alquilação,alquenilação, alquinilação, e arilação podem ser preferivelmente realizadas,por exemplo, por reação de um reagente alquilante, um reagente alquenilante,um reagente alquinilante, ou um reagente arilante na presença de umcatalisador de níquel ou catalisador de paládio.Exemplos do catalisador de níquel incluem, por exemplo, dicloro(1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno) níquel (II), dicloro (1,3-bis(difenilfosfmo) propano) níquel (II), e bis (acetilacetonato) níquel (II), eexemplos do catalisador de paládio incluem, por exemplo, dicloro (1,1'-bis(difenilfosfmo) ferroceno) paládio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0),dicloro (bis (trifenilfosfina)) paládio (II), e dicloro (bis (benzonitrila)) paládio(II). Exemplos do reagente alquilante, reagente alquenilante, reagentealquinilante, e reagente arilante incluem, por exemplo, reagentes de Grignardcomo iodeto de metil magnésio e brometo de metil magnésio, reagentes dezinco orgânicos como brometo de (etoxicarboniletil) zinco e brometo de(etoxicarbonilmetil) zinco, reagentes de estanho orgânicos comoaliltributilestanho e viniltributilestanho, reagentes de alumínio orgânicoscomo vinildiisobutilalumínio, reagentes de boro orgânicos como um ácidoalquilborônico, um ácido alquenilborônico, e um ácido arilborônico, reagentesde lítio orgânicos como metillítio e vinillítio, reagentes de cobre orgânicoscomo um alquilcobre e um alquenilcobre, reagentes de silício orgânicos comoviniltrimetilsilano e trimetilsililacetileno, e outros. Os reagentes alquilante,reagente alquenilante, reagente alquinilante, e reagente arilante sãopreferivelmente usados em uma quantidade de 1 a 20 vezes em mols, e ocatalisador é preferivelmente usado em uma quantidade de 0,0001 a 1 vez emmols, com base no composto da fórmula (3).
A reação é realizada, por exemplo, a 0 a 150°C, preferivelmenteem temperatura ambiente a 120°C, e o tempo de reação é preferivelmente de0,1 a 48 horas. Por exemplo, por uso de tetrametilestanho como o reagentealquilante acima mencionado, os compostos da fórmula (2) em que G2a égrupo metila podem ser preparados. Por uso de aliltributilestanho, oscompostos em que G2a é grupo alila podem ser preparados. Por uso debrometo de (etoxicarboniletil) zinco, os compostos em que G2a é grupoetoxicarboniletila podem ser preparados. Por uso de brometo de(etoxicarbonilmetil) zinco, os compostos em que G2a é grupoetoxicarbonilmetila podem ser preparados. Por uso de viniltributilestanho, oscompostos em que G2a é grupo vinila podem ser preparados. Ainda, por usode um ácido arilborônico, os compostos em que G2a é um grupo arilacorrespondente podem ser preparados.
Ainda, os compostos objetivos também podem ser preparadospor reação de um composto alquenila ou composto alquinila incluindo ésteresde ácido acrílico, acrilonitrila, derivados de álcool propargila, e derivados deacetileno, e outros na presença de um catalisador de paládio, base, iodeto decobre (I), ou outros. Como para estas reações, Heck R. F. et al., J. Org.Chem., 2947 (1978); Sonogashira, K. et al., Tetrahedron, 2303 (1984), eoutros podem ser referidos. Exemplos do catalisador de paládio incluemtetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II),os de tipo acetato/trifenilfosfina paládio (II), tris (dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0)/tipo tri(terc-butil) fosfina, diclorobis(benzonitrila)-paládio(0)/tipo tri(terc-butil) fosfina, e outros. Exemplos da base incluemtrietilamina, dietilamina, diisopropilamina, acetato de sódio, hidróxido desódio, hidróxido de lítio, fluoreto de potássio, carbonato de potássio,carbonato de césio, fluoreto de césio, terc-butóxido de sódio, e outros.Quando a proteção com um grupo protegido e uma seguinte desproteção sãorequeridas na síntese acima mencionada, a reação pode ser apropriadamenterealizada por utilização dos métodos acima mencionados de Greene e Wuts, eKocienski.
(ii) Os compostos da fórmula (2) em que G2a é um grupo aminoque pode ser substituído (e pode conter um grupo de proteção) podem serpreparados de um composto da fórmula (3). Exemplos incluem, por exemplo,um método de aminação de um composto da fórmula (3) em um solventeinerte. A aminação referida aqui inclui não somente a conversão em -NH2 nãosubstituído, mas também a conversão em um grupo amino que pode ter um oumais substituintes. Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo,solventes éter como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidina, sulfóxido de dimetila, sulfolano,solventes álcool como metanol e etanol, água, e solventes misturados dosmesmos. Exemplos dos reagentes aminantes incluem amônia, aminasprimárias como metilamina, e aminas secundárias como dimetilamina. Oreagente aminante é preferivelmente usado em uma quantidade de 1 vez emmols ou mais para uma quantidade em grande excesso, com base no compostoda fórmula (3). A reação é preferivelmente realizada em temperaturaambiente ou sob uma condição de aquecimento até cerca de 200°C, e o tempode reação é preferivelmente de 0,5 a 72 horas.
Como um método alternativo, a copulação de um composto dafórmula (3) e um agente aminante pode ser realizada em um solvente inerte napresença de um catalisador de paládio, composto fósforo, e base (de acordocom, por exemplo, Buchwald, S. L., J. Org. Chem., 1158 (2000); Buchwald,S. L., Organic Letters, 1101 (2000)). Exemplos do solvente inerte incluemsolventes éter como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano,tolueno, e Ν,Ν-dimetilformamida, e exemplos do catalisador de paládioincluem, por exemplo, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), acetato depaládio (II), e outros. Exemplos do composto de fósforo incluem, porexemplo, 2-(di-terc-butilfosfino) bifenila, 2-(diciclohexilfosfino) bifenila,2,2'-bis (difenilfosfmo)-l,r-binaftila, xantofos, e tri (terc-butil) fosfina.Exemplos da base incluem, por exemplo, terc-butóxido de sódio, carbonato decésio, fosfato de potássio, e outros. Exemplos do agente aminante incluem,por exemplo, lítio hexametildisilazida, aminas primárias como metilamina,aminas secundárias como dimetilamina, e outros. Por uso de lítiohexametildisilazida, os compostos da fórmula (2) em que o grupo amino éintroduzido como G2a podem ser preparados. Ainda, por uso de metilamina,grupo metilamino pode ser introduzido, e por uso de dimetilamina, grupodimetilamino pode ser introduzido.
(iii) Os compostos da fórmula (2) em que G2a é um grupo alcóxique pode ser substituído (e pode conter um grupo de proteção) podem serpreparados de um composto da fórmula (3). Exemplos preferidos do métodoincluem um método de eterificação de um composto da fórmula (3) em umsolvente inerte. Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, solventeséter como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e 1,2-dimetoxietano, solventes comoΝ,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, esulfolano, água, e solventes misturados dos mesmos. Exemplos do reagenteeterificação incluem, por exemplo, alcoolatos de metal como os de lítio,sódio, e potássio (incluindo, por exemplo, Ck6 alcóxidos como metilato, eetilato, 2-hidroxietilato, 2-metoxietilato, 2-metanossulfoniletilato, e outros). Areação é preferivelmente realizada na presença de um catalisador de cobre, e atemperatura de reação é temperatura ambiente a cerca de 180°C. O agente deeterificação é preferivelmente usado em uma quantidade de 1 a 20 vezes emmols. Por exemplo, se um metilato é usado como o alcoolato de metal, oscompostos da fórmula (2) em que o grupo metóxi é introduzido como G2apode ser obtido. Por uso de um etilato, grupo etóxi pode ser introduzido, poruso de 2-hidroxietilato, grupo 2-hidroxietóxi pode ser introduzido, por uso de2-metoxietilato, grupo 2-metoxietóxi pode ser introduzido, e por uso de 2-metanossulfoniletilato, grupo 2-metanossulfoniletóxi pode ser introduzido. Otempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 72 horas.
Como um método alternativo, os compostos da fórmula (2) emque G2a é um grupo alcóxi que pode ser substituído (e pode conter um grupode proteção) podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (3)com um agente eterificação em um solvente inerte na presença de umcatalisador de paládio, composto de fósforo, e base (de acordo com, porexemplo, Buchwald, S. L., J. Org. Chem., 1158 (2000); Buchwald, S. L.,Organic Letters, 1101 (2000)). Exemplos do solvente inerte incluem, porexemplo, solventes éteres como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e 1,2-dimetoxietano, e tolueno. Exemplos do catalisador de paládio incluem, porexemplo, acetato de paládio (II), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0),acetato de paládio (II) e outros. Exemplos do composto de fósforo incluem,por exemplo, 2-(di-terc-butilfosfino) bifenila, 2-(di-terc-butilfosfino)-l,Γ-binaftila, e 2-(di-terc-butilfosfino)-2'-dimetilamino-l,r-binaftila. Exemplosda base incluem, por exemplo, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido depotássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, e outros. Exemplos doagente eterificação incluem, por exemplo, álcoois incluindo metanol, etanol,etileno glicol, metanossulfoniletanol, e outros. Dependendo do tipo do álcoolusado, os compostos da fórmula (2) em que G2a é convertido em um grupoalcóxi correspondente são obtidos. Ainda mais, quando a porção alquila dogrupo alcóxi é um grupo de proteção, os compostos podem ser convertidosnos compostos em que G2a é grupo hidroxila por realizar uma reação dedesproteção. Quando a proteção com um grupo de proteção e a seguintedesproteção são requeridas, as reações podem ser realizadas apropriadamentepor utilização dos métodos descritos por Greene e Wuts, e Kocienski.
(iv) Os compostos da fórmula (2) em que G2a é um grupoalquiltio que pode ser substituído (e pode conter um grupo de proteção)podem ser preparados de um composto da fórmula (3). Exemplos preferidosdo método incluem um método de alquiltiolação de um composto da fórmula(3) em um solvente inerte. Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo,solventes como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, sulfolano,metanol, etanol, e propanol, água, e solventes misturados dos mesmos.Exemplos do reagente de alquiltiolação incluem, por exemplo, tiolatos demetal como os de lítio, sódio, e potássio (por exemplo, CN6 alquiltiolatosincluindo metiltiolato, etiltiolato, e outros). O reagente alquiltiolante épreferivelmente usado em uma quantidade de 1 a 20 vezes em mols, e areação é preferivelmente realizada em temperatura ambiente a cerca de180°C. O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 72 horas.
Os compostos da fórmula (2) em que G2a é um grupoalquilsulfinila que pode ser substituído (e pode conter um grupo de proteção)podem ser preparados de um composto da fórmula (2) em que G2a é um grupoalquiltio que pode ser substituído (e pode conter um grupo de proteção).Exemplos preferidos do método incluem um método de oxidação de umcomposto da fórmula (2) em que G2a é um grupo alquiltio que pode sersubstituído (e pode conter um grupo de proteção) em um solvente inerte.Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, diclorometano,clorofórmio, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, terc-butanol, ácidoacético, ácido trifluoroacético, água, e solventes misturados dos mesmos.Exemplos do agente oxidante incluem, por exemplo, metaperiodato de sódio,ácido 3-cloroperbenzóico, e peróxido de hidrogênio. O agente oxidante épreferivelmente usado em uma quantidade de 0,3 a 2 vezes em mols com baseno composto de partida, e o tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 48horas.
Os compostos da fórmula (2) em que G2a é um grupoalquilsulfonila que pode ser substituído (e pode conter um grupo de proteção)podem ser preparados de um composto da fórmula (2) em que G2a é um grupoalquiltio que pode ser substituído (e pode conter um grupo de proteção).Exemplos preferidos do método incluem um método de oxidação de umcomposto da fórmula (2) em que G2a é um grupo alquiltio que pode sersubstituído (e pode conter um grupo de proteção) em um solvente inerte. Areação pode ser realizada por uso de um grupo solvente inerte e um agenteoxidante similar aos usados na etapa de oxidação acima mencionada, e oagente oxidante é preferivelmente usado em uma quantidade de 2 vezes emmols ou mais, com base no composto de partida. Como um métodoalternativo, os compostos da fórmula (2) em que G2a é um grupoalquilsulfonila que pode ser substituído (e pode conter um grupo de proteção)podem ser preparados de um composto da fórmula (3). Exemplos preferidosdo método incluem um método de sulfonilação de um composto da fórmula(3) em um solvente inerte. Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo,solventes como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, sulfolano,metano, etanol, e propanol, água, e solventes misturados dos mesmos.
Exemplos do reagente sulfonilante incluem, por exemplo, alquilsulfinatos desódio ou potássio, e eles permitem a conversão nos compostos da fórmula (2)em que G2a é um grupo alquilsulfonila correspondente. A reação épreferivelmente realizada em temperatura ambiente a cerca de 180°C. Otempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 48 horas. Quando a proteção comum grupo de proteção e a seguinte desproteção são requeridas, a reação podeser realizada apropriadamente por utilização dos métodos acima mencionadosdescritos por Greene e Wuts, e Kocienski.
(v) Os compostos da fórmula (2) em que G2a é um grupo cianopodem ser preparados de um composto da fórmula (3). Exemplos preferidosdo método incluem um método de cianação de um composto da fórmula (3)em um solvente inerte por uso de um agente cianante apropriado (de acordocom, por exemplo, Newman, M. S. et al., J. Org. Chem., 2525 (1961)).
Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, solventes comotetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, sulfolano, metano, etanol, e propanol,água, e solventes misturados dos mesmos. Exemplos do agente ciananteincluem, por exemplo, cianeto de cobre (I), cianeto de sódio, cianeto depotássio, cianeto de zinco, cianeto de prata, ferrocianeto de potássio, e outros.O agente cianante é preferivelmente usado em uma quantidade de 1 a 20vezes em mols, e a reação é preferivelmente realizada em temperaturaambiente a cerca de 180°C.
Como um método alternativo, a copulação de um composto dafórmula (2) e o agente cianante acima mencionado pode ser realizada em umsolvente inerte na presença de um catalisador e um composto de fósforo (deacordo com, por exemplo, Weissman, S. A. et al., J. Org. Chem., 2005, 70,1508). Exemplos do catalisador incluem dicloro (Ι,Ι'-bis (difenilfosfino)ferroceno) paládio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), dicloro (bis(trifenilfosfina)) paládio (II), dicloro (bis (benzonitrila)) paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), acetato de paládio (II), dicloro (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno) níquel (II), dicloro (1,3-bis (difenilfosfino)propano) níquel (II), dibromo (bis (trifenilfosfina)) níquel (II), bis(acetilacetonato) níquel (II), e outros. Exemplos do composto de fósforoincluem, por exemplo, 2-(di-terc-butilfosfino) bifenila, 2-(diciclohexilfosfino)bifenila, 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno, xantofos, e tri (terc-butil) fosfina. Quando a proteção com umgrupo de proteção e a seguinte desproteção são requeridas na síntese acimamencionada, a reação pode ser realizada apropriadamente por utilização dosmétodos acima mencionados descritos por Greene e Wuts, e Kocienski. Alémdisso, os compostos da fórmula (2) em que G2a é grupo carbóxi podem serpreparados de um composto da fórmula (2) em que G2a é grupo ciano.Exemplos preferidos do método incluem um método de hidrolisar umcomposto da fórmula (3) em um solvente inerte sob uma condição acídicaapropriada conhecida, ou condição básica (de acordo com, por exemplo,Marvel, C. S. et al., J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, (2250).
Os compostos representados pela fórmula (3) acima mencionadospodem ser preparados por copulação um composto representado pela fórmulageral (4) [na fórmula geral (4), X e G3a têm os mesmos significados como osdefinidos acima] e um composto representado pela fórmula geral (5) [nafórmula geral (5), A, m, n, G4a, e G5a têm os mesmos significados como osdefinidos acima] em um solvente inerte na presença de uma base (etapa 1-5).Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidrocarbonetoshalogenados como diclorometano, clorofórmio, e 1,2-dicloroetano, eacetonitrila. Exemplos da base incluem, por exemplo, bases orgânicas comotrietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, e piridina, e bases inorgânicas comocarbonato de potássio, e hidrogenocarbonato de sódio. A base e o compostoda fórmula (5) são geralmente usados em uma quantidade de 1 a 6 vezes emmols, preferivelmente de 1,1 a 3,3 vezes em mols, com base no composto dafórmula (4), e temperatura de reação é cerca de -10 a 40°C, preferivelmente acerca de 0 a 30°C. O tempo de reação é preferivelmente de 0,1 a 48 horas.
Os compostos representados pela fórmula (4) acima mencionadospodem ser preparados de um composto representado pela fórmula geral (6)[na fórmula, X e G3a têm os mesmos significados como os definidos acima]por um método conhecido (patente japonesa no. 2763791), ou um métodosimilar (etapa 1-6).
Os compostos representados pela fórmula (5) acima mencionadospodem ser preparados de um composto representado pela fórmula geral (7)[na fórmula, A, m, n, e G5a têm os mesmos significados como os definidosacima, G4b e G4c juntos representam grupo oxo, ou um dentre G4b ou G4crepresentam átomo de hidrogênio, e o outro representa grupo hidroxila, ougrupo amino, estes grupo hidroxila e grupo amino podem ser protegidos comum grupo de proteção; e Z representa átomo de hidrogênio, ou um grupo deproteção amino] pelos vários métodos seguintes (etapa 1-7). Como para acombinação de G4b e G5c, os compostos da fórmula (7) exceto para oscompostos em que G4b e G4c formam, juntos, grupo oxo constituem uma partedos compostos da fórmula (5) e, assim, etapa 1-7 mencionada acima não érequerida em tal caso.
i) Os compostos da fórmula (5) em que G4a é -NtR1XR2) (quepode conter um grupo de proteção) podem ser preparados por copulação deum composto da fórmula (7) em que G4b e G4c juntos representam grupo oxo,e um composto representado pela seguinte fórmula (8):
H-N(R1)CR2) (8)
[na fórmula, R1 e R2 têm os mesmos significados como osdefinidos acima, e um ou mais destes grupos pode ser protegido]. Um métodode realizar a copulação ao deixar um agente redutor agir no composto em umsolvente é preferido. Exemplos do agente redutor incluem, por exemplo,agentes redutores de hidreto de metal como boroidreto de sódio, boroidreto dezinco, triacetoxiboroidreto de sódio, complexo borano/ sulfeto de dimetila,complexo borano/ piridina, complexo borano/ trietilamina, complexo borano/tetrahidrofurano, trietilboidreto de lítio, e outros, e exemplos preferidosincluem boroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio. O agente redutoré usado em uma quantidade de, por exemplo, 0,1 vez em mols ou mais,preferivelmente de 1 a 20 vezes em mols, com base no composto da fórmula(7). Exemplos do solvente incluem, por exemplo, álcoois como metanol,etanol, e isopropanol, éteres como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, e 1,4-dioxano, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, clorofórmio, e1,2-dicloroetano, Ν,Ν-dimetilformamida e outros, e exemplos preferidosincluem metanol, tetrahidrofurano, e 1,2-dicloroetano. A temperatura dereação é, por exemplo, 0°C ou maior, preferivelmente 10°C para atemperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é, por exemplo, 0,1hora ou mais longo, preferivelmente 0,5 a 30 horas.
ii) Os compostos da fórmula (7) em que G4b e G4c juntosrepresentam grupo oxo podem ser preparados por oxidação de composto dafórmula (7) em que um dentre G4b e G4c é átomo hidrogênio, e o outro é grupohidroxila. Como o método para a oxidação, um método geralmente conhecidousado de converter um álcool secundário em uma cetona é amplamenteconhecido, e a preparação pode ser facilmente atingida pelo versado na arte(de acordo com, por exemplo, Finney, N. S. et al., Org. Lett., 2002.4.3001).
Dentre os compostos da fórmula (7) em que um dentre G4b e G4cé átomo de hidrogênio, e o outro é grupo hidroxila ou grupo amino, oscompostos em que estes grupo hidroxila e grupo amino podem ser protegidoscom um grupo de proteção são conhecidos como compostos amina cíclicos, emuitos produtos comerciais são providos. Assim, o versado na arte podefacilmente realizar o método de preparação acima mencionado.
Ainda, os compostos da fórmula (8) são conhecidos como aminasprimária ou secundária, e muitos produtos comerciais são providos. Assim, oversado na arte pode facilmente realizar o método de preparação mencionado.(Método de preparação 2)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa 2-5<formula>formula see original document page 100</formula>
Por exemplo, os compostos da fórmula geral (1) em que G1 éátomo de cloro, grupo hidroxila, um grupo alcóxi, ou grupo amino, G2 é umátomo de halogênio, ou um grupo alquila que pode ser substituído, e G3 éátomo de hidrogênio pode ser preparado por remoção simultaneamente ousucessivamente de todos os grupos de proteção de um composto representadopela fórmula geral (2-a-l) quando grupos de proteção estão presentes [nafórmula, Glb é átomo de cloro, grupo hidroxila, um grupo alcóxi, ou grupoamino, G2b é um átomo de halogênio, ou um grupo alquila que pode sersubstituído, e A, m, n, G4a, e G5a têm os mesmos significados como osdefinidos acima] de acordo com o método de etapa 1-1 mencionado acima.
Quando G4a e G5a são os mesmos grupos como G4 e G5, os compostos dafórmula (2-a-l) constituem uma parte dos compostos da fórmula (1), e assima etapa 1 -1 não é requerida para a preparação.
Ainda, os compostos da fórmula (2-a-l) em que G4a éN(Rla)(R2a) [na fórmula, Rla e R2a têm os mesmos significados como os de R1e R mencionados acima, respectivamente, e um ou mais destes grupos podemser protegidos, desde que R2a não é átomo de hidrogênio] podem serpreparados de um composto da fórmula (2-a-l) em que G4a é -NH(Rla) [Rlatem os mesmos significados como os definidos acima] no mesmo modo comoo de método de preparação 1.
Os compostos da fórmula geral (2-a-l) podem ser preparados poruso de um composto representado pela fórmula geral (2-c) [na fórmula, A, m,n, G2b, G4a, e G5a têm os mesmos significados como os definidos acima] naetapa 2-2 descrito abaixo. Quando G1 na fórmula geral (2-a-l) é átomo decloro, os compostos da fórmula (2-c) constituem uma parte dos compostos dafórmula (2-a-l), e assim a etapa 2-2 não é requerida para a preparação.
[Etapa 2-2]
(i) Quando G é grupo hidroxila, os compostos objetivos podemser preparados de acordo com o método de converter um composto dafórmula (2-a) em que Gla é átomo de cloro em um composto da fórmula (2-a)em que Gla é grupo hidroxila mencionado no método de preparação 1.
(ii) Quando Glb é um grupo alcóxi, os compostos objetivospodem ser preparados de acordo com o método de converter um composto dafórmula (2-a) em que Gla é átomo de cloro em um composto da fórmula (2-a)em que Gla é um grupo alcóxi mencionado no método de preparação 1.
(iii) Quando Glb é grupo amino, os compostos objetivos podemser preparados de acordo com o método de converter um composto dafórmula (2-a) em que Gla é átomo de cloro em um composto da fórmula (2-a)em que Gla é grupo amino mencionado no método de preparação 1.
[Etapa 2-3]
Os compostos representados pela fórmula geral (2-c) podem serpreparados de um composto representado pela fórmula geral (3-c) [nafórmula, X representa um átomo de halogênio, e A, m, n, G4a, e G5a têm osmesmos significados como os definidos acima]. Dentre os compostos dafórmula (2-c), os em que G é um grupo alquila que pode ser substituídopodem ser preparados de acordo com o método de método de preparação 1,etapa 1-4, (i) (neste caso, X na fórmula (3-c) é preferivelmente átomo de cloroou átomo de bromo, particularmente preferivelmente átomo de bromo).Quando G2b é um átomo de halogênio, os compostos da fórmula (3-c)constituem uma parte dos compostos da fórmula (2-c), e assim a etapa 2-3 nãoé requerida para a preparação.[Etapa 2-4]
Os compostos representados pela fórmula geral (3-c) podem serpreparados de um composto representado pela fórmula geral (4-c) [nafórmula, X é um átomo de halogênio] e um composto da fórmula (5) acimamencionado de acordo com o método de método de preparação 1, etapa 1-5.
[Etapa 2-5]
Os compostos representados pela fórmula geral (4-c) podem serpreparados de um composto representado pela fórmula geral (6-c) [nafórmula, X é um átomo de halogênio] de acordo com o método de método depreparação 1, etapa 6.
[Etapa 2-6]
Os compostos representados pela fórmula geral (6-c) podem serpreparados por redução de um composto representado pela fórmula geral (7-c)(para a porção do grupo nitro) [na fórmula, X é um átomo de halogênio]. Estaredução é preferivelmente realizada em um solvente acídico. Exemplos dosolvente acídico incluem ácido clorídrico, e ácido acético, e exemplospreferidos incluem ácido clorídrico. Exemplos do método da redução incluemum método de usar um reagente de estanho (divalente) como o agente redutor.Exemplos preferidos do reagente de estanho (divalente) incluem cloretoestanoso, e hidratos dos mesmos. A temperatura de reação é de -20°C oumaior, preferivelmente de 80 a 150°C. O tempo de reação é, por exemplo, 2horas ou mais longo, preferivelmente de 4 a 15 horas.
Como um método alternativo, os compostos representados pelafórmula geral (6-c) podem ser preparados de um composto da fórmula geral(7-c) por hidrogenação em um solvente inerte na presença de um catalisadorde paládio. Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, álcoois comometanol, etanol, e isopropanol, éteres como tetrahidrofurano, e 1,2-dimetoxietano, que pode ser usado independentemente ou como um solventemisto do mesmo, e um solvente misto de etanol e tetrahidrofurano é preferido.Exemplos do catalisador de platina incluem platina/carbono ativado, e platina-enxofre/carbono ativado, e platina-enxofre/carbono ativado é preferido. Atemperatura de reação é -20°C ou maior, preferivelmente de 10 a 3 O0C. Otempo de reação é, por exemplo, 1 hora ou mais longo, preferivelmente de 10a 20 horas.
[Etapa 2-7]
Os compostos representados pela fórmula geral (7-c) podem serpreparados por cloração de composto representado pela fórmula geral (8-c)[na fórmula, X é um átomo de halogênio]. A preparação desta etapa pode serrealizada de acordo com o método de método de preparação 1, etapa 1-2, (i).
[Etapa 2-8]
Os compostos representados pela fórmula geral (8-c) podem serpreparados por oxidação de um composto representado pela fórmula geral (9-c) [na fórmula, X é um átomo de halogênio]. A preparação desta etapa podeser realizada de acordo com o método de método de preparação 1, etapa 1-3.
Os compostos representados pela fórmula (9-c) [na fórmula, X éum átomo de halogênio] podem ser preparados de acordo com o métododescrito no exemplo de referência 1, exemplo de referência 5, ou exemplo 1.
Os compostos da invenção obtenível como descrito acima,compostos de partida respectivos e intermediários de preparação podem serisolados e purificados por isolamento convencional e métodos de purificaçãocomo extração, destilação e cromatografia. Produtos obtidos nas reaçõestambém podem ser usados como materiais de partida das seguintes etapas sempurificação, conforme o caso.
Sais podem ser preparados dos compostos representados pelafórmula geral (1). Apesar do método para preparar os sais não serparticularmente limitado, um sal de adição de ácido do compostorepresentado pela fórmula geral (1) pode ser obtido por dissolução docomposto em um álcool como metanol e etanol, e adição de um componentede ácido na solução em uma quantidade equivalente ou uma quantidade váriasvezes em excesso. O componente de ácido a usar pode ser um componente deácido correspondente para os sais de adição de ácido descritos a seguir, eexemplos preferíveis incluem ácidos orgânicos ou inorgânicosfisiologicamente aceitáveis como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfurico, ácido hidrogênio sulfurico, ácido fosfórico, ácido di-hidrogenofosfórico, ácido hidrogênio fosfórico, ácido cítrico, ácido maleico, ácidotartárico, ácido fumárico, ácido glucurônico e ácido metanossulfônico. Comopara o método de preparar um sal de adição de base, um sal de adição de basepode ser preparado por, por exemplo, dissolução do composto em um álcoolcomo metanol e etanol, e adição de um componente de base na solução emuma quantidade equivalente ou uma quantidade várias vezes em excesso. Ocomponente de base a usar pode ser um componente de base correspondentepara os sais de adição de base descritos abaixo, e exemplos preferidos dosmesmos incluem bases orgânicas e inorgânicas fisiologicamente aceitáveiscomo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio,carbonato de potássio, amônia, e metilamina.
Tipo do sal do composto representado pela fórmula geral (1) nãoé particularmente limitado na presente invenção, e pode ser ou um sal deadição de ácido ou um sal de adição de base, ou pode estar na forma de umpar de contra-íon intramolecular. Exemplos do sal de adição de ácido incluemcloridrato, bromidrato, sulfato, sulfato de hidrogênio, fosfato, fosfato de di-hidrogênio, fosfato de hidrogênio, citrato, maleato, tartrato, fiimarato,gluconato e metanossulfonato, ou sais de adição de ácido com ácidosopticamente ativos como ácido canforsulfônico, ácido mandélico, ou umácido mandélico substituído. Exemplos do sal de adição de base incluem saisde metal como sal de sódio e sal de potássio, e sais de adição de base de basesorgânicas como N-metil-D-glucamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, 2-aminoetanol, tris (hidroximetil) aminometano, arginina e lisina. No entanto, otipo do sal não é limitado, como evidente, aos descrito acima, e ele pode serapropriadamente selecionado pelo versado na arte. Dentre estes sais, saisfisiologicamente aceitáveis são preferidos. Os compostos da invenção podemexistir como um hidrato ou solvato, e estas substâncias também estão dentrodo escopo da invenção.
Pró-fármacos podem ser preparados a partir dos compostosrepresentados pela fórmula geral (1) acima mencionada ou sais dos mesmos.No relatório, "pró-fármaco de um composto representado pela fórmula geral(1) ou um sal do mesmo" significa um composto ou um sal do mesmo que éoxidado, hidrolisado, ou semelhantes, em corpos vivos, preferivelmente nosangue, após administração oral ou parenteral aos mamíferos de modo aproduzir um composto da fórmula geral (1) acima mencionado ou um sal domesmo. Por exemplo, muitos meios são conhecidos para fabricar osmedicamentos tendo grupo carboxila, grupo amino, grupo hidroxila ousemelhantes, em pró-fármacos, e um meio apropriado pode ser escolhido peloversado na arte. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser preparado por ligaçãoapropriadamente de um grupo constituindo o pró-fármaco (por exemplo, umgrupo acila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo alquila, e outros) em um oumais grupos arbitrários selecionados dentre grupo hidroxila e grupo amino emum composto representado pela fórmula geral (1) em um modo convencionalusando um reagente formando o pró-fármaco correspondente, comohalogenetos, e realizando o isolamento e purificação, como requerido.
Embora o tipo de pró-fármaco do composto da fórmula geral (1)da presente invenção não esteja particularmente limitado, exemplos incluemum composto em que um grupo constituindo pró-fármaco é introduzido empelo menos um grupo selecionado do grupo hidróxi, e grupo amino docomposto representado pela fórmula geral (1). Exemplos do grupoconstituindo pró-fármaco incluem, por exemplo, um grupo acila e um grupoalcoxicarbonila. O exemplo preferido inclui grupo acetila, grupo propionila,grupo metoxicarbonila, e grupo etoxicarbonila, e o grupo etoxicarbonila éparticularmente preferido. Existem outras formas de realização em que ogrupo acetila é preferido, grupo propionila é preferido ou o grupometoxicarbonila é preferido.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula(1) acima mencionada e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos têmações inibitórias do movimento celular na base da inibição contra afosforilação da cadeia leve regulatória de miosina nas células, e são utilizáveiscomo ingredientes ativos de medicamentos.
Dentre as ações inibitórias do movimento celular dos compostosda presente invenção, a ação inibitória de contração celular pode serconfirmada medindo a atividade inibitória de vasoconstrição, atividade derelaxamento bronquial, atividade redutora da pressão intraocular, atividadeinibitória de constrição do trato respiratório, ou outros. A ação para regular atroca de morfologia celular pode ser confirmada, por exemplo, medindo odesenvolvimento de neurite e células dos gânglios retinais dos olhos, ououtros. A ação inibitória em migração celular (a ação será abreviada como"ação inibitória de migração celular") pode ser confirmada medindo aatividade inibitória da migração de neutrófilos, a atividade de supressão deinflamação do trato respiratório, ou outros. A ação inibitória de liberaçãocelular pode ser confirmada medindo a quantidade de liberação de mediadoresquímicos de neutrófilos. A ação inibitória de agregação celular pode serconfirmada medindo a atividade inibitória de agregação de plaquetas, ououtros. Além disso, a ação inibitória de apoptose pode ser confirmada, porexemplo, dando estímulo para induzir apoptose em células e então medindo aviabilidade de células ou ocorrendo freqüências de mudanças morfológicas decélulas características em apoptose como condensação nuclear, fragmentaçãonuclear, e inchaço de células. No entanto, uma vez que, como se sabe, asações inibitórias de movimento celular na base da inibição de fosforilação dacadeia leve regulatória de miosina nas células estão associadas com váriasações biológicas, como descrito na seção da arte anterior no relatório, a açãoinibitória de contração celular acima mencionada, ação regulatória damudança morfológica das células, ação inibitória de migração celular, açãoinibitória de liberação celular, ação inibitória de agregação celular, e açãoinibitória de apoptose devem ser construídas para constituir uma parte dasações do medicamento da presente invenção.
Mais especificamente, os compostos da presente invençãorepresentados pela fórmula (1) acima mencionada e sais fisiologicamenteaceitáveis dos mesmos têm uma atividade inibitória contra fosforilação dacadeia leve regulatória de miosina (ver, Exemplo de teste 1 do relatório),atividade inibitória de vasoconstrição, atividade para suprimir constrição dotrato respiratório induzida por estímulo de antígeno, atividade redutora dapressão intraocular (ver, Exemplo de teste 2 no relatório), atividade inibitóriade migração de neutrófilos (ver, Exemplo de teste 3 no relatório), atividade desupressão de inflamação do trato respiratório, atividade de supressão deinflamação pulmonar, atividade de relaxamento da traquéia e atividade desupressão da constrição do trato respiratório induzida por um elicitor deconstrição. Assim, os compostos representados pela fórmula (1) acimamencionada e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, bem comoderivados dos mesmos, utilizáveis como pró-fármacos, são utilizáveis comoingredientes ativos de medicamentos para tratamento profilático e/outerapêutico de doenças relacionadas com a contração de várias células,doenças relacionadas com a mudança morfológica de várias células, doençasrelacionadas com a migração de várias células, doenças relacionadas com aliberação de várias células, doenças relacionadas com a agregação de váriascélulas, doenças relacionadas com a apoptose de várias células, esemelhantes.
Embora não pretenda estar limitado a qualquer teoria específica,o mecanismo de ação dos compostos da presente invenção representados pelafórmula (1) acima mencionada e sais dos mesmos pode ser presumido como aseguir. Sabe-se que o aumento da quantidade de cadeia leve regulatória demiosina fosforilada ativa o sistema de actomiosina, que é um aparelho demovimento do citoesqueleto, e ativa os movimentos das células. Assim,considera-se que a reação de fosforilação da cadeia leve regulatória demiosina é importante para movimentos celulares (Kamm, K., et al., Annu.Rev. Physiol., 51, pp. 299-313, 1989; Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp. 69-72,1999; Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp. 52-56, 1992; Kitani,S., et al., Biochem. Biophys. Res. Común., 183, pp. 48-54, 1992). A mediçãoda quantidade de cadeia leve inibitória fosforilada nas células revelou que oscompostos representados pela fórmula (1) acima mencionada e sais dosmesmos diminuem a quantidade de cadeia leve regulatória de miosinafosforilada nas células (fazer referência ao exemplo de teste 1 no relatório).
Sabe-se que a quantidade de cadeia leve regulatória de miosinafosforilada nas células é determinada por estados ativados de duas vias dereação incluindo via de reação 1 e via de reação 2 descritas abaixo (Fukata,Y., et al., Trends Pharmacol. Sci., 22, pp. 32-39, 2001).
<Via de Reação 1>
Aumento da concentração de cálcio intracelular -» ativação dacadeia leve de miosina quinase -» aumento da quantidade de cadeia leveregulatória de miosina fosforilada<Via de Reação 2>
Ativação da proteína G Rho de peso molecular baixo —> ativaçãode Rho quinase —» fosforilação (inativação) de miosina fosfatase —> aumentoda quantidade de cadeia leve regulatória de miosina fosforilada
Considera-se que um composto que inibe as via de reação 1 e/oua via de reação 2 mencionadas acima tem uma atividade para diminuir aquantidade de cadeia leve regulatória de miosina fosforilada. A fim de estimarse qualquer uma ou ambas as via de reação 1 e via de reação 2 mencionadasacima são o sítio alvo para os compostos da presente invenção representadospela fórmula (1) acima mencionada e sais dos mesmos, foram examinados osefeitos dos compostos da presente invenção representados pela fórmula (1)acima mencionada e sais dos mesmos sobre o aumento da concentração decálcio intracelular e atividade da cadeia leve de miosina quinase. Como umresultado, verificou-se que os compostos da presente invenção e sais dosmesmos não ocasionaram nenhuma influência sobre o aumento daconcentração de cálcio intracelular (ver, Exemplo de teste 4), e não inibiram aatividade de cadeia leve de miosina quinase (ver, Exemplo de teste 5). Assim,presume-se que os compostos de fórmula (1), de acordo com a presenteinvenção, não inibem a via de reação 1 acima mencionada, mas inibem a viade reação 2 acima mencionada para diminuir a quantidade de cadeia leveregulatória de miosina fosforilada. Assim, os compostos da presente invençãoe sais dos mesmos podem ser usados como inibidores da via Rho/Rhoquinase. A inibição da via de reação 2 acima mencionada pelos compostos dapresente invenção representados pela fórmula (1) acima mencionada e saisdos mesmos pode ser confirmada medindo a atividade inibitória para aatividade de Rho quinase, ou alternativamente, medindo a atividade inibitóriapara a reação de fosforilação de miosina fosfatase.A atividade de Rho quinase pode ser medida, por exemplo, pelométodo descrito em WOO1/56988. Mais especificamente, ATP (γ 32P-ATP) éadicionado a um substrato (substrato de quinases S6 ribossômicas) junto comuma Rho quinase comercialmente disponível (Upstate) para iniciar a reaçãoenzimática e fosforilar o substrato. O substrato é adsorvido sobre papel defiltro, e ATP é lavado com o tampão de fosfato. Então, a quantidade desubstrato fosforilado é medida usando um contador de cintilação líquida. Aatividade inibitória dos compostos da presente invenção representados pelafórmula (1) acima mencionada para a atividade de Rho quinase pode serdeterminada adicionando os compostos antes de iniciar a reação enzimática, emedindo a supressão da quantidade de fosforilação do substrato. A reação dereação de fosforilação de miosina fosfatase pode ser medida, por exemplo,usando um anticorpo reconhecendo especificamente a miosina fosfatasefosforilada (Feng, J. et al., J. Biol. Chem., 274, pp. 37385-37390, 1999). Maisespecificamente, proteínas incluindo miosina fosfatase são extraídas de umtecido, submetidas a eletroforese sobre gel de acrilamida, e transferidas parauma membrana de nitrocelulose. As proteínas são reagidas com anticorposreconhecendo especificamente miosina fosfatase fosforilada para detectar aquantidade de miosina fosfatase fosforilada. A atividade inibitória doscompostos da presente invenção na reação de fosforilação de miosinafosfatase pode ser determinada adicionando-se os compostos antes de iniciar aextração do tecido, e medindo a supressão da quantidade de fosforilação demiosina fosfatase.
Considera-se que os compostos da presente invençãorepresentados pela fórmula (1) acima mencionada e sais dos mesmos inibem avia de Rho/Rho quinase, que é a via de reação 2 acima mencionada, edemonstram atividade inibitória de contração celular e atividade inibitória demigração celular potentes. Sabe-se que a via Rho/Rho quinase desempenhaum papel importante para contração celular e migração celular. Diferente doacima, foi descrito que a via Rho/Rho quinase controla uma variedade defunções celulares como mudança morfológica, agregação, liberação,produção, divisão, apoptose, e regulação da expressão de genes em váriaslinhagens de células (Fukata, Y. et al., Trends in Pharmacological Sciences,22, pp. 32-39, 2001; Murata T., et al., J. Hepatolol., 35, pp. 474-481, 2001;Ohnaka, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 287, pp. 337-342, 2001;Yuhong, S., et al., Exp. Cell Res., 278, pp. 45-52, 2002; Arakawa, Y. et al.,BIO Clinica, 17 (13), pp. 26-28, 2002; Inoue, M. et al., Nat. Med, 10 pp. 712-718 (2004). Assim, os compostos da presente invenção que inibem a viaRho/Rho quinase demonstram, com base neste efeito, atividade inibitória decontração celular (por exemplo, Exemplo de teste 2), atividade de regulaçãode mudança morfológica em células, atividade inibitória de migração celular(por exemplo, Exemplo de teste 3), atividade inibitória de liberação celular,atividade inibitória de agregação celular, atividade inibitória de apoptose eatividade de regulação de expressão de genes potentes, e são utilizáveis comoingredientes ativos de medicamentos para tratamento profilático e/outerapêutico de doenças relacionadas com a contração de várias células,doenças relacionadas com a mudança morfológica de várias células, doençasrelacionadas com a migração de várias células, doenças relacionadas com aliberação de várias células, doenças relacionadas com a agregação de váriascélulas, doenças relacionadas com a apoptose de várias células, e/ou doençasrelacionadas com a expressão de genes anormal em várias células (JikkenIgaku (Experimental Medicine) vol. 17, 7, 1999).
Exemplos de doenças relacionadas com a contração de váriascélulas incluem, por exemplo, as relacionadas a músculos lisos vasculares,hipertensão, arteriosclerose, distúrbio de circulação cerebral, distúrbio dafunção cerebral com a doença acima mencionada (distúrbio mental, distúrbiode memória, demência, delírio, poriomania, discinésia e outros), tonteira,distúrbio auditivo, doenças cardíacas, pokkuri-byou (morte súbita), distúrbiosda circulação periférica, distúrbios da circulação retinal, falha renal e outras,como as relacionadas a músculos lisos da via aérea, asma, síndrome desofrimento respiratório agudo, enfisema pulmonar, doença do tratorespiratório periférico, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), e outras (Ueki, J. et al., Gendai Iryo (Contemporary Medicai Care),vol. 34, n°. 9, pp. 87-92, 2002), como as relacionadas a músculos lisos dotrato digestivo, vômito, gastrite crônica, esofagite de refluxo, síndrome dointestino irritável, e outras, como as relacionadas a células do músculo lisoexistentes nos olhos, glaucoma, e outras, como as relacionadas ao vítreo dosolhos, doenças vitreorretinais, e outras (Hirayama, K. et al., PreliminaryPublished Abstracts of the 42nd Congress of the Vitreoretina Society ofJapan), as relacionadas a músculos lisos da bexiga e uretra, disúria,polaquiuria, incontinência, e outras, como as relacionadas a músculos lisos doútero, toxicose gestacional, ameaça de parto prematuro, aborto, e outras, ecomo as relacionadas a músculos lisos do pênis, disfunção erétil. No entanto,as doenças não estão limitadas aos exemplos mencionados acima.
Mais precisamente, exemplos de hipertensão incluem, porexemplo, hipertensão essencial, hipertensão renal, hipertensão renovascular,hipertensão durante gravidez, hipertensão endócrina, hipertensãocardiovascular, hipertensão neurogênica, hipertensão iatrogênica, hipertensãopulmonar, e outras, e exemplos de arteriosclerose incluem os em que trocapatológica é observada nas artérias maiores no corpo total como artériacoronária, aorta abdominal, artéria renal, artéria carótida, artéria oftálmica eartéria cerebral. Exemplos de distúrbio circulatório cerebral incluem trombosecerebral, infarto cerebral, hemorragia cerebral, ataque isquêmico do cérebrotransiente, encefalopatia hipertensiva, arteriosclerose cerebral, hemorragiasubdural, hemorragia epidural, hemorragia subaracnóide, hipoxia cerebral,edema cerebral, encefalite, abscesso cerebral, ferimento na cabeça, distúrbiomental, intoxicação metabólica, intoxicação com fármacos, asfixia transiente,anestesia profunda em operação e outros. As doenças cardíacas incluem falhacardíaca congestiva, infarto do miocárdio agudo, infarto do miocárdio prévio,infarto subendocardial, infarto ventricular direito, infarto do miocárdioatípico, cardiomioparia isquêmica, angina pectoris variante, angina estável,angina de esforço, vasoespasmo coronário, angina pós-infarto, angina pectorisinstável, arritmia, doença cardíaca aguda, e outras.
Os distúrbios circulatórios periféricos incluem doenças da aortacomo doença de Buerger, obliteração arteriosclerótica, e síndrome deRaynaud, doenças venosas como trombose venosa e tromboflebite, síndromede hiperviscosidade, ulceração e frieira, psicoestesia e distúrbio hipnagógicodevido à sensação de frio, escaras, pele com bolhas e alopécia. Exemplos dedistúrbios circulatórios retinais incluem obstrução vascular retinal, retinopatiaarteriosclerótica, retinopatia vasoespática, fundo hipertônico, retinopatiahipertensiva, retinopatia renal, neuro-retinopatia hipertensiva, retinopatiadiabética, e outros. Glaucoma inclui glaucoma primário, glaucomasecundário, glaucoma em desenvolvimento, glaucoma secundário da infância,e outros. O glaucoma primário é classificado em glaucoma de ângulo abertoprimário (sentido amplo), glaucoma de fechamento de ângulo primário eglaucoma do tipo misto, e glaucoma de ângulo aberto primário (sentidoamplo) inclui glaucoma de ângulo aberto primário, glaucoma com pressãoocular normal, e hipertensão ocular. O glaucoma secundário é classificado emglaucoma de ângulo aberto secundário e glaucoma de fechamento de ângulosecundário (Japanese Journal of Ophthalmology, vol. 107, n° 3, 2003). Alémdisso, exemplos de doenças vitreorretinais incluem descolamento retinal,retinosquise, síndrome da interface vitreorretinal, epiteliose do pigmentoretinal, orifício macular, facomatose, hemorragia do vítreo, distúrbioscirculatórios retinais, e outros (as doenças vitreorretinais mencionadas aquiincluem doenças mais estreitamente classificadas pertencendo a cada uma dascategorias de acordo com a topologia patológica descrita em Shin ZusetsuRinsho Ganka Koza (Illustrative Lecture of Clinicai Ophthalmology, NewEdition), Ed. By Tano, Y., Araie5 M., et al., vol. 5, Vitreoretinal Diseases5MEDICAL VIEW5 2003). Os distúrbios urinários incluem disúria, contraturado canal da bexiga, síndrome uretral, disinergia do esfíncter detrusor, bexigainstável, prostatite crônica, cistite crônica, dor na próstata, síndrome deHinman5 síndrome de Fowler, disúria psicogênica, disúria induzida porfármacos, disúria com envelhecimento e outros. A disfunção erétil incluidisfunção erétil orgânica devido às doenças diabetes mellitus, arteriosclerose,hipertensão, doenças cardíacas escleróticas múltiplas, hiperlipidemia,depressão, e outras, disfunção erétil funcional, disfunção erétil devido aoenvelhecimento, disfunção erétil após prostatectomia radical, e outras.
Exemplos de doenças relacionadas com a mudança morfológicade várias células incluem, por exemplo, as relacionadas a células do nervoocular, doenças neurodegenerativas como retinopatia diabética, e glaucoma.Glaucoma refere-se ao mesmo como mencionado acima.
Exemplos de doenças relacionadas com a migração de váriascélulas incluem, por exemplo, as relacionadas a células de câncer, infiltraçãoe metástase de câncer. Exemplos das relacionadas a células endoteliaisincluem angiogênese, maculopatia neovascular, edema macular, e outras (asdoenças maculares aqui mencionadas incluem doenças mais estreitamenteclassificadas pertencendo a cada uma das categorias de acordo com atopologia patológica descrita em Shin Zusetsu Rinsho Ganka Koza(Illustrative Lecture of Clinicai Ophthalmology, New Edition), Ed. By Tano5Y., Araie5 M., et al.5 vol. 5, Vitreoretinal Diseases, MEDICAL VIEW, 2003).Exemplos das relacionadas a leucócitos incluem infecção bacteriana, doençasde hipersensibilidade alérgica (por exemplo, asma bronquial, dermatiteatópica, pilinose, choque anafilático e outros), doenças de colágeno (porexemplo, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença de Sjogren eoutros), angiite, doenças intestinais inflamatórias (por exemplo, coliteulcerativa, doença de Crohn e outros), dano de reperfusão isquêmica deórgãos viscerais, pneumonia, hepatite, nefrite, pancreatite, otite média,sinusite, fibrose, AIDS, leucemia de células T em adultos, rejeição apóstransplante de órgão (enxerto versus reação do hospedeiro), restenose vasculare choque com endotoxina. Exemplos de câncer incluem leucemia mielocítica,leucemia linfática, câncer gástrico, carcinoma de cólon e reto, câncer depulmão, carcinoma pancreático, carcinoma hepático, carcinoma de esôfago,câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pele, câncer de cabeça epescoço, câncer dos testículos, neuroblastoma, câncer epitelial do tratourinário, mieloma múltiplo, carcinoma do útero, melanoma, tumor de cérebroe outros. Exemplos de hepatite incluem hepatite por infecção viral (porexemplo, hepatite B, hepatite C e outras), e hepatite alcoólica. Exemplos depneumonia incluem doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) epneumonia intestinal, que podem transformar-se em fibrose. Exemplos denefrite incluem síndrome nefrítica crônica, protenuria assintomática, síndromenefrítica aguda, síndrome nefrótica, nefropatia IgA, pielonefrite,glomerulonefrite, e outros. Fibrose inclui mudanças patológicas crônicascaracterizadas por excesso de deposição de proteínas no tecido conectivo empulmão, pele, coração, fígado, pâncreas, rim e outros. As principais condiçõespatológicas são fibrose pulmonar, fibrose hepática e fibrose da pele. Noentanto, a fibrose não está limitada a estes exemplos. Na fibrose hepática, ahepatite viral progride através da infecção de, em particular, vírus de hepatiteB ou vírus de hepatite C, assim células hepáticas causam necrose, e, destemodo, a fibrose progride, o que significa cirrose hepática macronodular. Alémdisso, a fibrose hepática também inclui cirrose hepática micronodular causadapelo progresso da hepatite alcoólica.
Exemplos de doenças relacionadas com liberação de célulasincluem, como relacionadas com leucócitos, por exemplo, doenças alérgicas.
Exemplos de doenças alérgicas incluem asma, dermatite atópica,conjuntivite alérgica, artrite alérgica, rinite alérgica, faringite alérgica eoutras.
Exemplos das doenças relacionadas com a agregação de váriascélulas incluem, como as relacionadas com plaquetas, por exemplo, trombose.
Trombose inclui os distúrbios circulatórios acima mencionadosde artérias principais, veias principais, e artérias periféricas e veias no corpotodo, assim como choque causado por hemorragia, intoxicação com fármacos,ou endotoxina, coagulação intravascular disseminada (DIC) seguindo amesma, e falha múltipla dos órgãos (MOF).
Exemplos das doenças relacionadas com apoptose de váriascélulas incluem, como as relacionadas com nervos, por exemplo, doençasneurodegenerativas como mal de Alzheimer, mal de Pãrkinson, neuropatiaperiférica diabética, retinopatia, esclerose lateral amiotrófica devido aisquemia cerebral, retinite pigmentada, e degeneração cerebelar, e glaucoma.Os exemplos de glaucoma são acima mencionados. AIDS e hepatitefulminante são exemplos de doenças relacionadas com vírus, falha cardíacacrônica devido a isquemia miocardiana é um exemplo de doençasrelacionadas com músculos lisos, e mielodisplasia, anemia aplástica, anemiasideroblástica, e doença de enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) apóstransplante de órgãos são exemplos de doenças relacionadas com sangue.
Exemplos de doenças relacionadas com expressão de genesanormais de várias células incluem, por exemplo, AIDS como umarelacionada com vírus, e cânceres como os relacionados com células decâncer.
Exemplos de AIDS incluem síndrome de imunodeficiênciaadquirida causada por infecção por vírus da imunodeficiência humana. Osexemplos de cânceres incluem câncer gástrico, carcinoma de cólon e reto,carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, câncer de pulmão, leucemia,linfoma maligno, carcinoma do útero, câncer ovariano, câncer de mama,câncer da pele e outros.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de hipertensãopode ser confirmada por, por exemplo, a administração do composto a váriosanimais de modelo de hipertensão ou outros. Os exemplos de modelos deanimais com hipertensão incluem rato hipertensivo espontâneo (SHR), ratohipertensivo renal, rato hipertensivo com sal DOCA e outros (Uehata, M. etal, Nature, 389, 990-994, 1997). Um composto é administrado de modo oral,intravenoso ou intraperitoneal a um animal de modelo de hipertensão a umadose de 0,1 a 1.000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e a pressão desangue diastólica é medida. A utilidade de um medicamento para ahipertensão pode ser confirmada com base em uma ação de redução dapressão diastólica.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de hipertensãopulmonar pode ser confirmada por uso, por exemplo, de um modelo de ratode hipertensão pulmonar criado por administração de monocrotalina a um ratodurante 2 a 3 semanas (Ito, K.M. et al, Am. J. Physiol. 279, H1786-H1795,2000). Um composto é administrado de modo oral, intravenoso ouintraperitoneal a um animal de modelo de hipertensão pulmonar a uma dosede 0,1 a 1.000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e a pressãointrapulmonar é medida. A utilidade como um medicamento para ahipertensão pulmonar pode ser confirmada com base em uma ação dediminuir a pressão intrapulmonar.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de arteriosclerosepode ser confirmada usando, por exemplo, um modelo de rato dearteriosclerose induzida por L-NAME (Cir. Res. 89 (5): 415-21, 2001), ummodelo de rato de formação neointimal induzida por balão (Sawada N. et al,Circulation 101 (17): 2030-3, 2000) ou outros. Um composto é administradode modo oral, intravenoso ou intraperitoneal a um animal de modelo dearteriosclerose a uma dose de 0,1 a 1.000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100mg/kg e é observado o espessamento das artérias. A utilidade como ummedicamento para arteriosclerose pode ser confirmada com base em uma açãode supressão da formação neointimal nas artérias.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de disfunçãocirculatória cerebral pode ser confirmada usando, por exemplo, um modelo degerbo de morte neuronal hipocampal (Kirino et al, Brain Res. 239, 57-69,1982) e outros. Um composto é administrado de modo oral, intravenoso ouintraperitoneal a um animal de modelo a uma dose de 0,1 a 1.000 mg/kg,preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e a quantidade de substâncias relacionadascom energia e período de sobrevivência do gerbo, ou inibição de início tardiode morte neuronal é medida. A utilidade como um medicamento para adisfunção circulatória cerebral pode ser confirmada com base em ações paramanter, melhorar e ativar a capacidade metabólica cerebral, ação protetora docérebro e nervos, e ação de supressão da formação de infarto cerebral.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de doençascardíacas pode ser confirmada usando, por exemplo, um modelo de rato deinfarto do miocárdio com base na ligação de artéria (Xia, Q.G. et al,Cardiovasc. Res., 49(1): 110-7, 2001) ou outros. A eficácia como ummedicamento para as doenças cardíacas pode ser confirmada poradministração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de um composto ao animalde modelo a uma dose de 0,1 a 1.000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100mg/kg, e observando um tecido cardíaco fixado por perfusão de formalinaapós reperfusão isquêmica.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de distúrbios decirculação periférica pode ser confirmada usando, por exemplo, um modelode rato de úlcera decubital (Pierce S.M. et al, Am. J. Physiol. Heart Circ.Physiol., 281(l):H67-74, 2001) ou outros. A eficácia de um medicamentopara úlcera decubital (distúrbio circulatório periférico) pode ser confirmadapor administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de um composto aoanimal de modelo a uma dose de 0,1 a 1.000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100mg/kg, comprimindo a pele da pata traseira a uma pressão de 50 mmHg e,então, observando um tecido de área necrótica da lesão ou medindo o fluxo desangue epitelial do mesmo.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de distúrbios decirculação retinal pode ser confirmada por uso de, por exemplo, modelo decoelho de fototrombose de veia retinal a laser de argônio mediada por rosebengal (Jpn. J. Ophthalmol. 45(4): 359-62, 2001) ou outros. A eficácia comoum medicamento para o distúrbio circulatório retinal pode ser confirmada porinstilação ocular, administração oral, intravenosa, intraperitoneal ouintraocular (administração direta ao vítreo, retina e outros) de um compostoao animal de modelo a uma dose de 0,1 a 1.000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a100 mg/kg, comparando o grau de distúrbio circulatório retinal com o de umcontrole com base na contagem dos pontos de laser.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de falha renalpode ser confirmada usando, por exemplo, um modelo de rato de hipertensãorenal, de um corte, um rim, (Kiso to Rinsho, 30, 511-524, 1996). A eficáciacomo um medicamento para a falha renal pode ser confirmada poradministração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de um composto ao animalde modelo a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100mg/kg, e medindo o efeito diurético.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de asma, comoasma brônquica, pode ser confirmada usando, por exemplo, supressão deconstrição de uma traquéia isolada de um animal (Kunihiko Iizuka, Allergy,47: 943 1998; Kunihiko Iizuka, Akihiro Yoshii, Jpn. J. Respirol. Soc., 37:196, 1999), modelo de constrição do trato respiratório induzido por estímulopor antígenos, modelo de inflamação do trato respiratório crônico induzidopor estímulo por antígeno (Henderson, W. R. et al, Am. J. Respir. Crie. CareMed., 165 (1), pág. 108- 116, 2002), modelo de constrição do tratorespiratório induzida por elicitor de constrição (histamina, acetilcolina eoutros são geralmente usados, Daniela S. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 297(1), pág. 280-290, 2001), modelo de inflamação do trato respiratório agudainduzida por LPS, inibição de migração de leucócitos de sangue periféricohumano e outros. A utilidade de um medicamento para asma brônquica podeser confirmada por administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de umcomposto ao animal de modelo a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg,preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e medindo a elevação da resistência da viaaérea causada por constrição ou relaxamento traqueal, estimulação deantígenos, inalação de histamina ou inalação de acetilcolina, migração decontagem de leucócitos em fluido de lavagem broncoalveolar e outros, ourealizando análise de achados histológicos de inflamação.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de síndrome deintestino irritável pode ser confirmada por administração dos compostos a umanimal de modelo sobrecarregado com estresse, ou outros. Os exemplos deanimal de modelo sobrecarregado com estresse incluem, por exemplo, ummodelo de rato de parada de estresse (Miyata, K. et al, J. Pharmacol. Exp.Ther. 259, pág. 815-819, 1991), um modelo de rato administrado com CRH(Miyata, K. et al, Am. J. Physiol. 274, G827-831, 1998) e outros. Umcomposto é administrado de modo oral, intravenoso, ou intraperitoneal a umanimal de modelo sobrecarregado com estresse a uma dose de 0,1 a 1.000mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e contando o número de pelotasfecais. A utilidade de um medicamento para um remédio curativo de síndromede intestino irritável pode ser confirmada com base em um efeito para reduziro número de pelotas fecais.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de glaucoma podeser confirmada por, por exemplo, medida da pressão intraocular de umcoelho, gato ou macaco após administração dos medicamentos por instilação(Surv. Ophthalmol. 41: S9-S18, 1996). A utilidade como um medicamentopara glaucoma pode ser confirmada por instilação ocular, ou administraçãooral, intravenosa, intraperitoneal ou intraocular (administração direta a umacâmara anterior, vítreo e outros), de um composto a um animal de modelo,coelho ou macaco, localmente anestesiado, a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg,preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e medindo a pressão intraocular com otempo usando um tonômetro para avaliar o grau de atividade redutora dapressão intraocular, ou atividade redutora da pressão intraocular sustentada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doençasvitreorretinais pode ser confirmada por um método conhecido, por exemplo,os métodos descritos em Oshima, Y. et al, Gene Ther. 9 (18), pág. 1214-20,2002, e Ito, S., et al, Graefes Arch. Clin.Exp. Ophthalmol., 237 (8), pág. 69Ι-ό, 1999. A utilidade como um medicamento para doenças vitreorretinais podeser confirmada por instilação ocular, administração oral, intravenosa,intraperitoneal ou intraocular (administração direta ao vítreo ou retina) de umcomposto a um coelho em que o descolamento retinal é induzido portransferência de células para a interface Vitreoretinal, vitrectomia, ou outros,a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, eavaliando a melhora das condições patológicas com base na análisehistológica.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de disúria pode serconfirmada usando, por exemplo, um modelo de contração rítmica da bexiga(Kaneko S. et al, Folia Pharmacol. Japon, Vol. 93(2), 55-60, 1989; NomuraN. et al; Folia Pharmacol. Japon, Vol. 94(3), 173-, 1989) ou outros. Autilidade de um medicamento para os distúrbios urinários pode ser confirmadapor administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de um composto a umrato ou cachorro anestesiado a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg,preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e medindo o número de contração rítmicada bexiga cheia (micturição).
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de disfünçãoerétil pode ser confirmada por um método conhecido, por exemplo, o métododescrito em J. Uro., 151, 797-800, 1994. Um composto é dissolvido em umungüento hidrofílico, 30 mg de ungüento são aplicados a um pênis de rato, e orato é mantido em um cilindro acrílico durante 10 min, de modo que o ratonão consegue lamber o pênis. O rato é deslocado para uma caixa acrílica de30 cm χ 30 cm, e filmado em videotape durante 60 min do lado e do fundo dacaixa. Então, o número de ereção do pênis por 30 min pode ser contado paraconfirmar a utilidade como um medicação para disfunção erétil.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para suprimir metástase e invasão de câncer pode serconfirmada por, por exemplo, o método descrito em Câncer Res., 55:3551-3557 (1995). A utilidade como um medicamento para metástase e invasão decâncer pode ser confirmada por administração oral, intravenosa, ouintraperitoneal de um composto a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg,preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, a um camundongo nu transplantado comsuspensão de células de câncer humano transplantável a camundongosimunodeficientes no mesmo sítio (modelo de metástase espontânea), emedindo a lesão com metástase.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de doença decolágeno pode ser confirmada usando, por exemplo, modelo de artriteinduzida por colágeno de um rato ou camundongo (Griffith, M.M., et al,Arthritis Rheumatism, 24:781, 1981; Wooley, P.H. et al, J. Exp. Med.154:688, 1981). A utilidade de um medicamento para a doença de colágenopode ser confirmada por administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal deum composto ao camundongo ou rato de modelo a uma dose de 0,1 a 1 000mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e medindo o volume da almofada dapata ou progressão da destruição dos ossos.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doença deintestino inflamatório pode ser confirmada por uso de um modelo de rato decolite ulcerativa idiopática induzida por injeção subserosal de ácido acético,um modelo de colite induzida por dextranossulfato de sódio, um modelo decolite induzida por ácido trinitrobenzenossulfônico (Kojima et al, Folia .Pharmacol. Jpn. 118, 123-130, 2001) ou outros. A utilidade de ummedicamento para a doença de intestino inflamatório pode ser confirmadapor, por exemplo, administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de umcomposto a uma dose de 0,1 a 1000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg,a um rato em que colite é induzida por injeção intraintestinal de ácido acético,dissecando-se o rato após vários dias a duas semanas, então observando emedindo a área de úlcera do epitélio intestinal, e quantidade de leucotrieno B4em um homogenado do cólon.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de pneumoniapode ser confirmada usando, por exemplo, um modelo de camundongo depneumonia crônica induzida por OVA (Henderson W.R. et al, Am. J. Respir.Crit. Care Med., 165(1): 108-16, 2002), um modelo de camundongo depneumonia aguda induzida por LPS (Gonzáles de Moraes, VL., et al, Br. J.Pharmacol. 123, pág. 631-6, 1998) ou outros. A eficácia como ummedicamento para pneumonia pode ser confirmada por administração oral,intravenosa, ou intraperitoneal de um composto ao animal de modelo a umadose de 0,1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e avaliando amudança em número de eosinófilos ou monócitos na cavidade pulmonar, eachados histológicas de inflamação.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de hepatite podeser confirmada usando um modelo de camundongo de dano ao fígadoinduzido por endotoxina de acordo com, por exemplo, o método descrito emJ. Immunol. 159, 3961-3967, 1997. A utilidade como um medicamento parahepatite pode ser confirmada por administração oral, intravenosa, ouintraperitoneal de um composto ao modelo de camundongo de um dano aofígado induzido por endotoxina a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg,preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e medindo o nível de transaminase plásmicaou quantidade de hidroxiprolina em um tecido hepático, que são indicadoresde função do fígado, ou realizando análise histológica.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de pancreatitepode ser confirmada usando, por exemplo, um modelo de camundongo depancreatite aguda induzida por ceruleína (Niedirau, C. et al, Gastroenterology88 (5 Pt 1): 1192-204, 1985) ou outros. A eficácia como um medicamentopara pancreatite pode ser confirmada por administração oral, intravenosa, ouintraperitoneal de um composto ao animal de modelo a uma dose de 0,1 a 1000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e medindo a atividade deamilase sérica ou peso do pâncreas.Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de nefrite podeser confirmada usando, por exemplo, um modelo de rato de nefrite preparadopor administração de anticorpos anti-GBM obtidos por imunização de umcoelho com uma fração de GBM derivada de um rato para um rato(WOO1/56988), ou outros. Um composto é administrado de modo oral,intravenoso, ou intraperitoneal ao modelo de rato de nefrite a uma dose de 0,1a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e as proteínas urinárias sãomedidas. A utilidade como um medicamento para nefrite pode ser confirmadacom base em uma ação de redução do nível de proteína urinária.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos para asupressão da rejeição a aloenxertos no momento do transplante de órgãospode ser confirmada usando, por exemplo, um modelo de rato de transplantede pele, modelo de rato de transplante de coração (Ochiai T. et al, Transplant.Proc., 19, 1284-1286, 1987) ou outros. A eficácia de um medicamento parasuprimir a rejeição no momento do transplante do órgão pode ser confirmadapor administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de um composto a ummodelo de animal a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100mg/kg, e estimando a relação de sobrevivência de enxerto.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD) pode ser confirmada usando, porexemplo, supressão de constrição de uma traquéia isolada de um animal, ummodelo de constrição do trato respiratório induzida por estímulo comantígenos, um modelo de constrição do trato respiratório induzida por elicitorde constrição (histamina, acetilcolina e outros são geralmente usados),modelo de inflamação de trato respiratório crônica induzida por estímulo comantígenos, um modelo de camundongo de inflamação do trato respiratórioaguda induzida por LPS, um modelo de exposição a fumaça de tabaco(Fuchigami J. et al, 73rd Meeting of Japanese Pharmacological Society,Collection of Abstracts, 2000), inibição de quimiotaxia de leucócitosperiféricos humanos, ou outros. A utilidade como um medicamento paraCOPD pode ser confirmada por administração oral, intravenosa, ouintraperitoneal de um composto a qualquer um dos animais de modelomencionados acima, a uma dose de 1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 1 a 100mg/kg, e medindo a constrição traqueal ou relaxamento, mudança naresistência das vias aéreas, migração da contagem de leucócitos em fluido delavagem broncoalveolar, mudança em número de número de eosinófilos oumonócitos na cavidade pulmonar, achados histológicos de inflamação, ououtros.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de fibrosehepática pode ser confirmada usando um modelo de fibrose hepática induzidapor tetracloreto de carbono, de acordo com, por exemplo, o método descritoem J. Hepatol., 35 (4), 474-81, 2001. A utilidade de um medicamento parafibrose hepática pode ser confirmada por administração oral, intravenosa, ouintraperitoneal de um composto a um modelo de fibrose hepática a uma dosede 0,1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e medindo o nível detransaminase plásmica, ou quantidade de hidroxiprolina em um tecidohepático, que são indicadores de função do fígado, ou realizando análisehistológica.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de fibrosepulmonar pode ser confirmada usando um modelo de animal de fibrosepulmonar induzida por belomicina, de acordo com o método descrito em, porexemplo, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163(1), pág. 210-217, 2001. Autilidade como um medicamento para a fibrose pulmonar pode ser confirmadapor administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de um composto aomodelo de camundongo de fibrose pulmonar a uma dose de 0,1 a 1 000mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e medindo a função respiratória, ouquantidade de hidroxiprolina em um tecido pulmonar.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de alergia podeser confirmada usando um modelo de camundongo de dermatite atópica ououtro, de acordo com o método descrito em, por exemplo, Allergy 50 (12)1152-1162, 2001. A utilidade como um medicamento para alergia pode serconfirmada por administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de umcomposto a um camundongo NC/Nga pré-tratado com um tensoativo ou umsolvente orgânico a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100mg/kg, quando a erupção é induzida no camundongo por uso de antígenos deácaros de poeira doméstica, e medindo o nível de IgE plásmico, número deeosinófilos e outros.Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de trombosepode ser confirmada usando, por exemplo, um modelo de coelho de trombovenoso experimentalmente induzida (Maekawa, T. et al, Trombos. Diathes.Haemorrh. 60, pág. 363-370, 1974), ou outros. Eficácia como ummedicamento para trombose pode ser confirmada por administração oral,intravenosa, ou intraperitoneal de um composto ao animal de modelo a umadose de 0,1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e estimando aincidência do trombo.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de mal deAlzheimer pode ser confirmada usando, por exemplo, como um sistema decultura in vitro de células de nervos derivadas de embriões de ratos (Yankner,B.A. et al, Science, 250, pág. 279-282, 1990) ou outros. A eficácia como ummedicamento para o mal de Alzheimer pode ser confirmada por adição de 0,1a 1 mM, preferivelmente 0,1 a 100 μΜ, de um composto, e medindo a relaçãode supressão para morte celular induzida por proteínas beta-amilóides.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de AIDS podeser confirmada usando, por exemplo, um modelo de macaco rhesus deinfecção por SIV (Crub S. et al, Acta Neuropathol. 101 (2), pág. 85-91, 2001)ou outros. Eficácia como um medicamento para AIDS pode ser confirmadapor administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de um composto aoanimal de modelo a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100mg/kg, e quantificando o nível de mRNA em SIV no sangue.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos para o tratamento profilático e/ou terapêutico de câncer podeser confirmada usando, por exemplo, um modelo de camundongo de câncerde pele induzido por irradiação de raios ultra-violeta, um modelo decamundongo nu de xenoenxerto de tumor (Orengo I.F. et al, Arch Dermatol.138(6), pág. 823-4, 2002; Ki D.W. et al, Anticancer Res. 22(2A), pag. 777-88,2002) ou outros. Eficácia como um medicamento para câncer pode serconfirmada por administração oral, intravenosa, ou intraperitoneal de umcomposto a um animal de modelo a uma dose de 0,1 a 1 000 mg/kg,preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, e observando a progressão ou redução dostecidos de câncer enxertados sobre a superfície do corpo.
Além disso, quando compostos de teste dos compostos dapresente invenção ou sais dos mesmos são introduzidos em cavidades deplacas de 96 cavidades em uma concentração três vezes maior do que osvalores de IC5o obtidos no exemplo de teste 1, e a suspensão de célulaspreparada no exemplo de teste 1 foi adicionada a uma densidade de106/cavidade, incubada durante 30 min a temperatura ambiente e coloridacom azul tripano para determinar as taxas de sobrevivência das células, umaviabilidade tão elevada como 90% ou mais foi observada em todas ascavidades. Além disso, quando os compostos da presente invenção ou sais dosmesmos foram oralmente administrados a camundongos cada dia a uma dosede 30 mg/kg durante 5 dias, não foi observada morte. Além disso, mesmoquando os compostos da presente invenção ou sais dos mesmos foramcontinuamente instilados aos olhos dos coelhos em um volume de 50 μΐ a 3raM, não foi observada uma severa irritação dos olhos. Em um teste degenotoxicidade geral, usando teste de irritação da pele e salmonela, elesderam resultados negativos. Com base nos resultados destes testes, oscompostos da presente invenção ou sais dos mesmos não tem um problemaparticular também na segurança ou toxicidade. Além disso, os compostos dapresente invenção e sais dos mesmos mostram uma solubilização superior.Além disso, os compostos da presente invenção e sais dos mesmos tambémtem somente uma inibição fraca das enzimas P-450.
Além disso, os compostos da presente invenção e sais dosmesmos assim como seus derivados, utilizáveis como pró-fármacos sãoexcelentes em segurança (várias toxicidades e farmacologia de segurança),desempenho farmacocinético, e outros, e assim a sua utilidade comoingredientes ativos de medicamentos pode ser confirmada.
Exemplos de testes com relação à segurança incluem, porexemplo, os relacionados abaixo. No entanto, eles não são limitados a estesexemplos. Os exemplos incluem testes citotóxicos (testes usando célulasHL60, hepatócitos, e outros), testes de genotoxicidade, (teste Ames, teste TKde linfoma de camundongo, teste de aberração cromossômica, teste demicronúcleo e outros) , testes de sensibilização da pele (método Buehler,método GPMT, método ATP, teste LLNA, e outros), testes defotossensibilização da pele (método adjuvante e bandagem e outros), testes deirritação dos olhos (instilação única, instilação de continuação a curto prazo,instilação repetitiva e outros), testes de farmacologia de segurança para osistema cardiovascular (método de telemetria, método APD, teste de inibiçãode hERG, e outros), testes de farmacologia de segurança para o sistemanervoso central (método FOB, versão modificada de método de Irwin eoutros), testes de farmacologia de segurança para o sistema respiratório(método de medida usando um aparelho de medida da função respiratória,método de medida usando um analisador de gás do sangue e outros), testes detoxicidade em geral, testes de toxicidade na reprodução e desenvolvimento, eoutros.
Os exemplos de testes com relação ao desempenhofarmacocinético incluem, por exemplo, os relacionados abaixo. No entanto,não são limitados a estes exemplos. Os exemplos incluem inibição de enzimacitocromo P450 ou testes de indução, testes de permeabilidade celular, (testesusando células CaCO-2, células MDCK e outros, teste de transportadorATPase de fármacos, testes de absorção oral, testes de medida de transição deconcentração no sangue, testes de metabolismo (teste de estabilidade, testesde espécie molecular de metabólito, teste de reatividade e outros), testes desolubilidade (teste de solubilidade com base em método de turvação e outros),e outros.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testecitotóxico. Os exemplos de teste citotóxico incluem métodos usando váriascélulas cultivadas, por exemplo células HL-60, que são células de pré-leucemia humana, células cultivadas isoladas primárias de hepatócitos, umafração de neutrófilos preparada a partir de sangue periférico humano, e outros.Apesar do teste poder ser realizado pelo método descrito abaixo, o métodonão é limitado apenas à seguinte descrição. As células são preparadas comouma suspensão de 10" a 10' células /ml, e a suspensão é adicionada amicrotúbulos ou microplaca em um volume de 0,01 a 1 mL. À suspensão,uma solução dissolvendo o composto é adicionada em um volume de 1/100 avolume de 1 vez da suspensão de células, e as células são cultivadas em ummeio de cultura de células tendo uma concentração final do composto de0,001 a 1 000 μΜ durante 30 min a vários dias a 37°C sob 5% CO2. Apósterminar a cultura, a taxa de sobrevivência das células é avaliada usando ométodo MTT, método WST-I (Ishiyama M, et al, In Vitro Toxicology, 8,pág. 187, 1995) ou outros. Ao medir a citotoxicidade do composto para ascélulas, a utilidade como ingredientes ativos dos medicamentos pode serconfirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede genotoxicidade. Os exemplos de teste de genotoxicidade incluem o teste deAmes, teste TK de linfoma de camundongo, teste de aberração cromossômica,teste de micronúcleo, e outros. O teste de Ames é um método de determinaçãode mutação reversa por cultivo de bactérias Salmonella ou Escherichia deespécies designadas em um disco de cultura, ou semelhante, adicionado comum composto (fazer referência a IYAKUSHIN (notificação pelo chefe deEvaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Medicai SafetyBureau, Ministry of Health, Labor and Welfare5 Japão), no. 1604, 1999,"Guideline for Genetoxicity Test", II-1. Teste de Genotoxicidade, e outros). Oteste TK de linfoma de camundongo é um teste de detecção de capacidade demutação genética marcando o gene timidina quinase da célula L5178Y delinfoma de camundongo (fazer referência a IYAKUSHIN no. 1604, 1999"Guideline for Genetoxicity Test", II-3. Teste TK de linfoma de camundongo:Clive, D. et al., Mutat. Res. 31, pág. 17-29, 1975; Cole, J., et al, Mutat. Res,111, pág. 371-386, 1983, e outros). O teste de aberração cromossômica é ummétodo para a determinação da atividade de provocar uma aberraçãocromossômica por cultivo de células cultivadas de mamíferos na presença deum composto, então após fixação das células, colorir e observar oscromossomos das células (fazer referência a IYAKUSHIN no. 1604, 1999"Guideline for Genetoxicity Test", II-2. Teste de aberração cromossômicautilizando células cultivadas de mamíferos, e outros). O teste de micronúcleoé um método de avaliação da capacidade de formação de micronúcleocausada por aberração cromossômica, e um método de usar um roedor (emteste in vivo) (IYAKUSHIN no. 1604, 1999 "Guideline for GenetoxicityTest", II-4. Teste de micronúcleo usando roedor; Hayashi M. et al., Mutat.Res., 312, pág. 293-304, 1994; Hayashi , M. et al., Environ. Mol. Mutagen.,35, pág. 234-252, 2000), um método de usar células cultivadas (em teste invitro). (Fenech M. et al, Mutat. Res. 147, pág. 29-36, 1985; Miller, B., et al.,Mutat. Res., 392, pág. 45-59, 1997) e outros) são disponíveis. Ao elucidar agenotoxicidade de compostos com base em um ou mais destes métodos, autilidade dos compostos como ingredientes ativos de medicamentos pode serconfirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede sensibilização na pele. Como o teste de sensibilização da pele, usandoporquinho-da-índia, o método de Buehler (Buehler, E.V., Arch. Dermatol.,91, pág. 171-177, 1965), o método GPMT (método de maximização,Magnusson B., et al, J. Invest. Dermatol., 52, pág. 268-276, 1969), métodoAPT (método adjuvante e curativo (Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pág.225-237, 1981), e outros, são disponíveis. Além disso, como o teste desensibilização de pele usando camundongo, o método LLNA (teste delinfonodo local) (OECD Guideline for the testing of chemicals, 429, skinsensitization 2002: Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119 (3), pág. 203-8,2001; Takeyoshi5 Μ. et al., J. Appl. Toxicol. 25 (2), pág. 129-34, 2005), eoutros, são disponíveis. Ao elucidar a propriedade de sensibilização da peledos compostos com base em um ou mais destes métodos, a utilidade doscompostos, como ingredientes ativos de medicamentos pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede foto-sensibilização da pele. Os exemplos do teste de foto-sensibilização dapele incluem um teste de foto-sensibilização da pele usando porquinho-da-índia (fazer referência a "Drug Nonclinical Test Guideline Commentary2002", Yakuji Nippo, publicado em 2002, 1-9: teste de foto-sensibilização dapele, e outros), e outros, e exemplos do método incluem o método adjuvante ebandagem (Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pág. 498-501, 1981),método Harber (Harber, L.C., Arch. Dermatol. 96, pág. 646-653, 1967).método Horio (Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pág. 591-593, 1976),método Jordan (Jordan, W.P., Contact Dermatitis, 8, pág. 109-116, 1982),método Kochever (Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol. 73, pág. 144-146,1979), método Maurer (Maurer, T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pag. 593-605,1980), método Morikawa (Morikawa, F. et al, "Sunlight and Man", TokyoUniv. Press, Tokyo, pág. 529-557, 1974), método Vinson (Vinson, L, J., J.Soe. Cosm. Chem. 17, pág. 123-130, 1966), e outros. Ao elucidar apropriedade de foto-sensibilização da pele dos compostos com base em um oumais destes métodos, utilidade dos compostos como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede irritação do olho. Exemplos de teste de irritação do olho incluem o métodode teste de instilação único usando olhos de coelho, olhos de macaco, e outros(instilação de uma vez), método de teste de instilação contínua a curto prazo(instilação de múltiplas vezes em um período curto de tempo, com intervalosiguais), método de teste de instilação repetitiva (instilação intermitenterepetitiva durante vários dias a 10 dias), e outros, e um método de avaliaçãode sintomas de irritação do olho durante um determinado período de tempoapós a instilação de acordo com os escores de Draize melhorados (Fukui, N.et al, Gendai no Rinsho, 4 (7), pág. 277-289, 1970), e outros, são disponíveis.Ao elucidar a irritação do olho dos compostos com base em um ou maisdestes métodos, utilidade dos compostos como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede farmacologia de segurança para o sistema cardiovascular. Os exemplos doteste de farmacologia de segurança para o sistema cardiovascular incluem ométodo de telemetria (método para medir a influência de administração de umcomposto sem anestesia em eletrocardiograma, taxa cardíaca, pressãosangüínea, corrente sangüínea, e outros (Electrocardiographic,Echocardiographic, Blood Pressure and Pathological Tests of Animais forFundamental and Clinicai Medicine, editado por Sugano S., Tsubone H.,Nakada Y., publicado em 2003, Maruzen), método APD (método para mediro tempo de retenção em potencial da ação celular de músculo cardíaco(Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532, 1995; Ducic, I. et al., J.Cardiovasc. Pharmacol. 30 (1), pág. 42-54, 1997)), método de avaliação deinibição de hERG (método de medição da corrente passando através doscanais iônicos (Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pág. 345-351, 2002), método de teste de ligação (Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tax.Methods, 50, pág. 187-199, 2004), método de teste de Rb+ efflex (Cheng,C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pág. 177-191, 2002), método deteste de potencial de membrana (Dorn, A., et al., J. Biomol. Screen., 10, pág.339-347, 2005), e outros. Ao elucidar a influência sobre o sistemacardiovascular dos compostos com base em um ou mais destes métodos,utilidade dos compostos como ingredientes ativos de medicamentos pode serconfirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede farmacologia de segurança para o sistema nervoso central. Os exemplos doteste de farmacologia de segurança para o sistema nervoso central incluem ométodo FOB (Functional Observational Battery, Mattson, J.L. et al., J.American College of Technology, 15 (3), pág. 239-254, 1996)), versãomodificada do método de Irwin (método para avaliar a observação desintomas e comportamento gerais (Irwin, S., Comprehensive ObservationalAssessment (Berl.) 13, pág. 222-257, 1968)), e outros. Ao elucidar a açãosobre o sistema nervoso central dos compostos com base em um ou maisdestes métodos, utilidade dos compostos como ingredientes ativos demedicamento pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede farmacologia de segurança para o sistema respiratório. Exemplos do testede farmacologia de segurança para o sistema respiratório incluem o métodode medição usando um aparelho de medida da função respiratória (método demedição da taxa de respiração, volume de ventilação único, ventilaçãopequena, e outros, Drorbaugh, J. E. et al., Pediatrics, 16, pág. 81-87, 1955;Epstein, M.A. et al., Respir. Physiol., 32, pág. 105-120, 1978), método demedição de uso de analisador de gás no sangue (método de medição de gás nosangue, saturação de oxigênio de hemoglobina, e outros, Matsuo, S.,Medicina, 40, pág. 188-2003) e outros. Ao elucidar a ação sobre o sistemarespiratório dos compostos com base em um ou mais destes métodos,utilidade dos compostos como ingredientes ativos de medicamento pode serconfirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede toxicidade geral. O teste de toxicidade geral é um método de administraçãooral ou intravenosa de um composto dissolvido ou colocado em suspensão emum solvente apropriado uma vez ou repetidas vezes (durante vários dias) a umroedor como um rato e camundongo ou não roedor, como macaco e cachorro,e avaliando a observação das condições gerais, mudanças clinicoquímicas,mudanças pato histológicas, e outras, do animal administrado. Ao elucidar atoxicidade geral de um composto com base nestes métodos, utilidade docomposto como um ingrediente ativo de medicamento pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede toxicidade na reprodução e desenvolvimento. O teste de toxicidade nareprodução e desenvolvimento é um teste para examinar a indução de efeitoprejudicial por um composto sobre os processos de reprodução edesenvolvimento usando um roedor como um rato e camundongo ou nãoroedor, como macaco e cachorro (fazer referência a "Drug Nonclinical TestGuideline Commentary 2002", Yakuji Nippo, publicado em 2002, 1-6: testede toxicidade na reprodução e desenvolvimento e outros). Os exemplos doteste de toxicidade na reprodução e desenvolvimento incluem testesrelacionados com fertilidade e embriogenese inicial até a nidação, testesrelacionados com o desenvolvimento e funções maternais antes e após onascimento, testes relacionados com a embriogenese e desenvolvimento fetal(fazer referência a IYAKUSHIN no. 1834, 2000, Apêndice, "Guideline forDrug Toxicity Test" [3] teste de toxicidade na reprodução e desenvolvimentoe outros), e outros. Ao elucidar a toxicidade na reprodução e desenvolvimentode um composto com base nestes métodos, utilidade do composto como umingrediente ativo de medicamento pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede inibição ou indução de enzima citocromo P450 (Gómez-Lechon, M.J. etal., Curr. Drug Metab. 5 (5), pág. 443-462, 2004). Os exemplos do teste deinibição ou indução de enzima citocromo P450 incluem, por exemplo, ométodo de determinação in vitro se um composto inibe a atividade da enzimacitocromo P450 ao usar uma enzima citocromo P450 de cada espéciemolecular purificada das células ou preparada por uso de um recombinantegenético, ou um microssomo de sistema de expressão de P450 humano(Miller, V.P. et al., Ann. N.Y. Acad. Sei. 919, pág. 26-32, 2000), método demedida de mudanças de expressão de enzima citocromo P450 de cada espéciemolecular e atividade de enzima ao usar microssomas de fígado humano oususpensão de células rompidas (Hengstler, J.G. et al., Drug. Metab. Rev. 32,pág. 81-118, 2000), método de extração de RNA de hepatócitos humanosexpostos a um composto, e comparando a quantidade de expressão de mRNAcom a de um controle para investigar a capacidade de indução de enzima docomposto (Kato, M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20 (4), pág. 236-243, 2005), e outros. Ao elucitar a ação dos compostos sobre a inibição ouindução de enzima citocromo P450, com base em um ou mais destes métodos,utilidade do composto como um ingrediente ativo de medicamento pode serconfirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede permeabilidade celular. Os exemplos de teste de permeabilidade celularincluem, por exemplo, o método de medição de permeabilidade da membranacelular de um composto como em um sistema de cultura in vitro usandocélulas CaCO-2 (Delie, F. et al, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14, pág.221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pag. 195-204,2000; Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, pág. 1545-1558, 2003), método demedição da permeabilidade da membrana celular de um composto em umsistema de cultura de células in vitro usando células MDCK (Irvine, J.D. et al,J. Pham. Sci., 88, pág. 28-33, 1999) e outros. Ao elucidar a permeabilidadecelular do composto com base em um ou mais destes métodos, utilidade docomposto como um ingrediente ativo de medicamento pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede transportador ATPase de fármacos. Os exemplos de teste de transportadorATPase de fármacos incluem o método de examinar se um composto é umsubstrato de P-glicoproteína (P-gp) usando um sistema de expressão debaculovírus P-gp (Germann, U.A., Methods Enzymol., 292, pág. 427-41,1998) e outros. Ao elucidar a ação dos compostos em P-gp com base nestesmétodos, utilidade do composto como um ingrediente ativo de medicamentopode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede absorção oral. Exemplos do teste de absorção oral incluem um método deadministração oral de um composto de uma determinada quantidadedissolvida ou colocada em suspensão em um solvente apropriado a um roedor,macaco, cachorro ou outro, e medindo o nível no sangue do composto após aadministração oral durante um tempo para avaliar a transição no sangue docomposto por administração oral usando o método LC-MS/MS. ("NewestMass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, editado porHarada K. et al, e outros) e outros. Ao elucidar a absorção oral dos compostoscom base nestes métodos, utilidade do composto como um ingrediente ativode medicamento pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede medição da transição de concentração no sangue. Exemplos do teste demedição de transição de concentração no sangue incluem um método deadministração oral ou parenteral (por exemplo intravenosa, intramuscular,intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, por instilação, transnasal, e outras)de um composto a um roedor, macaco, cachorro ou outro, e medindo amudança do nível no sangue do composto com o passar do tempo após aadministração usando o método LC-MS/MS ("Newest Mass Spectrometry forLife Science", Kodansha Scientific, 2002, editado por Harada K. et al, eoutros) e outros. Ao elucidar a transição da concentração no sanguecompostos com base nestes métodos, utilidade do composto como umingrediente ativo de medicamento pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testemetabólico. Exemplos de teste metabólico incluem o método de teste deestabilidade no sangue (método de prever a depuração metabólica in vivo combase na taxa metabólica de um composto em microssomas hepáticos dehumanos ou outras espécies de animais (fazer referência a Shou, W. Z. et al.,J. Mass Spectrom, 40 (10), pág. 1347- 1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab.Dispôs., 34'(6), 901-905, 2006, e outros), método de teste de espéciemolecular de metabólitos, método de teste de metabólitos reativos, e outros.Ao elucidar o perfil metabólico dos compostos com base em um ou maisdestes métodos, utilidade do composto como um ingrediente ativo demedicamento pode ser confirmada.
Utilidade dos compostos da presente invenção, representadospela fórmula acima mencionada (1) e sais dos mesmos assim como seusderivados utilizáveis como pró-fármacos, como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada por realização, por exemplo, de um testede solubilidade. Exemplos de teste de solubilidade incluem o teste desolubilidade com base no método de turvação (Lipinski, C.A. et al.., Adv.Drug Deliv. Rev. 23, pp. 3-26. 1997; Bevan, C.D. et al.., Anal. Chem., 72, pp.1781-1787, 2000), e outros. Ao elucidar a solubilidade dos compostos combase nestes métodos, utilidade dos compostos como ingredientes ativos demedicamentos pode ser confirmada.
Como os ingredientes ativos dos medicamentos da presenteinvenção, os compostos representados pela fórmula (1) acima mencionada,sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e derivados dos mesmosutilizáveis como pró-fármacos são preferidos.
A substância acima mencionada, per se, pode ser administradacomo o medicamento da presente invenção. Uma composição farmacêuticacontendo um ou mais tipos das substâncias acima mencionadas como osingredientes ativos e um ou mais tipos de aditivos farmacêuticos pode sergeralmente preparada e administrada oralmente ou parenteralmente (porexemplo, administração intravenosa, administração intramuscular,administração subcutânea, administração transdérmica, administraçãointrapulmonar, administração intranasal, instilação, administração intrauretral,administração intravaginal, administração sublingual, administração intra-retal, e outras) a um humano ou um animal diferente do humano. Acomposição farmacêutica acima mencionada pode ser preparada em umaforma de dosagem apropriada para uma via de administração pretendida. Maisespecificamente, exemplos de composição farmacêutica apropriada paraadministração oral incluem produtos de fármacos orais (comprimidos,comprimidos revestidos com película, comprimidos intraorais fragmentados,cápsulas duras, cápsulas moles, pós, grânulos finos, grânulos, xaropes secos,xaropes, pílulas, trociscos e outros), e exemplos de composição farmacêuticaapropriada para administração parenteral incluem injeções (formas dedosagem líquidas, formas de dosagem liofilizadas, suspensões e outros),inalantes, supositórios, agentes transdermicamente absorvidos (por exemplo,fitas), ungüentos, soluções oftálmicas, ungüentos oftálmicos, agentesaderentes à membrana ofltálmica, e outros). Para glaucoma, exemplospreferidos da forma de dosagem incluem produtos de fármacos orais, soluçõesoftálmicas, ungüentos oftálmicos, e agentes aderentes à membrana oftálmica.
Além disso, formas de dosagem preferidas para asma bronquial ou doençapulmonar obstrutiva crônica incluem produtos de fármacos orais (porexemplo, um método de inalar pó da composição farmacêutica ou uma formade dosagem líquida preparada dissolvendo ou colocando em suspensão acomposição farmacêutica em um solvente como ele é, ou inalando a névoa domesmo usando um pulverizador denominado atomizador ou nebulizador), epreparações transdérmicas.
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas de ummodo convencional usando aditivos farmacêuticos geralmente usados nestecampo (por exemplo, excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes,colorantes, agentes de tamponamento, agentes de revestimento,aromatizantes, fragrâncias, agentes emulsificantes, agentes isotônicos, agentessolubilizantes, conservantes, melhoradores da viscosidade, ajustadores de pH,e outros). Exemplos dos excipientes incluem sacarídeos como lactose,sacarose e trehalose, álcoois de açúcar como D-manitol, eritritol, xilitol esorbitol, amidos como amido de milho, celulose cristalina, hidrogeno fosfatode cálcio, e outros, e exemplos de desintegrantes incluem amidos, amidoparcialmente pré-gelatinizado, carmelose e sais de metal da mesma, sódiocroscarmelose, carboximetil amido de sódio, pó de agar, crospovidona,hidroxipropilceluse substituída inferior e outros, exemplos de aglutinantesincluem hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico,metilcelulose, etilcelulose, popidona, pó de acácia, pululano, amido pré-gelatinizado e outros, e exemplos de lubrificantes incluem ácido esteárico esais de metal do mesmo, talco, ácido silícico e sais de metal do mesmo, óleoendurecido com sal, ésteres de ácido graxo de sacarose, laurilsulfato de sódio,estearil fumarato de sódio e outros.
Quando as composições farmacêuticas sólidas são preparadas,são usados aditivos farmacêuticos incluindo, por exemplo, sacarose, lactose,glicose, frutose, trehalose, D-manitol, sorbitol, eritritol, xilitol, maltitol,amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, celulosecristalina, carmelose, cálcio carmelose, hidroxipropilcelulose substituídainferior, sódio croscarmelose, crospovidona, dextrina, ciclodextrina, dextrano,ágar, goma xantano, goma guar, resina de colofônio, acácia,hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose,álcool polivinílico, povidona, amido pré-gelatinizado, amido parcialmentepré-gelatinizado, pululano, pectina, polissorbato, polietileno glicol, propilenoglicol, glicerol, estearato de magnésio, talco, ácido silícico anidro leve,dióxido de silício hidratado, caulim, ésteres de ácido graxo de sacarose,laurilsulfato de sódio, ácido silícico, silicato de alumínio,aluminometassilicato de magnésio, carbonato de cálcio, hidrogeno carbonatode sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, ácido succínico, ácido tartárico,óleo de rícino hidrogenado, sebo hidrogenado, ácido esteárico, cetanol, azeite,óleo de laranja, óleo de soja, manteiga de cacau, cera de carnaúba, parafina,vaselina, triacetina, citrato de trietila, óxido de ferro, caramelo, tartrazina,vanilina, sódio carmelose, derivados de celulose como ftalato dehidroxipropilmetilcelulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose,carboximetiletilcelulose, polímero carboxivinílico, ftlato acetato de celulose,trimetilato acetato de celulose, etilcelulose e acetato de celulose, polietilenoglicol, gelatina, goma-laca, ácido metacrílico e derivados do mesmo bemcomo copolímeros do mesmo, dispersão aquosa de etilcelulose (Aquacoat),óleo de silicone, triacetina e outros. Os comprimidos podem ser comprimidostendo as superfícies comuns de comprimidos como requerido, e exemplosincluem comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos com revestimentoentérico, comprimidos revestidos com filme, comprimidos em bicamada, ecomprimidos em múltiplas camadas.
Quando composições farmacêuticas semi-sólidas são preparadas,são usados aditivos farmacêuticos incluindo, por exemplo, gorduras animais eóleos (azeite, óleo de milho, óleo de rícino e outros), gorduras minerais eóleos (vaselina, petrolato branco, parafina sólida e outros), ceras (óleo dejojoba, cera de carnaúba, cera de abelhas e outros), ésteres de ácido graxo deglicerol parcialmente ou totalmente sintetizado. Exemplos de produtoscomerciais incluem Witepsol (Dynamit Nobel), Pharmasol (Nippon Oil &Fats) e outros. Quando composições farmacêuticas líquidas são preparadas,aditivos farmacêuticos incluindo, por exemplo, cloreto de sódio, glicose,sorbitol, glicerol, azeite, propileno glicol, álcool etílico e outros podem serusados. Quando injeções são preparadas, meios líquidos estéreis, porexemplo, solução salina fisiológica, soluções isotônicas, líquidos oleososcomo óleo de gergelim e óleo de soja são usados. Além disso, se necessário,agentes de suspensão apropriados como sódio carboximetilcelulose,tensoativos não iônicos, agentes solubilizantes como benzoato de benzila eálcool benzílico e outros podem ser usados juntos. Quando colírios sãopreparados, eles podem ser preparados como líquidos aquosos ou soluçõesaquosas. Por exemplo, soluções aquosas podem ser preparadas usando umasolução aquosa estéril para injeções. A estes líquidos para instilação, váriosaditivos como tampões (tampões de borato, tampões de acetato, tampões decarbonato e outros são preferidos em vista da redução de estímulo), agentesisotônicos (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio e outros podemser mencionados), conservantes (por exemplo, paraoxibenzoato de metila,paraoxibenzoato de etila, álcool benzílico, clorobutanol e outros podem sermencionados), melhoradores da viscosidade (por exemplo, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio e outros podem ser mencionados), e outros,podem ser opcionalmente adicionados. Como para a preparação de inalantes,quando a composição é inalada como pó, por exemplo, a preparação dacomposição farmacêutica sólida acima mencionada pode ser referida, e o póobtido é preferivelmente ainda pulverizado. Além disso, quando acomposição é inalada como um líquido, métodos preferíveis incluem ummétodo para preparar a composição farmacêutica referindo-se à preparaçãoacima mencionada da composição farmacêutica sólida para preparar umacomposição sólida e dissolver o sólido em água destilada ou em um solventeapropriado para obter uma solução de medicamento quando em uso, ou ummétodo para preparar a composição farmacêutica referindo-se à preparaçãoacima mencionada da composição farmacêutica líquida para obter umasolução de medicamento. O tamanho de partículas na solução demedicamento ou pó a ser inalada é preferivelmente um tamanho de partículaapropriada para inalação, e o limite superior de tamanho é, por exemplo,preferivelmente 100 μιη ou menos, mais preferivelmente 50 μηι ou menos,particularmente preferivelmente 10 μηι ou menos. O limite inferior detamanho de partícula não é particularmente limitado, e um tamanho departícula menor é mais preferido.
Um teor do ingrediente ativo na composição farmacêutica acimamencionada pode ser apropriadamente selecionado dependendo de uma formade dosagem. Apesar do limite inferior de teor de ingrediente ativo não serparticularmente limitado desde que a eficácia farmacológica desejada domedicamento da presente invenção possa ser demonstrada, o teor é, porexemplo, 0,00001% em peso ou mais, preferivelmente 0,00001% em peso oumais, mais preferivelmente 0,001% em peso ou mais, com base no peso totalda composição farmacêutica. Além disso, o teor pode ser 0,01% em peso oumais, 0,1% em peso ou mais, ou 1% em peso ou mais, com base no peso dacomposição. Apesar do limite superior de teor de ingrediente ativo não estarparticularmente limitado desde que a eficácia farmacológica desejada domedicamento da presente invenção possa ser demonstrada, o teor é, porexemplo, 100% em peso ou menos, preferivelmente 80% em peso ou menos,mais preferivelmente 50% em peso ou menos, ainda mais preferivelmente10% em peso ou menos, com base no peso total da composição farmacêutica.Além disso, ele também pode ser 5% em peso ou menos, 1% em peso oumenos, ou 0,1% em peso ou menos.
A dose do medicamento da presente invenção pode serapropriadamente determinada para cada caso em consideração à idade, pesocorporal, sexualidade dos pacientes, tipo de doença, severidade da condiçãopatológica, e outros. O limite inferior é, por exemplo, 0,001 mg ou mais,preferivelmente 0,01 mg ou mais, mais preferivelmente 0,1 mg ou mais, aindamais preferivelmente 1 mg ou mais, por dia para adultos. O limite superiorpode ser 1000 mg ou menos, preferivelmente 500 mg ou menos, maispreferivelmente 100 mg ou menos, ainda mais preferivelmente 30 mg oumenos, por dia para adultos. Estas doses podem ser administradas uma vezpor dia ou várias vezes por dia como porções divididas.
Um fármaco usado para a combinação com os compostos dapresente invenção representados pela fórmula (1) acima mencionada e saisdos mesmos bem como derivados dos mesmos utilizáveis como pró-fármacosé a seguir referido como um fármaco para uso em combinação. Como ofármaco para uso em combinação, por exemplo, fármacos de várias formasmoleculares como compostos de baixo peso molecular, peptídeos molecularesbaixos, polipeptídeos, oligômeros de ácido nucleico , oligômeros de peptídeo-ácido nucleico (PNA), e anticorpos podem ser usados, e o fármaco pode serselecionado dependendo do objetivo da administração, via de administração,doença objeto, e outros, de vários fármacos dos quais as doenças objeto sãodoenças relacionadas com a contração de várias células, doenças relacionadascom a mudança morfológica de várias células, doenças relacionadas com amigração de várias células, doenças relacionadas com a liberação de váriascélulas, doenças relacionadas com a agregação de várias células, doençasrelacionadas com a apoptose de várias células, e/ou doenças relacionadas coma expressão anormal de genes em várias células, e outros.
Um medicamento caracterizado por compreender, emcombinação, o composto da presente invenção representado pela fórmula (1)acima mencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizável comoum pró-fármaco e um fármaco para uso em combinação pode, às vezes, sermais preferido comparado com uma composição farmacêuticacompreendendo o composto da presente invenção representado pela fórmula(1) acima mencionado, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, utilizáveiscomo um pró-fármaco sozinho como um ingrediente ativo. Estes aspectoscaracterísticos podem ser compreendidos por qualquer tipo de resultado maispreferido provido por um medicamento compreendendo, em combinação, ocomposto da presente invenção representado pela fórmula (1) acimamencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizável como umpró-fármaco e um fármaco para uso em combinação com uma composiçãofarmacêutica compreendendo unicamente o composto da presente invençãorepresentado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ou umderivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco, por exemplo, emqualquer um dos métodos de teste descritos abaixo.
Os seguintes métodos de teste são exemplos para indicar que autilidade dos medicamentos, com base na combinação acima mencionada,pode ser demonstrada com base no efeito profilático e/ou terapêutico, porexemplo, sobre glaucoma, e os métodos não pretendem para indicar que autilidade dos medicamentos com base na combinação é limitada na aplicação.Glaucoma, referido na presente invenção, é como exemplificado e explicadoacima em detalhes com relação às doenças relacionadas com a contração devárias células.
Por exemplo, pode-se concluir que um medicamento com base nacombinação acima mencionada é utilizável como um medicamento paratratamento profilático e/ou terapêutico de glaucoma como a seguir.Primeiramente, a utilidade dos compostos da presente invenção representadospela fórmula (1) acima mencionada e sais dos mesmos bem como derivadosdos mesmos utilizáveis como pró-fármacos pode ser confirmada por umresultado obtido pela avaliação dos compostos da presente invençãorepresentados pela fórmula (1) acima mencionada e sais dos mesmos bemcomo derivados dos mesmos utilizáveis como pró-fármacos nos métodos deteste acima mencionados. Além disso, a utilidade de um medicamento combase na combinação, como melhora de uma ação de redução da pressãointraocular e a extensão da duração de uma ação da redução da pressãointraocular, pode ser confirmada por um resultado obtido avaliando cadacomposto combinado com cada fármaco para uso em combinação, porexemplo, um agente relacionado a prostaglandina como isopropilunoprostonae latanoproste, um inibidor de anidrase carbônica como cloridrato dedorzolamida, cloridrato de brinzolamida e cloridrato de acetazolamina, umbloqueador de receptor adrenérgico como cloridrato de bunazosina, maleatode timolol, hidrocloreo de carteolol, cloridrato de befiinolol, cloridrato debetaxolol e cloridrato de nipradilol.
Os medicamentos acima mencionados com base na combinaçãoincluem, por exemplo, um medicamento para administração simultânea docomposto da presente invenção representado pela fórmula (1) acimamencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizável como umpró-fármaco, e um fármaco para uso em combinação, um medicamento paraadministrar o composto da presente invenção representado pela fórmula (1)acima mencionada, um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizávelcomo um pró-fármaco, e um fármaco para uso em combinação com umintervalo dentro do qual a eficácia de cada substância pode ser esperada, eoutros. Além disso, um medicamento preparado em uma forma única em queo composto da presente invenção representado pela fórmula (1) acimamencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizável como umpró-fármaco e um fármaco para uso em combinação são misturados, e ummedicamento compreendendo o composto da presente invenção representadopela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmoutilizável como um pró-fármaco e um fármaco para uso em combinação quesão preparados em formas separadas também estão incluídos. Além disso, ummedicamento para administrar o composto da presente invenção representadopela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmoutilizável como um pró-fármaco e um fármaco para uso em combinação pelamesma via, um medicamento para administrar o composto da presenteinvenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ouum derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco e um fármaco parauso em combinação por diferentes vias, e outros, também estão incluídos.
No medicamento acima mencionado com base na combinação,uma relação de mistura do composto da presente invenção representado pelafórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmoutilizável como um pró-fármaco e um fármaco para uso em combinação, umaforma do composto da presente invenção representado pela fórmula (1) acimamencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizável como umpró-fármaco e um fármaco para uso em combinação após misturar, quando ocomposto da presente invenção representado pela fórmula (1) acimamencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizável como umpró-fármaco e o fármaco para uso em combinação são preparados em umaforma única, e os outros podem ser adequadamente determinados dependendodo objeto de administração, via de administração, doença a ser tratada,sintomas, propriedades físico-químicas do medicamento, facilidade deadministração, e a dose do mesmo pode ser adequadamente selecionada combase em, por exemplo, doses clinicamente usadas do composto da presenteinvenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ouum derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco e o fármaco para usoem combinação.
Quando o composto da presente invenção representado pelafórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmoutilizável como um pró-fármaco e um fármaco para uso em combinação sãopreparados em uma forma única, os aditivos farmacêuticos podem ser usadosalém do composto da presente invenção representado pela fórmula (1) acimamencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizável como umpró-fármaco e o fármaco para uso em combinação para preparar umacomposição farmacêutica, e uma forma preferida como agentes orais, injeções(solução, suspensão, e outros), dispositivos de gotejamento em fusão,inalantes, supositórios, agentes transdermicamente absorvidos (por exemplo,fitas), ungüentos, soluções oftálmicas, ungüentos oftálmicos, agentesaderentes à membrana ofitálmica e outros podem ser preparados e usados.
Quando o composto da presente invenção representado pelafórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmoutilizável como um pró-fármaco e um fármaco para uso em combinação sãopreparados em formas separadas, cada um dos compostos da presenteinvenção representados pela fórmula (1) acima mencionada, sais dos mesmos,ou um derivado dos mesmos utilizável como um pró-fármaco e o fármacopara uso em combinação podem ser preparados do mesmo modo como acimamencionado e usados.
O medicamento caracterizado por compreender, em combinação,o composto da presente invenção representado pela fórmula (1) acimamencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo utilizável como umpró-fármaco e um fármaco para uso em combinação podem ser usados comoum agente para tratamento profilático e/ou terapêutico de várias doenças. Asdoenças são preferivelmente as relacionadas à contração de várias células, edentre as doenças relacionadas com a contração de várias células, glaucoma épreferido.
Os seguintes [1] a [10] estão englobados dentro do escopo dapresente invenção.
[1] Um medicamento compreendendo o composto da presenteinvenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ouum derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco e um fármaco tendouma ação de redução da pressão intraocular e/ou um fármaco tendo uma açãoprotetora do nervo óptico em combinação.
[2] Um medicamento compreendendo o composto da presenteinvenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ouum derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco e qualquer um oumais de um estimulante de receptores adrenérgicos, um agente relacionado aprostaglandina, um inibidor de anidrase carbônica, um bloqueador de receptoradrenérgico, um inibidor de colinesterase, um antagonista de cálcio, uminibidor de Rho quinase, um antagonista do receptor de angiotensina II, e umbloqueador do receptor de NMDA em combinação.
[3] Um medicamento compreendendo o composto da presenteinvenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ouum derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco e um fármaco tendouma ação de redução da pressão intraocular em combinação.
[4] Um medicamento compreendendo o composto da presenteinvenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ouum derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco e qualquer um oumais de um agente relacionado a prostaglandina, um inibidor de anidrasecarbônica, e um bloqueador de receptor adrenérgico.
[5] O medicamento de acordo com [4], que é um agente paratratamento profilático e/ou terapêutico de glaucoma.
[6] Um medicamento compreendendo o composto da presenteinvenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ouum derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco e um fármaco tendouma ação protetora do nervo óptico em combinação.
[7] O medicamento de acordo com [4], em que o agenterelacionado a prostaglandina mencionado em [4] é qualquer um delatanoprost, bimatoprost, travoprost, isopropilunoprostona, e tafluprost.
[8] O medicamento de acordo com [4], em que o inibidor deanidrase carbônica mencionado em [4] é qualquer um de cloridrato dedorzolamida, cloridrato de brinzolamida, e cloridrato de acetazolamida.
[9] O medicamento de acordo com [4], em que o bloqueador dereceptor adrenérgico mencionado em [4] é qualquer um de cloridrato debunazosina, maleato de timolol, cloridrato de carteolol, cloridrato delevobunolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de nipradilol, e cloridrato debefunolol.
[10] Um método para tratamento profilático e/ou terapêutico deglaucoma, que usa o medicamento de acordo com qualquer um de [1] a [9].
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula(1) acima mencionada, e sais dos mesmos, bem como derivados dos mesmosutilizáveis como pró-fármacos têm uma ação de redução da pressãointraocular como demonstrado no exemplo de teste 2, e foi confirmado que osmedicamentos de [1], [2] e [3] acima mencionados demonstraram melhora daação de redução da pressão intraocular, extensão da duração da ação deredução da pressão intraocular, e outros, comparados com uma composiçãofarmacêutica contendo o composto da presente invenção representado pelafórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ou um derivado do mesmoutilizável como um pró-fármaco sozinho como um ingrediente ativo comodemonstrado nos exemplos de teste 6 e 7. Assim, eles são agentes preferidospara tratamento terapêutico e/ou profilático de glaucoma.
Além disso, um medicamento compreendendo o composto dapresente invenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal domesmo, ou um derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco e umagente para tratamento terapêutico e/ou profilático de glaucoma emcombinação também é preferido. Como o agente para tratamento terapêuticoe/ou profilático de glaucoma, por exemplo, fármacos tendo uma ação deredução da pressão intraocular, fármacos tendo uma ação protetora do nervoóptico, fármacos tendo uma ação de redução da pressão intraocular e/ou açãoprotetora do nervo óptico, e outros, também são conhecidos.
Dentre os fármacos para uso em combinação, usados para apresente invenção, o fármaco tendo uma ação de redução da pressãointraocular não está particularmente limitado desde que o fármaco tenha umaação de redução da pressão intraocular. Exemplos incluem estimulantes dereceptores adrenérgicos, agentes relacionados a prostaglandina, inibidores deanidrase carbônica (também abreviado como CAI), bloqueadores dereceptores adrenérgicos, inibidores de colinesterase, inibidores de Rhoquinase (Honjo, M. et al.., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42 (1), pp. 137- 44(2001); Honjo, M. et al.., Arch. Ophthalmol. 199 (8), pp. 1171-8 (2001)),antagonistas do receptor de angiotensina II (Inoue, T. et al.., Current EyeRes., 23 (2), pp. 133-8 (2001)) e outros, e qualquer um ou mais destesfármacos podem ser usados. Quando são selecionados dois ou mais tipos defármacos para uso em combinação, dois ou mais tipos de fármacos podem serselecionados dentre os fármacos pertencentes à mesma classificação, ou umou mais tipos de fármacos podem ser selecionados dentre os fármacospertencentes a cada uma das diferentes classificações. Os fármacos sãopreferivelmente selecionados dentre os pertencentes a classificaçõesdiferentes. Além disso, como o fármaco tendo uma ação de redução dapressão intraocular, um ou mais tipos de fármacos dentre o agente relacionadoa prostaglandina, um inibidor de anidrase carbônica e um bloqueador dereceptor adrenérgico são preferidos. Este medicamento é preferido como umagente para tratamento terapêutico e/ou profilático de glaucoma.
Dentre os fármacos para uso em combinação, usados na presenteinvenção, o fármaco tendo uma ação protetora do nervo óptico significa umfármaco tendo uma ação de proteção do nervo óptico, e exemplos incluemfármacos tendo uma ação de proteger células do nervo óptico com base emuma ação de suprimir morte celular bem como uma ação de melhorar o fluxovascular do fundo do olho. A ação de suprimir morte celular de células donervo óptico pode ser confirmada, por exemplo, como uma ação de suprimirmorte celular induzida via um receptor de glutamase em um sistema decultura exo vivo usando células do nervo retinal de um rato ou outros,adicionando NMDA (Hahn et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85, 6556.(1998)), e a ação de melhorar o fluxo vascular do fundo do olho pode serconfirmada, analisando-se quantitativamente a mudança de fluxo vascular dofundo do olho em humanos, coelhos, macacos, ou outros administrados com ofármaco usando o método de salpicos a laser (Tamaki, Y. et al.., Surv.Ophthalmol., 42 (Supl. 1), S52-S63. (1997)).Exemplos de fármacos tendo uma ação protetora do nervo ópticoincluem estimulantes de receptores adrenérgicos (Wheeler, L.A., et al., Eur. J.Ophthalmol., 11 (Supl. 2) 403: 11 (2001)), bloqueadores de receptoresadrenérgicos (Wood, J.P. et al.., Exp. Eye Res. 76 (4), 505: 16 (2003) eoutros), antagonistas de cálcio (Toriu, N. et al.., Exp. Eye Res., 70 (4)), 475-84 (2000)), bloqueadores do receptor de NMDA (Kim, T.W. et al.., Korean J.Ophthalmol., 16 (1), 1-7. (2002)), agentes relacionados a prostaglandina(Tamaki, Y. et al.., e J. Ocul. Pharmacol. Ther., 17 (5), 403-11. (2001) eoutros), inibidores de anidrase carbônica (Harris, A. et al.., J. Ocul.Pharmacol. Ther., 15, 189: 197. (1999), antagonistas do receptor deangiotensina II (Inoue, T. et al.., Ophthalmic Res., 35, pp. 351-4. (2003)) eoutros, e qualquer um ou mais destes fármacos podem ser usados.
Além disso, além dos fármacos tendo uma ou outra da ação deredução da pressão intraocular e ação protetora do nervo óptico, fármacostendo tanto a ação de redução da pressão intraocular como ação protetora donervo óptico, como um agente único, também são conhecidos. Exemplosdestes fármacos incluem, por exemplo, estimulantes de receptoresadrenérgicos, agentes relacionados a prostaglandina, inibidores de anidrasecarbônica, bloqueadores de receptores adrenérgicos, antagonistas de cálcio eoutros, e qualquer um ou mais destes fármacos podem ser usados.
Especificamente, dentre os fármacos para uso em combinaçãousados para a presente invenção, os fármacos tendo uma ação de redução dapressão intraocular e/ou fármacos tendo uma ação protetora do nervo ópticopodem ser divididos nos fármacos acima mencionados tendo um ação deredução da pressão intraocular, fármacos tendo uma ação protetora do nervoóptico e fármacos tendo tanto -uma ação de redução da pressão intraocularcomo uma ação protetora do nervo óptico como um agente único. Exemplosde fármacos tendo uma ação de redução da pressão intraocular e açãoprotetora do nervo óptico incluem, por exemplo, um ou mais dos estimulantesde receptores adrenérgicos, agentes relacionados a prostaglandina, inibidoresde anidrase carbônica, bloqueadores de receptores adrenérgicos, antagonistasde cálcio, inibitórios de Rho quinase, antagonistas do receptor de angiotensinaII, bloqueadores do receptor de NMDA e outros. Além disso, exemplospreferidos incluem um ou mais dos agentes relacionados a prostaglandina,inibidores de anidrase carbônica, bloqueadores de receptores adrenérgicos, eoutros.
Neste relatório, os receptores adrenérgicos incluem, por exemplo,os do subtipo α IA, subtipo α 1B, subtipo α 1D, subtipo α 2A, subtipo α 2B,subtipo α 2C, subtipo β 1, subtipo β 2 e subtipo β 3, que são consideradoscomo estando envolvidos no controle da constrição e relaxamento de váriosmúsculos lisos. (Kurose et al., Protein Nucleic Acid Enzyme, vol. 42, n°. 3,pp. 316-26. (1997)).
Neste relatório, os estimulantes de receptores adrenérgicossignificam um medicamento que atua como um agonista contra pelo menosum dos receptores adrenérgicos acima mencionados e tem uma açãoregulatória sobre vários músculos lisos. Exemplos de ação regulatória sobrevários músculos lisos incluem, por exemplo, uma ação de redução da pressãointraocular, e uma ação de dilatação traqueal. Os medicamentos aqui referidossignificam os demonstrando uma ação de redução da pressão intraocular.Dependendo do grau de seletividade para os receptores adrenérgicos, porexemplo, os atuando seletivamente sobre receptores α podem ser descritoscomo estimulantes a, e os atuando seletivamente sobre receptores α 2 podemser descritos como estimulantes α 2.
Na presente invenção, exemplos de estimulantes de receptoresadrenérgicos incluem, por exemplo, estimulantes do nervo simpatético nãoseletivos, estimulantes α 1 e estimulantes α 2. Epinefrina, dipivefrina (patenteUS 3.809.714), apraclonidina (patente US 4.517.199), brimonidina (patenteUS 4.517.199) e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos são preferidos,e cloridrato de epinefrina, cloridrato de dipivefrina, apraclonidina e tartrato debrimonidina são preferidos. Qualquer um destes fármacos é preferido, equaisquer dois ou mais dos mesmos também são preferidos.
Os agentes relacionados a prostaglandina são grosseiramenteclassificados em prostaglandinas de ligação ao receptor de prostaglandina(receptor FP) (Richard, M.B. et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, pp.661-90. (2001)), e prostaglandinas do tipo metabólico. Além disso,isopropilunoprostona e outros como derivados da mesma também podem serexemplificados. Prostaglandinas de ligação ao receptor de prostaglandina(receptor FP) são prostaglandinas tendo uma capacidade de se ligar a umreceptor FP, e elas são geralmente prostaglandinas ocorrendo naturalmente oucompostos tendo estruturas similares em muitos casos. Os agentesrelacionados a prostaglandina preferivelmente ainda demonstram uma ação deredução da pressão intraocular, e têm, preferivelmente, um efeito curativopara glaucoma. Exemplos de prostaglandinas ocorrendo naturalmenteincluem, por exemplo, prostaglandina F2a e outras. Exemplos deprostaglandinas de ligação ao receptor FP tendo uma estrutura similar à deprostaglandinas ocorrendo naturalmente incluem, por exemplo, latanoprost,travoprost, bimatoprost, tafluprost, e outros.
As prostaglandinas do tipo metabólico significam compostosproduzidos pelo metabolismo de prostaglandinas de ligação ao receptor FPnos corpos vivos.
Assim, na presente invenção, como os agentes relacionados aprostaglandina, isopropilunoprostona (patente US 5.627.209), latanoprost(patente US 5.296.504), travoprost (patente US 5.510.383), bimatoprost(patente US 6.403.649), tafluprost (publicação não examinada de patentejaponesa (Kokai) 2003-321442), e sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos são preferidos, e isopropilunoprostona, latanoprost, travoprost,bimatoprost e tafluprost são preferidos. Qualquer um destes é preferido, equaisquer dois ou mais dos mesmos também são preferidos.
Neste relatório, os inibidores de anidrase carbônica significamisozimas de anidrase carbônica tendo pelo menos ação inibitória de enzima dotipo II e/ou IV. Exemplos de inibidores de anidrase carbônica incluem, porexemplo, dorzolamida (publicação de patente européia 296879), brinzolamida(patente US 5.378.703), acetazolamida (patente US 2.554.816), e saisfisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e cloridrato de dorzolamida,cloridrato de brinzolamida e cloridrato de acetazolamida são preferidos.Qualquer um destes é preferido, ou quaisquer dois ou mais dos mesmostambém são preferidos.
Neste relatório, os receptores adrenérgicos são iguais aosmencionados acima. Os bloqueadores de receptores adrenérgicos significamfármacos que atuam como um antagonista contra pelo menos um tipo dereceptor adrenérgico, e têm uma ação de regular vários músculos lisos. A açãode regular vários músculos lisos significa preferivelmente uma açãodemonstrando uma ação de redução da pressão intraocular. Dependendo dograu de seletividade para receptores adrenérgicos, eles podem ser descritoscomo bloqueadores a, bloqueadores β, ou bloqueadores α β. Exemplos debloqueadores de receptores adrenérgicos incluem, por exemplo, bloqueadoresa, bloqueadores β, e bloqueadores α β. Bunazosina (publicação de pedido depatente britânica n° 1398455), timolol (patente US 5.354.860), carteolol(patente US 3.953.456), befunolol (patente US 4.515.977), betaxolol (patenteUS 4.252.984), nipradilol (publicação de patente japonesa (Kokoku) 60-54317), levobunolol (patente US 5.426.227), e sais fisiologicamenteaceitáveis dos mesmos são preferidos, e cloridrato de bunazosina, maleato detimolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de befunolol, cloridrato debetaxolol e cloridrato de nipradilol também são preferidos. Qualquer umdestes é preferido, e quaisquer dois ou mais dos mesmos também sãopreferidos.
Exemplos de inibidores de colinesterase incluem, por exemplo,demecarium, fisostigmina (patente US 4.791.107), ecotiofato, e saisfisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e sulfato de fisostigmina e outros sãopreferidos. Qualquer um destes é preferido, e quaisquer dois ou mais dosmesmos também são preferidos.
Exemplos de antagonistas de cálcio incluem iganidipina (patenteUS 2.554.816), lomerizina (publicação não examinada de patente japonesa n°60-222472), e sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e cloridrato deiganidipina e cloridrato de lomerizina também são preferidos. Qualquer umdestes é preferido, e quaisquer dois ou mais dos mesmos também sãopreferidos.
Exemplos de inibidores de Rho quinase incluem, por exemplo,(+)-trans-4-( 1 -aminoetil)-1 -(4-piridilcarbamoil) ciclohexano,(+)-trans-N-(pirrolo [lH[2,3-b]piridin-4-il)-4-(l-aminoetil) ciclohexanocarboxamida,
(R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(l-aminoetil) benzamida,
(R)-(+)-N-( 1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-4-( 1 -aminoetil) benzamida(publicação de patente internacional W002/083175), HA-1077 (Nagumo, H.et al., Am. J. Physiol Cell Physiol., 278 (1) pp. C57-65. (2000)), saisfisiologicamente aceitáveis dos mesmos, e composições farmacêuticascompreendendo estes compostos. Qualquer um destes é preferido, e quaisquerdois ou mais dos mesmos também são preferidos.
Neste relatório, os receptores de angiotensina II incluem os dossubtipos ATja, ATjb, AT2, AT3 e AT4, que se ligam a angiotensina II paraserem envolvidos na ação de regulação da pressão sangüínea, e osantagonistas do receptor de angiotensina II significam fármacos tendo umaatividade de ligação a pelo menos um receptor ATi para antagonizar contraangiotensina II e atenuando a ação de angiotensina II. Exemplos deantagonistas do receptor de angiotensina II incluem, por exemplo, olmesartan(CS-088) (patente US 5.616.599), e sais fisiologicamente aceitáveis dosmesmos, e olmesartan é preferido. Qualquer um destes é preferido e quaisquerdois ou mais dos mesmos também são preferidos.
Exemplos de antagonistas do receptor de NMDA incluem, porexemplo, memantina (patente US 4.122.193) e sais fisiologicamenteaceitáveis dos mesmos, e cloridrato de memantina é preferido. Qualquer umdestes, e quaisquer dois ou mais também são preferidos.
Além disso, um método para tratamento terapêutico e/ouprofilático de glaucoma, que usa qualquer um dos medicamentos acimatambém é preferido.
Quando os medicamentos acima mencionados são usados comoum colírio, por exemplo, uma a dez gotas, preferivelmente uma ou duas gotas(o volume de uma gota é cerca de 50 μΐ), como uma dose única paraadministração, podem ser administradas, preferivelmente cerca de 1 a 6 vezespor dia.
Quando o objeto da administração é humano, por exemplo, ofármaco para uso em combinação é geralmente preferivelmente usado emuma quantidade de 0,001 a 1000 partes em peso com 1 parte em peso docomposto da presente invenção representado pela fórmula (1), sal do mesmo,ou um derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco. Maisespecificamente, embora o limite inferior da quantidade de fármaco para usoem combinação não esteja particularmente limitado desde que o efeito dapresente invenção seja demonstrado, o fármaco para uso em combinação éusado em uma quantidade de, por exemplo, 0,00001 parte em peso ou mais,preferivelmente 0,0001 parte em peso ou mais, mais preferivelmente 0,001parte em peso ou mais, preferivelmente 0,0001 parte em peso ou mais, maispreferivelmente 0,001 parte em peso ou mais, ainda preferivelmente 0,01parte em peso ou mais, com 1 parte em peso do composto da presenteinvenção representado pela fórmula (1) acima mencionada, sal do mesmo, ouum derivado do mesmo utilizável como um pró-fármaco. Embora o limitesuperior da quantidade de fármaco para uso em combinação não estejaparticularmente limitado, por exemplo, o fármaco para uso em combinação égeralmente usado em uma quantidade de 1000 partes em peso ou menos,preferivelmente 500 partes em peso ou menos, mais preferivelmente 250partes em peso ou menos, ou 100 partes em peso ou menos.
Exemplos
A presente invenção será ainda especificamente explicada comreferência aos seguintes exemplos. No entanto, a presente invenção não estálimitada a estes exemplos.
Para cromatografia de camada fina (TLC), sílica gel pré-revestido 60 F254 (produzido por Merck) foi usado. Após a revelação comclorofórmio-metanol (100:1 a 4:1), ou n-hexano-acetato de etila (100:1 a1:10), pontos foram observados por irradiação UV (254 nm) ou coloraçãocom ninidrina ou ácido fosfomolíbdico. Para secar solvente orgânico, foiusado sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro. Paracromotografia de coluna cintilante, foi usado sílica gel 60N (forma esférica,neutra, 40 a 100 μηι, produzido por Kanto Chemicals). Para cromatografia decamada fina preparativa (PTLC), sílica gel pré-revestido 60 F254 (20 χ 20cm, espessura: 2 mm, produzida por Merck) foi usado. Para a medição deespectro de ressonância magnética nuclear (RMN), a medição foi realizadausando Gemini-300 (FR-RMN, produzido por JOEL). Como um solvente,clorofórmio deuterado foi usado, a salvo indicado ao contrário. Osdeslocamentos químicos foram medidos usando tetrametilsilano (TMS) comoum padrão interno, e indicados com δ (ppm), e a constante de ligação foiindicada com J (Hz). O espectro de massa (MS) foi medido por cromatografialíquida - espectrometria de massa (LC-MS). Aparelho de espectrometria demassa do tipo Plataforma-LC (produzido por Micromass) foi usado como oespectrômetro de massa, e a medição foi realizada pelo método de ionizaçãocom eletropulverização (ESI). Como o aparelho de cromatografia líquida, umaparelho produzido por GILSON foi usado. Como a coluna de separação,Mightysil RP-18 GP 50-4,6 (produzida por Kanto Chemicals) foi usada. Aeluição foi geralmente realizada em uma taxa de fluxo de 2 ml/min usandoum gradiente linear de solução B a 5 a 100% (v/v) [acetonitrila contendo0,1% (v/v) de ácido acético] em solução A [água contendo 0,1% (v/v) deácido acético] de 0 minuto a 5 minutos como o solvente.
Exemplo de referência 1: 4-Fluoroisoquinolina
Uma solução de n-butil lítio em n-hexano (1,58 M, 60,1 ml,Kanto Chemicals) foi adicionada com tetrahidrofurano (345 ml), e a misturafoi suficientemente resfriada em um banho de gelo seco-acetona. A misturafoi adicionada em gotas com uma solução de 4-bromoisoquinolina (9,0 g,Tokyo Kasei Kogyo) em tetrahidrofurano (65 ml) durante 1 hora de modo quea temperatura da mistura de reação não deve exceder -65°C. A mistura foiagitada na mesma temperatura durante 30 minutos e, então, adicionada emgotas com uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (30 g, Tokyo KaseiKogyo) em tetrahidrofurano (100 ml) durante 1 hora de modo que atemperatura da mistura de reação não deve exceder -65°C. Subseqüentemente,a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora, então o banho deresfriamento foi removido, e a mistura foi gradualmente aquecida emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada comhidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (300 ml) e acetato de etila (300ml), e agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A camada orgânicafoi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila 3 vezes (200ml de cada vez). A camada orgânica combinada foi lavada com salmourasaturada (500 ml), e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado com clorofórmio(250 ml), e os materiais insolúveis foram removidos por filtração. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 5:1) para obter ocomposto titular (3,6 g).
MS (m/z): 148 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7,26 - 7,71 (1H, m), 7,75 - 7,82 (1H, m), 8,03(1H, dd, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,38 (1H, s), 9,08(1H, s)
Exemplo de referência 2: 4-Fluoro-5-nitroisoquinolina
4-Fluoroisoquinolina (3,6 g) obtida no exemplo de referência 1foi dissolvida em ácido sulfurico concentrado (20 ml), e a solução foiadicionada em gotas com uma solução de nitrato de potássio (3,25 g, WakoPure Chemical Industries) em ácido sulfurico concentrado (28 ml) sobresfriamento a -5°C de modo que a temperatura da mistura de reação não deveexceder 5°C. A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 hora, despejadaem água gelada, neutralizada com 28% de amônia aquosa (pH 8), e extraída 3vezes com acetato de etila (150 ml de cada vez). A camada orgânicacombinada lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (300ml), e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto titular (2,2 g).
Exemplo de referência 3: 5-Amino-4-fluoroisoquinolina4-Fluoro-5-nitroisoquinolina (2,2 g) obtida no exemplo dereferência 2 foi adicionada com ácido clorídrico concentrado (40 ml), eadicionada com cloreto estanoso diidratado (13 g, Wako Pure ChemicalIndustries) a O0C5 e a mistura foi refluxada durante 12 horas por aquecimento.A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com hidróxido desódio aquoso5 N, e extraído 4 vezes com clorofórmio (50 ml de cada vez). Acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (200 ml), esecada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel(clorofórmio:acetona = 15:1) para obter o composto titular (1,45 g).MS (m/z): 163 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 6,85 (1H, dd, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 7,31 - 7,35(1H, m), 7,42 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,91 (1H, s)
Exemplo de referência 4: Cloreto de 4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila
O composto titular foi obtido a partir de 5-amino-4-fluoroisoquinolina obtida no exemplo de referência 3 de acordo com ummétodo conhecido (patente japonesa no. 2763791).
Exemplo de referência 5: 4-Cloro-5-nitroisoquinolinaDe acordo com o método descrito no exemplo de referência 2, ocomposto titular foi obtido a partir de 4-cloroisoquinolina obtida de acordocom o método descrito em literatura conhecida (Vaughan et al., J. Org.Chem., 1961,26, 468).
MS (m/z): 209 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7,75 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 1,2 Hz, J= 7,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 1,2 Hz, J = 7,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,26 (1H, s)Exemplo de referência 6: 5-Amino-4-cloroisoquinolinaO composto titular foi obtido a partir de 4-cloro-5-nitroisoquinolina obtida no exemplo de referência 5 de acordo com o método descritono exemplo de referência 2.
MS (m/z): 179 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 6,89 (1H, dd, J = 1,3 Hz5 J = 7,4 Hz), 7,25 - 7,44(2H, m), 8,32 (1H, s), 8,96 (1H, s)
Exemplo de referência 7: Cloreto de 4-cloro-5-isoquinolinasulfonila
O composto titular foi obtido a partir de 5-amino-4-cloroisoquinolina obtida no exemplo de referência 6 de acordo com o métododescrito na patente japonesa no. 2763791.
Exemplo 1: (R/S)-3-Amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (Intermediário 1)
Uma solução de cloreto de 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila (0,50g) preparada de acordo com um método conhecido (descrito na patentejaponesa no. 2763791), e 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina (0,33 g,Tokyo Kasei Kogyo) em cloreto de metileno (5 ml) foi adicionada comtrietilamina (0,68 ml, Wako Pure Chemical Industries) a O0C, e a mistura foiagitada na mesma temperatura durante 30 minutos e, então, ainda agitada emtemperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi lavada comsalmoura saturada (10 ml) e, então, secada sobre sulfato de magnésio anidro.O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, o resíduo foipurificado por cromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato de etila =1:1)para obter o composto titular (0,62 g).
MS (m/z): 456 (MH+)1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (9Η, s), 1,96 - 2,06 (1H, m), 2,26 - 2,37 (1H,m), 3,36 - 3,41 (1H, m), 3,52 - 3,56 (1H, m), 3,62 - 3,71 (2H, m), 4,36 (1H,m), 4,82 (1H, m), 7,70 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 8,41(1H, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 9,01 (1H, s), 9,22 (1H, s)
Etapa B
3-Amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaIntermediário 1 (120 mg) preparado na etapa A mencionadaacima foi adicionado com 10% cloreto de hidrogênio/metanol (2 ml, TokyoKasei Kogyo), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foicoletado por filtração para obter o composto titular como cloridrato (84 mg).
MS (m/z): 356 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,37 - 2,48 (1H, m), 3,49 -3,58 (2H, m), 3,66 - 3,80 (2H, m), 4,00 - 4,08 (1H, m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,42 (1H, d, J =7,8 Hz), 8,52 (1H, d, J=8,l Hz), 8,96 (1H, s), 9,45 (1H, s)
Exemplo 1-1: (S>3-amino-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina(S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-pirrolidina (intermediário la) foi preparada usando (S)-3-(terc-butoxicarbonil-amino) pirrolidina (Tokyo Kasei Kogyo) no método doexemplo 1, etapa A, em vez de 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina e,então, usada no método de etapa B em um modo similar para obter ocomposto titular como cloridrato.
MS (m/z): 356 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,37 - 2,48 (1H, m), 3,49 -3,58 (2H, m), 3,66 - 3,80 (2H, m), 4,00 - 4,08 (1H, m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,52 (1H, d, J=8,l Hz), 8,96 (1H, s), 9,45 (1H, s)
Exemplo 1-2: (R)-3-amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-pirrolidina (intermediário lb) foi preparada usando (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina (Tokyo Kasei Kogyo) no método doexemplo 1, etapa A, em vez de 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina e,então, usada no método de etapa B em um modo similar para obter ocomposto titular como cloridrato.
MS (m/z): 356 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,37 - 2,48 (1H, m), 3,49 -3,58 (2H, m), 3,66 - 3,80 (2H, m), 4,00 - 4,08 (1H, m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,42 (1H, d, J =7,8 Hz), 8,52 (1H, d, J=8,l Hz), 8,96 (1H, s), 9,45 (1H, s)
Exemplo 2: (R/S)-3-amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-piperidina (intermediário 2) foi preparada a partir de cloreto de 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina(AstaTech) de acordo com o método descrito no exemplo 1, etapa A e, então,usada no método do exemplo 1, etapa B em um modo similar para obter ocomposto titular como cloridrato.
MS (m/z): 370 (MH+)
Exemplo 2-1: (S)-3-amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
(S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-piperidina (intermediário 2a) foi preparada usando (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina (AstaTech) no método do exemplo 1, etapaA, em vez de 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina e, então, usada nométodo do exemplo 1, etapa B em um modo similar para obter o compostotitular como cloridrato.MS (m/z): 370(MH+)Exemplo 2-2: (R)-3-amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-piperidina (intermediário 2b) foi preparada usando (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina (AstaTech) no método do exemplo 1, etapa
A, em vez de 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina e, então, usada nométodo do exemplo 1, etapa B em um modo similar para obter o compostotitular como cloridrato.
MS (m/z): 370 (MH+)
Exemplo 3 : 3-amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)azetidina
O composto titular foi obtido como cloridrato a partir de cloretode 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-(terc-butoxicarbonilamino) azetidina(AstaTech) de acordo com o método descrito no exemplo 1, etapa A e etapa
B. MS (m/z): 342 (MH+)
Exemplo 4:
(R/S)-3-(2-furilmetil) amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Uma suspensão de cloridrato de 3-amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (172 mg) obtido no exemplo 1 em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi adicionada com trietilamina (0,28 ml, Wako PureChemical Industries) e, então, com furfural (42 mg, Aldrich), e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então adicionada comtriacetoxiborohidreto de sódio (170 mg, Aldrich), e ainda agitada emtemperatura ambiente durante 30 horas. A mistura de reação foi adicionadacom hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml), e a camadaorgânica separada. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com clorofórmio (10ml de cada vez), e a camada orgânica combinada lavada com salmourasaturada (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioanidro e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio.-metanol = 30:1) paraobter o composto titular (52 mg).
MS (m/z): 436 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,29 - 2,55 (2H, m), 3,47 - 3,73 (3H, m), 3,79 -3,85 (1H, m), 3,98 - 4,08 (1H, m), 4,32 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 1,8, J = 3,3Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,53 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,95 (1H, s), 9,46 (1H, s)
Exemplo 4-1:
(S)-3-(2-furilmetil) amino-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
O composto de exemplo 1-1 foi usado no método do exemplo 4em vez de composto exemplo 1 para obter composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 436 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,29 - 2,55 (2H, m), 3,47 - 3,73 (3H, m), 3,79 -3,85 (1H, m), 3,98 - 4,08 (1H, m), 4,32 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 1,8, J = 3,3Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,53 (1H, d, J =7,8 Hz), 8,95 (1H, s), 9,46 (1H, s)
Exemplo 4-2:
(R)-3 -(2-furilmetil) amino-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
O composto de exemplo 1-2 foi usado no método do exemplo 4em vez do composto de exemplo 1 para obter o composto titular comocloridrato.
MS (m/z): 436 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,29 - 2,55 (2H, m), 3,47 - 3,73 (3H, m), 3,79 -3,85 (1H, m), 3,98 - 4,08 (1H, m), 4,32 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 1,8, J = 3,3Hz), 6,70 (1Η, d, J = 3,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,42 (1H, d, J =7,8 Hz), 8,53 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,95 (1H, s), 9,46 (1H, s)
Exemplo 5: (RyS)-3-(alilamino)-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Uma suspensão de cloridrato de 3-amino-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (65 mg) obtido no exemplo 1 e carbonato depotássio (148 mg, Wako Pure Chemical Industries) em N5N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada com brometo de alila (0,453 ml,Tokyo Kasei Kogyo), e a mistura foi agitada a 50°C durante 12 horas. Amistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e, então, adicionadacom salmoura saturada (10 ml) e clorofórmio (10 ml), e a camada orgânicaseparada. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com clorofórmio (10 ml decada vez), e a camada orgânica combinada lavada duas vezes com salmourasaturada (20 ml de cada vez). A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro e, então, o solvente evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio:metanol =30:1) para obter o composto titular (30 mg). MS (m/z): 396 (MH+)
Exemplo 5-1: (S)-3-(alilamino)-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
O composto de exemplo 1-1 foi usado no método do exemplo 5em vez do composto de exemplo 1 para obter o composto titular comocloridrato.
MS (m/z): 396 (MH+)
Exemplo 5-2: (R)-3-(alilamino)-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
O composto de exemplo 1-2 foi usado no método do exemplo 5em vez do composto de exemplo 1 para obter o composto titular comocloridrato.MS (m/z): 396 (ΜΗ+)
Exemplo 6: (R/S)-3-amino-l-(4-bromo-l-metóxi-5-isoquinolina-sulfonil) pirrolidina
Etapa A
3-(Terc-butoxicarbonilamino)-1 -(2-óxi-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
(Intermediário 3)
Uma suspensão de intermediário 1 (455 mg) obtida no exemplo1, etapa A e acetato de sódio (164 mg) em cloreto de metileno (20 ml) foiresfriada em um banho gelado, e adicionada com ácido 3-cloroperbenzóico(70%, 493 mg, Tokyo Kasei Kogyo) como várias porções, e a mistura agitadana mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura foi ainda agitada emtemperatura ambiente durante 15 horas e, então, adicionada comhidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (25 ml), e a camada orgânicaseparada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (20 ml), esecada sobre sulfato de magnésio anidro e, então, o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel(acetato de etila:metanol =10:1) para obter o composto titular (312 mg).
MS (m/z): 472(MH+)
Etapa B
(R/S)-3 -(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-bromo-1 -metóxi-5-isoquinolinasulfonil)-pirrolidina (intermediário 4)
Uma solução de intermediário 3 (236 mg) obtida na etapa Amencionada acima em metanol (3,5 ml) foi resfriada em um banho gelado, eadicionada em gotas a cloroformato de metila (0,08 ml, Tokyo Kasei Kogyo)e, então, trietilamina (0,18 ml, Wako Pure Chemical Industries). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, então resfriadanovamente em um banho gelado, adicionada com trietilamina (0,18 ml) e,então, cloroformato de metila (0,08 ml), e agitada em temperatura ambientedurante 12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduofoi adicionado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) ecloreto de metileno (10 ml). A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura saturada e, então, secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de sílica gel (acetato de etila:metanol = 20:1) para obter ocomposto titular (120 mg).
MS (m/z): 486 (MH+)
Etapa C
(R/S)-3 -amino-1 -(1 -metóxi-4-bromo-5 -isoquinolinasulfonil)pirrolidina
O grupo de proteção de intermediário 4 obtido na etapa Bmencionado acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 386 (MH+)
Exemplo 6-1: (S)-3-amino-l-(4-bromo-l-metóxi-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário Ia foi usado no método do exemplo 6 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 386 (MH+)
Exemplo 6-2: (R)-3-amino-l-(4-bromo-l-metóxi-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método de exemplo 6 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 386 (MH+)
Exemplo 7: (R/S)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaIntermediário 4 (25 mg) obtido no exemplo 6, etapa B foiadicionado com 10% cloreto de hidrogênio/metanol (10 ml), e a mistura foiagitada a 50°C durante 50 horas. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para obter o composto titular como cloridrato (13 mg).
MS (m/z): 372 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,05 - 2,17 (1H, m), 2,33 - 2,45 (1H, m), 3,37 -3,51 (2H, m), 3,59 - 3,70 (2H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,69 (1H,t, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz)
Exemplo 7-1: (S)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário Ia foi usado no método do exemplo 6, etapa A emvez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método de exemplo 6,etapa B em um modo similar e, então, o composto titular foi obtido comocloridrato de acordo com o método do exemplo 7.
MS (m/z): 372 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,05 - 2,17 (1H, m), 2,33 - 2,45 (1H, m), 3,37 -3,51 (2H, m), 3,59 - 3,70 (2H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,69 (1H,t, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz)
Exemplo 7-2: (R)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método do exemplo 6, etapa A emvez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método do exemplo 6,etapa B, em um modo similar e, então, o composto titular foi obtido comocloridrato de acordo com o método do exemplo 7.
MS (m/z): 372 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,05 - 2,17 (1H, m), 2,33 - 2,45 (1H, m), 3,37 -3,51 (2H, m), 3,59 - 3,70 (2H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,69 (1H,t, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz)Exemplo 8: (R/S)-3-amino-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-metil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
(Intermediário 5)
Uma solução do intermediário 1 (228 mg) obtido no exemplo 1,etapa A e tetrametilestanho (0,69 ml, Tokyo Kasei Kogyo) em N,N-dimetilformamida (4 ml) foi adicionada com tetraquis (trifenilfosfina) paládio(0) (29 mg, Kanto Chemicals), e a mistura foi agitada a 120°C comaquecimento durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente, então adicionada com salmoura saturada (5 ml), eextraída 3 vezes com acetato de etila (5 ml de cada vez). A camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura saturada (10 ml), e secada sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, oresíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato deetila =1:1) para obter o composto titular (176 mg).
MS (m/z): 392 (MH+)
Etapa B
(R/S)-3 -amino-1 -(4-metil-5 -isoquinolinasulfonil) pirrolidina
O grupo de proteção de intermediário 5 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 292 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,17 - 2,28 (1H, m), 2,44 - 2,55 (1H, m), 3,03(3H, s), 3,56 - 3,64 (2H, m), 3,72 - 3,87 (2H, m), 4,04 - 4,12 (1H, m), 7,97(1H, t, J=7,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,67 (1H,s), 9,64 (1H, s)Exemplo 8-1: (S)-3-amino-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 5a foi preparado usando intermediário Ia nométodo do exemplo 8 em vez do intermediário 1 e, então, usado no método deetapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 392 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,17 - 2,28 (1H, m), 2,44 - 2,55 (1H, m), 3,03(3H, s), 3,56 - 3,64 (2H, m), 3,72 - 3,87 (2H, m), 4,04 - 4,12 (1H, m), 7,97(1H, t, J=7,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,67 (1H,s), 9,64 (1H, s)
Exemplo 8-2: (R)-3-amino-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 5b foi preparado usando intermediário Ib nométodo do exemplo 8 em vez do intermediário 1 e, então, usado no método deetapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 392 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,17 - 2,28 (1H, m), 2,44 - 2,55 (1H, m), 3,03(3H, s), 3,56 - 3,64 (2H, m), 3,72 - 3,87 (2H, m), 4,04 - 4,12 (1H, m), 7,97(1H, t, J=7,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,67 (1H,s), 9,64 (1H, s)
Exemplo 9: (R/S)-3-amino-l-(4-vinil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-vinil-5- isoquinolinasulfonil) pirrolidina
(Intermediário 6)
Uma solução de intermediário 1 (250 mg) obtida no exemplo 1,etapa A, 2,6-di(terc-butil)-4-metilfenol (0,5 mg, Tokyo Kasei Kogyo), e tri(n-butil) vinilestanho (0,25 ml, Tokyo Kasei Kogyo) em tolueno (8 ml) foiadicionada com tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (13 mg, KantoChemicals) sob uma atmosfera de gás de nitrogênio, e a mistura foi refluxadapor aquecimento durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e, então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato deetila = 2:1) para obter o composto titular (195 mg).
MS (m/z): 404 (MH+)
Etapa B
(R/S)-3-amino-l-(4-vinil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaO grupo de proteção de intermediário 6 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B, para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 304 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,09 - 2,20 (1H, m), 2,34 - 2,45 (1H, m), 3,41 -3,53 (2H, m), 3,62 - 3,75 (2H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 5,43 (1H, ABq, J =1,2, 10,8 Hz), 5,69 (1H, ABq, J = 1,2, 17,0 Hz), 7,84 (1H, ABq, J = 10,8, 17,0Hz), 7,89 (1H, t, J =7,8 Hz), 8,55 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,51 (1H, s)
Ex.9-1: (S)-3-amino-l-(4-vinil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaIntermediário 6a foi preparado usando intermediário Ia nométodo do exemplo 9, etapa A em vez do intermediário 1 e, então, usado nométodo de etapa B em um modo similar para obter o composto titular comocloridrato.
MS (m/z): 304 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,09 - 2,20 (1H, m), 2,34 - 2,45 (1H, m), 3,41 -3,53 (2H, m), 3,62 - 3,75 (2H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 5,43 (1H, ABq, J =1,2, 10,8 Hz), 5,69 (1H, ABq, J = 1,2, 17,0 Hz), 7,84 (1H, ABq, J = 10,8, 17,0Hz), 7,89 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,51 (1H, s)Exemplo 9-2: (R)-3-amino-l-(4-vinil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 6b foi preparado usando intermediário Ib nométodo do exemplo 9, etapa A em vez do intermediário 1 e, então, usado nométodo de etapa B em um modo similar para obter o composto titular comocloridrato.
MS (m/z): 304 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,09 - 2,20 (1H, m), 2,34 - 2,45 (1H, m), 3,41 -3,53 (2H, m), 3,62 - 3,75 (2H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 5,43 (1H, ABq, J =1,2, 10,8 Hz), 5,69 (1H, ABq, J = 1,2, 17,0 Hz), 7,84 (1H, ABq, J = 10,8, 17,0Hz), 7,89 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,71 (1H, s), 9,51 (1H, s)
Exemplo 10: (R/S)-3-amino-l-(4-etinil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -[4-(2-trimetilsilil) etinil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 7)
Uma suspensão do intermediário 1 (160 mg) obtida no exemplo1, etapa A, diclorobis (benzonitrila) paládio (II) (31 mg, Tokyo Kasei Kogyo),tetrafluoroborato de tri (terc-butil) fosfônio (49 mg, Aldrich), e iodeto decobre (9 mg, Wako Pure Chemical Industries) em 1,4-dioxano (2 ml) foiadicionada com trimetilsililacetileno (0,146 ml, Tokyo Kasei Kogyo) ediisopropilamina (0,148 ml, Wako Pure Chemical Industries) sob umaatmosfera de gás de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada com acetato deetila (20 ml), e filtrada através de sílica gel. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida e, então, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílicagel (n-hexano:acetato de etila = 2:1) para obter o composto titular (98 mg).
MS (m/z): 474 (MH+)Etapa B
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -[4-etinil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 8)
Uma solução do intermediário 7 (92 mg) obtida na etapa Amencionada acima em metanol (2 ml) foi adicionada com carbonato depotássio (2,7 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, o resíduo foiadicionado com cloreto de metileno (2 ml) e água (2 ml). A camada orgânicafoi separada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro e, então, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para obter ocomposto titular (74 mg).
MS (m/z): 402 (MH+)
Etapa C
(R/S)-3-amino-l-(4-etinil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaO grupo de proteção do intermediário 8 obtido na etapa Bmencionado acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato (50 mg).
MS (m/z): 302 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,11 - 2,22 (1H, m), 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,46 -3,56 (2H, m), 3,63 - 3,79 (2H, m), 3,93 - 4,10 (1H, m), 4,59 (1H, s), 7,89 (1H,t, J=7,8 Hz), 8,40 (1H, d, J =7,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,87 (1H, s),9,50 (1H, s)
Exemplo 10-1: (S)-3-amino-l-(4-etinil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário Ia foi usado no método do exemplo 10 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 302 (MH+)1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,11 - 2,22 (1Η, m), 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,46 -3,56 (2H, m), 3,63 - 3,79 (2H, m), 3,93 - 4,10 (1H, m), 4,59 (1H, s), 7,89 (1H,t, J=7,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,87 (1H, s),9,50 (1H, s)
Exemplo 10-2: (R)-3-amino-l-(4-etinil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método do exemplo 10 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 302 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,11 - 2,22 (1H, m), 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,46 - 3,56(2H, m), 3,63 - 3,79 (2H, m), 3,93 - 4,10 (1H, m), 4,59 (1H, s), 7,89 (1H, t, J=7,8Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,87 (1H, s), 9,50 (1H, s)
Exemplo 11: (R/S)-3-amino-l-(4-ciclopropil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-l-(4-ciclopropil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 9)
Uma suspensão do intermediário 1 (200 mg) obtida no exemplo1, etapa A, ácido ciclopropilborônico (57 mg, Aldrich), fosfato de potássioanidro (372 mg, Aldrich), e tetrafluoroborato de triciclohexilfosfônio (33 mg,Aldrich) em tolueno (2 ml) foi adicionada com acetato de paládio (10 mg,Wako Pure Chemical Industries), e a mistura foi agitada a 8 O0C comaquecimento durante 14 horas sob uma atmosfera de gás de nitrogênio. Amistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e, então, adicionadacom acetato de etila (5 ml), e os materiais insolúveis foram removidos porfiltração através de Celite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato deetila = 1:1) para obter o composto titular (53 mg).MS (m/z): 418 (ΜΗ+)
Etapa B
(R/S)-3-amino-1 -(4-ciclopropil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
O grupo de proteção do intermediário 9 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato (38 mg).
MS (m/z): 318 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 0,86 - 0,92 (2H, m), 1,07 - 1,16 (2H, m), 2,13 -2,24 (1H, m), 2,41 - 2,51 (IH5 m), 3,07 - 3,16 (1H, m), 3,37 - 3,60 (2H, m),3,68 - 3,80 (2H, m), 4,02 - 4,08 (1H, m), 7,91 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,39 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,50 (1H, s)
Exemplo 11-1: (S)-3-amino-l-(4-ciclopropil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário Ia foi usado no método do exemplo 11 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 318 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 0,86 - 0,92 (2H, m), 1,07 - 1,16 (2H, m), 2,13 -2,24 (1H, m), 2,41 - 2,51 (1H, m), 3,07 - 3,16 (1H, m), 3,37 - 3,60 (2H, m),3,68 - 3,80 (2H, m), 4,02 - 4,08 (1H, m), 7,91 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,39 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,50 (1H, s)
Exemplo 11-2: (R)-3-amino-l-(4-ciclopropil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método do exemplo 11 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 318 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 0,86 - 0,92 (2H, m), 1,07 - 1,16 (2H, m), 2,13 -2,24 (1H, m), 2,41 - 2,51 (1H, m), 3,07 - 3,16 (1H, m), 3,37 - 3,60 (2H, m),3,68 - 3,80 (2Η, m), 4,02 - 4,08 (1Η, m), 7,91 (1Η, t, J=7,8 Hz), 8,39 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,50 (1H, s)
Exemplo 12: (R/S)-3-amino-l-(4-amino-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-l-[4-(terc-butoxicarbonilamino)- 5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 10)
Uma suspensão do intermediário 1 (137 mg) obtido no exemplo1, etapa A, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (55 mg, Aldrich), (±)-2,2'-bis (difenilfosfino)-l,r-binaftila (37 mg, Aldrich), carbamato de terc-butila (70 mg, Aldrich), e carbonato de césio (196 mg, Aldrich) em tolueno (5ml) foi agitada a IOO0C durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada emtemperatura ambiente e, então, adicionada com acetato de etila (5 ml), e osmateriais insolúveis foram removidos por filtração através de Celite. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para obter ocomposto titular (48 mg).
Etapa B
(R/S)-3-amino-1 -(4-amino-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaO grupo de proteção do intermediário 10 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato (36 mg).
MS (m/z): 293 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,06 - 2,17 (1H, m), 2,31 - 2,43 (1H, m), 3,45 -3,76 (6H, m), 3,94 - 4,02 (1H, m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,16 (1H, s), 8,40(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,93 (1H, s)
Exemplo 12-1: (S)-3-amino-l-(4-amino-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidinaIntermediário Ia foi usado no método do exemplo 12 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 293 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,06 - 2,17 (1H, m), 2,31 - 2,43 (1H, m), 3,45 -3,76 (6H, m), 3,94 - 4,02 (1H, m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,16 (1H, s), 8,40(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,93 (1H, s)
Exemplo 12-2: (R)-3-amino-l-(4-amino-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método do exemplo 12 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 293 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,06 - 2,17 (1H, m), 2,31 - 2,43 (1H, m), 3,45 -3,76 (6H, m), 3,94 - 4,02 (1H, m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,16 (1H, s), 8,40(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,93 (1H, s)
Exemplo 13: (R/S)-3-amino-l-(4-ciano-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
3-(Terc-butoxicarbonilamino)-l-(4-ciano-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina (intermediário 11)
O composto titular foi obtido a partir do intermediário 1 obtidono exemplo 1, etapa A de acordo com o método descrito em literaturaconhecida (Weissman S. A. et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 1508).
Etapa B
O grupo de proteção do intermediário 11 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 303 (MH+)1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,01 - 2,12 (1Η, m), 2,31 - 2,42 (1H, m), 3,40 -3,78 (4H, m), 3,92 - 3,98 (1H, m), 8,04 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,60 (1H, dd, J =1,3, 7,8 Hz), 8,68 (1H, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 9,23 (1H, s), 9,80 (1H, s)
Exemplo 13-1: (S)-3-amino-l-(4-ciano-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário Ia foi usado no método do exemplo 13 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 303 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,01 - 2,12 (1H, m), 2,31 - 2,42 (1H, m), 3,40 -3,78 (4H, m), 3,92 - 3,98 (1H, m), 8,04 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,60 (1H, dd, J =1,3, 7,8 Hz), 8,68 (1H, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 9,23 (1H, s), 9,80 (1H, s)
Exemplo 13-2: (R)-3-amino-l-(4-ciano-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método do exemplo 13 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 303 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,01 - 2,12 (1H, m), 2,31 - 2,42 (1H, m), 3,40 -3,78 (4H, m), 3,92 - 3,98 (1H, m), 8,04 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,60 (1H, dd, J =1,3, 7,8 Hz), 8,68 (1H, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 9,23 (1H, s), 9,80 (1Η, s)
Exemplo 14: (R/S)-3-amino-l-(4-fenil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -[4-fenil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 12)
Intermediário 1 (228 mg) obtido no exemplo 1, etapa A foiadicionado com ácido fenilborônico (122 mg, Aldrich), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (116 mg), 1,2-dimetoxietano (5 ml) e 2 Ncarbonato de sódio aquoso (2 ml), e a mistura foi refluxada por aquecimentodurante 5 horas sob uma atmosfera de gás de nitrogênio. A mistura de reaçãofoi resfriada em temperatura ambiente, então adicionada com água (25 ml), eextraída 3 vezes com acetato de etila (20 ml de cada vez), e a camadaorgânica combinada lavada com salmoura saturada (30 ml), e secada sobresulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, eo resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato deetila = 2:1) para obter o composto titular (158 mg).
MS (m/z): 454 (MH+)
Etapa B
(R/S)-3-amino-l-(4-fenil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
O grupo de proteção do intermediário 12 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 354 (MH+)
Exemplo 14-1: (S)-3-amino-l-(4-fenil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário Ia foi usado no método do exemplo 14 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 354 (MH+)
Exemplo 14-2: (R)-3-amino-1 -(4-fenü-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaIntermediário Ib foi usado no método do exemplo 14 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 354 (MH+)
Exemplo 15: (R/S)-3-amino-l-(4-metóxi-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(4-metóxi-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 13)Uma solução do intermediário 1 (337 mg) obtida no exemplo 1,etapa A em metanol (2,7 ml) e piridina (2,7 ml) foi adicionada com umasolução de 28% de metilato de sódio (847 mg) em metanol e, então, comiodeto de cobre (70 mg), e a mistura foi agitada a 65°C durante 30 horas. Amistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, e adicionada comágua (30 ml) e acetato de etila (30 ml), e os materiais insolúveis foramremovidos por filtração através de Celite. A camada orgânica do filtrado foiseparada, e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila (20 mlde cada vez). A camada orgânica combinada foi lavada 3 vezes com salmourasaturada (30 ml de cada vez), e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de sílica gel (clorofórmio:metanol = 30:1) para obter ocomposto titular (98 mg).
MS (m/z): 408 (MH+)
EtapaB
(R/S)-3-amino-1 -(4-metóxi-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaO grupo de proteção do intermediário 13 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 308 (MH+)
Exemplo 15-1: (S)-3-amino-l-(4-metóxi-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 13a foi preparado usando intermediário Ia nométodo do exemplo 15, etapa A em vez do intermediário 1 e, então, usado nométodo do exemplo 15, etapa B em um modo similar para obter o compostotitular como cloridrato.
MS (m/z): 308 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm):Exemplo 15-2: (R)-3-amino-l-(4-metóxi-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 13b foi preparado usando intermediário Ib nométodo do exemplo 15, etapa A em vez do intermediário 1 e, então, usado nométodo do exemplo 15, etapa B em um modo similar para obter o compostotitular como cloridrato.
MS (m/z): 308 (MH+) - 1H-RMN (DMSO) δ (ppm):
Exemplo 16: (R/S)-3-amino-l-(4-hidróxi-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Brometo de hidrogênio/ácido acético a 30% (1,5 ml, TokyoKasei Kogyo) foram gradualmente adicionados com intermediário 13 (45 mg)obtido no exemplo 15, etapa A a O0C, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura durante 30 minutos. O solvente foi concentrado sob pressãoreduzida, e o sólido obtido foi coletado por filtração para obter o compostotitular como cloridrato (13 mg).
MS (m/z): 294 (MH+)
Exemplo 16-1: (S)-3-amino-l-(4-hidróxi-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 13a foi usado no método do exemplo 16 em vez dointermediário 13 para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 294 (MH+)
Exemplo 16-2: (R)-3-amino-l-(4-hidróxi-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 13b foi usado no método do exemplo 16 em vez dointermediário 13 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 294 (MH+)
Exemplo 17: (R/S)-3-amino-l-[4-(l-butiltio)-5-isoquinolinasulfonil] pirrolidinaEtapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 - [4-( 1 -butiltio)-5 -isoquinolinasulfonil] pirrolidina (intermediário 14)
O composto titular foi obtido do intermediário 1 obtido noexemplo 1, etapa A de acordo com o método descrito em literatura conhecida(Itoh et ai, Org. Lett., 2004, 6, 4587).
Etapa B
O grupo de proteção do intermediário 14 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 366 (MH+)
Exemplo 17-1: (S)-3-amino-l-[4-(l-butiltio)-5-isoquinolinasulfonil] pirrolidina
Intermediário Ia foi usado no método do exemplo 17 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 366 (MH+)
Exemplo 17-2: (R)-3-amino-l-[4-(l-butiltio)-5-isoquinolinasulfonil] pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método do exemplo 17 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 366 (MH+)
Exemplo 18: (R/S)-3-amino-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 15)'
Cloreto de 4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila (147 mg) obtido noexemplo de referência 4 foi usado no método de exemplo 1, etapa A em vezdo cloreto de 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e reagido com 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina (134 mg) para obter composto titular (190 mg).
MS (m/z): 396 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,42 (9H, s), 1,88 - 1,99 (1H, m), 2,19 - 2,30 (1H,m), 3,34 - 3,39 (1H, m), 3,46 - 3,70 (3H, m), 4,22 - 4,32 (1H, m), 7,73 (1H, t,J=7,8 Hz), 8,25 (1H, ddd, J = 1,2, 1,9, 7,8 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 1,2, 7,8 Hz),8.57 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,16 (1H, s)
Etapa B
(R/S)-3-amino-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
O composto titular foi obtido como cloridrato (106 mg) a partirdo intermediário 15 (158 mg) de acordo com o método de exemplo 1, etapa B.
MS (m/z): 296 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,12 - 2,23 (1H, m), 2,34 - 2,45 (1H, m), 3,49 -3.58 (2H, m), 3,64 - 3,72 (1H, m), 3,77 - 3,83 (1H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m),7,93 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,72(1H, d, J = 4,8 Hz), 9,41 (1H, s)
Exemplo 18-1: (S)-3-amino-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
(S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 15a) foi preparado usando (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina no método do exemplo 18, etapa A em vezdo 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina e, então, usado no método deetapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 296 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,12 - 2,23 (1H, m), 2,34 - 2,45 (1H, m), 3,49 -3,58 (2H, m), 3,64 - 3,72 (1H, m), 3,77 - 3,83 (1H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m),7,93 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,72(1H, d, J = 4,8 Hz), 9,41 (1H, s)Exemplo 18-2: (R)-3-amino-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 15b) foi preparado usando (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina no método do exemplo 18, etapa A, em vezde 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina e, então, usado no método daetapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 296 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,12 - 2,23 (1H, m), 2,34 - 2,45 (1H, m), 3,49 -3,58 (2H, m), 3,64 - 3,72 (1H, m), 3,77 - 3,83 (1H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m),7,93 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,72(1H, d, J = 4,8 Hz), 9,41 (1H, s)
Exemplo 19: (R/S)-3-amino-l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 16)
Cloreto de 4-cloro-isoquinolinasulfonila (157 mg) obtido noexemplo de referência 7 foi usado no método do exemplo 1, etapa A, emvez do cloreto de 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e reagido com 3-(terc-butoxi carbonilamino) pirrolidina (134 mg) para obter o composto titular (198 mg).
MS (m/z): 412 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (9H, s), 1,97 - 2,05 (1H, m), 2,25 - 2,36 (1H,m), 3,36 - 3,41 (1H, m), 3,48 - 3,56 (1H, m), 3,63 - 3,67 (2H, m), 4,35 (1H,m), 4,78 (1H, m), 7,71 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 8,45(1H, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 8,78 (1H, s), 9,19 (1H, s)
Etapa B(R/S)-3-amino-l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
O composto titular foi obtido como cloridrato (148 mg) a partirdo intermediário 16 (165 mg) no mesmo modo como no exemplo 1, etapa B.MS (m/z): 312 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,13 - 2,21 (1H, m), 2,39 - 2,50 (1H, m), 3,47 -3,56 (2H, m), 3,65 - 3,80 (2H, m), 4,00 - 4,08 (1H, m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,78 (1H, s), 9,44 (1H, s)
Exemplo 19-1: (S>3-ammo-1^4^1oix>5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
(S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 16a) foi preparada usando (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina no método do exemplo 19, etapa A em vezdo 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina e, então, usado no método daetapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 312 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,13 - 2,21 (1H, m), 2,39 - 2,50 (1H, m), 3,47 -3,56 (2H, m), 3,65 - 3,80 (2H, m), 4,00 - 4,08 (1H, m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,78 (1H, s), 9,44 (1H, s)
Exemplo 19-2: (R)-3-amino-l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 16b) foi preparada usando (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina no método do exemplo 19, etapa A em vezdo 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina e, então, usada no método daetapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 312 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,13 - 2,21 (1H, m), 2,39 - 2,50 (1H, m), 3,47 -3,56 (2H, m), 3,65 - 3,80 (2H, m), 4,00 - 4,08 (IH,'.m), 7,90 (1H, t, J=7,8 Hz),8,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,78 (1H, s), 9,44 (1H, s)Exemplo 20: (R/S>3-amino-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) piperidina(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) -piperidina (intermediário 17) foi preparada a partir do cloreto de 4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila (172 mg) e 3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina (168 mg) de acordo com o método do exemplo 1, etapa A e, então,usada no método do exemplo 1, etapa B em um modo similar para obter ocomposto titular como cloridrato (156 mg).
MS (m/z): 310 (MH+)
Exemplo 20-1: (S)-3-amino-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
(S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) piperidina (intermediário 17a) foi preparada usando (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina no método do exemplo 20, etapa A em vezdo 3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina, e usada no método de etapa B emum modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 310 (MH+)
Exemplo 20-2: (R)-3-amino-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) piperidina (intermediário 17b) foi preparada usando (!^-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina no método do exemplo 20, etapa A em vezdo 3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina e, então, usado no método daetapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 296 (MH+)
Exemplo 21: (R/S)-3-amino-l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) piperidina (intermediário 18) foi preparada a partir de cloreto de 4-cloro-5-isoquinolinasulfonila (183 mg) e 3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina (168 mg) de acordo com o método descrito no exemplo 1, etapa Ae, então, usada no método do exemplo 1, etapa B em um modo similar paraobter o composto titular como cloridrato (164 mg).
MS (m/z): 326 (MH+)
Exemplo 21-1: (S)-3-amino-1 -(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
(S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) piperidina (intermediário 18a) foi preparada usando (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina no método do exemplo 21, etapa A, em vezde 3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina e, então, usada no método da etapaB em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 326 (MH+)
Exemplo 21-2: (R)-3-amino-l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)- l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) piperidina (intermediário 18b) foi preparada usando (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina no método do exemplo 21, etapa A, em vezde 3-(terc-butoxicarbonilamino) piperidina e, então, usada no método da etapaB em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 326 (MH+)
Exemplo 22: (R/S)-3-amino-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
Intermediário 2 foi usado no método do exemplo 8, etapa A emvez do intermediário 1 e, então, o grupo de proteção do resultante foiremovido de acordo com método descrito no exemplo 1, etapa B para obter ocomposto titular como cloridrato.
MS (m/z): 306 (MH+)1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 1,55 - 2,20 (4Η, m), 3,04 (3H, s), 3,16 - 3,36 (3H, m),3,65 - 3,71 (1H, m), 3,93 - 3,99 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 8,1 Hz), 8,38(1H, d, J = 6,6 Hz), 8,51 (3H, br.s), 8,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,69 (1H, s), 9,67 (1H, s)
Exemplo 22-1: (S)-3-amino-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
Intermediário 2a foi usado no método do exemplo 22 em vez dointermediário 2 e, então, o grupo de proteção do resultante foi removido emum modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 306 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 1,55 - 2,20 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,16 - 3,36 (3H,m), 3,65 - 3,71 (1H, m), 3,93 - 3,99 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 8,1Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,51 (3H, br.s), 8,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,69(1H, s), 9,67 (1H, s)
Exemplo 22-2: (R)-3-amino-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil)piperidina
Intermediário 2b foi usado no método do exemplo 22 em vez dointermediário 2 e, então, o grupo de proteção do resultante foi removido emum modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 306 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 1,55 - 2,20 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,16 - 3,36 (3H,m), 3,65 - 3,71 (1H, m), 3,93 - 3,99 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 8,1Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,51 (3H, br.s), 8,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,69(lH,s), 9,67 (1H, s)
Exemplo 23: (R/S)-3-amino-l-(4-etil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-l-(4-etil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 19)Uma solução do intermediário 6 (120 mg) obtido no exemplo 9,etapa A em etanol (2 ml) foi adicionada com paládio/carbono ativado a 10%(90 mg, Wako Pure Chemical Industries), e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 72 horas sob uma atmosfera de gás dehidrogênio. A atmosfera foi substituída com gás de nitrogênio e, então, osmateriais insolúveis foram removidos por filtração através de Celite. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 2:1) para obter ocomposto titular (195 mg).
MS (m/z): 406 (MH+)
Etapa B
(R/S)-3-amino-l-(4-etil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
O grupo de proteção do intermediário 19 obtido na etapa Amencionada acima foi removido de acordo com o método descrito noexemplo 1, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 406 (MH+)
Exemplo 23-1: (S)-3-amino-l-(4-etil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 6a foi usado no método do exemplo 23 em vez dointermediário 6 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 406 (MH+)
Exemplo 23-2: (R)-3-amino-l-(4-etil-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 6b foi usado no método do exemplo 23 em vez dointermediário 6 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 406 (MH+)
Exemplo 24: (R/S)-3-amino-l-[4-(4-isoxazolil)-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaO composto titular foi obtido a partir do intermediário 1 comocloridrato usando éster pinacol de ácido 4-isoxazolborônico no método doexemplo 14 em vez do ácido fenilborônico.
MS (m/z): 345 (MH+)
Exemplo 24-1: (S)-3-amino-l-[4-(4-isoxazolil)-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário Ia foi usado no método do exemplo 24 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 345 (MH+)
Exemplo 24-2: (R)-3-amino-l-[4-(4-isoxazolil)-5-isoquinolinasulfonil] pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método do exemplo 24 em vez dointermediário 1 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 345 (MH+)
Exemplo 25: (R/S)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-metil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 5 foi usado no método do exemplo 6, etapa A emvez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método da etapa B emum modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridrato deacordo com o método descrito no exemplo 7.
MS (m/z): 308 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,13 - 2,24 (1H, m), 2,37 - 2,49 (1H, m), 2,56 (3H, s),3,46 - 3,57 (2H, m), 3,65 - 3,79 (2H, m), 4,00 - 4,07 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 5,1 Hz),7,62 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,5,7,8 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 1,5,7,8 Hz)
Exemplo 25-1: (S)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-metil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 5a foi usado no método do exemplo 6, etapa A emvez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método de etapa B emum modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridrato deacordo com o método descrito no exemplo 7.MS (m/z): 308 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,13 - 2,24 (1H, m), 2,37 - 2,49 (1H, m), 2,56(3H, s), 3,46 - 3,57 (2H, m), 3,65 - 3,79 (2H, m), 4,00 - 4,07 (1H, m), 7,18(1H, d, J = 5,1 Hz), 7,62 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 8,60(1H, dd, J= 1,5, 7,8 Hz)
Exemplo 25-2: (R)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-metil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 5b foi usado no método do exemplo 6, etapa A emvez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método de etapa B emum modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridrato deacordo com o método descrito no exemplo 7.MS (m/z): 308 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,13 - 2,24 (1H, m), 2,37 - 2,49 (1H, m), 2,56(3H, s), 3,46 - 3,57 (2H, m), 3,65 - 3,79 (2H, m), 4,00 - 4,07 (1H, m), 7,18(1H, d, J = 5,1 Hz), 7,62 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 8,60(lH,dd, J= 1,5, 7,8 Hz)
Exemplo 26: 3-Amino-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil) azetidinaO composto titular foi obtido como cloridrato a partir de cloretode 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-(terc-butoxicarbonilamino) azetidinade acordo com os métodos do exemplo 1, etapa A, exemplo 8, etapa A, eexemplo 1, etapa B usados nesta ordem.MS (m/z): 278 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 3,02 (1H, s), 4,10 - 4,80 (5H, m), 7,93 (1H, t,J=7,8 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 0,9 Hz, J = 7,8 Hz), 8,65 (1H, s), 8,80 (3H, br.s),8,97 (1H, dd, J = 0,9 Hz, J = 7,8 Hz), 9,55 (1H, s)Exemplo 27: (R)-3-(metilamino)-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário Ib foi usado no método do exemplo 8, etapa A emvez do intermediário 1, então o grupo de proteção do resultante foi removidode acordo com o método descrito no exemplo 1, etapa B e, então, o resultantefoi usado no método do método do exemplo 5 usando iodeto de metila (TokyoKasei Kogyo) em vez do brometo de alila para obter o composto titular comocloridrato.
MS (m/z): 306 (MH+)
Exemplo 28:
(R/S)-3-amino-l-[4-(2-hidroximetil) etinil-5-isoquinolinasulfonil] pirrolidina
2-Propin-l-ol (Tokyo Kasei Kogyo) foi usado no método doexemplo 10, etapa A em vez do trimetilsililacetileno e, então, o resultante foiusado no método do exemplo 1, etapa B para obter o composto titular comocloridrato.
MS (m/z): 332 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,11 - 2,22 (1H, m), 2,38 - 2,49 (1H, m), 3,45 -3,57 (2H, m), 3,65 - 3,81 (2H, m), 3,95-4,06 (1H, m), 4,39 (2H, s), 7,84 - 7,89(1H, m), 8,31-8,33 (1H, m), 8,48- 8,51 (1H, m), 8,78 (1H, s), 9,45 (1H, s)
Exemplo 28-1:
(S)-3 -amino-1 - [4-(2-hidroximetil) etinil-5-isoquinolinasulfonil]pirrolidina
Intermediário Ia e 2-propin-l-ol foram usados no método doexemplo 10, etapa A em vez do intermediário 1 e trimetilsililacetileno,respectivamente e, então, o resultante foi usado no método do exemplo 1,etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 332 (MH+)1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,11 - 2,22 (1Η, m), 2,38 - 2,49 (1H, m), 3,45 -3,57 (2H, m), 3,65-3,81 (2H, m), 3,95 - 4,06 (1H, m), 4,39 (2H, s), 7,84 - 7,89(1H, m), 8,31 -8,33 (1H, m), 8,48 - 8,51 (1H, m), 8,78 (1H, s), 9,45 (1H, s)
Exemplo 28-2:
(R)-3 -amino-1 -[4-(2-hidroximetil) etinil-5-isoquinolinasulfonil]pirrolidina
Intermediário Ib e 2-propin-l-ol foram usados no método doexemplo 10, etapa A em vez do intermediário 1 e trimetilsililacetileno,respectivamente e, então, o resultante foi usado no método do exemplo 1,etapa B, para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 332 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,11 - 2,22 (1H, m), 2,38 - 2,49 (1H, m), 3,45 -3,57 (2H, m), 3,65-3,81 (2H, m), 3,95 - 4,06 (1H, m), 4,39 (2H, s), 7,84 - 7,89(1H, m), 8,31-8,33 (1H, m), 8,48 - 8,51 (1H, m), 8,78 (1H, s), 9,45 (1H, s)
Exemplo 29: (R/S)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 15 foi usado no método do exemplo 6, etapa A emvez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método da etapa B emum modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridrato deacordo com o método descrito no exemplo 7.
MS (m/z): 312 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,02 - 2,12 (1H, m), 2,31 - 2,42 (1H, m), 3,37 - 3,51(2H, m), 3,58 - 3,74 (2H, m), 3,92 - 4,00 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,72 (1H,t, J=7,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,2,7,8 Hz), 8,54 (1H, ddd, J = 1,2,2,3,7,8 Hz)
Exemplo 29-1: (S)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 15a foi usado no método do exemplo 6, etapa Aem vez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método da etapa Bem um modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridratode acordo com o método descrito no exemplo 7.
MS (m/z): 312 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,02 - 2,12 (1H, m), 2,31 - 2,42 (1H, m), 3,37 -3,51 (2H, m), 3,58 - 3,74 (2H, m), 3,92 - 4,00 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,72 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 8,54 (1H, ddd, J =1,2, 2,3, 7,8 Hz)
Exemplo 29-2: (R)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 15b foi usado no método do exemplo 6, etapa Aem vez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método da etapa Bem um modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridratode acordo com o método descrito no exemplo 7.
MS (m/z): 312 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,02 - 2,12 (1H, m), 2,31 - 2,42 (1H, m), 3,37 - 3,51(2H, m), 3,58 - 3,74 (2H, m), 3,92 - 4,00 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,72(1H, t, J=7,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 8,54 (1H, ddd, J = 1,2,2,3, 7,8 Hz)
Exemplo 30: (R/S)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 16 foi usado no método do exemplo 6, etapa A emvez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método da etapa B emum modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridrato deacordo com o método descrito no exemplo 7.
MS (m/z): 328 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,09 - 2,19 (1H, m), 2,35 - 2,46 (1H, m), 3,42 -3,53 (2H, m), 3,61 - 3,74 (2H, m), 3,96 - 4,04 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H,t, J = 7,9 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 1,2, 7,9 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz)Exemplo 30-1: (S)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 16a foi usado no método do exemplo 6, etapa Aem vez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método da etapa Bem um modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridratode acordo com o método descrito no exemplo 7.
MS (m/z): 328 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,09 - 2,19 (1H, m), 2,35 - 2,46 (1H, m), 3,42 -3,53 (2H, m), 3,61 - 3,74 (2H, m), 3,96 - 4,04 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H,t, J = 7,9 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 1,2, 7,9 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz)
Exemplo 30-2: (R)-3-amino-l-(l-hidróxi-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 16b foi usado no método do exemplo 6, etapa Aem vez do intermediário 1, então o resultante foi usado no método da etapa Bem um modo similar e, então, o composto titular foi obtido como cloridratode acordo com o método descrito no exemplo 7.
MS (m/z): 328 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,09 - 2,19 (1H, m), 2,35 - 2,46 (1H, m), 3,42 -3,53 (2H, m), 3,61 - 3,74 (2H, m), 3,96 - 4,04 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H,t, J = 7,9 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 1,2, 7,9 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz)
Exemplos 1-3 a 1-38, 2-3 a 2-40, 8-3 a 8-78, 9-3 a 9-78, 10-3 a10-78, 18-3 a 18-40 e 20-3 a 20-40, 19-3 a 19-40 e 21-3 a 21-40
Síntese dos compostos dos exemplos 1-3 a 1-38, 2-3 a 2-40, 8-3 a8-78, 9-3 a 9-78, 10-3 a 10-78, 18-3 a 18-40 e 20-3 a 20-40, 19-3 a 19-40 e21-3 a 21-40 foi realizado de acordo com o método dos exemplos 4 ou 5.
Os detalhes dos compostos dos exemplos 1-3 a 1-38, 2-3 a 2-40,8-3 a 8-78, 9-3 a 9-78, 10-3 a 10-78, 18-3 a 18-40 e 20-3 a 20-40, ou 19-3 a19-40 e 21-3 a 21-40 são mostrados na tabela 1.Significados dos símbolos usados na tabela 1 são como a seguir.
GH2=CH: grupo vinilaHCC: grupo etinila,Exp.: número do exemplo,
Estr.: Estrutura representada por qualquer uma das seguintes fórmulas gerais[Fórmula 5]
<formula>formula see original document page 204</formula>
Q1: Grupo Q1 nas fórmulas estruturais mencionadas para Estr.
Q : Grupo Q nas fórmulas estruturais mencionadas para Estr., que pode serindicado com números dos grupos mencionados na figura 1 mencionada aquiSM: Número do exemplo ou número do intermediário de substância departida (números do exemplo são mostrados somente com números, enúmeros do intermediário são mostrados como "IM-número do intermediário"(por exemplo, "IM-2a" significa intermediário 2a))
MS: Dados do espectro de massa obtidos em LCMS
Ref.: Método de preparação correspondente do intermediário. Os símbolosusados nas colunas de "ref." significam métodos de preparação dosintermediários como a seguir, e dois ou mais símbolos significam que osmétodos de preparação foram realizados a partir da esquerda. EA: método depreparação mostrado no exemplo 4, EB: método de preparação mostrado noexemplo 5, EC: método de preparação mostrado no exemplo 8, ED: métodode preparação mostrado no exemplo 9, e EE: método de preparação mostradono exemplo 10. MS:
Dados do espectro de massa obtidos em LCMS[Fórmula 6]
<formula>formula see original document page 205</formula>[Tabela 1]
<table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table>9-25 Qa CH2=CH q-20 9-1 397 EA9-26 Qa CH2=CH q-21 9-1 358 EA9-27 Qa CH2=CH q-22 9-1 346 EA9-28 Qa CH2=CH q-23 9-1 358 EA9-29 Qa CH2=CH q-24 9-1 372 EA9-30 Qa CH2=CH q-25 9-1 386 EA9-31 Qa CH2=CH q-26 9-1 388 EA9-32 Qa CH2=CH q-27 9-1 347 EA9-33 Qa CH2=CH q-28 9-1 389 EA9-34 Qa CH2=CH q-29 9-1 344 EB9-35 Qa CH2=CH q-30 9-1 402 EA9-36 Qb CH2=CH CH3 IM-2a 332 ED5EB9-37 Qb CH2=CH CH2CH3 IM-2a 346 EDjEB9-38 Qb CH2=CH CH2CH2CH3 IM-2a 360 ED5EA9-39 Qb CH2=CH q-1 IM-2a 408 ED5EA9-40 Qb CH2=CH q-2 IM-2a 438 ED5EA9-41 Qb CH2=CH q-3 IM-2a 453 ED5EA9-42 Qb CH2=CH q-4 IM-2a 453 ED5EA9-43 Qb CH2=CH q-5 IM-2a 423 ED5EA9-44 Qb CH2=CH q-6 IM-2a 424 ED5EA9-45 Qb CH2=CH q-7 IM-2a 422 ED5EA9-46 Qb CH2=CH q-8 IM-2a 422 ED5EA9-47 Qb CH2=CH q-9 IM-2a 398 ED5EA9-48 Qb CH2=CH q-10 IM-2a 398 ED5EA9-49 Qb CH2=CH q-11 IM-2a 412 ED5EA9-50 Qb CH2=CH q-12 IM-2a 414 ED5EA9-51 Qb CH2=CH q-13 IM-2a 428 ED5EA9-52 Qb CH2=CH q-14 IM-2a 397 ED5EA9-53 Qb CH2=CH q-15 IM-2a 412 ED5EA9-54 Qb CH2=CH q-16 IM-2a 411 ED5EA9-55 Qb CH2=CH q-17 IM-2a 422 ED5EA9-56 Qb CH2=CH q-18 IM-2a 412 ED5EA9-57 Qb CH2=CH q-19 IM-2a 428 ED5EA9-58 Qb CH2=CH q-20 IM-2a 411 ED5EA9-59 Qb CH2=CH q-21 IM-2a 372 ED5EA<table>table see original document page 212</column></row><table>10-19 Qa HCC q-14 10-1 381 EA10-20 Qa HCC q-15 10-1 396 EA10-21 Qa HCC q-16 10-1 395 EA10-22 Qa HCC q-17 10-1 406 EA10-23 Qa HCC q-18 10-1 396 EA10-24 Qa HCC q-19 10-1 412 EA10-25 Qa HCC q-20 10-1 395 EA10-26 Qa HCC q-21 10-1 356 EA10-27 Qa HCC q-22 10-1 344 EA10-28 Qa HCC q-23 10-1 356 EA10-29 Qa HCC q-24 10-1 370 EA10-30 Qa HCC q-25 10-1 384 EA10-31 Qa HCC q-26 10-1 386 EA10-32 Qa HCC q-27 10-1 345 EA10-33 Qa HCC q-28 10-1 387 EA10-34 Qa HCC q-29 10-1 342 EB10-35 Qa HCC q-30 10-1 400 EA10-36 Qb HCC CH3 IM-2a 330 EEjEB10-37 Qb HCC CH2CH3 IM-2a 344 EEjEB10-38 Qb HCC CH2CH2CH3 IM-2a 358 EEjEA10-39 Qb HCC q-1 IM-2a 406 EEjEA10-40 Qb HCC q-2 IM-2a 436 EEjEA10-41 Qb HCC q-3 IM-2a 450 EEjEA10-42 Qb HCC q-4 IM-2a 451 EEjEA10-43 Qb HCC q-5 IM-2a 421 EEjEA10-44 Qb HCC q-6 IM-2a 422 EEjEA10-45 Qb HCC q-7 IM-2a 420 EEjEA10-46 Qb HCC q-8 IM-2a 420 EEjEA10-47 Qb HCC q-9 IM-2a 396 EEjEA10-48 Qb HCC q-10 IM-2a 396 EEjEA10-49 Qb HCC q-11 IM-2a 410 EEjEA10-50 Qb HCC q-12 IM-2a 412 EEjEA10-51 Qb HCC q-13 IM-2a 426 EEjEA10-52 Qb HCC q-14 IM-2a 395 EEjEA10-53 Qb HCC q-15 IM-2a 410 EEjEA<table>table see original document page 214</column></row><table>18-13 Qa F q-8 18-1 400 EA18-14 Qa F q-9 18-1 376 EA18-15 Qa F q-10 18-1 376 EA18-16 Qa F q-11 18-1 390 EA18-17 Qa F q-12 18-1 392 EA18-18 Qa F q-13 18-1 406 EA18-19 Qa F q-14 18-1 375 EA18-20 Qa F q-15 18-1 390 EA18-21 Qa F q-16 18-1 389 EA18-22 Qa F q-17 18-1 400 EA18-23 Qa F q-18 18-1 390 EA18-24 Qa F q-19 18-1 406 EA18-25 Qa F q-20 18-1 389 EA18-26 Qa F q-21 18-1 350 EA18-37 Qa F q-22 18-1 338 EA18-28 Qa F q-23 18-1 350 EA18-29 Qa F q-24 18-1 364 EA18-30 Qa F q-25 18-1 378 EA18-31 Qa F q-26 18-1 380 EA18-32 Qa F q-27 18-1 339 EA18-33 Qa F q-28 18-1 381 EA18-34 Qa F q-29 18-1 336 EB18-35 Qa F q-30 18-1 394 EA18-36 Qa F q-31 18-1 379 EA18-37 Qa F q-32 18-1 400 EA18-38 Qa F q-33 18-1 335 EB18-39 Qa F q-34 18-1 349 EB18-40 Qa F q-35 18-1 444 EA19-3 Qa Cl CH3 19-1 326 EB19-4 Qa Cl CH2CH3 19-1 340 EB19-5 Qa Cl CH2CH2CH3 19-1 354 EA19-6 Qa Cl q-1 19-1 402 EA19-7 Qa Cl q-2 19-1 432 EA19-8 Qa Cl q-3 19-1 446 EA19-9 Qa Cl q-4 19-1 447 EA19-10 Qa Cl q-5 19-1 417 EA19-11 Qa Cl q-6 19-1 418 EA19-12 Qa Cl q-7 19-1 416 EA19-13 Qa Cl q-8 19-1 416 EA19-14 Qa Cl q-9 19-1 392 EA19-15 Qa Cl q-10 19-1 392 EA19-16 Qa Cl q-11 19-1 406 EA19-17 Qa Cl q-12 19-1 408 EA19-18 Qa Cl q-13 19-1 422 EA19-19 Qa Cl q-14 19-1 391 EA19-20 Qa Cl q-15 19-1 406 EA19-21 Qa Cl q-16 19-1 405 EA19-22 Qa Cl q-17 19-1 416 EA19-23 Qa Cl q-18 19-1 406 EA19-24 Qa Cl q-19 19-1 422 EA19-25 Qa Cl q-20 19-1 405 EA19-26 Qa Cl q-21 19-1 366 EA19-27 Qa Cl q-22 19-1 354 EA19-28 Qa Cl q-23 19-1 366 EA19-29 Qa Cl q-24 19-1 380 EA19-30 Qa Cl q-25 19-1 394 EA19-31 Qa Cl q-26 19-1 396 EA19-32 Qa Cl q-27 19-1 355 EA19-33 Qa Cl q-28 19-1 397 EA19-34 Qa Cl q-29 19-1 352 EB19-35 Qa Cl q-30 19-1 410 EA19-36 Qa Cl q-31 19-1 395 EA19-37 Qa Cl q-32 19-1 416 EA19-38 Qa Cl q-33 19-1 351 EB19-39 Qa Cl q-34 19-1 365 EB19-40 Qa Cl q-35 19-1 460 EA20-3 Qb F CH3 20-1 324 EB20-4 Qb F CH2CH3 20-1 338 EB20-5 Qb F CH2CH2CH3 20-1 352 EA20-6 Qb F q-1 20-1 400 EA20-7 Qb F q-2 20-1 430 EA20-8 Qb F q-3 20-1 444 EA20-9 Qb F q-4 20-1 445 EA20-10 Qb F q-5 20-1 415 EA20-11 Qb F q-6 20-1 416 EA20-12 Qb F q-7 20-1 414 EA20-13 Qb F q-8 20-1 414 EA20-14 Qb F q-9 20-1 390 EA20-15 Qb F q-10 20-1 390 EA20-16 Qb F q-11 20-1 404 EA20-17 Qb F q-12 20-1 406 EA20-18 Qb F q-13 20-1 420 EA20-19 Qb F q-14 20-1 389 EA20-20 Qb F q-15 20-1 404 EA20-21 Qb F q-16 20-1 403 EA20-22 Qb F q-17 20-1 414 EA20-23 Qb F q-18 20-1 404 EA20-24 Qb F q-19 20-1 420 EA20-25 Qb F q-20 20-1 403 EA20-26 Qb F q-21 20-1 364 EA20-27 Qb F q-22 20-1 352 EA20-28 Qb F q-23 20-1 364 EA20-29 Qb F q-24 20-1 378 EA20-30 Qb F q-25 20-1 392 EA20-31 Qb F q-26 20-1 394 EA20-32 Qb F q-27 20-1 353 EA20-33 Qb F q-28 20-1 395 EA20-34 Qb F q-29 20-1 350 EB20-35 Qb F q-30 20-1 408 EA20-36 Qb F q-31 20-1 393 EA20-37 Qb F q-3 2 20-1 414 EA20-38 Qb F q-3 3 20-1 349 EB20-39 Qb F q-3 4 20-1 363 EB20-40 Qb F q-3 5 20-1 458 EA21-3 Qb Cl CH3 21-1 340 EB21-4 Qb Cl CH2CH3 21-1 354 EB<table>table see original document page 218</column></row><table>Exemplo de referência 8: 5-Amino-l-cloro-4-bromoisoquinolinaUma solução de 4-bromo-l-cloro-5-nitroisoquinolina (14,0 g)preparada de acordo com o método descrito em literatura conhecida (Nair etal., Indian J. Chem., 1967, 5, 403) em etanol (75 ml) e tetrahidrofiirano (75ml) foi adicionada com platina-enxofre/carbono ativado a 3% (3% Pt-S/C, NEChemcat, CMlO 1, 14,0 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 15 horas sob uma atmosfera de gás hidrogênio. A atmosfera foisubstituída com gás nitrogênio e, então, os materiais insolúveis foramremovidos por filtração através de celite, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida para obter o composto titular (12,8 g).
MS (m/z): 257 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 6,95 (1H, dd, J = 1,2, 8,1 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,75 (1H, dd, J = 1,2, 8,1 Hz), 8,25 (1H, s)
Exemplo de referência 9: Cloreto de l-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila
(Solução A)
Uma suspensão de 5-amino-l-cloro-4-bromoisoquinolina (4,83g) obtida no exemplo de referência 8 em ácido clorídrico concentrado (40 ml)foi lentamente adicionada com uma solução aquosa (8 ml) de nitrito de sódio(1,82 g, Wako Pure Chemical Industries) de modo que a temperatura dasolução deve ser mantida em torno de -15°C, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura durante 1 hora.
(Solução B)
Uma suspensão de cloreto cúprico diidratado (960 mg, WakoPure Chemical Industries) em água (8 ml) e ácido acético glacial (50 ml) foiborbulhada com gás dióxido de enxofre a O0C durante 1,5 horas com agitação.
A solução B foi resfriada a O0C, e lentamente adicionada com asolução A mencionada acima de modo que a temperatura da mistura deve sermantida a 5°C ou inferior, e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada, e amistura foi extraída 3 vezes com cloreto de metileno (100 ml de cada vez). Acamada orgânica combinada foi lavada duas vezes com água (200 ml de cadavez), e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para obter o composto titular (5,0 g). MS (m/z): 374 (MH+)
Exemplo de referência 10: 2-óxi-4-cloro-5-nitroisoquinolina
Uma solução de 4-cloro-5-nitroisoquinolina (35,2 g) obtida noexemplo de referência 5 em clorofórmio (500 ml) foi resfriada em um banhogelado, e adicionada com ácido 3-cloroperbenzóico (70%, 67,0 g, TokyoKasei Kogyo) como várias porções, e a mistura agitada na mesma temperaturadurante 30 minutos. A mistura foi ainda agitada em temperatura ambientedurante 24 horas e, então, adicionada com hidrogenocarbonato de sódioaquoso saturado (1.000 ml), e a camada orgânica separada. A camada aquosafoi extraída 3 vezes com clorofórmio (300 ml de cada vez), e a camadaorgânica combinada lavada com salmoura saturada (1.000 ml). A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e, então, o solvente foievaporado sob pressão reduzida para obter o composto titular (31,2 g).
MS (m/z): 225 (MH+)
Exemplo de referência 11: 1,4-Dicloro-5-nitroisoquinolina
Uma suspensão de 2-óxi-4-cloro-5-nitroisoquinolina (37,9 g)obtida no exemplo de referência 10 em clorofórmio (735 ml) foi adicionadacom oxicloreto de fósforo (77,8 g, Wako Pure Chemical Industries) sobresfriamento em gelo, e a mistura foi agitada a 60°C com aquecimentodurante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente,e despejada em água gelada (500 ml), e a mistura foi extraída 3 vezes comclorofórmio (400 ml de cada vez). A camada orgânica combinada foi lavadaduas vezes com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (800 ml decada vez), e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi recristalizado (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto titular (15,5 g).
MS (m/z): 243 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 7,83 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 0,9, 8,0Hz), 8,46 (1H, s), 8,62 (1H, dd, J = 0,9, 8,0 Hz)
Exemplo de referência 12: 5-Amino-l,4-dicloroisoquinolinal,4-Dicloro-5-nitroisoquinolina (11,2 g) obtida no exemplo dereferência 11 foi usada no método do exemplo de referência 8 em vez de 4-bromo-l-cloro-5-nitroisoquinolina para obter o composto titular (7,5 g).
MS (m/z): 213 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 6,93 (1H, dd, J = 1,1, 8,1 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,1, 8,1 Hz), 8,09 (1H, s)
Exemplo de referência 13: Cloreto de l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonila
5-Amino-1,4-dicloroisoquinolina (4,0 g) obtida no exemplo dereferência 12 foi usada no método do exemplo de referência 9 em vez de 5-amino-l-cloro-4-bromoisoquinolina para obter o composto titular (4,34 g).
MS (m/z): 329 (MH+)
Exemplo de referência 14: 2-óxi-4-fluoro-5-nitroisoquinolina4-Fluoro-5-nitroisoquinolina (12,8 g) obtida no exemplo dereferência 2 foi usada no método do exemplo de referência 10 em vez de 4-cloro-5-nitroisoquinolina para obter o composto titular (13,5 g).
MS (m/z): 209 (MH+)
Exemplo de referência 15: l-Cloro-4-fluoro-5-nitroisoquinolina2-Óxi-4-fluoro-5-nitroisoquinolina (10,5 g) obtida no exemplo dereferência 14 foi usada no método do exemplo de referência 11 em vez de 2-óxi-4-cloro-5-nitroisoquinolina para obter o composto titular (4,2 g).MS (m/z): 227 (ΜΗ+)
Exemplo de referência 16: 5-Amino-l-cloro-4-fluoroisoquinolinal-Cloro-4-fluoro-5-nitroisoquinolina (3,8 g) obtida no exemplode referência 15 foi usada no método do exemplo de referência 8 em vez de 4-bromo-l-cloro-5-nitroisoquinolina para obter o composto titular (3,1 g).
MS (m/z): 197 (MH+)
Exemplo de referência 17: Cloreto de l-cloro-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila
5-Amino-l-cloro-4-fluoroisoquinolina (3,69g) obtida no exemplode referência 15 foi usada no método do exemplo de referência 9 em vez de 5-amino-l-cloro-4-bromoisoquinolina para obter o composto titular (2,89 g).
MS (m/z): 313 (MH+)
Exemplo 31: (R/S)-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3 - [N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 20)
Uma solução de 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidina (0,110 g) obtida a partir de cloreto de 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila (0,153 g) e l-benzil-3-(metilamino) pirrolidina (TokyoKasei Kogyo) de acordo com o método descrito em literatura conhecida(Barlocco et al., Tetrahedron, 1995, 51, 11547) em cloreto de metileno (3 ml)foi adicionada com trietilamina (0,140 mol) a O0C, e a mistura agitada namesma temperatura durante 30 minutos e, então, agitada em temperaturaambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi lavada com salmourasaturada (6 ml) e, então, secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida e, então, o resíduo foi purificado porcromatografia de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 2:1) para obter ocomposto titular (0,200 g).
MS (m/z): 470 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,35 (9H, s), 2,00 - 2,14 (2H, m), 2,72 (3H, s),3,22 - 3,26 (1H, m), 3,31 - 3,38 (1H, m), 3,51 - 3,55 (1H, m), 3,59 - 3,64 (1H,m), 4,76 (1H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 8,21(1H, dd, J = 1,2, 7,6 Hz), 8,83 (1H, s), 9,06 (1H, s)
Etapa B
(R/S)-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina
Intermediário 20 (0,157 g) preparado na etapa A mencionadaacima foi adicionado com 10% de cloreto de hidrogênio/metanol (2 ml), e amistura agitada a temperatura ambiente durante 12 h. Solvente foi evaporadosob pressão reduzida para obter composto titular como cloridrato (125 mg).
MS (m/z): 370 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,26 - 2,35 (1H, m), 2,39 - 2,51 (1H, m), 2,60(3H, s), 3,48 - 3,73 (3H, m), 3,80 - 3,86 (1H, m), 3,94 - 4,00 (1H, m), 7,90(1H, t, J = 7,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 0,9, 7,5 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 0,9, 7,5Hz), 8,96 (1H, s), 9,46 (1H, s)
Apesar do composto do exemplo 1-3 poder ser preparado pelométodo acima mencionado, ele também pode ser preparado pelo seguintemétodo, como um método alternativo.
Isto é, (S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 20a) foi preparada usando(S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina obtida a partir de(S)-l-benzil-3-(metilamino) pirrolidina (Tokyo Kasei Kogyo) em vez de 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina, de acordo com o métododescrito em literatura conhecida (Barlocco et al., Tetrahedron, 1995, 51,11547) no exemplo 31, etapa A, e usado no método do exemplo 31, etapa Bem um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 370 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,26 - 2,35 (1H, m), 2,39 - 2,51 (1H, m), 2,60(3H, s), 3,48 - 3,73 (3H, m), 3,80 - 3,86 (1H, m), 3,94 - 4,00 (1H, m), 7,90(1H, t, J = 7,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J - 0,9, 7,5 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 0,9, 7,5Hz), 8,96 (1H, s), 9,46 (1H, s)
Exemplo 31-2: (R)-l-(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
(R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 20b) foi preparada usando(R)-3-[N-(terc-butóxi-carbonil)-N-metilamino] pirrolidina obtida a partir de(R)-l-benzil-3-(metilamino)-pirrolidina (Tokyo Kasei Kogyo) em vez de 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina de acordo com o método descrito emliteratura conhecida (Barlocco et al., Tetrahedron, 1995, 51, 11547) noexemplo 31, etapa A, e usado no método do exemplo 31, etapa B em ummodo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 370 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,26 - 2,35 (1H, m), 2,39 - 2,51 (1H, m), 2,60(3H, s), 3,48 - 3,73 (3H, m), 3,80 - 3,86 (1H, m), 3,94 - 4,00 (1H, m), 7,90(1H, t, J = 7,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 0,9, 7,5 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 0,9, 7,5Hz), 8,96 (1H, s), 9,46 (1H, s)
Exemplo 32: (R/S)-l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 21) foi preparada usandocloreto de 4-cloro-5-isoquinolinasulfonila no método do exemplo 31, etapa A,em vez de cloreto de 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e, então, usada nométodo do exemplo 31, etapa B em um modo similar para obter o compostotitular como cloridrato.
MS (m/z): 326 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,25 - 2,37 (1H, m), 2,40 - 2,50 (1H, m), 2,60(3H, s), 3,51 - 3,75 (3H, m), 3,82 - 3,88 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 7,91(1H, t, J=7,8 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 0,9, 7,8 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 0,9, 7,8Hz), 8,78 (1H, s), 9,44 (1H, s)
Apesar do composto do exemplo 19-3 poder ser preparado pelométodo acima mencionado, ele também pode ser preparado pelo seguintemétodo, como um método alternativo.
Isto é, (S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-l-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 21a) foi preparada usandocloreto de 4-cloro-5-isoquinolinasulfonila e (S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no método do exemplo 31, etapa A, em vez de cloretode 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina, respectivamente e, então, usada no método de exemplo 31,etapa B em um modo similar para obter o composto titular do exemplo 19-3como cloridrato.
MS (m/z): 326 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,25 - 2,37 (1H, m), 2,40 - 2,50 (1H, m), 2,60 (3H, s),3,51 - 3,75 (3H, m), 3,82 - 3,88 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 7,91 (1H, t, J=7,8 Hz),8,43 (1H, dd, J = 0,9,7,8 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 0,9,7,8 Hz), 8,78 (1H, s), 9,44 (1H, s)
Exemplo 32-2: (R)-I-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
(R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1-(4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 21b) foi preparada usando cloretode 4-cloro-5-isoquinolinasulfonila e (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no método do exemplo 31, etapa A, em vez de cloreto4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina,respectivamente e, então, usada no método do exemplo 31, etapa B em ummodo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 326 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,25 - 2,37 (1H, m), 2,40 - 2,50 (1H, m), 2,60(3H, s), 3,51 - 3,75 (3H, m), 3,82 - 3,88 (1H, m), 3,94 - 4,03 (1H, m), 7,91(1H, t, J=7,8 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 0,9, 7,8 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 0,9, 7,8Hz), 8,78 (1H, s), 9,44 (1H, s)
Exemplo 33: (R7S)-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 22) foi preparada usando cloretode 4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila no método do exemplo 31, etapa A, emvez de cloreto de 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e, então, usada no métododo exemplo 31, etapa B em um modo similar para obter o composto titularcomo cloridrato.
MS (m/z): 310 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,21 - 2,32 (1H, m), 2,35 - 2,46 (1H, m), 2,57 (3H, s),3,48 - 3,71 (3H, m), 3,81 - 3,98 (2H, m), 7,92 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,45 (1H, dd, J =0,9,7,8 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 0,9, 7,8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,39 (1H, s)
Apesar do composto do exemplo 18-3 poder ser preparado pelométodo acima mencionado, ele também pode ser preparado pelo seguintemétodo, como um método alternativo.
Isto é, (S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 22a) foi preparada usandocloreto de 4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila e (S)-3 - [N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no método do exemplo 31, etapa A, em vez decloreto de 4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina, respectivamente e, então, usada no método deexemplo 31, etapa B em um modo similar para obter o composto titular doexemplo 18-3 como cloridrato.
MS (m/z): 310 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,21 - 2,32 (1H, m), 2,35 - 2,46 (1H, m), 2,57 (3H, s),3,48 - 3,71 (3H, m), 3,81 - 3,98 (2H, m), 7,92 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,45 (1H, dd, J =0,9, 7,8 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 0,9, 7,8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,39 (1H, s)
Exemplo 33-2: (R)-l-(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
(R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 22b) foi preparada usando cloretode 4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila e (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no método do exemplo 31, etapa A, em vez de cloreto4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-(terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina,respectivamente e, então, usado no método do exemplo 31, etapa B em ummodo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 310 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,21 - 2,32 (1H, m), 2,35 - 2,46 (1H, m), 2,57 (3H, s),3,48 - 3,71 (3H, m), 3,81 - 3,98 (2H, m), 7,92 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,45 (1H, dd, J =0,9,7,8 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 0,9, 7,8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,39 (1H, s)
Exemplo 34: (R/S)-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
3 - [N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] -1 -(4-metil-5 -isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 23) foi preparada usando ointermediário 20 obtido no exemplo 31, etapa A no método do exemplo 8,etapa A em vez do intermediário 1 e, então, usada no método do exemplo 31,etapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 306 (MH+)1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,30 - 2,43 (1H, m), 2,46 -2,51 (1H, m), 2,62 (1H, s), 3,01 (1H, s), 3,55 - 3,97 (5H, m), 7,92 (1H, t, J=7,8Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,64 (1H, s)
Apesar do composto do exemplo 8-3 poder ser preparado pelométodo acima mencionado, ele também pode ser preparado pelo seguintemétodo, como um método alternativo.
Isto é, 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 23a) foi preparada usandointermediário 20 obtido no exemplo 31, etapa A no método do exemplo 8,etapa A em vez do intermediário 1 e, então, usado no método do exemplo 31,etapa B em um modo similar para obter o composto do exemplo 8-3 comocloridrato.
MS (m/z): 306 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,30 - 2,43 (1H, m), 2,46 - 2,51 (1H, m), 2,62(1H, s), 3,01 (1H, s), 3,55 - 3,97 (5H, m), 7,92 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,45 (1H, d,J = 7,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,64 (1H, s)
Exemplo 34-2: (R)-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-l-(4-metil-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 23b) foi preparada usando ointermediário 20 obtido no exemplo 31, etapa A no método do exemplo 8,etapa A em vez do intermediário 1 e, então, usada no método do exemplo 31,etapa B em um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 306 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,30 - 2,43 (1H, m), 2,46 - 2,51 (1H, m), 2,62(1H, s), 3,01 (1H, s), 3,55 - 3,97 (5H, m), 7,92 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,45 (1H, d,J = 7,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,64 (1H, s)
Exemplo 35:(RZS)-I -(1 -hidróxi-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
Etapa A
(]^S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(1 -cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 24)
Uma solução de cloreto de l-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila (6,49 g) obtida no exemplo de referência 9 em tetrahidrofurano (50ml) foi lentamente adicionada com uma solução de 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina (2,93 g) em tetrahidrofurano (20ml), de modo que a temperatura da mistura deve ser mantida a -5°C ouinferior. Então, a mistura foi lentamente adicionada com trietilamina (2,66ml) na mesma temperatura, e a mistura foi agitada a -5 0C durante 1 hora. Amistura de reação foi despejada em salmoura saturada resfriada (70 ml), eextraída 3 vezes com acetato de etila (50 ml de cada vez). A camada orgânicacombinada foi lavada duas vezes com salmoura saturada (100 ml de cadavez), e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (n-hexanoiacetato de etila = 3:1) para obter o composto titular (4,43 g).
MS (m/z): 504 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,48 (9H, s), 2,14 - 2,31 (2H, m), 2,85 (3H, s), 3,34 -3,52 (2H, m), 3,61 - 3,79 (2H, m), 4,85 - 4,91 (1H, m), 7,79 (1H, t, J = 8,1 Hz),8,34 (1H, dd, J = 0,8, 8,1 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 0,8, 8,1 Hz), 8,71 (1H, s)
Etapa B
(R/S)-1 -(1 -hidróxi-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
Intermediário 24 (168 mg) obtido na etapa A mencionada acimafoi adicionado com cloreto de hidrogênio/metanol a 10% (4 ml), e a misturafoi agitada a 60°C durante 30 horas. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para obter o composto titular como cloridrato (123 mg).
MS (m/z): 386 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,17 - 2,23 (1H, m), 2,39 - 2,45 (1H, m), 2,62(1H, s), 3,46 - 3,53 (2H, m), 3,59 - 3,67 (1H, m), 3,73 - 3,79 (1H, m), 3,92 -3,96 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 1,2, 7,9Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz)
Exemplo 35-1:
(S)-1 -(1 -hidróxi-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina
(S)-3 - [N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] -1 -(1 -cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 24a) foi preparadausando (S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no métododo exemplo 35, etapa A mencionada acima em vez de 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina e, então, usada no método doexemplo 35, etapa B em um modo similar para obter o composto titular comocloridrato.
MS (m/z): 386 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,17 - 2,23 (1H, m), 2,39 - 2,45 (1H, m), 2,62(1H, s), 3,46 - 3,53 (2H, m), 3,59 - 3,67 (1H, m), 3,73 - 3,79 (1H, m), 3,92 -3,96 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 1,2, 7,9Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz)
Exemplo 35-2:
(R)-l-(l-hidróxi-4-bromo-5-isoquinolina sulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
(R)-3-pSÍ-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(1 -cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 24b) foi preparadausando (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no métododo exemplo 35, etapa A mencionada acima em vez de 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina e, então, usada no método doexemplo 35, etapa B em um modo similar para obter o composto titular comocloridrato.
MS (m/z): 386 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,17 - 2,23 (1H, m), 2,39 - 2,45 (1H, m), 2,62(1H, s), 3,46 - 3,53 (2H, m), 3,59 - 3,67 (1H, m), 3,73 - 3,79 (1H, m), 3,92 -3,96 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 1,2, 7,9Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz)
Exemplo 36:
(R/S)-l-(l-hidróxi-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
(R/S)-3-pST-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(1,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 25) foi preparada usandocloreto de l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonila obtido em exemplo dereferência 13 no método do exemplo 35, etapa A, em vez de cloreto de 1-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e, então, usada no método da etapa Bem um modo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 342 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,21 - 2,32 (1H, m), 2,36 - 2,48 (1H, m), 2,60(3H, s), 3,44 - 3,58 (2H, m), 3,61 - 3,69 (1H, m), 3,76 - 3,82 (1H, m), 3,91 -4,00 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,1, 7,8Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,1, 7,8 Hz)
Exemplo 36-1:
(S)-1 -(1 -hidróxi-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina
(S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(1,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 25 a) foi preparada usandocloreto de l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonila e (S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no método do exemplo 35, etapa A, emvez de cloreto de l-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina, respectivamente e, então, usada nométodo do exemplo 35, etapa B em um modo similar para obter o compostotitular como cloridrato.
MS (m/z): 342 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,21 - 2,32 (1H, m), 2,36 - 2,48 (1H, m), 2,60(3H, s), 3,44 - 3,58 (2H, m), 3,61 - 3,69 (1H, m), 3,76 - 3,82 (1H, m), 3,91 -4,00 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,1, 7,8Hz), 8,57 (1H, dd, J= 1,1, 7,8 Hz)
Exemplo 36-2:
(R)-l-(l-hidróxi-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina
(R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(1,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 25b) foi preparada usandocloreto de l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonila e (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no método do exemplo 35, etapa A, emvez de cloreto de l-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina, respectivamente e, então, usada nométodo do exemplo 35, etapa B em um modo similar para obter o compostotitular como cloridrato.
MS (m/z): 342 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,21 - 2,32 (1H, m), 2,36 - 2,48 (1H, m), 2,60(3H, s), 3,44 - 3,58 (2H, m), 3,61 - 3,69 (1H, m), 3,76 - 3,82 (1H, m), 3,91 -4,00 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,1, 7,8Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,1, 7,8 Hz)Apesar do composto do exemplo 30 poder ser preparado pelométodo acima mencionado, ele também pode ser preparado pelo seguintemétodo, como um método alternativo.
Isto é, (R/S)-3-(terc-butoxicarbonil) amino-l-(l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 26) foi obtida usando cloretode l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonila e 3-(terc-butoxicarbonilamino)-pirrolidina no método do exemplo 35, etapa A, em vez de cloreto de 1-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidina, respectivamente. Então, o resultante foi usado no método da etapaB em um modo similar para obter o composto do exemplo 30 comocloridrato.
Apesar do composto do exemplo 30-1 poder ser preparado pelométodo acima mencionado, ele também pode ser preparado pelo seguintemétodo, como um método alternativo.
Isto é, (S)-3-(terc-butoxicarbonil) amino-l-(l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 26a) foi obtida usando cloretode l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonila e (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina no método do exemplo 35, etapa A, em vez de cloreto de 1-clorò-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidina, respectivamente. Então, o resultante foi usado no método da etapaB em modo similar para obter composto do exemplo 30-1 como cloridrato.
Apesar do composto do exemplo 30-2 poder ser preparado pelométodo acima mencionado, ele também pode ser preparado pelo seguintemétodo, como um método alternativo.
Isto é, (R)-3-(terc-butoxicarbonil) amino-l-(l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 26b) foi obtida usando cloretode l,4-dicloro-5-isoquinolinasulfonila e (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina no método do exemplo 35, etapa A, em vez de cloreto de 1-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidina, respectivamente. Então, o resultante foi usado no método da etapaB em um modo similar para obter o composto do exemplo 30-2 comocloridrato.
Exemplo 37:
(R/S)-1 -(1 -hidróxi-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
(R/S)-3 -[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1 -(1 -cloro-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 27) foi preparadausando cloreto de l-cloro-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila no método doexemplo 35, etapa A, em vez de cloreto de l-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e, então, usada no método da etapa B em um modosimilar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 326 (MH+)
Exemplo 37-1:
(S)-1 -(1 -hidróxi-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)-3 -(metilamino)pirrolidina
(S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]-1-(1-cloro-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 27a) foi preparadausando cloreto de l-cloro-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila obtido no exemplode referência 17 e (S)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidinano método do exemplo 35, etapa A, em vez de cloreto de l-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina,respectivamente e, então, usada no método do exemplo 35, etapa B em ummodo similar para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 326 (MH+)
Exemplo 37-2:(R)-l-(l-hidróxi-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina
(R)-3 - [N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] -1 -(1 -cloro-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 27b) foi preparadausando cloreto de l-cloro-4-fluoro-5-isoquinolinasulfonila e (R)-3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina no método do exemplo 35, etapaA, em vez de cloreto de l-cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonila e 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina, respectivamente e, então, usada nométodo do exemplo 35, etapa B em um modo similar para obter o compostotitular como cloridrato.
MS (m/z): 326 (MH+)
Exemplo 38:
(R/S)-1 -(1 -hidróxi-4-bromo-5-isoquinolina sulfonil)-3 -(2-furilmetilamino)-pirrolidina
Uma suspensão de cloridrato do composto de exemplo 7 (186mg), trietilamina (209 μ 1), furfural (124 μ 1), e peneiras moleculares em pó3 A (220 mg, Aldrich) em metanol (7 ml) foi agitada em temperatura ambientedurante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada a O0C, e adicionada comboroidreto de sódio (95 mg), e a mistura foi agitada na mesma temperaturadurante 1 hora e, então, despejada em salmoura saturada resfriada (10 ml). Amistura de reação foi filtrada através de Celite e, então, extraída 3 vezes comclorofórmio (10 ml de cada vez), e a camada orgânica combinada lavada duasvezes com água (20 ml de cada vez), e secada sobre sulfato de magnésioanidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio:acetonitrila = 2:1) paraobter o composto titular (195 mg).
MS (m/z): 452 (MH+)1H-RMN (cloridrato, DMSO) δ (ppm): 2,22 - 2,34 (1Η, m), 2,38 - 2,47 (1H,m), 3,35 - 3,55 (2H, m), 3,59 - 3,66 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J = 7,2, 10,5 Hz),3,98 (1H, m), 4,31 (2H, s), 6,53 - 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,68(1H, s), 7,70 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,80 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 1,1, 7,8 Hz),8,56 (1H, dd, J = 1,1, 7,8 Hz)
Exemplo 38-1: (S)-l-(l-hidróxi-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-3-(2-furilmetilamino) pirrolidina
O composto do exemplo 7-1 foi usado no método do exemplo 38em vez do composto do exemplo 7 para obter o composto titular.
MS (m/z): 452 (MH+)
1H-RMN (cloridrato, DMSO) δ (ppm): 2,22 - 2,34 (1H, m), 2,38 - 2,47 (1H,m), 3,35 - 3,55 (2H, m), 3,59 - 3,66 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J = 7,2, 10,5 Hz),3,98 (1H, m), 4,31 (2H, s), 6,53 - 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,68(1H, s), 7,70 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,80 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 1,1, 7,8 Hz),8,56 (1H, dd, J = 1,1, 7,8 Hz)
Exemplo 38-2:
(R)-l-(l-hidróxi-4-bromo-5-isoquinolina sulfonil)-3-(2-furilmetilamino) pirrolidina
O composto do exemplo 7-2 foi usado no método do exemplo 38em vez do composto do exemplo 7 para obter o composto titular.MS (m/z): 452 (MH+)
1H-RMN (cloridrato, DMSO) δ (ppm): 2,22 - 2,34 (1H, m), 2,38 - 2,47 (1H,m), 3,35 - 3,55 (2H, m), 3,59 - 3,66 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J = 7,2, 10,5 Hz),3,98 (1H, m), 4,31 (2H, s), 6,53 - 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,68(1H, s), 7,70 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,80 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 1,1, 7,8 Hz),8,56 (1H, dd, J= 1,1,7,8 Hz)
Exemplo 39: (R/S)-3-amino-l-(l-amino-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidinaEtapa A
(R/S)-3 -(terc-butoxicarbonil) amino-1 -(1 -amino-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) -pirrolidina (intermediário 28)
Uma suspensão do intermediário 26 (0,20 g), e carbonato depotássio (0,31 g) em l,3-dimetil-2-imidazolidinona (3 ml, Tokyo KaseiKogyo) foi adicionada com 25% de amônia aquosa (2 ml), e a mistura foiagitada a 80°C durante 24 horas em um tubo vedado. A mistura de reação foiadicionada com salmoura saturada (30 ml), e extraída 3 vezes comclorofórmio (30 ml de cada vez). A camada orgânica combinada foi lavadaduas vezes com salmoura saturada (50 ml de cada vez), e secada sobre sulfatode magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio:metanol =9:1) para obter o composto titular (64,4 mg).
MS (m/z): 427 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (9H, s), 1,96 - 2,00 (1H, m), 2,24 - 2,31 (1H, m),3,32 - 3,36 (1H, m), 3,48 - 3,52 (1H, m), 3,60 - 3,63 (2H, m), 4,96 (1H, m), 7,50(1H, t, J = 8,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 8,1 Hz)
Etapa B
(RyS)-3-amino-l-(l-amino-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 28 (30 mg) obtido na etapa A mencionada acimafoi adicionado com 10% de cloreto de hidrogênio/metanol (4 ml), e a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida para obter o composto titular como cloridrato (25 mg).
MS (m/z): 327 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,14 - 2,23 (1H, m), 2,38 - 2,45 (1H, m), 3,45 -3,55 (2H, m), 3,64 - 3,76 (2H, m), 4,01 (1H, m), 7,84 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,07(1H, s), 8,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,77 (1H, d, J = 7,8 Hz)Exemplo 39-1: (S)-3-amino-l-(l-amino-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 26a foi usado no método do exemplo 39 em vez dointermediário 26 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 327 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,14 - 2,23 (1H, m), 2,38 - 2,45 (1H, m), 3,45 -3,55 (2H, m), 3,64 - 3,76 (2H, m), 4,01 (1H, m), 7,84 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,07(1H, s), 8,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,77 (1H, d, J = 7,8 Hz)
Exemplo 39-2: (R)-3-amino-l-(l-amino-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Intermediário 26b foi usado no método do exemplo 39 em vez dointermediário 26 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 327 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,14 - 2,23 (1H, m), 2,38 - 2,45 (1H, m), 3,45 -3,55 (2H, m), 3,64 - 3,76 (2H, m), 4,01 (1H, m), 7,84 (1H, t, J=7,8 Hz), 8,07(1H, s), 8,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,77 (1H, d, J = 7,8 Hz)
Exemplo 40:
(R/S)-l-(l-amino-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina
Intermediário 25 foi usado no método do exemplo 39 em vez dointermediário 26 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 341 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,23 - 2,30 (1H, m), 2,40 - 2,46 (1H, m), 2,60 (3H, s),3,61 - 3,69 (2H, m), 3,77 - 3,83 (2H, m), 3,93 - 3,95 (1H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,04 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Exemplo 40-1:
(S)-1 -(1 -amino-4-cloro-5-isoquinolinasulfonil)-3-(metilamino)pirrolidinaIntermediário 25a foi usado no método do exemplo 39 em vez dointermediário 26 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 341 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,23 - 2,30 (1H, m), 2,40 - 2,46 (1H, m), 2,60 (3H, s),3,61 - 3,69 (2H, m), 3,77 - 3,83 (2H, m), 3,93 - 3,95 (1H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,04 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Exemplo 40-2:
(R)-1 -(1 -amino-4-cloro-5 -isoquinolinasul fonil)-3 -(metilamino)pirrolidina
Intermediário 25b foi usado no método do exemplo 39 em vez dointermediário 26 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 341 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,23 - 2,30 (1H, m), 2,40 - 2,46 (1H, m), 2,60 (3H,s), 3,61 - 3,69 (2H, m), 3,77 - 3,83 (2H, m), 3,93 - 3,95 (1H, m), 7,78 (1Η, t, J =7,9 Hz), 8,04 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Exemplo 41: (R/S)-3-amino-l-(l-amino-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
Etapa A
(R/S)-3 -(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(1 -cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina (intermediário 29)
3-(Terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina foi usada no método doexemplo 35, etapa A, em vez de 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidina para obter o composto titular.
MS (m/z): 471 (MH+)
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,44 (9H, s), 1,92 - 2,03 (1H, m), 2,22 - 2,33 (1H, m),3,27 - 3,35 (1H, m), 3,41 - 3,51 (1H, m), 3,58 - 3,65 (2H, m), 5,03 (1H, m), 7,47(1H, t, J = 8,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (1H, s)
Etapa B(R/S)-3-amino-l-(l-amino-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)pirrolidina
Intermediário 29 foi usado no método do exemplo 39, etapa Bem vez do intermediário 28 para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 371 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,15 - 2,20 (1H, m), 2,33 - 2,45 (1H, m), 3,42 -3,52 (2H, m), 3,61 - 3,73 (2H, m), 3,98 - 4,00 (1H, m), 7,81 (1H, t, J=7,8 Hz),8,17 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,74 (1H, d, J = 7,8 Hz)
Exemplo 41-1: (S)-3-amino-l-(l-amino-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
(S)-3 -(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(1 -cloro-4-bromo-5 -isoquinolinasulfonil) pirrolidina foi preparada usando (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-pirrolidina no método do exemplo 35, etapa A, em vezde 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina e, então, o grupo deproteção do composto obtido foi removido de acordo com o método descritono exemplo 39, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.
MS (m/z): 371 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,15 - 2,20 (1H, m), 2,33 - 2,45 (1H, m), 3,42 -3,52 (2H, m), 3,61 - 3,73 (2H, m), 3,98 - 4,00 (1H, m), 7,81 (1H, t, J=7,8 Hz),8,17 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,74 (1H, d, J = 7,8 Hz)
Exemplo 41-2: (R)-3-amino-l-(l-amino-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina
(R)-3 -(terc-butoxicarbonilamino)-1 -(1 -cloro-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil) pirrolidina foi preparada usando (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-pirrolidina no método do exemplo 35, etapa A, em vezde 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino] pirrolidina e, então, o grupo deproteção do composto obtido foi removido de acordo com o método descritono exemplo 39, etapa B para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 371 (ΜΗ+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,15 - 2,20 (1Η, m), 2,33 - 2,45 (1H, m), 3,42 -3,52 (2H, m), 3,61 - 3,73 (2H, m), 3,98 - 4,00 (1H, m), 7,81 (1H, t, J=7,8 Hz),8,17 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,74 (1H, d, J = 7,8 Hz)
Exemplo 42:
(R/S)-1 -(1 -amino-4-bromo-5-isoquinolinasulfonil)-3 -(metilamino) pirrolidina
Intermediário 24 foi usado no método do exemplo 39 em vez dointermediário 26 para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 385 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,20 - 2,32 (1H, m), 2,36 - 2,45 (1H, m), 2,60 (3H, s),3,60 - 3,68 (2H, m), 3,74 - 3,80 (2H, m), 3,93 - 3,97 (1H, m), 7,83 (1H, t, J =7,9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,73 (1H, d, J = 7,9 Hz)
Exemplo 42-1:
(S)-l-(l-Amino-4-bromo-5-isoquinolinossulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
O intermediário 24A foi usado no método do exemplo 39 em vezdo intermediário 26 para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 385 (MH+)
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,20-2,32 (1H, m), 2,36-2,45 (1H, m), 2,60 (3H,s), 3,60-3,68 (2H, m), 3,74-3,80 (2H, m), 3,93-3,97 (1H, m), 7,83 (1H, t,J=7,9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,73 (1H, d, J=7,9 Hz).
Exemplo 42-2:
(R)-1 -(1 -Amino-4-bromo-5-isoquinolinossulfonil)-3-(metilamino) pirrolidina
O intermediário 24b foi usado no método do exemplo 39 em vezdo intermediário 26 para obter o composto titular como cloridrato.MS (m/z): 385 (MH+)1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 2,20-2,32 (1Η, m), 2,36-2,45 (1H, m), 2,60 (3H,s), 3,60-3,68 (2H, m), 3,74-3,80 (2H, m), 3,93-3,97 (1H, m), 7,83 (1H, t,J=7,9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,73 (1H, d, J=7,9 Hz).
Exemplo de teste 1: Ação inibitória na fosforilação da cadeialeve regulatória de miosina
Um volume de 50 a 100 ml do sangue periférico coletado devoluntários saudáveis foi centrifugado usando solução de dispositivoseparador Mono-Poly (Dainippon Pharmaceutical) para preparar uma fraçãocontendo neutrófílos. Os neutrófilos foram lavados com PBS (-) e recolocadosem suspensão em solução salina equilibrada de Hanks (HBSS+, Gibco) parapreparar uma suspensão de células (8 χ 106/ml). A suspensão de células foidiluída em 5 χ 106/ml, introduzida em tubos Eppendorfem um volume de 0,4ml cada, então 0,1 ml de cada uma das soluções de um composto de teste emvárias concentrações foi adicionado à suspensão e deixado reagir a 25°Cdurante 5 minutos. Após a reação, 0,1 ml de solução de ácido tricloacético foiadicionado a cada mistura de reação, a mistura de reação foi suavementeagitada e centrifugada a 12.000 rpm (4°C, 5 minutos), e o sobrenadanteremovido. Subseqüentemente, 3 μΐ de solução de Tris 1 M foram adicionadosao resíduo, a mistura foi ainda misturada com 50 μΐ de tampão de extração(uréia 8 M, 0,02% de mercaptoetanol, 0,002% de azul bromofenol) e deixadapermanecer em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, a mistura dereação foi carregada em uma coluna rotativa (0,45 μιη, Millipore) pararemover os sólidos insolúveis e um tampão de amostra para SDS eletroforesede gel poliacrilamida (25 mM, Tris-HCl, pH 6,8, 2,5% de 2-mercaptoetanol,2% de dodecilsulfato de sódio, 5% de sacarose, 0,002% de azul bromofenolcomo concentrações finais) foi adicionado, e 10 μΐ de cada amostra foramsubmetidos a eletroforese.O gel, após a eletroforese, foi blotted em uma membrana denitrogênio (BioRad)5 bloqueado com 5% de leite desnatado, e reagidosucessivamente com anticorpos pLCl (Sakurada K. et al., Am. J. Physiol,274, C1563-C1572 (1998)), que especificamente reconhece a cadeia leveregulatória de miosina fosforilada, e IgG anti-camundongo de asno(Chemicon) conjugado com peroxidase de raiz forte. A banda da cadeia leveregulatória de miosina fosforilada foi detectada em um filme usando o kitECL Plus (Amersham Pharmacia Biotech). Esta banda foi submetida aquantificação usando um densitômetro. Usando este valor, a relação inibitória(%) para fosforilação da cadeia leve regulatória de miosina foi calculadausando a seguinte equação.
Relação de inibição de fosforilação (% = 1 - (intensidade dabanda da cadeia leve regulatória de miosina fosforilada com adição docomposto de teste/ intensidade da banda da cadeia leve regulatória de miosinafosforilada sem adição do composto de teste) χ 100
Além disso, a relação da inibição de fosforilação foi calculadacom mudança das concentrações do composto de teste, e uma concentração decomposto provendo uma relação de inibição de 50% foi obtida como IC50. Osresultados para os compostos são mostrados abaixo.
Os compostos que deram um IC50 não menor do que 10 μΜ e nãomaior do que 40 μΜ foram os compostos de números de exemplos de 1-19, 1-30, 1-33, 8-9, 8-16, 8-18, 8-27, 8-29, 8-30, 8-31, 8-73, 10-14, 10-31, 12-1, 18-1, 18-16, 19-14, 19-17, 19-21 e 19-31, e os compostos que deram um IC50menor do que 10 μΜ (IC50 < 10 μΜ) foram os compostos de números deexemplos de 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 2-1, 2-2, 4-1, 7-1, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5,8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-21, 8-26, 8-28, 8-32- 8-34, 8-37, 9-1, 10-1, 11-1, 18-7,18-8, 19-1, 19-3, 19-8, 19-40, 22-1, 22-2, 23-1, 25-1, 26, 27, 29-1 e 30-1.Outros compostos que deram um IC50 não menor do que 10 μΜ e não maiordo que 40 μΜ (10 μΜ ^ IC50 ^ 40 μΜ foram os compostos de números deexemplos de 15-1, 19-4, 1-1, 21,2, 36-2, 38-1 e 40-1, e outros compostos quederam um IC50 menor do que 10 μΜ (IC50 < 10 μΜ) foram compostos denúmeros de exemplos de 1-6, 1-7, 1-12, 1-13, 1-20, 1-31, 1-38, 10-3, 10-7,19-2, 32-2, 35-1, 36-1, 39-1, 41-1 e 42-1.
Assim, foi revelado que os compostos acima mencionados dapresente invenção inibiram a fosforilação da cadeia leve regulatória demiosina.
Exemplo de teste 2: Ação de redução da pressão intraocular
Um coelho branco japonês tendo um peso corporal de cerca de 2kg foi colocado em um posicionador e aclimatado durante uma semana antesda experiência. Um anestésico local oftalmológico (Benoxil) foi administradoa ambos os olhos e, então, a pressão intraocular foi medida usando umtonômetro (Classic 30, Solan). Uma solução aquosa 3 mM de um compostode teste foi administrada em um volume de 50 μΐ ao olho esquerdo, e o olhodireito não foi tratado (olho de controle). Os valores da pressão intraocularforam medidos para os olhos esquerdo e direito imediatamente antes, e 2, 4 e6 horas após a administração da solução aquosa do composto de teste, e adiferença dos valores medidos para os olhos esquerdo e direito foiconsiderada um valor de redução da pressão intraocular do medicamento deteste em cada tempo de medição. A maior diferença dos valores para os olhosesquerdo e direito entre os valores medidos nos tempos de medição (após 2, 4e 6 horas) foi considerada o valor de redução da pressão intraocular máximo(Z| IOP max. de cada medicamento de teste. O grau de redução da pressãointraocular representando a ação de redução da pressão intraocular de cadamedicamento de teste foi calculado de acordo com a seguinte fórmula. Umavez que coelhos mostram variação diária significativa da pressão intraocular,a variação diária é adicionada quando a troca de pressão intraocular é medidano tempo, e a ação de redução da pressão intraocular pode ser avaliadaexcessivamente. Assim, foi usado este método de cálculo de valor de reduçãoda pressão intraocular a fim de minimizar a influência da variação.
Grau de redução da pressão intraocular (%) = (ZllOP max./valor da pressão intraocular imediatamente antes da administração) χ 100
Os compostos que deram um grau de redução da pressãointraocular não menor do que 5% e menor do que 10% são os compostos denúmeros de exemplos de 1-14, 1-19, 8-26, 8-28, 8-29, 8-30, 8-32, 8-33, 8-34,8-36, 8-37, 10-14, 11-1, 13-1, 18-7, 18-14, 19-14, 19-17, 19-40, 24-1, 26 e 27,e os compostos que deram um grau de redução da pressão intraocular nãomenor do que 10% e menor do que 20% são os compostos de números deexemplos de 1-18, 8-4, 8-21, 8-27, 8-31, 8-74, 12-1, 18-21, 22-1, 22-2, 23-1,25-1 e 29-1. Além disso, os compostos que deram um grau de redução dapressão intraocular não menor do que 20% são os compostos de números deexemplos de 1-3, 1-30, 2-1, 2-2, 4-1, 7-1, 8-1, 8-2, 8-3, 8-12, 9-1, 10-1, 10-31,18-1, 18-31, 19-1, 19-3, 19-21, 19-31, 28-1 e 30-1. Outros compostos quederam um grau de redução da pressão intraocular não menor do que 5% emenor do que 10% são os compostos de números de exemplos de 1-7, 15-1,35-1, 38-1, 40-1 e 42-1, e outros compostos que deram um grau de redução dapressão intraocular não menor do que 10% e menor do que 20% são oscompostos de números de exemplos de 1-20, 1-31, 10-7, 10-29, 21-2, 32-2,36-1, 36-2 e 39-1. Outros compostos que deram um grau de redução dapressão intraocular não menor do que 20% são os compostos de números deexemplos de 10-3, 18-3, 19-2, 19-4 e 21-1. Além disso, quando o mesmo testecomo o do exemplo de teste 2 foi realizado com um composto de teste de 1mM, os compostos que deram um grau de redução da pressão intraocular nãomenor do que 20% foram os compostos de números de exemplos de 1-3, 2-1,4-1, 8-1, 8-3, 10-1, 10-3, 18-1, 19-1 e 19-3.Foi demonstrado que os compostos acima mencionados dapresente invenção reduziram a pressão intraocular normal de coelhos. Alémdisso, mesmo 6 horas após a administração destes compostos, a ação deredução da pressão intraocular não desapareceu, e, assim, eles tiveram umaação de redução da pressão intraocular prolongada.
Assim, confirmou-se que compostos da presente invenção foramutilizáveis como medicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico deglaucoma. Compostos, per se, metabólitos dos mesmos após administração,ou ambos, podem demonstrar uma ação de redução da pressão intraocular
Exemplo de teste 3: Ação inibitória de migração de neutrófilos
Os neutrófilos foram isolados de 50 a 100 ml do sangueperiférico coletado de doadores humanos saudáveis pelo método descrito noexemplo de teste 1 para obter uma suspensão de células (8 χ 106/ml).Subseqüentemente, soluções de um composto de teste em váriasconcentrações foram introduzidas em cavidades de placa de 96 cavidades emum volume de 125 μΐ por cavidade, a suspensão de células de um volumeequivalente foi adicionada à mesma e a placa foi pré-incubada emtemperatura ambiente durante 5 minutos. Durante a pré-incubação, soluçãoFMLP (1 μΜ, Sigma) foi adicionada à câmara inferior para equipar a câmaraBoyden, a suspensão de células pré-incubada foi adicionada à câmara superiorem um volume de 200 μΐ por cavidade, e as células foram deixadas migrar a37°C, sob 5% de dióxido de carbono durante 30 minutos. O filtro, após amigração, foi coletado, e as células não migradas aderidas à superfície quefaceava a câmara superior foram cuidadosamente removidas. Então, as célulasmigradas sobre a retro superfície foram coloridas com solução coranteDifQuick (International Reagents), lavadas com água e secadas e, então, aabsorbância foi medida a 595 nm. A relação de inibição contra migração (%)de um composto de teste foi calculada usando a seguinte equação:Relação de inibição de migração (%) = (1 - absorbância do grupocom adição do composto de teste / absorbância do grupo sem adição docomposto de teste) χ 100
Além disso, a relação inibitória de migração foi calculada comtroca da concentração do composto de teste, e uma concentração de compostodando uma relação de inibição de 50% foi obtida como IC50. Os resultadospara os compostos são mostrados abaixo.
Os compostos que deram um IC50 não menor do que 10 μΜ e nãomaior do que 40 μΜ (10 μΜ < IC50 < 40 μΜ) são os compostos de númerosde exemplos de 1-3, 1-11, 1-14, 2-1, 2-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-12, 8-21, 8-26,8-28, 8-32, 8-34, 8-37, 9-1, 10-1, 11-1, 18-7, 18-8, 19-1, 19-3, 22-1, 22-2, 23-1, 26 e 27. Outros compostos que deram um IC50 não menor do que 10 μΜ enão maior do que 40 μΜ (10 μΜ < IC50 <40 μΜ) são os compostos denúmeros de exemplos de 1-6, 1-12, 1-20, 1-31, 1-38, 10-3, 10-7, 19-2, 32-2,39-1, 41-1 e 42-1. Os compostos que deram um IC50 menor do que 10 μΜ(IC50 < 10 μΜ) são os compostos de números de exemplos de 1-18, 4-1, 7-1,8-1, 8-2, 8-7, 8-8, 19-8, 19-40, 25-1, 29-1 e 30-1. Outros compostos quederam um IC50 menor do que 10 μΜ (IC50 < 10 μΜ) são os compostos denúmeros de exemplos de 1-7, 35-1 e 36-1. Os compostos acima mencionadosda presente invenção demonstraram migração de neutrofilos.
Assim, foi confirmado que os compostos da presente invençãoforam utilizáveis para tratamento profilático e/ou terapêutico de doençasrelacionadas com a migração celular.
Exemplo de teste 4: Ação de aumento da concentração de cálciointracelular
De acordo com o método descrito no exemplo de teste 1, umafração contendo neutrófilo foi preparada. Fura2-AM (Sigma) em umaconcentração final de 3 μΜ foi adicionado à fração de neutrófilos humanos ea mistura incubada a 37°C durante 1 hora. Após centrifugação (250 g durante5 minutos), o sobrenadante foi descartado, e os neutrófilos recolocados emsuspensão em solução salina equilibrada de Hanks (HBSS, Gibco) parapreparar uma suspensão de células (8 χ 106/ml) para medição da concentraçãode cálcio intracelular. A suspensão de células para medição da concentraçãode cálcio intracelular foi deixada permanecer em temperatura ambientedurante 30 minutos. Então, 490 μΐ da suspensão de células para medição daconcentração de cálcio intracelular foram colocados em uma cuba, 10 μΐ desolução de cloreto de cálcio em uma concentração final de 1 μΜ foramadicionados à mesma e a cubeta colocada em um analisador de concentraçãode cálcio intracelular (CAF110, Nippon Bunko). Solução de fMLP (Sigma),em uma concentração final de 1 μΜ, foi adicionada à suspensão de células eF340 e F380, que são intensidade de fluorescência de 340 nm e 380 nmrespectivamente, foram medidos para obter um valor de R (F340/ F380) comoum índice de concentração de cálcio intracelular. Um composto de teste (1μΜ) foi adicionado 3 minutos antes da adição de fMLP, e a ação naconcentração de cálcio intracelular foi observada. As relações do valor de Rmáximo obtido com a adição de cada composto de teste relativo ao valor de Rmáximo obtido sem adição do composto de teste e tomada como 100% foramobtidas.
Revelou-se que os compostos da presente invenção quase nãotiveram qualquer efeito sobre o aumento da concentração de cálciointracelular causado pelo estímulo com fMLP.
Exemplo de teste 5: Ação sobre a atividade de miosina quinasede cadeia leve (MLCK)
Uma miosina quinase de cadeia leve (MLCK) foi purificada apartir do músculo liso de moela de galinha por um método convencional(Yoshida, M. et al., J. Biochem., 99, 1027-1036 (1986)). A cadeia leveregulatória de miosina como um substrato foi purificada a partir do músculoliso de moela de galinha por um método convencional (Grand, RJ. et al.,Biochem. J., 211, 267-272 (1983)). A atividade de MLCK foi medida porELISA (Sakurada, K. et al., J. Biochem., 115, 18-21 (1994)) usandoanticorpos de reconhecimento de cadeia leve regulatória de miosina anti-fosforilada (Sakurada, K. et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998). Acadeia leve regulatória de miosina foi diluída em solução salina tamponadacom fosfato (PBS, Sigma) em uma concentração de 5,0 g/ml, adicionada aimunoplaca de 96 cavidades (Nunc) em um volume de 100 μΐ por cavidade edeixada permanecer durante a noite a 4°C. Cada reservatório foi lavado comPBS, e tampão Tris/HCl 25 mM contendo ATP 100 μΜ, MgCl2 3 mM, CaCl21 mM, 100 ng/ml de calmodulina (Sigma) e 100 ng/ml de MLCK (pH 7,4,tampão A) foram adicionados a cada cavidade e incubados a 3O0C durante 10minutos. Em um volume de 100 μΐ, cada de solução de ácido fosfórico aquosaa 20% foi adicionada a cada cavidade para terminar a reação enzimática. Cadacavidade foi lavada com tampão Tris/HCl 25 mM (TTBS contendo 0,1% deTween 20 e, então, 100 μΐ de anticorpos reconhecendo especificamente cadeialeve regulatória de miosina fosforilada (Sakurada, K. et al., Am. J. Physiol.,274, C1563-C1572, 1998) foram adicionados a cada cavidade e incubados emtemperatura ambiente durante 90 minutos.
Cada cavidade foi lavada com TTBS e, então, 100 μΐ deanticorpos IgG anti-camundongo rotulados com HRP (Bio-Rad) foramadicionados a cada cavidade e incubados em temperatura ambiente durante 90minutos. Cada cavidade foi lavada com TTBS e, então, tampão de citrato 25mM (pH 5,0) contendo ortofenilenodiamina (Sigma) como um substrato deHRP e peróxido de hidrogênio aquoso (0,03%) foram adicionados em umvolume de 100 μΐ por cavidade e incubados em temperatura ambiente durante5 minutos. 50 μΐ de ácido sulfurico 4 N foram adicionados a cada cavidadepara concluir a reação e, então, a absorbância foi medida usando uma leitorade imunoplaca (Bio-Rad). A relação de inibição da atividade de MLCK foicalculada adicionando o composto de teste ao tampão A em váriasconcentrações para obter uma concentração de composto dando uma relaçãode inibição de 50% como IC5o·
Revelou-se que os compostos da presente invenção quase nãotiveram qualquer efeito inibitório sobre MLCK.
Exemplo de teste 6: Ação de melhora da redução da pressãointraocular de coelho
Para avaliação da ação de melhora da redução da pressãointraocular de uma combinação do composto da presente invenção e umfármaco para uso em combinação, coelhos brancos japoneses são usadoscomo animais experimentais, e a ação é demonstrada como a seguir.
Como para o exemplo de teste, o composto de número deexemplo 19-1 (a seguir referido como composto 19-1) foi usado como umcomposto de teste para demonstrar o efeito do uso em combinação. Noentanto, o efeito não está limitado ao composto 19-1, e a concentração dasolução oftálmica do composto 19-1 não está limitada à usada neste exemplode teste. Além disso, como para o composto de teste usado para uso emcombinação, efeito similar pode ser obtido também com os compostos dapresente invenção representados com os números de exemplos mencionadosno exemplo de teste 2.
Exemplo de teste 6-1
Como um composto de teste, o composto 19-1 foi dissolvido emsolução salina fisiológica, e a solução foi neutralizada pela adição dehidróxido de sódio (pH 7,0 a 8,0) para preparar uma solução aquosa a 0,001%em peso (solução aquosa do composto 19-1). Como os fármacos para uso emcombinação, isopropil unoprostona (nome comercial: Rescula, SantenPharmaceutical) foi usada como um fármaco relacionado a prostaglandina, ecloridrato de brinzolamida (nome comercial: Azopt, Alcon Japan) foi usadocomo uma anidrase carbônica, como as formulações comercializadas comoeles se apresentam.
Um coelho branco japonês tendo um peso corporal de cerca de 2kg foi colocado em um posicionador e aclimatado durante uma semana antesda experiência. Um anestésico local oftalmológico (Benoxil) foi administradoa ambos os olhos e, então, a pressão intraocular antes da instilação foi medidausando um tonômetro (Classic 30, Solan). Uma solução aquosa de teste ou ofármaco para uso em combinação foi administrado ao olho esquerdo, e o olhodireito não foi tratado (olho de controle). Os grupos de teste consistiram de(1) grupo de controle, (2) grupo instilado somente com a solução aquosa docomposto 19-1 (grupo de fármaco único 1), (3) grupo instilado somente como fármaco para uso em combinação (grupo de fármaco único 2) e (4) grupoinstilado com o fármaco para uso em combinação e a solução aquosa docomposto 19-1 (grupo para uso em combinação), e seis coelhos foram usadospara cada grupo. Como para os coelhos destes grupos, 50 μΐ de solução salinafisiológica foram primeiramente instilados no grupo de controle, grupo defármaco único 1, e grupo de fármaco único 2, e o fármaco para uso emcombinação foi primeiramente instilado no mesmo volume ao grupo para usoem combinação. Então, 5 minutos após a instilação da solução salinafisiológica ou do fármaco para uso em combinação, 50 μΐ da solução salinafisiológica foram instilados no grupo de controle, o mesmo volume dasolução aquosa do composto 19-1 foi instilado no grupo de fármaco único 1, eao grupo para uso em combinação, e 50 μΐ do fármaco para uso emcombinação foram instilados no grupo de fármaco único 2. A pressãointraocular após isto foi medida para cada grupo 2, 4 e 6 horas após a segundaadministração do composto de teste, e a diferença dos valores medidos para oolho esquerdo e direito em cada tempo de medição foi considerada um valorde redução da pressão intraocular de cada grupo. A diferença maior dosvalores de pressão intraocular para o olho esquerdo e direito dentre os valoresmedidos dos tempos de medição foi considerada o valor de redução dapressão intraocular máximo (Z\ IOP max) de cada grupo de fármaco. Osresultados são mostrados nas tabelas 2 e 3.
[Tabela 2]
<table>table see original document page 252</column></row><table>
[Tabela 3]
<table>table see original document page 252</column></row><table>
Exemplo de teste 6-2
Como o composto de teste, o composto 19-1 foi dissolvido emsolução salina fisiológica e a solução foi neutralizada pela adição dehidróxido de sódio (pH 7,0 a 8,0) para preparar uma solução aquosa a 0,01%em peso (solução aquosa do composto 19-1). Como o fármaco para uso emcombinação, maleato de timolol (nome comercial: Timoptol5 SantenPharmaceutical) foi usado como um bloqueador β de receptor adrenérgico,como a formulação comercializada, como se encontra.
Um coelho branco japonês tendo um peso corporal de cerca de 2kg foi colocado em um posicionador e aclimatado durante uma semana antesda experiência. Um anestésico local (Benoxil) foi administrado a ambos osolhos e, então, a pressão intraocular antes da instilação foi medida usando umtonômetro (Classic 30, Solan). Uma solução aquosa de teste ou o fármacopara uso em combinação foi administrado ao olho esquerdo, e o olho direitonão foi tratado (olho de controle). Os grupos de teste consistiram de (1) grupode controle, (2) grupo instilado somente com a solução aquosa do composto19-1 (grupo de fármaco único 1), (3) grupo instilado somente com o fármacopara uso em combinação (grupo de fármaco único 2) e (4) grupo instiladocom o fármaco para uso em combinação e a solução aquosa do composto 19-1(grupo para uso em combinação), e 12 coelhos foram usados para cada grupo.Como para os coelhos destes grupos, 50 μΐ de solução salina fisiológica foramprimeiramente instilados no grupo de controle, grupo de fármaco único 1 egrupo de fármaco único 2, e o fármaco para uso em combinação foiprimeiramente instilado no mesmo volume ao grupo para uso em combinação.Então, 5 minutos após a instilação da solução salina fisiológica ou do grupopara uso em combinação, 50 μΐ de solução salina fisiológica foram instiladosno grupo de controle, o mesmo volume de solução aquosa do composto 19-1foi instilado no grupo de fármaco único 1, e ao grupo para uso emcombinação, e 50 μΐ de fármaco para uso em combinação foram instilados nogrupo de fármaco único 2. A pressão ocular após isto foi medida para cadagrupo 1, 2 e 4 horas após a segunda administração do composto de teste, e adiferença dos valores medidos em cada tempo de medição para cada grupo e ogrupo de controle foi considerada um valor de redução da pressão intraocularde cada grupo. A diferença maior dos valores da pressão intraocular comrelação ao grupo de controle dentre os valores medidos dos tempos demedição foi considerado o valor de redução de pressão intraocular máximo(Δ IOP max) de cada grupo de fármaco. Os resultados são mostrados na tabela 4.
_ [Tabela 4]
<table>table see original document page 254</column></row><table>
Nos exemplos de teste 6-1 e 6-2, o composto da presenteinvenção exemplificado com o composto 19:1 demonstrou a ação de reduçãoda pressão intraocular no grupo de fármaco único 1 em um grau excedendo odo grupo de controle, e a ação de redução da pressão intraocular no grupopara uso em combinação em um grau excedendo os de ambos o grupo defármaco único 1 e grupo de fármaco único 2 (tabelas 2, 3 e 4).
Destes resultados, foi confirmado que a ação de redução dapressão intraocular foi melhorada em coelhos pela combinação do compostoda presente invenção exemplificado com o composto 19-1 e um inibidor deanidrase carbônica, um fármaco relacionado a prostaglandina ou umbloqueador β de receptor adrenérgico. Além disso, os compostos de númerosde exemplos 1-3, 4-1, 10-3 e 19-3 também podem ser avaliados pelos mesmosmétodos como os dos exemplos de teste 6-1 e 6-2 para confirmar a eficáciados mesmos.
Além disso, também é possível confirmar a eficácia doscompostos da presente invenção indicados com os números de exemplosmencionados nos exemplos de teste 2 diferente do composto 19-1 ao realizaro teste usando os compostos em combinação com um inibidor de anidrasecarbônica, um fármaco relacionado a prostaglandina, ou um bloqueador β dereceptor adrenérgico.
Além disso, quando as composições AaC descritas no exemplode preparação 1, as composições EaG descritas no exemplo de preparação 2,e composições compreendendo, em combinação, os compostos dos exemplosacima mencionados e um fármaco para uso em combinação foramadministradas como o grupo para uso em combinação em vez de instilarsucessivamente uma solução do composto da presente invenção e um fármacopara uso em combinação, a ação de redução da pressão intraocular foidemonstrada no grupo para uso em combinação em um grau excedendo o deambos o grupo de fármaco único 1 e grupo de fármaco único 2.
Assim, foi revelado que medicamentos consistindo doscompostos da presente invenção e fármacos para uso em combinação foramutilizáveis como medicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico deglaucoma.
Exemplo de teste 7: Ação de melhora da redução da pressãointraocular em macaco
Para avaliar a ação de melhora da redução da pressão intraocularde uma combinação do composto da presente invenção e latanoprost (nomecomercial: Xalatan, Pfizer) como um fármaco relacionado a prostaglandina, aação pode ser demonstrada usando um macaco (macaco cinomolgo).Apesar do efeito do uso em combinação ser demonstrado usandoo composto 19-1 para o exemplo de teste, o efeito não está limitado aocomposto 19-1, e a concentração da solução oftálmica do composto 19-1 nãoestá limitada às usadas neste exemplo de teste. Além disso, como para ocomposto de teste usado para uso em combinação, efeito similar pode serobtido também com os compostos da presente invenção representados com osnúmeros de exemplos mencionados no exemplo de teste 2. O teste é realizadousando macacos cinomolgos suficientemente aclimatados para a operação defixação em cadeira adaptada para macacos e oftalmotonometria.
Como o composto de teste, o composto A foi dissolvido emsolução salina fisiológica e a solução neutralizada pela adição de hidróxido desódio (pH 7,0 a 8,0) para preparar uma solução aquosa a 0,01% em peso(solução aquosa do composto 19-1). Como um fármaco para uso emcombinação, latanoprost (nome comercial: Xalatan, Pfizer) é usado como aformulação comercializada per se. A solução aquosa do teste ou o fármacopara uso em combinação é instilado no olho esquerdo, e o olho direito não étratado (olho de controle). Os grupos de teste consistem de (1) grupo decontrole, (2) grupo instilado somente com a solução aquosa do composto 19:1(grupo de fármaco único 1), (3) grupo instilado somente com o fármaco parauso em combinação (grupo de fármaco 2), e (4) grupo instilado com ofármaco para uso em combinação e a solução aquosa do composto 19:1(grupo para uso em combinação). Após valores da pressão intraocular iniciaisdos macacos serem medidos para cada grupo, 30 μΐ de solução salinafisiológica são instilados no grupo de controle, grupo de fármaco único 1 egrupo de fármaco único 2, e latanoprost é instilado no mesmo volume nogrupo para uso em combinação. Então, 5 minutos após a instilação da soluçãosalina fisiológica ou latanoprosto, 30 μΐ da solução salina fisiológica sãoinstilados no grupo de controle, o mesmo volume da solução aquosa docomposto 19-1 é instilado no grupo de fármaco único 1 e o grupo para uso emcombinação, e 30 μΐ do grupo para uso em combinação são instilados nogrupo de fármaco único 2. Então, a pressão intraocular é medida no tempopara cada grupo.
No exemplo de teste 7, o composto 19-1 demonstra a ação deredução da pressão intraocular no grupo de fármaco único 1 em umexcedendo a do grupo de controle, e ação de redução da pressão intraocularno grupo para uso em combinação em um grau excedendo as de ambos osgrupos de fármaco único 1 e grupo de fármaco único 2. Assim, é confirmadoque a ação de redução da pressão intraocular é melhorada em macacoscombinando o composto da presente invenção e um fármaco relacionado aprostaglandina. Além disso, os compostos dos números de exemplos 1-3, 4-1,10-3 e 19-3 também podem ser avaliados pelo mesmo método como o doexemplo de teste 7 para confirmar a eficácia dos mesmos.
Além disso, também é possível confirmar a eficácia doscompostos da presente invenção indicados com os números de exemplosmencionados nos exemplos de teste 2 diferentes do composto 19-1 realizandoo teste usando os compostos em combinação com o fármaco relacionado aprostaglandina.
Além disso, quando a composição D descrita no exemplo depreparação 1, a composição H descrita no exemplo de preparação 2 e ascomposições compreendendo os compostos dos exemplos acima mencionadose latanoprost em combinação são administradas como o grupo para uso emcombinação em vez de instilar sucessivamente uma solução do composto dapresente invenção e latanoprost, a ação de redução da pressão intraocular édemonstrada no grupo para uso em combinação em um grau excedendo a deambos o grupo de fármaco único 1 e grupo de fármaco único 2.Assim, é revelado que medicamentos consistindo dos compostosda presente invenção e latanoprost são utilizáveis como medicamentos paratratamento profilático e/ou terapêutico de glaucoma.
Exemplo de Preparação 1
Exemplos de preparação de uma composição para instilação emque o composto 19-1 e um fármaco para uso em combinação são combinadosdissolvendo os mesmos em solução salina fisiológica são mencionadosabaixo. No entanto, a presente invenção não está limitada a estes exemplos, ecomposições em que um fármaco para uso em combinação é combinadopodem ser preparadas com os compostos diferentes do composto 19-1. Alémdisso, colírios compreendendo a composição desejada e tendo asconcentrações desejadas podem ser preparados mudando apropriadamente otipo e quantidade do fármaco para uso em combinação, tipos e quantidades deaditivos, e outros.
Uma solução salina fisiológica contendo 0,01% em peso docomposto 19-1, 0,12% em peso de isopropil unoprostona (Funakoshi), e0,005% em peso de cloreto de benzalcônio é designada composição A.
Uma solução salina fisiológica com 0,01% em peso do composto19-1, 1,0% em peso de cloridrato de brinzolamida (Hydrus Chemical) e0,005% em peso de cloreto de benzalcônio é designada composição B.
Uma solução salina fisiológica contendo 0,01% em peso docomposto 19-1, 0,5% em peso de maleato de timolol (Sigma Aldrich) e0,005% em peso de cloreto de benzalcônio é designada composição C.
Uma solução salina fisiológica contendo 0,01% em peso docomposto 19-1, 0,005% em peso de latanoprost (Funakoshi) e 0,005% empeso de cloreto de benzalcônio é designada composição D.
Exemplo de Preparação 2Exemplos de preparação de uma composição para instilação emque o composto 19-1 e um fármaco para uso em combinação são combinadosdissolvendo o composto 19-1 em um colírio comercialmente disponível paratratamento terapêutico de glaucoma são mencionados abaixo. No entanto, apresente invenção não está limitada a estes exemplos, e composições em queum fármaco para uso em combinação é combinado podem ser preparadas comos compostos diferentes do composto 19-1. Além disso, colírioscompreendendo uma combinação desejada e tendo concentrações desejadaspodem ser preparados trocando apropriadamente o tipo e quantidade dofármaco para uso em combinação, tipos e quantidades de aditivos, e outros.
Uma solução obtida dissolvendo o composto 19-1 em umaconcentração de 0,01% em peso no colírio, Rescula (ingrediente ativo:isopropil unoprostona, Fujisawa Pharmaceutical), é designada composição E.
Uma solução obtida dissolvendo o composto 19-1 em umaconcentração de 0,01% em peso no colírio, Azopt (ingrediente ativo:cloridrato de brinsolamida, Alcon Japan), é designada composição F.
Uma solução obtida dissolvendo o composto 19-1 em umaconcentração de 0,01% em peso no colírio, Timoptol (ingrediente ativo:maleato de timolol, Santen Pharmaceutical), é designada composição G.
Uma solução obtida dissolvendo o composto 19-1 em umaconcentração de 0,01% em peso no colírio, Xalatan (ingrediente ativo:latanoprosto, Pfizer), é designada composição H.
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula(1), sais dos mesmos e derivados dos mesmos, utilizáveis como pró-fármacos,têm uma ação de inibir de modo potente a fosforilação da cadeia leveregulatória de miosina. Medicamentos compreendendo uma substânciaselecionada dentre o grupo consistindo dos compostos da presente invençãorepresentados pela fórmula (1), sais dos mesmos e derivados dos mesmos,utilizáveis como pró-fármacos como ingredientes ativos, são utilizáveis comomedicamentos para tratamento profilático e/ou terapêutico de doençasrelacionadas com a contração de células, doenças relacionadas com amudança morfológica de células, doenças relacionadas com a migração decélulas, doenças relacionadas com a liberação de células, doençasrelacionadas com a agregação de células e doenças relacionadas com aapoptose de células, com base na ação inibitória da fosforilação da cadeia leveregulatória de miosina.

Claims (22)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser representado pelaseguinte fórmula geral (1) ou um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo,que é um pró-fármaco:<formula>formula see original document page 261</formula>[na fórmula geral (1), A representa um anel saturado contendo nitrogênio;m representa um número inteiro de O, 1, ou 2;η representa um número inteiro de 1, 2, 3, ou 4;G1 representa átomo de hidrogênio, átomo de cloro, grupohidroxila, um grupo alcóxi, ou grupo amino;G representa um átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupociano, grupo carbóxi, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupoalquenila que pode ser substituído, um grupo alquinila que pode sersubstituído, um grupo alcóxi que pode ser substituído, um grupo alquiltio quepode ser substituído, um grupo amino que pode ser substituído, um grupoalquilsulfinila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfonila que pode sersubstituído, ou um grupo arila que pode ser substituído;G representa átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,grupo hidroxila, grupo ciano, grupo carbóxi, um grupo alquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinilaque pode ser substituído, um grupo alcóxi que pode ser substituído, um grupoalquiltio que pode ser substituído, um grupo amino que pode ser substituído,um grupo alcoxicarbonila que pode ser substituído, um grupo acila que podeser substituído, um grupo acilóxi que pode ser substituído, um grupoalquilsulfmila que pode ser substituído, um grupo alquilsulfonila que pode sersubstituído, ou um grupo arila que pode ser substituído (desde que G3substitua na posição 3, 6, 7, ou 8 do anel isoquinolina);G4 representa grupo hidroxila, ou -N(R')(R2) (R1 e R2 podem seriguais ou diferentes, e independentemente representam átomo de hidrogênio,um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo aralquila que pode sersubstituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinilaque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclico saturado que pode sersubstituído); eG5 representa um substituinte em um átomo de carbonoconstituindo anel constituindo o anel saturado contendo nitrogêniorepresentado por A, e representa átomo de hidrogênio, átomo de flúor, ou umgrupo alquila].
2. Composto ou um sal, ou um derivado do mesmo, caracterizadopelo fato de ser pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1, em que m é 1.
3. Composto ou um sal, ou um derivado do mesmo, caracterizadopelo fato de ser um pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1 ou 2, emque η é 2 ou 3.
4. Composto ou um sal, ou um derivado do mesmo, caracterizadopelo fato de ser um pró-fármaco de acordo com qualquer uma reivindicação 1até reivindicação 3, em que G3 é átomo de hidrogênio.
5. Composto ou um sal, ou um derivado do mesmo, caracterizadopelo fato de ser um pró-fármaco de acordo com qualquer uma dareivindicação 1 até reivindicação 4, em que G5 é átomo de hidrogênio.
6. Composto ou um sal, ou um derivado do mesmo, caracterizadopelo fato de ser um pró-fármaco de acordo com qualquer uma reivindicação 1até reivindicação 5, em que G4 é -N(R1)(R2)1
7. Medicamento caracterizado pelo fato de compreender ocomposto, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, o qual é um pró-fármaco de acordo com qualquer uma dentre reivindicação 1 até reivindicação 6, como um ingrediente ativo.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que inibe a fosforilação da cadeia leve regulatória de miosina
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que inibe a via Rho/Rho quinase.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que é usado para o tratamento terapêutico e/ou profilático deglaucoma.
11. Inibidor da fosforilação da cadeia leve regulatória de miosina,caracterizado pelo fato de compreender o composto, um sal do mesmo, ou umderivado do mesmo, que é um pró-fármaco de acordo com qualquer umadentre reivindicação 1 até reivindicação 6.
12. - Inibidor da via Rho/Rho quinase caracterizado pelo fato decompreender o composto, um sal do mesmo, ou derivado do mesmo, que épró-fármaco de acordo com qualquer uma dentre a reivindicação 1 atéreivindicação 6.
13. Medicamento caracterizado pelo fato de compreender ocomposto, sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármacode acordo com a reivindicação 1, e um fármaco tendo uma ação de redução dapressão intraocular e/ou um fármaco tendo uma ação de proteção do nervoóptico em combinação.
14. Medicamento caracterizado pelo fato de compreender ocomposto, um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1, e qualquer um ou mais dentreestimulante do receptor adrenérgico, um agente relacionado comprostaglandina, um inibidor de anidrase carbônica, um bloqueador de receptoradrenérgico, um inibidor de colinesterase, um antagonista de cálcio, uminibidor de Rho quinase, um antagonista de receptor de angiotensina II, e umbloqueador de receptor de NMDA em combinação.
15. Medicamento caracterizado pelo fato de compreender ocomposto, um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1, e um fármaco tendo uma ação deredução da pressão intraocular em combinação.
16. Medicamento caracterizado pelo fato de compreender ocomposto, um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1, e qualquer um ou mais dentre umagente relacionado com prostaglandina, um inibidor de anidrase carbônica, eum bloqueador de receptor adrenérgico.
17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que é um agente para o tratamento profilático e/outerapêutico de glaucoma.
18. Medicamento caracterizado pelo fato de compreender ocomposto, um sal do mesmo, ou um derivado do mesmo, que é um pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1, e um fármaco tendo uma ação deproteção do nervo óptico em combinação.
19. Medicamento de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o agente relacionado com prostaglandinamencionado na reivindicação 16 é qualquer um dentre latanoprost,bimatoprost, travoprost, isopropilunoprostona, e tafluprost.
20. Medicamento de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o inibidor de anidrase carbônica mencionadona reivindicação 16 é qualquer um dentre cloridrato de dorzolamida,cloridrato de brinzolamida, e cloridrato de acetazolamida.
21. Medicamento de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o bloqueador de receptor adrenérgicomencionado na reivindicação 16 é qualquer um dentre cloridrato debunazosina, maleato de timolol, cloridrato de carteolol, cloridrato delevobunolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de nipradilol, e cloridrato debefunolol.
22. Método para tratamento profilático e/ou terapêutico deglaucoma, que usa o medicamento de acordo com qualquer uma dentre areivindicação 13 até reivindicação 21.
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