BRPI0614981A2 - uso de colina para prevenção de trombose associada com a nutrição parenteral total - Google Patents
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Abstract
USO DE COLINA PARA PREVENçãO DE TROMBOSE ASSOCIADA COM A NUTRIçãO PARENTERAL TOTAL. A deficiência de colina é um fator de risco para o desenvolvimento de trombose em pacientes com falência intestinal que requer nutrição parenteral total. E fornecido um método de prevenção de trombose, preferivelmente trombose venosa, compreendendo a administração a um paciente que recebe TPN uma solução nutriente que compreende colina. é fornecido também um método de diagnosticar um risco para trombose que compreende coletar uma amostra de um paciente e detectar o nível de colina livre no plasma.
Description
USO DE COLINA PARA PREVENÇÃO DE TROMBOSE ASSOCIADA COM ANUTRIÇÃO PARENTERAL TOTAL
PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido US n°. desérie 60/708.395, depositado em 16 de agosto de 2005, que éincorporado em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção relaciona-se aos métodos para prevenir atrombose, preferivelmente trombose venosa. Maisparticularmente a invenção relaciona-se ao uso de colinapara diminuir os níveis de homocisteína e prevenir atrombose em pacientes que recebem a nutrição parenteraltotal (TPN).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A TPN originada como um procedimento de emergência quefoi primeiramente usada depois da cirurgia para traumasevero e maciço do trato gastrointestinal. A TPN tornou-seum meio relativamente comum de fornecer o descanso e anutrição do intestino em uma variedade de condições. EmboraA TPN fosse empregada inicialmente como um procedimento denutrição temporária a curto prazo, tornou-se tambémamplamente usada como um protocolo de nutrição a longoprazo.
A nutrição parenteral, seja total ou suplementar, foiempregada em uma ampla variedade de condições crônicas. Porexemplo, os pacientes que sofrem de má nutrição de doençasde intestino inflamatórias agudas e crônicas muitas vezesrequerem a nutrição parenteral total. Além disso, ospacientes que sofrem de obstrução parcial ou total do tratogastrointestinal que não pode ser aliviado imediatamentepela cirurgia são também candidatos para a TPN. Outrospacientes que recebem a TPN incluem aqueles que sofrem dequeimaduras maciças que produzem a perda de proteínacrítica e aqueles os pacientes que sofrem de outrosdistúrbios em que a má nutrição é uma ameaça a sua vida eeles não podem receber ou absorver nutrientes através dotrato digestivo.
A solução nutriente ou a mistura que é administradaintravenosamente ao paciente durante a TPN é geralmenteajustada às necessidades e à tolerância individuais dopaciente. No general, a solução nutriente é uma soluçãoaquosa que contém a dextrose, os aminoácidos, oseletrólitos, os elementos traço e as vitaminas. Dois a trêslitros de solução nutriente são administradosintravenosamente ao paciente durante a nutrição parenteraltotal. A administração da solução nutriente é realizadageralmente por um cateter venoso central que sejaintroduzido na veia cava superior ou inferior.
Embora a nutrição parenteral total seja um programa dealimentação que salva vidas para muitos pacientes, há umnúmero de complicações que podem desenvolver. 0 pacientepode sofrer as reações adversas devido à sensibilidade aalguns dos elementos na mistura nutriente e a possibilidadede infecções existe sempre. Outras complicações que podemse desenvolver incluem a deficiência de colina, odesequilíbrio de eletrólito, a hiperglicemia, a sobrecargacardíaca, a desidratação, a acidose metabólica, o traumamecânico ao coração, a doença metabólica de osso e doençasrenais.
Além das complicações possíveis acima notadas, notou-se que os pacientes com falha intestinal que requerem TPN alongo prazo tendem a desenvolver a trombose de flebite e decateter como uma complicação. A trombose de cateter venosocentral é uma complicação freqüente nos pacientes querequerem a nutrição parenteral total a longo prazo (TPN).Buchman AL, Goodson B, Herzog F, Ament ME. A trombose decateter e a síndrome da veia cava superior/inferior sãocomplicações raras de nutrição parenteral a longo prazo.(1994) Clinicai Nutrition. 13:356-360. A trombose e a perdarecorrente pelo menos de dois vasos principais é umaindicação de cuidado médico aprovado para o transplanteintestinal pequeno. Buchman AL, Scolopio J, Fryer J.Revisão técnica do tratamento de síndrome do intestinodelgado e transplante intestinal(2003) Gastroenterology124:1111-1134. Hiperhomocisteínemia é um fator de riscopara o desenvolvimento de trombose venosa. Den Heijer M,Koster T, Blom HJ, et al. Hiperhomocisteínemia como umfator de risco para a trombose de veia profunda. (1996) NewEngl J Med 334:759-762; Eichinger S. Homocisteína, vitaminaB6 e o risco de tromboembolismo venoso recorrente. (2 003)Pathophysiol Haemost Thromb 33:342-4; Unlu Y, Keles S,Becit N, et al. Hiperhomocisteínemia como um fator de riscopara a trombose de veia profunda. Eur J Vasc Endovasc Surg2005 (em impressão) . A deficiência de colina tem sidodescrita previamente nos pacientes que requerem a nutriçãoparenteral a longo prazo e manifesta-se em hepático(Buchman AL, Dubin M, Jenden D, et al. Lecitinasuplementação causa uma diminuição na esteatose hepáticanos pacientes que recebem a nutrição parenteral a longoprazo. (1992) Gastroenterology 102:1363-70; Buchman AL,Dubin Μ, Moukarzel Α, et al. Deficiência de colina: umacausa de esteatose hepática associda com a nutriçãoparenteral que pode ser invertida com e o suplementaçãointravenosa de cloreto de colina. (1995) Hepatology22:1399-1403; Buchman AL, Sohel M, Dubin M, Jenden DJ, RochM.. Deficiência de colina causa anormalidades hepáticasreversíveis nos pacientes durante a nutrição parenteral:prova de uma exigência humana de colina; uma experimentaçãoplacebo-controlada. (2 001) JPEN 25:260-268; Buchman AL,Sohel M, Brown M, et al. A memória verbal e visualmelhorada após o suplemento de colina na nutriçãoparenteral total a longo prazo: um estudo piloto. (2001)JPEN 25:30-35) e anormalidades neuropsicólicas. Buchman AL,et al. (2001) JPEN 25:30-35. Em roedores, a deficiência decolina é associada com a hiperhomocisteínemia. Da Costa KA,Gaffney CE, Fischer Lm, Zeisel SH. A deficiência de colinanos ratos e humanos é associada com a concentraçãoaumentada de homocisteína de plasma após uma carga demetionina. (2005) Am J Clin Nutr 81:440-444; Chen AH, InnisSM, Davidson AG, James SJ. Excreção de Fosfatidicolina e delisofosfatidilcolina é aumentada em crianças com fibrosecística é associada com o homocisteína de plasma aumentada,adenosilhomocisteína , S-adenosilmetionina. (2005) Am JClin Nutr 81:686-691; Monserrat AJ, Musso AM, Tartas N, etal. Coagulopatia de consumo na falha renal aguda induzidapor dietas hipolipotrópicas. (1981) Nephron 28:276-284; eVarela-Moreiras G, Ragel C, Perez de Miguelsanz J.Deficiência de colina e tratamento de metotrexato induzmudanças marcadas mas reversíveis em concentrações folatohepáticas, taxas de homocisteína de soro e metilação de DNAnos ratos. (1995) J Am Coll Nutr 14:480-485. Asuplementação de colina oral, concentração de homocisteínade plasma diminuída em um grupo de pacientes com doençavascular arterial prematura (Dudman NP, Wilcken DE, Wang J,et al). A trombose arterial e a trombose venosa são eventosdiferentes entretanto, trombose arterial que écompletamente rara e isolada, visto que a trombose venosa érelativamente comum nos pacientes que recebem TPN.Distúrbio no metabolismo de metionina/homocisteína nadoença vascular prematura. Suas ocorrência, terapia decofatores, e enzimologia. (1993) Arterioscler Thromb13:1253-1260) em um grupo de homens saudáveis (Olthof MR,Brisk EJ, Katan MB, Verhoef P. Colina suplementada comofosfatidilcolina diminui concentrações de homocisteína noplasma carregado de postmetionina e jejum em homenssaudáveis. (2005) Am J CHn Nutr 82:111-117.).
Conseqüentemente, a deficiência de colina é um fator derisco significativo suspeitado para o desenvolvimento datrombose de cateter nos pacientes com fator de risco defalha intestinal no desenvolvimento de trombose de cateter.
É, conseqüentemente, desejável fornecer um tratamentosimples e eficaz que seja capaz de aumentar níveis decolina livre no plasma nos pacientes que recebem a nutriçãoparenteral total para diminuir os níveis de homocisteína nosangue. Adicionalmente, é desejável fornecer um tratamentoque seja eficaz em reduzir a hiperhomocisteínemia,impedindo desse modo tromboses de cateter que sãoassociados com a deficiência de colina resultando denutrição parenteral total a longo prazo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃODe acordo com a presente invenção, descobriu-se que háuma associação com níveis de colina livres no plasma nospacientes que recebem TPN e (1) hiperhomocisteínemia, e (2)na incidência de trombose de cateter. Mostrou-se que onível reduzido ou abaixo do normal de níveis de colinalivres no plasma nos pacientes que recebem a nutriçãoparenteral total correlaciona com um risco ou um riscoaumentado para trombose de cateter, trombose primária erecorrente. Outros mostraram risco de trombose venosa comníveis elevados de homocisteína. É portanto percebido queníveis reduzidos ou baixos de colina livre no plasma estáassociado com a hiperhomocisteínemia. Níveis de colinalivres no plasma aumentados ou níveis quase normais e/oumantidos em ou níveis próximos do normal, por exemplo,incluindo colina na solução nutriente que é administradaparenteralmente ao paciente conseqüentemente, não apenasmanter os níveis de colina livre no plasma em uma faixanormal, mas seriam também eficazes em reduzir os níveis dehomocisteína no sangue, e desse modo previnem e/ou inibem atrombose de cateter.
Em um aspecto da presente invenção, colina,preferivelmente na forma de cloreto de colina ou de outrosal de colina, é administrado ao paciente que recebe anutrição parenteral total. A colina pode ser adicionada àsolução nutriente ou separadamente parenteralmenteinfundida. A dosagem normal de solução nutrienteadministrada ao paciente em uma base diária está na ordemde dois a três litros de solução. Como uma característicada presente invenção, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de cloreto de colina ou outro sal de colinainfundida parenteralmente ou adicionada a uma soluçãonutriente em uma quantidade suficiente para fornecer de0,25 a aproximadamente 8 gramas de colina por litro desolução.
As concentrações acima de colina na solução nutrientesão bem toleradas por pacientes e fornecem uma dosagemdiária de colina que é eficaz em manter os níveis de colinalivres no plasma dentro das faixas normais durante aterapia de nutrição de proteína total crônica. Patente US
N°. 5.567.736. Descobriu-se que a adição de colina àsolução nutriente nos níveis precedentes de dosagem éeficaz em reduzir níveis de homocisteína e prevenir ouinibir a trombose de cateter naqueles pacientes que sofremde deficiência de colina crônica.
Como uma característica da presente invenção, umasolução nutriente melhorada é fornecida pela adição decloreto de colina suficiente ou outro sal de colina àsolução nutriente normal de paciente de TPN. Nenhumprocedimento de formulação complicado ou etapas de misturadifíceis são necessários para realizar a presente invenção.A dosagem desejada de cloreto de colina ou de outro sal decolina é adicionada à solução nutriente aquosa com asolução enriquecida de colina que está sendo administradaao paciente de TPN de acordo com a prática normal.
O cloreto de colina não reage com ou afetaadversamente a dextrose, aminoácidos, eletrólitos,elementos traço, vitaminas e os outros compostosencontrados tipicamente em soluções nutrientes parenteraistotais. Além disso, a colina é relativamente estável dentroda solução nutriente quando armazenada sob condiçõesnormais. A colina não se deteriora nem perde sua potênciasobre períodos relativamente longos de tempo. Comoresultado, a colina pode ser adicionada à solução nutrientede TPN por um farmacêutico ou por um médico, ou pode seradicionado pelo paciente imediatamente antes daadministração da solução. O uso de colina como umsuplemento às soluções nutrientes de TPN é incorporadofacilmente nas situações que requerem a nutrição parenteraltotal a longo prazo e a curto prazo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido kits parareduzir níveis de homocisteína e/ou para prevenir atrombose, preferivelmente trombose venosa, em um pacienteque recebe TPN que compreende uma solução nutriente e umaquantidade terapeuticamente eficaz de colina compreendidasgeralmente em um recipiente.
Em um outro aspecto da invenção há um método demonitorar níveis de colina em um paciente que recebe TPNpara diagnosticar um risco de trombose, preferivelmentetrombose venosa. Em uma modalidade preferida o métodocompreende a obtenção de uma amostra de sangue ou de plasmade um paciente que recebe TPN e detecção do nível decolina, em que um nível baixo ou diminuído de colina livreno plasma em comparação aos níveis normais é indicativo deum risco aumentado de trombose. Os níveis de colina podemser monitorados durante um tempo para detectar umatendência em níveis de colina como um fator determinativono risco de trombose, ou de monitorar a eficácia da infusãode colina como uma profilaxia para diminuir o risco detrombose.
O discutido acima e muitas outras características evantagens assistentes da presente invenção serão melhorcompreendidas por referência à descrição detalhada quandofeitas conjuntamente com os desenhos acompanhantes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção mostra pela primeira vez que adeficiência de colina está associada com o desenvolvimentode trombose de cateter em pacientes com falha intestinal.Além disso, a tendência em direção a concentração inferiorde colina livre no plasma em pacientes com tromboserecorrente foi também observada. Todas as publicações,patentes e pedidos de patente citados aqui, seja supra ouinfra, são pelo presente incorporados por referência em suatotalidade.
Para as finalidades deste relatório descritivo ereivindicações apensas, o termo "colina" inclui colina,sais de colina, precursores de colina e metabólitos decolina, em que os precursores de colina ou os metabólitosde colina são capazes de ser convertido em colina quandomisturados com uma solução de TPN ou introduzidos in vivo.
Como usado aqui e nas reivindicações apensas, o termo"nível normal" significa colina dentro da faixa deaproximadamente 10 nmol/ml a aproximadamente 15 nmol/ml.
Como usado aqui e nas reivindicações apensas, o termo"parenteral" e "parenteralmente" significa de outras formasque por outros meios que através do trato gastrointestinal;referindo particularmente à introdução de substâncias em umpaciente por injeção intravenosa, subcutânea,intramuscular, ou intramedular.
Como usados aqui e nas reivindicações apensas, o termo"paciente" inclui membros do reino animal que inclui masnão limita os seres humanos.
Como usada aqui e nas reivindicações apensas, o termo"quantidade terapeuticamente eficaz" significa umaquantidade suficiente para aumentar a colina livre noplasma a um nível normal ou próximo.
Como usadas aqui e nas reivindicações apensas"trombose" significa a formação ou a presença deentupimento dentro de um vaso sangüíneo que possa causarinfarto dos tecidos fornecidos pelo vaso. Preferivelmente,a trombose refere-se à trombose venosa da veia cavasuperior e/ou inferior. Mais preferivelmente, a tromboserefere-se à trombose venosa de cateter, primária e/ourecorrente.
Em um aspecto da presente invenção, é fornecido ummétodo de diminuir níveis de homocisteína em um pacienteque recebe a nutrição parenteral total (TPN) que compreendeadministração parenteral ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de colina. Em um outro aspecto dainvenção é fornecido um método de para prevenir a trombose,preferivelmente trombose venosa, em um paciente que recebea nutrição parenteral total (TPN) que compreendeadministração parenteral ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de colina. Preferivelmente, aquantidade terapeuticamente eficaz de colina diminui níveisde homocisteína de plasma no paciente. Em uma outramodalidade preferida, a quantidade terapeuticamente eficazde colina previne a trombose.
A colina pode ser administrada junto com ou separadade uma solução nutriente. Em uma modalidade, a colina podeser infundida em um paciente separadamente de uma soluçãonutriente. Preferivelmente, a colina é administrada em umadosagem diária total de aproximadamente 0,25 aaproximadamente 8 gramas. Em uma outra modalidade, umasolução nutriente pode ser suplementada com colina, e asolução nutriente suplementada de colina pode ser infundidaem um paciente.
As soluções nutrientes que são usadas na alimentaçãode pacientes por nutrição parenteral total (TPN) são bemconhecidas. Os ingredientes particulares que são incluídosna solução nutriente variam amplamente dependendo dasnecessidades nutricionais do paciente e da condição médicado paciente. Geralmente, o ingrediente prevalente nassoluções nutrientes é a dextrose em menores quantidades deaminoácidos, eletrólitos, elementos traço e vitaminas sendoincluídos. No general, a solução nutriente incluirá de 10-35 por cento do volume de uma solução de dextrose. Assoluções de dextrose são soluções de base aquosa que contêmentre 10 e 35 gramas de dextrose por litro de solução. Taissoluções de dextrose estão comercialmente disponíveis porAbbott Laboratories, Baxter Healthcare Corp., McGawLaboratories e outros.
As soluções nutrientes também incluem tipicamente deaproximadamente 2-5 por cento de peso de aminoácidos. Osaminoácidos usados na solução nutriente podem ser qualquerdos aminoácidos essenciais e pode ser incluído em umavariedade de concentrações e misturas. Os aminoácidospreferidos para o uso em soluções nutrientes incluem atreonina, serina, prolina, glicina, alanina, valina,metionina, isoleucina, leucina, tirosina, fenilalanina,triptofano, lisina, histidina e arginina. Em adição adextrose e aos aminoácidos, a maioria das soluçõesnutrientes incluem eletrólitos tais como, potássio, sódio,cloro, magnésio, acetato, cálcio, e fósforo e outros. Esteseletrólitos são incluídos geralmente em quantidadesrelativamente pequenas na ordem de 1 por cento ou menos.
Os elementos traço e as vitaminas são incluídos tambémna maioria das soluções nutrientes. Os elementos traçotípicos incluem selênio, cromo, manganês, zinco e outros.As vitaminas que são usualmente inclusas nas soluçõesnutrientes incluem A, BI, B2, B6, B12, C, D, E, biotina,ácido pantotênico, etc.. Os elementos traço estãogeralmente presentes em concentrações na ordem de menos deum décimo de um por cento. As vitaminas estão geralmentepresentes em quantidades suficientes requeridas suprir asexigências diárias de vitamina que foram estabelecidas esão amplamente conhecidas.
De acordo com a presente invenção, a colina,preferivelmente o cloreto de colina ou um outro sal decolina, são adicionados à solução nutriente para fornecer aintrodução intravenosa direta de colina no paciente. Emborao cloreto de colina seja a forma preferida de colina que éadicionada à solução nutriente, outros sais de colina comoo bitartrato de colina, citrato dihidrogenado de colina,fosfato de colina e o bicarbonato de colina, bem como,outros sais farmacêuticos conhecidos por aqueles dehabilidade na técnica, podem ser usados. Além disso, osprecursores de colina e os metabólitos de colina, tais comofosfatidil de colina, CDP-colina, lecitina de soja, etc.,podem ser usados.
A quantidade de colina que é adicionada à soluçãonutriente pode variar dependendo do nível de colina livreno plasma do paciente, grau de hiperhomocisteínemia eseveridade de outros problemas médicos associados com adeficiência de colina.
Em geral, prefere-se que a quantidade de colina que éadicionada à solução nutriente seja suficiente parafornecer uma concentração de colina na solução deaproximadamente 0,25 a aproximadamente 8 gramas de colinapor litro de solução. Esta concentração de colina forneceum nível diário aceitável de dosagem de colina quando opaciente recebe de 2 a 3 litros de solução nutriente pordia. A dosagem diária de colina total desejada deve estarna ordem de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 8 gramasde colina.
A administração da solução nutriente no paciente érealizada parenteralmente por técnicas bem estabelecidaspara a administração de soluções nutrientes para a nutriçãoparenteral total. A quantidade total da solução nutrientepode ser administrada como alíquotas separadas emdiferentes horas durante o dia. Entretanto, prefere-se quedois a três litros da dose da solução nutriente sejamadministrados toda noite durante um período de seis a dezhoras, ou em uma base contínua de 24 horas.
A colina que é adicionada à solução nutriente éadicionada preferivelmente como uma solução. A quantidadeapropriada de colina é pesada e dissolvida na água estérilpara a injeção Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) paraformar aproximadamente 50% por peso de solução de colina. Asolução resultante de colina então é passada através de umfiltro esterilizante de tamanho de poro de 0,2 μπι eembalada em ampolas estéreis. Os filtros apropriados parafiltrar a solução de colina incluem cartuchos de filtroesterilizante de náilon 66 0,2 μτη, tais como aquelesmanufaturado por Pall Ultrafine Corp. (Glen Cove, N.Y.).
Outros filtros de náilon podem ser usados bem como osfiltros feitos de outros materiais, tais como acetato decelulose e polisulfona.
Antes do uso, a quantidade apropriada de solução decolina é transferida da ampola estéril e adicionada àsolução nutriente que é tipicamente contida em uma bolsa deTPN. 0 cloreto de colina foi descoberto como sendo estávelem várias soluções nutrientes de TPN por pelo menos 3 0 diase não havendo nenhum efeito adverso na turvação, no pH, ounas concentrações de aminoácido da solução de TPN.
Prefere-se que a solução aquosa de colina sejaarmazenada separadamente da solução de TPN e adicionada àsolução nutriente no dia que a solução seja preparada. Aconcentração de colina dentro da solução nutriente podevariar dependendo da quantidade total de solução a seradministrada. Preferivelmente, a quantidade da solução decolina adicionada à solução nutriente administrada aopaciente deve fornecer uma dosagem diária total de colinade aproximadamente 0,5 a 8 gramas de colina. As dosagensdiárias totais na ordem de 1-6 gramas de colina serãoadequadas para a maioria dos regimes de tratamento.
A presente invenção abrange também outros métodos deadicionar colina a uma solução nutriente que são usados oudesenvolvidos por um habilidade na técnica. A soluçãonutriente para TPN pode também ser produzida para incluir acolina como um elemento de seu conteúdo.Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornecekits para prevenção de trombose em um paciente que recebeTPN. Em uma modalidade, uma solução nutriente e umaquantidade terapeuticamente eficaz de colina são fornecidasno kit, compreendido geralmente dentro de um recipienteapropriado. Os componentes dos kits podem ser embalados emum meio aquoso. Os meios de armazenamento dos kitsincluirão geralmente pelo menos um meio de armazenamento,tais como uma ampola, tubo de teste, frasco, bolsa,garrafa, seringa ou outros meios de armazenamento, em que asolução nutriente e a colina podem ser colocadas.Preferivelmente a solução nutriente é mantida separada dacolina.
Em ainda um outro aspecto da presente invenção, éfornecido métodos de diagnose de um risco de trombose,preferivelmente trombose venosa. Em uma modalidadepreferida, o método compreende pegar uma amostra biológicade um paciente que recebe a TPN, detectando o nível decolina na amostra e correlacionando o nível de colina naamostra à presença ou ausência de risco para a trombose.
Níveis abaixo do normal de colina se correlacionam com umrisco de trombose, e quanto mais baixo os níveis de colina,maior o risco. Inversamente, níveis normais ou acima donormal de colina correlacionam com ausência de um riscoe/ou risco baixo de trombose. A amostra biológica podeincluir qualquer amostra fluida biológica, tal como sangue,plasma, soro e urina.
Preferivelmente, a colina detectada é colina livre noplasma, entretanto, colina ligada a fosfolipídeo efosforocolina pode também ser detectada. A colina livre noplasma é detectada preferivelmente usando cromatografiagasosa/espectroscopia de massa (GC/MS) de acordo com osmétodos descritos em Jenden DJ, Roch M, Booth RA.Simultaneous measurement of endogenous and deuterium-labeled tracer variants of choline and acetylcholine insubpicomole quantities by gás chromatography-massspectrometry. (1973) Anal Biochem 55:438-448, 1973 eFreeman JJ, Choi RL, Jenden DJ. (1975) Plasma choline, itsturnover and exchange with brain choline. J Neurochem24:729-734. Radioimunoensaio (RIA) e cromatografia líquidade alto desempenho (HPLC) podem ser usados para detectarcolina.
Em ainda outro aspecto da invenção é fornecido ummétodo de monitoração de risco de trombose utilizandométodos de detecção de colina. Assim, por exemplo, pelamedição dos níveis de colina em amostras biológicas de umpaciente que recebe TPN durante um tempo, é possívelmonitorar uma mudança no risco de trombose e/ou determinarse um regime terapêutico particular, tal como infusão decolina direcionada na prevenção de trombose é eficaz.Níveis abaixo do normal de colina se correlacionam com umrisco de trombose, e quanto mais baixo o nível de colina,maior o risco. Inversamente, níveis normais ou abaixo donormal correlaciona com ausência de risco e/ou baixo riscode trombose.
Os seguintes exemplos são apresentados para asfinalidades ilustrativas e é compreendido que a presenteinvenção não é limitada a estas precisas modalidades. Deveser apreciado por aqueles de habilidade na técnica que astécnicas divulgadas nos exemplos que seguem representamtécnicas para o bom funcionamento na prática da invenção, eassim podem ser considerado para constituir modospreferidos para sua prática. Entretanto, aqueles dehabilidade na técnica devem, da presente divulgação,apreciar que muitas mudanças podem ser feitas nasmodalidades específicas que são divulgadas e ainda obtém umresultado similar sem se afastar do conceito inventivo e doescopo da invenção. Os exemplos de prática são como sesegue:
Exemplo 1: Correlação entre a hiperhomocisteínemia edeficiência de colina.
Dados obtidos durante um estudo em projetadoprospectivamente de concentrações de colina livres noplasma em um grupo aleatório de pacientes de TPN em casa alongo prazo (Buchman AL, Moukarzel A, Jenden DJ, et al. Lowplasma fee choline is prevalent in patients receiving Iongterm parenteral nutrition and is associated with hepaticaminotransaminase abnormalities (1993) Clin Nutr. 12:33-37.) e um estudo retrospectivo da incidência de trombose decateter em um grupo de 52 7 pacientes de TPN em casa(Buchman AL, et de al. , (1994) Clinicai Nutrition. 13:356-360.) mostra uma correlação entre a hiperhomocisteínemia edeficiência de colina. Os pacientes estudados representamum subconjunto daqueles indivíduos, a saber aqueles quetiveram suas concentrações de colina livres no plasmadeterminadas em 1991. A diagnose dos pacientes são listadosabaixo na tabela 1.
TABELA 1: Indicações de TPN
Síndrome do intestino curto 22
Doença de Crohn 9Enterite por radiação 8
Pseudobstrução intestinal crônica 5
Gastrosquise 3
Deficiência de absorção de colágeno 3
Não classificado 3
Ressecções múltiplas 2
Enterocolite necrosante 2
Sarcoma retroperitoneal 1
Trombose venosa mesentérica 1
Trombose arterial mesentérica 1
Exonfalos 1
Vólvulo intestinal médio 1
Síndrome de Dumping 1
Ascite quiIosa/trauma abdominal 1
Interposição colônica para carcinoma esofagial 1
Todos os cateteres usados nos pacientes submetidosforam Hickman® ou Broviac®-tipo; não havia nenhum catetercentral percutâneo-introduzido (PICCs). A maioria, mas nãotodos eram de lúmen único, embora o número exato de únicoscateteres de lúmen único usados fosse indeterminável porcausa da documentação inadequada. A ponta de cateter foiverificada na veia cava superior ou inferior porfluoroscopia no momento de inserção, e subseqüentemente namaioria, mas não em todos os pacientes por radiografia detórax. A TPN consistiu de uma única bolsa de 1-3L quecontém uma mistura de dextrose (concentração final de 15-25%), aminoácidos livres (concentração final de 3,5-5%),eletrólitos, minerais, metais traço, e multivitaminas. Aemulsão de lipídeo (20%) foi fornecida em um estilo"segunda infusão"; nenhuma emulsão 3:1 foi usada. Todos ospacientes exceto um que recebeu a infusão durante ã noitecíclica recebida por 8-12 horas 3-7 dias por semanadependendo das exigências individuais de nutrientes e/oufluidos. A heparina foi usada rotineiramente como um fluidode cateter em todos os pacientes. Nenhum paciente estavarecebendo heparina ou varfarina antes de sua trombose decateter. A hidrocortisona não foi adicionada à solução deTPN.
A trombose de cateter que foi clinicamente suspeitadacom base na dificuldade de fluidez ou infusão do cateter,ou extremidade, pescoço, ou edema facial, foram confirmadoscom venografia de contraste ambos através de cateter eproximidade ao cateter. Os pacientes com nenhuma evidênciade trombose com venografia de contraste não foram incluídosneste estudo. Os pacientes com a trombose relacionada a malposicionamento de cateter foram excluídos como formaaqueles somente na base da trombose localizada quedecidiram seguir a instilação seguindo de uroquinase 5.000por lúmen de cateter não foram incluídos no estudo.
41 indivíduos com 231 anos de cateter (um paciente comum cateter por um ano = um ano de cateter) foram incluídosno estudo. Isto incluiu 21 homens (de idade de 34 + ou - 26anos) que receberam TPN em casa por 5,8 + ou - 5,0 anos e20 mulheres (de idade de 55,1 + ou - 18,1 anos) quereceberam TPN em casa por 5,6 + ou - 4,1 anos foramestudados. 16 (39%) dos pacientes desenvolveram trombose decateter e 5 tiveram trombose de cateter recorrente. Istocomparado com 11% de 527 pacientes (1154 anos de cateter)no estudo de trombose original. (Buchman AL, et al, (1994)Clinicai Nutrition. 13:356-360.)Idade, sexo, duração deTPN, e indicação de TPN foram similares entre os pacientesque desenvolveram trombose de cateter e aqueles que nãodesenvolveram.
Uma avaliação de trombofilia foi iniciada com mediçãode contagem de plaqueta, proteína C, proteína S,plasminogênio, concentrações de antitrombina III, eanticorpos de anticardiolipina e antifosfolipideo usandotécnicas padrões. Trombocitose foi definido como umacontagem de plaqueta > 450.000/mL.
Sangue heparinizado foi obtido por determinação decolina livre no plasma e ligada a fosfolipídeoseguindo umjejum de 8 a 10 durante a noite. Os espécimes foramcolocados imediatamente no gelo e centrifugados a 3000 χ gem 4 0C dentro de 20 minutos de coleção; o plasma foidecantado. A colina livre no plasma foi determinada usandocromatografia gasosa/espectroscopia de massa (GC/MS)(Jenden DJ, Roch M7 Booth RA) . Simultaneous measurement ofendogenous and deuterium-labeled tracer variants of cholineand acetylcholine in subpicomole quantities by gáschromatography-mass spectrometry. (1973) Anal Biochem55:438-448, 1973 e Freeman JJ, Choi RL, Jenden DJ. (1975)Plasma choline, its turnover and exchange with braincholine. J Neurochem 24:729-734, e colina ligada afosfolipídeo foi determinado seguido de extração comodescrita por Folch et al. (A simple method for theisolation and purification the lipids from animal tissue.(1957) J Biol Chem 226:497-509, e hidrólise por Jope eJenden (Jope RS, Jenden DJ. Choline e phospholipidmetabolism and the synthesis of acetylcholine in rat brain.a síntese de acetylcolina no cérebro de rato. (197 9) JNeurosci Res 4:69-82).
Todos os resultados são apresentados como desviopadrão médio + . Um valor de ρ <0,05 foi definido como umaindicação de significância estatística.
A colina livre no plasma foi abaixo do normal (11,4 +3,7 nmol/ml)em 3 3 dos 41 indivíduos, e foi de 7,7 + 2,7nmol/ml em pacientes sem histórico de trombose de cateter e6,2 + 1,7 nmol/ml em pacientes com trombose de cateteranterior (p = 0,076 pelo teste soma-rank de Wilcoxin). Aconcentração de colina livre no plasma tendeu a serinferior em pacientes com trombose >1 e do que naqueles comapenas um único evento (6,0 + 1,8 nmol/ml vs 7,7 + 2,7nmol/ml), embora a diferença não fosse estatisticamentesignificativa. A correlação parcial entre a concentração decolina livre no plasma e a freqüência de entupimentos apóscontrole para duração de cateter foi r=-0,33, p=0,038.
A concentração de colina ligada a fosfolipídeo noplasma foi normal em 34 dos 41 indivíduos e foi de 2191,7+ 679,0 nmol/ml em pacientes com trombose de cateterprecedente e 2103,3 + 531,2 nmol/ml nos pacientes semhistórico de trombose de cateter (p=NS).
Nenhum paciente teve trombocitose, proteína C,proteína S, deficiência de antitrombina III ouplasminogênio, trombocitose, anticorpos de anticardiolipinaou antifosfolipídeo, doenças inflamatórias ativas deintestino ou maligna ativa. O fator V Leiden e os ensaiosde mutação de gene de protrombina não estavam disponíveisno momento do levantamento dos dados. As concentrações dehomocisteína não foram medidas pois era desconhecido nessaépoca que concentração de homocisteína no plasma elevadarepresentava um fator de risco para a trombose venosa ouarterial na época que o estudo foi iniciado e muitos dospacientes agora estão falecidos.
Todos os pacientes com trombose de cateter eraminicialmente anticoagulados com heparina, esubseqüentemente com varfarina seguindo de remoção esubstituição de cateter. Nèm todos os pacientes comtrombose de cateter recorrente entretanto tiveramprotrombina terapêutica na época de recorrência. Dado queuma tentativa foi feita na anticoagulação seguindo atrombose inicial, é provável que esta terapia deanticoagulação conduz a um risco diminuído de formaçãosubseqüente de trombo, e portanto diminuiu a correlaçãoentre a colina e a trombose porque o status de colinapermaneceria inalterado na possibilidade de anticoagulação.Suspeita-se que a razão para a incidência muito maior detrombose de cateter neste subconjunto de pacientes do nossorelatório original (Buchman AL, et al. Clinicai Nutrition(1994) 13:356-360.), é relacionado primeiramente ao fatoque os pacientes em nosso estudo tiveram uma duração muitomaior de TPN (5,7 anos vs 0,6 anos).
Embora a concentração de homocisteína de plasma nãofoi medida em nossos pacientes, dado a correlação entre ahomocisteína de plasma elevada e a incidência de trombosede cateter em pacientes de intestino curto TPN-dependentesdescrito por Compher et al. (Hyperhomocysteinemia isassociated with venous thrombosis in patients with shortbowel syndrome. (2001) JPEN 25:1-7.), é provável a elevaçãoem homocisteína de plasma estes investigadores observadosfoi de fato, causado pela deficiência de colina. Adeficiência de colina era provavelmente a causa final paramuitos dos eventos trombóticos observados dado que nossospacientes já receberam suplementação suficiente de folato,pyridoxina (B6), e B12 intravenosos.
Devido ao metabolismo de homocisteína requerer umdoador de metil para a remetilação, uma deficiência emdoadores de metil tais como a colina pode resultar emhiperhomocisteinemia. 0 aumento na concentração dehomocisteína observado por Compher et al. é consistente comum defeito na via de transulfuração hepática. Isso ocorrequando os nutrientes que requerem desvio de metabolismo nacirculação portal e são fornecidos intravenosamente.Stegink LD, Den Besten L. Synthesis of cysteine frommethionine in normal adult subjects: effect of route ofadministration. (1972) Science 178:514-515; e Chawla RK,Berry CJ, Kutner MH, Rudman D. Plasma concentration oftranssulfuration pathway products during nasoenteral andintravenous hyperalimentation of malnourished patients.(1985) Am J Clin Nutr 42:577-584. Embora, o mecanismo peloqual a concentração de homocisteína de plasma elevadaaumenta o risco para a trombose venosa ser incerto, elepode envolver a inibição de ativação de proteína Ctrombomodulina-dependente (Rodgers GM, Conn TA.Homocysteine, na atherogenic stimulus, reduces protein Cactivation by arterial and venous endothelial cells. (1990)Blood 75:895-901.) ou inibição da produção de óxido nítricoendotelial. Stamler JSi Osborne JA, Jaraki O, et al.Adverse vascular effects of homocysteine are modulated byendothelium-derived relaxing factor and related oxides ofnitrogen. (1993) J Clin Invest 91:308-318; e Upchurch GR,Walch GNf Fabian AJ, et al. Homocyst(e)ine decreasesbioavailable nitric oxide by a mechanism involvingglutathione peroxidase. (1997) J Biol Chem 272:17012-17017.
Historicamente, sugeriu-se que as deficiências defolato, vitamina B12, ou vitamina B6 sozinhas resultaram naconcentração elevada de homocisteina de plasma. StipanukMH. Metabolism of sulfur-containing amino acids. (1986) AnuRev Nutr 6:179-209; e Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, etal. Vitamin status and intake as primary determinants ofhomocysteinemia in na elderly population. (1993) JAMA270:2693-2698. Embora as concentrações de folate ouvitamina Bi2 de soro não fossem medidas, todos nossospacientes receberam estes em TPN (ácido folie 0,6 mg/dia,piridoxina 6mg, e Bi2 5mg por bolsa) . Dado que estas dosesadministradas são 100% biodisponíveis por causa da naturezade sua liberação em comparação a disponibilidades muitomais baixas de doses orais similares, é deficiênciasimprováveis de uma ou outra vitamina existiu nos pacientes.
Exemplo 2: Método de prevenção de trombose de cateter
A um paciente conhecido por ter níveis de colina livreno plasma baixos e recebendo TPN em casa por um tempoprolongado é administrado uma solução de TPN suplementadade colina. Uma solução nutriente suplementada de sal decolina, tendo aproximadamente 0,25 a aproximadamente 8gramas de sal de colina por litro de solução, éadministrada ao paciente intravenosamente. A quantidade decolina que é adicionada à solução nutriente pode variardependendo do nível de colina livre no plasma do paciente,o grau de hiperhomocisteínemia e a severidade de outrosproblemas médicos associados com a deficiência de colina. Asolução nutriente suplementada de colina é administradacomo uma dose sobre um período de 10-24 horas.
Exemplo 3: Método de prevenção de trombose de cateter
A um paciente conhecido por ter níveis de colina livreno plasma baixos e recebendo TPN em casa por um tempoprolongado é administrado uma quantidade terapeuticamenteeficaz de colina. Uma solução de sal de colina, tendoaproximadamente 0,2 5 a aproximadamente 8 gramas de sal decolina por litro de solução, é administrada ao pacienteintravenosamente. A quantidade de colina na solução podevariar dependendo do nível de colina livre no plasma dopaciente, grau de hiperhomocisteínemia e severidade deoutros problemas médicos associados com a deficiência decolina. A solução de colina é administrada como uma dosesobre um período de 10-24 horas.
Exemplo 4: Método de diagnosticar um risco de trombosede cateter
As amostras de sangue ou de soro são obtidas de umpaciente que recebe TPN e o nível de colina livre no plasmana amostra é detectado usando a cromatografiagasosa/espectroscopia de massa (GC/MS) de acordo com osmétodos descritos em Jenden DJ, Roch M, Booth RA. MedidaSimultaneous measurement of endogenous and deuterium-labeled tracer variants of choline and acetylcholine insubpicomole quantities by gás chromatography-massspectrometry. (1973) Anal Biochem 55:438-448, 1973 eFreeman JJ, Choi RL, Jenden DJ. (1975) Plasma choline, itsturnover and Exchange with brain choline. J Neurochem24:729-734. Nível baixo ou diminuído de colina livre noplasma em comparação aos níveis normais é indicativo de umrisco aumentado de trombose de cateter. A mudança em níveisde colina com o tempo também pode ser monitorada pararastrear a eficácia de tratamento profilático pela infusãode colina e/ou para detectar uma tendência em níveis decolina como um fator determinante no risco de trombose decateter.
Exemplo 5: Método de reduzir ou prevenir ahiperhomocisteínemia
Duas voluntárias normais mulheres foram infundidas comníveis de colina e plasma C-13-marcado de homocisteínaforam determinados antes e depois da infusão. Asconcentrações de plasma de homocisteína diminuíram de 6,62μπιοΐ/ΐ. e 7,47 μπιοΐ/ΐϋ a 5,14 μπιοΙ/Lj e 6,64 μτηοΙ/L,respectivamente, demonstrando que a administração de colinapode reduzir o risco de ou prevenir hiperhomocistenemia.
Claims (20)
1. Método de diminuição do risco de trombose venosa emum paciente que recebe nutrição parenteral total (TPN)caracterizado por compreender a administração parenteral aopaciente que recebe TPN de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma solução nutriente que compreende colina.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da quantidade terapeuticamenteeficaz de colina diminuir os níveis de homocisteína doplasma no paciente.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da solução nutriente compreenderaproximadamente 0,25 a aproximadamente 8 gramas do sal decolina por litro da solução.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da colina na solução nutriente serum sal de colina, precursor de colina, metabólito de colinaou uma combinação dos mesmos farmaceuticamente aceitável.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da colina na solução nutriente serum sal de colina.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato do sal de colina ser cloreto decolina, bitartrato de colina, citrato dihidrogenado decolina, fosfato de colina ou bicarbonato de colina.
7. Método para prevenir a trombose do cateterassociado com a nutrição parenteral total (TPN)caracterizado pelo fato de compreender a administraçãoparenteral a um paciente que recebe TPN uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma solução nutriente quecompreende colina.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato da quantidade terapeuticamenteeficaz de colina diminuir os níveis de homocisteína doplasma no paciente.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato da solução nutriente compreenderaproximadamente 0,25 a aproximadamente 8 gramas do sal decolina por litro de solução.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato da colina na solução nutriente serum sal farmaceuticamente aceitável de colina, precursor decolina, metabólito de colina ou uma combinação dos mesmos.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato da colina na solução nutriente serum sal de colina.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato do sal de colina ser cloreto decolina, bitartrato de colina, citrato dihidrogenado decolina, fosfato de colina ou bicarbonato de colina.
13. Método de determinação se um paciente que recebeTPN está em risco para trombose de cateter caracterizadopelo fato de compreender a coleta de uma amostra de sangueou plasma do paciente, detecção do nível de colina livre noplasma na amostra, e a correlação do nível de colina livreno plasma na amostra com a presença ou ausência de riscopara trombose.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato do nível de colina livre no plasmaser detectado usando cromatografia gasosa e espectroscopiade massa, RIA ou HPLC.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de um nível reduzido de colina emcomparação com níveis normais ser indicativo de risco paratrombose de cateter.
16. Kit para prevenção de trombose de cateter em umpaciente que recebe TPN caracterizado pelo fato decompreender uma solução nutriente e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de colina.
17. Solução nutriente aquosa caracterizada pelo fatode compreender dextrose, eletrólito, aminoácidos, elementostraço, vitaminas e uma quantidade terapeuticamente eficazde colina.
18. Solução nutriente, de acordo com a reivindicação-17, caracterizada pelo fato da colina ser um sal de colina.
19. Solução nutriente, de acordo com a reivindicação-17, caracterizada pelo fato do sal de colina ser cloreto decolina, bitartrato de colina, citrato dihidrogenado decolina, fosfato de colina ou bicarbonato de colina.
20. Solução nutriente, de acordo com a reivindicação-17, caracterizada pelo fato da colina estar presente em umaquantidade a partir de aproximadamente 0,25 aaproximadamente 8 gramas por litro da solução nutriente.
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