BRPI0615101A2 - derivados de 7-(2-amino-1-hidroxi-etil) - 4- hidroxibenzotiazol-2- (3h) -ona como agonistas do adrenoceptor ß2 - Google Patents

derivados de 7-(2-amino-1-hidroxi-etil) - 4- hidroxibenzotiazol-2- (3h) -ona como agonistas do adrenoceptor ß2 Download PDF

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BRPI0615101A2
BRPI0615101A2 BRPI0615101-9A BRPI0615101A BRPI0615101A2 BR PI0615101 A2 BRPI0615101 A2 BR PI0615101A2 BR PI0615101 A BRPI0615101 A BR PI0615101A BR PI0615101 A2 BRPI0615101 A2 BR PI0615101A2
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Andrew Bailey
Stephen Connolly
Anthony Ingall
Garry Pairaudeau
Michael Stocks
Roger Bonnert
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Astrazeneca Ab
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Abstract

DERIVADOS DE 7-(2-AMINO-1-HIDRóXI-ETIL)-4-HIDROXIBENZOTIAZOL-2-(3H)-O NA COMO AGONISTAS DO ADRENOCEPTOR <225>2. A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I): onde as variáveis são conforme definido no relatório descritivo, processos para a preparação de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seu uso em terapia.

Description

"DERIVADOS DE 7-(2-AMINO-l-HIDRÓXI-ETIL)-4-HIDROXI-BENZOTIAZOL-2-(3H)-ONA COMO AGONISTAS DO ADRENOCEPTOR β2"
A presente invenção se refere a derivados debenzotiazolona, a processos para sua preparação, acomposições farmacêuticas contendo os mesmos e ao uso dosditos derivados em terapia.
Os adrenoceptores constituem um grupo dereceptores acoplados à proteína G divididos em duasprincipais subfamílias, α e β. Estas subfamílias são aindadivididas em subtipos, dos quais a subfamília β apresentapelo menos 3 elementos, os adrenoceptores βΐ, β2 e β3(daqui em diante referidos como receptores β2) que sãoprincipalmente expressos nas células do músculo liso.
0 agonismo do receptor β2 no músculo liso dasvias aéreas produz relaxamento e, portanto,broncodilatação. Através desse mecanismo, os agonistas deβ2 atuam como antagonistas funcionais a todas assubstâncias broncoconstritoras, tais como, histamina deocorrência natural e acetilcolina, assim como, substânciasexperimentais, como metacolina e carbacol. Os agonistas deβ2 são amplamente usados no tratamento de doenças das viasaéreas, incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica(sigla em Inglês: COPD) e isso tem sido intensamenteexaminado na literatura e incorporado em diretrizesnacionais para o tratamento dessas doenças (BritishGuideline on the Management of Asthma, NICE Guideline No.12 on the Management of COPD).Os agonistas de β2 são classificados como decurta ação ou de longa ação. Os agonistas de β2 de curtaação (SABAs), como o salbutamol, possuem uma duração deação de 2-4 horas. Eles são adequados para medicação desocorro durante um período de broncoconstrição aguda, masnão são adequados para medicação contínua, pelo fato de queo efeito benéfico dessas drogas se desfaz durante a noite.
Os agonistas de β2 de longa ação (LABAs), presentemente,apresentam uma duração de ação cerca de 12 horas e sãoadministrados duas vezes ao dia para proporcionar umacontínua broncodilatação. Eles são particularmente efetivosquando administrados em mistura com corticosteróidesinalados. Esse benefício não é observado quando oscorticosteróides inalados são combinados com os SABAs (Kipse Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164 , 923-932). Os LABAs são recomendados como terapia aditiva apacientes que já receberam corticosteróides inalados paraasma, para reduzir o despertar noturno e reduzir aincidência de exacerbações da doença. Os corticosteróides eos LABAs são convenientemente co-administrados em um únicoinalador para melhorar a aceitação do paciente.
Existem alguns inconvenientes em relação aosLABAs existentes e existe uma necessidade para uma novadroga/fármaco nessa classe. 0 salmeterol, um LABA comumenteusado, apresenta uma estreita margem de segurança e efeitoscolaterais correlacionados ao agonismo sistêmico dosreceptores β2 (tais como, tremores, hipocalemia,taquicardia e hipertensão), são comuns. 0 salmeterol tambémapresenta um longo inicio de ação, o que impede o seu usona terapia de socorro e manutenção. Todos os LABAsatualmente existentes são administrados duas vezes ao dia eexiste uma necessidade médica para tratamentos com doses deuma vez ao dia, de modo a melhorar o tratamento e aaceitação do paciente. Tais compostos para administraçãouma vez ao dia, co-administrados com corticosteróides setornarão o principal suporte do tratamento da asma(Barnes, Nature Reviewsr 2004, _3, 831-844 ). As vantagens do,tratamento broncodilatador de dose única ao dia nos casosde COPD foi demonstrada com tiotrópio, um antagonistamuscarínico não-seletivo (Koumis e Samuel, -Clin: Ther.2005, 27 (4) , 377-92). Entretanto, existe uma necessidade1,para um LABA de dose diária única .para o tratamento- deCOPD, para evitar os efeitos colaterais de drogas anti-muscarinicas, tal como, o tiotrópio.. .
Os derivados de benzotiazolona possuindo apropriedade dupla de receptor β2 e de agonista do receptorde dopamina (D2), são conhecidos dos documentos de patentesWO 92/08708, WO 93/23385, WO 93/24473, WO 97/10227 e WO97/2347o, Os agonistas do receptor β2 sao divulgados nodocumento de patente WO 2004/071388.
Portanto, de acordo com a presente invenção, éproporcionado um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
- R1 representa hidrogênio;
- cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5', independentemente,representam hidrogênio ou Ci-Cg alquila;
- χ é 0 ou 1;
- A representa oxigênio, enxofre, S(O) ou S(O)2;
- D representa oxigênio, enxofre ou NR6; - W é uma ligação ou CR6aR6b; - η é um inteiro de 0 a 2; ·
- R6 representa hidrogênio, Ci-Cg- alquila, Ci-C6alcoxicarbonila ou aril-Ci-C6 alquila;
- Y é uma ligação, CR2eR2f ou CR2gR2hCR2kR2m;
- R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2£, R2g, R2h, R2k,independentemente, hidrogênio ou Ci-Cg alquila;
- R7a é hidrogênio, Ci-C6 alquila ou NHR'd;
- R7b é hidrogênio, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcoxicarbonila ouaril-Ci-C6 alquila;
R7 representa um sistema de anel aromático ouheteroaromático, de 5 a 14 membros, o qual é opcionalmentesubstituído por halogênio, trifluorometila, hidroxila,carboxila, Ci-C6 alquila (opcionalmente substituído por-NRiuRIOt-j 11, Ci-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por-NR12R13) , Ci-C6 alcoxicarbonila, -NR14R15,Ci-C6 alquilcarbonilamino, Ci-C6 alquilssulfonilamino,fenilssulfonilamino, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6 alquil-R18,ou um anel de fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6membros (cada um dos quais sendo opcionalmente substituídopor halogênio, trifluorometila, hidroxila, Ci-C6 alquila,Ci-C6 alcóxi ou -NR21R22) ;
- R10' R11, R12, R13, R14 e R15, cada qual independentemente,representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila;
- R16 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila, fenil-C0-C6alquila ou C2-C6 alquileno-NR19R20;
- cada R19 e R20' independentemente, representam hidrogênioou Ci-C6 alquila, ou R19 e R20 juntos com o átomo denitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anelheterocíclico saturado, de 4-6 membros, opcionalmentecompreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionadode nitrogênio e oxigênio;
- R17 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila, fenil-C0-C6alquila ou C2-C6 alquileno-NR23R24;
- cada R23 e R24, independentemente, representam hidrogênioou Ci-C6 alquila, ou R23 e R24 juntos com o átomo denitrogênio ao qual se encontram fixados, formam um anelheterocíclico saturado de 4 a 6 membros, opcionalmente,compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionadode nitrogênio e oxigênio;
- R18 representa um anel saturado contendo nitrogênio, de 5ou 6 membros; e- R21 e R22, cada qual independentemente, representamhidrogênio ou C1-C6 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Assim, a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula (I), em que R7 representa um sistema deanel aromático ou heteroaromático, de 5 a 14 membros, oqual é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio,trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C6 alquila(opcionalmente substituído por -NR10R11) , Ci-C6 alcóxi(opcionalmente substituído por -NR12R13) ,C1-C6 alcoxicarbonila, -NR14R15, Ci-C6 alquilcarbonilamino,C1-C6 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(O)NHR16,-SO2NHR17, C0-C6 alquil-R18, e fenila ou um anelheteroaromático de 5 ou 6 membros (cada um dos quais sendoopcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halogênio,trifluorometila, hidroxila, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi ou-NR21R22) .
Para evitar qualquer dúvida, quando um grupo édescrito como "opcionalmente substituído por" ou "pode seropcionalmente substituído por" e se tal frase for seguidaou não de uma qualificação numérica, o dito grupo pode nãoser substituído ou ser substituído. Quando existir mais deum substituinte na lista de substituintes indicados e odito grupo for substituído, o dito grupo pode sersubstituído por substituintes idênticos ou diferentes.No contexto do presente relatório descritivo, amenos que indicado em contrário, todo o grupo substituintede alquila ou uma porção de alquila em um gruposubstituinte pode ser linear ou ramificado. Exemplos degrupos/porções de C1-C6 alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. De modo similar,- um grupo alquileno ouuma porção de alquileno em um grupo substituinte, pode serlinear ou ramificado. Exemplos de grupos/porções de Ci-Cõalquileno incluem metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1-etiletileno, 2-etiletileno, 1-, 2- ou 3-metilpropileno e 1-, 2- ou 3-etilpropileno. Qualquer grupo arila ou porção de arila emum grupo substituinte se refere a um anel aromático mono oubiciclico fundido, tendo de 6 a 10 átomos de carbono. Anéismonociclicos preferivelmente possuem 6 membros e anéisbiciclicos preferivelmente possuem 8, 9 ou 10 membros naestrutura do anel. Exemplos de grupos/porções de arilaincluem fenila e naftila.
Quando R19 e R20 (ou R23 e R24) juntos representaremum anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros, deverá serentendido que o anel irá conter não mais que doisheteroátomos: um átomo de anel de nitrogênio ao qual R19 eR (ou R e R ) são fixados e, opcionalmente, um átomo deanel de nitrogênio ou oxigênio.
Os compostos da invenção são agonistas seletivosdo receptor β2 e possuem propriedades que tornam os mesmosmais adequados para uma administração de dose diária única.Os compostos foram otimizados para apresentar umaapropriada duração em um modelo de traquéia de cobaia dotipo porquinho-da-india, in vitro, ou em um modelo demamifero, tal como, uma cobaia administrada com histamina.Os compostos também apresentam vantajosos tempos de meia-vida farmacocinéticos em sistemas de mamíferos. Emparticular, os compostos da invenção são pelo menos 10vezes mais potentes no receptor β2, comparado aosreceptores αϊ, βΐ ou (D2) de dopamina. Os compostos sãotambém considerados como tendo um rápido inicio de ação,que é o intervalo de tempo entre a administração de umcomposto da invenção em um paciente e o alivio sintomáticoproporcionado pelo composto. 0 inicio da ação pode serprevisto in vitro, usando traquéia isolada de cobaia ou deser humano.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula (!):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
- R1 representa hidrogênio;- cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5', independentemente,representam hidrogênio ou Ci-C6 alquila;
- χ é 0 ou 1;
- A representa oxigênio, enxofre, S(O) ou S(0)2;
-D representa oxigênio, enxofre ou NR6;
- W é uma ligação ou CR6aR6b;
- η é um inteiro de 0 a 2;
- R6 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila, Ci-C6alcoxicarbonila ou aril-Ci-C6 alquila;
- Y é uma ligação, CR2eR2f ou CR2gR2hCR2kR2m;
- R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2k, R2ra, R6a e R6b sãotodos hidrogênio;
- R7a é hidrogênio;
R7 representa um sistema de anel aromático ouheteroaromático, de 6 a 14 membros, o qual é opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados de halogênio, trifluorometila, hidroxila,carboxila, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por-NR10R11) , C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por-NR12R13) , C1-C6 alcoxicarbonila, -NR14R15,C1-C6 alquilcarbonilamino, C1-C6 alquilssulfonilamino,fenilssulfonilamino, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6 alquil-R18,e um anel de fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6membros (cada um dos quais sendo opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio, trifluorometila, hidroxila, Ci-C6 alquila,C1-C6 alcóxi e -NR21R22);- R10' R11, R12, R13, R14 e R15, cada qual independentemente,representam hidrogênio ou Ci-C6 alquila;
- R16 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila, fenil-Co-C6alquila ou C2-C6 alquileno-NR19R20;
- cada R19 e R20' independentemente, representam hidrogênioou Ci-C6 alquila, ou R19 e R20 juntos com o átomo denitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anelheterociclico saturado, de 4-6 membros, opcionalmentecompreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionadode nitrogênio e oxigênio;
- R17 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila, fenil-Co-C6alquila ou C2-C6 alquileno-NR23R24;
- cada R23 e R24, independentemente, representam hidrogênioou Ci-C6 alquila, ou R23 e R24 juntos com o átomo denitrogênio ao qual se encontram fixados, formam um anelheterociclico saturado de 4 a 6 membros, opcionalmente,compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionadode nitrogênio e oxigênio;
- R18 representa um anel saturado contendo nitrogênio, de 5ou 6 membros; e
- R21 e R22, cada qual independentemente, representamhidrogênio ou Ci-C6 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade da invenção, cada um de R2, R3,R4, R5 e, se presentes, R4' e R5', independentemente,representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila (por exemplo, e Ci-C4(tal como, Ci-C2)) alquila.Em outra modalidade, cada um de R2, R3, R4, R5 e,se presentes, R4' e R5', representam hidrogênio.
A variável η é 0, 1 ou 2, sendo, por exemplo, 1 ou 2.
Numa outra modalidade, A é oxigênio, enxofre ouS (O)2.
Numa modalidade da invenção, A representaoxigênio.
Numa outra modalidade da invenção, A representaenxofre.
Em ainda outra modalidade da invenção, Arepresenta S(O)2.
Numa outra modalidade da invenção, quando W foruma ligação e η for 0, então D não será oxigênio.
Numa adicional modalidade da invenção, Drepresenta NR6.
Ainda em outra modalidade da invenção, D é NR6 eA é enxofre; onde R6 é como definido acima (por exemplo, R6é hidrogênio ou C1-C6 alquila).
Em outra modalidade da invenção, DeA não sãooxigênio.
Numa modalidade da invenção, Y é uma ligação ouCR2eR2f, onde R2e e R2f são ambos hidrogênio.
Em outra modalidade da invenção, η é 0 e W éCR6aR6b, onde R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ouCi_4 alquila (por exemplo, metila) . Por exemplo, R6a e R6bsão ambos hidrogênio.Numa adicional modalidade da invenção, η é 1 ou 2e W é CR6aR6b, onde R6a e R6b são, independentemente,hidrogênio ou Ci_4 alquila (por exemplo, metila) . Porexemplo, R6a e R6b são ambos hidrogênio.
Ainda em outra modalidade, R6 representahidrogênio; Ci-C6, ou Ci-C4, ou Ci-C2 alquila; Ci-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcoxicarbonila; ou aril-Ci-C6, ou Ci-C4, ou C1-C2 alquila.
Em uma modalidade, R6 representa hidrogênio; C1-C4, ou Ci-C2 alquila; Ci-C4, ou Ci-C2 alcoxicarbonila; fenil-C1-C4 ou Ci-C2 alquila; ou naftil-C!-C4 ou C1-C2 alquila.
Em outra modalidade, R6 representa hidrogênio, C1-C2 alquila ou Ci-C4 alcoxicarbonila.
Numa outra modalidade, R7 representa um sistemade anel aromático ou heteroaromático de 5 a 14 membros (5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros) {por exemplo, de6 a 14 membros (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros},opcionalmente substituído por halogênio (por exemplo,flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila,carboxila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila (opcionalmentesubstituído por (por exemplo, nenhum, um ou dois) -NR10R11),C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi (opcionalmente substituídopor (por exemplo, nenhum, um ou dois) -NR12R13), C1-C6, ouC1-C4, ou C1-C2 alcoxicarbonila, -NR14R15, C1-C6, ou Ci-C4, ouC1-C2 alquilcarbonilamino, C1-C6, ou C1-C4, ouC1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino,C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6, ou C0-C4, ou C0-C2 alquil-R18,ou um anel de fenila ou um anel heteroaromático de 5 a 6membros (cada qual sendo opcionalmente substituído por (porexemplo, um, dois, três ou quatro) substituintesindependentemente selecionados de halogênio (tais como,flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila,Ci-C6, ou C1-C4, ou Ci-C2 alquila, Ci-C6, ou Ci-C4, ouC1-C2 alcóxi ou -NR21R22) .
Assim a presente invenção proporciona um compostode fórmula (I), em que R7 representa um sistema de anelaromático ou heteroaromático de 5 a 14 membros (5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros) {por exemplo, de 6 a 14membros (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros},opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um,dois, três ou quatro) substituintes independentementeselecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromoou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C6,ou C1-C4, ou C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por(por exemplo, nenhum, um ou dois) -NR10R11), C1-C6, ou C1-C4,ou C1-C2 alcóxi (opcionalmente substituído por (por exemplo,nenhum, um ou dois) -NR12R13), C1-C6, ou C1-C4, ouC1-C2 alcoxicarbonila, -NR14R15, C1-C6, ou C1-C4, ouC1-C2 alquilcarbonilamino, C1-C6, ou C1-C4, ou
C1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino,C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6, ou C0-C4, ou C0-C2 alquil-R18, eum anel de fenila ou um anel heteroaromático de 5 a 6membros (cada qual sendo opcionalmente substituído por umou mais, por exemplo, um, dois, três ou quatro,substituintes independentemente selecionados de halogênio,tais como, flúor, cloro, bromo ou iodo, trifluorometila,hidroxila, Ci-C6, ou Ci-C4, ou Ci-C2 alquila, Ci-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi e -NR21R22).
Quando R7 representar um sistema de anelheteroaromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído(por exemplo, de 6 a 14 membros), o sistema de anel irácompreender de 1 a 4 heteroátomos de anel,independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio eenxofre. Similarmente, se um substituinte em R7 representarum anel heteroaromático de 5 a 6 membros opcionalmentesubstituído, o anel irá compreender de 1 a 4 heteroátomosde anel, independentemente selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre.
Exemplos de sistemas de anéis aromáticos ouheteroaromáticos de 5 a 14 membros (por exemplo, de 6 a 14membros) que podem ser usados, os quais podem sermonocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos outricíclicos), em que dois ou mais anéis são fundidos,incluem um ou mais (em qualquer combinação) de fenila,naftila, piridinila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4-triazinila, azepinila,oxepinila, tiepinila, indenila, benzofuranila,isobenzofuranila, benzotiofenila, indolila, isoindolila,benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila,benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila,isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila edibenzofuranila. Sistemas de anéis preferidos incluemfenila e naftila.Exemplos de anéis heteroaromáticos de 5 a 6membros incluem piridinila, triazolila e tetrazolila.
Numa modalidade da invenção, R7 representa umsistema de anel aromático ou heteroaromático de 6 a 10membros, opcionalmente substituído por halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila,hidroxila, carboxila, Ci-C4 ou Ci-C2 alquila (opcionalmentesubstituído por (por exemplo, um ou dois) -NR10R11), Ci-C4 ouC1-C2 alcóxi (opcionalmente substituído por (por exemplo, umou dois) -NR12R13), Ci-C4 ou Ci-C2 alcoxicarbonila, -NR14R15,Ci-C4 ou Ci-C2 alquilcarbonilamino, Ci-C4 ouCi-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino,-C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 ou C0-C2 alquil-R18, um anel defenila ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros.
Assim, a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula (I), em que R7 representa um sistema deanel aromático ou heteroaromático de 6 a 10 membros,opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um,dois, três ou quatro) substituintes independentementeselecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromoou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, Ci-C4 ouCi-C2 alquila (opcionalmente substituído por pelo menos, porexemplo, um ou dois -NR10R11) , Ci-C4 ou Ci-C2 alcóxi(opcionalmente substituído por pelo menos, por exemplo, umou dois -NR12R13), Ci-C4 ou Ci-C2 alcoxicarbonila, -NR14R15,Ci-C4 ou Ci-C2 alquilcarbonilamino, Ci-C4 ouCi-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino,C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 ou C0-C2 alquil-R18, um anel defenila ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros.
Em outra modalidade, R7 representa um sistema deanel aromático de 6 a 10 membros, opcionalmente substituídopor um ou dois substituintes independentemente selecionadosde halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo),trifluorometila, hidroxila, carboxila, Ci-C4 ou
C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por, por exemplo,um ou dois -NR10R11) , Ci-C4 ou Ci-C2 alcóxi (opcionalmentesubstituído por, por exemplo, um ou dois -NR12R13) , C1-C4 ouC1-C2 alcoxicarbonila, -NR14R15, C1-C4 ouC1-C2 alquilcarbonilamino, C1-C4 ouC1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino,-C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 ou C0-C2 alquil-R18, um anel defenila ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros.
Assim, a invenção proporciona um composto defórmula (I), onde R7 representa um sistema de anelaromático de 6 a 10 membros, opcionalmente substituído porum ou dois substituintes independentemente selecionados dehalogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo),trifluorometila, hidroxila, carboxila, Ci-C4 ou
C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por pelo menos, porexemplo, um ou dois -NR10R11) , Ci-C4 ou Ci-C2 alcóxi(opcionalmente substituído por pelo menos, por exemplo, umou dois -NR12R13) , Ci-C4 ou Ci-C2 alcoxicarbonila, -NR14R15,C1-C4 ou Ci-C2 alquilcarbonilamino, Ci-C4 ouC1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino,-C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 ou C0-C2 alquil-R18, um anel defenila ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros.
Numa outra modalidade, R7 representa um sistemade anel aromático de 6 a 10 membros, opcionalmentesubstituído por (por exemplo, um, dois, três ou quatro)átomos de halogênio.
Assim, a invenção proporciona um composto defórmula (I), onde R7 representa um sistema de anelaromático de 6 a 10 membros, opcionalmente substituído porum ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) átomosde halogênio.
Em outra modalidade, R10' R11, R12, R13, R14 e R15,cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6,ou Ci-C4, ou Ci-C2 alquila. Deve ser entendido que seexistir mais de um grupo -NR10R11, os grupos poderão seriguais ou diferentes entre si. Comentários similares seaplicam se existir mais de um grupo -NR12R13.
Numa outra modalidade, R16 representa hidrogênio;C1-C6, ou Ci-C4, ou C1-C2 alquila; fenil-C0-C6, ou C0-C4, ouC0-C2 alquila (por exemplo, fenila ou benzila); ou C2-C6 ouC2-C4 aIquiIeno-NR19R20 e cada R19 e R20' cada qualindependentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6, ou C1-C4,ou C1-C2 alquila, ou R19 e R20 juntos com o átomo denitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anelheterocíclico saturado, de 4 a 6 membros, opcionalmentecompreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionadode nitrogênio e oxigênio, tal como, azetidinila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.Em ainda outra modalidade, R17 representahidrogênio; Ci-Cg, ou Ci-C4, ou C1-C2 alquila; fenil-Co-C6,ou Co-C4, ou C0-C2 alquila (por exemplo, fenila ou benzila);ou C2-C6 ou C2-C4 aIquiIeno-NR23R24 e R23 e R24, cada qualindependentemente, representa hidrogênio ou C1-C6, ou Ci-C4,ou C1-C2 alquila, ou R23 e R24 juntos com o átomo denitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anelheterociclico saturado de 4 a 6 membros, opcionalmentecompreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionadode nitrogênio e oxigênio, tal como, azetidinila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.
Em outra modalidade, R18 representa um anelsaturado, de 5 ou 6 membros, contendo nitrogênio, porexemplo, um anel contendo um ou dois átomos de nitrogêniode anel, tal como, hidantoina.
Em ainda outra modalidade, R21 e R22, cada qualindependentemente, representam hidrogênio ou C1-C6, ouCi-C4, ou Ci-C2 alquila.
Numa outra modalidade, R7a é hidrogênio ou C1-C6alquila.
Em outra modalidade, R7a é NHR7b, em que R7b éhidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C6 alcoxicarbonila (porexemplo, hidrogênio ou C1-C6 alcoxicarbonila).
Numa adicional modalidade da invenção, D éoxigênio ou enxofre (por exemplo, oxigênio) e R7a é NHR7b,em que R7b é como definido acima (por exemplo, é hidrogênio,C1-C4 alquila ou C1-C6 alcoxicarbonila).Em uma modalidade a invenção proporciona umcomposto de fórmula (I), em que:
- χ é 0 ou 1;
- A representa oxigênio, enxofre ou S(O)2;
-D representa oxigênio ou NR6;
- Y é uma ligação ou CR2eR2f;
- W é CR6aR6b;
- η é 0;
- R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R6a,R6b e R7a são todos hidrogênio;
- R6 representa hidrogênio, metila ou C4 alcoxicarbonila;
- R7 representa um sistema de anel aromático de 6 a 10membros, opcionalmente substituído por um ou mais átomos dehalogênio, por exemplo, o dito composto de fórmula (I) podese apresentar na forma de uma base livre ou na forma de umsal farmaceuticamente aceitável.
Numa outra modalidade, a invenção proporciona umcomposto de fórmula (I), em que:
- χ é 0 ou 1;
-A representa oxigênio, enxofre ou S(O)2;
- D representa oxigênio ou NR6;
- Y é uma ligação ou CH2;
- W é CR6aR6b;
- η é 0;
- R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c e R2d são todoshidrogênio;- R6 representa hidrogênio, Ci-C4 alquila (por exemplo,metila) ou C4 alcoxicarbonila (tal como terc-butoxicarbonila) ;
R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C4alquila (por exemplo, metila);
- R7 representa um sistema de anel aromático de 6 a 10membros (tal como, fenila ou naftila) opcionalmentesubstituído por halogênio (por exemplo, cloro ou bromo),C1-C4 alquila (por exemplo, etila), C1-C4 alcóxi (porexemplo, etóxi) ou CF3; e,
- R7a é hidrogênio, C1-C4 alquila (por exemplo, metila),NH(C4 alcoxicarbonila) (tal como, NH(terc-butoxicarbonila))ou NH2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (tal como,cloridrato, bromidrato ou trifluoroacetato, por exemplo, umcloridrato ou um bromidrato).
Em ainda outra modalidade, a invenção proporcionaum composto de fórmula (I), em que:
-χ é 0 ou 1;
-A representa oxigênio, enxofre ou S(O)2;
-D representa oxigênio ou NR6;
-Y é uma ligação ou CH2;
-W é CR6aR6b;
-η é 0;
- R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c e R2d são todoshidrogênio;- R6 representa hidrogênio, Ci-C4 alquila (por exemplo,metila) ou C4 alcoxicarbonila (tal como, terc-butoxicarbonila);
R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C4alquila (por exemplo, metila);
- R7 representa um sistema de anel aromático de 6 a 10membros (tal como, fenila ou naftila), opcionalmentesubstituído por halogênio (por exemplo, cloro ou bromo),Ci-C4 alquila (por exemplo, etila), Ci-C4 alcóxi (porexemplo, etóxi) ou CF3; e,
- R7a é hidrogênio, Ci-C4 alquila (por exemplo, metila),NH (C4 alcoxicarbonila) (tal como, NH(terc-butoxicarbonila))ou NH2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (tal como,cloridrato, bromidrato ou trifluoroacetato, por exemplo, umcloridrato ou um bromidrato).
Em outra modalidade, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I), em que:
- χ é 0 ou 1;
A representa oxigênio, enxofre ou S(O)2;
- D representa oxigênio ou NR6 (por exemplo, oxigênio);
- Y é uma ligação ou CH2;
- W é CR6aR6b;
- η é 0 ;
- R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c e R2d são todoshidrogênio;- R6 representa hidrogênio, Ci-C4 alquila (por exemplo,metila) ou C4 alcoxicarbonila (tal como, terc-butoxicarbonila);
R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C4alquila (por exemplo, metila);
- R7 representa um sistema de anel aromático de 6 a 10membros (tal como, fenila ou naftila), opcionalmentesubstituído por halogênio (por exemplo, cloro ou bromo),Ci-C4 alquila (por exemplo, etila), Ci-C4 alcóxi (porexemplo, etóxi) ou CF3; e,
R7a é NH(C4 alcoxicarbonila) (tal como, NH(terc-butoxicarbonila)), NHiCi-C4 alquila) ou NH2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (tal como,cloridrato, bromidrato ou trifluoroacetato, por exemplo, umcloridrato ou um bromidrato).
Numa outra modalidade da invenção, éproporcionado um composto do grupo que consiste de:
4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[3-({2- [2-(1-naftil)-etóxi]etil}tio)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona ;
- 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{ [3- ({2-[2-(1-naftil)-etóxi]etil}sulfonil)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- 4-hidróxi-7-[(IR)-l-hidróxi-2- ({3-[2-(2-feniletóxi)-etóxi]-propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{ [2-({2-[2-(1-naftil)-etóxi]etil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- 7-((IR)-2-{[3-({3-[2-(4-bromofenil)etóxi]-propil}tio)-propil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- 4-hidróxi-7-{ (IR)-l-hidróxi-2-[(3-{ [3- (2-feniletóxi)-propil]tio}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(3-{2-[2-(1-naftil)-
etóxi]-etóxi Jpropil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(2-{[3-(2-feniletóxi)-propil]tio}etil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- 4-hidróxi-7-{ (IR)-l-hidróxi-2-[(3-{ [2- (2-feniletóxi)-etil]tio}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- terc-butil {3-[ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo--2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propil}(2-feniletil)carbamato;
4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{ [2- ({3-[(2-feniletil)-amino]propil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona ;
- 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[2-({3-[metil(2-feniletil)-amino]propil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- terc-butil [2-(4-etilfenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato;
7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(4-etilfenil)etil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H)-ona;
terc-butil [2-(4-etoxifenil) etil] { 3- [ (2-{ [ (21?)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;7-[(IR)-2-({2-[ (3-{ [2-(4-etoxifenil)etil]-amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil {3-[(2-{[(21?)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-etil)tio]-propil}{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato;
4-hidróxi-7-{ (IR)-l-hidróxi-2-[(2-{ [3- ({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)propil]tio}etil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona ;
- terc-butil [2-(2-clorofenil)etil] {3-[(2-{ [(21?)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-propil)-tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona;
terc-butil ((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-etil) tio] -propóxi } -1-feniletil)·carbamato;
- 7- ( (12?) -2- { [2- ({3- [ (2 S) -2-amino-2-f eniletóxi ] propil} tio) -etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona ;
terc-butil ( (li?) -2-{ 3-[ (2-{ [ (21?) -2-hidróxi-2-( 4 -hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato;
- 7-( (IR) -2-{ [2-( {3-[ (21?) -2-amino-2-f eniletóxi ] propil}-tio)etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;7-[(li?)-2-({2-[(3-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil {2-[ (3-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]-etil}-[(2i?)-2-fenilpropi1]carbamato;
4-hidróxi-7-[ (li?) -l-hidróxi-2- ({3 - [ (2-{ [ (2i?)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]propil}amino)etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- terc-butil {2-[ (3-{ [ (2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]-etil}-[(2S)-2-fenilpropil]carbamato;
4-hidróxi-7-[(IR)-l-hidróxi-2-({3-[(2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]propil}amino)etil] -1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil [2-(2-clorofenil)etil] {2-[ (3-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}propil)tio]etil}carbamato;
7 - [ (li?) -2 - ({ 3 - [ (2-{ [2 - (2-clorofenil) etil] amino}etil) -tio]propil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil [2-(3-clorofenil) etil] {2-[ (3-{ [ (2i?) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}propil)tio]etil}carbamato;
- 7-[ (li?) -2-({ 3- [ (2-{ [2-(3-clorof enil) etil] amino}etil) -tio]propil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2 (3H) -ona;terc-butil [2-(2 , 3-diclorofenil)etil]{2-[ (3-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]etil}carbamato;
7 - [ (lí?)—2— ({2— [ ( 3 - { [2 - (2 , 3-diclorof enil) etil ] amino } -propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona;
7-((IR)-2-{ [2-(3-{ [2-(3-clorofenil)etil]amino}-propóxi)etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona;- terc-butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona;
terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-
hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
7-[(IR) -2- ({2-[(3-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-propil)-tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;
terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]aminojetil)sulfonil]propil}carbamato;- 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-ropil)-sulfonil]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;( + /-)-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{ [(2R)-2-
hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
( + /-)-7-[(IR)-2-({2-[ (3-{ [2-(fenil)propilJamino}-propil)tio]etiljamino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona;
(R)-( + )-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato; - (R)-( + )-7-[(IR)-2-({2-[ (3-{ [2-(fenil)propil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;
(S)-(-)-terc-butil [2-(fenil)propil] {3-[ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
(S) -(-)-7- [ (IR)-2-({2-[(3-{ [2-(fenil)propil]amino}-propil)tio]etiljamino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;
terc-butil [2-metil-2-(fenil)propil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato, ou
7-[(IR)-2-( {2-[ (3-{ [2-metil-2-(fenil)propil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Numa adicional modalidade, a invenção proporcionaum composto do grupo que consiste de:trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[3-({2-[2-(1-naftil)etóxi]etil}tio)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[3-({2-[2-(1-naftil)etóxi]etil}sulfonil)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[(IR)-l-hidróxi-2-({3-[2-(2-feniletóxi)etóxi]propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- cloridrato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[2-({2-[2 - (1-naftil)etóxi]etil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- cloridrato de 7-((IR)-2-{[3-({3-[2-(4-bromofenil)-etóxi]propil}tio)propil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(3-{ [3-(2-feniletóxi)propil]tio}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(3-{2-[2- (1-naftil)-etóxi]-etóxi}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(2-{[3-(2-feniIetóxi)propil]tio}etil)amino]etil}-l,3-benzotiazol-2 (3H)-ona;
- cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(3-{[2-(2-feniletóxi)etil]tio}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil {3- [ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propil}(2-feniletil)carbamato;
cloridrato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{ [2-({3-[(2-feniletil)amino]propil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[2-({3-[metil(2-feniletil)amino]propil}tio)etil]amino}etil) -1,3-benzotiazol-2 (3H)-ona; - terc-butil [2-(4-etilfenil)etil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato;
di-trifluoroacetato de 7-[(IR)-2-({2-[(3-{ [2-(4-etilfenil)etil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1- hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil [2-(4-etóxifenil)etil]{3-[(2-{ [(2R)-2-
hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil}tio]propil}carbamato;
di-trif luoroacetato de 7-[ (1J?) -2-({2-[ (3-{ [2- (4-etoxifenil)etil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil {3-[ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propil}-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato;- di-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(2-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenila]etil}amino)-propil]tio}-etil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;30/185
terc-butil [2-(2-clorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-
hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
- di-trifluoroacetato de 7-[(IR)-2-({ 2-[(3-{ [2-(2-clorofenil)etil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil ((lS)-2-{3-[(2-{[(2£)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato;
- di-trifluoroacetato de 7-((IR)-2-{[2-({3-[(2S)-2-amino-2-feniIetóxi]propil}tio)etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil ( (IjR)-2-{3-[ (2-{ [ (22?)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato;
di-trifluoroacetato de 7-((IR)-2-{ [2-({3-[(2R)-2-amino-2-feniletóxi]propil}tio)etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
- dibromidrato de 7-[(IR)-2-({2-[(3-{ [2- (2-clorofenil)-etil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona;
terc-butil {2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2, 3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]-etil}-[(2R)-2-fenilpropil]carbamato;
- di-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[(IR)-l-hidróxi-2-({ 3-[(2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona;terc-butil {2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2, 3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]-etil}-[(2S)-2-fenilpropi1]carbamato;
di-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[(IR)-l-hidróxi-2-({3-[(2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]propil}amino)-etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil [2-(2-clorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2-
hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}propil)tio]etil} carbamato;- di-bromidrato de 7-[ (li?)-2-({ 3-[ (2-{ [2-(2-clorof enil) -etil]amino}etil)tio]propil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}propil)tio]etil}carbamato;
- di-bromidrato de 7-[(IK)-2-({3-[(2-{[2-(3-clorofenil)-etil]amino}etil)tio]propil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}propil)tio]etil}carbamato;
di-bromidrato de 7-[(IR)-2-({2-[(3-{ [2-(2 , 3-diclorofenil)-etil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- 7-( (IiR) —2— { [ 2 — (3 — { [2-( 3-clorofenil) etil ] amino } -propóxi)etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona;terc-butil [2-(2 , 3-diclorofenil)etil] {3-[ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
di-cloridrato de 7-[ (li?)-2- ({ 2-[ (3-{ [2-(2, 3-diclorofenil)etil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-
hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;- di-cloridrato de 7-[ (li?) -2-( { 2-[ (3-{ [ 2-(3-clorof enil) -etil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona;
terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)sulfonil]propil}carbamato;
di-cloridrato de 7-[ (li?)-2-({ 2-[ (3-{ [2-(3-clorof enil) -etil]amino}propil)sulfonil]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
(+/-)-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
di-cloridrato de ( + /-)-7-[ (li?)-2-({ 2-[ (3-{ [2-( f enil)-propil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil] -4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- (R)-( + )-terc-butil [2-(fenil)propil] {3- [ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;di-cloridrato de (R) - ( + )-7-[ (li?)-2-({ 2-[ (3-{ [2-
(fenil)-propil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona;
(S)-(-)-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;
di-cloridrato de (S) - (-)-7-[ (1J?)-2-({2-[ (3-{ [2-(fenil)-propil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona;- terc-butil [2-metil-2-(fenil)propil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato; ou
di-cloridrato de 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-metil-2-(fenil)-propil]amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona.
Cada composto exemplificado representa umparticular aspecto da invenção.
A presente invenção proporciona ainda um processopara a preparação de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definidoacima, cujo processo compreende:(a) reagir um composto de fórmula (II):onde L1 representa um grupo de saída (por exemplo, cloro,bromo, iodo, metanossulfonato ou para-toluenossulfonato) eas outras variáveis são como definido na fórmula (I), comum composto de fórmula (III) ou um adequado sal do mesmo(por exemplo, um sal de bromidrato ou cloridrato),(III)
onde R1 é como definido na fórmula (I), na presença de umabase (por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina oudiisopropiletilamina); ou
(b) quando R2 e R3 individualmente representarem hidrogênio,reagir um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que as variáveis são como definido na fórmula (I) , comum composto de fórmula (III) ou um sal adequado do mesmo,como definido em (a) acima, na presença de um adequadoagente redutor (por exemplo, cianoboroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio ou hidrogênio, na presença deum catalisador de paládio sobre carbono ou de óxido depaládio); ou
(c) quando R2 e R3 individualmente representarem hidrogênio,contatar um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde as variáveis são como definido na fórmula (I), com umadequado agente redutor (por exemplo, hidreto de litio-aluminio ou um complexo de borano-tetraidrofurano);e, opcionalmente, após (a), (b) ou (c) , realizar uma oumais das seguintes etapas:
- converter o composto obtido em um adicional composto dainvenção;
- formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.Na etapa (a) , a reação pode ser convenientementerealizada em um solvente orgânico, tal como, NrN-dime t i1f o rmami da, etanol, n-butanol ou sulfóxido dedimetila, a uma temperatura na faixa, por exemplo, de 25 a100°C.
Na etapa (b) , a reação pode ser convenientementerealizada em um solvente orgânico, tal como, metanol,etanol, diclorometano ou JV, Λϊ-dimetilformamida, contendo até10% em peso de água.
Na etapa (c), a reação pode ser convenientementerealizada em um solvente orgânico, tal como,tetraidrofurano ou éter dietilico, a uma temperatura nafaixa, por exemplo, de 0 a 60°C.
Os compostos de fórmula (II), em gue L1representa, por exemplo, bromo, podem ser preparadosmediante reação de um composto de fórmula (X):
<formula>formula see original document page 37</formula>
em gue as variáveis são como definido na fórmula (II), comW-bromosuccinimida e trifenilfosfina em um solvente, porexemplo, diclorometano a uma temperatura na faixa, porexemplo, de -10 a 20°C.
Os compostos de fórmula (X) , em gue A representaoxigênio ou enxofre, podem ser preparados mediante reaçãode um composto de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde L2 representa um grupo de saida (por exemplo, cloro,bromo, iodo, metanossulfonato ou para-toluenossulfonato) eX, R2, R3, R4, R5, R4' e R5' são como definido na fórmula (X) ,com um composto de fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde A' representa oxigênio ou enxofre e as outrasvariáveis são como definido na fórmula (X), na presença deuma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio,trietilamina, hidreto de sódio ou diisopropiletilamina emum solvente orgânico, por exemplo, tetraidrofurano ousulfóxido de dimetila, a uma temperatura na faixa, porexemplo, de 0 a 50°C.
Os compostos de fórmula (X) em que A representasulfinil ou sulfonil podem ser preparados mediante oxidaçãode um correspondente composto de fórmula (X) , em que Arepresenta enxofre, usando, por exemplo, ácido meta-cloroperoxibenzoico ou peróxido de hidrogênio, em umsolvente orgânico, por exemplo, metanol, etanol oudiclorometano, a uma temperatura na faixa, por exemplo, de0 a 50°C.
Os compostos de fórmula (III) podem serpreparados mediante redução de um composto de fórmula(XIII):<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R30 representa hidrogênio ou benzila, com um adequadoagente redutor, por exemplo, hidrogênio, na presença de umadequado catalisador, por exemplo, paládio a 5-10% sobrecarbono ou óxido de platina a uma pressão de 1-5atmosferas. A reação é convenientemente realizada em umsolvente orgânico, tal como, etanol, metanol, acetato deetila ou tetraidrofurano.
Os compostos de fórmula (XIII) podem serpreparados mediante reação de um composto de fórmula (XIV):
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde L3 representa um grupo de saida (por exemplo, bromo,iodo, metanossulfonato ou para-toluenossulfonato) e R30 écomo definido na fórmula (XIII), com azida de sódio, napresença, por exemplo, de iodeto de sódio, iodeto de litioou iodeto de tetrabutilamônio. A reação é convenientementerealizada em um solvente orgânico, por exemplo, sulfóxidode dimetila ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura nafaixa, por exemplo, de 10 a 80°C, especificamente de 50 a7O'C.
Os compostos de fórmula (III) em que R1 éhidrogênio podem ser preparados mediante reação de umcorrespondente composto, em que R1 é substituído porbenzila, com um adequado agente redutor, por exemplo,hidrogênio, na presença de um adequado catalisador, porexemplo, paládio a 5-10% sobre carbono, a uma pressão de 1-atmosferas. A reação é convenientemente realizada em umsolvente orgânico, tal como, etanol ou metanol, contendo 5-10% em peso de ácido clorídrico concentrado.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparadosmediante oxidação de um composto de fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que as variáveis são como definido na fórmula (IV), comum agente oxidante, por exemplo, clorocromato de piridínioou periodinano de Dess-Martin em um solvente orgânico, porexemplo, diclorometano, a uma temperatura, por exemplo, de25°C. Outros procedimentos oxidantes podem também serempregados, conforme é do conhecimento dos especialistasversados na técnica, por exemplo, a oxidação de Swern, queé destacada na publicação Synthesis, 1981, 3, 165,
Os compostos de fórmula (XV) podem ser preparadosconforme descrito acima para os compostos de fórmula (X).Os compostos de fórmula (V) podem ser preparadosmediante reação de um composto de fórmula (XVI):
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que L4 representa um grupo de saída (por exemplo, cloroou hidroxila) e as outras variáveis são como definido nafórmula (V), com um composto de fórmula (III) ou um saladequado do mesmo, conforme definido acima.
Quando L4 representa cloro, a reação éconvenientemente realizada na presença de uma base, porexemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina, em umsolvente orgânico, por exemplo, diclorometano, a umatemperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 25°C.
Quando L4 representa hidroxila, a reação éconvenientemente realizada na presença de um reagente deativação, por exemplo, carbonildiimidazol ou 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Nr Nr N' rN'~tetrametilurônio-hexafluorofosfato (HATU), em um solvente orgânico, porexemplo, NrN-dimetilformamida ou diclorometano, a umatemperatura na faixa, por exemplo, de 0 a 60°C.
Os compostos de fórmula (XVI) em que L4representa, por exemplo, hidroxila, podem ser preparadospor meio de processos análogos aos descritos para apreparação dos compostos de fórmula (X).
As rotas de obtenção de compostos em que A éoxigênio ou enxofre são mostradas após os Exemplos. Estasrotas podem ser adaptadas usando intermediáriosalternativos para preparação de outros compostos de fórmula(I) ·
Os compostos de fórmulas (XI), (XII), (XIV) e(XV) são conhecidos na literatura ou podem ser preparadosusando técnicas conhecidas.
A presente invenção se refere ainda a novoscompostos intermediários, por exemplo, os compostos defórmula (III' ) :
<formula>formula see original document page 42</formula>
onde R representa hidrogênio ou benzila, e o composto:
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidosem outros compostos de fórmula (I) usando procedimentospadrões. Por exemplo, um composto de fórmula (I), no qual Arepresenta enxofre, pode ser convertido em umcorrespondente composto de fórmula (I) em que A representasulfonil, mediante uma reação de oxidação, usando, porexemplo, ácido meta-cloroperoxibenzoico ou peróxido dehidrogênio, em um solvente orgânico, por exemplo, metanol,etanol ou diclorometano, a uma temperatura na faixa, porexemplo, de 0 a 50°C.
Deverá ser observado pelos especialistas versadosna técnica que nos processos da presente invenção,determinados grupos funcionais, tais como, grupos hidroxilaou amino nos reagentes, podem precisar ser protegidos porgrupos de proteção. Assim, a preparação dos compostos defórmula (I) pode envolver em um apropriado estágio, aremoção de um ou mais grupos de proteção.
A proteção e desproteção de grupos funcionais édescrita nas publicações 1Protective Groups in OrganicChemistry', editada por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)e 'Protective Groups in Organic Synthesis1, 3a. edição,T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Os compostos de fórmula (I) acima podem serconvertidos em um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos, preferivelmente, um sal de adição de ácido, talcomo, um cloridrato, um bromidrato, um trifluoroacetato, umsulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato,lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato,metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.Os compostos de fórmula (I) são capazes deexistir nas formas estereoisoméricas. Deverá ser entendidoque a presente invenção abrange o uso de todos os isômerosgeométricos e ópticos (incluindo os atropisômeros) doscompostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos, incluindoos racematos. 0 uso de tautômeros e misturas dos mesmostambém forma um aspecto da presente invenção. As formasenantiomericamente puras são particularmente desejadas.
Numa adicional modalidade, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I) tendo a configuraçãoabsoluta (R) no carbono marcado com asterisco (*), conformeindicado abaixo.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode existir na formade um solvato (tal como, um hidrato). A presente invençãocobre esses solvatos.
Os compostos de fórmula (I) e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados no tratamentode:1. Trato respiratório - doenças obstrutivas das viasaéreas, incluindo: asma, como dos tipos de asma bronquial,alérgica, intrínseca, extrínseca e asma induzida porexercícios, induzida por drogas (incluindo aspirina einduzida por NSAID) e asma induzida por poeira,intermitente e persistente e de todas as gravidades eoutras causas de hipersensibilidade às vias aéreas; adoença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite,incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema;bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose, doença dopulmão de fazendeiro (tipo de pneumonia) e doençascorrelacionadas, pneumonia de hipersensibilidade; fibrosedo pulmão, incluindo alveolite de formação fibrosacriptogênica, pneumonia intersticial idiopática, terapiaanti-neoplástica de complicação fibrosa e infecção crônica,incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecçõescausadas por fungos; complicações de transplante de pulmão;distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura dopulmão e hipertensão pulmonar; atividade anti-tussiva,incluindo tratamento de tosse crônica associada a condiçõesinflamatórias e secretórias das vias aéreas e tosseiatrogênica; rinite aguda e rinite crônica, incluindo arinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinites alérgicasperenes e sazonais, incluindo a rinite nervosa (febre defeno); polipose nasal; infecção viral aguda, incluindo oresfriado comum e infecção devido a um vírus sincitialrespiratório, gripe, corona vírus (incluindo SARS) ouadenovírus; ou esofagite eosinofílica.
2. Ossos e juntas - artrites associadas com ou incluindoosteoartrite/osteoartrose, ambas primária e secundáriapara, por exemplo, displasia de quadril congênita,espondilite cervical e lombar e dores nas costas e pescoço;osteoporose; artrite reumatóide e doença de Still;espondilartropatias de soro negativo, incluindo espondiliteancilosante, artrite psoriática, artrite reativa eespondartropatia não-diferenciada; artrite séptica e outrasartropatias correlacionadas à infecções e distúrbiosósseos, tal como, tuberculose, incluindo a doença de Pott esindrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda ecrônica, incluindo gota de urato, doença de deposição depirofosfato de cálcio e inflamação de tendão, bursal esinovial correlacionada à apatita de cálcio; doença deBehcet, sindrome primária e secundária de Sjogren;esclerose sistêmica e escleroderma limitada; lúpussistêmico eritematoso, doença mista de tecido conectivo edoença de tecido conectivo não-diferenciada; miopatiasinflamatórias, incluindo dermatomiositite e polimiositite;polimialgia reumática; artrite juvenil, incluindo artritesinflamatórias idiopáticas de qualquer distribuição dejuntas e sindromes associadas; e febre reumática e suascomplicações sistêmicas; vasculites, incluindo arterite dacélula gigante, arterite de Takayasu, sindrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica evasculites associadas com infecção viral, reações dehipersensibilidade, crioglobulinas e para proteínas; doresna região baixa das costas; febre Mediterrânea Familiar,sindrome de Muckle-Wells, febre Hiberniana Familiar, doençade Kikuchi; artalgias induzidas por drogas, tendinites emiopatias.3. Dor e Remodelação do Tecido Conectivo de DistúrbiosMusculares e do Esqueleto devido à Ocorrência de Danos (porexemplo, Danos causados por Esportes) ou de Doenças -artrites (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite,gota ou artropatia causada por cristais) ; outras doençasdas juntas (tais como, degeneração do disco intervertebralou degeneração da junta temporomandibular) , doença deremodelação óssea (tal como, osteoporose, doença de Pagetou osteonecrose); policondrite; escleroderma; distúrbiomisto do tecido conectivo; espondilartropatias ou doençaperiodontal (tal como, periodontite).
4. Pele - psoriase, dermatite atópica, dermatite de contatoou outras dermatites eczematosas e reações dehipersensibilidade do tipo retardado; fito- efotodermatite; dermatite seborréica, dermatiteherpetiforme, liquen plano, liquen escleroso e atrófico,pioderma gangrenoso, sarcóide de pele, lúpus discóideeritematoso, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa,urticária, angiodermas, vasculites, eritemas tóxicas,eosinofilia cutânea, alopecia ou calvicie circunscrita,calvicie do padrão masculino, síndrome de Sweet, sindromede Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tantoinfecciosa como não-infecciosa; paniculite; linfomascutâneos, câncer de pele sem ser do tipo melanoma e outraslesões displásticas; distúrbios induzidos por drogas,incluindo erupções fixadas por drogas.
5. Olhos - blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntiviteperene e alérgica vernal; irite; uveite anterior eposterior; coroidite; doenças autoimunes; distúrbiosdegenerativos ou inflamatórios que afetam a retina;oftalmite, incluindo oftalmite simpática; sarcoidose;infecções, incluindo infecções causadas por vírus, fungos ebactérias.
6. Trato gastrintestinal - glossite, gengivite,periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastrenteriteeosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite,incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal;doenças de cólicas, síndrome de irritação do intestino ealergias correlacionadas a alimentos que causam efeitosdistantes do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite oueczema).
7. Abdômen - hepatite, incluindo a hepatite autoimune,alcoólica e viral; fibrose e cirrose hepática; colecistite;pancreatite, tanto aguda como crônica.
8. Genital/urinária - nefrite, incluindo nefriteintersticial e glomerulo-nefrite; síndrome nefrótica;cistite, incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) eúlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite,epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doençade Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina comofeminina).
9. Rejeição a aloenxertos - aguda e crônica, após, porexemplo, transplantes de rins, coração, fígado, pulmão,medula óssea, pele ou córnea; ou após transfusão de sangue;ou enxertos crônicos versus doença do hospedeiro.
10. Sistema nervoso central (CNS) - doença de Alzheimer eoutros distúrbios de demência, incluindo CJD e nvCJD;amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromesdemielinizadoras; arteriosclerose cerebral e vasculite;arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crônica(aguda, intermitente ou persistente, de origem central ouperiférica) incluindo dor visceral, dor de cabeça,enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dornas juntas e nos ossos, dor que surge de câncer e deinvasão de tumor, síndromes de dores neuropáticas,incluindo dor diabética, pós-herpética e neuropatiasassociadas ao HIV; neurosarcoidose; complicações do sistemanervoso central e periférico de processos malignos,infecciosos ou autoimunes.
11. Outros distúrbios autoimunes e alérgicos, incluindotiroidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison,diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática,fascite eosinofílica, síndrome de hiper IgE, síndrome anti-fosfolipídica.
12. Outros distúrbios com componentes inflamatórios ouimunológicos, incluindo a síndrome da imunodeficiênciaadquirida (AIDS), lepra, síndrome de Sezary e síndromesparaneoplásticas.
13. Cardiovasculares - arteriosclerose, afetando acirculação coronária e periférica; pericardite; miocardite,cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes, incluindosarcóide miocárdica; danos causados por reperfusãoisquêmica; endocardite, valvulite e aortite, incluindoinfecciosas (por exemplo, sifilítica); vasculite;distúrbios das veias próximas e periféricas, incluindoflebite e trombose, também incluindo trombose de veiaprofunda e complicações de varizes.
14. Oncologia - tratamento de tipos de câncer comuns,incluindo próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas,intestino e cólon, estômago, pele e tumores no cérebro emalignidades que afetam a medula óssea (incluindo asleucemias) e sistemas Iinfoproliferativos, tais como,linfoma de Hodgkin e diferente do linfoma de Hodgkin,incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática ereincidências de tumores, e sindromes paraneoplásticas; e
15. Trato Gastrintestinal - doenças celiacas, proctite,gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn,colite ulcerativa, colite microscópica, coliteindeterminada, distúrbio de irritação do intestino,sindrome de irritação do intestino, diarréia não-inflamatória, alergias correlacionadas a alimentos quecausam efeitos distantes do intestino (por exemplo,enxaqueca, rinite e eczema).
Assim, a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, parauso em terapia.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido, na fabricação de um medicamentopara uso em terapia.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido, na fabricação de um medicamentopara o tratamento de doenças ou condicionamentos doentioshumanos, nos quais a modulação da atividade do adrenoceptorβ2 é benéfica.
Em ainda outro aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento ou de redução do riscode se contrair uma doença ou condicionamento doentio noqual a modulação da atividade do adrenoceptor β2 ébenéfica, cujo método compreende a administração a umpaciente com tal necessidade de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido.
No contexto do presente relatório descritivo, otermo "terapia" também inclui "profilaxia", a menos queexistam especificas indicações em contrário. Os termos"terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser consideradoscomo uma construção equivalente.
A profilaxia é esperada de ser particularmenteimportante para o tratamento de pessoas que sofreram de umepisódio anterior ou estão, de outro modo, consideradascomo sendo de risco crescente de contrair a doença oucondicionamento em questão. As pessoas que estão em riscode desenvolvimento de uma particular doença oucondicionamento doentio, geralmente, incluem aquelas quepossuem uma história familiar da doença ou condicionamentoou aquelas que foram identificadas por teste genético ouselecionadas como sendo particularmente suscetíveis aodesenvolvimento da doença ou condicionamento.
A invenção ainda proporciona um método detratamento ou redução de risco de se contrair uma doença oucondicionamento inflamatório (incluindo uma doença oucondicionamento reversível das vias aéreas), cujo métodocompreende a administração a um paciente com talnecessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva deum composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, conforme anteriormente definido.
Em particular, os compostos da invenção podem serusados no tratamento da síndrome da aflição respiratóriaadulta (ARDS), enfisema pulmonar, bronquite,bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD),asma ou rinite.
Para os usos terapêuticos acima mencionados, adosagem administrada, logicamente, irá variar com ocomposto empregado, com o modo de administração, com otratamento desejado e com o distúrbio indicado. Porexemplo, a dosagem diária do composto da invenção, seinalado, pode ser na faixa de o, 05 microgramas porquilograma (μς/kg) de peso do corpo a 100 microgramas porquilograma ^g/kg) de peso do corpo. Alternativamente, se ocomposto for administrado oralmente, então a dose diária docomposto da invenção pode ser na faixa de o, 01 microgramaspor quilograma ^g/kg) de peso do corpo a 100 miligramaspor quilograma (mg/kg) de peso do corpo.Os compostos de fórmula (I) e os saisfarmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser usados deforma isolada, porém, geralmente, serão administrados naforma de uma composição farmacêutica, na qual ocomposto/sal (ingrediente ativo) de fórmula (I) está emassociação com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitáveis. Os procedimentosconvencionais para a seleção e preparação de adequadasformulações farmacêuticas são descritos, por exemplo, napublicação "Pharmaceuticals - The Science of Dosage FormDesigns", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988,Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica irá, preferivelmente, compreender de o,05 a99% em peso, mais pref erivelmente, de o, 05 a 80% em peso,ainda mais pref erivelmente, de 0,10 a 70% em peso e maisainda preferivelmente, de 0,10 a 50% em peso do ingredienteativo, em que todas as percentagens em peso são baseadas nacomposição total.
A presente invenção também proporciona umacomposição farmacêutica que compreende um composto defórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,conforme anteriormente definido, em associação com umadjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamenteaceitáveis.
A invenção proporciona ainda um processo para apreparação de uma composição farmacêutica da invenção, cujoprocesso compreende a mistura de um composto de fórmula (I)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido, com um adjuvante, diluente ouveiculo farmaceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica pode ser administradatopicamente (por exemplo, à pele ou ao pulmão e/ou às viasaéreas) na forma de cremes, soluções, suspensões, aerossóisà base de heptafluoroalcano e formulações de pó seco, porexemplo, formulações mo dispositivo inalador conhecido comoTurbuhaler®; ou sistemicamente, por exemplo, medianteadministração oral na forma de comprimidos, cápsulas,xaropes, pós ou grânulos ou mediante administraçãoparenteral, na forma de soluções ou suspensões; ou atravésde administração subcutânea ou, ainda, por administraçãoretal na forma de supositórios ou pela via transdérmica.
As formulações de pó seco e de aerossóispressurizados de HFA da invenção podem ser administradaspor meio de inalação oral ou nasal. Para inalação, ocomposto é desejavelmente finamente dividido. O compostofinamente dividido preferivelmente apresenta um diâmetromédio de massa inferior a 10 μπι, podendo ser suspenso emuma mistura de propelente com a ajuda de um dispersante,tal como, um ácido C8-C20 graxo ou um sal do mesmo (porexemplo, ácido oléico), um sal de bile, um fosfolipideo, umalquil-sacarideo, um tensoativo perfluorado oupolietoxilado ou outro dispersante farmaceuticamenteaceitável.
Os compostos da invenção podem também seradministrados por meio de um inalador de pó seco. Oinalador pode ser um inalador de dose única ou de múltiplasdoses, podendo ser um inalador de pó seco atuado pelarespiração.
Uma possibilidade é misturar o composto finamentedividido da invenção com uma substância veiculo, porexemplo, um mono-, di- ou um polissacarideo, um álcool deaçúcar ou outro poliol. Veículos adequados incluem osaçúcares, por exemplo, lactose, glicose, rafinose,melezitose, lactitol, maltitol, trealose, sacarose,manitol; e amido. Alternativamente, o composto finamentedividido pode ser revestido com outra substância. A misturaem pó pode também ser dispensada dentro de cápsulas degelatina dura, cada qual contendo a desejada dose docomposto ativo.
Outra possibilidade é processar o pó finamentedividido em esferas, as quais se rompem durante oprocedimento de inalação. Esse pó na forma de esferas podeser enchido dentro do reservatório de fármaco de uminalador de múltiplas doses, por exemplo, o inaladorconhecido como Turbuhaler®, em que uma unidade de dosagemmede a dose desejada que é depois inalada pelo paciente.Mediante esse sistema, o ingrediente ativo, com ou sem umasubstância veículo, é liberado ao paciente.
Para administração oral, o composto da invençãopode ser misturado com um adjuvante ou veículo, porexemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido,por exemplo, amido de batata, amido de milho ouamilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, porexemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou umlubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearatode cálcio, polietilenoglicol, uma cera, parafina esimilares, sendo depois prensado na forma de comprimidos.
Se forem requeridos comprimidos revestidos, os núcleos,preparados conforme descrito acima, podem ser revestidoscom uma solução concentrada de açúcar que pode conter, porexemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido detitânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestidocom um adequado polímero dissolvido em um solvente orgânicofacilmente volátil.
Para a preparação de cápsulas de gelatinaelástica, o composto da invenção pode ser misturado, porexemplo, com um óleo vegetal ou polietilenoglicol. Ascápsulas de gelatina dura podem conter grânulos docomposto, usando os excipientes acima mencionados para aformação dos comprimidos. Também, as formulações líquidasou semi-sólidas do composto da invenção podem ser enchidasdentro das cápsulas de gelatina dura.
As preparações líquidas para aplicação oral podemse apresentar na forma de xaropes ou suspensões, porexemplo, soluções contendo o composto da invenção, obalanço sendo açúcar e uma mistura de etanol, água,glicerol e propilenoglicol. Opcionalmente, essaspreparações líquidas podem conter agentes corantes, agentesaromatizantes, sacarina e/ou carboximetilcelulose comoagente de espessamento ou outros excipientes conhecidospelos especialistas versados na técnica.Os compostos da invenção podem ser tambémadministrados em conjunto com outros compostos usados parao tratamento dos condicionamentos doentios mencionadosacima.
Portanto, a invenção se refere ainda a terapiascombinatórias, em que um composto da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composiçãofarmacêutica ou formulação compreendendo um composto dainvenção, é administrada simultaneamente ouseqüencialmente, ou como uma preparação combinada com outroagente ou outros agentes terapêuticos, para o tratamento deum ou mais dos condicionamentos doentios relacionados.
Em particular, para o tratamento de doençasinflamatórias, tais como (mas sem que seja a isso limitado)artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica,doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoriase edoença inflamatória do intestino, os compostos da presenteinvenção podem ser combinados com os agentes listadosabaixo a seguir: agentes não-esteróides antiinflamatórios(daqui em diante referidos como NSAIDs), incluindo osinibidores não seletivos de ciclooxigenase C0X-1/C0X-2,aplicados tanto pela via tópica como sistemicamente (taiscomo, piroxicam, diclofenac, ácidos propiônicos, tais como,naproxeno, flubirprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno eibuprofeno; fenamatos, tais como, ácido mefenâmico,indometacina, sulindac; azapropazona, pirazolonas, comofenilbutazona, salicilatos, como aspirina); inibidoresseletivos de COX-2 (tais como, meloxicam, celecoxib,rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib eetoricoxib); doadores de óxido nítrico inibidores deciclooxigenase (CINODs); glicocorticosteróides(administrados pelas rotas tópica, oral, intramuscular,intravenosa ou intraarticular); metotrexato, leflunomida,hidroxicloroquina, penicilamina D; auranofina ou outraspreparações orais à base de ouro; analgésicos, diacereina,terapias intraarticulares, tais como, derivados do ácidohialurônico e suplementos nutricionais, como glicosamina.
A presente invenção se refere ainda à combinaçãode um composto da invenção ou um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo, junto com uma citocina ou agonista ouantagonista da função citocina (incluindo os agentes queatuam nos caminhos de sinalização da citocina, tais como,moduladores do sistema SOCS), incluindo os alfa-, beta- egama-interferons; fator de crescimento do tipo insulina dotipo I (IGF-I) ; interleucinas (IL) , incluindo ILl a IL17 eantagonistas ou inibidores de interleucina, tal como,anaquinra; inibidores do fator de necrose de tumor alfa(TNF-α), tais como, os anticorpos monoclonais anti-TNF (porexemplo, infliximab, adalimumab e CDP-870) e osantagonistas do receptor de TNF, incluindo as moléculas deimunoglobulina (como etanercept) e agentes de baixo pesomolecular, como pentoxifilina.
Além disso, a presente invenção se refere a umacombinação de um composto da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo com um anticorpomonoclonal cujo alvo são os linfócitos B (tal como, CD20(rituximab), MRA-alLl6R ou linfócitos T, CTLA4-Ig, HuMax11-15).A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, com um modulador da função do receptorde quimocina, tal como, um antagonista de CCR1, CCR2,CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9,CCRlO e CCRll (para a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3,CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRl (para afamília C-X3-C).
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um inibidor de metaloproteases dematrizes (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenasese as gelatinases; assim como, agrecanase; especialmente acolagenase 1 (MMP-I), colagenase 2 (MMP-8), colagenase 3(MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10)e estromelisina 3 (MMP-Il) e MMP-9 e MMP-12, incluindoagentes, tais como, doxiciclina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um inibidor de biossíntese deleucotrieno, um inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ouantagonista da proteína de ativação de 5-lipoxigenase(FLAP), tais como: zileuton; ABT-761; fenleuton;tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; um composto detiofeno-2-alquilsulfonamida N- (5-substituído); 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas; metoxitetraipiranos, tal como,Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto de 2-cianonaftaleno substituído por piridinila, tal como, L-739,010; um composto de 2-cianoquinolina, tal como, L-746,530; ou um composto de indol ou quinolina, tal como,MK-591, MK-886 e BAY x-1005.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um antagonista de receptor paraleucotrienos (LT)B4, LTC4, LTD4 e LTE4), selecionado dogrupo que consiste de fenotiazin-3-onas, tais como, L-651, 392; compostos de amidino, tal como, CGS-250-19c;benzoxalaminas, como ontazolast; benzenocarboximidamidas,tal como, BIIL 284/260; e compostos, tais como,zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast(MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) e BAYx-7195.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um inibidor de fosfodiesterase(PDE), tal como, metilxantanina, incluindo teofilina eaminofilina; um inibidor seletivo de isoenzima de PDE,incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor da isoformaPDE4D ou um inibidor de PDE5.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um antagonista do receptor dehistamina do tipo 1, tal como, cetirizina, loratadina,desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina,astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina,prometazina, ciclizina ou mizolastina, aplicada pelas rotasoral, tópica ou parenteral.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um inibidor de bombardeio de próton(tal como, omeprazol) ou um antagonista do receptorgastroprotetor de histamina do tipo 2.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um antagonista do receptor dehistamina do tipo 4.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente simpatomiméticovasoconstritor agonista dos adrenoceptores alfa-l/alfa-2,tais como, propilexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina,efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina,cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetraidrozolina,cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina oucloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com agentes anticolinérgicos, incluindoos antagonistas do receptor muscarinico (Ml, M2 e M3) , taiscomo, atropina, hioscina, glicopirrolato, brometo deipratrópio, brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio;pirenzepina ou telenzepina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com uma cromona, tal como, cromoglicatosódico ou nedocromila sódica.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente glicocorticóide, tal como,flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato debeclometasona, budesonida, propionato de fluticasona,ciclesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente que modula um receptor dehormônio nuclear, tal como, PPARs.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, com uma imunoglobulina (Ig) ou umapreparação de Ig ou um antagonista ou anticorpo que modulaa função de Ig, tal como, anti-IgE (por exemplo,omalizumab) .
A presente invenção refere-se ainda à combinação
de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com outro agente antiinflamatórioaplicado de modo sistêmico ou tópico, tal como, talidomidaou um derivado do mesmo, tal como, um composto deretinóide, ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com misturas de aminossalicilatos esulfapiridina, tais como, sulfassalazina, mesassalazina,balsalazida e olsalazina; e agentes imunomodulatórios, taiscomo, as tiopurinas e corticosteróides, como a budesonida.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente antibacteriano, tal como,um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolideo,uma beta-lactama, uma fluoroquinolona, metronidazol, umaminoglicosideo inalado; um agente antiviral, incluindoaciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir,cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir eoseltamavir; um agente inibidor de protease, tal como,indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; um inibidorde transcriptase reversa de nucleosideo, tal como,didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ouzidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosideo, tal como, nevirapina ou efavirenz.
A presente invenção refere-se ainda àcombinação de um composto da invenção ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo com um agentecardiovascular, tal como, um bloqueador de canal de cálcio,um bloqueador do adrenoceptor-beta, um inibidor de enzimaconversora de angiotensina (ACE), um antagonista doreceptor 2 de angiotensina; um agente de redução delipidio, tal como, uma estatina ou um fibrato; um moduladorda morfologia de célula do sangue, tal como, pentoxifilina;um agente trombolítico ou um anticoagulante, tal como, uminibidor de agregação de plaquetas.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente do Sistema Nervoso Central(CSN), tal como, um agente antidepressivo (tal como,sertralina), uma droga anti-Parkinsoniana (tal como,deprenil, L-Dopa, ropinirol, pramipexol; um inibidor deMAOB, tal como, selegina e rasagilina; um inibidor de comP,tal como, tasmar; um inibidor A-2; um inibidor dereabsorção de dopamina; um antagonista de NMDA; um agonistade nicotina; um agonista de dopamina ou um inibidor desintase de óxido nitrico neuronal), ou uma droga anti-Alzheimer, tal como, donepezil, rivastigmina, tacrina; uminibidor de COX-2, tal como, propentofilina ou metrifonato.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente para o tratamento de doraguda ou crônica, tal como, um analgésico de atuaçãocentral ou periférica (por exemplo, um opióide ou umderivado do mesmo), carbamazepina, fenitoina, valproato desódio, amitriptilina ou outros agentes antidepressivos,paracetamol, ou um agente antiinflamatório não-esteróide.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente anestésico aplicado nolocal, parenteralmente ou de forma tópica (incluindo aforma inalada), tal como, lignocaina ou um derivado domesmo.
Um composto da presente invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser usadoem combinação com um agente antiosteoporose, incluindo umagente hormonal, tal como, raloxifeno ou um bifosfonato,tal como, alendronato.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, juntamente com:(i) um inibidor de triptase; (ii) um antagonista do fatorde ativação de plaquetas (PAF); (iii) um inibidor de enzimaconversora de interleucina (ICE); (iv) um inibidor deIMPDH; (v) inibidores de aderência de molécula, incluindoum antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) um inibidorde cinase, como um inibidor de tirosina cinase (tais como,Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, mesilato de gefitinibou imatinib), uma serina/treonina cinase (tal como, uminibidor de uma cinase MAP, como p38, JNK, proteína cinaseA, B ou C, ou IKK) ou uma cinase envolvida na regulação dociclo celular (tal como, uma cinase dependente de cilina);(viii) um inibidor de glicose-β fosfato desidrogenase; (ix)um antagonista do receptor B.subl, ou B.sub2, de cinina;(x) um agente antigota, por exemplo, colchicina; (xi) uminibidor de xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii)um agente uricosúrico, por exemplo, probenecida,sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) um secretagogo dehormônio do crescimento; (xiv) um agente transformador defator de crescimento (TGFP); (xv) um fator de crescimentoderivado de plaqueta (PDGF); (xvi) um fator de crescimentode fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento defibroblasto básico (bFGF); (xvii) um fator de estimulaçãode colônia de macrófago granulócito (GM-CSF); (xviii) umcreme de capsaicina; (xix) um antagonista de receptorNK.subi, ou NK.sub3, de taciquinina, tais como, NKP-608C,SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) um inibidor deelastase, tal como, UT-77 ou ZD-0892; (xxi) um inibidor daenzima conversora de TNFa (TACE); (xxii) um inibidor desintase induzida por óxido nitrico (iNOS); (xxiii) umamolécula homóloga ao receptor quimioatrativo expressa nascélulas TH2 (tal como, um antagonista de CRTH2); (xxiv) uminibidor de P-38; (xxv) um agente modulador da função dosreceptores tipo Toll (TLR); (xxvi) um agente modulador daatividade de receptores purinérgicos, tal como, P2X7;(xxvii) um inibidor de ativação do fator de transcrição,tal como, NFkB, API ou STATS; ou (xxviii) um agonista dereceptor de glicocorticóide não-esteróide.
Quando tal combinação for administrada porinalação, então, ou referidos um ou mais agentes além docomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, podem ser selecionados da lista quecompreende:
- um inibidor de PDE4, incluindo um inibidor da isoforma dePDE4D;
- um agonista do receptor de glicocorticóide (por exemplo,um agonista de receptor de glicocorticóide não esteróide ouum agonista de receptor de glicocorticóide esteróide (talcomo, buddesonida);
- um antagonista do receptor muscarinico (por exemplo, umantagonista Ml, M2 ou M3, tal como, um antagonista seletivoM3), tal como, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio,brometo de oxitrópio, pirenzepina, telenzepina ou umbrometo de glicopirrônio (tal como, brometo de R,R-glicopirrônio ou uma mistura de brometo de R, S- e S,R-glicopirrônio);
- um modulador da função do receptor de quimocina (talcomo, um antagonista do receptor CCRl); ou- um inibidor da função da cinase p38,
Um composto da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser usadoem combinação com agentes terapêuticos existentes para otratamento de câncer, onde adequados exemplos de agentesincluem:
(i) uma droga antiproliferativa/antineoplástica ou umamistura das mesmas, conforme usado na oncologia médica,tais como, um agente de alquilação (por exemplo,cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrogêniomustarda, melfalana, clorambucil, bussulfano ounitrosouréia); um antimetabólito (por exemplo, umantifolato, tal como, uma fluoropirimidina, por exemplo, 5-fluorouracil ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinaarabinoside, hidroxiuréia, gemcitabina ou paclitaxel); umantibiótico antitumor (por exemplo, uma antraciclina, talcomo, adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina,epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina oumitramicina); um agente antimitótico (por exemplo, umvinca-alcalóide, tal como, vincristina, vinblastina,vindesina ou vinorrelbina, ou um taxóide, como taxol outaxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo,uma epipodofilotoxina, tal como, etoposideo, teniposideo,ansacrina, topotecana ou uma camptotecina);
(ii) um agente citostático, tal como, um antiestrogênio(por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno,droloxifeno ou iodoxifeno); um infra-regulador do receptorde estrogênio (por exemplo, fulvestrant); um antiandrogênio(por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ouacetato de ciproterona); um antagonista de LHRH ou agonistade LHRH (por exemplo, gosserelina, leuprorrelina oubusserelina); um progestogênio (por exemplo, acetato demegestrol); um inibidor de aromatase (por exemplo,anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ; ou uminibidor de 5a-redutase, tal como, finasterida;
(iii) um agente que inibe a invasão de célula de câncer(por exemplo, um inibidor de metaloproteinase, comomarimastat ou um inibidor da função do receptor ativador deplasminogênio urocinase);
(iv) um inibidor da função do fator de crescimento, porexemplo, um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo,o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab ou o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de farnesiltransferase, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidorde serina/treonina cinase, um inibidor da família do fatorde crescimento epidermal (por exemplo, um inibidor detirosina cinase da família EGFR, tais como, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil)-6, 7-bis(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolino-propóxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor dafamília do fator de crescimento derivado de plaqueta ou uminibidor da família do fator de crescimento de hepatócitos;
(v) um agente antiangioênico, como aqueles que inibem osefeitos do fator de crescimento endotelial vascular (porexemplo, o anticorpo do fator de crescimento celularendotelial anti-vascular, bevacizumab, um compostodivulgado nos Documentos de Patentes WO 97/22596, WO97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354) ou um composto quefunciona através de outros mecanismos (por exemplo,linomida, um inibidor de função de integrina ανβ3 ou umaangiostatina);
(vi) um agente causador de danos vasculares, tal como,combretastatina A4 ou um composto divulgado nos Documentosde Patentes WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente usado em terapias anti-sentido, porexemplo, aqueles que são dirigidos aos alvos listadosacima, tal como, ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras;
(viii) um agente usado em abordagens de terapia de gene,incluindo, por exemplo, abordagens de substituição de genesanômalos, tais como, o gene anômalo p53 ou os anômalosBRCAl ou BRCA2, abordagens de GDEPT (terapia de pró-drogade enzima dirigida a um gene), como aquelas que utilizamcitosina deaminase, timidina cinase ou uma enzimabacter.iana de nitroredutase e abordagens para aumentar atolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, talcomo, terapia de gene resistente a múltiplas drogas; ouix) um agente usado em abordagens imunoterapêuticas,incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo paraaumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente,tal como, transfecção com citocinas, tais como,interleucina 2, interleucina 4 ou o fator de estimulação decolônia de macrófago-granulócito; abordagens para diminuira anergia da célula T; abordagens usando células imunestransfectadas, tais como, células dendriticas transfectadascom citocina; abordagens usando linhas celulares de tumortransfectadas com citocina e abordagens usando anticorposanti-idiotipicos.
A presente invenção será agora explanada fazendo-se referência aos seguintes exemplos ilustrativos.
Métodos Gerais
Os espectros de 1H NMR foram registrados em umequipamento Varian Inova de 400 MHz ou um equipamentoVarian Mercury-VX de 300 NHz. Os picos centrais declorofórmio-d (δΗ 7,27 ppm) , sulfóxido de dimetila-dí? (δΗ2, 50 ppm), acetonitrila-d3 (δΗ 1,95 ppm) ou metanol-d4 (δΗ3,31 ppm) foram usados como referências internas.Procedimentos de cromatografia de coluna foram executadosusando silica gel (0,040 - 0,063 mm, da Merck). A menos queindicado em contrário, os materiais de partida foramcomercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentescomerciais usados foram de grau de laboratório, tendo sidoutilizados conforme recebidos.
0 método seguinte foi usado para análise deLC/MS:
Instrumento: Agilent 1100; Coluna: Águas Symmetry 2,1 χ 30mm; APCI de massa; Vazão de o,7 mL/min; Comprimento de onda254 nm; Solvente A: água + TFA o,l%; Solvente B:acetonitrila + TFA 0,1%; Gradiente: 15-95% Β, 8 minutos,95% Β, 1 minuto.
A análise de cromatografia foi processada em umacoluna Ci8, da Symmetry, 2,1 χ 30 mm, com 3,5 μπι de tamanhode partícula, tendo uma fase móvel deacetonitrila/água/ácido trifluoroacético 0,1%, em umgradiente de 5% a 95% acetonitrila durante 8 minutos em umavazão de 0,7 mL/min.
As abreviações ou termos usados nos exemplos têmo seguinte significado:
- HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho.
Exemplo 1
Trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[3-({2-[2-(1-naftil)etóxi]etil}tio)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
a) 3-[2-(2-Naftalen-l-il-etóxi)-etilssulfanil]-propan-l-ol
Uma mistura de 1-(2-vinilóxi-etil)-naftaleno(preparada conforme descrito no documento de patente WO97/23470) (2, 04 g , 3-mercapto-l-propanol (0,95 g) e 2,2'-azobisisobutironitrila (0,05 g) foi aquecida à temperaturade 60 0C durante 3 horas. A mistura foi posteriormenteresfriada para a temperatura ambiente e purificada porcromatografia flash em silica gel, eluindo com acetato deetila a 40% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (2,4 g).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8,08 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) ,7, 80-7, 78 (m, 1H) , 7, 57-7,49 (m, 2H) , 7,45-7,41 (m, 2H) ,4,45 (t, 1H), 3,73 (t, 2H) , 3,57 (t, 2H) , 3,44 (q, 2H) ,3,31-3,28 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 1,66-1,60(m, 2H).
b) 3-[2-(2-Naftalen-l-il-etóxi)-etilssulfanil]-propionaldeido
Uma solução de cloreto de oxalila (482 mg) emdiclorometano (15 mL) , agitada à temperatura de -78°C sobatmosfera de nitrogênio, foi tratada com gotas de umasolução de sulfóxido de dimetila (593 mg) em diclorometano(2 mL). A mistura foi agitada à temperatura de -78°Cdurante 10 minutos e, em seguida, tratada com gotas de umasolução de 3-[2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etilssulfanil]-propan-l-ol (Exemplo (la), 1,0 g) , em diclorometano (3 mL) .Após mais 15 minutos à temperatura de -78°C, foi adicionadatrietilamina (1,74 g) em gotas e, em seguida, a mistura foideixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora.A mistura reacional foi resfriada rapidamente pela adiçãode uma solução aquosa saturada de cloreto de amônia (10mL) , a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A faseorgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro,filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foipurificado por cromatografia flash em silica gel, eluindocom acetato de etila a 20% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (0,49 g).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9,60 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92(d, 1H), 7, 80-7, 78 (m, 1H) , 7, 57-7, 49 (m, 2H) , 7,45-7,41(m, 2H) , 3,74 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 3, 32-3,28 (m, 2H) ,2, 76-2, 73 (m, 2H), 2,69-2,63 (m, 4H).
c) 7-[(IR)-2-Azido-l-hidroxietil]-4-(benzilóxi)-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona
A uma solução de 4-(benzilóxi)-7-[(IR)-2-bromo-l-hidroxietil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (preparada pelométodo descrito no documento de patente WO 2004/016578)(340 mg) em sulfóxido de dimetila (8 mL) foi adicionadaazida de sódio (231 mg) e iodeto de sódio (147 mg) . Amistura reacional foi aquecida à temperatura de 65°Cdurante 5 horas. Ao final desse período, a mistura foifracionada em acetato de etila e água, a fase orgânica foilavada com água, seca com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 20% em tolueno, para proporcionar ocomposto do subtítulo (195 mg).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,89 (s, 1H) , 7,54 (d, 2Ή),7,38 (t, 2H) , 7,33-7, 29 (m, 1H) , 7,02 (s, 2H) , 6,13 (d,1H), 5,25 (s, 2H), 4,81-4,77 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 2H).d) Cloridrato de 7-[ (li?) -2-amino-l-hidroxietil]-4-(benzil-óxi)-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona
Uma solução de 7-((IR)-2-azido-l-hidroxietil>-A-benzilóxi-3H-benzotiazol-2-ona (Exemplo (Ic) (195 mg)), emuma mistura de etanol (8 mL) e tetraidrofurano (4 mL) foitratada com catalisador de paládio a 10% em peso sobrecarbono (20 mg) e a mistura resultante foi agitadavigorosamente sob 3 atmosferas de pressão de gás hidrogêniodurante 20 horas. 0 catalizador foi filtrado e o solventefoi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia flash em sílica gel, eluindo com amôniaaquosa concentrada a 1% e metanol a 12%, em diclorometano.
0 produto resultante foi dissolvido em 1,4-dioxano etratado com gotas de uma solução de cloreto de hidrogênio 4molar em 1,4 dioxano (0,5 mL). A evaporação do solvente sobpressão reduzida proporcionou o composto do subtítulo (160 mg).
m/e 315 (M-H)+;
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8,01 (s, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,39(t, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,04 (q, 2H), 6,39 (d, 1H) , 5,26 (s,2H), 4,83 (dt, 1H), 2,97-2,83 (m, 2H).
e) 4-(Benzilóxi)-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[3-({2-[2-(1-naftil) -etóxi]etil}tio)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona
Uma solução de cloridrato de 7-((IR)-2-amino-l-hidroxietil) -4-benzilóxi-3H-benzotiazol-2-ona (Exemplo(Id), (157 mg)), em metanol (6 mL), foi tratada com 3- [ 2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etilssulfanil]-propionaldeído(Exemplo (Ib) , (128 mg)) e ácido acético (30 mg). A misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e, emseguida, tratada com cianoboroidreto de sódio (17 mg). Aagitação continuou à temperatura ambiente por mais 20 horase ao final deste período, o solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo obtido foi fracionado emamônia aquosa diluída e acetato de etila. A fase orgânicafoi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada sob pressão reduzida, paraproporcionar um produto bruto. O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom amônia aquosa concentrada a 1% e metanol a 6% emdiclorometano, para proporcionar o composto do subtítulo(94 mg).m/e 589 (M+H+, 100%) .
f) Trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[3-({2-[2-(1-naftil)etóxi]etil}tio)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona
Uma solução de 4-(benzilóxi)-7-((IR)-l-hidróxi-2-{ [3-({2-[2-(1-naftil)etóxi]etil}tio)propil]aminojetil) -1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo (Ie), 94 mg) em ácidofórmico a 98% (5 mL), foi tratada com paládio negro (10 mg)e a mistura foi vigorosamente agitada à temperaturaambiente sob atmosfera de nitrigênio. Foram adicionadas 10mg, em porções, de paládio negro, com intervalos de 30minutos por um período de 5 horas. Ao final deste período,a mistura foi filtrada e a solução resultante foi evaporadasob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado porHPLC de fase reversa, usando uma eluição de gradiente de 5%a 75% de acetonitrila em ácido trifluoroacético aquoso a0,2%, para proporcionar o composto do título (30 mg).m/e 499 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,67 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H) ,8,61 (s, 2H) , 8,08 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,81-7,78 (m,1H), 7, 58-7, 40 (m, 4H) , 6,93 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 6,45(d, 1H), 4, 88-4, 85 (m, 1H) , 3,74 (t, 2H) , 3,59 (t, 2H) ,3, 05-2, 95 (m, 4H) , 2,65 (t, 2H) , 1,91-1,81 (m, 2H) .
Exemplo 2
Trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[3-({2-[2-(1-naftil)etóxi]etilJsulfonil)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2 (3H) -ona
( (li?) -l-hidróxi-2-{ [3- ({2- [2- (1-naftil) etóxi] etil} tio) -propil}amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo 1, 83mg), em etanol (5 mL) , foi tratada com ácido 3-cloroperoxibenzoico (62 mg de reagente de grau 75%) e asolução foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente.O solvente foi evaporado sob uma corrente de gás
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-nitrogênio e o resíduo foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 10% em diclorometano. 0 produto resultantefoi novamente purificado por HPLC de fase reversa, usandouma eluição de gradiente de 5% a 75% de acetonitrila emácido trifluoroacético aquoso a 0,2%, para proporcionar ocomposto do título (30 mg),m/e 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,68 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H) ,8, 68 (s, 2H) , 8,08 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) ,7,57-7,49 (m, 2H) , 7,46-7, 40 (m, 2H) , 6,94 (d, 1H) , 6,78(d, 1H), 6,47 (d, 1H) , 4, 87-4, 83 (m, 1H) , 3,81-3,76 (m,4H), 3,38 (t, 2H), 3,11-3,00 (m, 6H), 2,05-1,99 (m, 2H).
Exemplo 3
Trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[(1R)-l-hidróxi-2-({3-[2-(2-feniletóxi)etóxi]propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2 (3 H) -ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
a) 4-(Benzilóxi)-7-[(1K)-l-hidróxi-2-({3-[2-(2-feniletóxi)-etóxi]propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
O composto do subtítulo foi preparado a partir decloridrato de 7-[(1R)-2-amino-l-hidroxietil]-4-(benzilóxi)-1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona (Exemplo (1d) , 250 mg) e 3-(2-(2-feniletóxi)etóxi)-propanal (preparado conforme descrito nodocumento de patente WO 93/24473, 157 mg), usando o métododo Exemplo (Ie). 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash em silica gel, eluindo com amôniaaquosa concentrada a 1% e metanol a 8% em diclorometano,para proporcionar o composto do subtítulo (160 mg).m/e 523 (M+H)+.
b) Trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[(IR)-l-hidróxi-2-({3-[2-(2-feniletóxi)etóxi]propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2 (3H) -ona
0 composto do título foi preparado a partir de 4-(benzilóxi)-7-[(IR)-l-hidróxi-2-({3-[2-(2-feniletóxi)-etóxi]propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo(3a), 160 mg) usando o método do Exemplo (If) . 0 produtobruto foi purificado por HPLC de fase reversa e uma eluiçãode gradiente de 5% a 75% de acetonitrila em ácidotrifluoroacético aquoso a 0,2%, para proporcionar ocomposto do título (40 mg).
m/e 433 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,67 (s, 1H) , 10,26 (s, 1H) ,8,67 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,30-7,15 (m, 5H) , 6,92 (d,1H), 6,77 (d, 1H), 6,46 (s, 1H) , 4, 89-4, 86 (m, 1H) , 3,60(t, 2H) , 3,43 (t, 2H), 3,03 - 3,01 (m, 4H) , 2,80 (t, 2H) ,1, 93-1, 80 (m, 2H).Exemplo 4
Cloridrato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[2-({2-[2-(1-naftil)etóxi]etil}tio)etil]aminojetil)-1,3-benzotiazol-2 (3H) -ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
a) 2-[2-(2-Naftalen-l-il-etóxi)-etilssulfanil]-etanol
Os compostos de 1-(2-vinilóxi-etil)-naftaleno(1,95 g) e 2-mercaptoetanol (0,78 g, 0,7 mL) forammisturados e foi adicionado 2,2'-azobisisobutironitrila (40mg). A mistura foi aquecida à temperatura de 50°C durante 2horas, resfriada e diluída com diclorometano (5 mL) . Asolução foi purificada por cromatografia em sílica gel,eluindo com acetato de etila/isoexano (1/9 a 1/1), paraproporcionar o composto do subtítulo (2,04 g) na forma deum óleo.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,74(d, 1H), 7, 54-7, 46 (m, 2H) , 7, 43-7, 37 (m, 2H) , 3,82 (t,2H) , 3,71 (q, 4H) , 3,65 (t, 3H) , 3,39 (t, 2H) , 2,73 (t, 4H).
b) Cloridrato de 7-[ (li?) -2-amino-l-hidroxietil] -4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-onaUma solução de cloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-(benzilóxi)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona(Exemplo (Id) , 1,8 g) , em metanol (60 mL) e ácidoclorídrico concentrado (4 mL), foi agitada vigorosamente napresença de um catalisador de paládio a 10% em peso sobrecarbono (0,36 g) e sob 4 atmosferas de pressão de gáshidrogênio durante 2 horas. Em seguida, foi adicionadonovamente catalisador de paládio a 10% em peso sobrecarbono (0,24 g) e a agitação continuou sob pressão dehidrogênio durante 1 hora. O catalizador foi filtrado e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, paraproporcionar o composto do subtítulo (1,3 g).m/e 227 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,70 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) ,8, 04 (s, 3H), 6,92 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,32 (d, 1H) ,4,81-4,79 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 2H).
c) Cloridrato de 4-hidróxi-7-((IK)-l-hidróxi-2-{[2-({2-[2-(1-naftil)etóxi]etil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2( 3H) -ona
A uma solução de 2-[2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etilssulfanil]-etanol (Exemplo (4a), 0,21 g) , emdiclorometano (10 mL), foi adicionado clorocromato depiridínio (0,484 g) e a mistura foi agitada durante 2horas. A mistura reacional foi purificada por cromatografiaem sílica gel (10 mm χ 20 mm, a coluna de sílica sendolavada com acetato de etila/isoexano, 1:1). O resíduo, apósevaporação sob pressão reduzida, foi dissolvido em metanol(5 mL) e foram adicionados cloridrato de 7-[ (IR)-2-amino-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo(4b), 0,113 g) e ácido acético (0,05 mL) e a mistura foiagitada durante 1 hora. Depois, foi adicionadocianoboroidreto de sódio (0,031 g) e a mistura reacionalfoi agitada durante a noite. Em seguida, foi adicionadaamônia aquosa concentrada (0,1 mL) e a mistura foiconcentrada em silica gel e o resíduo purificado porcromatografia em silica gel, eluindo com amônia 0,7N emmetanol a 1-10%, em diclorometano, para proporcionar oproduto que foi novamente purificado por HPLC de fasereversa, usando ácido trifluoroacético 0,2M a 5-95% emacetonitrila. Os compostos contendo frações foramconcentrados e o resíduo foi dissolvido em cloreto dehidrogênio 4N, em 1,4-dioxano (5 mL) e concentrado. 0resíduo foi triturado com éter e o éter foi decantado paraproporcionar o composto do título (0,028 g) na forma de umsólido branco,
m/e 485 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,69 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H),8,90 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H),7,79 (dd, 1H), 7, 57-7, 48 (m, 2H) , 7,43 (q, 2H) , 6,91 (d,1H) , 6,78 (d, 1H), 6,44 (d, 1H) , 4,93-4, 89 (m, 1H) , 3,75(t, 2H) , 3,60 (t, 2H), 3,30 (t, 2H) , 3,16-3,09 (m, 2H) ,3,06-2,99 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,71 (t, 2H).
Exemplo 5
Cloridrato de 7- ( (IR) -2-{ [3- ({3-[2-(4-bromofenil)etóxi]-propil}tio)propil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3Η) -ona
a) Ester 3-alilssulfanil-propilico do ácido tolueno-4-sulfônico
Uma solução de 3-(2-propeniltio)-1-propanol (3,7g) em diclorometano (25 mL) foi tratada com trietiíamina(3,12 g) , 4-(dimetilamino)piridina (0,2 g) e cloreto detosila (5,87 g) , e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi diluídacom clorofórmio, lavada com água e a camada orgânica foievaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom éter dietílico a 40% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (5,22 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 5,73-5,69 (m, 1H) , 5, 08-5,04 (m, 2H) , 4,13 (t, 2H) , 3,06 (d,2H), 2,47-2,43 (m, 5H), 1,91-1,87 (m, 2H).
b) 1-[2-(3-Alilssulfanil-propóxi)-etil]-4-bromo-benzenoUma solução de álcool 4-bromofenetíIico (4,12 g)em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada em gotas a umasuspensão agitada de hidreto de sódio (0,8 g de hidreto desódio a 60%) em tetraidrofurano (20 mL) , à temperatura de0°C. Δ mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora e, em seguida, resfriada para a temperatura de 0°C, naqual uma solução de éster 3-alilssulfanil-propilico doácido tolueno-4-sulfônico (Exemplo (5a), 5,2 g) emtetraidrofurano (10 mL) foi adicionada em gotas. A misturareacional foi aquecida ao refluxo durante 3 horas e, emseguida, agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Amistura reacional foi resfriada rapidamente mediante adiçãode excesso de ácido clorídrico aquoso diluído. A misturafoi posteriormente baseificada pela adição de bicarbonatode sódio aquoso saturado e foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura aquosa,seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removidosob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (2,52 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7, 46-7,05 (m, 4H), 5, 85-5,70 (m,1H), 5,14-5,02 (m, 2H) , 3, 65-3,56 (m, 2H) , 3,54-3, 45 (m,2H) , 3,15-3,07 (m, 2H) , 2, 87-2,77 (m, 2H) , 2,53-2, 46 (m,2H), 1,88-1,73 (m, 2H).
c) 3-{3-[2-(4-Bromofenil)-etóxi]-propilssulfanil}-propan-l-ol
A uma solução de 1-[2-(3-alilssulfanil-propóxi)-etil]-4-bromo-benzeno (Exemplo (5b), 2,2 g) em tetraidro-furano (40 mL), foi adicionada, em gotas, uma solução 0,5molar de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano em tetraidrofurano (28mL). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Amistura reacional foi posteriormente resfriada para atemperatura ambiente e tratada com uma solução 3 molar dehidróxido de sódio aquoso (2,56 mL), seguido de uma soluçãode peróxido de hidrogênio aquoso a 35% (2,28 mL). A misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depoistratada com cloreto de sódio sólido. O solvente foidecantado, seco e evaporado sob pressão reduzida. O produtobruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel,eluindo com acetato de etila a 33% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (1,48 g).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7,45 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,45(t, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,46-3,41 (m, 4H) , 2,76 (t, 2H) ,2,49-2,42 (m, 4H), 1,72-1,58 (m, 4H).
d) 3-{3-[2-(4-Bromofenil)-etóxi]-propilssulfanil}-propionaldeido
O composto do subtítulo foi preparado a partir de3-{3-[2-(4-bromo-fenil)-etóxi]-propilssulfanil}-propan-l-ol(Exemplo (5c), 620 mg), usando o método do Exemplo (Ib). 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 20% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (200 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,63 (s, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,19(d, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 2,77 (t, 2H) , 2,73-2,66 (m, 4H), 1, 73-1, 67 (m, 2H) .e) Cloridrato de 7-( (II?)-2-{ [3-({3-[2-(4-bromofenil)-etóxi]propil}tio)propil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona
A uma solução de cloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo(4b), 100 mg) em metanol (7 mL) , foram adicionados 3—{3— [2 —(4-bromo-fenil)-etóxi]-propilsulfanil}-propionaldeido(Exemplo (5d) , 126 mg) e ácido acético (20 mg) . A misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos e, emseguida, tratada com cianoboroidreto de sódio (14 mg). Amistura reacional foi agitada à temperatura ambientedurante 18 horas e ao final deste período, o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi fracionadoem acetato de etila (50 mL) e salmoura aguosa saturada (50mL) contendo amônia aquosa concentrada (1 mL). A camadaorgânica foi separada, seca e evaporada sob pressãoreduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 9%, em diclorometano. 0 produto foidissolvido em metanol e tratado com excesso de cloreto dehidrogênio em dioxano. O solvente foi posteriormenteevaporado sob pressão reduzida, para proporcionar ocomposto do título (60 mg),m/e 541 (M+H+, 100%)1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,69 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) ,8,90 (s, 1H), 8,69 (s, 1H) , 7,47 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) ,6,93 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 4,93-4,90 (m,1Η) , 3,56 (t, 2Η) , 3,43 (t, 2Η) , 3, 02-2,97 (m, 4Η) , 2,77(t, 2Η), 1, 92-1, 84 (m, 2Η), 1, 75-1,68 (m, 2Η).
Exemplo 6
Cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(3-{ [3-(2-feniletóxi) propil] tio}propil) amino] etil} -1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona
<formula>formula see original document page 86</formula>
a) 3-(3-Fenetilóxi-propilssulfanil)-propan-l-ol
Uma mistura de (2-alilóxi-etil)-benzeno (885 mg),3-mercapto-l-propanol (503 mg) e 2,2'-azobis-isobutironitrila (20 mg) foi agitada sob nitrogênio àtemperatura de 60°C durante 1 hora. Δ mistura foi resfriadapara a temperatura ambiente e purificada por cromatografiaflash em silica gel, eluindo com acetato de etila a 33% emisoexano, de modo a proporcionar o composto do subtítulo(810 mg).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7,29-7,16 (m, 5H), 4,45 (t, 1H),3, 56 (t, 2H), 3,46-3, 42 (m, 4H) , 2,79 (t, 2H) , 2,48-2,44(m, 4H), 1,74-1,59 (m, 4H).
b) 3-(3-Fenetilóxi-propilssulfanil)-propionaldeidoO composto do subtítulo foi preparado a partir de3-(3-fenetilóxi-propilssulfanil)-propan-l-ol (800 mg),usando o método do Exemplo (Ib) . O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 20% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (170 mg).1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9,63 (s, 1H), 7,30-7,16 (m, 5H),3,57 (t, 2H) , 3,44 (t, 2H) , 2,79 (t, 2H) , 2,74-2, 67 (m,4H), 1,75-1,66 (m, 2H).
c) Cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(3-{[3-(2-feniletóxi)propil] tio}propil) ami.no] etil} -1, 3-benzotiazol-2(3ff) -ona
0 composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3ff)-ona (Exemplo (4b), 100 mg) e 3-(3-fenetilóxi-propilssulfanil)-propionaldeído (Exemplo (6b),96 mg), usando o método do Exemplo (5e). 0 produto brutofoi purificado por cromatografia flash em sílica gel,eluindo com amônia aquosa concentrada a 1% e metanol a 10%,em diclorometano. 0 produto foi dissolvido em metanol etratado com excesso de cloreto de hidrogênio em dioxano. 0solvente foi posteriormente evaporado sob pressão reduzida,de modo a proporcionar o composto do título (40 mg).m/e 4 63 (M+H+, 100%);
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,69 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) ,8,93 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 7,29-7,16 (m, 5H) , 6,93 (d,1H), 6,78 (d, 1H), 6,43 (d, 1H) , 4, 94-4, 92 (m, 1H) , 3,57(t, 2Η>, 3,45 (t, 2Η), 3,01-2,96 (m, 4Η), 2,79 (t, 2Η),1,92-1,84 (m, 2Η) , 1, 76-1, 69 (m, 2Η).
Exemplo 7
4-Hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2- [ (3-{2-[2-(1-naftil)etóxi]-etóxi}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
a) Ácido (2-naftalen-l-il-etóxi)-acético
A uma solução de 1-naftalenoetanol (2,85 g) emAí, A/-dimeti lformamida (40 mL) foi adicionado, em porções,hidreto de sódio a 60% (1,33 g) e a mistura resultante foiagitada à temperatura de 60°C durante 10 minutos, antes deser resfriada para a temperatura de 40°C. Ácidocloroacético (1,56 g) foi adicionado em porções e a misturareacional foi posteriormente aquecida à temperatura de 60°Cdurante 30 minutos. Após ser resfriada para a temperaturaambiente, a mistura reacional foi resfriada rapidamenteatravés da cuidadosa adição de água e, então, fracionada emágua e éter dietilico. A camada aquosa foi acidifiçada pelaadição de ácido clorídrico aquoso 2 molar, e extraída comacetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavadacom salmoura, seca e o solvente foi removido sob pressãoreduzida para proporcionar o composto do subtítulo (2,9 g).m/e 229 (M-H+, 100%) .
b) 2-(2-Naftalen-l-il-etóxi)-etanol
Uma solução de ácido (2-naftalen-l-il-etóxi)-acético (Exemplo (7a), 2,9 g) em tetraidrofurano (60 mL) ,foi tratada com gotas de uma solução 2M de complexo deborano-sulfeto de metila, em tetraidrofurano (12,6 mL) e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.Em seguida, metanol (20 mL) foi adicionado cuidadosamente ea agitação continuou durante 30 minutos. Ao final desseperíodo, os solventes foram removidos sob pressão reduzidae o resíduo foi fracionado em éter dietílico e solução decarbonato de potássio aquoso saturado. A camada orgânicafoi seca e, depois, evaporada sob pressão reduzida paraproporcionar o produto bruto, o qual foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila em isoexano (1/3), para proporcionar o composto dosubtítulo (2,03 g) .
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8,06 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) ,7, 80-7, 74 (m, 1H) , 7, 55-7, 44 (m, 2H) , 7, 43-7, 38 (m, 2H) ,4,55 (t, 1H), 3,70 (t, 2H) , 3, 50-3,42 (m, 4H) , 3,28 (t,2H) .
c) 3-[2-(2-Naftalen-l-il-etóxi)-etóxi]-proprionitrila
Uma mistura de 2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etanol(Exemplo (7b), 2,03 g) , 3-bromopropanonitrila (1,09 mL) ,hidróxido de sódio (10 g) e cloreto de tetrabutilamônio(0,1 g) em diclorometano (20 mL) e água (20 mL) foi agitadavigorosamente durante 18 horas. A mistura reacional foifracionada em água e diclorometano, a camada orgânica foilavada com ácido clorídrico aquoso diluído e, depois, comágua, antes de ser seca e evaporada sob pressão reduzida,de modo a proporcionar o produto bruto. 0 processo depurificação por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 33% em isoexano, proporcionou ocomposto do subtítulo (1,5 g).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8,06 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) ,7, 77-7, 74 (m, 1H) , 7, 52-7, 46 (m, 2H) , 7, 42-7, 38 (m, 2H) ,3,71 (t, 2H), 3,55-3,52 (m, 6H), 2,67 (t, 2H).d) Ácido 3-[2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etóxi]-propiônico
Uma mistura de 3-[2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etóxi]-proprionitrila (Exemplo (7c), 1,5 g) em ácidoclorídrico concentrado (20 mL) e água (10 mL) foi submetidaao refluxo com agitação vigorosa durante 5 horas e, depois,resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacionalfoi fracionada em éter dietílico e água e a camada orgânicaextraída com uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1molar. A camada de hidróxido de sódio aquoso foiacidificada pela adição de excesso de ácido clorídricoconcentrado e a mistura foi extraída com acetato de etila,lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidroe evaporada sob pressão reduzida, de modo a proporcionar ocomposto do subtítulo (0,87 g).m/e 287 (M-H+, 100%) .
e) 3-[2-(2-Naftalen-l-il-etóxi)-etóxi]-propan-l-ol
O composto do subtítulo foi preparado a partir doácido 3-[2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etóxi]-propiônico
(Exemplo (7d), 0,87 g) , usando o método do Exemplo (7b),para proporcionar 0,73 g do composto do subtítulo,m/e 275 (M+H+, 100%) .
f) 3-[2-(2-Naftalen-l-il-etóxi)-etóxi]-propionaldeido
O composto do subtítulo foi preparado a partir docomposto de 3-[2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etóxi]-propan-l-ol(Exemplo (Te), 0,36 g), usando o método do Exemplo (Ib) . 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 33% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (226 mg).1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9,62 (t, 1H) , 8,08 (d, 1H) ,7, 93-7, 90 (m, 1H) , 7,82-7, 76 (m, 1H) , 7, 58-7, 46 (m, 2H) ,7, 44-7, 39 (m, 2H) , 3, 74-3, 67 (m, 4H) , 3, 55-3, 48 (m, 4H) ,2, 60-2, 55 (m, 2H) .
g) 4-Hidróxi-7-{(IR) -l-hidróxi-2-[(3-{2-[2-(1-naftil) -etóxi]etóxi}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
A uma solução de cloridrato de 7-[ (IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo(4b), 100 mg) em metanol (7 mL), foram adicionados 3-[2-(2-naftalen-l-il-etóxi)-etóxi]-propionaldeido (Exemplo (7f),104 mg) e ácido acético (20 mg) . A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 40 minutos e, em seguida,tratada com cianoboroidreto de sódio (14 mg). A misturareacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18horas e, ao final deste período, o solvente foi evaporadosob pressão reduzida e o resíduo fracionado em acetato deetila (50 mL) e salmoura (50 mL) contendo amônia aquosaconcentrada (1 mL). A camada orgânica foi separada, seca eevaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom amônia aquosa concentrada a 1% e metanol a 10% emdiclorometano, de modo a proporcionar o composto do título(40 mg).
m/e 483 (M+H+, 100%).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8,08 (d, 1H) , 7,90 (d,1H),7, 78-7, 75 (m, 1H) , 7, 56-7, 45 (m, 2H) , 7,42-7, 39 (m,2H),6,85 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 4,57 (q, 1H) , 3,73 (t, 2H)
3,54-3,51 (m, 2H) , 3, 47-3, 43 (m, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 3,29(t, 2H) , 2, 68-2, 54 (m, 2H) , 1,63-1,56 (m, 2H) .
Exemplo 8
Cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(2-{[3-(2-feniletóxi)propil]tio}etil)amino]etil}-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona
<formula>formula see original document page 92</formula>a) 2-(3-Fenetilóxi-propilssulfanil)-etanol0 composto do subtítulo foi preparado a partir de(2-alilóxi-etil)-benzeno (647 mg) e 2-mercaptoetanol (312mg), de acordo com o método do Exemplo (la). 0 produtobruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel,eluindo com acetato de etila a 33% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (652 mg).1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7,25-7,12 (m, 5H), 4,70 (t, 1H),3,52 (t, 2H), 3,45 (q, 2H) , 3,39 (t, 2H) , 2,75 (t, 2H) ,1, 70-1, 63 (m, 2H) .
b) (3-Fenetilóxi-propilssulfanil)-acetaldeidoO composto do subtítulo foi preparado a partir de2-(3-fenetilóxi-propilssulfanil)-etanol (Exemplo (8a), 0,65g) , de acordo com o método do Exemplo (Ib) . 0 produto brutofoi purificado por cromatografia flash em sílica gel,eluindo com acetato de etila a 20% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (95 mg).1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9,40 (t, 1H), 7,30-7,16 (m, 5H),3, 56 (t, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 2,79 (t, 2H) , 2,43 (t, 2H) ,1,74-1,66 (m, 2H).
c) Cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(2-{[3-(2-feniletóxi)propil]tio}etil)amino]etil}-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona
0 composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo (4b), 100 mg) e (3-fenetilóxi-propilssulfanil)-acetaldeído (Exemplo (8b), 91mg), usando o método do Exemplo (5e). 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em silica gel, eluindocom amônia aquosa concentrada a 1% e metanol a 10% emdiclorometano. O produto foi dissolvido em metanol etratado com excesso de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano. O solvente foi posteriormente evaporado sobpressão reduzida, para proporcionar o composto do titulo(40 mg).m/e 449 (M+H+, 100%) .
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,70 (s, 1H) , 10,23 (s, 1H) ,9,12 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) , 7,29-7,16 (m, 5H) , 6,92 (d,1H), 6,79 (d, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 4, 96-4, 93 (m, 1H) , 3,57(t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,12-3,05 (m, 4H) , 2, 85-2, 72 (m,4H) , 2,53 (t, 2H), 1,77-1,71 (m, 2H) .
Exemplo 9
Cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(3-{[2-(2-feniletóxi)etil]tio}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona
<formula>formula see original document page 94</formula>
a) 3-(2-Fenetilóxi-etilssulfanil)-propan-l-olO composto do subtítulo foi preparado a partir doácido 3-[2-(2-feniletóxi)etiltio]propanóico (1,11 g) , deacordo com o método do Exemplo (7b) . 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 50% em diclorometano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (0,7 g).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,19 (m, 5H) , 3, 75-3, 68 (m,2H) , 3,66-3,61 (m, 4H) , 2, 92-2, 86 (m, 2H) , 2, 73-2, 62 (m,4H), 1,89-1,80 (m, 2H).
b) 3-(2-Fenetilóxi-etilsulfanil)-propionaldeido
A uma solução de 3-(2-fenetilóxi-etilssulfanil)-propan-l-ol (Exemplo (9a), 330 mg) e trietilamina (417 mg)em diclorometano (3 mL) , resfriada para -10°C, foiadicionada em uma porção, uma solução do complexo detrióxido de enxofre-piridina (652 mg) em sulfóxido dedimetila (3 mL). 0 banho gelado foi removido e a misturafoi vigorosamente agitada durante 10 minutos. A mistura foiposteriormente fracionada em acetato de etila e salmoura, acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácidocítrico a 10% e, depois, com salmoura aquosa, antes de serseca e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 20% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (165 mg).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 9,61 (s, 1H) , 7,31-7,17 (m, 5H) ,3,64-3,53 (m, 4H), 2,83-2,63 (m, 8H).c) Cloridrato de 4-hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(3-{[2-(2-feniletóxi)etil]tiojpropil)amino]etil}-l,3-benzotiazol-2(3ff) -ona
O composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[ (li?) -2-amino-l-hidroxietil ]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo (4b), 100 mg) e 3-(2-fenetilóxi-etilssulfanil)-propionaldeído (Exemplo (9b), 91mg), usando o método do Exemplo (5e). 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom amônia aquosa concentrada a 1% e metanol a 10% emdiclorometano. 0 produto foi dissolvido em metanol etratado com excesso de cloreto de hidrogênio em dioxano. 0solvente foi evaporado sob pressão reduzida, de modo aproporcionar o composto do título (50 mg).
m/e 449 (M+H+, 100%);
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,69 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) ,8,97 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 7,30-7,16 (m, 5H) , 6,93 (d,1H), 6,79 (d, 1H), 6,43 (s, 1H) , 4,95-4, 93 (m, 1H) , 3,61(t, 2H) , 3,55 (t, 2H), 3, 02-2, 95 (m, 4H) , 2,80 (t, 2H) ,2, 65 (t, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 1, 95-1, 83 (m, 2H) .
Exemplo 10
terc-Butil {3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]aminojetil)tiojpropil}(2-feniletil)carbamato<formula>formula see original document page 97</formula>
a) Ester terc-butilico do ácido [3- (2-hidróxi-etilssulfanil)-propil]-fenetil-carbâmico
Uma mistura de éster terc-butíIico do ácido alil-fenetil-carbâmico (520 mg), 2-mercaptoetanol (156 mg) e2,2'-azobis(2-metilproprionitrila) (20 mg) foi aquecida àtemperatura de 60°C, sob atmosfera de nitrogênio, durante45 minutos. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash em silica gel, eluindo com acetato deetila a 33% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (420 mg).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7,31-7,27 (m, 2H), 7,21-7,18 (m,3H), 4,75 (t, 1H), 3,52 (q, 2H) , 3,16 (t, 2H) , 2,75 (t,2H) , 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H) , 1, 74-1, 64 (m, 2H) , 1,35(s, 9H) .
b) Éster terc-butílico do ácido [3-(2-oxo-etilssulfanil)-propil]-fenetil-carbâmico
O composto do subtítulo foi preparado a partir deéster terc-butílico do ácido [3-(2-hidróxi-etilssulfanil)-propil]-fenetil-carbâmico (Exemplo (10a), 406 mg), deacordo com o método do Exemplo (9b) . 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em silica gel, eluindocom acetato de etila a 20% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (274 mg).m/e 336,7 (M-H+, 100%).
c) terc-Butil {3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propil}(2-feniletil)carbamato
O composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[ (IiR) -2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo (4b), 163 mg) e éster terc-butílico do ácido [3-(2-oxo-etilssulfanil)-propil]-fenetil-carbâmico (Exemplo (10b), 209 mg), de acordo com o métododo Exemplo (5e). O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com amôniaaquosa concentrada a 1% e metanol a 10% em diclorometano,para proporcionar o composto do título (157 mg).m/e 548 (M+H+, 100%);
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,20-10, 80 (m, 1H) , 9,95 (s,1H), 7, 29-7, 26 (m, 2H) , 7,20-7,17 (m, 3H) , 6,85 (d, 1H) ,6,68 (d, 1H), 5, 60-5, 40 (m, 1H) , 4,55 (q, 1H) , 3,16-3,14(m, 2H) , 2,74 (t, 2H) , 2, 70-2, 54 (m, 6H) , 2,41 (t, 2H) ,1, 69-1,62 (m, 2H) , 1,33 (s, 9H) .
Exemplo 11
Cloridrato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[2-({3-[(2-feniletil)amino]propil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução de terc-butil {3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]propil}(2-feniletil)carbamato,preparada conforme descrito no Exemplo 10 (145 mg) , emmetanol (7 mL), foi tratada com uma solução de cloreto dehidrogênio 4 molar em 1,4-dioxano (2 mL) e deixada repousardurante 18 horas à temperatura ambiente. Os solventes foramevaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa, usando uma eluição de gradientede 5% a 75% de acetonitrila em amônia aquosa a 0,2%. 0produto foi novamente purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com amônia aquosa concentrada a 1% emetanol a 10% em diclorometano. O produto foi dissolvido emmetanol e tratado com excesso de cloreto de hidrogênio em1,4-dioxano. 0 solvente foi posteriormente evaporado sobpressão reduzida, de modo a proporcionar o composto dotítulo (44 mg).
m/e 448 (M+H+, 100%);
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,69 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H),9,25 (s, 1H), 9,16 (s, 2H) , 8,80 (s, 1H) , 7,35-7,31 (m,2H) , 7,27-7, 23 (m, 3H) , 6,92 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,44(d, 1H), 4,99-4, 97 (m, 1H) , 3,15-2,96 (m, 10H), 2,85-2,83(m, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H).Exemplo 12
Trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[2-((3-[metil(2-feniletil)amino]propil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3h)-ona
<formula>formula see original document page 100</formula>
a) Éster terc-butílico do ácido [3-(2-hidróxi-etilssulfanil)-propil]-metil-carbâmico
0 composto do subtítulo foi preparado de acordocom o método do Exemplo (la), usando éster terc-butilico doácido alil-metil-carbâmico (5,97 g) e 2-mercaptoetanol(2,86 g). O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% emisoexano, de modo a proporcionar o composto do subtítulo(5,1 g).
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 4,77 (t, 1H) , 3, 57-3, 50 (m, 2H),3,23 (t, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 2,56 (t, 2H) , 2, 52-2, 46 (m,2H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
b) Cloridrato de 2-(3-metilamino-propilssulfanil)-etanol
Uma solução de éster terc-butíIico do ácido [3-(2-hidróxi-etilssulfanil)-propil]-metil-carbâmico (Exemplo(12a), 5,1 g) em metanol (40 mL) , foi tratada com umasolução de cloreto de hidrogênio 4 molar em 1,4-dioxano (10mL) e a mistura foi deixada repousar à temperatura ambientedurante 5 horas. Os solventes foram evaporados sob pressãoreduzida e o resíduo foi triturado com éter dietílico, paraproporcionar o composto do subtítulo (3,8 g).1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8,90 (s, 2H) , 3,52 (t, 2H),2, 94-2, 84 (m, 2H), 2, 60-2,53 (m, 4H), 1,89-1,81 (m, 2H).
c) 2-[3-(Metil-fenetil-amino)-propilssulfanil]-etanol
Uma solução de cloridrato de 2-(3-metilamino-propilssulfanil)-etanol, preparada conforme descrito noExemplo (12b) (2,5 g) , foi convertida para a base livreusando uma extração da fase sólida com sorvente de ácidosulfônico, proporcionando 1,68 g. Uma solução destematerial (800 mg) em diclorometano (20 mL) foi tratada comf eni lace talde ido (708 mg) e ácido acético (483 mg) e, emseguida, com triacetoxiboroidreto de sódio (2,28 g) e amistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente.
A mistura reacional foi posteriormente fracionada emdiclorometano e solução de bicarbonato de sódio aquoso e acamada orgânica foi extraída com ácido clorídrico aquosodiluído. Um excesso de bicarbonato de sódio sólido foiadicionado à lavagem acídica e a mistura foi extraída comdiclorometano fresco. A camada orgânica foi seca sobresulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografiafIash em sílica gel, eluindo com trietilamina a 1% emetanol a 4% em diclorometano, de modo a proporcionar ocomposto do subtítulo (0,8 g).
m/e 254 (M+H+, 100%).d) [3-(Metil-fenetil-amino)-propilssulfanil]-acetaldeido
A uma solução de 2-[3-(metil-fenetil-amino)-propilssulfanil]-etanol (Exemplo (12c), 253 mg) etrietilamina (303 mg) em diclorometano (3 mL) , resfriadapara -10°C, foi adicionada, em uma porção, uma solução deum complexo de trióxido de enxofre-piridina (477 mg) emsulfóxido de dimetila (3 mL). 0 banho gelado foi removido ea mistura foi vigorosamente agitada durante 10 minutos. Amistura reacional foi posteriormente fracionada em acetatode etila (50 mL) e tampão de fosfato aquoso (50 mL, pH7,2), a camada orgânica foi lavada com salmoura aquosa e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, paraproporcionar o composto do subtítulo (170 mg),m/e 252 (M+H+, 100%).
e) Trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[2-({3-[metil(2-fenil-etil)amino]propil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3ff) -ona
0 composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo (4b), 100 mg) e [3-(metil-fenetil-amino)-propilssulfanil ]-acetaldeido (Exemplo (12d),107 mg), de acordo com o método do Exemplo (5e). 0 produtobruto foi purificado por HPLC de fase reversa, usando umaeluição de gradiente de 5% a 75% de acetonitrila em ácidotrifluoroacético aquoso a 0,2%, de modo a proporcionar ocomposto do título (32 mg).
m/e 462 (M+H+, 100%);1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 11,64 (s, 1Η) , 10,22 (s, 1Η),9,74 (s, 1Η) , 8,83 (s, 1Η) , 8,64 (s, 1Η) , 7,33-7, 22 (m,5Η) , 6,88 (d, 1Η) , 6,74 (d, 1Η) , 6,46 (s, 1Η) , 4,87-4,84(m, 1Η) , 3, 40-2, 90 (m, 11Η) , 2,82 (s, 3Η) , 2,80-2, 73 (m,2Η) , 2,57 (t, 2Η), 1,91-1,87 (m, 2Η).
Exemplo 13
terc-Butil [2-(4-etilfenil) etil] { 3-[ (2-{ [ (21?) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato
<formula>formula see original document page 103</formula>
a) terc-Butil alil[2-(4-etilfenil)etil]carbamato
A uma solução de terc-butil [2-(4-etilfenil) etil] carbamato (4,77 g) em THF seco (40 mL) foiadicionado hidreto de sódio a 60% (0,84 g) sob atmosfera denitrogênio e a mistura foi aquecida à temperatura de 50°Cdurante 45 minutos. Δ solução foi resfriada para atemperatura ambiente, foi adicionado brometo de alila (1,82mL) e a mistura agitada durante 3 horas. A misturareacional foi resfriada rapidamente com água, extraída emacetato de etila, seca sobre sulfato de magnésio, filtradae concentrada. O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em silica gel, eluindo com acetato deetila a 5% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (3,30 g).
1H NMR δ (CDCL3) 7,15-7,06 (m, 4H) , 5,85-5,68 (m, 1H), 5,12(d, 2H) , 3, 87-3, 70 (m, 2H) , 3,42-3,31 (m, 2H) , 2,84-2,73(m, 2H), 2,62 (q, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,22 (t, 3H) . ·
b) terc-Butil [2-(4-etilfenil)etil]{3-[(2-hidroxietil)-tio]propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil alil[2-(4-etilfenil)etil]carbamato (Exemplo(13a), 3,3 g) , de acordo com o método do Exemplo (10a). 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash emsilica gel, eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (3,91 g).1H NMR δ (CDCl3) 7,16-7,05 (m, 4H) , 3,71 (q, 2H) , 3,41-3,32(m, 2H) , 3,31-3,16 (m, 2H) , 2,83-2, 74 (m, 2H) , 2,71 (t,2H) , 2,62 (q, 2H) , 2,50 (t, 2H), 1, 83-1, 73 (m, 2H) , 1,44(s, 9H), 1,22 (t, 3H).
c) terc-Butil [2-(4-etilfenil)etil]{3-[(2-oxoetil)tio]-propil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(4-etilfenil)etil]{3-[(2-hidroxietil)tio] -propil}carbamato (Exemplo (13b), 200 mg), de acordo com ométodo do Exemplo (Ib). O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em silica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (106 mg).
m/e 266 ((M-BOC)+H+, 100%).
d) terc-Butil [2-(4-etilfenil) etil] {3- [ (2-{ [ (21?) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] amino}etil)tio]propil}carbamato
O composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo (4b), 76 mg) e terc-butil[2-(4-etilfenil)etil] {3 - [ (2-oxoetil)tio]propil}carbamato(Exemplo (13c), 106 mg), de acordo com o método do Exemplo(5e). O produto bruto foi purificado .por cromatografiaflash em sílica gel, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 10% em diclorometano, de modo aproporcionar o composto do título (95 mg).
m/e 576 (M+H+, 100%).
Exemplo 14
7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2- (4-Etilfenil)etil]amino}propil)tio]-etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona
<formula>formula see original document page 105</formula>O composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2-(4-etilfenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo (13d), 95 mg), deacordo com o método do Exemplo 11. 0 resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa, usando uma eluição de gradientede 5% a 75% de acetonitrila em ácido trifluoroacéticoaquoso, para proporcionar o composto do título (28 mg).
m/e 476 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO) 11,68 (s, 1H), 10,24 (s, 1H) , 8, 88-8, 76 (m,1H) , 8, 73-8, 55 (m, 3H) , 7,17 (4H, s)·, 6,92 (d, IH),.. 6,77(d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4, 93-4, 85 (m,. IH.), 3,2.1-2,:96 (m,8H) , 2,90-2,71 (m, 4H) , 2 , 66-2, 53 , (m,. 4H) ,, 1, 86 , (quinteto,2H), 1,16 (t, 3H).
Exemplo 15
terc-Butil [2- (4-etoxifenil) etil] .{3- [ (2- { [ (2R)H2-.hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2 , 3-diidro-l, 3-?behzotiazol-7-il) etil] -amino}etil) tio]propil}carbamato
<formula>formula see original document page 106</formula>
a) terc-Butil alil[2-(4-etoxifenil)etil]carbamatoO composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-( 4-etoxifenil)etil]carbamato (5,0 g) , deacordo com o método do Exemplo (13a). O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 5% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (3,01 g).
1H NMR δ (CDCL3) 7,12-7,02 (m,· 2H) , 6,81 (d, 2Hd) , 5,81-5,67 (m, 1H) , 5,14-5,04 (m, 2H) , 4,00 (q, 2H) , 3,81-3,64(m, 2H) , 3, 39-3,29 (m, 2H) , 2, 79-2, 70 (m, 2H) , 1,45 (s,9H) , 1, 40 (t, 3H).
b) fcerc-Butil [2-(4-etoxifenil)etil]{3-[(2-hidrox±etil)-tio]propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil alil[2-(4-etoxifenil)etil]carbamato, (Exemplo(15a), 3,3 g), de acordo com o método do Exemplo (10a). Oproduto ·bruto foi purificado por cromatografia flash em: sílica gel·, eluindo com acetato de etila a.50% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (3,87 g).1H NMR δ (CDCl3) 7,13-7,03 (m, 2H) , 6,84-6, 79 (m, 2H) , 4,01(q, 2H) , 3, 76-3, 66 (m, 2H) , 3, 38-3, 29 (m, 2H) , 3,28-3,13(m, 2H) , 2, 79-2, 69 (m, 4H) , 2, 52-2,45 (m, 2H) , 1,81-1,72(m, 2H), 1,45 (s, 9H) , 1,40 (t, 3H) .
c) terc-Butil [2-(4-etoxifenil)etil]{3-[(2-oxoetil)tio]-propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(4-etoxifenil)etil]{3-[ (2-hidroxietil)tio]-propil}carbamato (Exemplo (15b), 600 mg), de acordo com ométodo do Exemplo (Ib). O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em silica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (170 mg).
m/e 282 ((M-BOC)+H+, 100%).
d) terc-Butil [2-(4-etoxifenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil] aminoJetil)tio]propil}carbamato
0 composto do titulo foi preparado a partir decloridrato de 1- ..[ (1\R) -2-amino-l-hidroxietil] -4-hidróxi-l, 3-benzotiazòl-2 (3Η;) -onaj (Exemplo (4b), 117 mg) e ferc-butil[2-(4-etilfenil)etil]{3-[(2-oxoetil)tio]propil}carbamato(Exemplo (15c), 170 mg), de acordo com o método do Exemplo(5e). O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em silica gel·, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 10% em diclorometano, para proporcionar ocomposto do título (120 mg).
m/e 592 (M+H+, 100%).
Exemplo 16
7-[(IK)-2-({2-[(3-{ [2-(4-etoxifenil)etil]amino}propil) -tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2 (3ff) -ona<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2-(4-etoxifenil)etil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo (15d), 120 mg), deacordo com o método do Exemplo 11. 0 resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa, usando uma eluição de gradientede 5% a 75% de acetonitrila em ácido trifluoroacéticoaquoso, para proporcionar o composto do título (49 mg)m/e 492 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 8,8.9-8,77 (m,1H) , 8,72-8, 55 (m, 3H) , 7,16 (d, . 2H) , 6, 94-6, 86 (m, 3H) ,6,77 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4, 92-4, 86 (m, 1H) , 3,99 (q,2H) , 3, 20-2, 98 (m, 8H) , 2, 86-2, 73 (m, 4H) , 2,62 (t, 2H) ,1,86 (quintetoo, 2H) , 1,31 (t, 3H) .
Exemplo 17
fcerc-Butil {3-[(2-{[(2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]propil} {2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato<formula>formula see original document page 110</formula>
a) terc-Butil alil{2-[3- (trifluorometil)fenil]etil}-carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil {2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato (3,11g) de acordo com o método do Exemplo (13a). O produto brutofoi purificado por cromatografia flash em sílica gel,eluindo com acetato de etila a 5% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (l,39.g).1H NMR δ (CDCl3) 7,50-7,31 (m, 4H) , 5,74 (s, 1H) , 5,12 (s,2H) , 3, 88-3, 65 (m, 2H) , 3,46-3,35. (m, 2H) , 2,88 (s, 2H) ,1,46 (9H, t).
b) terc-Butil {3-[(2-hidroxietil)tio]propil}{2-[3-(tri-fluorometil)fenil]etil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil alil{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato(Exemplo (17a), 1,39 g) , de acordo com o método do Exemplo(10a). 0 produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% emisoexano, de modo a proporcionar o composto do subtítulo(1,23 g).1H NMR δ (CDCl3) 7,55-7,31 (m, 4Η) , 3,71 (quinteto, 2Η) ,3,45-3,37 (m, 2Η) , 3,32-3,12 (m, 2Η) , 2,94-2,83 (m, 2Η) ,2,72 (t, 2Η) , 2, 54-2, 45 (m, 2Η) , 1,85-1,71 (m, 2Η) , 1,43(s, 9Η).
c) terc-Butil {3-[(2-oxoetil)tio]propil}{2-[3-(trifluoro-metil) fenil] et.il }carbamato
A uma solução de terc-butil {3-[(2-hidróxi-etil)tio]propil}{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato(Exemplo (17b), 600 mg) em diclorometano (12 mL) foiadicionado periodinano de Dess-Martin (624 mg) e a misturafoi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante uma hora.
A mesma foi lavada com uma solução de hidróxido de sódiodiluído, depois, com água, seca sobre sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash . em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 20% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (390 mg),m/e 404 (M-H-, 100%).
d) terc-Butil {3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propil}{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato
O composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[ (IiR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo (4b), 250 mg) e terc-butil{ 3-[(2-oxoetil)tio]propil}{2-[3-(trifluorometil)-fenil]-etil}carbamato (Exemplo (17c), 390 mg), de acordo com ométodo do Exemplo (5e). 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash em silica gel, eluindo com amôniaaquosa concentrada a 1% e metanol a 10% em diclorometano,para proporcionar o composto do titulo (223 mg).
m/e 616 (M+H+, 100%).
Exemplo 18
4-Hidróxi-7-{(IR)-l-hidróxi-2-[(2-{[3-({2-[3-(trifluoro-metil) fenil] etil }amino) propil] tio}etil) amino] eti.1}-1,3-benzot±azol-2 (3H) -ona
<formula>formula see original document page 112</formula>
0 composto do titulo foi preparado a partir deterc-butil {3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]propil}{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato (Exemplo (17d), 223mg), de acordo com o método do Exemplo 11. 0 resíduo foipurificado por HPLC de fase reversa, usando uma eluição degradiente de acetonitrila de 23% a 29% em ácidotrifluoroacético aquoso, para proporcionar o composto dotítulo (63 mg).
m/e 516 (M+H+, 100%);
1H NMR Ô (DMSO) 11,67 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H),8,70 (s, 3H) , 7,68-7,58 (m, 4H) , 6,92 (d, 1H) , 6,77 (d,1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,93-4,85 (m, 1H) , 3,30-2, 97 (m, 10H) ,2,84-2,72 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,87 (quinteto, 2H).Exemplo 19
terc-Butil [2-(2-clorofenil) etil] {3- [ (2-{ [ (21?) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propilJcarbamato
<formula>formula see original document page 113</formula>
a) terc-Butil alil[2-(2-clorofenil)etil]carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(2-clorofenil)etil]carbamato (4,61 g), deacordo com o método do Exemplo (13a) . 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 5% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (2,58 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7, 38-7, 30 (m, 1H) , 7,23-7,13 (m, 3H) , 5,86-5, 67 (m, 1H) , 5,19-5,05 (m, 2H) , 3,88-3, 66 (m, 2H) , 3,46-3,38 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
b) terc-Butil [2-(2-clorofenil)etil]{3-[(2-hidroxietil)-tio]propil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil alil[2-(2-clorofenil)etil]carbamato (Exemplo(19a), 2,00 g), de acordo com o método do Exemplo (10a). 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (2,22 g).1H NMR δ (CDCl3) 7,37-7,31 (m, 1H) , 7,22-7,12 (m, 3H) , 3,71(q, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,33-3,13 (m, 2H) , 3,03-2,91 (m,2H) , 2,72 (t, 2H) , 2, 55-2, 36 (m, 2H) , 1,86-1,71 (m, 2H) ,1,42 (s, 9H).
c) terc-Butil [2-(2-clorofenil) etil] {3-[ (2-oxoétil) tio] -propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(2-clorofenil)etil]{3-[(2-hidroxietil)tio]-propil}carbamato (Exemplo (19b), 600 mg), de acordo com ométodo do Exemplo (17c). O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (240 mg).
m/e 272 ((M-BOC)+H+, 100%).
d) terc-Butil [2-(2-clorofenil) etil] { 3-[ (2-{[ (2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]propil)carbamato
O composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo (4b), 170 mg) e terc-butil[2-(2-clorofenil)etil]{3-[(2-oxoetil)tio]propil}carbamato(Exemplo (19c), 240 mg), de acordo com o método do Exemplo(5e). O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 10% em diclorometano, para proporcionar ocomposto do título (157 mg).
m/e 582 (M+H+, 100%).
Exemplo 20
7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-Clorofenil)etil]amino}propil)-tio] etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3ff) -ona
<formula>formula see original document page 115</formula>
0 composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2-(2-clorofenil)etil]{3- [ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo (19d), 157 mg), deacordo com o método do Exemplo 11. 0 resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa, usando uma eluição de gradientede acetonitrila de 23% a 25% em ácido trifluoroacéticoaquoso, de modo a proporcionar o composto do título (150 mg).
m/e 482 (M+H+, 100%).
1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1H) , 10,27 (s, 1H) , 8, 90-8,63 (m,4H) , 7,49-7,46 (m, 1H) , 7,41-7,30 (m, 3H) , 6,92 (d, 1H) ,6,77 (d, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4, 92-4, 87 (m, 1H) , 3,20-3,02(m, 10H), 2,86-2,72 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,88 (quinteto, 3H).Exemplo 21
terc-Butil ( (IS)-2-{3-[ (2-{[(2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato
a) terc-Butil ((IS)-2-{3-[(2-hidroxietil)tio]propóxi}-1-feniletil)carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [(1S)-2-(alilóxi)-1-feniletil]carbamato (1,0 g),de acordo com o método do Exemplo (IOa) . O produto brutofoi purificado por cromatografia flash em sílica gel,eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (1,28 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7, 36-7, 22 (5H, m) , 5,32 (d, 1H) , 4,81 (s,1H) , 3, 74-3, 38 (m, 6H) , 2,69 (t, 2H) , 2,56 (t, 2H) , 1,82(quinteto, 2H), 1,41 (s, 9H).
b) terc-Butil ((IS)-2-{3-[(2-oxoetil)tio]propóxi}-1-fenil-etil) carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil ((IS)-2-{3-[(2-hidroxietil)tio]propóxi}-1-fenil-etil ) carbamato (Exemplo (21b), 540 mg), de acordo com ométodo do Exemplo (17c). 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash em silica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (330 mg).
m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100%).
c) fcerc-Butil ( (IS) -2-{3-[ (2-{[(21?)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-OXO-2 , 3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-.il) etil] amino} -etil) -tio]propóxi}-1-feniletil)carbamato
0 composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[ (li?) -2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo (4b), 245 mg) e terc-butil((1S)-2-{3-[(2-oxoetil)tio]propóxi}-l-feniletil)carbamato(Exemplo (21b), 330 mg) , de acordo com o método do Exemplo(5e). 0 produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em silica gel, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 10% em diclorometano, para proporcionar ocomposto do título (207 mg).
m/e 564 (M+H+, 100%).
Exemplo 22
7-((IR)-2-{[2-({3-[ (2S) -2-amino-2-feniletóxi]propil}tio)-etil] amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona<formula>formula see original document page 118</formula>
0 composto do titulo foi preparado a partir deterc-butil ((IS)-2-{3-[(2-{ [ (2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato (Exemplo (21c), 207 mg), deacordo com o método do Exemplo 11. O resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa, usando uma eluição de gradientede acetonitrila de 9% a 13% em ácido trifluoroacéticoaquoso, para proporcionar o composto do título (90 mg).m/e 464 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO) 11,69 (s, 1H) , 10,28 (s, 1H) , 8,8.7 (s, ,1H) ,8,68 (s, 1H) , 8,45 (s, 3H) , 7,52-7,38 (m, . 5H) , 6,94 (d,1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , ,4, 94-4, 87 (m, 1H) , 4,55-4,45 (m, 1H) , 3,71-3,65 (m, 2H) , 3, 62-3,48 (m, 2H), 3,20-3, 03 (m, 4H) , 2,86-2, 68 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 1,80(quinteto, 2H).
Exemplo 23
terc-Butil ( (IR) -2-{3- [ (2-{ [ (2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato<formula>formula see original document page 119</formula>
a) terc-Butil ((IR)-2-{3-[(2-hidroxietil)tio]propóxi}-1-feniletil)carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [(IR)-2-(alilóxi)-1-feniletil]carbamato (1,0 g),de acordo com o método do Exemplo (IOa) . O produto brutofoi purificado por cromatografia flash em sílica gel,eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (1,23 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7, 36-7, 22 (m, 5H) , 5,32 (d, 1H) , 4,81 (s,1H) , 3, 74-3, 38 (m, 6H) , 2,69 (t, 2H) , 2,56 (t, 2H) , 1,82(quinteto, 2H), 1,41 (s, 9H).
b) terc-Butil ((IR)-2-{3-[(2-oxoetil)tio]propóxi}-1-fenil-etil) carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil ( (IiR) -2-{3 - [ (2-hidroxietil) tio] propóxi }-1-fenil-etil) carbamato (Exemplo (23b), 500 mg), de acordo com ométodo do Exemplo (17c). O produto bruto foi purificadopor cromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetatode etila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar ocomposto do subtítulo (143 mg).m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100%).
c) fcerc-Butil ((IR)-2-{3-[(2-{[(2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-OXO-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propóxi}-l-feniletil)carbamato
0 composto do titulo foi preparado a partir decloridrato de 7-[ (li?)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo (4b), 106 mg) e terc-butil( (li?) - 2- { 3- [ (2-oxoetil) tio] propóxi } -1-feniletil) carbamato(Exemplo (23b), 143 mg) , de acordo com o método do Exemplo(5e). 0 produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em silica gel, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 10% em diclorometano, de modo aproporcionar o composto do titulo (100 mg),m/e 564 (M+H+, 100%).
Exemplo 24
7-((IR)-2-{[2-({3-[(2R)-2-amino-2-feniletóxi]propil}tio) -etil] amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)ona
<formula>formula see original document page 120</formula>
0 composto do titulo foi preparado a partir deterc-butil ( (li?) -2-{ 3- [ (2-{ [ (2i?) -2-hidróxi-2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato (Exemplo (23c), 100 mg), deacordo com o método do Exemplo 11. 0 resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa, usando uma eluição de gradientede acetonitrila de 9% a 13% em ácido trifluoroacéticoaquoso, para proporcionar o composto do título (43 mg).m/e 464 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1H), 10,26- (s, 1H) , 8,85 (s, 1H),8,66 (s, 1H), 8,43 (s, 3H) , 7, 50-7,37 (m, 5H) , 6,92 (d,1H), 6,77 (d, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 4, 92-4, 85 (m, 1H) , 4,48(s, 1H) , 3,67 (d, 2H) , 3,61-3,46 (m, 2H) , 3,19-3,01 (m,4H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,78 (quinteto, 2H).
Exemplo 25
7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-Clorofenil)etil]amino}propil)tio]-etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
0 composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2-(2-clorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo (19d), 5,93 g) , deacordo com o método do Exemplo 11. 0 resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa, usando uma eluição de gradientede acetonitrila de 5% a 50% em acetato de amônia aquoso. 0sal de diacetato foi dissolvido em água, b.asificado comamônia aquosa, o sobrenadante decantado e o resíduo foiseco sob alto vácuo. Em seguida, foi dissolvido em etanol,acidificado com HBr a 48%, e o sólido coletado por meio defiltração, de modo a proporcionar o composto do título(4,53 g).
m/e 482 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,70 (s, 4H),7, 50-7, 30 (m, 4H) , 6,94 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,45 (s,1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 3,22-3,02 (m, 10H), 2,86-2,76 (m,2H) , 2,66 (t, 2H) , 1,91 (quinteto, 2H).
Exemplo 26
texc-Butil {2-[(3-{[(2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxó-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]etil}-[(2R)-2-fenilpropil]carbamato
a) Metil 3-[ (2-oxo-2-{ [ (21?)-2-fenilpropil] amino}etil) tio]-propanoato
A uma solução do ácido [(3-metóxi-3-oxopropil)tio]acético (1,17 g) em diclorometano (25 mL),foi adicionado cloreto de oxalila (1,14 mL) edimetilformamida (50 μΐ), e a mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida,a mistura foi concentrada a vácuo, dissolvida emdiclorometano (15 mL) e adicionada a uma solução de [(2R)-2-fenilpropil]amina (0,93 mL) e diisopropiletilamina (1,08mL) em diclorometano (20 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 18 horas. Depois, a misturafoi successivamente lavada com ácido clorídrico diluído,solução de bicarbonato de sódio e água, seca sobre sulfatode magnésio, filtrada e concentrada, de modo a proporcionaro composto do subtítulo (1,93 g).
m/e 296 (M+H+, 100%).
b) Ácido 3-[(2-0x0-2-{[(2R)-2-fenilpropil]aminojetil)tio]-propanóico
A uma solução de metil 3-[ (2-oxo-2-{ [(2R)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]propanoato (Exemplo (Ba), l,93g)em tetraidrofurano (40 mL), foi adicionada uma solução dehidróxido de lítio IM (14,4 mL) e a mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, depois,foi concentrada a vácuo, o resíduo diluído com água,acidificado com ácido clorídrico diluído e extraído emacetato de etila. A mistura foi lavada com água, seca sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (1,83 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7, 36-7, 29 (m, 2H) , 7, 27-7, 20 (m, 3H), 6,85-6,78 (m, 1H), 3,62 (d, IHt), 3,35 (ddd, 1H), 3,19 (s, 2H),3, 05-2, 95 (m, 1H), 2, 60-2,49 (m, 4H), 1,29 (d, 3H).c) 3- [ (2- { [ (21?) -2-Fenilpropil] amino}etil) tio]propan-l-ol
A uma solução de ácido 3- [ (2-oxo-2-{ [(2R)-2-fenilpropil]aminojetil)tio]propanóico (Exemplo (Bb), 1,83g) em tetraidrofurano (20 mL), foi adicionado o complexo deborano-tetraidrofurano IM (26,2 mL) e a mistura reacionalfoi aquecida ao refluxo durante uma hora e meia. Emseguida, a mistura foi resfriada e, cuidadosamente,rapidamente resfriada com metanol, e concentrada a vácuo.
Depois, foi dissolvida em metanol, acidificada com ácidoclorídrico concentrado (4 mL) e aquecida ao refluxo durante15 minutos. Depois, foi concentrada a vácuo, diluída comacetato de etila, e extraída em água. 0 extrato aquoso foibasificado com uma solução de hidróxido de sódio e oproduto foi extraído em acetato de etila, seco sobresulfato de magnésio, filtrado e concentrado, proporcionandoo composto do subtítulo (1,27 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7, 34-7, 29 (m, 2H) , 7,25-7,19 (m, 3H) , 3,71(t, 2H) , 2,94 (sextet, 1H) , 2, 85-2, 72 (m, 4H) , 2,65-2,55(m, 4H), 1,78 (quinteto, 2H), 1,29-1,25 (m, 3H).
d) terc-Butil{2-[(3-hidroxipropil)tio]etil}[(2R)-2-fenil-propil]carbamato
A uma solução de 3-[(2-{ [ (2R) -2-fenilpropil]-aminojetil)tio]propan-l-ol (Exemplo (Bc) , 1,27 g) etrietilamina (0,7 mL) em tetraidrofurano (30 mL) foiadicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,09 g) e amistura reacional foi agitada à temperatura ambientedurante 24 horas. Depois, foi concentrada a vácuo,proporcionando o composto do subtítulo (1,77 g).m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100%).
1H NMR δ (CDCl3) 7, 33-7, 27 (m, 2H) , 7,24-7,15 (m, 3H) , 3,78-3, 69 (m, 2H) , 3,60-2,91 (m, 5H) , 2,68-2,31 (m, 4H) , 1,88-1,77 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,25 (d, 3H).
e) fcerc-Butil {2-[(3-oxopropil)tio]etil}[(2R)-2-fenil-propil]carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil { 2- [ (3-hidroxipropil) tio]etil} [ (2i?)-2-fenil-propil]carbamato (Exemplo (26d), 400 mg), de acordo com ométodo do Exemplo (9b) . 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (280 mg).
1H NMR δ (CDCl3) 9,75 (t, 1H) , 7, 34-7, 26 (m, 2H) , 7,25-7,15(m, 3H) , 3, 65-2, 88 (5H, m) , 2, 82-2,28 (m, 6H) , 1,43 (s,9H), 1,25 (d, 3H).
f) tez-c-Butil {2- [ (3-{ [ (2R) -2-hidróxi-2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]-etil}[(2R)-2-fenilpropil]carbamato
0 composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[{IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo (4b), 150 mg) e terc-butil{2-[(3-oxopropil)tio]etil} [(2R)-2-fenilpropil]carbamato(Exemplo (26e), 201 mg) , de acordo com o método do Exemplo(5e). O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em silica gel, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 10% em diclorometano, para proporcionar ocomposto do titulo (180 mg).
m/e 562 (M+H+, 100%) .
Exemplo 27
4-Hidróxi-7- [ (li?) -l-hidróxi-2- ({3- [ (2-{ [ (2R) -2-fenilpropil]-aminojetil)tio]propillamino)etil]-1,3-benzcbiazol-2 (3H) -ona
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma solução de terc-butil {2-[ (3-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}propil)tio]etil}[(2R)-2-fenilpropil]-carbamato (Exemplo Bf) , 180 mg) em ácido trifluoroacético(3 mL) e diclorometano (3 mL) foi agitada à temperaturaambiente por 30 minutos. Em seguida, foi diluída comtolueno (10 mL) e concentrada a vácuo. 0 resíduo foipurificado por HPLC de fase reversa, usando uma eluição degradiente de 10 a 30% de acetonitrila em ácidotrifluoroacético aquoso, de modo a produzir o composto dotítulo (44 mg).
m/e 462 (M+H+, 100%);1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1Η), 10,25 (s, 1Η), 8,81-8,60 (m,3Η) , 8,42 (s, IH) , 7, 39-7, 33 (m, 2Η) , 7,32-7,25 (m, 3Η),6,93 (d, 1Η) , 6,77 (d, 1Η) , 6,48 (s, 1Η) , 4,87 (dd, 1Η),3,21-2,97 (m, 9Η), 2,74 (t, 2Η), 2,59 (t, 2Η), 1,88(sexteto, 2Η), 1,27 (d, 3Η).
Exemplo 28
terc-Butil {2-[(3-{ [ (2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]-etil}-[(2S)-2-fenilpropil]carbamato
a) Metil 3-[(2-oxo-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-etil) tio]propanoato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir doácido [(3-metóxi-3-oxopropil)tio]acético (1,17 g) e [(2S)-2-fenilpropil]amina (0,93 mL), de acordo com o método doExemplo 2 6a), de modo a produzir o composto do subtítulo(1, 93 g).
m/e 296 (M+H+, 100%).b) Ácido 3-[(2-0x0-2-{[(2S) -2-fenilpropil]am±no}et±l)-tio]propanóico
O composto do subtítulo foi preparado a partir demetil 3-[(2-oxo-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]-propanoato (Exemplo 28a), l,93g), de acordo com o método doExemplo 2 6b), de modo a proporcioonar o composto dosubtítulo (1,83 g).
m/e 282 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (CDCl3) 7,36-7,30 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 3H), 6,82-6, 76 (m, 1H), 3,62 (dt, 1H) , 3, 40-3, 30 (m, 1H) , 3,19 (s,2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 4H), 1,29 (d, 3H).
c) 3-[(2-{[(2S)-2-Fenilpropil]amino}etil)tio]propan-l-ol
O composto do subtítulo foi preparado a partir doácido 3-[(2-oxo-2-{ [(2 S)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]-propanóico (Exemplo 28b), l,83g), de acordo com o método doExemplo 26c), de modo a proporcionar o composto dosubtítulo (1,19 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7, 35-7, 28 (m, 2H) , 7,24-7,19 (m, 3H) , 3,71(t, 2H) , 2,94 (sexteto, 1H) , 2, 85-2, 72 (m, 4H) , 2,65-2,55(m, 4H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,27 (d, 3H).
d) terc-Butil {2- [ (3-hidroxipropil) tio]etil} [ (2S) -2-fenilpropi1]-carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir docomposto de 3-[(2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]-propan-l-ol (Exemplo 28c), l,19g), de acordo com o métododo Exemplo 2 6d), para proporcionar o composto do subtítulo(1,66 g).
m/e 254 ((M-BOC)+H+, 100%);
1H NMR δ (CDCl3) 7,34-7,27 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 3H), 3,77-3, 69 (m, 2H) , 3,61-2,91 (5H, m) , 2, 68-2, 33 (m, 4H) , 1,88-1,77 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,25 (d, 3H).
e) terc-Butil {2-[(3-oxopropil)tio]etil}[(2S)-2-fenilpropil]-carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil {2-[(3-hidroxipropil)tio]etil}[(2S)-2-fenilpropil]carbamato (Exemplo 28d), 400 mg), de acordo como método do Exemplo 9b). O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (280 mg).
1H NMR δ (CDCl3) 9,75 (t, 1H) , 7, 33-7, 27 (m, 2H) , 7,24-7,14(m, 3H), 3, 62-2, 90 (m, 5H) , 2,81-2,29 (m, 6H) , 1,43 (s,9H), 1,25 (d, 3H).
f) terc-Butil {2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]-etil}[(2S)-2-fenilpropil]carbamato
O composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[{IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo 4b), 150 mg) e terc-butil{2-[(3-oxopropil)tio]etil}[(2 S)-2-fenilpropil]carbamato(Exemplo De), 201 mg) de acordo com o método do Exemplo5e). O produto bruto foi purificado por cromatografia flashem silica gel, eluindo com amônia aquosa concentrada a 1% emetanol a 10% em diclorometano, para proporcionar ocomposto do titulo (180 mg).
m/e 562 (M+H+, 100%).
Exemplo 29
4-Hidróxi-7- [ (II?) -l-hidróxi-2- ( { 3- [ (2-{ [ (2S) -2-fenilpropil]-amino}etil)tio]prop±l}am±no)etil]-1,3-benzotiazol-2 (3H) -ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
0 composto do titulo foi preparado a partir deterc-butil {2-[(3-{ [(2R) -2-hidróxi-2- ( 4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-1, 3-benzotiazol-7-
il)etil]amino}propil)tio]etil}[(2S)-2-fenilpropi1]carbamato(Exemplo 28f), 180 mg), de acordo com o método do Exemplo27. 0 resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa,usando uma eluição de gradiente de 10% a 30% deacetonitrila em ácido trifluoroacético aquoso, paraproporcionar o composto do título (59 mg),m/e 462 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,78-8,56 (m,3H) , 8,39 (s, 1H), 7,40-7, 33 (m, 2H) , 7,33-7,25 (m, 3H) ,6, 93 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,87 (d, 1H) ,3,22-2, 97 (m, 9Η), 2,73 (t, 2Η), 2,59 (t, 2Η) , 1,87(sextet, 2Η), 1,27 (d, 3Η).
Exemplo 30
terc-Butil [2-(2-clorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-propil)tio]etil}carbamato
a) Metil 3-[(2-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio]propanoato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir doácido [(3-metóxi-3-oxopropil)tio]acético (1,17 g) e [ 2 —(2 —clorofenil)etil]amina (0,91 mL), de acordo com o método doExemplo 26a), para proporcionar o composto do subtítulo(2,06 g).
m/e 316 (M+H+, 100%).
b) Ácido 3-[(2-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio]-propanóico
0 composto do subtítulo foi preparado a partir docomposto de metil 3-[(2-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio]propanoato (Exemplo 30a), 2,06g), de acordo como método do Exemplo (26b),composto do subtítulo (1,97 g)m/e 302 (M+H+, 100%);1H NMR δ (CDCl3) 7, 38-7, 34 (m,6, 96 (m, 1H), 3,59 (q, 2H),2,74 (t, 2H), 2,63 (t, 2H).
de modo a proporcionar o
1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,03-3,25 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H),
c) 3-[(2-{[2-(2-clorofenil)etil]am±no}et±l)tio]propan-l-ol
O composto do subtítulo foi preparado a partir doácido 3-[(2-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio]-propanóico (Exemplo 30b), 1,97g), de acordo com o método doExemplo 26c), para proporcionar o composto do subtítulo(1, 00 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7, 37-7, 32 (m, 1H) , 7,26-7,13 (m, 3H) , 3,75(t, 2H) , 2, 98-2, 84 (m, 6H) , 2, 72-2, 62 (m, 4H) , 1,87-1,79(m, 2H).
d) terc-Butil [2-(2-clorofenil)etil]{2-[(3-hidroxipropil)-tio]etil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir docomposto de 3-[(2-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}etil)tio]-propan-l-ol (Exemplo 30c), l,00g), de acordo com o métododo Exemplo 26d), para proporcionar o composto do subtítulo(1,37 g).
m/e 274 ((M-BOC)+H+, 100%);
1H NMR δ (CDCl3) 7,38-7,31 (m, 1H) , 7,21-7,13 (m, 3H), 3,79-3,70 (m, 2H) , 3, 49-3, 20 (m, 4H) , 3, 03-2, 90 (m, 2H) , 2,73-2,51 (m, 4H), 1, 89-1, 80 (m, 2H) , 1,50-1,37 (m, 9H).e) fcerc-Butil [2-(2-clorofenil)etil]{2-[(3-oxopropil)-tio]etil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir docomposto de terc-butil [2-(2-clorofenil)etil] { 2-[(3-hidroxipropil)tio]etil}carbamato (Exemplo 30d), 420 mg), deacordo com o método do Exemplo 9b). O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 20% em isoexano, para proporcionar ocomposto do subtítulo (282 mg).
1H NMR δ (CDCl3) 9,77 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,22-7,12 (m,3H) , 3,46 (t, 2H), 3,39-3,19 (m, 2H) , 3,04-2,90 (m, 2H) ,2, 87-2, 53 (m, 6H), 1, 50-1,37 (m, 9H).
f) terc-Butil [2-(2-clorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2- (4-hidróxi-2-oxo-2 , 3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}propil)tio]etilJcarbamato
O composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[{IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo 4b), 150 mg), e terc-butil[2-(2-clorofenil)etil]{2-[(3-oxopropil)tio]etil}carbamato(Exemplo 30e), 212 mg), de acordo com o método do Exemplo5e). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flashem sílica gel, eluindo com amônia aquosa concentrada a 1% emetanol a 10% em diclorometano, para proporcionar ocomposto do título (17 6 mg).
m/e 582 (M+H+, 100%).
Exemplo 317-[(IR)-2-({3-[(2-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}etil)tio]-propil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2 (3ff) -ona
<formula>formula see original document page 134</formula>
0 composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2-(2-clorofenil)etil]{2-[ (3 —{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-propil)tio]etil}carbamato (Exemplo 30f) , 176mg), de acordo com o método do Exemplo 27. O resíduo foidissolvido em etanol, acidificado com ácido bromídrico a 5%e concentrado a vácuo, não levando à secura. Em seguida,foi triturado com acetonitrila e o sólido foi coletadomediante filtração, de modo a produzir o composto do título(164 mg).
m/e 482 (M+H+, 100%)
1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 8,81-8,60 (m,4H) , 7,51-7,29 (m, 4H) , 6,95 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H), 6,44(d, 1H) , 4, 96-4, 88 (m, 1H) , 3, 26-2, 99 (m, 10H), 2,80 (t,2H), 2,65 (t, 2H) , 1, 99-1, 85 (m, 2H).
Exemplo 32
terc-Butil [2-(3-clorofenil) etil] {2-[(3-{ [ (21?) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-propil)tio]etil}carbamato<formula>formula see original document page 135</formula>
a) Metil 3-[(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio]propanoato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir doácido [(3-metóxi-3-oxopropil)tio]acético (1,17 g) e [2 —(3—clorofenil)etil]amina (0,91 ml), de acordo com o método doExemplo 2 6a), para proporcionar o composto do subtítulo(2,06 g).
m/e 316 (M+H+, 100%).
b) Ácido 3-[(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio]propanóico
O composto do subtítulo foi preparado a partir docomposto de metil 3-[(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio]propanoato (Exemplo 32a), 2,06g), de acordo como método do Exemplo 26b), para proporcionar o composto dosubtítulo (1,97 g).
m/e 302 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (CDCl3) 7,26-7,18 (m, 3H), 7,12-7,07 (m, 1H) , 7,04-6, 97 (m, 1H) , 3,56 (dd, 2H) , 3,25 (s, 2H) , 2,84 (t, 2H),2, 75-2,69 (m, 2H) , 2, 66-2, 60 (m, 2H).
c) 3-[(2-{[2-(3-Clorofenil)etil]amino}etil)tio]propan-l-olO composto do subtítulo foi preparado a partir doácido 3-[(2 - {[2-(3-clorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio] -propanóico (Exemplo 32b), l,97g), de acordo com o método doExemplo 26c) , para proporcionar o composto do subtítulo(1,33 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7,25-7,17 (m, 3H) , 7,12-7,07 (m, 1H), 3,75(t, 2H) , 2, 92-2, 76 (m,: 6H) , 2,70-2,61 (m, 4H) , 1,86-1,79(m, 2H).
d) terc-Butil [2-(3-clorofenil)etil]{2-[(3-hidroxipropil)-tio]etil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir de3 - [ (2-{ [2-(3-clorofenil)etil]amino}etil)tio]propan-l-ol(Exemplo 32c), l,33g), de acordo com o método do Exemplo26d), para proporcionar o composto do subtítulo (1,82 g).m/e 274 ((M-BOC)+H+, 100%);
1H NMR δ (CDCl3) 7,25-7,14 (m, 3H) , 7,12-7,00 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 2H) , 3,47-3,19 (m, 4H) , 2, 86-2, 75 (m, 2H) , 2,73-2,50 (m, 4H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,49-1,40 (m, 9H).
e) terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{2-[(3-oxopropil)-tio]etil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{2-[(3-hidroxipropil)-tio]etil}carbamato (Exemplo 32d), 420 mg), de acordo com ométodo do Exemplo 9b). 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, para proporcionar o composto dosubtítulo (292 mg).
1H NMR δ (CDCl3) 9,78 (d, 1H) , 7,25-7,15 (m, 3H) , 7,12-7,00(m, 1H) , 3,41 (d, 2H) , 3,37-3,19 (m, 2H) , 2,87-2,71 (m,6H), 2,68-2,52 (m, 2H), 1,50-1,39 m, 9H).
f) fcerc-Butil [2-(3-clorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}propil)tio]etil}carbamato
O composto do titulo foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo 4b), 150 mg), e terc-butil[2-(3-clorofenil)etil]{2-[(3-oxopropil)tio]etil}carbamato(Exemplo 32e), 212 mg) , de acordo com o método do Exemplo5e). O produto bruto foi purificado por cromatografia flashem sílica gel, eluindo com amônia aquosa concentrada a 1% emetanol a 10% em diclorometano, para proporcionar ocomposto do título (172 mg).
m/e 582 (M+H+, 100%).
Exemplo 33
7-[(lK)-2-({3-[(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}etil)tio]-propil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2 (3H) -ona<formula>formula see original document page 138</formula>
0 composto do titulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}propil)tio]etil}carbamato (Exemplo 32f), 172 mg), deacordo com o método do Exemplo 27. O resíduo foi dissolvidoem etanol, acidificado com ácido bromídrico a 5% econcentrado a vácuo, não se levando à secura. Em seguida,foi triturado com acetonitrila e o sólido foi coletadomediante filtração, de modo a proporcionar o composto dotítulo (138 mg).
m/e 482 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1H) , lo,15 (s, 1H) , 8, 74-8, 58 (m,4H) , 7,42-7,31 (m, 3H) , 7, 28-7, 23 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) ,6, 78 (d, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 4, 96-4, 88 (m, 1H) , 3,29-2,93(m, 10H), 2,80 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H).
Exemplo 34
terc-Butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}propil)tio]etil}carbamato<formula>formula see original document page 139</formula>
a) Metil 3-[(2-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]amino)-2-oxoetil)tio]propanoato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir doácido [(3-metóxi-3-oxopropil)tio]acético (1,17 g) e [2-(2, 3-diclorofenil)etil]amina (1,25 g) , de acordo com ométodo do Exemplo 26a), para proporcionar o composto dosubtítulo (2,29 g).
m/e 350 (M+H+, 100%).
b) Ácido 3-[(2-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]amino)-2-oxoetil)tio]propanóico
0 composto do subtítulo foi preparado a partir docomposto de metil 3-[(2-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)tio]propanoato (Exemplo 34a), 2,29g), de acordocom o método do Exemplo 26b), para proporcionar o compostodo subtítulo (2,20 g).
m/e 336 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (CDCl3) 7,36 (dd, 1H) , 7,18-7,14 (m, 2H) , 7,02-6,96(m, 1H) , 3,59 (q, 2H) , 3,25 (s, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 2,78-2,72 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H).c) 3—[(2—{[2—(2,3-Diclorofenil)etil]aminojetil)tio]propan- l-ol
O composto do subtítulo foi preparado a partir doácido 3 - [ (2 - { [2-(2,3-diclorofenil)etil]amino}-2-oxoetil)-tio]propanóico (Exemplo 34b), 2,20g), de acordo com ométodo do Exemplo 26c), para proporcionar o composto dosubtítulo (1,16 g).
1H NMR δ (CDCl3) 7,34 (dd, 1H) , 7,19-7,10 (m, 2H) , 3,76 (t,2H) , 3, 02-2, 95 (m, 2H) , 2,93-2, 84 (m, 4H) , 2, 72-2,62 (m,4H) , 1, 88-1, 80 (m, 2H).
d) terc-Butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{2-[(3-hidroxipropil)tio]etil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir de3-[(2-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]aminojetil)tio]propan-l-ol(Exemplo 34c), l,16g), de acordo com o método do Exemplo26d), para proporcionar o composto do subtítulo (1,53 g).m/e 308 ((M-BOC)+H+, 100%);
1H NMR δ (CDCl3) 7,38-7,31 (m, 1H) , 7,18-7,04 (m, 2H) , 3,78-3, 71 (m, 2H) , 3,46 (t, 2H) , 3,41-3,21 (m, 2H) , 3,07-2,95(m, 2H) , 2,73-2,51 (m, 4H) , 1,89-1,81 (m, 2H) , 1,49-1,35(m, 9H).
e) tez-c-Butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{2-[(3-oxopropil)-tio] etil }carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{2-[(3-hidroxipropil)-tio]etilJcarbamato (Exemplo 34d), 460 mg), de acordo com ométodo do Exemplo 9b) . 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash em silica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (340 mg).
1H NMR δ (CDCl3) 9,78 (t, 1H) , 7,38-7,31 (m, 1H) , 7,19-7,03(m, 2H) , 3,47 (t, 2H) , 3,39-3,21 (m, 2H) , 3, 08-2,94 (m,2H), 2, 88-2, 53 (6H, m) , 1,51-1,33 (9H, m) .
f) fcerc-Butil [2-(2 , 3-diclorofenil) etil] {2-[ (3-{ [ (21?) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-11) etll] amino}propil) -tio] etil }carbamato
0 composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[ (IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo 4b), 150 mg) e terc-butil[2 - (2,3-diclorofenil)etil]{2-[(3-oxopropil)tio]etil}-carbamato (Exemplo 34e), 232 mg), de acordo com o método doExemplo 5e . O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com amôniaaquosa concentrada a 1% e metanol a 10% em diclorometano,para proporcionar o composto do título (180 mg).
m/e 616 (M+H+, 100%).
Exemplo 35
7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]amino}propll)-tio]etil} amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2 (3H) -ona<formula>formula see original document page 142</formula>
0 composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2-(2,3-diclorofenil)etil ]{2-[(3-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}propil)tio]etil}carbamato (Exemplo 34f), 180mg), de acordo com o método do Exemplo C. 0 resíduo foidissolvido em etanol, acidificado com ácido bromídrico a 5%e concentrado a vácuo, não se levando à secura. Em seguida,foi triturado com acetonitrila e o sólido foi coletadomediante filtração, de modo a produzir o composto do título(158 mg).
m/e 516 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO) 11,67 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H), 8, 84-8, 59 (m,4H) , 7, 63-7, 55 (m, 1H) , 7, 43-7, 34 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) ,6, 78 (d, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 4, 97-4, 88 (m, 1H) , 3,28-2,97(m, 10H), 2,80 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,99-1,84 (m, 2H).
Exemplo 36
7-((IR)-2-{[2-(3-{[2-(3-clorofenil)etil]aminoJpropóxi)-etil]-amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2 (3H) -ona<formula>formula see original document page 143</formula>
a) Etil (3-hidroxipropoxi)acetato
Diazoacetato de etila (5,5 g, 5,07 mL) foiadicionado em gotas durante 1 hora a uma soluçãovigorosamente agitada de dimero de acetato de ródio (110mg) em 1, 3-propanodiol (55 g, 52,2 mL) e agitada por mais20 horas. A mistura foi derramada em água (IL), extraídacom acetato de etila (3 vezes), lavada com água (2 vezes) esalmoura, seca (Na2S04) , filtrada e evaporada a vácuo, paraproporcionar o composto do subtítulo na forma de um óleomarrom claro (3,9 g).m/e 163 (M+H+, 100%);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,23 (q, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 3,81(q, 2H) , 3,70 (t, 2H) , 2,78 (t, 1H) , 1,85 (quinteto, 2H) ,1,30 (t, 3H).
b) Etil (3-{[(4-metilfenila)sulfonil]óxi}propóxi)acetato
Etil (3-hidroxipropoxi)acetato (Exemplo 36a) (3,8g) foi dissolvido em DCM (50 mL) , foi adicionadotrietilamina (2,85 g, 3,93 mL) , seguido de cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (4,9 g) e a reação foi agitada por20 horas. Depois, a reação foi rapidamente resfriada comágua, extraída com DCM, lavada com água e salmoura, seca(Na2SO4) , filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de coluna flash, eluindo comEtOAc a 25%/isoexano, para proporcionar o composto dosubtítulo na forma de um óleo incolor (5,7 g).m/e 317 (M+H+, 100%);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 4,20(q, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,45 (s,3H), 1,96 (m 2H), 1,28 (t, 3H).
c) Etil (3-{(terc-butoxicarbonil)[2-(3-clorofenil)etil]-amino}propóxi)acetato
0 composto de [2-(3-clorofenil)etil]amina (650mg, 581 μι) foi dissolvido em DMF (10 mL) , foi adicionadotrietilamina (850 mg, 1,171 mL) , seguido de etil (3—{ [ (4 —metilfenil)sulfonil]óxi}propóxi)acetato (Exemplo 36b) (880mg) e a reação foi agitada à temperatura de 50°C por 20horas. Em seguida, a reação foi resfriada para atemperatura de 0°C, adicionado dicarbonato de di-t-butila(1,0 g) e a reação agitada por 1 hora. Depois, a reação foirapidamente resfriada com água, extraída com EtOAc, lavadacom água e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e evaporada avácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de colunaflash, eluindo com EtOAc a 20%/isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo na forma de uma gomaincolor (700 mg).
m/e 400 (M+H+, 100%);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 (m, 3H) , 7,07 (m, 1H) , 4,21(q, 2H) , 4,05 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,53 (m, 2H) , 3,25 (m,2Η), 2,80 (m, 2Η) , 1,83 (m, 2Η) , 1,43 (s, 9Η) , 1,28 (t, 3Η).
d) te-rc-Butil [2- (3-clorofenil) etil] [3- (2-hidroxietoxi) -propil]carbamato
Etil (3-{ (terc-butoxicarbonil) [2-(3-clorofenil)-etil]amino}propóxi)acetato (Exemplo 36c) (650 mg) foidissolvido em THF (5 mL), depois, foi adicionado boroidretode litio (55 mg) e a mistura foi agitada por 5 horas. Emseguida, a reação foi rapidamente resfriada com água,extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca(NaaSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna flash, eluindo comEtOAc a 20%/isoexano, de modo a proporcionar o composto dosubtítulo na forma de um óleo incolor (510 mg).m/e 358 (M+H+, 100%);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,19 (m, 3H) , 7,05 (m, 1H) , 3,71(m, 2H) , 3,53 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,26 (m, 4H) , 2,80 (m,2H), 1,77 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
e) 2-(3-{ (ter-c-Butoxicarbonil) [2-(3-clorofenil)etil]amino}-propóxi)etil 4-metilbenzenossulfonato
O composto de terc-butil [2-(3-clorofenil)etil][3-(2-hidroxietoxi)propil]carbamato(Exemplo d) (500 mg) foi dissolvido em DCM (10 mL) , foiadicionado trietilamina (400 μΐ;) , seguido de cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (300 mg) e a reação agitada por 20horas. Depois, a reação foi rapidamente resfriada com água,extraída com acetato de etila, lavada com NaHCOa aquoso esalmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada a vácuo. 0resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash,eluindo com acetato de etila a 20%/isoexano, paraproporcionar o composto do subtítulo na forma de um óleoincolor (500 mg),
m/e 513 (M+H+, 100%);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,19(m, 3H), 7,06 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,39 (t,2H) , 3,36 (t, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 2,43 (s,3H), 1,72 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
f) 7-[2-(2-{3-[2-(3-Clorofenil)-etiIamino]-propóxi}-etilamino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
O composto de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-A-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona (100 mg) foi dissolvidoem DMF (2 mL) , foi adicionado trietilamina (75,1 mg, 103,4μΐ), seguido de 2-(3-{ (terc-butoxicarbonil) [2-(3-clorofenil)-etil]amino}propóxi)etil]-4-metilbenzenossulfonato (Exemplo 36e) (190 mg) e a reaçãofoi agitada à temperatura de 50°C por 20 horas. Depois, areação foi rapidamente resfriada com água, extraída comacetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) ,filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido emDCM (2 mL), foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura foiagitada por 1 hora. Em seguida, foi adicionado tolueno (5mL), evaporado a vácuo e o resíduo purificado por HPLC defase reversa com TFA aquoso/CH3CN como eluente. 0 solventefoi evaporado a vácuo, o resíduo novamente dissolvido emacetonitrila aquosa a 10%, foi adicionado HBr aquoso (500μΐι) e evaporado a vácuo, para proporcionar o composto dotítulo na forma de um sólido branco (80 mg).m/e 466 (M+H+, 100%);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,04 (m, 3H) , 6,98 (m, 1H) ,6, 79-6, 70 (m, 1H) , 6, 60-6, 50 (m, 1H) , 4,71-4,60 (m, 1H) ,3, 53-3, 24 (m, 4H) , 2,90-2, 55 (m, 8H) , 1,65 (m, 2H) , 1,23(m, 2H).
Exemplo 37
terc-Butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-idróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato
a) terc-butil alil[2-(2,3-diclorofenil)etil]carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]carbamato (5,4 g) , deacordo com o método do Exemplo 13a) . 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 5% em isoexano, para proporcionar ocomposto do subtítulo (3,9 g).1H NMR δ (DMSO-Cl6) 7,51 (d, 1H) , 7, 32-7, 25 (m, 2H) , 5,80-5,70 (m, 1H), 5,16-5,11 (m, 2H) , 3,81-3,72 (m, 2H) , 3,40(s, 2H), 2,94 (t, 2H), 1,34-1,17 (m, 9H).
b) terc-Butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{3-[(2-hidroxietil)-tio]propil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil alil [2-(2,3-diclorofenil)etil]carbamato (Exemplo71a), 3,9 g), de acordo com o método do Exemplo (10a). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (2,1 g).1H NMR δ (DMSO-d6) 7,50 (d, 1H), 7, 32-7, 26 (m, 2H) , 4,75 (t,1H) 3, 52-3, 48 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 2,94(t, 2H) , 2, 57-2, 50 (m, 4H) , 1,67 (t, 2H) , 1, 36-1,22 (m, 9H)
c) terc-Butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{3-[(2-oxoetil)tio]-propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{3-[(2-hidroxietil)-tio]-propil}carbamato (Exemplo 37b), 820 mg), de acordo como método do Exemplo (17c). 0 produto bruto foi purificadopor cromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetatode etila a 20% em isoexano, para proporcionar o composto dosubtítulo (540 mg).
m/e 306 ((M-BOC)+H+, 100%).d) fcerc-Butil [2-(2 , 3-diclorofenil) etil] {3- [ (2-{ [ (2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il) -etil] amino}etil) tio]propil}carbamato
O composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[ (li?)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo 4b), 350 mg) e terc-butil[2-(2,3-diclorofenil)etil]{3-[(2-oxoetil)tio]propil}-carbamato (Exemplo 37c), 540 mg), de acordo com o método doExemplo 5e). O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com amôniaaquosa concentrada a 1% e metanol a 10%, em diclorometano,depois, recristalizado a partir de acetonitrila, de modo aproporcionar o composto do título (190 mg).m/e 616 (M+H+, 100%).
Exemplo 38
Dicloridrato de 7-[ (IR) -2-({2-[(3-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]amino}propil)-tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
0 composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2- (2, 3-diclorofenil) etil] { 3- [ (2-{ [ (2i?) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo 37d), 190mg), mediante dissolução do mesmo em dioxano (8 mL) etratamento da solução com HCl 4M em dioxano (3 mL) comagitação à temperatura ambiente por 18 horas. 0 precipitadoresultante foi coletado através de filtração, paraproporcionar o composto do titulo (160 mg),m/e 516 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO-de) 11,69 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H) , 9,22 (s,2H) , 8,78 (s, 4H) , 7,57 (d, 1H) , 7, 43-7, 34 (m, 2H) , 6,92(d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,97 (d, 1H), 3,18 (s,6H) , 3,09-3,06 (m, 4H) , 2, 87-2, 85 (m, 2H) , 2,68 (t, 2H) ,1,98-1,94 (m, 2H).
Exemplo 39
terc-Butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}-etil)tio]propil}carbamato
<formula>formula see original document page 150</formula>
a) terc-Butil alil[2-(3-clorofenil)etil]carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(3-clorofenil)etil]carbamato (5,4 g), deacordo com o método do Exemplo 13a). O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em silica gel, eluindocom acetato de etila a 5% em isoexano, para proporcionar ocomposto do subtítulo (3,9 g).
1H NMR δ (DMSO-de) 7,34-7, 26 (m, 3H), 7,14 (d, 1H) , 5,81-5, 68 (m, 1H) , 5,15-5,09 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3,34 (t,2H) , 2,76 (t, 2H), 1,31 (m, 9H).
b) terc-Butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-hidroxietil)tio]propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil alil [2-(3-clorofenil)etil]carbamato (Exemplo39a, 3,9 g) , de acordo com o método do Exemplo 10a. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (3,8 g).
1H NMR δ (DMS0-d6) 7,35-7,25 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 4,75 (t,1H) 3,55-3,51 (m, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 3,17 (t, 2H) , 2,76(t, 2H) , 2, 55-2, 43 (m, 4H) , 1,70 (t, 2H) , 1, 47-1, 36 (m, 9H).
c) terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-oxoetil)tio]-propil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-hidroxietil)tio]-propil}carbamato (Exemplo 39b), 1200 mg), de acordo com ométodo do Exemplo 17c). 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (760 mg).
m/e 272 ((M-BOC)+H+, 100%).
d) terc-Butil [2-(3-clorofenil) etil] {3-[ (2-{ [ (21?) -2-
hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-±1)etil]-amino}etil)tio]propilJcarbamato
0 composto do titulo foi preparado a partir decloridrato de 7-[{IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo 4b, 540 mg) e terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-oxoetil)tio]propil}carbamato(Exemplo 39c), 760 mg), de acordo com o método do Exemplo5e). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flashem sílica gel, eluindo com amônia aquosa concentrada a 1% emetanol a 10% em diclorometano, depois, recristalizado apartir de acetonitrila, para proporcionar o composto dotítulo (190 mg).
m/e 582 (M+H+, 100%).
Exemplo 40
Dicloridrato de 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}propil)tio]-etilJamino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-onaO composto do titulo foi preparado a partir deterc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3- [ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo 39d), 150 mg),mediante dissolução do mesmo em dioxano (6 mL) e tratamentoda solução com HCl 4M em dioxano (2,5 mL) com agitação àtemperatura ambiente por 18 horas. O precipitado resultantefoi coletado através de filtração, para proporcionar ocomposto do titulo (114 mg).
m/e 482 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO-d6) 11,70 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 9,21 (s,3H) , 8,82 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H) , 6,93(d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,99 (q, 1H), 3,15 (t,4H) , 3, 04-2, 87 (m, 6H) , 2,84 (t, 2H) , 2,68 (t, 2H) , 1,94 (t, 2H).
Exemplo 41
terc-Butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)sulfonil]propil}carbamatoO composto do titulo foi preparado a partir deterc-butil [2 - (3-clorof enil) et il ] { 3- [ (2-{ [ (22?) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo 39d), (50 mg)mediante dissolução do mesmo em acetonitrila (15 mL) , sendoadicionada uma solução de oxona (80 mg) em água (15 mL) àmistura, para ser agitada durante a noite à temperaturaambiente. A mistura foi concentrada e extraída com acetatode etila e a camada orgânica agitada com salmoura, depois,seca com sulfato de sódio, sendo concentrada em um sólidoque foi recristalizado a partir de acetonitrila (21 mg).m/e 614 (M+H+, 100%).
Exemplo 42
Dicloridrato de 7- [ (IR) -2- ({2- [ (3-{[2-(3-clorofenil)etil]-amino}propil)sulfonil]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
0 composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3- [ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)sulfonil]propil}carbamato (Exemplo 41d), 21 mg),mediante dissolução do mesmo em dioxano (1 mL) e tratamentoda solução com HCl 4M em dioxano (0,4 mL) com agitação àtemperatura ambiente por 18 horas. 0 precipitado resultantefoi coletado através de filtração e purificado por HPLC defase reversa, usando eluição de gradiente de 5 a 60% deacetonitrila em amônia aquosa, de modo a proporcionar ocomposto do titulo (1,3 mg).
m/e 514 (M+H+, 100%).
Exemplo 43
(+/-)-terc-Butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato
a) (+/-)-terc-Butil alil[2-(fenil)propil]carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir de( + /-)-terc-butil [2-(fenil)propil]carbamato (5,8 g), deacordo com o método do Exemplo (13a). O produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 5% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (3,7 g).1H NMR δ (DMSO-Cl6) 7,29 (t, 3Η) , 7,20 (d, 2Η) , 5,72-5,62 (m,1Η), 5,06 (d, 2H), 3,70 (s, 1H) , 3,56 (s, 1H) , 3,23 (s,2H), 3,06-3,03 (m, 1H), 1,33 (m, 9H), 1,15, (d, 3H).
b) (+/-)-fcerc-Butil [2-(2-fenil)propil]{3-[(2-hidroxipropil)tio]propil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir de(+/-)-terc-butil alil[2-(fenil)propil]carbamato (Exemplo77a), 3,7 g), de acordo com o método do Exemplo (10a). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (3,3 g) .1H NMR δ (DMSO-d6) 7, 30-7, 26 (d, 2H) , 7,21-7,16 (m, 3H) ,4,74 (t, 1H) , 3,50 (q, 2H) , 3,30 (s, 4H) , 3,08 (t, 2H) ,2, 99-2,94 (m, 1H) , 2,53 (t, 2H) , 2,39 (t, 2H) , 1,32 (s,9H), 1,16 (s, 3H).
c) (+/-)-terc-Butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-oxoetil)-tio]propil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir de(+/-)-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-hidroxietil)tio]-propil}carbamato (Exemplo 43b), 700 mg), de acordo com ométodo do Exemplo (17c). O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar o compostodo subtítulo (300 mg).
m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100%).d) (+/-)-terc-Butil [2-(fenil)propil] {3-[ (2-{[ (21?)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]aminojetil)tio]propilJcarbamato
O composto do titulo foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo 4b), 220 mg) e (+/-)—terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-oxoetil)tio]propil}carbamato(Exemplo 43c), 300 mg) , de acordo com o método do Exemplo5e). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flashem silica gel, eluindo com amônia aquosa concentrada a 1% emetanol a 10%, em diclorometano, depois, recristalizado apartir de acetonitrila, para proporcionar o composto dotitulo (180 mg).
m/e 562 (M+H+, 100%).
Exemplo 44
Dicloridrato de (+/-)-7-[ (IR) -2-({2-[ (3-{[2-(fenil)propil]-amino}propil)tio]-etiljamino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona
<formula>formula see original document page 157</formula>
0 composto do titulo foi preparado a partir de( + /-)-terc-butil [2-(fenil)propil] {3- [ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo 43d), 175 mg),mediante dissolução do mesmo em dioxano (6 mL) e tratamentoda solução com HCl 4M em dioxano (2,5 mL) com agitação àtemperatura ambiente por 18 horas. 0 precipitado resultantefoi coletado através de filtração, para proporcionar ocomposto do titulo (84 mg).m/e 462 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO-d6) 11,69 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 9,18 (s,1H), 8,92 (IH,s), 8,76 (s, 1H) , 8,65 (lH,s), 7,37-7,31 (m,3H) , 7, 29-7, 25 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,45(s, 1H) , 4,96 (d, 1H) , 3, 39-3, 22 (m, 1H) , 3,10 (4H, t) ,3,05 (s, 2H) , 2,95 (quinteto, 2H) , 2,83 (q, 2H) , 2,62 (t,2H), 1,90 (quinteto, 2H) 1,28 (d, 3H).
Exemplo 45
(R) -(+)-terc-Butil [2- (fenil)propil] {3- [ (2-{ [ (2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato
<formula>formula see original document page 158</formula>
a) (R)-( + )-terc-Butil alil[2-(fenil)propil]carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir de(R)-( + )-terc-butil [2-(fenil)propil]carbamato (5,2 g), deacordo com o método do Exemplo 13a) . 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em silica gel, eluindocom acetato de etila a 5% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (4,2 g).
1H NMR δ (DMSO-d6) 7,29 (t, 3H) , 7,20 (d, 2H) , 5, 72-5, 62 (m,1H) , 5,06 (d, 2H) , 3,70 (s, 1H) , 3,56 (s, 1H) , 3,23 (s,2H), 3,06-3,03 (m, 1H), 1,33 (9H,m), 1,15, (d, 3H).
b) (R) -( + )-terc-Butil [2-(2-fenil)propil]{3-[(2-hidroxipropil)tio]propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir de(R) -( + )-terc-butil alil[2-(fenil)propil]carbamato (Exemplo45a), 4,2 g) , de acordo com o método do Exemplo (10a). 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (3,3 g).
1H NMR δ (DMSO-d6) 7, 30-7, 26 (d, 2H) , 7,21-7,16 (m, 3H) ,4,74 (t, 1H) , 3,50 (g, 2H) , 3,30 (s, 4H) , 3,08 (t, 2H) ,2, 99-2, 94 (m, 1H) , 2,53 (t, 2H) , 2,39 (t, 2H) , 1,32 (s,9H), 1,16 (s, 3H).
c) (R)-(+)-terc-Butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-oxoetil)-tio]propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir de(R) -( + )-terc-butil [2- (fenil)propil] {3-[(2-hidroxietil)-tio]propil}carbamato (Exemplo 45b), 1000 mg), de acordo como método do Exemplo (17c). O produto bruto foi purificadopor cromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetatode etila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar ocomposto do subtítulo (800 mg).m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100%).
d) (R) -(+)-tert-Butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato
0 composto do titulo foi preparado a partir decloridrato de 7-[ (li?) -2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona (Exemplo 4b), 160 mg) e (R) -( + )-terc-butil [2-(fenil)propil]{3 - [ (2-oxoetil)tio]propil}carbamato(Exemplo 45c), 260 mg), de acordo com o método do Exemplo5e). O produto bruto foi purificado por cromatografia flashem silica gel, eluindo com amônia aquosa concentrada a 1% emetanol a 10%, em diclorometano, depois, recristalizado apartir de acetonitrila, de modo a proporcionar o compostodo titulo (65 mg).
m/e 562 (M+H+, 100%).
Exemplo 46
Dicloridrato de (R) -(+)-7-[{IR)-2-({2-[(3-{[2-(fenil)propil] -amino}propil) tio] etil}amino) -1-hidroxietil] -4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona
<formula>formula see original document page 160</formula>
0 composto do titulo foi preparado a partir de(R)-( + )-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo 45d), 63mg), mediante dissoluçãodo mesmo em dioxano (2 mL) etratamento da solução com HCl 4M em dioxano (0,8 mL) comagitação à temperatura ambiente por 18 horas. 0 precipitadoresultante foi coletado através de filtração, paraproporcionar o composto do titulo (25 mg).
m/e 462 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO-d6) 11,69 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 9,18 (s,1H) , 8,92 (lH,s), 8,76 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,37-7,31 (m,3H) , 7, 29-7, 25 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,45(s, 1H) , 4,96 (d, 1H) , 3, 39-3, 22 (m, 1H) , 3,10 (4H, t) ,3,05 (s, 2H) , 2,95 (quintet, 2H) , 2,83 (q, 2H) , 2,62 (t,2H), 1,90 (quintet, 2H) 1,28 (d, 3H).
hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-aminojetil)tio]propilJcarbamato
Exemplo 47(S) -(-)-terc-Butil
[2-(fenil)propil]{3-[(2-{[(2R)-2-
a) (S) -(-)-fcerc-Butil alil[2-(fenil)propil]carbamatoO composto do subtítulo foi preparado a partir de(S) -(-)-terc-butil [2-(fenil)propil]carbamato (4,8 g), deacordo com o método do Exemplo (13a). 0 produto bruto foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindocom acetato de etila a 5% em isoexano, de modo aproporcionar o composto do subtítulo (4,2 g).
1H NMR δ (DMSO-d6) 7,29 (t, 3H) , 7,20 (d, 2H) , 5, 72-5, 62 (m,1H) , 5,06 (d, 2H) , 3,70 (s, 1H) , 3,56 (s, 1H) , 3,23 (s,2H), 3,06-3,03 (m, 1H), 1,33 (m, 9H), 1,15, (d, 3H).
b) (S)-(-)-terc-butil [2-(2-fenil)propil]{3-[(2-hidroxipropil)tio]propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir de(S)-(-)-terc-butil alil[2-(fenil)propil]carbamato (Exemplo47a), 4,2 g) , de acordo com o método do Exemplo (10a) . 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano,para proporcionar o composto do subtítulo (3,4 g).1H NMR δ (DMSO-d6) 7, 30-7, 26 (d, 2H) , 7,21-7,16 (m, 3H) ,4, 74 (t, 1H) , 3,50 (q, 2H) , 3,30 (s, 4H) , 3,08 (t, 2H) ,2, 99-2, 94 (m, 1H) , 2,53 (t, 2H) , 2,39 (t, 2H) , 1,32 (s,9H) , 1, 16 (s, 3H) .
c) (S) -(-)-fcerc-Butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-oxoetil) -tio]propil}carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir de(S) -(-)-terc-butil [2-(fenil)propil] {3- [ (2-hidroxietil) -tio]-propil}carbamato (Exemplo 47b), 500 mg), de acordo como método do Exemplo (17c). O produto bruto foi purificadopor cromatografia flash em silica gel, eluindo com acetatode etila a 20% em isoexano, de modo a proporcionar ocomposto do subtítulo (350 mg).m/e 252 ((M-BOC)+H+, 100%).
d) (S) -(-)-terc-Butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{[(2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato
0 composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-1, 3-benzotiazol-2(3ff) -ona (Exemplo 4b), 150 mg) e (S)-(-)-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-oxoetil)tio]propil}carbamato(Exemplo 4 7c), 2 50 mg) , de acordo com o método do Exemplo(5e). O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel, eluindo com amônia aquosa concentradaa 1% e metanol a 10%, em diclorometano, depois,recristalizado a partir de acetonitrila, de modo aproporcionar o composto do título (65 mg),m/e 562 (M+H+, 100% .
Exemplo 48
Dicloridrato de (S)-(-)-7-[(IR) -2-({2-[(3-{ [2-(fenil)propil]-amino}propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona<formula>formula see original document page 164</formula>
0 composto do titulo foi preparado a partir de(S)-(-)-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo 47d), 84mg), mediante dissoluçãodo mesmo em dioxano (2,5 mL) etratamento da solução com HCl 4M em dioxano (1,0 mL) comagitação à temperatura ambiente por 18 horas. 0 precipitadoresultante foi coletado através de filtração, paraproporcionar o composto do titulo (47 mg),m/e 462 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO-d6) 11,69 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 9,18 (s,1H), 8,92 (1H,s), 8,76 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,37-7,31 (m,3H) , 7, 29-7, 25 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,45(s, 1H) , 4,96 (d, 1H) , 3, 39-3,22 (m, 1H) , 3,10 (4H, t),3,05 (s, 2H) , 2,95 (quinteto, 2H) , 2,83 (q, 2H) , 2,62 (t,2H), 1,90 (quinteto, 2H) 1,28 (d, 3H) .
Exemplo 4 9
terc-Butil [2-metil-2-(fenil)propil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato<formula>formula see original document page 165</formula>
a) te-rc-Butil alil [2-metil-2-(fenila)propil] carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado mediantedissolução de terc-butil [2-metil-2-(fenil)propil]carbamato(3,5 g) em DMF (15 mL) . Hidreto de sódio a 60% em óleo(0,68g) foi lavado com isoexano e depois adicionado àsolução e a mesma foi aquecida a temperatura de 50°C por 2horas, proporcionando uma suspensão marrom-avermelhada.
Quando resfriada, foi adicionado brometo de alila (1,9 mL)e a mistura foi aquecida por mais 2 horas para finalizar areação. Quando aquecida, a mistura foi rapidamenteresfriada com salmoura e extraída com acetato de etila (3vezes), os extratos orgânicos sendo combinados e secos comsulfato de sódio, para proporcionar um óleo marromconcentrado. Este produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato deetila a 5% em isoexano, para proporcionar o composto dosubtítulo (2,80 g).
1H NMR δ (DMSO-de) 7,27 (t, 2H) , 7,21 (t, 1H) , 7,10 (d, 2H) ,5, 54-5, 47 (m, 1H) , 4, 94-4,87 (m, 2H) , 3,45 (d, 2H) , 3,07(s, 2H), 1,45 (s, 9H) , 1,36 (s, 6H).b) fcerc-Butil [2-metil-2-(2-fenil)propil]{3-[(2-hidroxipropil)tio]propil}carbamato
0 composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil alil[2-metil-2-(fenil)propil]carbamato (Exemplo(49a), 2,80 g) , de acordo com o método do Exemplo (10a). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia flash emsílica gel, eluindo com acetato de etila a 50% em isoexano,de modo a proporcionar o composto do subtítulo (1,9 g).
1H NMR δ (DMSO-d6) 7,28 (t, 2H), 7,20 (t, 1H) , 7,10 (d, 2H) ,4,71 (t, 1H), 3, 49-3,42 (m, 2H) , 3,07 (t, 2H) , 2,88 (t,2H) , 2,44 (t, 2H) , 2,26 (t, 2H) , 1,67 (s, 2H) , 1,47 (s,9H), 1,30 (s, 6H).
c) terc-Butil [2-metil-2- (fenil) propil] {3- [ (2-oxoetil) -tio] propil} carbamato
O composto do subtítulo foi preparado a partir deterc-butil [2-metil-2-(fenila)propil]{3-[(2-hidroxietil)-tio]-propil}carbamato (Exemplo 49b), 600 mg), de acordo como método do Exemplo (17c). 0 produto bruto foi purificadopor cromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetatode etila a 20% em isoexano, para proporcionar o composto dosubtítulo (300 mg).
m/e 266 ((M-BOC)+H+, 100%).
d) terc-Butil [2-metil-2-(fenil)propil] {3-[ (2-{ [ (2R) -2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamatoO composto do título foi preparado a partir decloridrato de 7-[(IR)-2-amino-l-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H) -ona (Exemplo 4b), 150 mg) e terc-butil[2-meti1-2-(fenil)propil]{3-[(2-oxoetil)tio]propil}-carbamato (Exemplo 49c), 300 mg), de acordo com o método doExemplo (5e). O produto bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel, eluindo com amôniaaquosa concentrada a 1% e metanol a 10%, em diclorometano,depois, recristalizado a partir de acetonitrila, de modo aproporcionar o composto do título (60 mg),m/e 576 (M+H+, 100%).
Exemplo 50
Dicloridrato de 7-[ (IR) -2-({2-[(3-{[2-metil-2-fenil) propil] -aiaino} propil) tio]etil}amino) -1-hidroxietil] -4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona
<formula>formula see original document page 167</formula>
0 composto do título foi preparado a partir deterc-butil [2-metil-2-(fenil)propil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato (Exemplo (49d), 60mg), mediante dissolução do mesmo em dioxano (2 mL) etratamento da solução com HCl 4M em dioxano (0,8 mL) comagitação à temperatura ambiente por 18 horas. 0 precipitadoresultante foi coletado através de filtração, paraproporcionar o composto do titulo (15 mg).m/e 476 (M+H+, 100%);
1H NMR δ (DMSO-d6) 11,69 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 9,18 (s,1H) , 8,92 (1H,s), 8,76 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,26 (d, 1H),7,20-7,15 (m, 4H) , 6,86 (d, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 4,56 (s,1H), 3,39-3,22 (m, 6H), 2,54 (s, 6H) 1,62 (s, 2H), 0,95 (s,6H ) .
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Procedimentos Experimentais
Preparação da Célula
Células H292 foram cultivadas em um meio RPMI(Roswell Park Memorial Institute), contendo FBS (soro fetalbovino) a 10% (volume/volume) e L-glutamina 2 mM. Ascélulas foram cultivadas em frascos de 225 cm2, contendo 25mL do meio em uma incubadora umidificada a uma temperaturade 37°C, numa atmosfera de CO2 a 5%. As células foramcolhidas do frasco e submetidas a uma quantidade de 1 a 10diluições, uma vez por semana.
Método Experimental
0 meio dos frascos contendo as células H292 foiremovido, lavado com 10 mL de PBS (solução salina tamponadade fosfato) e substituído por 10 mL de uma solução dedescarte de célula Accutase™. Os frascos foram incubadospor 15 minutos em uma incubadora umidificada a umatemperatura de 37°C, sob uma atmosfera de CO2 a 5%. Asuspensão das células foi contada e as células foramnovamente suspensas em um meio RPMI (contendo FBS a 10%(vol/vol) e L-glutamina 2mM), numa densidade de 0,05 χ IO6células por mL. Em seguida, 5000 células em 100 μΐ; foramadicionadas a cada poço de uma placa de 96 poços tratadacom cultura de tecido e as células foram incubadas durantea noite em uma incubadora umidificada a uma temperatura de37°C, sob uma atmosfera de CO2 a 5%. 0 meio de cultura foiremovido, as células lavadas duas vezes com 100 μΐ; detampão de ensaio, depois, substituído por 50 μΐ; do tampãode ensaio. As células foram deixadas descansar àtemperatura ambiente por 20 minutos e, após esse tempo,foram adicionados 25 μΐ, de rolipram (1,2 mM, feito em umtampão de ensaio contendo sulfóxido de dimetila a 2,4%(vol/vol)). As células foram incubadas com rolipram por 10minutos e, após esse tempo, os compostos de teste (feitoscomo estoques concentrados (quatro vezes) no tampão deensaio contendo sulfóxido de dimetila a 2,4% (vol/vol))foram adicionados e as células foram incubadas por 10minutos à temperatura ambiente. A concentração final dorolipram no ensaio foi de 300 μΜ e a concentração final doveículo de sulfóxido de dimetila foi de 1,6% (vol/vol) . Areação foi interompida pela remoção dos sobrenadantes,lavando uma vez com 100 μΐ, do tampão de ensaio esubstituindo por 50 de tampão de Iise. A monocamada dacélula foi congelada a uma temperatura de -80°C durante30 minutos (ou durante a noite).
Detecção de cAMP por AlphaScreen™A concentração de cAMP (Cyclic AdenosineMonophosphate - Monofosfato de Adenosina Cíclica) no lisadodas células foi determinada usando a metodologiaAlphaScreen™. A placa de célula congelada foi descongeladapor 20 minutos sobre um dispositivo agitador de placas,depois, 10 μΐ. do lisado celular foram transferidos para umaplaca branca de 96 poços. Em seguida, 40 μΐ; de pérolas dedetecção misturadas de AlphaScreen™ (contendo iguaisvolumes de pérolas doadoras (previamente incubadas com cAMPbiotinilada no escuro durante 30 minutos e pérolasaceitadoras) foram adicionadas a cada poço e a placa foiincubada à temperatura ambiente por 10 horas no escuro. 0sinal de AlphaScreen™ foi medido usando umespectrofotômetro EnVision (Perkin-Elmer Inc.) com osajustes recomendados pelo fabricante. As concentrações decAMP foram determinadas mediante referência a uma curva decalibração determinada no mesmo experimento, usandoconcentrações de cAMP padrões (feitas em um tampão de Iiseem uma placa de 96 poços tratada com cultura de tecido econgelada/descongelada junto com as amostras de teste),detectadas usando o mesmo protocolo. Curvas de resposta àconcentração para os agonistas foram construídas paradeterminar o pECso e a Atividade Intrínseca. A atividadeintrínseca foi expressa como uma fração relativa àatividade máxima determinada para o formoterol em cadaexperimento. Os resultados obtidos para uma seleçãorepresentativa dos compostos dos Exemplos são mostrados naTabela 1, abaixo.Tabela 1
<table>table see original document page 171</column></row><table>
Produção Alternativa de cAMP mediada por β2 Adrernérgico
Preparação da Célula
Células H292 foram cultivadas em uma incubadoracom frascos de 225cm2, a uma temperatura de 37°C, em umaatmosfera de CO2 a 5%, em um meio RPMI contendo FBS (sorofetal bovino a 10% (v/v)) e L-glutamina 2 mM.
Método Experimental
Células H292 aderentes foram removidas de frascosde cultura de tecido mediante tratamento com uma solução dedescarte de célula Accutase™, durante 15 minutos. Osfrascos foram incubados por 15 minutos em uma incubadoraumidifiçada a uma temperatura de 37°C, sob uma atmosfera deCO2 a 5%. As células descartadas foram novamente suspensasem um meio RPMI (contendo FBS a 10% (vol/vol) e L-glutamina2 mM) , numa densidade de 0,05 χ IO6 células por mL. Emseguida, 5000 células em 100 μί foram adicionadas a cadapoço de uma placa de 96 poços tratada com cultura de tecidoe as células foram incubadas durante a noite em umaincubadora umidificada a uma temperatura de 37°C, sob umaatmosfera de CO2 a 5%. 0 meio de cultura foi removido e ascélulas foram lavadas duas vezes com 100 μι de tampão deensaio, depois, substituído por 50 μΐι do tampão de ensaio(solução de HBSS contendo HEPES 10 mM, pH 7,4 e glicose 5mM). As células foram deixadas descansar à temperaturaambiente por 20 minutos e, após esse tempo, foramadicionados 25 μί de rolipram (1,2 mM, feito em um tampãode ensaio contendo sulfóxido de dimetila a 2,4% (vol/vol)).
As células foram incubadas com rolipram por 10 minutos e,após esse tempo, os compostos de teste foram adicionados eas células foram incubadas por 60 minutos à temperaturaambiente. A concentração final do rolipram no ensaio foi de300 μΜ e a concentração final do veículo de sulfóxido dedimetila foi de 1,6% (vol/vol). A reação foi interompidapela remoção dos sobrenadantes, lavando uma vez com 100 μΕdo tampão de ensaio e substituindo por 50 μΐϋ de tampão deIise. A monocamada da célula foi congelada a umatemperatura de -80°C durante 30 minutos (ou durante anoite).
Detecção de cAMP por AlphaScreen™
A concentração de cAMP (Cyclic AdenosineMonophosphate - Monofosfato de Adenosina Cíclica) no lisadodas células foi determinada usando a metodologiaAlphaScreen™. A placa de célula congelada foi descongeladapor 20 minutos sobre um dispositivo agitador de placas,depois, 10 μι do lisado celular foram transferidos para umaplaca branca de 96 poços. Em seguida, 40 μΐ, de pérolas dedetecção misturadas de AlphaScreen™, previamente incubadascom c AM P biotinilada, foram adicionadas a cada poço e aplaca foi incubada à temperatura ambiente por 10 horas noescuro. O sinal de AlphaScreen™ foi medido usando umespectrofotômetro EnVision (Perkin-Elmer Inc.) com osajustes recomendados pelo fabricante. As concentrações decAMP foram determinadas mediante referência a uma curva decalibração determinada · no mesmo experimento, usandoconcentrações de cAMP padrões Curvas de resposta àconcentração para os agonistas foram construídas e os dadosforam adaptados para uma equação logística de quatroparâmetros, para determinar o pECso e a AtividadeIntrínseca. A atividade intrínseca foi expressa como umafração relativa à atividade máxima determinada para oformoterol em cada experimento. Os resultados obtidos para os compostos dda invenção são mostrados na Tabela 2.
Ensaios de Seletividade
alp Adrenérgico
Preparação da Membrana
As membranas foram preparadas a partir de células293 embriônicas de rins humanos (HEK293) que expressam oreceptor recombinante humano alD. As células foram diluídasno tampão do ensaio (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, gelatina 0,1%,pH 7,4), para prover uma concentração final de membranasque proporcionou uma abertura transparente entre a ligaçãoespecífica máxima e mínima.
Método ExperimentalOs ensaios foram realizados em placas depolipropileno de 96 poços, de base de formato em U. 10 μίde [3H]-prazosina (concentração final de 0,3 nM) e 10 μΕ docomposto de teste (IOx a concentração final) foramadicionados a cada poço de teste. Para cada placa de ensaioforam obtidas 8 réplicas para a ligação de [3H]-prazosina,na presença de 10 μΐ; de um veiculo (DMSO a 10% (v/v) notampão de ensaio; definindo a ligação máxima) ou 10μί deBMY7378 (concentração final de 10 μΜ; definindo a ligaçãonão-especifica ("Non-Specific Binding" (NSB)). As membranasforam depois adicionadas para se obter um volume final de100 pL. As placas foram incubadas por 2 horas à temperaturaambiente e depois filtradas sobre placas de filtração GF/Brevestidas com PEI, previamente embebidas por 1 hora notampão de ensaio usando um coletor de célula Tomtec deplaca de 96 poços. Cinco lavagens com 250 μΐϋ de tampão delavagem (HEPES 50mM, EDTA ImM, pH 7,4) foram realizadas auma temperatura de 4 0C para remover a radioatividade não-ligada. As placas foram secas, depois, seladas a partir daparte subjacente, usando seladores de placas Packard eMicroScint-O (50 μΐ,) foi adicionado a cada poço. As placasforam seladas (TopSeal A) e a radioatividade ligada aofiltro foi medida com um contador de cintilação (TopCount,Packard BioScience) usando um protocolo de contagem de 3minutos.
A ligação especifica total (Bo) foi determinadamediante subtração da NSB média da ligação máxima média. Osvalores da NSB foram também subtraídos dos valores de todosos outros poços. Esses dados foram expressos comopercentagem de B0. Curvas de concentração-efeito doscompostos (inibição da ligação da [3H]-prazosina) foramdeterminadas usando diluições em série, tipicamente, nafaixa de 0,1 nM a 10 μΜ. Os dados foram adaptados para umaequação logística de quatro parâmetros, para determinar aatividade farmacológica do composto, a qual foi expressacomo pIC5o (concentração molar de Iog negativo, induzindouma inibição de 50% da ligação da [3H]-prazosina) . Osresultados são mostrados na Tabela 2, abaixo.
βΐ Adrenérgico
Preparação da Membrana
As membranas contendo receptores βΐ adrenérgicosrecombinantes humanos foram obtidas da Euroscreen. Estasforam diluídas no tampão do ensaio (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM,NaCl 120 mM, gelatina 0,1%, pH 7,4), para prover umaconcentração final de membranas que proporcionou umaabertura transparente entre a ligação específica máxima emínima.
Método Experimental
Os ensaios foram realizados em placas depolipropileno de 96 poços, de base de formato em U. 10 μΐ,de [125I]-Iodocianopindolol (concentração final de 0,036 nM)e 10 μΐ; do composto de teste (IOx a concentração final)foram adicionados a cada poço de teste. Para cada placa deensaio foram obtidas 8 réplicas para a ligação de [ I]-Iodocianopindolol, na presença de 10 μί de um veículo (DMS0a 10% (v/v) no tampão de ensaio; definindo a ligaçãomáxima) ou ΙΟμΙ. de Propranolol (concentração final de 10μΜ; definindo a ligação não-especifica (NSB)). As membranasforam depois adicionadas para se obter um volume final de100 pL. As placas foram incubadas por 2 horas à temperaturaambiente e depois filtradas sobre placas de filtração GF/Brevestidas com PEI, previamente embebidas por 1 hora notampão de ensaio usando um coletor de célula Tomtec deplaca de 96 poços. Cinco lavagens com 250 μΐ; de tampão delavagem (HEPES 50mM, EDTA ImM, NaCl 120 mM, pH 7,4) foramrealizadas a uma temperatura de 40C para remover aradioatividade não-ligada. As placas foram secas, depois,seladas a partir da parte subjacente, usando seladores deplacas Packard e MicroScint-O (50 μΐι) foi adicionado a cadapoço. As placas foram seladas (TopSeal A) e aradioatividade ligada ao filtro foi medida com um contadorde cintilação (TopCount, Packard BioScience) usando umprotocolo de contagem de 3 minutos.
A ligação especifica total (B0) foi determinadamediante subtração da NSB média da ligação máxima média. Osvalores da NSB foram também subtraídos dos valores de todosos outros poços. Esses dados foram expressos comopercentagem de B0- Curvas de concentração-efeito doscompostos (inibição da ligação do [ 125I]-Iodocianopindolol)foram determinadas usando diluições em série, tipicamente,na faixa de 0,1 nM a 10 μΜ. Os dados foram adaptados parauma equação logística de quatro parâmetros, para determinara atividade farmacológica do composto, a qual foi expressacomo pIC50 (concentração molar de Iog negativo, induzindouma inibição de 50% da ligação do [125I]-Iodocianopindolol).Os resultados são mostrados na Tabela 2, abaixo.
Dopamina D2
Preparação da Membrana
As membranas contendo receptores D2s do subtipode dopamina recombinante humana foram obtidas da PerkinElmer. Estas foram diluídas no tampão do ensaio (HEPES 50mM, EDTA 1 mM, NaCl 120 mM, gelatina 0,1%, pH 7,4), paraprover uma concentração final de membranas que proporcionouuma abertura transparente entre a ligação específica máximae mínima.
Método Experimental
Os ensaios foram realizados em placas depolipropileno de 96 poços, de base de formato em U. 30 μΕde [3H] -espiperona (concentração final de 0,16 nM) e 30 μΐιdo composto de teste (IOx a concentração final) foramadicionados a cada poço de teste. Para cada placa de ensaioforam obtidas 8 réplicas para a ligação de [3H]-espiperona,na presença de 30 μΐ, de um veículo (DMSO a 10% (v/v) notampão de ensaio; definindo a ligação máxima) ou 30 μΐ; deHaloperidol (concentração final de 10 μΜ; definindo aligação não-específica (NSB)). As membranas foram depoisadicionadas para se obter um volume final de 300 pL. Asplacas foram incubadas por 2 horas à temperatura ambiente edepois filtradas sobre placas de filtração GF/B revestidascom PEI, previamente embebidas por 1 hora no tampão deensaio usando um coletor de célula Tomtec de placa de 96poços. Cinco lavagens com 250 μΐ; de tampão de lavagem(HEPES 5 OmM, EDTA ImM, NaCl 120 mM, pH 7,4) foramrealizadas a uma temperatura de 40C para remover aradioatividade não-ligada. As placas foram secas, depois,seladas a partir da parte subjacente, usando seladores deplacas Packard e MicroScint-O (50 μΐ,) foi adicionado a cadapoço. As placas foram seladas (TopSeal A) e aradioatividade ligada ao filtro foi medida com um contadorde cintilação (TopCount, Packard BioScience) usando umprotocolo de contagem de 3 minutos.
A ligação especifica total (B0) foi determinadamediante subtração da NSB média da ligação máxima média. Osvalores da NSB foram também subtraídos dos valores de todosos outros poços. Esses dados foram expressos comopercentagem de B0- Curvas de concentração-efeito doscompostos (inibição da ligação da [3H]-espiperona) foramdeterminadas usando diluições em série, tipicamente, nafaixa de 0,1 nM a 10 μΜ. Os dados foram adaptados para umaequação logística de quatro parâmetros, para determinar aatividade farmacológica do composto, a qual foi expressacomo pICso (concentração molar de Iog negativo, induzindouma inibição de 50% da ligação da [3H]-espiperona) .
Os resultados obtidos para uma seleçãorepresentativa dos compostos dos Exemplos são mostrados naTabela 2, abaixo.
Ensaio Relativo ao AtaquePorquinhos-da-india da espécie Dunkin-Hartley(entre 200 g e 300 g quando do recebimento) foramfornecidos por um designado estabelecimento de procriação.
As cobaias foram mortas por deslocamente cervical e atraquéia foi removida. O tecido conectivo aderente foiremovido de cada traquéia, cortado em quatro anéis. Osanéis de tecido foram depois fixados a um transdutorisométrico. Os tecidos foram lavados e uma força de 1 g foiaplicada a cada anel. Em todos os experimentos, foi usadoum modelo de par de curvas. Uma dose principal demetacolina 1 μΜ foi aplicada em todos os tecidos. Ostecidos foram depois lavados (três vezes, um minuto entreas lavagens), a tensão restante de Ig foi reaplicada e ostecidos foram deixados descansar por 1 hora paraneutralização. Os tecidos foram depois contraídos commetacolina 1 μΜ e tão logo uma resposta uniforme foiobtida, foi construída uma curva de resposta deconcentração cumulativa à isoprenalina (IO-9 M - IO"5 M) . Ostecidos foram depois lavados (três vezes, um minuto entreas lavagens), e deixados descansar por 1 hora. Ao final doperíodo de dscanso, os tecidos foram contraídos commetacolina 1 μΜ e uma concentração p[A]5o do composto deteste foi adicionada. Uma vez o tecido tenha alcançado ummáximo de relaxamento, foi adicionada uma concentração de30 χ ρ [A] só do composto de teste. Tão logo a resposta dotecido tenha alcançado um padrão uniforme, 10 μΜ de sotalolforam adicionados ao banho para confirmar que o relaxamentofoi mediado por β2.Os dados foram coletados usando o softwareADInstruments chart4forwindows, que mediu a máxima tensãogerada em cada concentração do agonista.
Para cada concentração da curva de concentraçãocumulativa de isoprenalina, a resposta foi calculada como %de relaxamento da contração induzida por metacolina. Umacurva foi plotada do Iogi0 [agonista] (M) versus percentagemde inibição da contração induzida pelo composto demetacolina. Estes dados foram depois adaptados para encaixeem uma curva de regressão não-linear. Para cadaexperimento, os dados da curva E/[A] foram adaptados usandouma função logística de 4 parâmetros da forma:
<formula>formula see original document page 180</formula>
onde E e [A] representam o efeito f armacológico (% derelaxamento) e concentração do agonista, respectivamente;α, β, [A] só e m representam a linha básica assintótica dosparâmetros de localização e de inclinação, respectivamente.0 ρ[A] só e IA de cada curva de isoprenalina foi determinadoa partir dessa adaptação, para determinar se o tecido foiviável para gerar um tempo de ataque para os compostos deteste.
Para cada concentração ρ[A] 50 do composto deteste, a resposta foi calculada como % de relaxamento dacontração induzida pelo composto de metacolina. Osresultados foram plotados como % de relaxamento contratempo, e o tempo levado para se obter um valor de 90% derelaxamento foi calculado e registrado.A adição de uma concentração de 30 χ ρ[A] 50possibilitou a determinação do máximo efeito do compostodentro do tecido individual. Conseqüentemente, o % demáximo efeito do composto na concentração de ρ[A] 50 foicalculado e registrado.
Testes Farmacocinéticos em Ratos
Uma solução de dosagem do composto de teste foipreparada usando um adequado veiculo de dosagem. Aconcentração do composto na solução de dosagem foi testadamediante diluição de uma fração em uma concentração nominalde 50 μg/mL e calibração contra injeções duplicadas de umasolução padrão e um padrão de QC nessa concentração. Oscompostos foram administrados pela via intravenosa, comouma porção de medicamento em uma veia da cauda, para gruposde ratos de peso de 250g - 350g (aproximadamente, 1 mL/kg).
Para a dosagem oral, um grupo separado de 2 ou 3 animaisfoi dosado por meio de gavagem oral (3 ml/kg) . As dosesliberadas foram estimadas por meio de perda de peso. Aalimentação, normalmente, não foi retirada dos animaisantes da dosagem, embora esse efeito tenha sido pesquisado,em caso de necessidade.
Amostras de sangue (0,25 mL) foram tomadas emseringas de 1 mL da veia da cauda, transferidas para tuboscontendo EDTA e o plasma foi preparado por meio decentrifugação (5 minutos a 13.000 rpm), logo após a coletada amostra, antes do armazenamento à temperatura de -20°C.Os tempos típicos de amostragem foram de 2, 4, 8, 15, 30,60, 120, 180, 240, 300 (minutos) ou até o terminal tl/2 serprecisamente descrito.
A concentração do(s) analisado(s) foi determinadano plasma através de espectrometria quantitativa de massa.
Soluções de estoque padrões e de controle de qualidadeforam preparadas em uma concentração de lmg/mL, em metanol.Uma variedade de soluções estoque padrões e de controle dequalidade (QC) produzida por diluição em série foiadicionada para controlar o plasma dos ratos (50 μΐ) . Avariedade de concentrações cobriu a faixa de níveis doanalisado presente nas amostras de rato. Padrões, QCs eamostras submetidas à extração por liquido, usaram 50 μΐ desolvente orgânico e 100 μΐ de solvente orgânico contendo umpadrão interno, escolhido para se parecer de modo próximoao analisado. As amostras foram depois misturadas medianteinversão repetida, armazenadas à temperatura de -20°Cdurante pelo menos 1 hora, e centrifugadas a 3500 rpm emuma centrífuga durante 20 minutos. Frações (120 μΐ) de cadaamostra foram transferidas para análise usando os métodosde LC-MSMS. Amostras padrões e de controle de qualidade quecobriram a faixa de concentrações encontradas nas amostrasde teste se situaram dentro de 25% da concentração nominal.
A análise dos dados farmacocinéticos foi obtidausando o programa WinNonlin. Uma análise padrão não-compartimental foi usada para estimar parâmetros, taiscomo, Tmax, Cmax, Lambda_z, tl/2_Lambda_z, AUCall,AUCINF(observado), CI(observado) e Vss(observado).Tabela 2
<table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table>

Claims (26)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 187</formula> caracterizado pelos fatos de que:- R1 representa hidrogênio;- cada um de R2, R3, R4, R5, R-4' e . R5', independentemente,representam hidrogênio ou Ci-C6 alquila;- χ é 0 ou 1;- A representa oxigênio, enxofre, S(O) ou S(O)2;- D representa oxigênio, enxofre ou NR6;- W é uma ligação ou CR6aR6b;- η é um inteiro de 0 a 2;- R6 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila, Ci-C6alcoxicarbonila ou aril-C1-C6 alquila;- Y é uma ligação, CR2eR2f ou CR2gR2hCR2kR2m;- R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g,independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila;- R7a é hidrogênio, Ci-C6 alquila ou NHR7b;- R7b é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonila ouaril-C].-C6 alquila;R7 representa um sistema de anel aromático ouheteroaromático, de 5 a 14 membros, o qual é opcionalmentesubstituído por halogênio, trifluorometila, hidroxila,carboxila, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por-NR10R11) , C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por-NR12R13), C1-C6 alcoxicarbonila, -NR14R15,Ci-C6 alquilcarbonilamino, Ci-C6 alquilssulfonilamino,fenilssulfonilamino, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C6 alquil-R18,ou um anel de fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6membros (cada um dos quais sendo opcionalmente substituídopor halogênio, trifluorometila, hidroxila, Ci-C6 alquila,C1-C6 alcóxi ou -NR21R22) ;- R10' R11, R12, R13, R14 e R15, cada qual independentemente,representam hidrogênio ou Ci-C6 alquila;- R16 representa hidrogênio, C1-C6 alquila, fenil-C0-C6alquila ou C2-C6 alquileno-NR19R20;- ou R e R ' independentemente, representam hidrogênio ouC1-C6 alquila, ou R19 e R20 juntos com o átomo de nitrogênioao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclicosaturado, de 4-6 membros, opcionalmente compreendendo umadicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio eoxigênio;- R17 representa hidrogênio, C1-C6 alquila, fenil-C0-C6alquila ou C2-C6 alquileno-NR23R24;- ou R23 e R24, independentemente, representam hidrogênio ouC1-C6 alquila, ou R23 e R24 juntos com o átomo de nitrogênioao qual se encontram fixados, formam um anel heterocíclicosaturado de 4 a 6 membros, opcionalmente, compreendendo umadicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio eoxigênio;- R representa um anel saturado contendo nitrogênio, de 5ou 6 membros; e- R21 e R22, cada qual independentemente, representamhidrogênio ou Ci-C6 alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, conforme reivindicado nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um R2,R3, R4, R5 e, se presentes, R4' e R5', representamhidrogênio.
3. Composto, conforme reivindicado nasreivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Arepresenta oxigênio, enxofre ou S(0)2.
4. Composto, conforme reivindicado . nasreivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que Drepresenta oxigênio ou NR6.
5. Composto, conforme reivindicado nasreivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de queD representa NR6.
6. Composto, conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque D é NR6 e A é enxofre.
7. Composto, conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque R6 representa hidrogênio, Ci-C4 alquila ou Ci-C4alcoxicarboniIa.
8. Composto, conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque χ é 0.
9. Composto, conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque Y é uma ligação ou CR2eR2f e η é 0.
10. Composto, conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque R7 representa um sistema de anel aromático ouheteroaromático de 6 a 10 membros, opcionalmentesubstituído por halogênio, trifluorometila, hidroxila,carboxila, Ci-C4 alquila (opcionalmente substituído por-NR10R11) , Ci-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por-NR12R13) , Ci-C4 alcoxicarbonila, -NR14R15, C1-C4alquilcarbonilamino, Ci-C4 alquilssulfonilamino,feni lssulfoni lamino, -C(O)NHR16, -SO2NHR17, C0-C4 alquil-R18,um anel de fenila ou um anel heteroaromático de 5 a 6membros.
11. Composto, conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações 1 a 8 ou 10, caracterizado pelo fato deque nélou2eWé CR6aR6b, onde R6a e R6b são,independentemente, hidrogênio ou Ci-C4 alquila.
12. Composto, conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque R7a é NHR7b, onde R7b é hidrogênio, Ci-C4 alquila ou Ci-C4alcoxicarbonila.
13. Composto de fórmula (I), caracterizado pelofato de que: χ é 0 ou 1; A representa oxigênio, enxofre ouS (O) 2; D representa oxigênio ou NR6; Y é uma ligação ou CH2;W é CR6aR6b; η é 0; R1, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R2a, R2b, R2c eR2d são todos hidrogênio; R6 representa hidrogênio, Ci-C4alquila ou C4 alcoxicarbonila; R6a e R6b são,independentemente, hidrogênio ou Ci-C4 alquila; R7representa um sistema de anel aromático de 6 a 10 membros,opcionalmente substituído por halogênio, C1-C4 alquila,< C1-C4 alcóxi ou CF3; e R7a é hidrogênio, Ci-C4 alquila, NH (C4alcoxicarbonila) ou NH2;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do dito composto ser do grupo queconsiste de:- 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[3-({2-[2-(1-naftil)-etóxi]etil}tio)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{ [3- ({2-[2-(1-naftil)-etóxi]etil}sulfonil)propil]amino}etil)-1,3-benzotiazol--2 (3H)-ona;- 4-hidróxi-7-[(IR)-l-hidróxi-2-({3-[2-(2-feniletóxi)-etóxi]-propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;-4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{ [2-({2-[2-(1-naftil)-etóxi]etil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- 7-((IR)-2-{[3—({3—[2—(4-bromofenil)etóxi]-propil}tio)-propil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- 4-hidróxi-7- { (IR)-l-hidróxi-2- [ (3-{ [3-(2-feniletóxi)-propil]tiojpropil)amino]etil}-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- 4-hidróxi-7-{ (IR)-l-hidróxi-2- [ (3-{2-[2-(1-naftil)-etóxi]etóxi}propil)araino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- 4-hidróxi-7-{ (IR)-l-hidróxi-2- [ (2-{ [3- (2-feniletóxi)-propil]tio}etil)amino]etil}-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- 4-hidróxi-7-{ (IR)-l-hidróxi-2-[ (3-{ [2-(2-feniletóxi)-etil]tio}propil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- terc-butil {3-[ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo--2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]-propil}(2-feniletil)carbamato;-- 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{ [2-({3-[(2-feniletil)-amino]propil}tio)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;- 4-hidróxi-7-((IR)-l-hidróxi-2-{[2-({3-[metil(2-feniletil)-amino]propil}tio)etil]amino}etil)-1,3-- benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil [2-(4-etilfenil)etil]{3-[(2-{ [(2R)-2--hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino}etil)tio]propil}carbamato;-7-[(IR)-2-({2- [ (3-{ [2-(4-etilfenil)etil]amino}--propil)-tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil [2-(4-etoxifenil)etil]{3-[(2-{ [(2R)-2--hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;- 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(4-etoxifenil)etil]-amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil {3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo--2, 3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}-etil)tio] -propil}{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato;-4-hidróxi-7-{ (IR)-l-hidróxi-2-[ (2-{ [3- ({2- [3--(trifluorometil)fenil]etil}amino)propil]tio}etil)amino]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona;-terc-butil [2-(2-clorofenil)etil·] {3-[ (2-{ [ (2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;-- 7 - [ (IjR)-2 -({2 -[ (3 - { [2 - (2-clorof enil) et il ] amino} -propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil ((1S)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4--hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)--etil]amino}etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato;- 7-((IR)-2-{[2-({3-[(2S)-2-amino-2-feniletóxi]propil}tio)-etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol-2(3H)-ona ;terc-butil ((IR)-2-{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4--hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-i1)etil]amino}-etil)tio]-propóxi}-1-feniletil)carbamato;-7-((IR)-2-{[2-({3-[(2R)-2-amino-2-feniletóxi]propil}-tio)etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l,3-benzotiazol--2(3H)-ona;-- 7-[ (IiR) -2-({2- [ (3-{ [2-(2-clorof enil) etil] amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;terc-butil {2-[(3-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo--2, 3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio] -etil}-[(2R)-2-fenilpropi1]carbamato;-4-hidróxi-7- [ (1J?)-l-hidróxi-2-({ 3-[ (2-{ [ (22?) -2--fenilpropi1]amino}etil)tio]propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil { 2-[ (3-{ [ (2JR) -2-hidróxi-2-( 4-hidróxi-2-oxo--2, 3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)tio]-etil}-[(2S)-2-fenilpropil]carbamato;- - 4-hidróxi-7 - [ (li?) -l-hidróxi-2- ({3-[(2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}etil)tio]propil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;terc-butil [2-(2-clorofenil) etil] { 2-[ (3-{ [ (2iR)-2--hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7--il)-etil]amino}propil)tio]etil}carbamato;-7-[(IR)-2-({3-[ (2-{ [2-(2-clorofenil)etil]amino}etil)-tio]propil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l,3-benzotiazol--2 (3H) -ona;terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{2-[(3-{[(2R)-2--hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}propil)tio]etil}carbamato;-7 - [ (IiR) -2- ({ 3- [ (2-{ [2- (3-clorofenil) etil] amino} etil) -tio]propil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol--2 (3H) -ona;- - terc-butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{2-[ (3-{ [{2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]aminojpropil)tio]etil}carbamato;-7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;-7-((IR)-2-{ [2- (3-{ [2-(3-clorofenil)etil]amino}--propóxi)etil]amino}-1-hidroxietil)-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;terc-butil [2-(2,3-diclorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;-- 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-diclorofenil)etil]amino}-propil)tio]etiljamino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2---hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7--il)etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;-7- [ (IiR) -2- ({2- [ (3-{ [2- (3-clorofenil) etil] amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;terc-butil [2-(3-clorofenil)etil]{3-[(2-{[(2R)-2--hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)sulfonil]propil}carbamato;-7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-propil)sulfonil]etiljamino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H) -ona;-- ( + /-)-terc-butil [2-( fenil)propil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;( + /-)-7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(fenil)propil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;(R)-(+)-terc-butil [2-(fenil)propil]{3-[(2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;(R) -( + )-7-[(IR)-2-({2-[(3-{ [2-(fenil)propil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;- (S)-(-)-terc-butil [2-( fenil) propil] { 3-[ (2-{ [ (22?)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato;(S) -(-)-7-[(IR)-2-({2-[(3-{ [2-(fenil)propil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona;terc-butil [2-metil-2-(fenil)propil]{3-[ (2-{ [(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)-etil]amino}etil)tio]propil}carbamato, ou-7-[(IR)-2-({2- [ (3-{ [2-metil-2-(fenil)propil]amino}-propil)tio]etil}amino)-1-hidroxietil]-4-hidróxi-l, 3-benzotiazol-2(3H)-ona;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Processo para preparação de um composto defórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,conforme definido na reivindicação 1, cujo processo écaracterizado pelo fato de compreender:(a) reagir um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 197</formula> onde L representa um grupo de saída e as outras variáveissão como definido na fórmula (I), com um composto defórmula (III) ou um adequado sal do mesmo: <formula>formula see original document page 197</formula> onde R1 é como definido na fórmula (I), na presença de umabase; ou(b) quando R2 e R3 individualmente representarem hidrogênio,reagir um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 197</formula> em que as variáveis são como definido na fórmula (I), comum composto de fórmula (III) ou um sal adequado do mesmo,como definido em (a) acima, na presença de um adequadoagente redutor; ou(c) quando R2 e R3 individualmente representarem hidrogênio,contatar um composto de fórmula (V):<formula>formula see original document page 198</formula>onde as variáveis são como definido na fórmula (I), com umadequado agente redutor;e, opcionalmente, após (a), (b) ou (c), realizar uma oumais das seguintes etapas:- converter o composto obtido em um adicional composto dainvenção;- formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
16. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 198</formula>caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio oubenzila.
17. Composto, caracterizado pelo fato deapresentar a fórmula:
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelofato de compreender um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicadoem quaisquer das reivindicações 1 a 14, em associação comum adjuvante, diluente. ou veiculo f armaceuticamenteaceitáveis.
19. Processo para preparação de uma composiçãofarmacêutica, conforme reivindicado na reivindicação 18,caracterizado pelo fato de compreender a mistura de umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, conforme reivindicado em quaisquer dasreivindicações 1 a 14, com um adjuvante, diluente ouveiculo farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicadoem quaisquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelofato de que o dito composto se destina ao uso em terapia.
21. Uso de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicadoem quaisquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelofato de que o dito uso é feito na fabricação de ummedicamento para o tratamento de doenças oucondicionamentos doentios humanos, em que a modulação daatividade do adrenoceptor β2 é benéfica.
22. Uso de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicadoem quaisquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelofato de que o dito uso é feito na fabricação de ummedicamento para utilização no tratamento de sindrome deaflição respiratória adulta (ARDS), enfisema pulmonar,bronquite, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD), asma ou rinite.
23. Método de tratamento ou de redução do riscode se contrair uma doença ou condicionamento doentio, noqual a modulação da atividade do adrenoceptor β2 ébenéfica, caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um paciente com tal necessidade de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto defórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, conforme reivindicado em quaisquer dasreivindicações 1 a 14.
24. Método de tratamento ou de redução do riscode se contrair uma doença inflamatória ou condicionamentodoentio, caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um paciente com tal necessidade de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto defórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, conforme reivindicado em quaisquer dasreivindicações 1 a 14.
25. Método, de acordo com as reivindicações 23 ou-24, caracterizado pelo fato de que a doença oucondicionamento doentio é a síndrome de afliçãorespiratória adulta (ARDS) , enfisema pulmonar, bronquite,bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiv-a crônica (COPD) ,asma ou rinite.
26. Combinação, caracterizada pelo fato decompreender um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentesselecionados da lista compreendendo:- um inibidor de PDE4, incluindo um inibidor da isoformaPDE4D;- um agonista de receptor glicocorticóide;- um antagonista de receptor muscarínico;- um modulador da função do receptor de quimocina; ou- um inibidor da função da p38 cinase.
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