BRPI0615158A2 - composto de 3-aminocarbazol, composição farmacêutica, uso de um composto de 3-aminocarbazol, e, método para preparar um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO DE 3-AMINOCARBAZOL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO DE 3-AMINOCARBAZOL, E, MéTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. Um composto da fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, X e Y têm os significados indicados no relatório descritivo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Um método para preparar o composto acima mencionado da fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
Description
"COMPOSTO DE 3 -AMINOC ARB AZOL, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO DE 3-AMINOCARBAZOL,E, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a um composto de 3-aminocarbazol, a uma composição farmacêutica que o contenha e a ummétodo para prepará-lo.
Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a umcomposto de 3-aminocarbazol que é útil para tratar ou prevenir os distúrbiosassociados com a produção de prostaglandina E2 (PGE2), por exemplo,processos inflamatórios, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose.
TÉCNICA ANTERIOR
O valor das prostaglandinas E2 (PGE2) surge do papel queestas desempenham como biorreguladores, junto com outros prostanóidesmetabolicamente produzidos a partir do ácido araquidônico, e comomediadores da inflamação.
Os prostanóides são uma classe de compostos incluindo asprostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas. Os prostanóides sãomediadores lipídicos que agem como hormônios locais nas células adjacentesao sítio de sua liberação. Os prostanóides são principalmente produzidos apartir do ácido araquidônico através da oxidação enzimática ativada pelaciclooxigenase. As ciclooxigenases (prostaglandina G/H sintases) catalisam aformação seqüencial da PGG2 e PGH2 a partir do ácido araquidônico. A PGH2é então convertida por intermédio de enzimas específicas em váriosprostanóides. As prostaglandinas D2 (PGD2), as prostaglandinas E2 (PGE2),as prostaglandinas F2a (PGF2a), as prostaglandinas I2 (PGI2) e os tromboxanosA2 (TXA2) são formadas deste modo.
Com a ejeção do fluido seminal, os prostanóides não sãoacumulados. Seguindo vários estímulos (agentes inflamatórios, imunológicos,hormonais, de luz ultravioleta, tumorais e também de agitação mecânica),estes são sintetizados e liberados no espaço extra-celular, a partir de ondeestes passam no plasma, na urina e outros fluidos biológicos.
Os prostanóides desempenham um papel importante nosmecanismos de defesa do funcionamento dos órgãos e na integridade docorpo. Isto é demonstrado através da função citoprotetora no tratogastrointestinal, através da regulação da função renal e da circulação capilar,através da regulação da agregação de plaquetas coagulação sangüínea, oenvolvimento na diferenciação das células imunes e no reparo de ferimento,metabolismo ósseo e ovulação.
Em particular, a ação vasoprotetora dos prostanóides PGI2, queé essencial para manter o tônus vascular e para prevenir tromboembolismo eaterosclerose ao nível endotelial, e as ações anti-inflamatórias e anti-proliferativas dos prostanóides PGD2, metabólito do qual, o 15d-PGJ2, écapaz de exercer os efeitos anti-inflamatórios por intermédio da ativação dosreceptores nucleares de PPARy (receptor ativado pelo proliferador deperoxissoma gama) (Inoue et al, 2000), devem ser enfatizados.
Os prostanóides são portanto, biorreguladores, mas tambémmediadores importantes da inflamação e de outras patologias.
Em particular, os prostanóides PGE2 são abundantes nos sítiosda inflamação e são responsáveis por vários aspectos patológicos dainflamação aguda e crônica, por exemplo edema, a formação de eritemas, dorinflamatória, inflamação articular e febre. Na realidade, os prostanóides PGE2representam agentes pró-inflamatórios e algogênicos potentes. Os anticorposanti-PGE2 têm atividade anti-inflamatória e os animais com deficiência dereceptores de PGE2 apresentam uma resposta reduzida aos estímulosinflamatórios (Portanova et al, 1996, Ueno et al, 2001) e uma resposta febrilausente aos estímulos pirogênicos (Ushikubi et al, 1998).
Os medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs)e os medicamentos de COX-2 seletivos correntemente em uso reduzem ossintomas relacionados com a inflamação por intermédio da inibição nãoseletiva da produção de eicosanóides (PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 e TXA2)devido à sua ação inibitória nas ciclooxigenases 1 e 2 (FitzGerald e Patrono,2001).
Em particular, os medicamentos de COX-2 seletivoscorrentemente comercializados têm a toxicidade gastrointestinal reduzidaquando comparados com os medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais(NSAIDs) convencionais. Contudo, os ditos medicamentos de COX-2seletivos reduzem a produção da prostaciclina vascular (PGI2, que éproduzida predominantemente a partir do COX-2), alterando o equilíbrionormal entre os eicosanóides protrombóticos e antitrombóticos em favor doprotrombótico (TXA2, que é predominantemente produzido a partir de COX-1), e dão origem a um risco aumentado de eventos trombótico-cardiovasculares (S. Malhotra, MD, DM; N. Shafiq, MD; P. Pandhi, MDMedscape General Medicine 6(1), 2004; D. Mukherjee e E.J. TopolCardiovascular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther. 2003, 5:8-11-2002).
Vários compostos de 3-aminocarbazóis foram estudadosquanto sua capacidade de ligar seletivamente ao receptor Y5 humano e demodular sua atividade. Esta capacidade os torna úteis no tratamento dedistúrbios do apetite e metabólico, por exemplo obesidade, bulimia nervosa,anorexia nervosa, distúrbios do sono, dependência de morfina e ataquesepilépticos (WO 01/07409 Al, WO 02/051806, WO 02/096902 e US 6 399631).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, foi agora descoberto, que certoscompostos de 3-aminocarbazol são capazes de inibir seletivamente aprodução da prostaglandina E2 (PGE2).Estes compostos são capazes de reduzir a produção da PGE2 esão portanto, ativos em todas as condições patológicas em que a PGE2 agecomo um mediador (por exemplo: processos inflamatórios, dor, febre,tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose).
Os exemplos típicos de tais processos inflamatórios sãoedema, eritema, inflamação articular, artrite reumatóide e artrose.
Os exemplos típicos de tais tumores são carcinoma eadenocarcinoma colo-retais e pulmonares.
Os compostos da presente invenção inibem seletivamente asíntese das PGE2. Esta seletividade tem a vantagem de inibir um mediatorpotente da inflamação, dor e febre, enquanto deixando inalterada a produçãode outros prostanóides simultaneamente produzidos na cascata do ácidoaraquidônico, tais como PGF2a, TXA2, PGI2 e PGD2. Todos os mecanismosde defesa do funcionamento dos órgãos e da integridade do corpo que sãotípicos da atividade dos outros prostanóides deste modo permaneceminalterados.
De modo similar aos medicamentos anti-inflamatórios nãoesteroidais convencionais, os compostos da presente invenção têmpropriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas, e são deste modoativos em patologias tais como inflamação, dor, febre, artrite reumatóide eartrose. Além, disso, visto que o envolvimento da PGE2 em tumores, mal deAlzheimer e aterosclerose é conhecida na literatura, os compostos da presenteinvenção também têm aplicações na prevenção e tratamento destas patologias.
Vantajosamente, estes compostos contudo mostram poucosefeitos colaterais quando comparados com os NSAIDs e medicamentos deCOX-2 seletivos, que, inibindo-se as ciclooxigenases, não discriminam entreos prostanóides.
Em particular, estes derivados são úteis tanto no tratamentoquanto na prevenção dos processos inflamatórios.Em particular, os compostos da presente invenção apresentamtoxicidade gastrointestinal, renal e vascular reduzida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção diz respeito aum composto de 3-aminocarbazol caracterizado em que este é selecionado dogrupo que compreende os compostos da Tabela 1 abaixo:
Tabela 1
<table>table see original document page 6</column></row><table>
e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Como é conhecido àqueles habilitados na técnica, os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Tabela 1 serão:sais de adição de ácido quando o composto é básico, porexemplo, o composto 10 ou 11, ou
sais de adição de base quando o composto é ácido, porexemplo, o composto 14.
Os exémplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveisadequados são os ácidos minerais tais como HCl, HBr, H2SO4 e H3PO4, eácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido tartárico, ácidometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido maleico, ácido succínico,ácido láctico e ácido cítrico.
Os exemplos de bases farmaceuticamente aceitáveis adequadassão metais alcalinos e metais alcalinos terrosos tais como Na , K , Mg eCa+^ e bases orgânicas tais como trometamina, colina e lisina.
Em um segundo aspecto, a presente invenção diz respeito auma composição farmacêutica caracterizada em que esta compreende umadose terapeuticamente eficaz de um composto de 3-aminocarbazolselecionado do grupo que compreende os compostos da Tabela 1 acima ou umsal farmaceuticamente aceitável destes junto com pelo menos um veículoinerte farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas da presenteinvenção são preparadas em formas de dosagem adequadas.
Os exemplos de formas de dosagem adequadas são tabletes,cápsulas, tabletes, grânulos, e soluções revestidas e xaropes para aadministração oral; cremes, ungüentos e emplastros antissépticos para aadministração tópica; supositórios para a administração retal e soluçõesestéreis para administração através de injeção, ou administração por aerossolou oftálmica.
Vantajosamente, estas formas de dosagem são formuladas demodo a assegurar uma liberação controlada com o tempo de um composto daTabela 1 acima ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.Especificamente, dependendo do tipo da terapia, o tempo de liberaçãonecessário pode ser muito curto, normal ou longo.
As formas de dosagem também podem conter outrosingredientes convencionais, por exemplo: agentes de conservação,estabilizantes, tensoativos, tampões, sais para regular a pressão osmótica,emulsificantes, adoçantes, corantes, agentes flavorizantes e outros.Além disso, quando necessária para as terapias particulares, acomposição farmacêutica da presente invenção também pode conter outrosingredientes farmacologicamente ativos cuja administração simultânea é útil.
A quantidade do composto da presente invenção nacomposição farmacêutica pode variar dentro de uma ampla faixa como umafunção de fatores conhecidos, por exemplo o tipo de doença a ser tratada, aseveridade da doença, o peso corporal do paciente, a forma de dosagem, a viade administração selecionada, o número de administrações diárias e a eficáciado composto selecionado. Não obstante, a quantidade ótima pode ser pronta erotineiramente determinada por uma pessoa habilitada na técnica.
Tipicamente, a quantidade do composto da presente invençãona composição farmacêutica será tal que esta assegura um nível deadministração de entre 0,0001 e 100 mg/kg/dia e ainda mais preferivelmenteentre 0,01 e 10 mg/kg/dia.
As formas de dosagem da composição farmacêutica dapresente invenção podem ser preparadas de acordo com as técnicas que sãobem conhecidas aos químicos farmacêuticos, incluindo mistura, granulação,tabletagem, dissolução, esterilização e outros.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção diz respeito a ummétodo para tratar ou prevenir os processos inflamatórios, tumores, mal deAlzheimer e aterosclerose em mamíferos, que compreende a administração deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 3-aminocarbazolselecionado do grupo que compreende os compostos da Tabela 1 acima ou umsal farmaceuticamente aceitável deste a uma pessoa em necessidade deste.
Preferivelmente, o processo inflamatório é selecionado dogrupo que compreende edema, eritema, inflamação articular, artritereumatóide e artrose, e o tumor é selecionado do grupo que compreendecarcinoma e adenocarcinoma colo-retais ou pulmonares.
Os 3 -aminocarbazóis da Tabela 1 acima podem ser preparadosde acordo com os métodos conhecidos, por exemplo reagindo-se um ácido, ouum derivado reativo deste, com a amina selecionada (Pedido de Patente WO02/096902 Al, WO 02/051806, J. Med. Chem. 2002 vol. 45, pp. 3509 -3523). Os Exemplos típicos DE derivados reativos são haletos de acila,
anidridos ou ésteres.
Em um quarto aspecto, a presente invenção portanto dizrespeito a um método para preparar um 3-aminocarbazol da Tabela 1 acima,caracterizado em que este compreende as seguintes etapasa) reagir uma amina da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que RI, X e Y têm os significados indicados na Tabela 1,com um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados na Tabela 1, e Z éselecionado do grupo que compreende Cl, Br, OH, OR e OC(O)R, em que R éum alquila linear ou ramificado que contem de 1 a 6 átomos de carbono,para fornecer um composto de 3-aminocarbazol da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que RI, R2, R3, R4, R5, R6, X e Y têm os significados indicados naTabela 1, e
b) formação opcional de um sal farmaceuticamente aceitáveldo composto da fórmula (I) deste modo obtido.
Tipicamente, a etapa (a) é realizada na presença de umdiluente adequado a uma temperatura dentro da faixa entre 0 e 140°C, por umtempo dentro da faixa entre 0,5 e 24 horas. Preferivelmente, a temperatura dereação é dentro da faixa entre 15 e 40°C. Vantajosamente, o tempo de reaçãovaria de 2 a 18 horas.
Preferivelmente, o diluente é aprótico, polar ou apoiar. Aindamais preferivelmente, este é um diluente polar aprótico. Os exemplos dediluentes polares apróticos adequados são dimetilformamida e diclorometano.
Na forma de realização em que Z é Cl ou Br, a reação évantajosamente realizada na presença de um aceitador de ácido orgânico oumineral adequado. Os exemplos de aceitadores orgânicos adequados sãodiisopropiletilenodiamina, trietilenoamina, piridina e dimetilamino-piridina.Os exemplos de aceitadores minerais adequados são carbonatos oubicarbonatos de metal alcalino.
Na forma de realização em que Z é OH, a reação épreferivelmente realizada na presença de um agente de ligação adequado, porexemplo diciclo-hexilcarbodiimida (também sustentado em resinapoliestireno) ou carbonildiimidazol.
Os exemplos que seguem são dados para ilustrar a invençãoem maiores detalhes sem, contudo, limitá-la.
Exemplo 1
Preparação do Composto 1
(Rl=CH3, R2=C1, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
a) 9-metil-9H-carbazol
A uma solução de carbazol (5 g; 0,030 mol) emdimetilformamida (50 ml) foi adicionado às porções hidreto de sódio(suspensão em óleo mineral a 60%, 1,15 g; 0,030 mol) e a suspensão obtidafoi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. Iodometano (1,43 ml; 0,030mol) foi depois adicionado às gotas.
A suspensão deste modo obtida foi agitada por 16 horas e H2Ofoi depois adicionado cuidadosamente até a precipitação estar completa. Oprecipitado foi coletado através de filtração sob vácuo e secado em um fornoa vácuo. 5,3 g do produto desejado foram deste modo obtidos e foram usadossem purificação adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,87 (s, 3 H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 2 H),7,43 - 7,49 (m, 2 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
b) 9-metil-3 -nitro-9H-carbazol
O produto obtido como descrito na etapa a) acima (3,9 g;0,022 mol) foi dissolvido em ácido acético glacial (70 ml). Uma mistura quecontem ácido nítrico fumegante (1,05 ml) em ácido acético glacial (3,11 ml)foi depois adicionada às gotas durante 30 minutos.
A solução deste modo obtida foi agitada por 30 minutosadicionais. A mistura de reação foi depois vertida em H2O e gelo, agitada por15 minutos e filtrada. O resíduo deste modo obtido (4 g) foi purificado atravésde cromatografia por vaporização instantânea, eluindo com uma mistura85/15 de hexano/acetato de etila.
O produto desejado (2,2 g) foi deste modo obtido.1H RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 3,92 (s, 3 H), 7,27 - 7,51 (m, 3 H),7,54 - 7,63 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H),9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
c) 9-metil-9H-carbazol-3-amina
O produto obtido como descrito na etapa b) acima (1,94 g;0,009 mol) foi dissolvido em etanol absoluto (20 ml). Diidrato de cloretoestanoso (8,16 g; 0,043 mol) foi depois adicionado. A mistura deste modoobtida foi submetida ao refluxo por 16 horas.
A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente eo solvente foi depois removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retiradoem H2O. O pH foi levado até 7,5 adicionando-se uma solução de bicarbonatode sódio saturada e a mistura foi transferida em um funil de separação. A faseorgânica foi extraída com acetato de etila (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicosforam combinados e lavados com água saturada com NaCl (2 χ 100 ml). Afase orgânica foi separada e secada em Na2SO4. A fase orgânica foi separadae secada em Na2SO4. O solvente foi depois removido por evaporação sobpressão reduzida e o resíduo deste modo obtido (1,5 g) foi usado sempurificação adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,76 (s, 3 H), 4,72 (br, s, 2 H), 6,84(dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H), 7,32 -7,39 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 (dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H).
à) 2-cloro-N-(9-metil-9H-carbazol-3-iDbenzamida
O produto obtido como descrito na etapa c) acima (1,5 g;0,008 mol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Diisopropiletileno-diamina (1,19 g; 0,009 mol) e cloreto de 2-clorobenzoíla (1,16 ml; 0,009 mol)foram depois adicionados à solução. A mistura deste modo obtida foi agitadapor 3 horas.
A mistura de reação foi transferida em um funil de separação elavada com uma solução de HCl IN (50 ml), com NaOH IN (50 ml) e comH2O (50 ml). A fase orgânica foi separada e secada em Na2SO4. O solventefoi depois removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo destemodo obtido (3 g) foi cristalizado a partir de uma mistura de 1/2 dehexano/acetato de etila.
2-Cloro-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)benzamida (1,2 g) foi deste modoobtido.
p.f.: 206°C
Análise Elementar
<table>table see original document page 12</column></row><table>1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,88 (s, 3 Η), 7,20 (t, J = 6,9 Hz, 1 Η),7,43 - 7,73 (m, 8 Η), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 8,57 (d, J = 1,7 Hz, 1 Η), 10,48(br, s, 1 Η).
Exemplo 2
Preparação do Composto 2
(Rl=CH(CH3)2, R2=C1, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
a) 9-( 1 -metiletilV9H-carbazol
Carbazol (5 g; 0,03 mol) foi reagido com brometo deisopropila (5,61 ml; 0,06 mol) trabalhando-se em uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo la).
O produto sólido obtido após a filtração (4 g) foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea, eluindo com umamistura de 97/3 de hexano/acetato de etila para fornecer 3,3 g do produtodesejado.
1HRMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm, 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 5,11 (hept, J= 7,0, Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,69 (d, J = 8,2Hz, 2 H), 8,15 (dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 2 H).
b) 9-C1-metiletilV3-nitro-9H-carbazol
O produto obtido como descrito na etapa a) acima (3,3 g;0,016 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar àquela descritano Exemplo 1 b).
O produto sólido obtido após a filtração (3,7 g) foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea, eluindo com umamistura de 95/5 de hexano/acetato de etila para fornecer 1,8 g do produtodesejado.
1HRMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm, 1,67 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 5,23 (hept, J= 7,0, Hz, 6 H), 7,33 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,53 - 7,60 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1 H), 8,43 (dq, J= 8,0, 0,7 Hz, 1 H), 9,18(d, J = 2,3 Hz, 1 H).c) 9-d-metiletilV9H-carbazol-3-amina
O produto obtido como descrito na etapa b) acima (1,7 g;0,007 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar àquela descritano Exemplo lc).
O produto deste modo obtido (1,3 g) foi usado sem purificaçãoadicional.
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 4,71 (br, s, 2H), 4,95 (hept, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 6,9Hz, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (dq, J = 7,8, 0,7 Hz, 1 H).
d) 2-cloro-r9-(l-metiletil)-9H-carbazol-3-illbenzamida
O produto obtido como descrito na etapa c) acima (1,2 g;0,005 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar àquela descritano Exemplo ld).
O produto deste modo obtido (2,2 g) foi cristalizado duasvezes a partir de uma mistura de 1/9 de hexano/acetato de etila.
2-Cloro-N49-( 1 -metiletil)-9H-carbazol-3-il]benzamida (1,1 g)foi deste modo obtido, p.f: 195°C
C H NEncontrado% 72,71 5,16 7,88Calculado% 72,82 5,28 7,72
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 5,09 (hept, J= 6,9 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,73 (m, 8 H), 8,08 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 10,47 (br, s, 1 H).Exemplo 3
Preparação do Composto 3
(Rl=CH2Ph, R2=C1, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
a) 9-(TenilmetilV9H-carbazol
Carbazol (5 g; 0,03 mol) foi reagido com brometo de benzila(7,11 ml; 0,06 mol) trabalhando-se em uma maneira similar àquela descrita noExemplo la).
O produto sólido obtido após a filtração (8 g) foi lavado comhexano para fornecer 7,2 g do produto desejado.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,66 (s, 2 H), 7,13 - 7,47 (m, 9 H),7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 2 H).
b) 3-nitro-9-(fenilmetilV9H-carbazol
O produto obtido como descrito na etapa a) acima (6,7 g;0,026 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similaràquela descrita no Exemplo 1 b).
O produto sólido obtido após filtração (7 g) foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea, eluindo com umamistura de 95/5 de hexano/acetato de etila para fornecer 2,5 g do produtodesejado.
H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 5,78 (s, 2 H), 7,15 - 7,39 (m, 6 H), 7,52- 7,60 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J= 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 9,22 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
c) 9-(fenilmetilV9H-carbazol-3-amina
O produto obtido como descrito na etapa b) acima (1 g; 0,003mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar àquela descrita noExemplo lc).
O produto deste modo obtido (1 g) foi usado sem purificaçãoadicional.
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 4,75 (br, s, 2 H), 5,52 (s, 2 H), 6,79(dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,05 - 7,36 (m, 9 H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,95(d, J = 7,3 Hz, 1 H).
d) 2-cloro-Nr9-(fenilmetilV9H-carbazol-3-illbenzamida
O produto obtido como descrito na etapa c) acima (0,9 g;0,003 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar àquela descritano Exemplo ld).O produto deste modo obtido (1,5 g) foi cristalizado a partir deacetato de etila. 2-Cloro-N-[9-(fenilmetil)-9H-carbazol-3-il)-benzamida (550mg) foi deste modo obtido.
1H RMN (300 MHz5 DMSOd6) δ ppm 5,66 (s, 2 H), 7,11 - 7,31 (m, 6 H),7,39 - 7,68 (m, 8 H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 10,48(br, s, 1 H).
Exemplo 4
Preparação do Composto 4
(Rl=CH3CH2, R2=CF3, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)a) N-C 9-etil-9H-carbazol-3-iQ-2-( trifluorometiDbenzamida
A uma solução de 3-amino-9-etilcarbazol (4 g; 0,019 mol) emdiclorometano (30 ml) foram adicionados trietilamina (2,9 ml; 0,021 mol) ecloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla (3,1 ml; 0,021 mol). A mistura destemodo obtida foi agitada por 16 horas.
A mistura de reação foi transferida em um funil de separação elavada com H2O (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi separada e secada emNa2SO4, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e oresíduo deste modo obtido (4 g) foi cristalizado a partir do etanol.
N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-(trifluorometil)benzamida (3,5g) foi deste modo obtido.
p.f: de 206 a 207°C
Análise elementar
para C22Hi7F3N2O
<table>table see original document page 16</column></row><table>
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,44 (q, J =7,1 Hz, 2 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,42 - 7,50 (m, 1 H), 7,55 - 7,90 (m, 7 H),8,09 (d, J =7,7 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 10,53 (br, s, 1 H).
Exemplo 5
Preparação do Composto 5(Rl=CH3CH2, R2=R6=CH3, R3=R4=R5=X=Y=H)
a") cloreto de 2.6-Dimetilbenzoíla
A uma mistura de ácido 2,6-dimetilbenzóico (3 g; 0,02 mol)em tolueno (50 ml) foi adicionado cloreto de tionila (3,6 ml; 0,05 mol). Amistura deste modo obtida foi submetida ao refluxo for 2 horas. O solvente eo excesso de cloreto de tionila foram depois evaporados sob pressão reduzida.O resíduo deste modo obtido foi retirado em tolueno (50 ml) três vezes eevaporado sob pressão reduzida. O produto deste modo obtido (3,6 g) foiusado sem purificação adicional.
b) N-C 9-etil-9H-carbazol-3-ilV2,6-dimetilbenzamida
O produto obtido como descrito na etapa a) acima (3,3 g;
0,020 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similaràquela descrita no Exemplo 4.
O produto obtido (2,4 g) foi cristalizado a partir deisopropanol. N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2,6-dimetilbenzamida (1,4 g) foideste modo obtido,
p.f: de 192 a 193°C
Análise elementar
para C23H22N2Q
<table>table see original document page 17</column></row><table>
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,34 (s, 6 H),4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,08 - 7,27 (m, 4 H), 7,41 - 7,49 (m, 1 H), 7,54 -7,62 (m, 2 H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,59(d, J = 1,8 Hz, 1 H), 10,34 (br, s, 1 H).
Exemplos de 6 a 9
Preparação dos Compostos de 6 a 9
Uma suspensão que contem 9-etil-3-aminocarbazol (0,1 g;0,48 mmol) e o ácido benzóico apropriado (0,70 mmol) em que R2, R3, R4,R5 e R6 têm os significados indicados na Tabela 1, em diclorometano (4 ml)e DMF (0,8 ml), foi agitada por 10 minutos.
Uma resina de Poliestireno-divinilbenzeno carbodiimida (PS-carbodiimida) (0,73 g; 0,9 mmol) foi adicionada à mistura de reação destemodo obtida, sob uma atmosfera inerte.
A suspensão foi depois agitada por 16 horas.
A mistura de reação foi filtrada e o produto sólido obtido foilavado com diclorometano. A solução foi depois tratada com uma resinaAmberlyst 15 (200 mg; 0,8 mmol) e resina Amberlyst A21 (250 mg; 1 mmol)e agitada por 2 horas. As resinas foram separadas por filtração e lavadas comdiclorometano (2 χ 5 ml) e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Exemplo 10
Preparação do Composto 10
(Rl= PhCH2, R2= NH2, X=R3=R4=R5=R6=Y=H)
a) ácido 24fterc-butoxicarboniDaminolbenzóico
Uma mistura de ácido antranílico (6,8 g; 0,050 mol),dicarbonato de diterc-butila (16,4 ml; 0,071 mol), NaOH 0,5 N (100 ml),dioxano (50 ml) e acetonitrila (10 ml), foi mantida sob agitação natemperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido por evaporaçãosob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com uma mistura de 100 g degelo e 100 ml de uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%. A solução foiextraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com uma solução saturada de NaCl (50 ml) e depois secadasem Na2SC4.
Após a filtração o solvente foi removido por evaporação sobpressão reduzida. O resíduo deste modo obtido foi cristalizado a partir de umamistura de hexano:acetato de etila = 3:1 para produzir o produto do título (4,9g)·
1H RMN (300 MHzj DMSOd6) δ ppm 1,49 (s, 9 Η), 7,07 (td, J = 7,80, 7,50,1,20 Hz, 1 Η), 7,57 (td, J = 8,53, 7,22, 1,82 Hz, 1 Η), 7,96 (dd, J = 7,97, 1,72Hz, 1 Η), 8,28 (dd, J = 8,58, 0,91 Hz, 1 Η), 10,51 (s, 1 Η), 13,55 (br. s., 1 Η),b) cloridreto de 2-amino-N-f9-benzil-9H-carbazol-3-inbenzamida
4-dimetilaminopiridina (0,31 g, 0,0025 mol) e 9-(fenilmetil)-9H-carbazol-3-amina, obtida como descrito no Exemplo 3c) (0,626 g, 0,0023mol), foram adicionadas a uma solução do produto obtido na etapa a) anterior(0,496 g, 0,0021 mol) em diclorometano (5 ml).
A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos,adicionada com N,N-diciclo-hexilcarbodiimida (0,475 g, 0,0023 mol) emantida sob agitação na temperatura ambiente por 2 dias.
Subseqüentemente a mistura foi diluída com diclorometano(15 ml) e filtrada através de uma camada de sílica. A solução foi lavada comuma solução de ácido cítrico aquosa a 10% (3x10 ml), água (2 χ 10 ml) e umsolução saturada de NaCl (10 ml), respectivamente. A fase orgânica foisecada em Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O produto deste modo obtida (1,3 g) foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea eluindo com uma mistura dehexano:acetato de etila = 7:3, e depois cristalizado a partir de uma mistura dehexano:acetato de etila = 95:5.
O produto deste modo obtida (350 mg, 0,712 mmol) foidissolvido em acetato de etila (50 ml) e tratado com uma solução de HCl emetanol 3M (26 ml). O solvente foi removido através da evaporação sobpressão reduzida e o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de etanolabsoluto:acetato de etila = 1:1. O cloridreto de 2-amino-N-(9-benzil-9H-carbazol-3-il)benzamida (0,2 g) foi deste modo obtido.1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 5,66 (s, 2 H), 7,01 (t, J = 7,51 Hz, 1H), 7,08 - 7,50 (m, 12 H), 7,62 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,82, 1,80Hz, 1 Η), 7,84 (dd, J = 7,76, 0,99 Hz, 1 Η), 8,10 (d, J = 7,60 Hz, 1 Η), 8,56 (d,J = 1,65 Hz, 1 Η), 10,34 (br. s., 1 Η).
Exemplo 11
Preparação do Composto 11
(Rl=CH3CH2, R2=N(CH3)2, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
a) cloridreto de 2-dimetilamino-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)benzamida
3-amino-9-etilcarbazol (0,484 g, 0,0023 mol) foi reagido comácido N-dimetil antranílico (0,347 g, 0,0021 mol) trabalhando-se em umamaneira similar ao Exemplo 10b.
O produto deste modo obtido (0,9 g) foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea eluindo-se com uma mistura dehexano:acetato de etila = 8:2. Subseqüentemente, este foi dissolvido emetanol, tratado com uma solução de HCl em etanol 3 M (2,0 ml) e mantido natemperatura ambiente por 3 horas. Depois o solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de álcoolisopropílico: éter isopropílico =1:3.
O cloridreto de 2-dimetilamino-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)benzamida (0,25 g) foi deste modo obtido.
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6+D20) δ ppm 1,29 - 1,38 (m, J = 7,01, 7,01Hz, 3 H), 3,21 (s, 6 H), 4,45 (q, J = 7,16 Hz, 2 H), 7,24 (td, J = 7,86, 7,05,0,88 Hz, 1 H), 7,50 (td, J = 8,26, 7,09, 1,17 Hz, 1 H), 7,56 - 7,69 (m, 3 H),7,73 - 7,83 (m, 2 H), 7,91 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,09 - 8,16 (m, 2 H), 8,56 (d,J= 1,75 Hz, 1 H).
Exemplo 12
Preparação do Composto 12
(Rl=CH3(CH2)4, R2=C1, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
a) 9-pentil-9H-carbazol
Carbazol (5 g, 0,030 mol) foi reagido com 1-bromopentano(7,5 ml, 0,06 mol) trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo la).O produto sólido obtido após filtração fria (8 g) foi purificadopor filtração através de uma camada de sílica eluindo-se com uma mistura dehexano: acetato de etila = 8:2.
Deste modo foi obtido o produto desejado (6 g).1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,82 - 0,94 (m, J = 7,00,7,00 Hz, 3 H), 1,28 - 1,44 (m, 4 H), 1,79 - 1,94 (m, 2 H), 4,28 (t, J = 7,23 Hz,2 H), 7,21 (td, J = 7,86, 6,76, 1,32 Hz, 2 H), 7,36 - 7,49 (m, 4 H), 8,09 (d, J =7,75 Hz, 2 H).
b) 3-nitro-9-pentil-9H-carbazol
O produto obtido como descrito na etapa a) anterior (1g,0,0042 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplolb).
O produto deste modo obtido (0,9 g) foi purificado através decromatografia por vaporização instantânea eluindo-se com uma mistura dehexano: acetato de etila = 10: 1 e o produto resultante (0,54 g) foi usado sempurificação adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,75 - 0,85 (m, J = 7,00, 7,00 Hz, 3H), 1,19 - 1,37 (m, 4 H), 1,70 - 1,86 (m, 2 H), 4,47 (t, J = 7,10 Hz, 2 H), 7,33(td, J = 7,90, 7,00, 0,80 Hz, 1 H), 7,58 (td,J = 7,68, 1,16 Hz, 1 H), 7,72 (d, J =8,42 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 9,08 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 9,17, 2,39 Hz, 1 H),8,40 (d, J = 7,76 Hz, 1 H), 9,17 (d, J = 2,31 Hzj 1 H).
c) 9-pentil-9H-carbazol-3-amina
O produto obtido como descrito na etapa b) anterior (2,6 g,0,0092 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo 1 c).
O produto deste modo obtido (2 g) foi purificado através decristalização a partir de hexano para produzir o produto desejado (1,3 g).
GC/MS (m/z): 252 (íon molecular), 195 (pico básico)
d) 2-cloro-N-(9-pentil-9H-carbazol-3 -iObenzamidaO produto obtido como descrito na etapa c) anterior (0,6 g,0,0024 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplold).
O produto deste modo obtido (0,9 g) foi purificado através dacristalização a partir de uma mistura de hexano: acetato de etila = 4: 1.0 2-cloro-N-(9-pentil-9H-carbazol-3-il)benzamida (0,3 g) foi deste modo obtido.1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,81 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 1,21 - 1,36(m, 4 H), 1,71 - 1,86 (m, 2 H), 4,38 (t, J = 6,97 Hz, 2 H), 7,19 (td, J = 7,90,7,00, 0,80 Hz, 1 H), 7,41 - 7,71 (m, 8 H), 8,09 (d, J = 7,49 Hz, 1 H), 8,56 (d, J= 1,74 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H).
Exemplo 13
Preparação do Composto 13
(Rl=CH3OCH2CH2, R2=C1, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
a) 9-(2-metoxietilV 9H-carbazol
Carbonato de césio (19,5 g, 0,06 mol) foi adicionado a umasolução de carbazol (5 g, 0,030 mol) em DMF (100 ml) e a mistura foimantida sob agitação por 1 hora na temperatura ambiente. Eter 2-bromoetilmetílico (5,6 ml, 0,06 mol) foi adicionado e a mistura foi mantidasob agitação a 90°C por 5 horas.
Subseqüentemente a mistura de reação foi vertida em água(300 ml) e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O sólido (4,8 g) foifiltrado e usado sem qualquer purificação adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,18 (s, 3 H), 3,71 (t, J - 5,41 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,41 Hz, 2 H), 7,19 (td, J = 7,80, 7,10, 1,00 Hz, 2 H), 7,44 (td,J - 8,26, 7,09, 1,17 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,18 Hz, 2 H), 8,14 (dt, J = 7,75,0,90 Hz, 2 H).
b) 3 -nitro-9-f2-metoxietilV9H-carbazol
O produto obtido como descrito na etapa a) anterior (6 g,0,027mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo 1 b).O produto deste modo obtido (7,2 g) foi purificado através dacristalização a partir do tolueno para produzir o produto desejado (4,5 g).1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,16 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 5,19 Hz, 2 H), 7,33 (ddd, J = 8,00, 7,00, 0,88 Hz, 1 H), 7,57(ddd, J = 8,25, 7,20, 1,17 Hz, 1 H), 7,74 (dt, J = 8,18, 0,88 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 9,06 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 9,21, 2,34 Hz, 1 H), 8,40 (dt, J = 7,75, 0,88 Hz,1 H), 9,16 (d, J = 2,34 Hz, 1 H).
c)9-(2-metoxietilV9H-carbazol-3 -amina
O produto obtido como descrito na etapa b) anterior (3 g,0,011mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo lc).
O produto deste modo obtido (2,7 g) foi cristalizado a partir deuma mistura de hexano: acetato de etila = 2:1 para produzir o produtodesejado (1,1 g).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,18 (s, 3 H), 3,66 (t, J = 5,55 Hz, 2 H), 4,42 (t, J = 5,48 Hz, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,81 (dd, J = 8,48, 2,19 Hz, 1 H),7,06 (ddd, J = 7,80, 7,00, 0,88 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,90 Hz, 1 H), 7,29 (d, J- 8,48 Hz, 1 H), 7,32 (ddd, J = 8,25, 7,00, 1,25 Hz, 1 H), 7,46 (dt, J = 8,25,0,88 Hz, 1 H), 7,91 (dt, J = 7,60, 0,88 Hz, 1 H).
d) 2-cloro-N-r9-(2-metoxietilV9H-carbazol-3-il1benzamidaO produto obtido como descrito na etapa c) anterior (0,58 g,0,0024 mol) foi reagido com cloreto de 2-clorobenzoíla (0,36 ml, 0,0028 mol)trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo 1 d).
O produto deste modo obtido (0,9 g) foi cristalizado a partir deuma mistura de hexano: acetato de etila = 2: 1. Deste modo foi obtido o 2-cloro-N-[9-(2-metoxietil)-9H-carbazol-3-il]benzamida (0,5 g).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,18 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,37 Hz, 2 H), 7,19 (ddd, J = 7,90, 7,00, 0,88 Hz, 1 H), 7,39 -7,69 (m, 8 H), 8,08 (d, J = 7,76 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 1,82 Hz, 1 H), 10,47 (s,1H).Exemplo 14
Preparação do Composto 14
(Rl= HOOC(CH2)3, R2=C1, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
a) 4-(9H-carbazol-9-il)butanonitrila
Carbazol (10 g, 0,060 mol) foi reagido com 4-bromobutironitrila (11,9 ml, 0,12 mol) trabalhando-se em uma maneirasimilar ao Exemplo 1 a).
O produto sólido obtido após filtração fria (18 g) foi purificadoatravés de cromatografia por vaporização instantânea eluindo-se com umamistura de hexano: acetato de etila = 8: 2. Deste modo foi obtido o produtodesejado (10 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,03 - 2,15 (m, J = 7,23, 7,23, 7,23,7,23 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,23 Hz, 2 H), 4,46 (t, J = 7,16 Hz, 2 H), 7,21 (td, J= 7,86, 7,05, 1,02 Hz, 2 H), 7,47 (td, J = 8,26, 7,09, 1,32 Hz, 2 H), 7,62 (dt, J= 8,22, 0,79 Hz, 2 H), 8,16 (dq, J = 7,75, 0,73, 0,58 Hz, 2 H).
b) 4-(3-nitro-9H-carbazol-9-i0butanonitrila
O produto obtido como descrito na etapa a) anterior (5g,0,0213 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplolb).
O produto deste modo obtido (5,2 g) foi cristalizado a partir deetanol a 95 ° para produzir o produto desejado (4,8 g). GC/MS (m/z): 279 (íonmolecular), 225 (pico básico)
c) 4-(3-amino-9H-carbazol-9-il)butanonitrila
O produto obtido como descrito na etapa b) anterior (2,3 g,0,0082 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo 1 c).
O produto deste modo obtido (2,3 g) foi purificado através decromatografia por vaporização instantânea eluindo-se com uma mistura dehexano: acetato de etila = 4: 6. Deste modo foi obtido o produto desejado (1,4g)·
1H RMN (300 MHz5 DMSOd6) δ ppm 1,95 - 2,12 (m, J = 7,20, 7,20, 7,20,7,20 Hz, 2 Η), 2,50 (t, J = 7,20 Hz, 2 Η), 4,33 (t, J = 7,16 Hz, 2 Η), 4,74 (s, 2Η), 6,84 (dd, J = 8,62, 2,19 Hz, 1 Η), 7,09 (td, J = 7,90, 7,00, 1,00 Hz, 1 Η),7,28 (d, J = 1,90 Hz, 1 Η), 7,31 (d, J = 8,62 Hz, 1 Η), 7,36 (td, J = 8,22, 7,05,1,24 Hz, 1 Η), 7,48 (d, J = 8,30 Hz, 1 Η), 7,94 (d, J = 7,45 Hz, 1 Η).
d) ácido 4-(3-amino-9H-carbazol-9-iDbutanóico
O produto obtido como descrito nas etapa c) anterior (0,7 g,2,81 mmol) foi reagido em água (5 ml) com ácido sulfurico a 95% (2,8 ml, 50mmol) até o refluxo por uma noite.
Depois, a mistura de reação foi resfriada, vertida em gelo (50g) e o produto sólido foi coletado por filtração. Deste modo foi obtido oproduto desejado (0,83 g), que foi usado na próxima reação sem qualquerpurificação adicional.
e) ácido 4-(r3-í2-clorobenzamido)1-9H-carbazol-9-illbutanóico
O produto obtido como descrito na etapa d) anterior (0,3 g,1,19 mmol) foi reagido com cloreto de 2-clorobenzoíla (0,171 ml, 1,35 mmol)trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo ld).
A mistura de reação foi lavada com HCl IN (3 χ 6 ml). Asfases orgânicas foram separadas. O solvente foi removido a partir das fasesorgânicas combinadas sob pressão reduzida.
Deste modo foi obtido o ácido 4-([3-(2-clorobenzamido)]-9H-carbazol-9-il}butanóico (0,15 g).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,92 - 2,07 (m, J = 7,00, 7,00, 7,00,7,00 Hz, 2 H), 2,27 (t, J = 7,00 Hz, 2 H), 4,41 (t, J = 7,14 Hz, 1 H), 7,20 (td, J= 7,80, 7,00, 0,80 Hz, 1 H), 7,37 - 7,80 (m, 9 H), 8,10 (d, J = 7,50 Hz, 1 H),8,57 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 10,48 (s, 2 H).
Exemplo 15
Preparação do Composto 15(Rl=CH3CH2, R2=C1, X=Y=CH3, R3=R4=R5=R6=H)a) 6-bromo-9-etil-1,4-dimetil-3-nitro-9H-carbazol
6-bromo-1,4-dimetil-3-nitro-9H-carbazol (preparado comodescrito em Chem. Pharm. Bull 35(1), 425-428 (1987), (4,8 g, 0,015 mol) foireagido com iodoetano trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo 1a).
O produto sólido obtido após a filtração (5,1 g) foi usado semqualquer purificação adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,34 (t, J = 7,02 Hz, 3 H), 2,83 (s, 3H), 2,93 (s, 3 H), 4,67 (q, J = 7,21 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J = 8,70, 1,70 Hz, 1 H),7,77 (d, J = 8,50 Hz5 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 1,75 Hz, 1 H).
b) 6-bromo-9-etil-1,4-dimetil-3-amino-9H-carbazol
O produto obtido como descrito na etapa a) anterior (5 g,0,014mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo lc).
O produto sólido obtido após a filtração (5,1 g) foi usado semqualquer purificação adicional. GC/MS (m/z): 316, 318 (íon molecular, picobásico)
c) 9-etil-l ,4-dimetil-3-amino-9H-carbazol
Uma solução do produto obtido na etapa b) anterior (2 g, 0,006mol) em THF (25 ml) foi adicionado a uma suspensão de LiAlH4 (0,95 g,0,025 mol) em THF anidro (25 ml). A suspensão foi submetida ao refluxo por24 horas. Subseqüentemente, a suspensão foi deixada resfriar até atemperatura ambiente e adicionada com uma mistura de H2O e THF 1:1 eNaOH (1,9 g).
O THF foi removido por evaporação sob pressão reduzida e oresíduo aquoso foi colocado em um funil de separação e extraído com acetatode etila (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi separada e secada em Na2SO4. Osolvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo destemodo obtido (1,3 g) foi usado sem qualquer purificação adicional. GC/MS(m/z): 238 (íon molecular), 209 (pico básico).d) 2-cloro-N-f9-etil-1,4-dimetil-9H-carbazol-3-i 1 )benzamida
O produto obtido como descrito na etapa c) anterior (1,2 g,0,005 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo 1d). O produto deste modo obtido (2 g) foi purificado por cromatografia porvaporização instantânea eluindo-se com uma mistura de hexano: acetato deetila = 8: 2 e depois cristalizado a partir de uma mistura de clorofórmio:hexano = 1: 1. Deste modo foi obtido o 2-cloro-N-(9-etil-1,4-dimetil-9H-carbazol-3-il)benzamida (0,2 g).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,32 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,72 (s, 3H), 2,79 (s, 3 H), 4,65 (q, J = 6,94 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,22 (td, J = 8,00,7,00, 0,80 Hz, 1 H), 7,42 - 7,70 (m, 6 H), 8,21 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 10,03 (s,1H).
Exemplo 16
Preparação do Composto 16
(Rl=CH3CH2, R2=C1, X=CH3, R3=R4=R5=R6=Y=H)
a) 9-etil-9H-carbazol
Carbazol (4 g, 0,024 mol) foi reagido com iodoetanotrabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo la).
O produto sólido obtido após filtração (4,4 g) foi usado semqualquer purificação adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,31 (t, J = 7,16 Hz, 3 H), 4,44 (q, J =7,02 Hz, 2 H), 7,16 - 7,23 (m, J = 7,90, 7,00, 1,00 Hz, 2 H), 7,45 (td, J = 8,30,7,00, 1,10 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,18 Hz, 2 H), 8,15 (d, J = 7,60 Hz, 2 H).
b) 9-etil-3-nitro-9H-carbazol
O produto obtido como descrito na etapa a) anterior (4 g,0,0014 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo 1b).
O produto deste modo obtido (6 g) foi purificado porcromatografia por vaporização instantânea eluindo-se com uma mistura dehexano: acetato de etila =8:2. Deste modo foi obtido o produto desejado (2,8g).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,35 (t, J = 7,16 Hz, 3 H), 4,54 (q, J =7,31 Hz, 2 H), 7,34 (ddd, J = 8,20, 7,40, 0,80 Hz, 1 H), 7,59 (ddd, J = 8,20,7,30, 1,30 Hz, 1 H), 7,74 (dt, J = 8,18, 0,80 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 9,06, 2,34 Hz, 1 H), 8,41 (dt, J = 7,60, 0,80 Hz, 1 H), 9,18(d, J =2,34 Hz, 1 H).
c) 9-etil-4-metil-3-nitro-9H-carbazol
O produto obtido como descrito na etapa b) anterior (2,8 g,0,0012 mol) foi dissolvido em THF anidro (cerca de 100 ml). A solução foitrazida até -15°C em uma atmosfera inerte. Uma solução 3M de CH3MgCl emTHF (5,7 ml, 0,012 mol) foi adicionada e a mistura de reação foi mantida sobagitação por 1 hora a -15°C. Subseqüentemente, DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) (4,5 g, 0,0020 mol) foi adicionado e a mistura dereação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e mantida sob agitaçãopor 48 horas.
A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml) elavada com água (2 χ 60 ml). A fase orgânica foi separada e secada emNa2SO4.
O solvente foi depois removido por evaporação sob pressãoreduzida e o resíduo deste modo obtido foi purificado por cromatografia porvaporização instantânea eluindo-se com uma mistura de hexano: acetato deetila = 8: 2. As frações puras foram combinadas para fornecer o produtodesejado (0,6 g).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,33 (t, J = 7,16 Hz, 3 H), 3,03 (s, 3H), 4,53 (q, J = 7,31 Hz, 2 H), 7,35 (ddd, J = 8,18, 7,00, 1,20 Hz, 1 H), 7,59(ddd, J = 8,20, 7,30, 1,20 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 7,77 (d, J =8,18 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 8,18 Hz, 1 H).d) 9-etil-4-metil-9H-carbazol-3 -amina
O produto obtido como descrito na etapa c) anterior (0,4 g,0,0016 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplo 1c).
O produto deste modo obtido (0,5 g) foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea eluindo-se com um CHCl3. Destemodo foi obtido o produto desejado (0,3 g).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,24 (t, J = 7,02 Hz, 3 H), 2,57 (s, 3H), 4,32 (q, J = 7,02 Hz, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 6,91 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,09(ddd, J = 8,18, 7,00, 1,00 Hz, 1 H), 7,18 (d, J - 8,48 Hz, 1 H), 7,35 (ddd, J =8,00, 7,20, 1,20 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,18 Hz, 1 H), 8,15 (d, J - 7,89 Hz, 1H).
d) 2-cloro-N-f9-etil-4-metil-9H-carbazol-3-il)benzamidaO produto obtido como descrito na etapa d) anterior (0,3 g,0,0013 mol) foi reagido trabalhando-se em uma maneira similar ao Exemplold).
O produto deste modo obtido (0,5 g) foi cristalizado 2 vezes apartir de uma mistura de hexano: acetato de etila =1:2. Deste modo foiobtido o 2-cloro-N-(9-etil-4-metil-9H-carbazol-3-il)benzamida (0,23 g).1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,31 (t, J = 7,10 Hz, 3 H), 2,77 (s, 3H), 4,47 (q, J = 7,05 Hz, 2 H), 7,23 (ddd, J = 8,00, 7,00, 1,00 Hz, 1 H), 7,39 -7,72 (m, 8 H), 8,23 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 10,09 (s, 1 H).Exemplos 17 e 18
Preparação dos Compostos 17 e 18
Os compostos 17 e 18 podem ser preparados trabalhando-seem uma maneira similar àquela descrita nos Exemplos de 1 a 16 acima.
Exemplo 19
Preparação do Composto Comparativo A
(Rl=CH3CH2, R2=OH, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)a) N-C 9-etil-9H-carbazol-3-ilV2-metoxibenzamida
3-Amino-9-etilcarbazol (5,6 g; 0,027 mol) foi reagido comcloreto de 2-metoxibenzoíla (4,35 ml; 0,029 mol) trabalhando-se em umamaneira similar àquela descrita no Exemplo 4.
O resíduo deste modo obtido (3,5 g) foi cristalizado a partir deisopropanol para fornecer o produto desejado (2,5 g).1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 3,96 (s, 3 H),4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,10 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 2 H),7,41 - 7,48 (m, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 2 H), 7,70 - 7,79(m, 2 H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 10,13 (br, s, 1H).
b) N-( 9-etil-9H-carbazol-3 -IlV 2-hidroxibenzamida
A uma solução que contem tribrometo de boro (1 M emdiclorometano, 0,2 ml; 0,001 mol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado oproduto obtido como descrito na etapa a) acima (0,5 g; 0,001 mol). A misturadeste modo obtida foi agitada por 16 horas.
A mistura de reação foi transferida em um funil de separação elavada com H2O (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi separada e secada emNa2SO4. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e oresíduo deste modo obtido (0,4 g) foi cristalizado a partir de etanol.
O N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-hidroxibenzamida (0,25 g) foideste modo obtido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 70°C), δ ppm 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,45(q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,55 (br, s, 1 H), 6,94 - 7,02 (m, 2 H), 7,21 (t, J = 7,0 Hz,1 H), 7,41 - 7,77 (m, 5 H), 8,04 - 8,15 (m, 2 H), 8,42 - 8,48 (m, 1 H), 10,33(br, s, 1 H).
Exemplo 20
Preparação do Composto Comparativo B
(Rl=CH3CH2, R2=SCH3, R3=R4=R5=R6=X=Y=H)O Composto Comparativo B foi preparado em uma maneirasimilar àquela descrita com respeito aos Compostos de 6 a 9, iniciando com 9-etil-3-aminocarbazol e ácido 2-metilmercaptobenzóico.LC/MS (M+H)+ = 361,2.
Exemplo 21
Teste de atividade in vitro
Este teste permite a avaliação da capacidade inibitória naprodução das prostaglandinas PGE2 e a seletividade relativa à produção dasprostaglandinas PGF2a.
A linha celular A549, adenocarcinoma pulmonar humano, foiusada, que é particularmente sensível ao estímulo com citocinas pró-inflamatória, por exemplo IL-Ip, e, em resposta a este estímulo, éparticularmente ativa na produção e liberação de dois prostanóides: PGE2 ePGF2oc, (Thoren S. Jakobsson P-J, 2000).
As células foram estimuladas com IL-Ip (1 ng/ml) e tratadasde modo simultâneo com o composto de teste por 18 horas em um meio decultura apropriado (DMEM - Meio de Eagles Modificado de Dulbecco)suplementado com soro fetal bovino a 5% e L-glutamina (4 mM final) e, umaincubadora a 37°C e a uma concentração de CO2 de 5%.
Após a incubação, a quantidade de PGE2 e PGF2a, produzida eliberada no sobrenadante foram ensaiadas usando um kit EIA (produzido evendido por Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, EUA).
Os Compostos Comparativos usados foram indometacina(Sigma-Aldrich), um medicamento anti-inflamatório não esteroidal que inibeem medidas iguais tanto a PGE2 quanto a PGF2a, e também os compostos dafórmula (I) em que Rl=CH3CH2, R2=OH, R3=R4=R5=R6=X=Y=H
(Composto Comparativo A) e Rl=CH3CH2, R2=SCH3,R3=R4=R5=R6=X=Y=H (Composto Comparativo B).
Os resultados, dados como porcentagens de inibição daprodução de PGE2 e de PGF2a a uma concentração de 10 μηι, sãoapresentados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 32</column></row><table>
na = não ativo na concentração experimental
Para propósitos ilustrativos, a Tabela 3 apresenta os valoresplC50 de certos compostos da invenção, onde plC50 é o logaritmo negativo dovalor IC50, que, por sua vez, é a concentração do composto que inibe 50% daprodução de PGE2 ou OfPGF2a com relação às células que foram estimuladasporém não tratadas com o mesmo composto.
Tabela 3
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Exemplo 22
Teste de atividade in vivo
Este teste permite a avaliação da atividade dos compostos dainvenção em um teste nociceptivo de origem inflamatória.
Os compostos de teste foram avaliados em um modeloexperimental que causa estiramento induzido com ácido acético emcamundongos (Stock J.L. et ai, J. Clin. Inv. 2001, 107: 325-331).Camundongos fêmeas CD-I pesando de 25 a 30 g foram usados para o teste.
Os animais foram oralmente tratados com o composto (30mg/kg) colocados em suspensão em metilcelulose (MTC). Os animais decontrole foram oralmente tratados com o veículo sozinho (MTC).
Uma hora após o tratamento, uma injeção intraperitoneal deácido acético (0,7% v/v em solução salina fisiológica, 16 μΐ/g de pesocorporal) foi dada aos animais para induzir a dor inflamatória e para checar osefeitos do tratamento na resposta nociceptiva.
Imediatamente após a administração do ácido acético e pelos20 minutos seguintes, o número de estiramentos foi medido, o que representao parâmetro para a avaliação da resposta nociceptiva.
Os animais tratados com os compostos da invençãoapresentaram uma redução significante no estiramento nos 20 minutos aseguir da administração de ácido acético, comparado com os animais tratadoscom MTC sozinho.
Os resultados obtidos com o Composto 4 são apresentados naFigura 1.
Exemplo 23
Teste em células endoteliais primárias humanas (HUVEC)
Este teste permite a avaliação da capacidade dos compostos dainvenção de inibirem a produção de PGI2.
A ausência da atividade inibitória neste prostanóide podeassegurar a manutenção da ação vasoprotetora dos prostanóides PGI2 efornece uma informação farmacológica útil com respeito à ausência de efeitoscolaterais adversos no endotélio.
A ação dos compostos de teste é avaliada em células HUVECsob condições basais e condições de estimulação (J. Immunol. 1 de junho de1989; 142(11): 3993-9).Os resultados são dados como uma porcentagem da inibiçãocom relação à atividade de controle enzimático.
A indometacina é usada como composto de referência
Os compostos da invenção não apresentam qualquer inibiçãosignificante da secreção de PGI2.
Os resultados são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Claims (4)
1. Composto de 3-aminocarbazol, caracterizado pelo fato deque este é selecionado do grupo que compreende os compostos da Tabela 1abaixo:Tabela 1<table>table see original document page 35</column></row><table>e um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de queesta compreende uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de 3-aminocarbazol selecionado do grupo que compreende os compostos da Tabela-1 de acordo com a reivindicação 1 acima, ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes, junto com pelo menos um veículo inerte farmaceuticamenteaceitável.
3. Uso de um composto de 3-aminocarbazol selecionado dogrupo que compreende os compostos da Tabela 1 de acordo com areivindicação 1 acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de processosinflamatórios, tumores, mal de Alzheimer e aterosclerose em mamíferos.
4. Método para preparar um composto sendo 3-aminocarbazolda Tabela 1 de acordo com a reivindicação 1 acima, caracterizado pelo fato deque este compreende as seguintes etapas:a) reação de uma amina da fórmula (II)<formula>formula see original document page 36</formula>em que RI, X e Y têm os significados indicados na dita Tabela 1, com umcomposto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 36</formula>em que R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados na dita Tabela 1, eZ é selecionado do grupo que compreende Cl, Br, OH, OR eOC(O)R, em que R é um alquila linear ou ramificado que contém de 1 a 6átomos de carbono, para fornecer um composto de 3-aminocarbazol dafórmula (I)<table>table see original document page 36</column></row><table>em que RI, R2, R3, R4, R5, R6, X e Y têm os significados indicados na ditaTabela 1, eb) formação opcional de um sal farmaceuticamente aceitáveldo composto da fórmula (I) deste modo obtido.
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