ES2345944T3 - Compuestos de 3-aminocarbazol, composicion farmaceutica que contiene los mismos y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Compuestos de 3-aminocarbazol, composicion farmaceutica que contiene los mismos y procedimiento para su preparacion. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de 3-aminocarbazol, caracterizado porque se selecciona de entre el grupo constituido por los compuestos de la Tabla 1 a continuación: TABLA 1 **(Ver fórmula)** y su sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Compuestos de 3-aminocarbazol,
composición farmacéutica que contiene los mismos y procedimiento
para su preparación.
La presente invención se refiere a un compuesto
de 3-aminocarbazol, a una composición farmacéutica
que contiene el mismo y a un procedimiento para su preparación.
Más en particular, la presente invención se
refiere a un compuesto de
3-amino-carbazol que es útil para
tratar o prevenir trastornos asociados con la producción de
prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), por ejemplo, procesos
inflamatorios, tumores, enfermedad de Alzheimer y
ateroesclerosis.
El valor de las prostaglandinas E_{2}
(PGE_{2}) surge de la función que desempeñan como biorreguladores,
junto con otros prostanoides producidos metabólicamente a partir
del ácido araquidónico y como mediadores en la inflamación.
Los prostanoides son una clase de compuestos que
incluyen las prostaglandinas, los tromboxanos y las prostaciclinas.
Los prostanoides son mediadores lipídicos que actúan como hormonas
locales en las células adyacentes a la zona de su liberación. Los
prostanoides se producen principalmente a partir del ácido
araquidónico por oxidación enzimática activada por la
ciclooxigenasa. Las ciclooxigenasas (prostaglandina G/H sintasas)
catalizan la formación sucesiva de PGG_{2} y PGH_{2} a partir
del ácido araquidónico. PGH_{2} se transforma a continuación por
medio de enzimas específicas en varios prostanoides. Las
prostaglandinas D_{2}(PGD_{2}), las prostaglandinas
E_{2}(PGE_{2}), las prostaglandinas F_{2}\alpha
(PGF_{2\alpha}), las prostaglandinas I_{2} (PGI_{2}) y los
tromboxanos A_{2} (TXA_{2}) se forman de esta manera.
Con la expulsión del fluido seminal, los
prostanoides no se acumulan. Después de varios estímulos (agentes
inflamatorios, inmunológicos, hormonales, luz ultravioleta, agentes
tumorales y también agitación mecánica), se sintetizan y se liberan
en el espacio extracelular, desde donde pasan al plasma, a la orina
y a otros fluidos biológicos.
Los prostanoides desempeñan una importante
función en los mecanismos de defensa del funcionamiento de los
órganos y en la integridad del cuerpo. Esto se demuestra mediante la
función citoprotectora en el aparato digestivo, mediante la
regulación de la función renal y de la circulación capilar, mediante
la regulación de la agrupación plaquetaria y la coagulación de la
sangre, la implicación en la diferenciación de inmunocitos y en la
reparación de heridas, el metabolismo óseo y la ovulación.
En particular, debe destacarse la acción
vasoprotectora de los prostanoides PGl_{2}, que son esenciales
para mantener el tono vascular y para prevenir la tromboembolia y la
ateroesclerosis a nivel del endotelio, y la acción antiinflamatoria
y antiproliferante de los prostanoides PGD_{2}, cuyo metabolito,
15d-PGJ_{2}, es capaz de ejercer efectos
antiinflamatorios mediante la activación de los receptores nucleares
del PPAR\gamma (receptor gamma activado por el proliferador de
peroxisoma) (Inoue et al., 2000).
Los prostanoides son, por tanto,
biorreguladores, pero también mediadores importantes de la
inflamación y de otras patologías.
En particular, los prostanoides PGE_{2} son
abundantes en las zonas de inflamación y son responsables de varios
aspectos patológicos de la inflamación aguda y crónica, por ejemplo
el edema, la formación de eritemas, el dolor inflamatorio, la
inflamación articular y la fiebre. En realidad, los prostanoides
PGE_{2} representan agentes proinflamatorios y algógenos
potentes. Los anticuerpos anti-PGE_{2} tienen
actividad antiinflamatoria y los animales que carecen de receptores
PGE_{2} presentan una respuesta reducida a los estímulos
inflamatorios (Portanova et al., 1996, Ueno et al.,
2001) y una respuesta ausente de fiebre a los estímulos pirógenos
(Ushikubi et al., 1998).
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID) y los fármacos COX-2 selectivos actualmente
en utilización reducen los síntomas relacionados con la inflamación
mediante la inhibición no selectiva de la producción de
eicosanoides (PGE_{2}, PGD_{2}, PGF_{2\alpha}, PGI_{2} y
TXA_{2}) a cuenta de su acción inhibidora sobre las
ciclooxigenasas 1 y 2 (FitzGerald y Patrono, 2001).
En particular, los fármacos
COX-2 selectivos comercializados actualmente, han
reducido la toxicidad gastrointestinal cuando se comparan con los
fármacos antiinflamatorios esteroideos no convencionales (NSAID).
Sin embargo, dichos fármacos COX-2 selectivos
reducen la producción de prostaciclina vascular (PGl_{2}, que es
producida en su mayor parte a partir de COX-2),
alterando el equilibrio normal entre los eicosanoides protrombóticos
y antitrombóticos, en favor de los protrombóticos (TXA_{2}, que
es producido principalmente a partir de COX-1) y
dan lugar a un aumento de riesgo de episodios
trombótico-cardiovasculares (S. Malhotra, MD, DM; N.
Shafiq, MD; P.Pandhi, MD Medscape General Medicine
6(1), 2004; D. Mukherjee y E. J. Topol Cardiovascular risk
and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther.
2003, 5:8-11-2002).
\newpage
Se han estudiado varios compuestos de
3-aminocarbazol por su capacidad para unirse
selectivamente al receptor Y5 humano y modular su actividad. Esta
capacidad les hace útil en el tratamiento de los trastornos del
apetito y metabólicos, por ejemplo la obesidad, la bulimia
nerviosa, la anorexia nerviosa, los trastornos del sueño, la
dependencia de la morfina y los ataques epilépticos (documentos WO
01/07409 A1, WO 02/051806, WO 02/096902 y US nº 6
399 631).
El documento EP 310 179 da a conocer ésteres de
tetrahidrocarbazol que actúan como antagonistas de prostaglandina y
de tromboxano y son útiles en el tratamiento del asma, diarrea,
hipertensión, angina de pecho, agrupación de plaquetas, espasmo
cerebral, trabajo prematuro, aborto espontáneo y dismenorrea y
nefrotoxicidad producidas por la cicloclosporina A y como agentes
citoprotectores. El documento EP 310 179 no da a conocer los
compuestos de la presente invención.
Sorprendentemente, se ha descubierto, que
determinados compuestos de 3-aminocarbazol son
capaces de inhibir selectivamente la producción de prostaglandina
E_{2} (PGE_{2}).
Estos compuestos son capaces de reducir la
producción de PGE_{2} y por tanto son activos en todas las
afecciones patológicas en las que PGE_{2} actúa como mediadora,
(por ejemplo: procesos inflamatorios, dolor, fiebre, tumores,
enfermedad de Alzheimer y ateroesclerosis).
Ejemplos típicos de dichos procedimientos
inflamatorios son el edema, el eritema, la inflamación articular,
la artritis reumatoide y la artrosis.
Ejemplos típicos de dichos tumores son, los
carcinomas colorrectal y pulmonar y el adenocarcinoma.
Los compuestos de la presente invención inhiben
selectivamente la síntesis de PGE_{2}. Esta selectividad tiene la
ventaja de inhibir un potente mediador de inflamación, el dolor y la
fiebre, mientras que deja inalterada la producción de otros
prostanoides producidos simultáneamente en la cascada del ácido
araquidónico, tales como PGF_{2\alpha}, TXA_{2}, PGI_{2} y
PGD_{2} y PGD_{2}. Todos los mecanismos de defensa del
funcionamiento de los órganos y de la integridad del cuerpo que son
típicos de la actividad de los demás prostanoides quedan por tanto
inalterados.
De manera similar a los fármacos no esteroideos
antiinflamatorios convencionales, los compuestos de la presente
invención presentan propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y
analgésicas, y por tanto son activos en las patologías tales como
la inflamación, el dolor, la fiebre, la artritis reumatoide y la
artrosis. Además, desde que se conoce en la bibliografía la
implicación de PGE_{2} en tumores, la enfermedad de Alzheimer y
la ateroesclerosis, los compuestos de la presente invención también
tienen aplicaciones en la prevención y tratamiento de estas
patologías.
Ventajosamente, estos compuestos, sin embargo,
presentan pocos efectos secundarios cuando se comparan con los
NSAID y fármacos COX-2 selectivos, que, al inhibir
las ciclooxigenasas, no discriminan entre los prostanoides.
En particular, estos derivados son útiles tanto
en el tratamiento como en la prevención de los procesos
inflamatorios.
En particular, los compuestos de la presente
invención presentan toxicidad gastrointestinal, renal y vascular
reducidas.
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(Tabla pasa a página
siguietne)
\newpage
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de
3-amino-carbazol caracterizado
porque se selecciona de entre el grupo constituido por los
compuestos de la Tabla 1 a continuación:
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Como es sabido por los expertos en la materia,
las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
Tabla 1 serán:
- -
- sales de adición de ácido cuando el compuesto es básico, por ejemplo el compuesto 10 u 11, o
- -
- sales de adición de base cuando el compuesto es ácido, por ejemplo el compuesto 14.
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Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables
adecuados son los ácidos minerales tales como HCl, HBr,
H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4} y los ácidos orgánicos tales como
ácido oxálico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido láctico y ácido cítrico.
Ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables
adecuadas son los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos
tales como Na^{+}, K^{+}, Mg^{++} y Ca ^{++} y bases
orgánicas tales como trometamina, colina y lisina.
En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica caracterizada porque
comprende una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de
3-aminocarbazol seleccionado de entre el grupo
constituido por los compuestos de la Tabla 1 anterior o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con por lo menos un
vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas
de la presente invención se preparan en formas farmacéuticas
adecuadas.
Ejemplos de formas farmacéuticas adecuadas son
los comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, gránulos y
soluciones y jarabes para administración bucal; cremas, pomadas y
emplastos antisépticos para administración tópica; supositorios
para administración rectal y soluciones esterilizadas para la
administración por inyección, aerosol o administración
oftálmica.
De manera ventajosa, estas formas farmacéuticas
se formulan para garantizar una liberación controlada a lo largo
del tiempo de un compuesto de la Tabla 1 anterior o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Específicamente, dependiendo
del tipo de terapia, el tiempo de liberación requerido puede ser muy
breve, normal o prolongado.
Las formas farmacéuticas pueden contener además
otros ingredientes convencionales, tales como por ejemplo: agentes
conservantes, estabilizantes, tensioactivos, tampones, sales para
regular la presión osmótica, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, aromatizantes y similares.
Además, cuando se requiere para terapias
específicas, la composición farmacéutica de presente invención puede
contener también otros ingredientes farmacológicamente activos cuya
administración simultánea es útil.
La cantidad del compuesto de la presente
invención en la composición farmacéutica puede oscilar dentro de un
amplio intervalo en función de conocidos factores, por ejemplo el
tipo de enfermedad que va a tratarse, la gravedad de la enfermedad,
el peso corporal del paciente, la forma de dosificación, la vía de
administración seleccionada, el número de administraciones diarias
y la eficacia del compuesto seleccionado. Sin embargo, un experto
en la materia puede determinar fácil y rutinariamente la cantidad
óptima.
Por lo general, la cantidad de compuesto de la
presente invención en la composición farmacéutica será tal que
garantice un nivel de administración entre 0,0001 y
100 mg/kg/día y aún más preferentemente entre 0,01 y 10
mg/kg/día.
Las formas farmacéuticas de la composición
farmacéutica de la presente invención pueden prepararse según
técnicas bien conocidas por los químicos farmacéuticos, incluyendo
mezclado, granulación, fabricación de comprimidos, disolución,
esterilización y similares.
En un tercer aspecto, la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de
3-aminocarbazol seleccionado de entre el grupo
constituido por los compuestos de la Tabla 1 anterior o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos por una persona
necesitada de los mismos para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o prevención de procesos inflamatorios,
tumores, enfermedad de Alzheimer y ateroesclerosis en
mamíferos.
Preferentemente, el proceso inflamatorio se
selecciona de entre el grupo constituido por edema, eritema,
inflamación articular, artritis reumatoide y artrosis, y el tumor
se selecciona de entre el grupo constituido por carcinoma
colorrectal o pulmonar y adenocarcinoma.
Los 3-aminocarbazoles de la
Tabla 1 anterior pueden prepararse según procedimientos conocidos,
por ejemplo haciendo reaccionar un ácido, o un reactivo derivado
del mismo, con la amina seleccionada (solicitud de Patente nº WO
02/096902 A1, WO 02/051806, J. Med. Chem. 2002 vol. 45, págs.
3509-3523). Ejemplos típicos de derivados del
reactivo son los haluros, anhídridos o ésteres de acilo.
En un cuarto aspecto, la presente invención por
tanto se refiere a un procedimiento para la preparación de un
3-aminocarbazol de la Tabla 1 anterior,
caracterizado porque comprende las etapas siguientes:
- a)
- hacer reaccionar una amina de fórmula (II)
- en la que R1, X e Y tienen los significados indicados en la Tabla 1,
- con un compuesto de fórmula (III)
- en la que R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados en la Tabla 1, y Z se selecciona de entre el grupo constituido por Cl, Br, OH, OR y OC(O)R, en las que R es un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono para dar un compuesto de 3-aminocarbazol de fórmula (I)
- en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6, X e Y tienen los significados indicados en la Tabla 1, y
b) formación opcional de una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) obtenido de
este modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo general, la etapa (a) se lleva a cabo en
presencia de un diluyente adecuado a una temperatura comprendida en
el intervalo de 0 y 140ºC, durante un tiempo comprendido en el
intervalo entre 0,5 y 24 horas. Preferentemente, la temperatura de
reacción está comprendida dentro del intervalo entre 15 y 40ºC. De
manera ventajosa, el tiempo de reacción oscila entre 2 y 18
horas.
Preferentemente, el diluyente es aprótico, polar
o apolar. Aún más preferentemente, es un diluyente aprótico polar.
Ejemplos de diluyentes apróticos polares apropiados son la
dimetiformamida y el diclorometano.
En la forma de realización en la que Z es Cl o
Br, la reacción se lleva a cabo de manera ventajosa en presencia de
un receptor ácido orgánico o mineral adecuado. Ejemplos de
receptores orgánicos adecuados son diisopropiletilendiamina,
trietilenamina, piridina y dimetilaminopiridina. Ejemplos de
receptores minerales adecuados son los carbonatos o bicarbonatos de
metal alcalino.
En la forma de realización en la que Z es OH, la
reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un agente
de acoplamiento adecuado, por ejemplo diciclohexilcarbodimida
(también sobre soporte de resina de poliestireno) o
carbonildiimidazol.
Los siguiente ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención con mayor detalle; sin embargo, sin
limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
1
(R1=CH_{3}, R2=Cl,
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
A una solución de carbazol (5 g; 0,030 moles) en
dimetilformamida (50 ml) se añadieron en porciones hidruro de sodio
(suspensión al 60% en aceite mineral, 1,15 g; 0,030 moles) y la
suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 0,5
horas. Se añadió a continuación gota a gota yodometano (1,43 ml;
0,030 moles).
La suspensión obtenida de este modo se agitó
durante 16 horas y a continuación se añadió H_{2}O con cuidado
hasta que se completó la precipitación. Se recogió el precipitado
por filtración al vacío y se secó en una estufa de vacío.
Se obtuvieron de este modo 5,3 g. del producto
deseado y se utilizaron sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,87 (s, 3 H), 7,20 (t, J
= 7,5 Hz, 2 H), 7,43-7,49 (m, 2 H),
7,56-7,61 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (3,9 g; 0,022 moles) se disolvió en ácido acético
glacial (70 ml). Una mezcla que contiene ácido nítrico fumante (1,05
ml) en ácido acético glacial (3,11 ml) se añadió a continuación
gota a gota durante 30 minutos.
La solución obtenida, de este modo, se agitó
durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se vertió a
continuación en H_{2}O y hielo, se agitó durante 15 minutos y se
filtró. El residuo obtenido de este modo (4 g) se purificó por
cromatografía flash, eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de
etilo 85/15.
De este modo, se obtuvo el producto deseado (2,2
g).
^{1}H RMN (300 MHz, cloroformo-d)
\delta ppm 3,92 (s, 3 H), 7,27-7,51 (m, 3 H),
7,54-7,63 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,40
(dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
El producto obtenido como se describe en la
etapa b) anterior (1,94 g; 0,009 moles) se
disolvió en etanol absoluto (20 ml). Se añadió a continuación
cloruro estannoso dihidratado (8,16 g; 0,043 moles). La mezcla
obtenida de este modo se calentó a reflujo durante 16 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el disolvente se eliminó a continuación a presión
reducida. El residuo se puso en suspensión en H_{2}O. El pH se
llevó a 7,5 añadiendo solución saturada de bicarbonato sódico y la
mezcla se transfirió a un embudo de separación. Se extrajo la fase
orgánica con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos
se combinaron y se lavaron con agua saturada con NaCl (2 x 100
ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se eliminó a continuación por evaporación a presión
reducida y el residuo obtenido (1,5 g) de este modo se utilizó sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,76 (s, 3 H), 4,72 (br,
s, 2 H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,04-7,11
(m, 1 H), 7,25-7,30 (m, 2 H),
7,32-7,39 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93
(dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H).
El producto obtenido como se describe en la
etapa c) anterior (1,5 g; 0,008 moles) se disolvió en diclorometano
(20 ml). Se añadieron a continuación a la solución
diisopropiletilendiamina (1,19 g; 0,009 moles) y cloruro de
2-clorobenzoílo (1,16 ml; 0,009 moles). La
mezcla obtenida de este modo se agitó durante 3 horas.
La mezcla de reacción se transfirió a un embudo
de separación y se lavó con solución 1 N de HCl (50 ml) con NaOH 1
N (50 ml) y con H_{2}O (50 ml). La fase orgánica se separó y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a
continuación por evaporación a presión reducida y el residuo
obtenido de este modo (3 g) se cristalizó en una mezcla de
hexano/acetato de etilo 1/2.
Se obtuvo de este modo
2-cloro-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)benzamida
(1,2 g).
p.f: 206ºC
Análisis elemental
para C_{20}H_{15}CIN_{2}O
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,88 (s, 3 H), 7,20 (t, J
= 6,9 Hz, 1 H), 7,43-7,73 (m, 8 H), 8,09 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 10,48 (br, s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
1
(R1=CH(CH_{3})_{2}, R2=Cl,
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
Se hizo reaccionar carbazol (5 g; 0,03 moles)
con bromuro de isopropilo (5,61 ml; 0,06 moles) de manera similar
a la descrita en el Ejemplo 1 a).
El producto sólido obtenido después de la
filtración (4 g) se purificó por cromatografía flash, eluyendo con
una mezcla de hexano/acetato de etilo 97/3 para dar 3,3 g del
producto deseado.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm, 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 6
H), 5,11 (hept, J = 7,0, Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 2 H),
7,38-7,45 (m, 2 H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,15
(dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 2 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (3,3 g; 0,016 moles) se hizo reaccionar de
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 b).
El producto sólido obtenido después de la
filtración (3,7 g) se purificó por cromatografía flash, eluyendo
con una mezcla de hexano/acetato de etilo 95/5 para dar 1,8 g del
producto deseado.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm, 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 6
H), 5.23 (hept, J = 7.0, Hz, 6 H), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 1 H),
7.53-7.60 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90
(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.43 (dq, J
= 8.0, 0.7 Hz, 1 H), 9.18(d, J = 2.3 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa b) anterior (1,7 g; 0,007 moles) se hizo reaccionar de
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 c).
El producto sólido obtenido (1,3 g) se utilizó
sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 6
H), 4,71 (br, s, 2 H), 4,95 (hept, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J =
8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 6,9 Hz, 1 H),
7,25-7,34 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53
(d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,92 (dq, J = 7,8, 0,7 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa c) anterior (1,2 g; 0,005 moles) se hizo reaccionar operando
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 d).
El producto obtenido de este modo (2,2 g) se
cristalizó 2 veces en una mezcla de hexano/acetato de etilo 1/9.
Se obtuvo de este modo
2-cloro-N-[9-(1-metiletil)-9H-carbazol-3-il]benzamida
(1,1 g).
p. f.: 195ºC
Análisis elemental
para C_{22}H_{19}CIN_{2}O
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 6
H), 5,09 (hept, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1 H),
7,38-7,73 (m, 8 H), 8,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,56
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 10,47 (br, s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
3
(R1=CH_{2}Ph, R2=Cl,
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
Se hizo reaccionar carbazol (5 g; 0,03 moles)
con bromuro de bencilo (7,11 ml; 0,06 moles) operando de
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 a).
El producto sólido obtenido tras la filtración
(8 g) se lavó con hexano para dar 7,2 g del producto deseado.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 5,66 (s, 2 H),
7,13-7,47 (m, 9 H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,18
(d, J = 7,6 Hz, 2 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (6,7 g; 0,026 moles) se hizo reaccionar de
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 b).
El producto sólido obtenido después de la
filtración (7 g) se purificó por cromatografía flash, eluyendo con
una mezcla de hexano/acetato de etilo 95/5 para dar 2,5 g del
producto deseado.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 5,78 (s, 2 H),
7,15-7,39 (m, 6 H), 7,52-7,60 (m, 1
H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,34 (dd,
J = 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2,3
Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa b) anterior (1 g; 0,003 moles) se hizo reaccionar de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 c).
El producto sólido obtenido (1 g) se utilizó sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 4,75 (br, s, 2 H), 5,52
(s, 2 H), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H),
7,05-7,36 (m, 9 H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,95
(d, J = 7,3 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa c) anterior (0,9 g; 0,003 moles) se hizo reaccionar
operando de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 d).
El producto obtenido de este modo (1,5 g) se
cristalizó en acetato de etilo.
Se obtuvo de este modo
2-cloro-N-[9-(fenilmetil)-9H-carbazol-3-il]benzamida
(550 mg).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 5,66 (s, 2 H),
7,11-7,31 (m, 6 H), 7,39-7,68 (m, 8
H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 10,48
(br, s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
4
(R1=CH_{3}CH_{2}, R2=CF_{3},
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
A una solución de
3-amino-9 etilcarbazol (4 g; 0,019
moles) en diclorometano (30 ml) se añadieron trietilamina (2,9 ml;
0,021 moles) y cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo
(3,1 ml; 0,021 moles). La mezcla obtenida de este modo se agitó
durante 16 horas.
La mezcla de reacción se transfirió a un embudo
de separación y se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml). Se separó la
fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el
disolvente por evaporación a presión reducida y el residuo
obtenido (4 g) de este modo se cristalizó en etanol.
Se obtuvo de este modo
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-(trifluorometil)benzamida
(3,5 g).
p.f: 206º-207ºC
Análisis elemental
para C_{22}H_{17}F_{3}N_{2}O
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3
H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,16-7,23 (m, 1 H),
7,42-7,50 (m, 1 H), 7,55-7,90 (m, 7
H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 10,53
(br, s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Compuesto
5
(R1=CH_{3}CH_{2},
R2=R6=CH_{3},
R3=R4=R5=X=Y=H)
A una mezcla de ácido
2,6-dimetilbenzoico (3 g; 0,02 moles) en tolueno (50
ml) se añadió cloruro de tionilo (3,6 ml; 0,05 moles). La mezcla
obtenida de este modo se calentó a reflujo durante 2 horas. El
disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporaron a
continuación a presión reducida. El residuo obtenido de este modo
se puso en suspensión en tolueno (50 ml) tres veces y se evaporó a
presión reducida. El producto obtenido de este modo (3,6 g) se
utilizó sin purificación adicional.
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (3,3 g; 0,020 moles) se hizo reaccionar de
manera similar a la descrita en el Ejemplo 4.
El producto obtenido (2,4 g) se cristalizó en
isopropanol. Se obtuvo de este modo
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2,6-dimetilbenzamida
(1,4 g).
p.f.: 192-193ºC
Análisis elemental
Para C_{23}H_{22}N_{2}O
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3
H), 2,34 (s, 6 H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2 H),
7,08-7,27 (m, 4H), 7,41-7,49 (m, 1
H), 7,54-7,62 (m, 2 H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz,
1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,34
(br, s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
6-9
Preparación del Compuesto
6-9
Una suspensión que contiene
9-etil-3-aminocarbazol
(0,1 g; 0,48 mmoles) y el ácido benzoico apropiado (0,70 mmoles) en
la que R2, R3, R4, R5 y R6, tienen los significados indicados en la
Tabla 1, en diclorometano (4 ml) y DMF (0,8 ml), se agitó durante
10 minutos.
Se añadió resina de
poliestireno-divinilbenceno carbodimida
(PS-carbodimida) (0,73 g; 0,9 mmoles) a la mezcla
de reacción obtenida de este modo, en una atmósfera inerte.
La suspensión se agitó a continuación durante 16
horas.
La mezcla de reacción se filtró y el producto
sólido obtenido se lavó con diclorometano. La solución se trató con
resina Amberlyst 15 (200 mg; 0,8 mmoles) y resina Amberlyst A21 (250
mg; 1 mmol) y se agitó durante 2 horas. Se separaron las resinas
por filtración y se lavaron con diclorometano (2 x 5 ml) y el
disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para lograr el
producto deseado.
Preparación del Compuesto
10
(R1=PhCH_{2}, R2=NH_{2},
X=R3=R4=R5=R6=Y=H)
Una mezcla de ácido antranílico (6,8 g; 0,050
moles), dicarbonato de diterbutilo (16,4 ml; 0,071 moles), NaOH
0,5 N (100 ml), dioxano (50 ml) y acetonitrilo (10 ml), se mantuvo
en agitación en temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó
el disolvente por evaporación a presión reducida y el residuo se
trató con una mezcla de 100 g de hielo y 100 ml de una solución
acuosa al 10% de ácido cítrico. Se extrajo la solución con acetato
de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
una solución saturada de NaCl (50 ml) y a continuación se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la filtración se eliminó el
disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo obtenido
de este modo se cristalizó en una mezcla de hexano: acetato de etilo
= 3 : 1 para dar el producto del título (4,9 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,49 (s, 9 H), 7,07 (td,
J=7,80, 7,50, 1,20 Hz, 1 H), 7,57 (td, J=8,53, 7,22, 1,82 Hz, 1 H),
7,96 (dd, J=7,97, 1,72 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=8,58, 0,91 Hz, 1 H),
10,51 (s, 1H), 13,55 (br, s,, 1 H).
b) Hidrocloruro de
2-amino-N-(9-bencil-9H-carbazol-3-il)benzamida
La 4-dimetilaminopiridina (0,31
g, 0,0025 moles) y la
9-(fenilmetil)-9H-carbazol-3-amina,
obtenida tal como se describe en el Ejemplo 3 c) (0,626 g, 0,0023
moles), se añadieron a una solución del producto obtenido en la
etapa a) anterior (0,496 g, 0,0021 moles) en diclorometano (5
ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos, se añadió
N,N-diciclohexilcarbodimida (0,475 g, 0,0023 moles)
y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 días.
Después la mezcla se diluyó con diclorometano
(15 ml) y se filtró a través de una capa de sílice. La solución se
lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (3 x
10 ml), agua (2 x 10 ml) y una solución saturada de NaCl (10 ml),
respectivamente. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se eliminó el disolvente a presión reducida.
El producto obtenido de este modo (1,3 g) se
purificó por cromatografía flash eluyendo con una mezcla de hexano:
acetato de etilo = 7 : 3, y a continuación se cristalizó en una
mezcla de hexano: acetato de etilo = 95 : 5.
El producto (350 mg, 0,712 mmoles) obtenido de
este modo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se trató con
una solución 3 M de HCl en etanol (26 ml). Se eliminó el disolvente
por evaporación a presión reducida y el residuo se cristalizó en
una mezcla de etanol absoluto: acetato de etilo = 1:1. Se obtuvo de
este modo el hidrocloruro de
2-amino-N-(9-bencil-9H-carbazol-3-il)benzamida
(0,2 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 5,66 (s, 2 H), 7,01 (t,
J=7,51 Hz, 1H), 7,08-7,50 (m, 12 H), 7,62 (d,
J=8,59 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J=8,82, 1,80 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=7,76,
0,99 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=7,60 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=1,65 Hz, 1 H),
10,34 (br, s,, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto
11
(R1=CH_{3}CH_{2},
R2=N(CH_{3})_{2},
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
Se hizo reaccionar
3-amino-9-etilcarbazol
(0,484 g; 0,0023 moles) con ácido N-dimetil
antranílico (0,347 g, 0,0021 moles) de manera similar al Ejemplo 10
b).
El producto (0,9 g) obtenido de este modo se
purificó por cromatografía flash eluyendo con una mezcla de hexano:
acetato de etilo = 8 : 2. Después, de disolvió en etanol, se trató
con una solución de HCl en etanol 3 M (2,0 ml) y se mantuvo a
temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se eliminó el
disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en una
mezcla de alcohol isopropílico: éter isopropílico = 1: 3.
Se obtuvo de este modo el hidrocloruro de
2-dimetilamino-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)
benzamida (0,25 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}+ D_{2}O) \delta ppm
1,29-1,38 (m, J=7,01, 7,01 Hz, 3 H), 3,21 (s, 6 H),
4,45 (q, J=7,16 Hz, 2 H), 7,24 (td, J=7,86, 7,05, 0,88 Hz, 1 H),
7,50 (td, J=8,26, 7,09, 1,17 Hz, 1 H), 7,56-7,69 (m,
3 H), 7,73-7,83 (m, 2 H), 7,91 (d, J=8,00 Hz, 1 H),
8,09-8,16 (m, 2 H), 8,56 (d, J=1,75 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Compuesto
12
(R1=CH_{3}(CH_{2})_{4}, R2=Cl,
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
Se hizo reaccionar carbazol (5 g, 0,030 moles)
con 1-bromopentano (7,5 ml,
0,06 moles) de manera similar al Ejemplo 1 a).
El producto sólido obtenido después de la
filtración en frío (8 g) se purificó por filtración a través de una
capa de sílice eluyendo con una mezcla de hexano: acetato de etilo =
8 : 2.
Se obtuvo de este modo el producto deseado (6
g).
^{1}H RMN (300 MHz, Cloroformo-d)
\delta ppm 0,82-0,94 (m, J=7,00, 7,00 Hz, 3 H),
1,28-1,44 (m, 4 H), 1,79-1,94 (m, 2
H), 4,28 (t, J=7,23 Hz, 2 H), 7,21 (td, J=7,86, 6,76, 1,32 Hz, 2 H),
7,36-7,49 (m, 4 H), 8,09 (d, J=7,75 Hz, 2 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (1 g, 0,0042 moles) se hizo reaccionar de manera
similar a la del Ejemplo 1 b).
El producto (0,9 g) obtenido de este modo se
purificó por cromatografía flash eluyendo con una mezcla de hexano:
acetato de etilo = 10 : 1 y el producto resultante (0,54 g) se
utilizó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,75-0,85
(m, J=7,00, 7,00 Hz, 3 H), 1,19-1,37 (m, 4 H),
1,70-1,86 (m, 2 H), 4,47 (t, J=7,10 Hz, 2 H), 7,33
(td, J=7,90, 7,00, 0,80 Hz, 1 H), 7,58 (td, J=7,68, 1,16 Hz, 1 H),
7,72 (d, J=8,42 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=9,08 Hz, 1 H), 8,33 (dd,
J=9,17, 2,39 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=7,76 Hz, 1 H), 9,17 (d, J=2,31
Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa b) anterior (2,6 g; 0,0092 moles) se hizo reaccionar de
manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 c).
El producto sólido obtenido (2 g) se purificó
por cristalización en hexano para dar el producto deseado (1,3 g).
GC/MS (m/z): 252 (ión molecular), 195 (pico básico).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa c) anterior (0,6 g; 0,0024 moles)
se hizo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1
d).
\newpage
El producto obtenido de este modo (0,9 g) se
purificó por cristalización en una mezcla de hexano: acetato de
etilo = 4 : 1. Se obtuvo de este modo la
2-cloro-N-[9-(pentil)-9H-carbazol-3-il]benzamida.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,81 (t, J=7,00 Hz, 3 H),
1,21-1,36 (m, 4H), 1,71 - 1,86 (m, 2 H), 4,38 (t,
J=6,97 Hz, 2 H), 7,19 (td, J=7,90, 7,00, 0,80 Hz, 1 H),
7,41-7,71 (m, 8 H), 8,09 (d, J=7,49 Hz, 1 H), 8,56
(d, J=1,74 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Compuesto
13
(R1=CH_{3}OCH_{2}CH_{2},
R2=Cl,
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
Se añadió carbonato de cesio (19,5 g, 0,06
moles) a una solución de carbazol (5 g, 0,030 moles) en DMF (100
ml) y la mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añadió éter 2-bromoetilmetílico (5,6
ml, 0,06 moles) y la mezcla se mantuvo en agitación a 90ºC durante 5
horas.
Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió
en agua (300 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se filtró el sólido (4,8 g) y se utilizó sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,18 (s, 3 H), 3,71 (t,
J=5,41 Hz, 2 H), 4,55 (t, J=5,41 Hz, 2 H), 7,19 (td, J=7,80, 7,10,
1,00 Hz, 2 H), 7,44 (td, J=8,26, 7,09, 1,17 Hz, 2 H), 7,60 (d,
J=8,18 Hz, 2 H), 8,14 (dt, J=7,75, 0,90 Hz, 2 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (6 g, 0,0027 moles) se hizo reaccionar de manera
similar a la del Ejemplo 1 b).
El producto (7,2 g) obtenido, de este modo, se
purificó por cristalización en tolueno para dar el producto deseado
(4,5 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 3.16 (s, 3 H), 3.74 (t,
J=5.19 Hz, 2 H), 4.66 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 7.33 (ddd, J=8.00, 7.00,
0.88 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J=8.25, 7.20, 1.17 Hz, 1 H), 7.74 (dt,
J=8.18, 0.88 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=9.21,
2.34 Hz, 1 H), 8.40 (dt, J=7.75, 0.88 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=2.34 Hz,
1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa b) anterior (3 g; 0,011 moles) se hizo reaccionar operando
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 c).
El producto (2,7 g) obtenido de este modo se
cristalizó en una mezcla de hexano: acetato de etilo = 2 : 1 para
dar el producto deseado (1,1 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,18 (s, 3 H), 3,66 (t,
J=5,55 Hz, 2 H), 4,42 (t, J=5,48 Hz, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,81 (dd,
J=8,48, 2,19 Hz, 1 H), 7,06 (ddd, J=7,80, 7,00, 0,88 Hz, 1 H), 7,26
(d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,32 (ddd, J=8,25,
7,00, 1,25 Hz, 1 H), 7,46 (dt, J=8,25, 0,88 Hz, 1 H), 7,91 (dt,
J=7,60, 0,88 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa c) anterior (0,58 g; 0,0024 moles)
se hizo reaccionar con cloruro de 2-clorobenzoílo
(0,36 ml, 0,0028 moles) de manera similar a la del Ejemplo 1
d).
El producto obtenido de este modo (0,9 g) se
cristalizó en una mezcla de hexano: acetato de etilo = 2 : 1. Se
obtuvo de este modo la
2-cloro-N-[9-(2-metoxietil)-9H-carbazol-3-il]benzamida
(0,5 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,18 (s, 3 H), 3,72 (t,
J=5,28 Hz, 2 H), 4,55 (t, J=5,37 Hz, 2 H), 7,19 (ddd, J=7,90, 7,00,
0,88 Hz, 1 H), 7,39-7,69 (m, 8 H), 8,08 (d, J=7,76
Hz, 1 H), 8,54 (d, J=1,82 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H).
\newpage
Preparación del Compuesto
14
(R1=HOOC(CH_{2})_{3}, R2=Cl,
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
Se hizo reaccionar carbazol (10 g, 0,060 moles)
con 4-bromobutironitrilo (11,9 ml,
0,12 moles) operando de manera similar al Ejemplo 1 a).
El producto sólido obtenido después de la
filtración en frío (18 g) se purificó por cromatografía flash
eluyendo con una mezcla de hexano: acetato de etilo = 8 :2. Se
obtuvo de este modo el producto deseado (10 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,03-2,15
(m, J=7,23, 7,23, 7,23, 7,23 Hz, 2 H), 2,55 (t, J=7,23 Hz, 2 H),
4,46 (t, J=7,16 Hz, 2 H), 7,21 (td, J=7,86, 7,05, 1,02 Hz, 2 H),
7,47 (td, J=8,26, 7,09, 1,32 Hz, 2 H), 7,62 (dt, J=8,22, 0,79 Hz, 2
H), 8,16 (dq, J=7,75, 0,73, 0,58 Hz, 2 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (5 g, 0,0213 moles) se hizo reaccionar de manera
similar a la del Ejemplo 1 b).
El producto (5,2 g) obtenido de este modo se
cristalizó en etanol de 95º para dar el producto deseado (4,8
g).
GC/MS (m/z): 279 (ión molecular), 225
(pico básico).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa b) anterior (2,3 g; 0,0082 moles) se hizo
reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 c).
El producto sólido obtenido (2,3 g) se purificó
por cromatografía flash eluyendo con una mezcla de hexano: acetato
de etilo = 4 : 6. Se obtuvo de este modo el producto deseado (1,4
g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1.95-2.12
(m, J=7.20, 7.20, 7.20, 7.20 Hz, 2 H), 2.50 (t, J=7.20 Hz, 2 H),
4.33 (t, J=7.16 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 6.84 (dd, J=8.62, 2.19 Hz,
1 H), 7.09 (td, J=7.90, 7.00, 1.00 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.90 Hz, 1
H), 7.31 (d, J=8.62 Hz, 1 H), 7.36 (td, J=8.22, 7.05, 1.24 Hz, 1 H),
7.48 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.45 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa c) anterior (0,7 g, 2,81 mmoles) se hizo reaccionar en agua
(5 ml) con ácido sulfúrico a 95% (2,8 ml, 50 mmoles) a reflujo
durante una noche.
A continuación, la mezcla de reacción se enfrió,
se vertió en hielo (50 g) y el producto sólido se recogió por
filtración. Se obtuvo de este modo el producto deseado (0,83 g), que
se utilizó en la reacción siguiente sin ninguna purificación
adicional.
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa d) anterior (0,3 g, 1,19 mmloes) se hizo reaccionar con
cloruro de 2-clorobenzoílo (0,171 ml, 1,35 mmoles)
de manera similar a la del Ejemplo 1 d).
La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N (3 x 6
ml). Se separaron las fases orgánicas, se eliminó el disolvente de
las fases orgánicas combinadas a presión reducida.
Se obtuvo de este modo el ácido
4-{[3-(2-clorobenzamido)]-9H-carbazol-9-il}
butanoico (0,15 g).
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,92-2,07
(m, J=7,00, 7,00, 7,00, 7,00 Hz, 2 H), 2,27 (t, J=7,00 Hz, 2 H),
4,41 (t, J=7,14 Hz, 1 H), 7,20 (td, J=7,80, 7,00, 0,80 Hz, 1 H),
7,37-7,80 (m, 9 H), 8,10 (d, J=7,50 Hz, 1 H), 8,57
(d, J=1,83 Hz, 1 H), 10,48 (s, 2 H).
\newpage
Preparación del Compuesto
15
(R1=CH_{3}CH_{2}, R2=Cl,
X=Y=CH_{3},R3=R4=R5=R6=H)
6-bromo-1,4-dimetil-3-nitro-9H-carbazol
(preparado tal como se describe en Chem. Pharm. Bull.
35(1), 425-428 (1987), (4,8 g, 0,015 moles)
se hizo reaccionar con yodoetano de manera similar a la del Ejemplo
1 a).
El producto sólido obtenido después de la
filtración (5,1 g) se utilizó sin ninguna purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,34 (t, J=7,02 Hz, 3 H),
2,83 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 4,67 (q, J=7,21 Hz, 2 H), 7,71 (dd,
J=8,70, 1,70 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,38
(d, J=1,75 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (5 g; 0,014 moles) se hizo reaccionar operando
de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 c).
El producto sólido obtenido después de la
filtración (5,1 g) se utilizó sin purificación adicional.
GC/MS (m/z): 316, 318 (ión molecular,
pico básico)
Una solución del producto obtenido en la etapa
d) anterior (2 g, 0,006 moles) en THF (25 ml) se añadió a una
suspensión de LiAlH_{4} (0,95 g, 0,025 moles) en THF anhidro
(25 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 24 horas.
Después, se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se
añadió una mezcla de H_{2}O y THF 1:1 y NaOH (1,9 g).
Se eliminó el THF por evaporación a presión
reducida y el residuo acuoso se colocó en un embudo separador y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se separó la fase orgánica
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente por
evaporación a presión reducida y el producto obtenido de este modo
(1,3 g) se utilizó sin ninguna purificación adicional.
GC/MS (m/z): 238 (ion molecular), 209
(pico básico).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa c) anterior (1,2 g; 0,005 moles) se hizo reaccionar de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 d).
El producto obtenido de este modo (2 g) se
purificó por cromatografía flash eluyendo con una mezcla de hexano:
acetato de etilo = 8 : 2 y a continuación, se cristalizó en una
mezcla de cloroformo: hexano = 1 : 1.
Se obtuvo de este modo la
2-cloro-N-(9-etil-1,4-dimetil-9H-carbazol-3-il)benzamida
(0,2 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,32 (t, J=7,00 Hz, 3 H),
2,72 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 4,65 (q, J=6,94 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1
H), 7,22 (td, J=8,00, 7,00, 0,80 Hz, 1 H), 7,42-7,70
(m, 6 H), 8,21 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 10,03 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Compuesto
16
(R1=CH_{3}CH_{2}, R2=Cl, X=
CH3,R3=R4=R5=R6=Y=H)
Se hizo reaccionar carbazol (4 g, 0,024 moles)
con yodoetano de manera similar a la del Ejemplo 1 a).
El producto sólido obtenido después de la
filtración (4,4 g) se utilizó sin ninguna purificación
adicional.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,31 (t, J=7,16 Hz, 3 H),
4,44 (q, J=7,02 Hz, 2 H), 7,16-7,23 (m, J=7,90,
7,00, 1,00 Hz, 2 H), 7,45 (td, J=8,30, 7,00, 1,10 Hz, 2 H), 7,60 (d,
J=8,18 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=7,60 Hz, 2 H).
El producto obtenido descrito en la etapa a)
anterior (4 g, 0,0014 moles) se hizo reaccionar de manera similar a
la del Ejemplo 1 b).
El producto obtenido de este modo (6 g) se
purificó por cromatografía flash eluyendo con una mezcla de hexano:
acetato de etilo = 8 : 2. de este modo se obtuvo el producto deseado
(2,8 g).
^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,35 (t, J=7,16 Hz, 3 H),
4,54 (q, J=7,31 Hz, 2 H), 7,34 (ddd, J=8,20, 7,40, 0,80 Hz, 1 H),
7,59 (ddd, J=8,20, 7,30, 1,30 Hz, 1 H), 7,74 (dt, J=8,18, 0,80 Hz, 1
H), 7,80 (d, J=9,06 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J=9,06, 2,34 Hz, 1 H), 8,41
(dt, J=7,60, 0,80 Hz, 1 H), 9,18 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa b) anterior (2,8 g, 0,0012 moles) se disolvió en THF anhidro
(aproximadamente 100 ml). Se llevó la solución a -15ºC en una
atmósfera inerte. Se añadió una solución 3 M de CH_{3}MgCl en THF
(5,7 ml, 0,012 moles) y la mezcla de reacción se mantuvo en
agitación durante 1 hora a -15ºC. Después, se añadió DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)
(4,5 g, 0,0020 moles) y la mezcla de reacción se dejó reaccionar a
temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 48 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 60 ml). La
fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
El disolvente se eliminó a continuación por
evaporación a presión reducida y el residuo obtenido de este modo
se purificó por cromatografía flash eluyendo con una mezcla hexano:
acetato de etilo = 8 : 2. Las fracciones puras se combinaron para
dar el producto deseado (0,6 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,33 (t, J=7,16 Hz, 3
H), 3,03 (s, 3 H), 4,53 (q, J=7,31 Hz, 2 H), 7,35 (ddd, J=8,18,
7,00, 1,20 Hz, 1 H), 7,59 (ddd, J=8,20, 7,30, 1,20 Hz, 1 H), 7,67
(d, J=9,06 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,18 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=9,06 Hz,
1 H), 8,33 (d, J=8,18 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa c) anterior (0,4 g, 0,016 moles) se hizo reaccionar de manera
similar a la del Ejemplo 1 c).
El producto obtenido de este modo (0,5 g) se
purificó por cromatografía flash eluyendo con CHCl_{3}. De este
modo, se obtuvo el producto deseado (0,3 g).
^{1}H), 4,55 (s, 2 H), 6,91 (d, J=8,48 Hz, 1
H), 7,09 (ddd, J=8,18, 7,00, 1,00 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=8,48 Hz, 1
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
1,24 (t, J=7,02 Hz, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 4,32 (q, J=7,02 Hz, 2 H),
7,35 (ddd, J=8,00, 7,20, 1,20 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,18 Hz, 1 H),
8,15 (d, J=7,89 Hz, 1 H).
El producto obtenido tal como se describe en la
etapa d) anterior (0,3 g, 0,0013 moles) se hizo
reaccionar de manera similar a la del Ejemplo 1 d).
El producto obtenido de este modo (0,5 g) se
cristalizó 2 veces en una mezcla de hexano: acetato de etilo = 1 :
2. Se obtuvo de este modo
2-cloro-N-(9-etil-4-metil-9H-carbazol-3-il)benzamida
(0,23 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,31 (t, J=7,10 Hz, 3 H),
2,77 (s, 3 H), 4,47 (q, J=7,05 Hz, 2 H), 7,23 (ddd, J=8,00, 7,00,
1,00 Hz, 1 H), 7,39-7,72 (m, 8 H), 8,23 (d, J=7,93
Hz, 1 H), 10,09 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 17 y
18
Los compuestos 17 y 18 pueden prepararse de
manera similar a la descrita en los Ejemplos 1-16
anteriores.
\newpage
Preparación del Compuesto
19
(R1=CH_{3}CH_{2}, R2=OH,
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
El
3-amino-9-etilcarbazol
(5,6 g; 0,027 moles) se hizo reaccionar con cloruro de
2-metoxibenzoílo (4,35 ml, 0,029 moles) operando de
manera similar a la descrita en el Ejemplo 4.
El residuo obtenido de este modo (3,5 g) se
cristalizó en isopropanol para dar el producto deseado (2,5 g).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3
H), 3,96 (s, 3 H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7, 10 (td, J = 7,4,
1,0 Hz, 1 H), 7,15-7,24 (m, 2 H),
7,41-7,48 (m, 1 H), 7,48-7,55 (m, 1
H), 7,55-7,61 (m, 2 H), 7,70 - 7,79 (m, 2 H), 8,10
(d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 10,13 (br, s, 1
H)
A una solución que contiene tribromuro de boro
(1 M en diclorometano, 0,2 ml; 0,001 moles) en diclorometano
(10 ml) se añadió el producto obtenido tal como se describe en la
etapa a) anterior (0,5 g; 0,001 moles). La mezcla obtenida de este
modo se agitó durante 16 horas.
La mezcla de reacción se transfirió a un embudo
de separación y se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml). Se separó
la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el
disolvente por evaporación a presión reducida y el residuo obtenido
de este modo (0,4 g) se cristalizó en metanol.
Se obtuvo (0,25 g) de este modo
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-hidroxibenzamida
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, 70ºC), \delta ppm 1,37 (t, J = 7,1
Hz, 3 H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,55 (br, s, 1H), 6,94 - 7,02
(m, 2 H), 7,21 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,41-7,77 (m, 5
H), 8,04-8,15 (m, 2 H), 8,42-8,48
(m, 1 H), 10,33 (br, s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del Compuesto
Comparativo
B
(R1=CH_{3}CH_{2}, R2=SCH_{3},
R3=R4=R5=R6=X=Y=H)
Se preparó el compuesto B comparativo de manera
similar a la descrita con respecto a los compuestos
6-9, partiendo de
9-etil-3-aminocarbazol
y ácido
2-metil-mercaptobenzoico.
LC/MS (M+H)^{+} = 361, 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta prueba permite la evaluación de la
capacidad inhibidora en la producción de las prostaglandinas
PGE_{2} y la selectividad relativa a la producción de las
prostaglandinas PGF_{2\alpha}.
Se utilizó la estirpe celular A549,
adenocarcinoma pulmonar humano, que es particularmente sensible a la
estimulación con citocinas proinflamatorias, por ejemplo
IL-1_{\beta} y, en respuesta a esta estimulación,
es particularmente activa en la producción y liberación de dos
prostanoides: PGE_{2} y PGF_{2\alpha} (Thoren S. Jakobsson
P-J, 2000).
Se estimularon las células con
IL-1_{\beta} (1 ng/ml) y se trataron
simultáneamente con el compuesto de la prueba durante 18 horas en
un medio de cultivo apropiado (DMEM-medio de Eagle
modificado por Dulbecco) enriquecido con 5% de suero de ternero
fetal y L-glutamina (4 mM final) en una
incubadora a 37ºC y a una concentración de CO_{2}
de 5%.
de 5%.
Tras la incubación, se analizó la cantidad de
PGE_{2} y PGF_{2\alpha} producida y liberada en el sobrenadante
utilizando un kit EIA (producido y comercializado por Cayman
Chemicals, Ann Arbor, MI, EE.UU).
Los compuestos comparativos utilizados fueron
indometacina (Sigma-Aldrich), un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo que inhibe en igual medida tanto a
PGE_{2} como a PGF_{2\alpha}, y también los compuestos de
fórmula (I) en los que R1=CH_{3}CH_{2}, R2=OH,
R3=R4=R5=R6=X=Y=H (compuesto comparativo A) y R1=CH_{3}CH_{2},
R2=SCH_{3}, R3=R4=R5=R6=X=Y=H (compuesto comparativo B).
Los resultados, expresados en porcentajes de
inhibición de la producción de PGE_{2} y PGF_{2\alpha} a una
concentración de 10 \mum, se presentan en la Tabla 2.
A título ilustrativo, la Tabla 3 presenta los
valores de pIC_{50} de determinados compuestos de la invención,
en la que pIC_{50} es el logaritmo negativo del valor de
pIC_{50} que, a su vez, es la concentración del compuesto que
inhibe el 50% de la producción de PGE_{2} o de PGF_{2\alpha}
relativo a las células que se han estimulado pero no se han tratado
con el mismo compuesto.
Esta prueba permite la evaluación de la
actividad de los compuestos de la invención en una prueba
nocirreceptiva de origen inflamatorio.
\newpage
Los compuestos de la prueba se evaluaron en un
modelo experimental que produce estiramiento inducido con ácido
acético en ratones (Stock J. L. et al., J. Clin. Inv.
2001, 107: 325-331). Para esta prueba se utilizaron
ratones CD-1 hembra que pesan 25 a 30 g. Se trató a
los animales por vía bucal con el compuesto (30 mg/kg) en
suspensión en metilcelulosa (MTC). Los animales de referencia se
trataron por vía bucal con el vehículo solo (MTC).
Una hora después del tratamiento, se administró
a los animales una inyección intraperitoneal de ácido acético (0,7%
v/v en solución salina fisiológica, 16 \mul/g de peso corporal)
para provocar dolor inflamatorio y comprobar los efectos del
tratamiento en la respuesta nocirreceptiva.
Inmediatamente después de la administración de
ácido acético y durante los 20 minutos siguientes se
midió el número de estiramientos, que representa el parámetro para
la evaluación de la respuesta nocirreceptiva.
Los animales tratados con los compuestos de la
invención presentaban una reducción significativa en el estiramiento
20 minutos después de la administración de ácido acético, en
comparación con los animales tratados con MTC solo.
Los resultados obtenidos con el compuesto 4 se
presentan en la Fig, 1.
Esta prueba permite la evaluación de la
capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la
producción de PGI_{2}.
La ausencia de actividad inhibidora en este
prostanoide puede asegurar el mantenimiento de la acción
vasoprotectora de los prostanoides PGI_{2} y proporcionar
información farmacológica útil en cuanto a la ausencia de efectos
secundarios desfavorables en el endotelio.
La acción de los compuestos de la prueba se
evalúa en células HUVEC en condiciones de referencia y en
condiciones de estimulación (J. Immunol. 1989, 1 Junio; 142
(11): 3993-9).
Los resultados se expresan en porcentaje de
inhibición con relación a la actividad enzimática de referencia.
Se utiliza indometacina como compuesto de
referencia.
Los compuestos de la invención no presentaron
ninguna inhibición significativa de la secreción de PGI_{2}.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Claims (4)
1. Compuesto de 3-aminocarbazol,
caracterizado porque se selecciona de entre el grupo
constituido por los compuestos de la Tabla 1 a continuación:
TABLA 1
y su sal farmacéuticamente
aceptable.
2. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende una dosis terapéuticamente
eficaz de un compuesto de 3-aminocarbazol
seleccionado de entre el grupo constituido por los compuestos de la
Tabla 1 de la reivindicación 1 anterior o su sal farmacéuticamente
aceptable, junto con por lo menos un vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable.
3. Utilización de un compuesto de
3-aminocarbazol seleccionado de entre el grupo
constituido por los compuestos de la Tabla 1 de la reivindicación 1
anterior, o su sal farmacéuticamente aceptable para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de procesos
inflamatorios, tumores, enfermedad de Alzheimer y ateroesclerosis
en mamíferos.
4. Procedimiento para la preparación de un
3-aminocarbazol de la Tabla 1 de la reivindicación 1
anterior, caracterizado porque comprende las etapas
siguientes:
a) hacer reaccionar una amina de fórmula
(II)
- en la que R1, X e Y tienen los significados indicados en dicha Tabla 1,
- con un compuesto de fórmula (III)
- en la que R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados en dicha Tabla 1, y
- Z se selecciona de entre el grupo constituido por Cl, Br, OH, OR y OC(O)R, en el que R es un alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- para dar un compuesto de 3-aminocarbazol de fórmula (I)
- en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6, X e Y tienen los significados indicados en la Tabla 1, y
b) formación opcional de una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) obtenido de
este modo.
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