BRPI0615265A2 - composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis associados a uma proteìna veìculo, frasco e kit compreendendo as mesmas, bem como uso e métodos de preservação das mesmas - Google Patents

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Andrew Yang
Neil P Desai
Patrick M D Soon-Shiong
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Abraxis Bioscience Llc
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Abstract

COMPOSIçõES COMPREENDENDO AGENTES FARMACEUTICOS POUCO HIDROSSOLúVEIS ASSOCIADOS A UMA PROTEINA VEìCULO, FRASCO E KIT COMPREENDENDO AS MESMAS, BEM COMO USO E MéTODOS DE PRESERVAçãO DAS MESMAS. A presente invenção provê composições que compreendem um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, uma proteína veículo e um agente antimicrobiano, em que o crescimento microbiano significativo é inibido na composição. A quantidade de agente antimicrobiano na composição pode ser abaixo do nível que induz um efeito toxicológico ou a um nível em que o efeito colateral potencial pode ser controlado ou tolerado. São também providas composições que compreendem um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, uma proteína veículo, um açúcar, e opcionalmente um agente antimicrobiano. Métodos de usar as composições são também providos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES COMPREENDENDO AGENTES FARMACÊUTICOS POUCO Hl-DROSSOLÚVEIS ASSOCIADOS A UMA PROTEÍNA VEÍCULO, FRASCOE KIT COMPREENDENDO AS MESMAS, BEM COMO USO E MÉTODOSDE PRESERVAÇÃO DAS MESMAS".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisó-rio U.S. 60/712.865 depositado no dia 31 de agosto de 2005, Pedido ProvisórioU.S. 60/736.962 depositado no dia 14 de novembro de 2005, e o Pedido Provi-sório U.S. 60/736.931 depositado no dia 14 de novembro de 2005, todos osquais estão aqui a seguir incorporados por referência em sua totalidade.
Campo Técnico
Este pedido é relativo às composições que compreendem agentesfarmacêuticos pouco hidrossolúveis associados às proteínas para uso parente-ral ou outros usos, compreendendo adicionalmente um agente antimicrobiano.
Antecedentes
Muitos fármacos para uso parenteral, especialmente aqueiesadministrados intravenosamente, causam efeitos colaterais indesejáveis.Esses fármacos são freqüentemente insolúveis na água, e são por isso for-mulados com agentes solubilizantes, tensoativos, solventes e/ou emulsifica-dores que podem ser irritantes, alergênicos ou tóxicos quando administradospara os pacientes {veja, por exemplo, Briggs et al., Anesthesis 37:1099(1982), e Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48:1520 (1991)). Por e-xemplo, o fármaco quimioterápico paclitaxel é ativo contra carcinomas doovário, mama, pulmão, esôfago e cabeça e pescoço. O Paclitaxel, entretan-to, tem mostrado induzir toxicidades associadas com a administração, comotambém toxidade cumulativa e aguda significativa, tais como mielossupres-são, febre neutropênica, reação anafilática, e neuropatia periférica. O Pacli-taxel é muito pouco hidrossolúvel, e como resultado, não pode ser pratica-mente formulado com água para administração IV. Tradicionalmente, o pacli-taxel é formulado para administração IV em uma solução com óleo de rícinopolioxietilado (Cremophor) como o solvente primário e altas concentraçõesde etanol como co-solvente. O Cremophor está associado a efeitos colate-rais que podem ser graves, incluindo anafilaxia e outras reações de hiper-sensibilidade que exigem pré-tratamento com corticosteróides, anti-histaminas, e bloqueadores de H2 (veja, por exemplo, Gelderblom et al., Eur.J. of Câncer, 37:1590-1598, (2001)). Similarmente, o docetaxel é usado notratamento de câncer de mama resistente à antraciclina, mas também temmostrado induzir efeitos colaterais de hipersensibilidade e retenção de fluidoque podem ser graves.
Para contornar os problemas associados aos efeitos colateraisrelacionados à administração de formulações de fármacos, formulações al-ternativas têm sido desenvolvidas. Por exemplo, Abraxane® é uma formula-ção de paclitaxel de proteína estabilidade, livre de Cremophor que foi desen-volvida para resolver ou minimizar os efeitos colaterais causados pela formu-lação de Cremophor EL/etanol. Formulações contendo proteínas similarestêm sido também desenvolvidas para outros taxanos tais como docetaxel eortataxel, como também outros fármacos.
Devido à proteína servir como um bom substrato para o cresci-mento microbiano, o maior desafio encontrado quando do uso dessas formu-lações contendo proteína é a contaminação microbiana em potencial. Porexemplo, a fim de minimizar o risco de contaminação microbiana, a atualformulação intravenosa de Abraxane® é armazenada em forma liofilizada, edeve ser injetada imediatamente (por exemplo, dentro de horas) após serreconstituída em um meio aquoso. Um crescimento bacteriano pode resultarda contaminação inadvertida de uma única dosagem. A contaminação bacte-riana é ainda mais de um problema quando retiradas de dosagens múltiplasdos recipientes são necessárias.
Agentes antibacterianos tais como EDTA, pentetato, ou agentescontendo sulfitos são geralmente conhecidos e usados em composiçõesfarmacêuticas. Veja, por exemplo, as Patentes U.S. Nas 5.714.520,5.731.355, 5.731.356, 6.028.108, 6.100.302, 6.147.122, 6.177.477,6.399.087, e 6.469.069, Pedido de Patente Internacional Ns WO 99/39696, ePublicação da Patente U.S. Ne 20050004002. Muitos agentes antibacteria-nos, entretanto, são consideravelmente tóxicos. Por exemplo, a adição desulfitos para as formulações de fármacos apresenta efeitos adversos poten-ciais para a população pediátrica e para aqueles na população em geral quesão alérgicos ao enxofre. Veja, por exemplo, Baker et al, Anesthesiology,103(4): 1-17 (2005); Mirejovsky, Am. J. Health Syst. Pharm., 58:1047 (2001).As toxicidades desses agentes antibacterianos tornam-se um problema sig-nificativo na formulação de composições de fármacos farmacêuticos conten-do proteína, que freqüentemente exigem mais agentes antimicrobianos queas formulações que não contêm proteína, a fim de neutralizar o crescimentomicrobiano significativo naquele lugar.
Além do mais, muitos agentes antimicrobianos são conhecidospor interagir com proteínas e causar problemas de estabilidade tais comoagregação. Veja, por exemplo, Lam et al., Pharm. Res. 14:725-729 (1997). Oefeito de agentes antimicrobianos sobre a estabilidade da proteína levantauma questão difícil na formulação de composições contendo proteína de a-gentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis, uma vez que uma configuraçãoapropriada de proteínas é geralmente requerida para estabilizar agentesfarmacêuticos pouco hidrossolúveis na composição.
Existe portanto uma necessidade de desenvolver formulaçõescontendo proteína de agentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis que con-têm agentes, antimicrobianos que fornecem a eficácia antimicrobiana deseja-da, mas não afetam significativamente a estabilidade da proteína e/ou nãocausam efeitos toxicológicos inaceitáveis mediante administração. Existetambém a necessidade de desenvolver uma formulação contendo proteínade agentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis que podem ser mais pron-tamente reconstituídos.
As descrições de todas as publicações, patentes, pedidos depatente e pedidos de patente publicados referidos aqui a seguir são incorpo-radas aqui a seguir por referência em sua totalidade.
Breve Sumário da Invenção
A invenção provê composições (tais como composições farma-cêuticas) compreendendo um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, umaproteína veículo (tal como albumina, por exemplo, albumina de soro humano(HSA)), e um agente antimicrobiano, em que crescimento microbiano signifi-cativo é inibido na composição. Em algumas modalidades, o crescimentomicrobiano significativo nas composições é inibido por um dado período detempo, tal como pelo menos cerca de 4 horas (incluindo por exemplo pelomenos cerca de qualquer uma de 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108,ou 120 horas). Em algumas modalidades, as composições são menos sus-cetíveis à contaminação microbiana quando comparadas às composiçõesnão contendo um agente antimicrobiano. Em algumas modalidades, as com-posições da invenção compreendem um agente farmacêutico pouco hidros-solúvel, uma proteína veículo (tal como albumina, por exemplo HSA), e umagente antimicrobiano, em que o agente antimicrobiano é em uma quantida-de eficaz para inibir o crescimento microbiano significativo na(s) composi-ção(ões).
Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidros-solúvel é um agente antineoplástico ou um agente quimioterápico. Em algu-mas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é qualquer umde (em algumas modalidades selecionadas a partir do grupo que consisteem) paclitaxel, docetaxel, ortataxel ou outros taxanos, geldanamicina, 17-alilamino geldanamicina, tiocolquicina e seus dímeros, rapamicina, ciclosporina,epotilona, radicicol, e combretastatina. Por exemplo, em algumas modalida-des, é fornecida uma composição que compreende um taxano ou um deri-vado do mesmo (tal como paclitaxel, docetaxel, ou ortataxel), uma proteínaveículo (tal como albumina, por exemplo HSA), e um agente antimicrobiano,em que o crescimento microbiano significativo é inibido na composição. Emalgumas modalidades, é provida uma composição compreendendo um taxa-no ou um derivado do mesmo (tal como paclitaxel, docetaxel, ou ortataxel),uma proteína veículo (tal como albumina, por exemplo HSA), e um agenteantimicrobiano, em que o agente antimicrobiano está em uma quantidadeeficaz para inibir um crescimento microbiano significativo na composição.Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é umtaxano amorfo e/ou não cristalino (tal como paclitaxel). Em algumas modali-dades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel usado para fazer a com-posição é em uma forma anidrosa (tal como docetaxel anidroso). Em algu-mas modalidades, o agente antimicrobiano não é deferoxamina (isto é, éoutro diferente de deferoxamina).
Em algumas modalidades, é provida uma composição compre-endendo um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, uma proteína veículo(tal como albumina, por exemplo HSA), e um agente antimicrobiano, em queo agente antimicrobiano é um agente quelante, e em que o crescimento mi-crobiano significativo é inibido na composição. Em algumas modalidades, éprovida uma composição compreendendo um taxano ou um derivado domesmo (tal como paclitaxel, docetaxel, ou ortataxel), uma proteína veículo(tal como albumina, por exemplo, HSA), e um agente antimicrobiano, em queo agente antimicrobiano é um agente quelante, e em que o crescimento mi-crobiano significativo é inibido na composição. Em algumas modalidades, oagente antimicrobiano é um agente quelante polidentato. Em algumas moda-lidades, o agente antimicrobiano compreende um ou mais grupos de ácidocarboxílico. Em algumas modaiidades, o agente quelante não é deferoxami-na (isto é, é outro diferente de deferoxamina). Em algumas modalidades, oagente quelante é qualquer um de (e em algumas modalidades seleciondo apartir do grupo que consiste em) edetato, citrato, pentetato, trometamina,sorbato, ascorbato, derivados dos mesmos, e misturas dos mesmos. Emalgumas modalidades, o agente quelante compreende citrato e EDTA.
Em algumas modalidades, é provida uma composição compre-endendo um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, uma proteína veículo(tal como albumina, por exemplo HSA), e um agente antimicrobiano, em queo agente antimicrobiano é um agente não-quelante, e em que o crescimentomicrobiano significativo é inibido na composição. Em algumas modalidades,é provida uma composição que compreende um taxano ou um derivado domesmo (tal como paclitaxel, docetaxel, ou ortataxel), uma proteína veículo(tal como albumina, por exemplo, HSA), e um agente antimicrobiano, em queo agente antimicrobiano é um agente não-quelante, e em que o crescimentomicrobiano significativo é inibido na composição. Em algumas modalidades,o agente antimicrobiano não-quelante funciona como um pró-oxidante. Emalgumas modalidades, agente antimicrobiano não-quelante funciona comoum antioxidante. Em algumas modalidades, o agente não-quelante é qual-quer um de (e em algumas modalidades selecionadas a partir do grupo queconsiste em) sulfitos, ácido benzóico, álcool de benzila, clorobutanol, para-beno, e derivados dos mesmos.
Em algumas modalidades, a composição compreende um agen-te farmacêutico pouco hidrossolúvel, uma albumina, e um agente antimicro-biano, em que a relação de peso da albumina para o agente farmacêuticopouco hidrossolúvel na composição é de cerca de 0,01 : 1 a cerca de 100:1,e em que o crescimento microbiano significativo é inibido na composição.Em algumas modalidades, a composição compreende um agente farmacêu-tico pouco hidrossolúvel, uma albumina, e um agente antimicrobiano, emque a relação de peso da albumina para o agente farmacêutico pouco hi-drossolúvel na composição é cerca de 18:1 ou menos (incluindo por exemploqualquer um de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:-1 a cerca de 15:1,cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 acerca de 9:1, e cerca de 9:1), e em que o crescimento microbiano significati-vo é inibido na composição. Em algumas modalidades, a composição com-preende um taxano ou um derivado do mesmo (tal como paclitaxel, doceta-xel, ou ortataxel), uma albumina, e um agente antimicrobiano, em que a re-lação de peso da albumina para o taxano ou derivado do mesmo na compo-sição é cerca de 18:1 ou menos (incluindo por exemplo qualquer um de cer-ca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cercade 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cercade 9:1), e em que o crescimento microbiano significativo é inibido na compo-sição. Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel(tal como taxano ou derivado do mesmo) é revestido com albumina. Em al-gumas modalidades, o agente antimicrobiano é um agente quelante, tal co-mo qualquer um de (e em algumas modalidades selecionado do grupo queconsiste em) edetato, citrato, pentetato, trometamina, sorbato, ascorbato,derivados dos mesmos e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades,o agente quelante não é deferoxamina (isto é, é outro diferente de defero-xamina). Em algumas modalidades, o agente antimicrobianò é um agentenão-quelante, tal como qualquer um de (e em algumas modalidades selecio-nado a partir do grupo que consiste em) sulfitos, ácido benzóico, álcool debenzila, clorobutanol, parabén, derivados dos mesmos e misturas dos mes-mos. Em algumas modalidades, a composição ainda compreende um açúcar(tal como o açúcar descito aqui a seguir).
Em algumas modalidades, a composição compreende um agen-te farmacêutico pouco hidrossolúvel associado à proteína e um agente anti-microbiano, em que o crescimento microbiano significativo é inibido na com-posição. Em algumas modalidades, a composição compreende um taxanoassociado à proteína ou um derivado do mesmo (tal como um paclitaxel as-sociado à proteína, docetaxel associado à, ou ortataxel associado à proteí-na) e um agente antimicrobiano, em que o crescimento microbiano significa-tivo é inibido na composição. Em algumas modalidades, o agente antimicro-biano é um agente quelante, tal como qualquer um de (em algumas modali-dades, selecionado do grupo que consiste em) edetato, citrato, pentetato,trometamina, sorbato, ascorbato, derivados dos mesmos e misturas dosmesmos. Em algumas modalidades, o agente quelante não é deferoxamina(isto é, outro diferente de deferoxamina). Em algumas modalidades, o agen-te antimicrobiano é um agente não-quelante, tal como qualquer um de (e emalgumas modalidades, selecionado a partir do grupo que consiste em) sulfi-tos, ácido benzóico, álcool de benzila, clorobutanol, parabeno, derivados dosmesmos e misturas dos mesmos.
Em algumas modalidades, a proteína/agente farmacêutico é emforma particulada, que em várias modalidades pode ser de diâmetros médioscomo descrito aqui a seguir.
Em algumas modalidades, a composição compreende (1) partí-culas (tais como nanopartículas) compreendendo (em várias modalidadesconsiste em ou consistindo essencialmente em) um agente farmacêuticopouco hidrossolúvel e uma proteína veículo; e (2) um agente antimicrobiano,em que o crescimento microbiano significativo é inibido na composição. Emalgumas modalidades, o agente pouco hidrossolúvel é revestido com a pro-teína veículo. Em algumas modalidades, a composição compreende partícu-las (tais como nanopartículas) compreendendo (em várias modalidades con-siste em ou consistindo essencialmente em) (1) taxano ou um derivado domesmo (tal como paclitaxel, docetaxel, ou ortataxel) e proteína veículo; e (2)um agente antimicrobiano, em que o crescimento microbiano significativo éinibido na composição. Em algumas modalidades, o taxano ou um derivadodo mesmo é revestido com a proteína veículo. Em algumas modalidades, oagente antimicrobiano é um agente quelante, tal como qualquer um de (e emalgumas modalidades selecionado a partir do grupo que consiste em) edeta-to, citrato, pentetato, trometamina, sorbato, ascorbato, derivados dos mes-mos e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente quelantenão é deferoxamina (isto é, outro diferente de deferoxamina). Em algumasmodalidades, o agente antimicrobiano é um agente não-quelante, tal comoqualquer um de (e em algumas modalidades selecionado a partir do grupoconsiste em) sulfitos ou seus derivados, ácido benzóico, álcool de benzila,clorobutanol, parabeno, derivados dos mesmos e misturas dos mesmos.
Em algumas modalidades, a composição compreende (1) partí-culas (tais como nanopartículas) compreendendo (em várias modalidadesconsistindo em ou consistindo essencialmente em) um agente farmacêuticopouco hidrossolúvel e albumina; e (2) um agente antimicrobiano, em que arelação de peso da albumina para o agente farmacêutico pouco hidrossolú-vel na composição é cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, e em que o cresci-mento microbiano significativo é inibido na composição. Em algumas moda-lidades, a composição compreende (1) partículas (tais como nanopartículas)compreendendo (em várias modalidades consistindo em ou consistindo es-sencialmente em) um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel e albumina;e (2) um agente antimicrobiano, em que a relação de peso da albumina parao agente farmacêutico pouco hidrossolúvel na composição é cerca de 16:1ou menos (incluindo por exemplo qualquer um de cerca de 1:1 a cerca de18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cerca de 9:1), e em que ocrescimento microbiano significativo é inibido na composição. Em algumasmodalidades, a composição compreende (tal como consiste em ou consisteessencialmente em) (1) partículas (tais como nanopartículas) compreenden-do taxano ou um derivado do mesmo (tal como paclitaxel, docetaxel, ou orta-taxei) e albumina; e (2) um agente antimicrobiano, em que a relação de pesoda albumina para o taxano ou um derivado do mesmo na composição é decerca de 18:1 ou menos (incluindo por exemplo qualquer um de cerca de 1 :1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cerca de9:1), e em que o crescimento microbiano significativo é inibido na composi-ção. Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel(tal como taxano ou derivado do mesmo) é revestido com albumina. Em al-gumas modalidades, o agente antimicrobiano é um agente quelante, tal co-mo qualquer um de (e em algumas modalidades selecionado a partir do gru-po que consiste em) edetato, citrato, pentetato, trometamina, sorbato, ascor-bato, derivados dos mesmos e misturas dos mesmos. Em algumas modali-dades, o agente quelante não é deferoxamina (isto é, é outro diferente dedeferoxamina). Em algumas modalidades, o agente quelante não é citrato(isto é, é outro em vez de citrato). Em algumas modalidades, o agente anti-microbiano é um agente não-quelante, tal como qualquer um de (e em algu-mas modalidades selecionado do grupo que consiste em) sulfitos, ácidobenzóico, álcool de benzila, clorobutanol, parabeno, derivados dos mesmose misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição adicio-nalmente compreende um açúcar (tal como o açúcar descrito aqui a seguir).Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é do-cetaxel ou um derivado do mesmo.
Em algumas modalidades, a composição compreende (1) partí-culas (tais como nanopartículas) compreendendo (em várias modalidadesconsiste em ou consistindo essencialmente em) paclitaxel e albumina; e (2)um agente antimicrobiano, em que a reláção de peso da albumina para opaclitaxel (peso/peso) é cerca de 0.01:1 a cerca de 100:1, em que o cresci-mento microbiano significativo é inibido na composição. Em algumas moda-lidades, a composição compreende (1) partículas (tais como nanopartículas)compreendendo (em várias modalidades consiste em ou consistindo essen-cialmente em) paclitaxel e albumina; e (2) um agente antimicrobiano, em quea relação de peso da albumina para paclitaxel (peso/peso) é de cerca de18:1 ou menos (incluindo por exemplo qualquer um de cerca de 1:1 a cercade 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cerca de 9:1), em que ocrescimento microbiano significativo é inibido na composição. Em algumasmodalidades, a relação de peso da albumina para o paclitaxel é cerca dequalquer um de 18:1 ou menos, 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 oumenos, 12:1 ou menos, 11 :1 ou menos, 10:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8:1ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4:1 ou menos, e 3:1ou menos. Em algumas modalidades, o paclitaxel é revestido com albumina.Em algumas modalidades, a composição é substancialmente isenta (tal co-mo isenta) de Cremophor. Em algumas modalidades, a composição com-preende uma suspensão aquosa de partículas estável (tal como nanopartí-culas) compreendendo paclitaxel e albumina (tai como partículas de paclita-xel revestidas com albumina), em que a composição adicionalmente com-preende um agente antimicrobiano, em que a relação de peso da albumina eo paclitaxel na composição é de cerca de 9:1 ou menos, e em que o cresci-mento microbiano significativo é inibido na composição. Em algumas moda-lidades, a composição compreende uma composição enxuta (tal como Iiofili-zada) que pode ser reconstituída (ou resuspensa ou re-hidratada) para for-mar uma suspensão aquosa de partículas geralmente estável (tal como na-nopartículas) compreendendo paclitaxel e albumina (tal como paclitaxel re-vestido com albumina), em que a composição adicionalmente compreendeum agente antimicrobiano, em que a relação de peso de albumina e o pacli-taxel na composição é cerca de 18:1 ou menos (incluindo por exemplo qual-quer um de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cercade 3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de9:1, e cerca de 9:1), e em que crescimento microbiano significativo é inibidona composição. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é umagente quelante, tal como qualquer um de (e em algumas modalidades sele-cionado a partir do grupo que consiste em) edetato, citrato pentetato, trome-tamina, sorbato, ascorbato, derivados dos mesmos e misturas dos mesmos.Em algumas modalidades, o agente quelante não é deferoxamina (isto é, éoutro em vez de deferoxamine). Em algumas modalidades, o agente antimi-crobiano é um agente não-quelante, tal como qualquer um de (e em algumasmodalidades selecionado a partir do grupo que consiste em) sulfitos ou seusderivados, ácido benzóico, álcool de benzila, clorobutanol, paraben, deriva-dos dos mesmos e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, acomposição adicionalmente compreende um açúcar (tal como o açúcar des-crito aqui a seguir).
Em algumas modalidades, as partículas (tais como nanopartícu-las) descritas aqui a seguir têm um diâmetro mediano ou médio de não maisdo que cerca de qualquer um de 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300,200, e 100 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro mediano ou médio daspartículas é não mais do que cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, odiâmetro mediano ou médio das partículas está entre cerca de 20 nm a cer-ca de 400 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro mediano ou médio daspartículas está entre cerca de 40 nm a cerca de 200 nm. Em algumas moda-lidades, as partículas são estéreis-filtráveis.
Em algumas modalidades, a composição compreende um agen-te farmacêutico pouco hidrossolúvel (tal como um taxano ou um derivado domesmo), uma proteína veículo (tal como albumina), e um agente antimicro-biano em uma quantidade que é eficaz para inibir o crescimento microbianosignificativo na composição. Em algumas modalidades, a composição com-preende um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel (tal como um taxanoou um derivado do mesmo), uma proteína veículo (tal como albumina) emuma quantidade que é eficaz para estabilizar o agente farmacêutico poucohidrossolúvel em um meio aquoso, e um agente antimicrobiano em umaquantidade que é eficaz para inibir o crescimento microbiano significativo nacomposição. Em algumas modalidades, a composição compreende um a-gente farmacêutico pouco hidrossolúvel (tal como taxano ou um derivado domesmo), uma proteína veículo (tal como albumina) em uma quantidade queé eficaz para reduzir um ou mais efeitos colaterais da administração do a -gente farmacêutico pouco hidrossolúvel em um ser humano, e um agenteantimicrobiano em uma quantidade que é eficaz para inibir o crescimentomicrobiano significativo na composição. Em algumas modalidades, o agenteantimicrobiano é um agente quelante, tal como qualquer um de (e em algu-mas modalidades selecionado a partir do grupo que consiste em) edetato,citrato, pentetato, trometamina, sorbato, ascorbato, derivados dos mesmos emisturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano éum agente não-quelante, tal como qualquer um de (e em algumas modalida-des é selecionado a partir do grupo que consiste em) sulfitos, ácido benzói-co, álcool de benzila, clorobutanol, parabeno, derivados dos mesmos e mis-turas dos mesmos. As quantidades específicas dos agentes antimicrobianossão adicionalmente descritas aqui a seguir abaixo.
As composições descritas aqui a seguir podem ser uma suspen-são aquosa estável do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, tal comouma suspensão aquosa estável do agente farmacêutico pouco hidrossolúvelem uma concentração de qualquer um de cerca de 0,1 a cerca de 100mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml,cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, cercade 4 a cerca de 6 mg/ml, e cerca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a -concentração do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é pelo menoscerca de qualquer um de 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml,25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, e 50 mg/ml.
Em algumas modalidades, a composição é uma composição en-xuta (tal como liofilizada) que pode ser reconstituída, ressuspensa, ou re-hidratada para formar geralmente uma suspensão aquosa estável do agentefarmacêutico pouco hidrossolúvel. Em algumas modalidades, a composiçãoé um líquido (tal como aquoso) obtido reconstituindo ou ressuspendendouma composição enxuta. Em algumas modalidades, a composição é umacomposição líquida intermediária (tal como aquosa) que pode ser enxuta (talcomo liofilizada).
Em algumas modalidades, a composição é apropriada para ad-ministração parenteral (tal como intravenosa). Em algumas modalidades, acomposição é apropriada para administração de doses múltiplas. Em algu-mas modalidades, a composição é estéril filtrável. Em algumas modalidades,a composição não causa efeitos colaterais significativos em um indivíduo (talcomo um ser humano) quando administrada para o indivíduo. Em algumasmodalidades, as composições descritas aqui a seguir são substancialmenteisentas (tal como isentas) de tensoativos. Em algumas modalidades, ascomposições descritas aqui a seguir são substancialmente isentas (tal comoisentas de) Cremophor. O agente antimicrobiano que contém as composi-çãos descritas aqui a seguir podem adicionalmente compreender um açúcarou outros auxiliares de liofilização ou reconstituição.
Em algumas modalidades, a quantidade do agente antimicrobia-no na composição é abaixo do nível que induz um efeito toxicológico (isto é,acima de um nível clinicamente aceitável de toxicidade) ou está em um nívelem que um efeito colateral potential pode ser controlado ou tolerado, quandoa composição é administrada para o indivíduo. Em algumas modalidades, oagente antimicrobiano está presente em uma quantidade que não afeta ad-versamente a estabilidade ou as características da proteína veículo na com-posição.
Em outro aspecto, são providas composições (tais como compo-sições Iiofilizadas ou composições líquidas intermediárias que podem serliofilizadas) compreendendo um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel,uma proteína veículo (tal como albumina), e um açúcar. Em algumas moda-lidades, a composição compreende (1) partículas (tais como nanopartículas)compreendendo (em várias modalidades consistem em ou consistindo es-sencialmente em) agente farmacêutico pouco hidrossolúvel (tal como taxanoou derivados dos mesmos e) uma albumina; e (2) um açúcar, em que a rela-ção de peso da albumina para o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel nacomposição é de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1. Em algumas modalida-des, a composição compreende (1) partículas (tais como nanopartículas)compreendendo (em várias modalidades consiste em ou consistindo essen-cialmente em) agente farmacêutico pouco hidrossolúvel (tal como taxano ouderivados dos mesmos e) e uma albumina; e (2) um açúcar, em que a rela-ção de peso da albumina para o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel nacomposição é de cerca de 18:1 ou menos (incluindo por exemplo qualquerum de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de9:1, e cerca de 9:1). Em algumas modalidades, o agente farmacêutico poucohidrossolúvel é revestido com albumina. Em algumas modalidades, a com-posição é uma composição enxuta (tal como liofilizada) em que a composi-ção Iiofilizada pode ser reconstituída (ou ressuspensa ou re-hidratada) paraformar geralmente uma suspensão aquosa estável do agente farmacêuticopouco hidrossolúvel, e em que o tempo de reconstituição da composição emuma solução aquosa é menor do que para a composição ausente de açúcar.Em algumas modalidades, a concentração de açúcar na composição ou umasuspensão reconstituída resultante da composição é maior do que cerca de50 mg/ml. Em algumas modalidades, a composição adicionalmente compre-ende um agente antimicrobiano, tal como os agentes antimicrobianos descri-tos aqui a seguir. Em algumas modalidades, o agente farmacêutico poucohidrossolúvel é docetaxel ou um derivado do mesmo.
Em algumas modalidades, a invenção provê uma composiçãocompreendendo paclitaxel, uma albumina, e um açúcar, em que a relação depeso da albumina para o paclitaxel é de cerca de 9:1 ou menos, e em que oaçúcar na composição ou uma suspensão reconstituída resultante da com-posição é maior do que cerca de 50 mg/ml. Em algumas modalidades, acomposição compreende (1) partículas (tais como nanopartículas) compre-endendo (em várias modalidades consistem em ou consistindo essencial-mente em) paclitaxel e albumina; e (2) um açúcar, em que a relação de pesoda albumina e o paclitaxel na composição é cerca de 18:1 ou menos (inclu-indo por exemplo qualquer um de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1,cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cerca de 9:1), e em que o açúcar na composi-ção ou em uma suspensão reconstituída resultante da composição é maiordo que cerca de 50 mg/ml.
Em algumas modalidades, o açúcar está em uma quantidadeque é eficaz para aumentar a estabilidade do agente farmacêutico poucohidrossolúvel na composição quando comparada a uma composição sem oaçúcar. Em algumas modalidades, o açúcar está em uma quantidade que éeficaz para melhorar a filtrabilidade da composição quando comparada auma composição sem o açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar está emuma quantidade que é eficaz para reduzir a formação de espuma durante areconstituição da composição Iiofilizada quando comparada a uma composi-ção sem o açúcar.
São também providas formas de dosagem unitária das composi-ções descritas aqui a seguir, artigos de fabricação compreendendo composi-ções inventivas ou formas de dosagem unitária em embalagem apropriada(tais como frascos ou vidros (incluindo frascos ou vidros lacrados e frascosou vidros lacrados estéreis)), e estojos compreendendo as composições. Ainvenção também provê métodos de fabricação e uso dessas composiçõescomo descrito aqui a seguir.
Deve também ficar entendido que uma, algumas ou todas aspropiedades das várias modalidades descritas aqui a seguir podem sercombinadas para formar outras modalidades da presente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção em um aspecto provê composições, inclu-indo composições farmacêuticas, compreendendo um agente farmacêuticopouco hidrossolúvel, uma proteína veículo, e um agente antimicrobiano. Aproteína veículo na composição geralmente torna o agente farmacêuticopouco hidrossolúvel mais prontamente capaz de formar uma suspensão emum meio aquoso e/ou ajuda a manter a suspensão quando comparada àscomposições não compreendendo a proteína veículo. A proteína veículo es-tá geralmente, mas não necessariamente, presente em uma quantidade queé suficiente para estabilizar o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel emuma suspensão aquosa e/ou em uma quantidade que é eficaz para reduzirum ou mais efeitos colaterais de administração do agente farmacêutico pou-co hidrossolúvel em um indivíduo (tal como um ser humano). O agente anti-microbiano está geralmente presente em uma quantidade que é eficaz parainibir (tal como atrasar, reduzir, diminuir e/ou prevenir) o crescimento micro-biano significativo na composição. Preferivelmente, a quantidade do agenteantimicrobiano na composição é abaixo do nível que induz um efeito toxico-lógico ou em um nível em que um efeito colateral potencial pode ser contro-lado ou tolerado.
Em outro aspecto, são fornecidas composições (tais como com-posições Iiofilizadas ou uma composição líquida intermediária que pode serliofilizada) compreendendo um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel,uma proteína veículo (tal como albumina), e um açúcar.
A referência geral à "composição" ou "composições" inclui e éaplicável às composições da invenção. A invenção também provê composi-ções farmacêuticas compreendendo os componentes descritos aqui a se-guir.
A referência ao paclitaxel aqui a seguir aplica-se ao paclitaxel ouseus derivados e, de acordo com a invenção, considera e inclui ambas asmodalidades. A referência ao "paclitaxel" é para simplicar a descrição e éexemplar. Os derivados ou análogos do paclitaxel incluem, mas não são limi-tados a, compostos que são estruturalmente similares ao paclitaxel ou estãona mesma classe química geral como paclitaxel, por exemplo, docetaxéis.Em algumas modalidades, o derivado ou análogo do paclitaxel retém propri-edades biológicas, farmacológicas, químicas e/ou físicas similares (incluindo,por exemplo, a funcionalidade) do paclitaxel. Exemplos de derivados ou aná-logos do paclitaxel incluem docetaxel e ortataxel. Este mesmo princípio dedescrição aplica-se a outros agentes fornecidos aqui a seguir tal como inclu-indo, por exemplo, agentes antimicrobianos e agentes farmacêuticos poucohidrossolúveis (tal como taxano (incluindo docetaxel, ortataxel, ou outrostaxanos), geldanamicina, 17- alil amino geldanamicina, tiocdlchicina e seusdímeros, rapamicina, ciclosporina, epotilona, radicicol, e combretastatina).
Fica entendido que aspecto e modalidades da invenção, descri-tos aqui a seguir incluem "consistindo" e/ou "consistindo essencialmente em"aspectos e modalidades.Agentes Antimicrobianos
O termo "agente antimicrobiano" usado aqui a seguir refere-se aum agente que é capaz de inibir (tal como atrasar, reduzir, diminuir e/ou pre-venir) o crescimento de um ou mais microorganismos. O crescimento micro-biano significativo pode ser medido ou indicado por diversas maneiras co-nhecidas na técnica, tais como um ou mais dos a seguir: (1) crescimentomicrobiano em uma composição que é suficiente para causar um ou maisefeitos adversos para um indivíduo quando a composição é administradapara o indivíduo; (2) mais do que cerca de 10- dobras de aumento em cres-cimento microbiano durante um certo período de tempo (por exemplo, duran-te um período de 24 horas) mediante contaminação extrínseca (tal comoexposição a unidades formadoras de colônias 10-103 a uma temperatura nafaixa de 20 a 25°C). Outros indícios de crescimento microbiano significativosão descritos aqui a seguir.
O agente antimicrobiano descrito aqui a seguir pode ser eficazcontra o crescimento de uma ou mais bactérias (incluindo ambas gram-positiva e gram-negativa), fungos, ou mofos. Por exemplo, em algumas mo-dalidades, o agente antimicrobiano é eficaz contra o crescimento de qual-quer um ou mais cocci gram-positivos (tal como Staphylococcus aureus eStaphylococcus epidermidis), bastões fermentativos gram-negativos (taiscomo Klebsiella pneumoniae, Enterobaeter eloaeeae, Escherichia Coli, Pro-teus speeies, e Enterobaeter gergoviae), bastões não-fermentativos gram-negativos (tais como Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas eepaeia,Pseudomonas fluoreseeins, Pseudomonas putida, Flavobaeterium, e Aeine-tobaeter speeies), e bactérias formadoras de esporos (tal como Bacillus sub-tilis). Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é eficaz contra ocrescimento de qualquer um ou mais de leveduras (tais como Candida albi-eans, Candida par apsflosis) e mofos (tais como Aspergillus niger, e Penieil-lium notatum).
Outras bactérias cujo crescimento pode ser inibido incluem, porexemplo, Β. cereus, Β. cohaerens, Β. megatherium, Β. plieatus, Β. ubieuitari-us, Corynebacterium nicotinovorans, Enterobacter aerogenes, Lactobacillusarabinosus, L. asei, Ps. Effuse e Ps. Ovalis. Outros fungos cujo crescimentopode ser incluem, por exemplo, Candida krusei, C. pseudotropicalis, Hanse-nula anômala, Pichia membranaefaciens, S. anamensis, S. cerevisiae, S.eilipsoideus, S. spec, Toruia iipolytica, Wiliia anômala e Z nussbaumii. Ou-tros mofos cujo crescimento pode ser inibido incluem, por exemplo, Trieho-derma lignorm, Fusarium spec, Glioeladium roseum, Mueor spec e PeniciHi-um glausum.
A eficácia dos agentes antimicrobianos contra vários microorga-nismos pode ser medida pelos métodos conhecidos na técnica, tais como ostestes de eficácia preventiva USP/EP ou modificações dos mesmos. VejaSutton and Porter, PDA J Pharm. ScL Tech., 2002; 56:6, 300-311. Veja,também, a Publicação da Patente U.S. Ne 2004/0009168. Por exemplo, acapacidade de inibição de crescimento dos agentes antimicrobianos nacomposição final pode ser avaliada usando ténicas de filtragem de membra-na e culturas de caldo. Aproximadamente 50-200 unidades formadoras decolônias (CFU) por mL de quatro organismos padrão recomendados pelaFarmacopéia dos Estados Unidos (USP) para testes de eficácia preventivapodem ser inoculadas em cada formulação. Esses quatro organismos sãoidentificados como: Staphylococcus aureus (ATGC 6538), Eseheriehia eoli(ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), e Candida albieans(ATCC 10231). Em adição a esses organismos, S. epidermidis (ATCC12228) e S. aureus (coagulase negativa, ATCC 27734) podem também sertestados. Após a inoculação dos organismos de teste, formulações de testepodem ser incubadas a 30-35°C. A contagem viável para o organismo deteste em pontos de tempo escolhidos (tal como imediatamente em seguida àinoculação e depois de 24 horas de incubação a 30-35°C) pode ser determi-nada.
Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano está em umaquantidade que é eficaz para inibir o crescimento microbiano significativo porpelo menos cerca de qualquer uma de 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84,96, ou 108, ou 120 horas.
O agente antimicrobiano é considerado eficaz se, por exemplo, oagente antimicrobiano for capaz de retardar o crescimento de microrganis-mos na composição para não mais do que cerca de 1 log de aumento (10vezes) em cerca de 24 horas após contaminação extrínseça. Em algumasmodalidades, o agente antimicrobiano é eficaz se ele causar pelo menoscerca de 1,0 log de redução a partir da contagem inicial dentro de cerca de 7dias, cerca de 3,0 log de redução dentro de cerca de 14 dias, e/ou nenhumaumento em torno do dia 28 nas amostras bacterianas. Em algumas modali-dades, o antimicrobiano é eficaz se ele causar pelo menos cerca de 2,0 Iogde redução a partir da contagem inicial em cerca de 6 horas, cerca de 3,0log de redução com cerca de 24 horas, e/ou nenhuma recuperação em tornodo dia 28 nas amostras bacterianas. Em algumas modalidades, o agenteantimicrobiano é eficaz se ele causar cerca de 2,0 Iog de redução a partir dacontagem inicial em torno do dia 7 e/ou nenhum aumento em torno do dia 28nas amostras de leveduras e fungos filamentosos. Em algumas modalida-des, o agente antimicrobiano é eficaz se ele causar pelo menos cerca de 1,0log de redução a partir da contagem inicial dentro de cerca de 24 horas, cer-ca de 3,0 Iog de redução em torno do dia 7, e nenhum aumento em torno dodia 28 nas amostras bacterianas. Em algumas modalidades, o agente anti-microbiano é eficaz se ele causar cerca de 1,0 lóg dé redução a partir dacontagem inicial em torno do dia 14 e nenhum aumento em torno do 28 nasamostras de leveduras e fungos filamentosos.
Em algumas modalidades, a quantidade do agente antimicrobia-25 no na composição está abaixo do nível que induz um efeito toxicológico (istoé, acima de um nível de toxicidade clinicamente aceitável) ou em um nívelem que um efeito colateral potencial pode ser controlado ou tolerado quandoa composição é administrada a um indivíduo. Os métodos de determinaçãoda toxicidade ou dos efeitos colaterais de agentes administrados a um indi-30 víduo são geralmente conhecidos na técnica e dependem do agente antimi-crobiano particular na composição. Por exemplo, muitos agentes antimicro-bianos quelantes do cálcio (tal como o EDTA) podem causar problemas car-díacos (como arritmia cardíaca) quando administrados em altos níveis a umindivíduo. As indicações de arritmia cardíaca podem ser portanto monitora-das para avaliar o efeito tóxico do agente quelante de cálcio. Outras indica-ções, tais como anemia (para quelantes de íons), perda de peso e mortali-dade, também podem ser avaliadas em modelos animais para determinar aquantidade ideal do agente antimicrobiano.
Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano está presen-te em uma quantidade que não afeta adversamente a estabilidade ou as ca-racterísticas da proteína veículo na composição. Em algumas modalidades,o agente antimicrobiano (tal como EDTA e agentes antimicrobianos não que-lantes que são antioxidantes) está presente em uma quantidade que é eficazpara inibir a oxidação na composição. A quantidade específica dos agentesantimicrobianos na composição irá variar, dependendo do agente ou agentesantimicrobianos particulares na composição, e são descritos de modo maisdetalhado abaixo.
Agentes quelantes
Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é um agentequelante. Os agentes quelantes funcionam como agentes antimicrobianosprimariamente através da remoção de íons de metais essenciais (tais comocálcio, zinco, magnésio, etc.) tornando-os não disponíveiss para os proces-sos metabólicos essenciais. Esses agentes quelantes são específicos dedeterminado íon de metal (tais como cálcio, zinco, magnésio, etc.) ou exibemum amplo espectro de especificidade para íons de metais. Em algumas mo-dalidades, o agente quelante é um polidentado. Em algumas modalidades, oagente quelante compreende um ou mais grupos de ácido carboxílico. Emalgumas modalidades, o agente quelante não é a desferroxamina. Os agen-tes quelantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, edetato, citra-to, pentetato, trometamina, sorbato, ascorbato, derivados dos mesmos, emisturas dos mesmos.
Um agente antimicrobiano considerado a seguir é um edetato,isto é, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) e derivados do mesmo. Osderivados apropriados para uso na presente invenção incluem o edetato dis-sódico, o edetato trissódico, o edetato tetrassódico e o edetato dissódico decálcio. A natureza do edetato não é crítica, contanto que preencha a funçãode inibir o crescimento significativo de microorganismos durante um períodoextenso de tempo (tal como durante pelo menos cerca de 24 horas). Em al-gumas modalidades, o edetato está presente na composição em uma con-centração de cerca de 0,001 mg/ml a cerca de 1 mg/ml, incluindo por exem-plo qualquer um de 0,01 mg/ml a cerca de 1 mg/ml, cerca de 0,01 mg/ml acerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,01 mg/ml a cerca de 0,3 mg/ml, cerca de0,02 mg/ml a cerca de 0,2 mg/ml, cerca de 0,03 mg/ml a cerca de 0,1 mg/ml,e cerca de 0,05 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração de edeta-to é menos do que cerca de 1 mg/ml, como menos do que cerca de qualquerum de 0,9, 0.8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05,0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002,ou 0,001 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação de peso entre o edeta-to e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel na composição é de cercade 0,002:1 a cerca de 0,2:1, incluindo por exemplo cerca de 0,002:1 a cercade 0,1:1, cerca de 0,002:1 a cerca de 0,06:1, cerca de 0,004:1 a cerca de0,04:1, cerca de 0,006:1 a cerca de 0,02:1, e cerca de 0,01 : 1. Em algumasmodalidades, a relação de peso entre o edetato e o agente farmacêuticopouco hidrossolúvel na composição é menos do que cerca de qualquer umde 0,2:1, 1,5:1, 0,1:1, 0,05:1, 0,01:1, e 0,005:1.
Outro agente antimicrobiano considerado a seguir é um citrato,tais como o citrato de sódio e o ácido cítrico. As concentrações apropriadasde citrato incluem, por exemplo, cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 200 mg/ml,cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 50mg/ml, cerca de 0,5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, e cerca de 1 mg/ml a cercade 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração de citrato é menosdo que cerca de 200 mg/ml, tal como menos do que cerca de qualquer umde 100, 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3,ou 0,2 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação de peso entre o citrato eo agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é de cerca de 0,02:1 a cerca de40:1, incluindo, por exemplo, cerca de 0,04:1 a cerca de 20:1, cerca de0,06:1 a cerca de 10:1, cerca de 0,1:1 a cerca de 2:1, cerca de 0,2:1 a cercade 1 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação de peso entre o citrato e oagente farmacêutico pouco hidrossolúvel é menos do que cerca de qualquerum de 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 0,5:1, e 0,1:1. Em outras modalidades,o agente antimicrobiano não é o citrato (isto é, diferente do citrato).
O agente antimicrobiano também pode ser um pentetato (inclu-indo o pentetato trissódico de cálcio). Em algumas modalidades, a quantida-de de pentetato é menos do que cerca de 3 mg/ml (incluindo, por exemplo,menos do que cerca de qualquer um de 2, 1,5, 1, 0,5, 0,3, 0,1, 0,09, 0,08,0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, e 0,05 mg/ml). Por exemplo, o pentetato podeestar presente na faixa de qualquer um de cerca de 0,005 a cerca de 3mg/ml, cerca de 0,005 a cerca de 0,1 mg/ml, ou cerca de 0,005 a cerca de0,05 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação de peso entre o pentetato eo agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é de cerca de 0,001 :1 a cerca de0,6:1, incluindo, por exemplo, cerca de 0,001 : 1 a cerca de 0,2:1, e cerca de0,01 : 1 a cerca de 0,1:1. Em algumas modalidades, a relação de peso entreo pentetato e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é menos do que cercade qualquer um de 0,6:1, 0,3:1, 0,1:1, 0,05:1, e 0,01:1.
Outro agente antimicrobiano considerado a seguir é a trometa-mina. A trometamina, como é usada aqui a seguir, refere-se ao 2-amino-2-hidroximetil- 1,3 -propanodiol, também conhecido como TRIS. Em algumasmodalidades, a trometamina está presente nas composições em quantida-des de não mais do que cerca de 2,5 mg/ml (incluindo, por exemplo, menosdo que cerca de qualquer um de 2,5, 2, 1,5, ou 1 mg/ml). Por exemplo, atrometamina está presente na faixa de qualquer um de cerca de 1,5 a cercade 2,5 mg/ml, como cerca de 2 mg/ml. Outra quantidade exemplar de trome-tamina é de cerca de 2,4 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação de pe-so entre a trometamina e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é decerca de 0,1 : 1 a cerca de 0,5:1, incluindo, por exemplo, cerca de 0,2:1 acerca de 0,5:1, e cerca de 0,2:1 a cerca de 0,4:1. Em algumas modalidades,a relação de peso entre a trometamina e o agente farmacêutico pouco hi-drossolúvel na composição é de menos de cerca de qualquer um de 0,5:1,0,4:1, 0,3:1, 0,2:1, e 0,1:1.
Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano quelante éum sorbato (como o sorbato de potássio). Em algumas modalidades, o sor-bato está presente na composição em quantidades de não mais do que cer-ca de 2,5 mg/ml (incluindo, por exemplo, menos de cerca de qualquer um de2,5, 2, 1,5, ou 1 mg/ml). Por exemplo, o sorbato pode estar presente naquantidade de cerca de 0,5 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação depeso entre o sorbato e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel na com-posição é de menos de cerca de qualquer um de 0,5:1, 0,4:1, 0,2:1, ou 0,1:1.
Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano quelante éum ascorbato (como o ascorbato de sódio). Em algumas modalidades, o as-corbato está presente na composição em quantidades de não mais do quecerca de 5 mg/ml (incluindo, por exemplo, menos de cerca de qualquer umde 2,5, 2, 1,5, ou 1 mg/ml). Por exemplo, o ascorbato pode estar presente naquantidade de 1 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação de peso entre osorbato e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel na composição é me-nos do que cerca de qualquer um de 1 :1, 0,5 :1, 0,4:1, 0,2:1, ou 0,1:1.
Outros agentes antimicrobianos quelantes apropriados e suasquantidades exemplares incluem, mas não estão limitados a, formaldeídosulfoxilato de sódio (0,1 mg/ml) e monotioglicerol (5 mg/ml).Agentes não quelantes
Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano não é umagente quelante (isto é, trata-se de um agente antimicrobiano não quelante),que inclui, mas não está limitado a, sulfitos, ácido benzóico, álcool benzílico,clorobutanol e derivados dos mesmos. Esses agentes antimicrobianos nãoquelantes funcionam através de uma variedade de mecanismos. Em algu-mas modalidades, o agente antimicrobiano não quelante funciona como umpró-oxidante. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano não que-lante funciona como um antioxidante.
Um agente antimicrobiano considerado a seguir é um sulfito. Otermo "sulfitos" refere-se a todos os derivados farmaceuticamente aceitáveisdo ácido sulfuroso (ácido ortossulfuroso) e do ácido metassulfuroso. Os sulfi-tos apropriados incluem, mas não estão limitados a, sulfito de sódio, bissulfi-to de sódio, sulfito de potássio, bissulfito de potássio, metabissulfito de só-dio, metabisulfito de potássio, ou combinações dos mesmos. Em algumasmodalidades, o sulfito está presente desde cerca de 0,075 a cerca de 6,6mg/ml, incluindo, por exemplo, qualquer um de cerca de 0,075 a cerca de 1mg/ml e cerca de 0,25 mg/ml. Em algumas modalidades, o sulfito está pre-sente em uma quantidade que é menos do que cerca de qualquer um de 5mg/ml, 3 mg/ml, e 1 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação de pesoentre o sulfito e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é de cerca de0,01:1 a cerca de 1,5:1, incluindo por exemplo 0,02:1 a cerca de 1:1, e cercade 0,05:1 a cerca de 0,5:1. Em algumas modalidades, a relação de peso en-tre o sulfito e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é menos do quecerca de qualquer um de 1,5:1, 1:1, 0,5:1, 0,1:1, e 0,05:1.
Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é um ácidobenzóico, álcool benzílico, ou derivados dos mesmos. Em algumas modali-dades, o agente antimicrobiano é selecionado a partir do grupo consistindoem álcool benzílico, cloreto de benzetônio, benzoato de sódio, benzoato depotássio, benzoato de benzila, ou várias combinações dos mesmos. Em al-gumas modalidades, a quantidade de álcool benzílico situa-se na faixa decerca de 0,175 a cerca de 9 mg/ml, incluindo, por exemplo, qualquer um decerca de 0,7 a cerca de 4,5 mg/ml, cerca de 1,5 mg/ml e cerca de 1 mg/ml.Em algumas modalidades, a quantidade de álcool benzílico é de cerca de0,7 a cerca de 9 mg/ml, incluindo opcionalmente uma quantidade of EDTAde cerca de 0,05 mg/ml. Em algumas modalidades, a composição compre-ende um ácido benzóico ou um derivado do mesmo na faixa de cerca de 2mg/ml a cerca de 50 mg/ml, incluindo, por exemplo, qualquer um de cerca de1 mg/ml a cerca de 20 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, e cer-ca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a composição compreende umbenzoato de benzila ou benzoato de sódio na faixa de cerca de 0,1 mg/ml acerca de 460 mg/ml, incluindo por exemplo cerca de 0,5 mg/ml a cerca de200 mg/ml, cerca de 1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, cerca de 1 mg/ml a cer-ca de 50 mg/ml, e 1 mg/ml. Em algumas modalidades, a composição com-preende uma quantidade de cloreto de benzetônio de cerca de 0,1 a cercade 1 mg/ml. Em algumas modalidades, a relação de peso entre o ácido ben-zóico ou o álcool benzílico e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel nacomposição é de cerca de 0,02:1 a cerca de 150:1, incluindo, por exemplo,cerca de 0,1:1 a cerca de 40:1, cerca de 0.2:1 a cerca de 20:1, e cerca de0,2:1 a cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a relação de peso entre oácido benzóico ou o álcool benzílico e o agente pouco hidrossolúvel na com-posição é menos do que cerca de qualquer um de 150:1, 100:1, 50:1, 10:1,5:1, 1:1, 0,5:1, e 0,1:1.
Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é um cloro-butanol ou derivado do mesmo (como o clorobutanol hemi-hidratado). Asquantidades apropriadas de clorobutanol incluem, por exemplo, cerca de 2,5mg/ml a cerca de 50 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 20 mg/ml. Em al-gumas modalidades, o agente antimicrobiano é um fenol ou um derivado domesmo. Uma quantidade apropriada de fenol (ou um derivado do mesmo)inclui, por exemplo, cerca de 0,7 a cerca de 25 mg/ml, cerca de 1 mg/ml acerca de 20 mg/ml. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é umcresol (tal como o m-cresol) ou um derivado do mesmo. As quantidades a-propriadas de cresol (ou um derivado do mesmo) incluem, por exemplo,qualquer um de cerca de 1,5 mg/ml a cerca de 31 mg/ml e cerca de 5 mg/mla cerca de 15 mg/ml.
Em algumas modalidades, o agente não quelante é o parabeno,que inclui, mas não está limitado a, metil parabeno, butil parabeno, e propilparabeno. Uma quantidade apropriada de parabeno (tal como o metil para-beno) inclui, por exemplo, qualquer um de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 5mg/ml, cerca de 0,08 mg/ml a cerca de 3 mg/ml, cerca de 0,1 mg/ml a cercade 2 mg/ml, cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 1,5 mg/ml, e cerca de 1 mg/ml.
Outros agentes antimicrobianos apropriados incluem, mas nãoestão limitados a, nitratos e nitritos (tal como o nitrato de fenil mercúrio), és-teres do ácido p-hidroxibenzóico, ácido propiônico e propionatos, diacetatosde sódio, ácido sórbico e sorbatos, dióxido de enxofre, dietilpirocabonato(DEPC), hipoclorito de sódio, iodeto de sódio, timerosais, e similares.Em algumas modalidades, as composições descritas a seguircompreendem pelo menos dois (incluindo por exemplo pelo menos qualquerum de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10) agentes antimicrobianos diferentes (talcomo, pelo menos, dois dos agentes antimicrobianos descritos a seguir).
Esses agentes antimicrobianos podem ser do mesmo tipo (por exemplo, sul-fito diferente) ou de tipos diferentes (por exemplo, um sulfito e um álcoolbenzílico). Por exemplo, combinações de metilparabeno e propilparabeno (1 -2 mg/ml) demonstram ser particularmente boas contra fungos. Quando múl-tiplos agentes antimicrobianos estão presentes na composição, a quantidadeeficaz de cada agente antimicrobiano depende dos efeitos combinados dosagentes antimicrobianos. Por exemplo, se os agentes antimicrobianos atua-rem de modo sinérgico, a quantidade eficaz de cada agente antimicrobianopode ser muito menor do que a necessária quando o antimicrobiano estápresente isoladamente em uma composição. Em algumas modalidades, acomposição compreende tanto citrato quanto EDTA. O citrato e o EDTA de-monstram ser particularmente bons contra E. coli. Em algumas modalidades,a composição compreende citrato 200 mM e EDTA. Em algumas modalida-des, a composição compreende citrato 200 mM e qualquer um de 0,001%,0,01%, 0,1%, e 0,2% (p/v) de EDTA.
Agente farmacêutico pouco hidrossolúvel
As composições descritas a seguir compreendem agentes far-macêuticos pouco hidrossolúveis. Por exemplo, a hidrossolubilidade do a-gente pouco hidrossolúvel a cerca de 20-25°C pode ser inferior a cerca de10 mg/ml, incluindo por exemplo menos de cerca de qualquer um de 5, 2, 1,0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, ou 0,1 mg/ml. Os agentes farmacêuticos pouco hi-drossolúveis descritos a seguir podem ser, por exemplo, agentes anticâncerou anti-neoplásicos, agentes anti-microtúbulos, agentes imunossupressores,anestésicos, hormônios, agentes para uso em distúrbios cardiovasculares,antiarrítmicos, antibióticos, antifúngicos, anti-hipertensivos, antiasmáticos,agentes antiinflamatórios, agentes anti-artríticos, agentes vasoativos, anal-gésicos/antipiréticos, antidepressivos, antidiabéticos, agentes antifúngicos,antiinflamatórios, agentes ansiolíticos, agentes imunossupressores, agentesantienxaquecosos, sedativos, agentes antianginosos, agentes antipsicóticos,agentes antimaníacos, agentes antiartríticos, agentes antigotosos, anticoa-gulantes, agentes trombolíticos, agentes antifibrinolíticos, agentes hemorreo-lógicos, agentes antiplaquetários, anticonvulsivantes, agentes antiparkinso-nianos, anti-histamínicos/antipruriginosos, agentes úteis para a regulação docálcio, agentes antivirais, antimicrobianos, antiinfecciosos, broncodilatado-res, hormônios, agentes hipoglicemiantes, agentes hipolipidêmicos, agentesantiúlcera/anti-refluxo, antinauseantes/antieméticos, e vitaminas lipossolú-veis (por exemplo, vitaminas A, D, Ε, K, e similares).
Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidros-solúvel é um agente antineoplásico. Em algumas modalidades, o agentefarmacêutico pouco hidrossolúvel é um agente quimioterápico.
Os agentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis apropriados in-cluem, mas não estão limitados a, taxanos (como o paclitaxel, o docetaxel, oortataxel e outros taxanos), epotilonas, camptotecinas, colchicinas, gelada-namicinas, amiodaronas, hormônios da tireóide, anfotericina, corticosterói-des, propofol, meiatonina, ciclosporina, rapamicina (sirolimo) e derivados,tacrolimo, ácidos micofenólicos, ifosfamida, vinorelbina, vancomicina, genci-tabina, SU5416, tiotepa, bleomicina, agentes de contraste radiológico diag-nósticos, e derivados dos mesmos. Outros agentes farmacêuticos poucohidrossolúveis que são úteis nas composições inventivas são descritos, porexemplo, nas U.S. Pat. N9S 5,916,596, 6,096,331, 6,749,868, e 6,537,539.Exemplos adicionais de agentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis incluemos compostos que são pouco hidrossolúveis e que estão listados no "Thera-peutic Category and Biological Activity Index" do The Merck Index (12° Edi-ção, 1996).
Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidros-solúvel é qualquer de (e, em algumas modalidades, selecionado a partir dogrupo consistindo em) paclitaxel, docetaxel, ortataxel ou outro taxano ou a-nálogo de taxano, 17-alil amino geldanamicina (17-AAG), geldanamicina 18-derivatizada, camptotecina, propofol, amiodarona, ciclosporina, epotilona,radicicol, combretastatina, rapamicina, anfotericina, liotironina, epotilona,colchicina, tiocolchicina e seus dímeros, hormônio da tireóide, peptídeo in-testinal vasoativo, corticosteróides, melatonina, tacrolimo, ácidos micofenóli-cos, epotilonas, radicicois, combretastatinas, e análogos ou derivados dosmesmos. Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidrosso-lúvel é qualquer um de (e, em algumas modalidades, selecionado a partir dogrupo consistindo em) paclitaxel, docetaxel, ortataxel ou outros taxanos, gel-danamicina, 17-alil amino geldanamicina, tiocolchicina e seus dímeros, ra-pamicina, ciclosporina, epotilona, radicicol, e combretastatina. Em algumasmodalidades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é a rapamicina. Emalgumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é 17-AAG.Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é umdímero da tiocolchicina (tal como IDN5404).
Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidros-solúvel é um taxano ou derivado do mesmo, que inclui, mas não está Iimita-do a, paclitaxel, docetaxel e IDN5109 (ortataxel), ou um derivado dos mes-mos. Em algumas modalidades, a composição compreende um taxano nãocristalino e/ou amorfo (como o paclitaxel ou um derivado do mesmo). Emalgumas modalidades, a composição é preparada utilizando um taxano ani-droso (tal como o docetaxel anidroso ou um derivado do mesmo). Foi cons-tatado que o docetaxel anidroso produz uma formulação mais estável, quepode ser feita com um docetaxel hidratado, tal como o docetaxel tri-hidratadoou hemi-hidratado.
Proteína Veículo
As composições descritas a seguir também compreendem prote-ínas veículos. O termo "proteínas" refere-se a polipeptídeos ou polímeros deaminoácidos de qualquer comprimento (incluindo comprimento total ou frag-mentos), que podem ser lineares ou ramificados, que compreendem amino-ácidos modificados e/ou que são interrompidos por não aminoácidos. O ter-mo também abrange um polímero de aminoácidos que foi modificado natu-ralmente ou por intervenção; por exemplo, formação de ligação de dissulfeto,glicosilação, lipidação, acetilação, fosforilação ou qualquer outra manipula-ção ou modificação. Neste termo estão também incluídos, por exemplo, poli-peptídeos contendo um ou mais análogos de um aminoácido (incluindo, porexemplo, aminoácidos não naturais, etc.), bem como outras modificaçõesconhecidas na técnica. As proteínas descritas a seguir podem ser de ocor-rência natural, isto é, obtidas ou derivadas de uma fonte natural (como osangue), ou sintetizadas (como as que são sintetizadas quimicamente ousintetizadas por técnicas de DNA recombinante).
Exemplos de proteínas veículos apropriadas incluem proteínasnormalmente encontradas no sangue ou no plasma, que incluem, mas quenão estão limitadas a, albumina, imunoglobulina, incluindo IgA, lipoproteínas,apolipoproteína B, alfa-glicoproteína ácida, beta-2-macroglobulina, tireoglo-bulina, transferrina, fibronectina, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X, e simila-res. Em algumas modalidades, a proteína veículo é uma proteína não san-güínea, como a caseína, a α-lactalbumina, e a β-lactoglobulina. As proteínasveículos podem ser de origem natural ou preparadas sinteticamente. Emalgumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende aalbumina, como a HSA. A HSA é uma proteína globular altamente solúvel deMr 65K e que consiste em 585 aminoácidos. A HSA é a proteína mais abun-dante no plasma e responde por 70-80 % da pressão coloidosmótica doplasma humano. A seqüência de aminoácidos da HSA contém um total de17 pontes de dissulfeto, um tiol livre (Cys 34), e um único triptofano (Trp214). O uso intravenoso de uma solução de HSA tem sido indicado para aprevenção e o tratamento do choque hipovolêmico (ver, por exemplo, Tullis,JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) e Houser et al, Surgery, Gynecologyand Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) e, juntamente com a exsanguíneatransfusão, no tratamento da hiperbilirrubinemia neonatal (ver, por exemplo,Finlayson, Seminars em Thrombosis and Hemostasis, 6, 85- 120, (1980)).Outras albuminas são consideradas, tal como a albumina sérica bovina. Ouso dessas albuminas não humanas poderia ser apropriado, por exemplo,no contexto do uso dessas composições em mamíferos não humanos, comoanimais veterinários (incluindo animais domésticos de estimação e animaisagrícolas).
A albumina sérica humana (HSA) possui múltiplos sítios de liga-ção hidrofóbicos (um total de oito para os ácidos graxos, um ligando endó-geno da HSA) e liga-se a um conjunto diverso de fármacos, especialmentecompostos hidrofóbicos neutros e de carga negativa (Goodman et al., ThePharmacological Basis of Therapeutics1 θ*1 ed, McGraw-HiII New York(1996)). Dois sítios de ligação de alta afinidade foram propostos nos subdo-mínios IIA e IIIA da HSA, os quais consistem em bolsas hidrofóbicas alta-mente alongadas com resíduos de lisina e arginina carregados próximo àsuperfície, que funcionam como pontos de ligação para características deligandos polares (ver, por exemplo, Fehske et al., Biochem. Pharmcol, 30,10 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Buli, 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen,Dan. Med. Buli, 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol, 5, 827-35(1998), Sugio et al., Protein. Eng, 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358,209- 15 (1992), e Carter et al, Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Foiconstatado que o paclitaxel e o propofol ligam-se à HSA (ver, por exemplo,Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (2001), Purcell et al., Biochim.Biophys. Acta, 1478(1), 61-8 (2000), Altmayer et al, Arzneimittelforschung,45, 1053-6 (1995), e Garrido et ai, Rev. Esp. Anestestioi. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Além disso, foi constatado que o docetaxel liga-se às proteínasplasmáticas humanas (ver, por exemplo, Urien et al., Invest. New Drugs,14(2), 147-51 (1996)).
A proteína veículo (como a albumina) na composição general-mente atua como veículo para o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel,isto é, a proteína veículo na composição torna o agente farmacêutico poucohidrossolúvel passível de suspensão mais rápida em um meio aquoso ouajuda a manter a suspensão em comparação com composições que nãocompreendem nenhuma proteína veículo. Isso pode evitar o uso de solven-tes tóxicos para solubilizar o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel e, porconseguinte, pode reduzir um ou mais dos efeitos colaterais da administra-ção do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel a um indivíduo (como umser humano). Por conseguinte, em algumas modalidades, a composiçãodescrita a seguir é substancialmente isenta (tal como isenta) de Cremophor,como o Cremophor EL® (BASF). Em algumas modalidades, a composição ésubstancialmente isenta (tal como isenta) de tensoativos. Uma composição é"substancialmente isenta de Cremophor" ou "substancialmente isenta detensoativo" se a quantidade de Cremophor ou de tensoativo na composiçãonão for suficiente para causar um ou mais efeitos colaterais em um indivíduoquando a composição é administrada ao indivíduo.
Em algumas modalidades, a proteína veículo está associada aoagente farmacêutico pouco hidrossolúvel, isto é, a composição compreendeo agente farmacêutico pouco hidrossolúvel associado à proteína veículo."Associação" ou "associado(a)" são utilizados a seguir em sentido geral ereferem-se à proteína veículo afetando um comportamento e/ou uma propri-edade do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel em uma composição a-quosà. Por exemplo, a proteína veículo e o agente farmacêutico pouco hi-drossolúvel são considerados "associados" se a proteína veículo tornar oagente farmacêutico pouco hidrossolúvel passível de suspensão mais rápidaem um meio aquoso em comparação com uma composição sem a proteínaveículo. Como outro exemplo, a proteína veículo e o agente farmacêuticopouco hidrossolúvel estão associados se a proteína veículo estabilizar o a-gente farmacêutico pouco hidrossolúvel em uma suspensão aquosa. Porexemplo, a proteína veículo e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvelpodem estar presentes em uma partícula ou em uma nanopartícula, que sãodescritas mais detalhadamente a seguir.
Um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é "estabilizado" emuma suspensão aquosa se permanecer suspenso em um meio aquoso (talcomo na ausência de precipitação ou sedimentação visíveis) durante umperíodo extenso de tempo, como, por exemplo, durante pelo menos qualquerum de cerca de 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36,48, 60, ou 72 horas. A suspensão é em geral, mas não necessariamente,apropriada para administração a um indivíduo (tal como um ser humano). Aestabilidade da suspensão é em geral (mas não necessariamente) avaliadaa uma temperatura de armazenamento (como em temperatura ambiente (talcomo a 20-25°C) ou em condições refrigeradas (tal como a 4°C)). Por e-xemplo, uma suspensão é estável em temperatura de armazenamento seela não exibir nenhuma floculação ou aglomeração de partículas visíveis avista desarmada ou quando examinada ao microscópio óptico em 1000 ve-zes, dentro de cerca de quinze minutos após a preparação da suspensão. Aestabilidade também pode ser avaliada em condições aceleradas de teste,tal como em uma temperatura acima de cerca de 40°C.
A proteína veículo e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvelna composição podem estar associados de várias maneiras. Por exemplo,em algumas modalidades, a proteína veículo está em admistura com o agen-te farmacêutico pouco hidrossolúvel. Em algumas modalidades, a proteínaveículo encapsula ou encarcera o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel.Em algumas modalidades, a proteína veículo está ligada (tal como atravésde ligação não covalente) ao agente farmacêutico pouco hidrossolúvel. Emalgumas modalidades, a composição pode exibir um ou mais dos aspectosacima.
Em algumas modalidades, a composição compreende partículas(tais como nanopartículas) compreendendo (em várias modalidades, consis-tindo essencialmente em) um agente farmacêutico pouco hidrossolúvel euma proteína veículo. Quando o agente farmacêutico pouco hidrossolúvelestá em uma forma líquida, as partículas ou nanopartículas também são de-signadas como gotículas ou nanogotículas. Em algumas modalidades, o a-gente pouco hidrossolúvel é revestido com a proteína veículo. As partículas(tais como como nanopartículas) de agentes farmacêuticos pouco hidrosso-lúveis foram descritas, por exemplo, nas U.S. Pat. NeS 5,916,596; 6,506,405;6,537,579; e também no Pedido de Patente Publicado U.S. N92005/0004002A1.
Em algumas modalidades, a composição compreende partículas(tais como nanopartículas) com diâmetro médio de não mais do que 1000nanômetros (nm), tais como as que não são maiores do que cerca de qual-quer um de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, e 100 nm. Em algumasmodalidades, os diâmetros médios das partículas não são maiores do quecerca de 200 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das partícu-las situa-se entre cerca de 20 a cerca de 400 nm. Em algumas modalidades,o diâmetro médio das partículas está entre cerca de 40 a cerca de 200 nm.Em algumas modalidades, as partículas são estéreis-filtráveis.
As partículas (tais como nanopartículas) descritas a seguir po-dem estar presentes em uma formulação seca (tal como composição Iiofili-zada) ou em suspensão em um meio biocompatível. Os meios biocompatí-veis apropriados incluem, mas não estar limitados a, água, meios aquosostamponados, solução salina, solução salina tamponada, soluções opcional-mente tamponadas de aminoácidos, soluções opcionalmente tamponadasde proteínas, soluções opcionalmente tamponadas de açúcares, soluçõesopcionalmente tamponadas de vitaminas, soluções opcionalmente tampona-das de polímeros sintéticos, emulsões contendo lipídios e os similares.
A quantidade of proteína veículo na composição descrita a se-guir irá variar dependendo do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel e deoutros componentes na composição. Em algumas modalidades, a composi-ção compreende uma proteína veículo em uma quantidade que é suficientepara estabilizar o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel em uma suspen-são aquosa, por exemplo, na forma de uma suspensão coloidai estável (talcomo uma suspensão estável de nanopartículas). Em algumas modalidades,a proteína veículo está em uma qüantidade que reduz a taxa de sedimenta-ção do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel em um meio aquoso. Paracomposições contendo partículas, a quantidade da proteína veículo tambémdepende do tamanho e da densidade das partículas do agente farmacêuticopouco hidrossolúvel.
Em algumas modalidades, a proteína veículo está presente emuma quantidade que é suficiente para estabilizar o agente farmacêutico pou-co hidrossolúvel em uma suspensão aquosa em uma certa concentração.Por exemplo, a concentração do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel nacomposição é de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml, incluindo, por exemplo,qualquer um de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de20 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8mg/ml, cerca de 4 a cerca de 6 mg/ml, cerca de 5 mg/ml. Em algumas moda-lidades, a concentração do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é depelo menos cerca de qualquer um de 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, e 50 mg/ml. Em algumasmodalidades, a proteína veículo está presente em uma quantidade que evitao uso de tensoativos (tal como Cremophor), de modo que a composição estáisenta ou substantialmente isenta de tensoativo (tal como Cremophor).
Em algumas modalidades, a composição, na forma líquida,compreende desde cerca de 0,1 % a cerca de 50% (p/v) (por exemplo, cercade 0.5% (p/v), cerca de 5% (p/v), cerca de 10% (p/v), cerca de 15% (p/v),cerca de 20% (p/v), cerca de 30% (p/v), cerca de 40% (p/v), ou cerca de50% (p/v)) de proteína veículo. Em algumas modalidades, a composição, naforma líquida, compreende cerca de 0,5% a cerca de 5% (p/v) de proteínaveículo.
Em algumas modalidades, a relação de peso entre a proteínaveículo, por exemplo, albumina, e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvelé tal que uma quantidade suficiente do agente farmacêutico pouco hidrosso-lúvel liga-se à célula ou é transportada por ela. Enquanto a relação de pesoentre a proteína veículo e o agente farmacêutico deverá ser otimizada paradiferentes combinações de proteínas veículos e fármacos, geralmente a re-lação de peso entre a proteína veículo, por exemplo, albumina, e o agentefarmacêutico (p/p) é de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, de cerca de 0.02:1a cerca de 50:1, de cerca de 0,05:1 a cerca de 20:1, de cerca de 0,1 :1 acerca de 20:1, de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, de cerca de 2:1 a cerca de15:1, de cerca de 3:1 a cerca de 12:1, de cerca de 4:1 a cerca de 10:1, decerca de 5:1 a cerca de 9:1, ou de cerca de 9:1. Em algumas modalidades, arelação de peso entre a proteína veículo e o agente farmacêutico é de cercade qualquer um de 18:1 ou menos, 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 oumenos, 12:1 ou menos, 11:1 ou menos, 10:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8:1ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4:1 ou menos, e 3:1ou menos.
Em algumas modalidades, a proteína veículo permite que acomposição seja administrada a um indivíduo (como um ser humano) semefeitos colaterais significativos. Em algumas modalidades, a proteína veículo(tal como a albumina) está em uma quantidade que é eficaz para reduzir umou mais efeitos colaterais da administrelação do agente farmacêutico poucohidrossolúvel a um ser humano. O termo "reduzindo um ou mais efeitos cola-terais da administração do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel" refere-se à redução, alívio, eliminação ou prevenção de um ou mais efeitos indese-jáveis causados pelo agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, bem comoefeitos colaterais causados por veículos de distribuição (tais como solventesque tornam os agentes farmacêuticos pouco hidrossolúvels apropriados parainjeção) utilizados para distribuir o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel.Tais efeitos colaterais incluem, por exemplo, mielossuppressão, neurotoxici-dade, hipersensibilidade, inflamação, irritação venosa, flebite, dor, irritaçãocutânea, neuropatia periférica, febre neutropênica, reação anafilática, trom-bose venosa, extravasamento e combinações dos mesmos. Entretanto, es-ses efeitos colaterais são meramente exemplares, e outros efeitos colaterais,ou uma combinação de efeitos colaterais, associados a vários agentes far-macêuticos podem ser reduzidos.
Em algumas modalidades, a composição compreende partículas(tais como nanopartículas) compreendendo (em várias modalidades, consis-tindo em ou consistindo essencialmente em) um agente farmacêutico poucohidrossolúvel e uma albumina, em que a relação de peso entre a albumina eo agente farmacêutico pouco hidrossolúvel (p/p) é de cerca de 0,01:1 a cer-ca de 100:1, de cerca de 0,02:1 a cerca de 50:1, de cerca de 0,05:1 a cercade 20:1, de cerca de 0,1:1 a cerca de 20:1, de cerca de 1:1 a cerca de 18:1,de cerca de 2:1 a cerca de 15:1, de cerca de 3:1 a cerca de 12:1, de cercade 4:1 a cerca de 10:1, de cerca de 5:1 a cerca de 9:1, ou de cerca de 9:1.Em algumas modalidades, a relação de peso entre a proteína veículo e oagente farmacêutico é menos do que cerca de qualquer um de 18:1 ou me-nos, 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 ou menos, 12:1 ou menos, 11:1 oumenos, 10:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 oumenos, 5:1 ou menos, 4:1 ou menos, e 3:1 ou menos. Em algumas modali-dades, o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é um taxano ou um deri-vado do mesmo, tais como paclitaxel, docetaxel, ortataxel, ou derivados dosmesmos.
Em algumas modalidades, o agente farmacêutico pouco hidros-solúvel é revestido com a albumina. Em algumas modalidades, as partículas(tais como nanopartículas) que compreendem um agente farmacêutico pou-co hidrossolúvel e a albumina são suspensas em um meio aquoso (tal comoum meio aquoso contendo a albumina). Por exemplo, a composição podeser uma suspensão coloidal das partículas (tais como nanopartículas) doagente farmacêutico pouco hidrossolúvel. Em algumas modalidades, a com-posição é uma composição seca (como liofilizada) que pode ser reconstituí-da ou suspensa em uma suspensão estável de partículas descrita a seguir.A concentração do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel na composiçãolíquida ou na composição reconstituída pode ser diluída (0,1 mg/ml) ou con-centrada (100 mg/ml), incluindo, por exemplo, qualquer um de cerca de 0,1 acerca de 50 mg/ml, de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, de cerca de 1 acerca de 10 mg/ml, de cerca de 2 mg/mi a cerca de 8 mg/ml, de cerca de 4 acerca de 6 mg/ml, de cerca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a con-centração do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é cerca de qualquerum de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25,30, 35, 40, 45, ou 50 mg/ml. Em algumas modalidades, o agente farmacêuti-co pouco hidrossolúvel é um taxano ou um derivado do mesmo, tais comopaclitaxel, docetaxel, ortataxel, ou derivados dos mesmos.
Em algumas modalidades, a composição compreende partículas(tais como nanopartículas) compreendendo o paclitaxel, tais como partículascom um diâmetro médio de cerca de 20 a cerca de 400 nm, incluindo porexemplo cerca de 40 a cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, a com-posição compreende partículas (tais como nanopartículas) compreendendo(em várias modalidades, consistindo essencialmente em) paclitaxel e albu-mina. Em algumas modalidades, o paclitaxel é revestido com albumina. Emalgumas modalidades, a relação de peso entre a albumina e o paclitaxel(p/p) é qualquer uma de cerca de 0,01 :1 a cerca de 100:1, de cerca de0,02:1 a cerca de 50:1, de cerca de 0.05:1 a cerca de 20:1, de cerca de 0,1:1a cerca de 20:1, de cerca de 1:1 a cerca de 18:1, de cerca de 2:1 a cerca de15:1, de cerca de 3:1 a cerca de 12:1, de cerca de 4:1 a cerca de 10:1, decerca de 5:1 a cerca de 9:1, e de cerca de 9:1. Em algumas modalidades, arelação de peso entre a albumina e o paclitaxel é de menos de cerca dequalquer um de 18:1 ou menos, 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 oumenos, 12:1 ou menos, 11:1 ou menos, 10:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8:1ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4:1 ou menos, e 3 : 1ou menos.
Em algumas modalidades, as partículas (tais como nanopartícu-las) compreendendo o paclitaxel e a albumina são suspensas em um meioaquoso (como um meio aquoso contendo albumina). Por exemplo, a compo-sição pode ser uma suspensão coloidal das partículas (como nanopartículas)contendo paclitaxel. Em algumas modalidades, a composição é uma compo-sição seca (como uma composição liofilizada) que pode ser reconstituída emuma suspensão aquosa das partículas contendo paclitaxel. Em algumasmodalidades, a concentração de paclitaxel na composição está entre cercade 0,1 a cerca de 100 mg/ml, incluindo, por exemplo, qualquer uma de cercade 0,1 a cerca de 50 mg/ml, de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, de cercade 1 a cerca de 10 mg/ml, de cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, de cercade 4 a cerca de 6 mg/ml, e de cerca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades,a concentração de paclitaxel é de pelo menos cerca de qualquer uma de 1,3mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40mg/ml, e 50 mg/ml.
Em algumas modalidades, a composição compreende uma for-mulação de paclitaxel em nanopartículas contendo albumina (designada, aseguir, de Nab-paclitaxel). O Nab-paclitaxel, como Capxol® (também conhe-cido como Abraxane® ), foi descrito na Patente U.S. N9 6,096,331. O Cap-xol® é uma formulação de paclitaxel estabilizada por albumina humana USP,que pode ser dispersa em solução fisiológica diretamente injetável. Quandodisperso em um meio aquoso apropriado, como injeção de cloreto de sódio a0,9% ou injeção de 5% de dextrose, o Capxol® forma uma suspensão coloi-dal estável de paclitaxel. A dimensão (isto é, o diâmetro médio) das partícu-las na suspensão coloidal pode variar de 20 nm a 8 microns com uma faixapreferida de cerca de 20-400 nm. Como a HSA é livremente solúvel em á-gua, o Capxol® pode ser reconstituído dentro de uma ampla faixa de concen-trações, variando desde diluída (0,1 mg/ml de paclitaxel) a concentrada (20mg/ml de paclitaxel), incluindo por exemplo cerca de 2 mg/ml a cerca de 8mg/ml, cerca de 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração de pa-clitaxel é cerca de qualquer uma de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, e 20 mg/ml.
Composições Contendo Açúcares
A invenção presente também fornece composições (tais comocomposições farmacêuticas) compreendendo um agente pouco hidrossolú-vel, uma proteína veículo (como a albumina), e um açúcar. A composiçãopode ainda compreender um agente antimicrobiano, conforme descrito aseguir. A composição descrita a seguir inclui, por exemplo, composições se-cas (como as liofilizadas), composições líquidas (como aquosas) obtidasmediante reconstituição ou nova suspensão de uma composição seca, oucomposições líquidas intermediárias (como aquosas) que podem ser secas(como as liofilizadas).
O termo "açúcar" conforme utilizado a seguir inclui, mas não selimita a, monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos e derivados oumodificações dos mesmos. Os açúcares apropriados para composiçõesdescritas abaixo incluem, por exemplo, manitol, sacarose, frutose, lactose,maltose, e trealose. Em algumas modalidades, o açúcar serve como intensi-ficador da reconstituição, que faz com que uma composição Iiofilizada sejadissolvida ou suspensa em água e/ou solução aquosa mais rapidamente doque a dissolução da composição Iiofilizada sem o açúcar. Por exemplo, acomposição pode ser uma composição seca (como liofilizada), em que acomposição pode ser reconstituída (ou novamente suspensa ou reidratada)em uma suspensão aquosa estável do agente farmacêutico pouco hidrosso-lúvel, e em que o tempo de reconstituição da composição em uma soluçãoaquosa é menor do que aquele para a composição sem o açúcar. Em algu-mas modalidades, a composição pode ser reconstituída (como através demistura, batidas leves ou movimento em turbilhão) dentro de menos de cercade qualquer um de 8 minutos, 5 minutos, ou 2 minutos.
Em algumas modalidades, o açúcar está em uma quantidadeque é eficaz para aumentar a estabilidade química do agente farmacêuticopouco hidrossolúvel na composição. Em algumas modalidades, o açúcarestá em uma quantidade que é eficaz para melhorar a filtrabilidade da com-posição. Em algumas modalidades, o açúcar está em uma quantidade eficazpara reduzir a formação de espuma durante a reconstituição da composiçãoseca (como a liofilizada). Essas melhoras ocorrem em comparação comcomposições sem o açúcar.
Em algumas modalidades, a concentração do açúcar em umasuspensão líquida (tal como a suspensão antes da liofilização ou a suspen-são reconstituída) é maior do que cerca de qualquer uma de 50, 60, 70, 80,90, ou 100 mg/ml. Em algumas modalidades, o açúcar está presente emuma quantidade de qualquer uma de cerca de 20 a cerca de 100 mg/ml, decerca de 50 mg/mi a cerca de 100 mg/ml, de cerca de 90 mg/ml. The relação(p/p) entre o açúcar e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel na compo-sição pode variar dependendo do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel.Relações exemplares entre o açúcar e o agente farmacêutico pouco hidros-solúvel (como o paclitaxel) incluem, por exemplo, cerca de qualquer uma de2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, ou mais.
Em algumas modalidades, a composição compreende (1) partí-culas (tais como nanopartículas) compreendendo o agente farmacêuticopouco hidrossolúvel (como taxano ou derivados do mesmo) e albumina e (2)um açúcar, em que a relação de peso entre a albumina e o agente farma-cêutico (p/p) é de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, incluindo por exemplocerca de 0,02:1 a cerca de 50:1, cerca de 0,05:1 a cerca de 20:1, cerca de0,1:1 a cerca de 20:1, cerca de 1:1 a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5 :1 a cerca de 9:1, e cerca de 9:1. Em algumas modalidades, a relação de pe-so entre a albumina e o agente farmacêutico é de cerca de 18:1 ou menos,incluindo por exemplo cerca de qualquer uma de 15:1 ou menos, 14:1 oumenos, 13:1 ou menos, 12:1 ou menos, 11:1 ou menos, 10:1 ou menos, 9:1ou menos, 8:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4:1 oumenos, e 3:1 ou menos. O agente farmacêutico pouco hidrossolúvel podeser revestido com albumina.
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composiçãoque compreende o paclitaxel, uma albumina e um açúcar, em que a relaçãode peso entre a albumina e o paclitaxel (p/p) é de cerca de 0,01:1 a cerca de100:1, incluindo por exemplo cerca de 0,02:1 a cerca de 50:1, cerca de0,05:1 a cerca de 20:1, cerca de 0,1 :1 a cerca de 20:1, cerca de 1:1 a cercade 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1, cerca de4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cerca de 9:1. Em algumasmodalidades, a relação de peso entre a albumina e o paclitaxel é de cercade 18:1 ou menos, incluindo por exemplo cerca de qualquer uma de 15:1 oumenos, 14:1 ou menos, 13:1 ou menos, 12:1 ou menos, 11:1 ou menos, 10:1ou menos, 9:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 oumenos, 4:1 ou menos, e 3:1 ou menos. Em algumas modalidades, a compo-sição compreende (1) partículas (tais como nanopartículas) que compreen-dem o paclitaxel e a albumina e (2) um açúcar, em que a relação de pesoentre a albumina e o paclitaxel (p/p) é de cerca de 0,01 :1 a cerca de 100:1,incluindo por exemplo qualquer uma de cerca de 0.02:1 a cerca de 50:1,cerca de 0.05:1 a cerca de 20:1, cerca de 0.1:1 a cerca de 20:1, cerca de 1:1a cerca de 18:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 3:1 a cerca de 12:1,cerca de 4:1 a cerca de 10:1, cerca de 5:1 a cerca de 9:1, e cerca de 9:1.Em algumas modalidades, a relação de peso entre a albumina e o paclitaxelé de cerca de 18:1 ou menos, incluindo por exemplo cerca de qualquer umade 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 ou menos, 12:1 ou menos, 11:1 oumenos, 10:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 oumenos, 5:1 ou menos, 4:1 ou menos, e 3:1 ou menos. O paclitaxel pode serrevestido com a albumina. Em algumas modalidades, a composição é umacomposição seca (como a liofilizada) que pode ser reconstituída (ou nova-mente suspensa ou reidratada) para formar geralmente uma suspensão a-quosa estável do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, e em que o tem-po de reconstituição da composição em uma solução aquosa é menor doque aquele para a composição sem o açúcar. Em algumas modalidades, aconcentração de açúcar na composição ou uma suspensão reconstituídaresultante da composição é maior do que qualquer uma de cerca de 50, 60,70, 80, 90, ou 100 mg/ml. Em algumas modalidades, o açúcar está presenteem uma concentração de qualquer uma de cerca de 20 a cerca de 100mg/ml, de cerca de 50 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, ou cerca de 90 mg/ml.
As composições contendo açúcar descritas abaixo podem com-preender, adicionalmente, um ou mais agentes antimicrobianos, tais comoos agentes antimicrobianos descritos a seguir. Além do açúcar, outros inten-sificadores da reconstituição (como aqueles descritos na Publicação do Pe-dido de Patente U.S. Ne 2005/0152979) também podem ser adicionados àscomposições.
Outros Componentes nas Composições
As composições descritas a seguir podem incluir outros agentes,excipientes, ou estabilizadores para meinorar a composição. Por exemplo,para aumentar a estabilidade ao aumentar o potencial zeta negativo das na-nopartículas, podem ser adicionados certos componentes de carga negativa.Esses componentes de carga negativa incluem, mas não estar limitados a,sais biliares, ácidos biliares, ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenode-soxicólico, ácido taurocólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroque-nodesoxicólico, ácido litocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desidrocólico eoutros; fosfolipídios incluindo Iecitina (gema de ovo) fosfolipídios de baseque incluem as seguintes fosfatidilcolinas: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, pal-mitoilinoleoilfosfatidilcolina, estearoilinoleoilfosfatidilcolina, estearoiloleoilfos-fatidilcolina, estearoilaraquiidoilfosfatidilcolina, e dipalmitoilfosfatidilcolina.Outros fosfolipídios incluindo L-a-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoil-fosfatidilcolina (DOPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina desoja hidrogenada (HSPC), e outros compostos relacionados. Os tensoativosde carga negativa ou emulsificantes também são apropriados como aditivos,por exemplo, colesteril sulfato de sódio e similares.Em algumas modalidades, a composição é apropriada para ad-ministração a um ser humano. Em algumas modalidades, a composição éapropriada para administração a um mamífero, como, dentro do contextoveterinário, animais de estimação domésticos e animais agrícolas. Existeuma ampla variedade de formulações apropriadas da composição inventiva(ver, por exemplo, Patentes U.S. NsS 5,916,596 e 6,096,331). As seguintesformulações e métodos são meramente exemplares e não são de modo al-gum limitantes. Formulações apropriadas para administração oral podemcompreender (a) soluções líquidas, como uma quantidade eficaz do compos-to to dissolvido em diluentes, tais como água, solução salina, ou suco de laran-ja, (b) cápsulas, sachês ou comprimidos, contendo, cada um, uma quantida-de predeterminada do ingrediente ativo, na forma de sólidos ou grânulos, (c)suspensões em um líquido apropriado, (d) emulsões apropriadas e (e) pós.As formas em comprimido podem incluir uma ou mais de lactose, manitol,amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina, acácia, gelatina,dióxido de silicone coloidal, croscarmelose de sódio, talco, estearato demagnésio, ácido esteárico e outros excipientes, corantes, diluentes, agentesde tamponamento, agentes umectantes, conservantes, agentes aromatizan-tes, e excipientes farmacologicamente compatíveis. As formas em pastilhaspodem compreender o ingrediente ativo em um aroma, habitualmente saca-rose ou acácia ou tragacanto, bem como pastilhas compreendendo o ingre-diente ativo em uma base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarosee acácia, emulsões, géis e os similares contendo, além do ingrediente ativo,tais excipientes como são conhecidos na técnica.
Formulações apropriadas para administração parenteral incluemsoluções estéreis isotônicas para injeção, aquosas e não aquosas, que po-dem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos que tornam aformulação compatível com o sangue do receptor pretendido, e suspensõesestéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão,solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes e conservantes. As for-mulações podem ser apresentadas em recipientes vedados em dose unitáriaou em múltiplas doses, como ampolas e frascos, e podem ser armazenadasem condição de congelamento-secagem (IiofiIizadas) éxiigindo apenas a a-dição do excipiente líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imedia-tamente antes do uso. Soluções e suspensões injetáveis extemporâneaspodem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos dostipos previamente descritos. As formulações injetáveis são preferidas.
As formulações apropriadas para administração em aerossol quecompreendem a composição inventiva incluem soluções estéreis isotônicasaquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteri-ostatos, e solutos, bem como suspensões estéreis aquosas e não aquosas,que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessan-tes, estabilizantes, e conservantes, isoladamente ou em combinação comoutros componentes apropriados, que podem ser feitos em formulações emaerossol para administração por inalação. Essas formulações em aerossolpodem ser colocadas em propelentes pressurizados aceitáveis, tais comodiclorodifluorometano, propano, nitrogênio, e similares. Também podem serformuladas como farmacêuticos para preparações não pressurizadas, taiscomo nebulizador ou atomizador.
Em algumas modalidades, a composição é formulada para teruma faixa de pH de cerca de 4,5 a cerca de 9,0, incluindo por exemplo faixasde pH de qualquer uma de cerca de 5,0 a cerca de 8,0, de cerca de 6,5 acerca.de 7,5, e de cerca de 6,5 a cerca de 7,0. Em algümas modalidades, opH da composição é formulado para não menos de cerca de 6, incluindo, porexemplo, não menos do que cerca de qualquer um de 6,5, 7, ou 8 (comocerca de 8). A composição também pode ser tornada isotônica com o san-gue pela adição de um modificador de tonicidade apropriado, como o glice-rol.
São também fornecidos artigos de fabricação compreendendoas composições descritas a seguir em embalagem apropriada. As embala-gens apropriadas para composições descritas abaixo são conhecidas natécnica e incluem, por exemplo, frascos (tais como frascos vedados), vasos,ampolas, garrafas, jarras, embalagens flexíveis (por exemplo, bolsas deplástico ou Mylar seladas), e similares. Esses artigos de fabricação podemser ainda esterilizados e/ou selados. São também fornecidas formas de do-sagem unitária compreendendo as composições descritas a seguir. Essasformas de dosagem unitária podem ser armazenadas em uma embalagemapropriada em dosagens unitárias isoladas ou múltiplas e podem ser aindaesterilizadas e seladas.
A presente invenção também fornece estojos compreendendocomposições (ou formas de dosagens unitárias e/ou artigos de fabricação)descritas a seguir e pode ainda compreender instruções sobre métodos parautilizar a composição, tais como usos descritos de modo mais detalhado aseguir. Em algumas modalidades, o estojo da invenção compreende a em-balagem descrita acima. Em outras modalidades, o estojo da invenção com-preende a embalagem descrita acima e uma segunda embalagem compre-endendo um tampão. Em algumas modalidades, a invenção fornece um es-tojo compreendendo (1) uma composição compreendendo um agente far-macêutico pouco hidrossolúvel e uma proteína veículo; e (2) um agente an-timicrobiano, em que a composição do agente farmacêutico pouco hidrosso-lúvel/proteína e o agente antimicrobiano estão presentes em embalagensseparadas, e em que o crescimento microbiano significativo na composiçãoé inibido pela adição do agente antimicrobiano à composição do agente far-macêutico pouco hidrossolúvel/proteína. Em algumas modalidades, o estojoainda compreende uma instrução para adição do agente antimicrobiano àcomposição farmacêutica/proteína. Os estojos descritos a seguir podem ain-da incluir outros materiais desejáveis dentro de um ponto de vista comerciale do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas ebulas do produto, com instruções para a realização de quaisquer métodosdescritos a seguir.
Estojos também podem ser fornecidos contendo dosagens sufi-cientes do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel (como o paclitaxel) con-forme descrito a seguir para proporcionar um tratamento eficaz a um indiví-duo por um período de tempo extenso, como qualquer uma de uma semana,2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais. Os estojostambém podem incluir múltiplas doses unitárias do agente farmacêutico pou-co hidrossolúvel e composições farmacêuticas e instruções para uso e em-baladas em quantidades suficientes para armazenamento e uso em farmá-cias, por exemplo, farmácias de hospitais e farmácias de aviamento.
Métodos para efetuar e utilizar as composições
São também fornecidos métodos para fazer e utilizar composi-ções descritas a seguir. Por exemplo, é apresentado um método de prepararuma composição compreendendo um agente farmacêutico pouco hidrosso-lúvel (como um taxano, por exemplo, paclitaxel, docetaxel, ou ortataxel),uma proteína veículo (como albumina), e um agente antimicrobiano, em queo crescimento microbiano significativo é inibido na composição, compreen-dendo a combinação (tal como admistura) de uma composição contendo umagente farmacêutico pouco hidrossolúvel e uma proteína veículo com umagente antimicrobiano.
Métodos de fazer composições contendo proteínas veículos eagentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis são conhecidos na técnica. Porexemplo, nanopartículas contendo agentes farmacêuticos pouco hidrossolú-veis (como paclitaxel) e proteína veículo (como a albumina) podem ser pre-paradas em condições de altas forças de cisalhamento (por exemplo, soni-cação, homogeneização de alta pressão, ou similares). Esses métodos sãodescritos, por exemplo, nas Patentes U.S. NsS 5,916,596; 6,506,405; e6,537,579 e também na Publicação de Patente U.S. Ne 2005/0004002A1.
Em resumo, o fármaco pouco hidrossolúvel (como o docetaxel) édissolvido em um solvente orgânico, e a solução pode ser adicionada a umasolução de albumina sérica humana. A mistura é submetida à homogeneiza-ção à alta pressão. O solvente orgânico pode ser então removido por evapo-ração. A dispersão obtida pode ser ainda liofilizada. Os solventes orgânicosapropriados incluem, por exemplo, cetonas, ésteres, éteres, solventes clora-dos, e outros solventes conhecidos na técnica. Por exemplo, o solvente or-gânico pode ser cloreto de metileno e clorofórmio/etanol (por exemplo, comuma relação de 1 : 9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1,6:1, 7:1, 8:1, ou 9:1).O agente antimicrobiano pode ser admisturado com o agentefarmacêutico pouco hidrossolúvel e/ou a proteína veículo durante a prepara-ção da composição do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel/proteínaveículo, ou adicionado após a preparação da composição do agente farma-cêutico pouco hidrossolúvel/proteína veículo. Por exemplo, o agente antimi-crobiano pode ser adicionado juntamente com um meio aquoso utilizado pa-ra reconstituir/suspender a composição do agente farmacêutico pouco hi-drossolúvel/proteína veículo ou adicionado a uma suspensão aquosa do a-gente farmacêutico pouco hidrossolúvel associado à proteína veículo. Emalgumas modalidades, o agente antimicrobiano é admisturado com a com-posição do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel/proteína veículo antesda liofilização. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é adicio-nado à composição do agente farmacêutico liofilizado/proteína veículo.
Em algumas modalidades, quando a adição do agente antimi-crobiano modifica o pH da composição, os pH na composição em geral (masnão necessariamente) são ajustados a um pH desejado. Valores exemplaresde pH das composições incluem, por exemplo, valores na faixa de cerca de5 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades, o pH de uma composição é a-justado para não menos de cerca de 6, incluindo por exemplo não menos doque qualquer um de cerca de 6,5, 7, ou 8 (como cerca de 8).
São também fornecidos métodos para fazer composições farma-cêuticas compreendendo a combinação de qualquer uma das composiçõesdescritas a seguir (incluindo aquelas acima) com um excipiente farmaceuti-camente aceitável.
São também fornecidos a seguir métodos de utilizar as composi-ções da presente invenção. Em algumas modalidades, é fornecido um méto-do para o tratamento de uma doença ou afecção que responde a um agentefarmacêutico pouco hidrossolúvel, que compreende a administração de umacomposição compreendendo uma quantidade eficaz de um agente farma-cêutico pouco hidrossolúvel, de uma proteína veículo, e de um agente anti-microbiano, em que o crescimento microbiano significativo é inibido na com-posição. Por exemplo, em algumas modalidades, é fornecido um método detratamento do câncer em um indivíduo (como um ser humano) que inclui aadministração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um agente antineo-plásico pouco hidrossolúvel (como taxano), de uma proteína veículo e de umagente antimicrobiano, em que o crescimento microbiano significativo é ini-bido na composição. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano es-tá em uma quantidade que é suficiente para inibir o crescimento microbianosignificativo na composição. Em algumas modalidades, o agente antimicro-biano na composição ainda está em uma quantidade que não provocaquaisquer efeitos toxicológicos quando a composição é administrada a umindivíduo (como um ser humano).
O termo "quantidade eficaz" utilizado a seguir refere-se a umaquantidade de um composto ou composição suficiente para tratar um distúr-bio, uma afecção ou doença específica, tal como melhorar, paliar, reduzire/ou retardar um ou mais de seus sintomas. Com referência aos cânceres ououtra proliferação celular prejudicial, uma quantidade eficaz compreendeuma quantidade suficiente para causar a regressão de um tumor e/ou umadiminuição na taxa de crescimento do tumor (como a supressão do cresci-mento do tumor). Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é umaquantidade suficiente para retardar o desenvolvimento. Em algumas modali-dades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir aocorrência e/ou recorrência. Uma quantidade eficaz pode ser administradaem uma ou mais administrações.
Os cânceres a serem tratados por composições descritas a se-guir (como uma composição compreendendo um agente antineoplásico, co-mo taxano, rapamicina, e 17-AAG) incluem, mas não estar limitados a, car-cinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia. Exemplos de cânceres quepodem ser tratados por composições descritas a seguir incluem, mas nãoestão limitados a, câncer de células escamosas, câncer de pulmão (incluindocâncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células nãopequenas, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão),câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago(incluindo câncer gastrintestinal), câncer pancreático, glioblastoma, câncercervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma,câncer de mama, câncer de cólon, melanoma, carcinoma endometrical ouuterino, carcinoma de glândulas salivares, câncer de rim ou renal, câncer defígado, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer da tireóide, carcinoma he-pático, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer retal, sarcomade tecidos moles, sarcoma de Kaposi, Iinfoma de células B (incluindo Iinfomanão- Hodgkin de baixo grau/folicular (LNH), LNH linfocítico pequeno (SL),LNH de grau intermediário/folicular, LNH difuso de grau intermediário, LNHimunoblástico de alto grau, LNH linfoblástico de alto grau, LNH de célulasnão-clivadas pequenas de alto grau, LNH com doença volumosa, Iinfoma decélulas do manto, Iinfoma relacionado com a AIDS, e macroglobulinemia deWaldenstrom), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia linfoblástica agu-da (LLA), mieíoma, leucemia de células pilosas, leucemia mieloblástica crô-nica, e distúrbio Iinfoproliferativo pós-transplante (PTLD), bem como prolife-ração vascular anormal associada a facomatoses, edema (como aquele as-sociado a tumores cerebrais), e síndrome de Meigs. Em algumas modalida-des, é fornecido um método de tratamento do câncer metastático (isto é, umcâncer que metastatizou a partir de um tumor primário). Em algumas moda-lidades, é fornecido um método para reduzir a proliferação celular e/ou a mi-gração celular. Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata-- mento da hiperplasia.
Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratamen-to de câncer em estágio(s) avançado(s). Em algumas modalidades, são for-necidos métodos de tratamento de câncer de mama (que pode ser HER2positivo ou HER2 negativo), incluindo, por exemplo, o câncer de mama a-vançado, o câncer de mama de estágio IV, o câncer de mama localmenteavançado, e o câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, ocâncer é um câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão decélulas não pequenas (NSCLC, como NSCLC avançado), câncer de pulmãode pequenas células (SCLC, como o SCLC avançado), e nèòplasia tumoralsólida avançada no pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é um cân-cer ovariano, câncer de cabeça e pescoço, neoplasias gástricas, melanoma(incluindo o melanoma metastático), câncer colorretal, câncer pancreático, etumores sólidos (como tumores sólidos avançados). Em algumas modalida-des, o câncer é qualquer um de (e, em algumas modalidades, selecionado apartir do grupo consistindo em) câncer de mama, câncer colorretal, câncerretal, câncer de pulmão de células não pequenas, Iinfoma não-Hodgkin (L-NH), câncer de células renais, câncer de próstata, câncer de fígado, câncerpancreático, sarcoma de tecidos moles, sarcoma de Kaposi, carcinoma car-cinóide, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer ovariano, mesoteli-oma, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, e mieloma múltiplo. Em algu-mas modalidades, o câncer é um tumor sólido.
O indivíduo apropriado para receber essas composições depen-de da natureza do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, bem como dadoença/afecção/distúrbio a serem tratados e/ou prevenidos. Por conseguin-te, o termo indivíduo inclui quaisquer vertebrados, mamíferos e seres huma-nos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero, incluindo, masnão limitado a, seres humanos, bovinos, eqüinos, felinos, caninos, roedoresou primatas. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
As composições descritas a seguir podem ser administradas iso-ladamente ou em combinação com outros agentes farmacêuticos, incluindoagentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis. Por exemplo, quando a com-posição contém um taxano (como o paclitaxel), ele pode ser co-administradocom um ou mais outros agentes quimioterápiços incluindo, mas não limita-dos a, carboplatina, navelbine® (vinorelbina), antraciclina (Doxil), Iapatinibe(GW57016), Herceptin, gencitabina (Gemzar®), capecitabina (Xeloda®), alim-ta, cisplatina, 5-fluoruracila, epirrubicina, ciclofosfamida, avastin, velcade®,etc. Em algumas modalidades, a composição do taxano é co-administradacom um agente quimioterápico selecionado a partir do grupo constituído porantimetabólitos (incluindo análogos nucleosídeos), agentes à base de plati-na, agentes alquilantes, inibidores da tirosina cinase, antibióticos da antraci-clina, alcalóides da vinca, inibidores dos proteassomas, macrolídios, e inibi-dores da topoisomerase. Eses outros agentes farmacêuticos podem estarpresentes na mesma composição que o fármaco (como taxano), ou em umacomposição separada que é administrada simultaneamente ou seqüencial-mente com a composição contendo o fármaco (como taxano). Os métodosde terapia de combinação que utilizam formulações em nanopartículas detaxano com outros agentes (ou métodos terapêuticos) foram descritos noPedidode Patente N2 PCT/US2006/006167.
A dose da composição inventiva administrada a um indivíduo(como um ser humano) irá variar com a composição particular, o método deadministração e a doença particular que está sendo tratada. A dose deve sersuficiente para produzir uma resposta desejável, como uma resposta tera-pêutica ou profilática a uma doença particular. Por exemplo, a dosagem depaclitaxel na composição pode estar na faixa de 100-400 mg/m2 quando ad-ministrada em um esquema de 3 semanas, ou de 50-250 mg/m2 quandoadministrada em um esquema semanal. Além disso, se for administrada emum esquema metronômico (por exemplo, diariamente ou algumas vezes porsemana), a dosagem pode estar na faixa de cerca de 5-75 mg/m2
As composições descritas a seguir podem ser administradas aum indivíduo (como um ser humano) por diversas vias, incluindo, por exem-plo, vias intravenosa, intra-arterial, intrapulmonar, oral, por inalação, intrave-sicular, intramuscular, intratraqueal, subcutânea, intra-ocular, intratecal,transmucosa, e transdérmica. Por exemplo, a composição inventiva pode seradministrada por inalação para o tratamento de distúrbios do trato respirató-rio. A composição pode ser utilizada para tratar afecções respiratórioas, co-mo fibrose pulmonar, bronquiolite obliterante, câncer de pulmão, carcinomabroncoalveolar, e similares.
São também fornecidos a seguir métodos para reduzir os efeitoscolaterais associados à administração de um agente farmacêutico poucohidrossolúvel a um ser humano, compreendendo a administração a um serhumano de uma composição farmacêutica compreendendo o agente farma-cêutico pouco hidrossolúvel, a proteína veículo, e um agente antimicrobiano,em que o crescimento microbiano significativo é inibido na composição. Porexemplo, a invenção fornece métodos para reduzir vários efeitos colateraisassociados à administração do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel,incluindo, mas não limitado a, mielossupressão, neurotóxicidade, hipersensi-bilidade, inflamação, irritação venosa, flebite, dor, irritação cutânea, neuropa-tia periférica, febre neutropênica, reação anafilática, toxicidade hematológi-ca, e toxicidade cerebral ou neurológica, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, é fornecido um método de reduzir reações de hiper-sensibilidade associadas à administração do agente farmacêutico pouco hi-drossolúvel, incluindo, por exemplo, exantemas cutâneos graves, urticária,rubor, dispnéia, taquicardia, e similares. Em algumas modalidades, o agenteantimicrobianò está presente em uma quantidade que é eficaz para inibir ocrescimento microbiano significativo na composição farmacêutica. Em algu-mas modalidades, o agente antimicrobiano na composição está ainda emuma quantidade que não provoca quaisquer efeitos toxicológicos ou em umnível em que um efeito colateral potencial pode ser controlado ou toleradoquando a composição é administrada a um indivíduo.
Além disso, é fornecido um método de aumentar o prazo de vali-dade de uma composição líquida compreendendo um agente farmacêuticopouco hidrossolúvel e uma proteína veículo. Por exemplo, em algumas mo-dalidades, a invenção proporciona um método de manter uma composição(tal como uma composição farmacêutica) compreendendo um agente farma-cêutico pouco hidrossolúvel e uma proteína veículo preservada contra ocrescimento microbiano (isto é, estéril ou substancialmente isenta de cres-cimento microbiano significativo) durante pelo menos 24 horas em um meioaquoso, compreendendo a adição, à composição, de um agente antimicrobi-ano em uma quantidade eficaz para inibir o crescimento microbiano significa-tivo em uma composição. Em algumas modalidades, são fornecidos méto-dos de inibir o crescimento microbiano em uma composição (particularmenteem uma composição farmacêutica) compreendendo uma proteína veículo eum agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, compreendendo a adição, àcomposição, de um agente antimicrobiano em uma quantidade eficaz parainibir o crescimento microbiano significativo na composição.
O agente antimicrobiano pode ser admisturado com o agentefarmacêutico pouco hidrossolúvel e/ou a proteína veículo durante a prepara-ção da composição do agente farmacêutico pouco hidrossoluvel/proteínaveículo, ou adicionado juntamente com um meio aquoso utilizado para re-constituir a composição do farmacêutico/proteína veículo. Em algumas mo-dalidades, são fornecidos métodos para manter uma composição preservadacontra o crescimento microbiano (isto é, estéril ou substancialmente isentade crescimento microbiano significativo) durante pelo menos qualquer umade 24, 36, 48, 60, 72, 84, ou 96 horas.
Em um aspecto adicional da invenção é fornecido o uso dascomposições descritas a seguir na fabricação de um medicamento, particu-larmente, a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de afec-ções descritas a seguir. Além disso, as composições farmacêuticas domesmo, variadamente descritas a seguir, também são destinadas para usona fabricação de um medicamento para uso no tratamento de afecções e, deacordo com os métodos, descritas a seguir, a não ser que assinalado de ou-tro modo.
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar, mas nãoestão limitados, a invenção.Exemplo 1
Este exemplo fornece formulações do paclitaxel/albumina e con-servantes.
As composições são preparadas essencialmente conforme des-crito nas Patentes U.S. N2S 5,439,686 e 5,916,596. Em resumo, o paclitaxelé dissolvido em um solvente orgânico (tal como cloreto de metileno ou umamistura de clorofórmio/etanol), e a solução é adicionada a uma solução dealbumina sérica humana. Uma quantidade apropriada de um agente antimi-crobiano é então adicionada à mistura.
A mistura é homogeneizada durante 5 minutos em baixa RPMpara formar uma emulsão bruta e, a seguir, transferida em um homogenei-zador de alta pressão. A emulsificação é realizada a 62 - 276 MPa (9000 -40.000 psi), enquanto a emulsão é reciclada por pelo menos 5 ciclos. O sis-tema resultante é transferido em um evaporador rotativo, e solvente orgânicoé rapidamente removido a 40°C, em pressão reduzida (30 mm Hg) durante20-30 minutos. A dispersão é então adicionalmente liofilizada durante 48horas. A torta resultante pode ser facilmente reconstituída para a dispersãooriginal através da adição de água estéril ou de solução salina, que podemconter agente(s) antimicrobiano(s) adicional(is).
As formulações exemplares de composições que podem serpreparadas são fornecidas abaixo (apenas as concentrações de paclitaxel,de albumina humana, e do agente antimicrobiano são fornecidas):
Formulação 1 : 5 mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albuminahumana; 0,25 ml de metabissulfito de sódio
Formulação 2: 5 mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albumina hu-mana; 0,05 mg/ml de edetato dissódico
Formulação 3: 5 mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albumina hu-mana; 0,5 mg/ml de sorbato de potássio
Formulação 4: 5 mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albumina hu-mana; 1 mg/ml de benzoato de sódio
Formulação 5: 7 mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albumina hu-mana; 1 mg/ml de ascorbato de sódio
Formulação 6: 7 mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albuminahumana; 1 mg/ml de metil parabeno
Formulação 7: 7 mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albuminahumana; 1 mg/ml de álcool benzílicoExemplo 2
Este exemplo demonstra como determinar a eficácia dos agen-tes antimicrobianos em uma composjção descrita no Exemplo 1.
As capacidades de inibição do crescimento dos agentes antimi-crobianos nas formulações descritas no Exemplo 1 são avaliadas utilizandotécnicas de filtração em membranas e culturas em caldo. Aproximadamente50-200 unidades formadoras de colônias (CFU) por mL de quatro organis-mos padrões recomendados pela United States Pharcacopecia (USP) paratestes de eficácia de conservantes são inoculadas em cada formulação. Es-ses quatro organismos são identificados da seguinte maneira: Staphylococ-cus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas ae-ruginosa (ATCC 9027), e Candida albicans (ATCC 10231). Além desses or-ganismos, S. epidermidis (ATCC 12228) e S. aureus (coagulase negativo,ATCC 27734) também podem ser testados. Após inoculação dos organis-mos do teste, as formulações para teste são incubadas a 30-35°C. São de-terminadas as contagens viáveis do organismo do teste em determinadosmomentos escolhidos (tal como imediatamente após a inoculação e depoisde 24 horas de incubação a 30-35°C).
O agente antimicrobiano na formulação é considerado eficaz seo agente antimicrobiano for capaz de retardar o crescimento de microorga-nismos na composição para não mais do que 1 Iog de aumento (10 vezes)em 24 horas após contaminação extrínseca.
Exemplo 3
Este exemplo demonstra uma melhora do tempo de reconstitui-ção em formulações de paclitaxel e albumina contendo açúcar. As composi-ções foram preparadas essencialmente conforme descrito nas Patentes U.S.Nq 5,439,686 e 5,916,596, na presença ou ausência dè açúcar. Em resumo,o paclitaxel foi dissolvido em uma mistura de clorofórmio/etanol (1:1), e asolução foi adicionada a uma solução de albumina sérica humana. A misturafoi homogeneizada durante 5 minutos em baixa RPM para formar uma emul-são bruta e, a seguir, transferida para um homogeneizador de alta pressão.A emulsificação foi efetuada em 62 - 376 MPa (9000 - 40.000 psi), enquantoa emulsão foi reciclada por pelo menos 5 ciclos. O sistema resultante foitransferido em um evaporador rotativo, e o clorofórmio/etanol foi rapidamen-te removido a 40°C, em pressão reduzida (30 mm Hg) durante 20-30 minu-tos. Em seguida, a dispersão foi adicionalmente Iiofilizada por 48 horas. Atorta resultando foi facilmente reconstituída para a dispersão original atravésda adição de água estéril ou solução salina, que podem conter agente(s)antimicrobiano(s) adicional(is).
Foi adicionado açúcar à solução de albumina sérica humana ouà dispersão antes da liofilização.
Não foram adicionados agentes antimicrobianos nesse experi-mento particular, embora possam ser adicionados.As seguintes formulações foram preparadas:
Formulação 1 : A suspensão antes da liofilização continha 5mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml d ealbumina humana; 10 mg/ml de manitol. Asuspensão foi despejada em frascos com 250 mg de paclitaxel por frasco.
Formulação 2: A suspensão antes da liofilização continha 5mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albumina humana; 10 mg/ml de sacarose.A suspensão foi despejada em frascos with 250 mg de paclitaxel por frasco.
Formulação 3: A suspensão antes da liofilização continha 7mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albumina humana; 90 mg/ml de sacaroseA suspensão foi despejada em frascos com 300 mg de paclitaxel por frasco.
Formulação 4: A suspensão antes da liofilização continha 7mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albumina humana; 50 mg/ml de manitol. Asuspensão foi despejada em frascos com 300 mg de paclitaxel por frasco.
Formulação 5: A suspensão antes da liofilização continha 7mg/ml de paclitaxel; 56 mg/ml de albumina humana. A suspensão foi despe-jada em frascos com 300 mg de paclitaxel por frasco.
Os produtos Iiofilizados das formulações 3 e 4 foram reconstituí-dos em menos de 2 minutos. Os tempos de reconstituição para os produtosliofilizados das formulações 1, 2 e 5 foram semelhantes e entre cerca de 8-12 minutos. Foi surpreendentemente constatado que 10mg/ml de açúcaresnão foram suficientes para diminuir significativamente o tempo de reconstitu-ição para o nafc-paclitaxel. Cerca de 50-90 mg/ml de açúcares foram neces-sários para reduzir o tempo de reconstituição.
Exemplo 4
Este exemplo demonstra adicionalemente propriedades vantajo-sas das formulações de paclitaxel/albumina contendo açúcar.
Em um experimento, a composição de paclitaxel e albumina(nab- paclitaxel) foi preparada com e sem a presença de açúcares, conformedescrito acima. Foram preparados frascos Iiofilizados de albumina-paclitaxelcontendo 300 mg por frasco para ambas as formulações. A formulação àbase de açúcar continha sacarose em uma concentração de 90 mg/ml. Osprodutos Iiofilizados foram submetidos a condições de estabilidade acelera-da a 55°C por um período de até 30 dias. A porcentagem de impureza de 7-epitaxol foi determinada no caso de cada formulação, e no tempo zero foi deaproximadamente 0,1%. Com 15 dias e 30 dias a 55°C, foi verificado que onível de impureza para a formulação isenta de açúcar foi de 0,6% e 0,8%,respectivamente, e foi verificado que o nível de impureza da formulação àbase de açúcar foi de 0,4% e 0,6%, respectivamente. Com base na geraçãode impureza surpreendentemente baixa na formulação à base de açúcar,seu prazo de validade deve ser substancialmente mais longo do que o daformulação isenta de açúcar.
Em outro experimento, aproximadamente 1500 ml da suspensãolíquida de cada formulação contendo cerca de 7 mg/ml of de paclitaxel, 56mg/ml de albumina humana, e 90 mg/ml de sacarose foram submetidos àfiltração através de uma série de filtros com um filtro final de 0,2 μητι (cápsulaEKV 200cm2). A filtrabilidade de cada formulação foi avaliada com base naquantidade de volume da suspensão de nanopartículas filtrável através dofiltro. Para a formulação isenta de açúcar, o volume máximo filtrável foi de1300 ml, ponto em que a pressão de filtração aumentou além de (25 psi),indicando obstrução ou saturação da membrana do filtro. Para a formulaçãoa base de açúcar, foi observado um aumento substancial da filtrabilidadesem aumento da pressão para 1500 ml filtrados. Isso demonstra surpreen-... dentemente que a formulação de nab- paclitaxel a base de açúcar é filtradamais prontamente com perda mínima de potência em comparação com aformulação sem açúcares.
Exemplo 5
Este exemplo demonstra que as naò-formulações podem servircomo meio de crescimento para microorganismos no caso de contaminaçãoadventícia. As formulações continham 5 mg/ml de docetaxel, paclitaxel, e 17-AAG, respectivamente.
Quatro cepas de microorganismos foram usadas no experimen-to: E. coli (ATCC Lot #97-08/Lot #483284); S. aureus (ATCC Lot#1836394/Lot #485823); C. albicans (ATCC Lot #98-01 A/Lot #443131); P.aeruginosa (ATCC Lot #378667/Lot #484882).100-600 μΙ (aproximadamente 100-200 CFU/ml) de cada cepa foiinoculado em 2ml de tubo de amostra de batelada de teste (Veja Tabela 1,cada amostra foi duplicada) e 2 ml de TSB como controle. Placas de Ágar deSoja Tríptica (TSA) foram inoculadas com 10% das amostras (20 gotas deum "loop" descartável estéril de 10 μΙ), duplicadas para cada amostra. Asplacas de TSA foram incubadas aerobicamente a 25°C ± 1°C na incubadorade temperatura controlada. As contagens da colônia para o organismo deteste e a CFU/ml foram determinadas em 0 hora, 24 horas e 48 horas apósinoculação microbiana.
A formulação é julgada como "Sim" (isto é, a formulação passouno teste) se a formulação mostrar não mais do que 10- dobras de aumentono crescimento microbiano durante um período de 24 horas ou um períodode 48 horas.
Tabela 1. Crescimento microbiano em 48 horas após a inoculação
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Aprovado = Sim (Y) ou Não (N).
A/a£>-paclitaxel (formulação de paclitaxel de nanopartículas dealbuminaa) sem agentes antimicrobianos (Abraxane), nab-docetaxel (formu-lação de docetaxel de nanopartículas de albuminaa) sem agentes antimicro-bianos e nab-11 AAG (formulação de 17-AAG de nanopartículas de albumi-naa) sem agente antimicrobiano todos apresentaram crescimento bacterianosubstancial (>10 dobras) durante um período de 24 ou 48 horas por pelomenos 3 de 4 testes de cepas bacterianas. Veja Tabela 1. Isso confirma quea contaminação adventícia de uma nab- formulação sem quaisquer inibido-res de crescimento pode resultar em >10-dobras de aumento no crescimentode microorganismos durante 24 ou 48 horas.
Nab-docetaxel com 200 mM de citrato, por outro lado, mostrousupressão microbiana em 24 e 48 horas exceto no caso de E. coli. Isso foiremediado com a adição de EDTA. A complementação de EDTA para nab-docetaxel com citrate em qualquer um de 0,001%, 0,01%, 0,1% e 0,2% (pe-so/peso) suprimiu o crescimento da E. coli completamente.
Embora a invenção anterior tenha sido descrita com alguns deta-lhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza da compreensão,está evidente para aqueles versados na técnica que certas mudanças e mo-dificações menores serão praticadas. Portanto, a descrição e os exemplosnão devem ser considerados como limitando o escopo da invenção.

Claims (54)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a)nanopartíoculas compreendendo um agente farmacêutico pouco hidrossolú-vel e albumina, (b) um edetato, e (c) sacarose, em que o crescimento micro-biano significativo é inibido na composição.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a sacarose está em uma quantidade eficaz para elevar aestabilidade química da composição.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de que a composição tem elevada estabilidade química quan-do comparada com uma composição sem sacarose ou edetato.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição tem um prazo de valida-de maior quando comparada com uma composição sem sacarose ou edeta-to.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição tem oxidação reduzidaquando comparada com uma composição sem sacarose ou edetato.
6. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende umagente farmacêutico pouco hidrossolúvel, uma proteína veículo, e um açú-car, em que a composição pode ser reconstituída para uma suspensão a-quosa estável do agente farmacêutico pouco hidrossolúvel, e em que o tem-po de reconstituição da composição é inferior ao da composição sem açúcar,em que a concentração de açúcar na suspensão reconstituída é 20 a 100mg/mL, e em que a composição é uma composição enxuta.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que ainda compreende um agente antimicrobiano.
8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende umagente farmacêutico pouco hidrossolúvel, uma proteína veículo e um agenteantimicrobiano que não deferoxamina, em que o crescimento microbianosignificativo é inibido na composição.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que ainda compreende um açúcar.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 6, 7 e 9, caracterizada pelo fato de que o açúcar é sacarose.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 6, 7 e 10, caracterizada pelo fato de que o açúcar está em uma quanti-dade eficaz para aumentar a estabilidade química da composição.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 6 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição tem elevada esta-bilidade química quando comparada com uma composição sem açúcar ouagente antimicrobiano.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 6 a 12, caracterizada pelo fato de que a composição tem um prazo devalidade maior quando comparada com uma composição sem açúcar ouagente antimicrobiano.
14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 6 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição tem oxidação re-duzida quando comparada com uma composição sem açúcar ou agente an-timicrobiano.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 6 a 14, caracterizada pelo fato de que a proteína veículo é albumina.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade de agente antimi-crobiano na composição não causa um efeito toxicológico quando a compo-sição é administrada em um indivíduo.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 16, caracterizada pelo fato de que o agente antimicrobiano estápresente em uma quantidade eficaz para inibir a oxidação na composição.
18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 17, caracterizada pelo fato de que o agente antimicrobiano é umagente quelante.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracteriza-da pelo fato de que o agente quelante é selecionado a partir do grupo queconsiste em edetato, citrato, pentetato, trometamina, derivados dos mesmose misturas dos mesmos.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza-da pelo fato de que o agente quelante é um edetato.
21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 17, caracterizada pelo fato de que o agente antimicrobiano é umagente não-quelante.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza-da pelo fato de que o agente não-quelante é selecionado a partir do grupoque consiste em sulfitos, ácido benzóico, álcool benzílico, clorobutanol, pa-rabeno, derivados dos mesmos, e misturas dos mesmos.
23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5 e 15 a 22, caracterizada pelo fato de que a albumina é albuminade soro humano.
24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5 e 15 a 23, caracterizada pelo fato de que a relação de peso daalbumina para o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel na composição écerca de 18:1 ou menos.
25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a composição compreende na-nopartículas compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis.
26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5 e 15 a 23, caracterizada pelo fato de que a composição compre-ende nanopartículas de agentes farmacêuticos pouco hidrossolúveis revesti-dos com albumina.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, carac-terizada pelo fato de que as nanopartículas na composição têm um diâmetromédio não superior a cerca de 200 nm.
28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 27, caracterizada pelo fato de que a composição é estéril filtrável.
29. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 28, caracterizada pelo fato de que a composição é apropriada paraadministração parenteral.
30. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 29, caracterizada pelo fato de que o agente farmacêutico poucohidrossolúvel é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, do-cetaxel, ortataxel ou outro taxano, geldanamicina, 17-alil amino geldanamici-na, tiocolchicina dímero, rapamicina, ciclosporina, epotilona, radicicol, ecombretastatim.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 30, caracteriza-da pelo fato de que o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é um taxanoou um derivado do mesmo.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 31, caracteriza-da pelo fato de que o agente farmacêutico pouco hidrossolúvel é um taxano.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 32, caracteriza-da pelo fato de que o taxano é paclitaxel.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, caracteriza-da pelo fato de que a composição tem um teor de 7-epitaxol inferior quandocomparado com uma composição sem açúcar ou agente antimicrobiano.
35. Composição, de acordo com a reivindicação 33, caracteriza-da pelo fato de que a composição tem um teor de 7-epitaxol inferior quandocomparado com uma composição sem sacarose ou edetato.
36. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 33 a 35, caracterizada pelo fato de que a porcentagem de impureza de-7-epitaxol na composição com 15 dias a 55 0C é inferior a 0,6%.
37. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 33 a 36, caracterizada pelo fato de que a porcentagem de impureza de-7-epitaxol na composição com 30 dias a 55 0C é inferior a 0,8%.
38. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 20 e-23 a 37, caracterizada pelo fato de que a quantidade de edetato na compo-sição não causa um efeito toxicológico quando a composição é administradaem um indivíduo.
39. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 38, caracterizada pelo fato de que a composição não possui umcrescimento microbiano superior a cerca de 10 vezes durante um período de-24 horas mediante exposição a 10-103 unidades formadoras de colônias auma temperatura na faixa de 20 a 25 0C.
40. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, 20 e 23 a 39, caracterizada pelo fato de que o edetato está pre-sente em uma quantidade eficaz para inibir a oxidação na composição.
41. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, 20 e 23 a 39, caracterizada pelo fato de que o edetato é EDTA.
42. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, 20 e 23 a 40, caracterizada pelo fato de que ainda compreendecitrato.
43. Composição, de acordo com a reivindicação 42, caracteriza-da pelo fato de que compreende 200 mM de citrato e EDTA.
44. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, 20 e 23 a 43, caracterizada pelo fato de que a concentração deedetato na composição ou na suspensão reconstituída da composição é-0,03 a 0,1 mg /m!_.
45. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 44, caracterizada pelo fato de que o pH da composição não é infe-rior a cerca de 8.
46. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 45, caracterizada pelo fato de que é uma composição farmacêutica.
47. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 46, caracterizada pelo fato de que é estéril.
48. Frasco lacrado, caracterizado pelo fato de que compreendeuma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 47.
49. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma compo-sição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 47, e uma ins-trução de uso da composição para tratamento de doença.
50. Uso de uma composição, como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de ser na preparação deum medicamento para tratar uma doença.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de que a doença é câncer e o agente farmacêutico pouco hidrossolúvelé um agente antineoplásico.
52. Uso, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizadopelo fato de que a quantidade de agente antimicrobiano na composição nãocausa um efeito toxicológico quando a composição é administrada em umindivíduo.
53. Método de preservação de uma composição compreendendoum agente farmacêutico pouco hidrossolúvel e uma proteína veículo contra ocrescimento microbiano significativo, caracterizado pelo fato de que compre-ende adicionar à composição um agente antimicrobiano diferente de defero-xamina em uma quantidade eficaz para inibir o crescimento microbiano signi-ficativo na composição.
54. Método de preservação de uma composição compreenden-do: (a) nanopartíoculas compreendendo um agente farmacêutico pouco hi-drossolúvel e albumina, (b) sacarose contra o crescimento microbiano signi-ficativo, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar à composiçãoum agente antimicrobiano diferente de deferoxamina em uma quantidadeeficaz para inibir o crescimento microbiano significativo na composição.
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