BRPI0615335A2 - novos compostos de pirrolopiridina - Google Patents

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BRPI0615335A2
BRPI0615335A2 BRPI0615335-6A BRPI0615335A BRPI0615335A2 BR PI0615335 A2 BRPI0615335 A2 BR PI0615335A2 BR PI0615335 A BRPI0615335 A BR PI0615335A BR PI0615335 A2 BRPI0615335 A2 BR PI0615335A2
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Bena Ssa Boubia
Martine Barth
Jean Binet
Pierre Dodey
Christiane Legendre
Olivia Poupardin-Olivier
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Fournier Lab Sa
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Abstract

NOVOS COMPOSTOS DE PIRROLOPIRIDINA. A invenção refere-se a compostos baseados em pirrolopiridina da Fórmula geral (I), como definida nas reivindicações, e aos seus sais de adição farmacologicamente aceitáveis. A invenção também refere-se ao processo para a preaparação dos referidos compostos, a composições faramcêuticas que os contenham, e ao seu uso como substâncias farmalogicamente ativas, especialmente no tratamento de hipergliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, disfunção endotelial, doenças ardiovasculares, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas.

Description

°ί3 RELATORIO DESCRITIVO
Pedido de Patente de Invenção para "NOVOS COMPOSTOS DE PIRROLOPIRIDINA".
A presente invenção se refere a novos compostos de pirrolopiridina, a um processo para fabricá-los e ao seu uso terapêutico para a prevenção ou o tratamento de patologias envolvendo receptores nucleares do tipo PPAR.
Estado da Técnica
Na terapêutica, é sabido que as doenças do sistema cardiovascular são um fator de risco importante para a saúde. Estas doenças são muitas vezes a conseqüência de um alto nível de colesterol e/ou de triglicerídeos, e é por isso importante manter esses níveis abaixo dos valores comumente aceitos pela profissão médica.
No caso do colesterol, é particularmente necessário avaliar as quantidades de colesterol associadas a várias lipoproteínas, de modo a adaptar os tratamentos para reduzir os níveis de colesterol-LDL, ao mesmo tempo em que se mantém os níveis de colesterol-HDL. Entre as famílias conhecidas de compostos utilizados para regular esses parâmetros estão as estatinas, que são inibidoras da HMG CoA reductase, que essencialmente tornam possível tratar níveis excessivamente altos de colesterol-LDL, e os compostos da família dos fibratos, que atuam ativando os receptores nucleares PPARa (receptor alfa do proliferador ativado de peroxissomos) e que permitem que os níveis de triglicerídeos e de colesterol sejam reduzidos.
Um estudo dos receptores nucleares PPAR levou à identificação de três subtipos, conhecidos como PPARa, PPARy e PPAR6. Estes vários receptores, ao ligarem-se a certos fragmentos de DNA específicos, regulam a expressão de genes alvo que codificam proteínas envolvidas em mecanismos de regulação do metabolismo de lipídios (ver, por exemplo, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3, (14), 1649-1661).
Portanto:
· o PPARa é expresso essencialmente no fígado, e está
envolvido no catabolismo de ácidos graxos por regular a oxidação β- e ω- (J.
Lipid Res. (1996) 37, 907-925); os PPARys são expressos principalmente no tecido adiposo,
e estão envolvidos em mecanismos de regulação da glicemia;
o PPARÔ é expresso em toda parte, mas está presente
principalmente nos rins, no músculo esquelético, no coração e no intestino. Assim como os outros receptores do tipo PPAR, o PPARÔ forma um heterodímero com RXR (receptor retinóide X) e é então capaz de ligar-se a certos elementos de genes alvo do núcleo e de controlar fatores de transcrição. Dentre os vários estudos direcionados a este receptor nuclear, foi demonstrado, por exemplo, que a ativação do PPARÔ torna possível aumentar o nível de colesterol- HDL em camundongos db/db (FEBS Letters (2000), 473, 333-336) e em macacos Rhesus obesos dependentes de insulina, e promove o fluxo de colesterol via Apo Al em células THP-I humanas, (.Proc. Nat Ac. Sei EUA (2001), 98, 5306-5311).
O tratamento da diabetes tipo-2 não-insulinodependente permanece
insatisfatório, apesar da chegada ao mercado de numerosos derivados de
hipoglicemiantes orais para facilitar a secreção de insulina e para promover sua
ação sobre os tecidos periféricos alvo. Os agonistas do PPARy são geralmente
descritos quanto à melhoria da sensibilidade à insulina, e já foram observados
com as tiazolidinadionas (TZD). Novos agonistas de PPAR estão sendo desenvolvidos no tratamento
da diabetes tipo 2 e/ou da dislipidemia. Dentre os novos agonistas de PPAR, vários são ativadores de ao menos um dos três subtipos de PPAR α, δ e γ.
O aumento da freqüência dessas patologias demanda o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos que sejam ativos no caso dessas doenças: compostos que possuam excelentes atividades hipoglicemiantes e hipolipidemiantes e que ao mesmo tempo evitem os efeitos colaterais observados com astiazolidinadionas são conseqüentemente muito úteis no tratamento e/ou na profilaxia da diabetes tipo 2 não insulinodependente para a redução da resistência
à insulina periférica e normalização da glicemia.
Segundo os estudos destes vários receptores nucleares, aparentemente os compostos que sejam agonistas simultaneamente de dois, e preferivelmente de três, subtipos de receptores PPAR, podem possuir um perfil
30 farmacológico extremamente vantajoso para tratar simultaneamente de patologias tais como a hiperlipidemia, hipercolesterolemia e a diabetes, assim como várias doenças do sistema cardiovascular que são conseqüência de uma síndrome
metabólica.
A presente invenção se refere a ativadores ou moduladores de receptores PPAR. Esses compostos satisfazem os critérios farmacológicos
mencionados acima.
Dentre os documentos do estado da técnica que mencionam
compostos similares, os exemplos conhecidos estão incluídos nos documentos
WO 97/28149, WO 04/060871, WO 05/016335 e WO 05/016881, os quais
descrevem agonistas de receptores PPARÔ, no documento WO 01/60807, o qual
descreve agonistas de PPARa, ou nos documentos WO 05/009958 e WO
05/056522, os quais propõem compostos de indol que são atuantes sobre os
receptores PPAR.
É feita menção também dos documentos WO 02/071827 e
Bioorganic andMed Chem. LetterNol. 14 (11) pp. 259-2763 (06/2004), os quais descrevem derivados que são moduladores de receptores RXR e seus usos terapêuticos no tratamento de patologias envolvidas na síndrome metabólica.
Além disso, vários compostos de pirrolopiridina foram descritos no estado da técnica, por exemplo, certos intermediários revelados no documento WO 98/25611, cujos compostos reivindicados são atuantes sobre a trombose. Matéria da Invenção
A presente invenção se refere a novos derivados de pirrolopiridina que são ativadores de PPAR, e que são escolhidos a partir de: i) os compostos da fórmula:
na qual: cada Ri e R2 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C4 ou grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo CF3,
cada R3 e R4 representa independentemente um átomo de
hidrogênio ou um grupo alquila CrC4, n= 1,2 ou 3,
X represente uma ligação simples ou um átomo de oxigênio, Ar representa um núcleo aromático ou hetero-aromático escolhido dentre os grupos fenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, furil, tienil, pirrolil, piridil, bifenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronafttl, isoquinolil, quinolil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolil, benzimidazolil, benzopirazinil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzisoxazolil, 3,4-dihidro-l,4-benzoxazinil, 1,3-benzodioxolil, 2,3 -dihidrobenzodioxinil, imidazotiazolil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo 2 ou 3) substitutos escolhidos dentre os átomos halogênios e os grupos alquila C1-C6, alcoxi C1-C4, trifluorometil, trilfuorometoxi, nitro, acetil, acetilamino e di-alquilamino, em que cada grupo alquila contenha de 1 a 3 átomos de carbono ou heterociclos amino, ou oxazolil, tiazolil, pirazolil, pirrolidinil, piridil, pirimidinil, metüpirimidinil ou morfolinil, ii) seus sais farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com um segundo aspecto, a invenção se refere aos compostos acima mencionados quanto ao seu uso como substâncias farmacologicamente ativas, e também às composições farmacêuticas que os contenham.
Adicionalmente, a invenção se refere ao uso de ao menos um composto da fórmula (I) ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um princípio ativo para a preparação de um medicamento feito para uso terapêutico, especialmente no combate à hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, resistência à insulina, diabetes ou obesidade, e também a doenças cardiovasculares que são conseqüência de um desequilíbrio de lipoproteínas do soro. Os compostos de acordo com a invenção são úteis também como princípios ativos em medicamentos para a prevenção ou o tratamento de doenças associadas à disfunção endotelial, aterosclerose, ao infarto do miocárdio, hipertensão, problemas vasculares cerebrais, certas doenças inflamatórias, por exemplo, artrite reumatóide, e doenças neurodegenerativas, especialmente o mal de Alzheimer e o mal de Parkinson.
Descrição Detalhada
Na presente descrição, a expressão "grupo alquila C1-C11" (sendo 'n' um inteiro) significa uma cadeia baseada em hidrocarbonetos linear, ramificada ou parcial ou totalmente cíclica contendo de 1 a η átomos de carbono, a parte cíclica contendo ao menos 3 átomos de carbono. Por exemplo, e sem implicar limitações, um grupo alquila CrC6 pode ser um grupo metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-metiletil, 1-metilbutil, 1,1 -dimetilpropil, 1 -metilpentil, 1,1 -dimetilbutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou ciclopentilmetil. A expressão "alcoxi C1-Cn" (sendo 'n' um inteiro) significa um grupo RO- em que R represente um grupo alquila contendo de 1 a η átomos de carbono como definido previamente. O termo "halogênio" significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, sendo os átomos
de flúor e de cloro preferidos.
Os compostos da fórmula (I) em que R representa um átomo de
hidrogênio são ácidos carboxílicos que podem ser utilizados na forma de ácidos
livres ou na forma de sais, sendo os referidos sais obtidos através da combinação
do ácido com uma base orgânica ou mineral não tóxica e farmaceuticamente
aceitável. Dentre as bases minerais que podem ser utilizadas estão, por exemplo,
as aminas, amino alcoóis, aminoácidos básicos tais como lisina ou arginina, ou
compostos que comportem uma função de amônio quaternário, por exemplo,
betaína ou colina.
Os compostos da fórmula (I) em que os substitutos R3 e R4 são
diferentes possuem um centro assimétrico. Para esses compostos, a invenção abrange tanto o composto racêmico como cada um dos isômeros ópticos
considerados separadamente.
Uma família particular de compostos de acordo com a invenção
compreende os compostos da fórmula (I) mencionada anteriormente, na qual: Dentre os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, os compostos preferidos são aqueles em que:
Dentre os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, os compostos preferidos são também aqueles em que Ar representa um grupo fenil. Os compostos em que R1 representa um átomo de cloro ou um grupo
trifluorometil são também preferidos.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados de
acordo com um primeiro processo que consiste em:
a)
De acordo com uma primeira variante do processo de preparação, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos através de uma série de reações que consistem em: a)
Os compostos da invenção na forma de sais de um ácido da fórmula Ib com uma base orgânica ou mineral podem ser obtidos convencionalmente, pela utilização de métodos que são bem conhecidos pelos versados no assunto, por exemplo, através da mistura de quantidades estequiométricas do ácido e da base em um solvente, por exemplo, água ou uma mistura aquosa-alcoólica, e
então a liofilização da solução obtida.
Em algumas das etapas de reação descritas acima, é vantajosamente
possível substituir os métodos de aquecimento tradicionais por aquecimento por
microondas utilizando-se reatores adaptados a este modo de reação. Nesse caso,
uma pessoa habilidosa no assunto irá compreender que os tempos de
"aquecimento" serão consideravelmente reduzidos em comparação com os
tempos requeridos pelo aquecimento tradicional. Os exemplos que seguem a preparação de compostos de acordo com a fórmula (I) permitirão que a invenção seja compreendida com maior clareza.
Nesses exemplos, os quais não limitam o escopo da invenção, o termo "preparação" denota exemplos que descrevem a síntese de compostos intermediários e o termo "exemplos" são exemplos que descrevem a síntese de compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção. Entre as abreviaturas, "mM" significa milimols, THF significa tetrahidrofuran, DMF significa dimetilformamida, DME significa 1,2-dimetoxietano, DCM significa diclorometano e PdCl2dppf significa dicloro-l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno paládio (II).
Os pontos de fusão são medidos em um bloco de Kofler ou através da utilização de uma máquina de Mettlert e os valores espectrais de ressonância magnética nuclear são caracterizados pela mudança química calculada com relação ao TMS, pelo número de prótons associado ao sinal, e pela forma do sinal (s para iSinglet\ d para 'doublef, dd para 'doublet de doublets\ t para 'triplef, q para 'quadruplef, quin para 'quintuplef, m para 'multiplef). A freqüência de operação e o solvente utilizado são indicados para cada composto. A temperatura ambiente é igual a 20°C ± 5°C.
PREPARAÇÃO I 3-Amino-6-cloro-2-iodopiridina
23,2 g (180,5 mM) de amino-5-2-cloropiridina são misturados em
70 ml de diclorometano (DCM) e 180 ml de metanol, e 21,6 g (216 mM) de carbonato de cálcio e 75,3 g (226 mM) de dicloroiodato de benziltrimetilamônio são adicionados. A mistura de reação é mexida na temperatura ambiente por 16 horas, e então filtrada para remover os sais minerais. O filtrado é diluído com água e extraído com DCM. A fase orgânica obtida é lavada com solução de cloreto de sódio, e então com solução de tiossulfato de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Um óleo é obtido, o qual é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (80/20 e então 70/30; v/v). 13,9 g do produto esperado são assim obtidos na forma de um sólido de coloração alaranjada (rendimento = 30%).
PREPARAÇÃO II 3-[Di(benzenosulfonil)amino]-6-cloro-2-iodopiridina
Uma mistura de 13,75 g (54 mM) do composto de acordo com a Preparação I e 27,6 ml (216 mM) de cloreto de benzenosulfonila em 30 ml de piridina são mexidos por 60 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação é então diluída com água e extraída diversas vezes com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com solução N de ácido clorídrico, e então com solução de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 96%). m.p. = 2310C.
PREPARAÇÃO III Ar-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)benzenosulfonamida
15,46 g (29 mM) do composto de acordo com a Preparação II são misturados em 170 ml de dioxano e 77 ml de solução 3 M de hidróxido de potássio são adicionados. A mistura de reação é mexida sob suave refluxo do solvente por 1 hora, e então concentrada sob pressão reduzida. Um sólido de coloração bege é obtido, o qual é suspenso em 200 ml de água. A mistura é acidificada para pH de aproximadamente 4 através da adição de ácido clorídrico e é então extraída com diclorometano (DCM). A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. 10,32 g do produto esperado são assim obtidos na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 91%). m.p. = 132°C.
Exemplo 1
Acido 5-Cloro-l-(feniIsulfonil)-l//-pirrolo[3,2-Ã)piridina-2-
propanóico, metil éster
10,32 g (26,2 mM) do composto de acordo com a Preparação III, 30 ml de dimetilformamida, 460 mg (0,65 mM) de diclorobis(trifeni Ifos fina)- paládio, 250 mg (1,3 mM) de iodeto cuproso e 20 ml de dietilamina são ICS 9/128
misturados juntos. 3,5 g (31,25 mM) de metil 4-pentanoato são então adicionados com agitação, na temperatura ambiente, e a mistura de reação é mexida por 1 hora sob suave refluxo do solvente. A mistura de reação é então diluída com água e extraída diversas vezes com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom obtido é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (8/2; v/v). 8,02 g do produto esperado são assim obtidos na forma de um sólido amarelo (rendimento: 81%). m.p. = 108-115°C.
Exemplo 2
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lií-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2-
propanóico
1,5 g (4 mM) do éster obtido de acordo com o Exemplo 1 são misturados em 5 ml de tetrahidrofuran e uma solução de 332 mg (7,9 mM) de hidróxido de Htio (LiOHH2O) em 4 ml de água são adicionados. O meio de reação é mexido por 2 horas na temperatura ambiente e então acidificado para pH 3 com ácido clorídrico e extraído com DCM. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Um óleo levemente amarelo é obtido, o qual se cristaliza na forma de um sólido branco (rendimento - 77%).
m.p. = 185-187°C.
PREPARAÇÃO IV
3-Amino-2-iodo-6-(trifluorometil)piridina
3,85 g (12,3 mM) de sulfato de prata são adicionados, com agitação
e na temperatura ambiente, a uma solução de 2 g (12,3 mM) de 5-amino-2- (trifluorometil)-piridina em 100 ml de etanol. 3,13 g de iodina são então adicionados e a mistura de reação é mexida na temperatura ambiente por 24 horas. O sólido em suspensão no meio é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é suspenso em 200 ml de diclorometano e lavado com solução de hidróxido de sódio 5%, e então com água e secada sobre sulfato de magnésio. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida e 3,42 g do composto esperado são assim obtidos na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 96%). m.p. = 127°C.
PREPARAÇÃO V Ácido 6-(3-Amino-6-cloro-2-piridil)-5-hexinóico, metil éster
g (19,6 mM) do composto de acordo com a Preparação I, 20 ml de dimetilformamida, 345 mg (0,49 mM) de diclorobis(trifenilfosfma)-paládio, 187 mg (0,98 mM) de iodeto cuproso e 10 ml de dietilamina são misturados juntos. 2,97 g (23,5 mM) de metil 5-hexinoato são então adicionados com agitação, na temperatura ambiente, e a mistura de reação é mexida por 1 hora sob suave refluxo do solvente. A mistura de reação é então diluída com água e extraída diversas vezes com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O composto de óleo residual obtido é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (9/1; v/v). 4,15 g do produto esperado são assim obtidos na forma de um óleo (rendimento:
84%).
1H NMR (300 MHz5 DMSO) ô: 1,83 (quint, 2H); 2,47 (t, 2H); 2,54 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 5,63 (s, 2H); 7,10 (s, 2H). PREPARAÇÃO VI
Ácido 6-[3-[(6-Benzotiazolilsulfonil)aminol-6-cloro-2-piridil]-5-
hexinóico, metil éster
Uma solução de 1 g (4 mM) do composto obtido de acordo com a
Preparação V em 10 ml de piridina é preparada e 1,1 g (4,7 mM) de cloreto de 6- benzotiazolsulfonila são adicionados. A mistura é mexida por 3 horas na temperatura ambiente e então diluída com água e extraída com acetato etílico. A fase orgânica é lavada duas vezes com solução N de ácido clorídrico, e então com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (7/3; v/v). 1,07 g do composto esperado são assim obtidos na forma de um sólido amarelo (rendimento = 60%). m.p. = 134°C. £xemplo 3
Ácido l-(6-Benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
butanóico, metil éster
Uma mistura de 1 g (2,22 mM) de éster de acordo com a Preparação VI em 3 ml de 1,2-dicloroetano é preparada em um tubo de reator de microondas, e 403 mg (2,22 mM) de acetato de cobre (cúprico) são adicionados. A mistura é aquecida por microondas a 150°C por 30 minutos, e então resfriada, diluída com 6 ml de diclorometano e filtrada através de papel de Whatman. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (8/2; v/v). 500 mg do composto esperado são assim obtidos na forma de um sólido amarelo (rendimento = 50%).
m.p. = 55°C.
Exemplo 4
Ácido l-(6-Benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-l/í-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2- butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 3, o produto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 95%).
m.p. - 178°C.
PREPARAÇÃO VII
7V-[2-Iodo-6-(trifluorometil)-3-piridil]benzenosulfonamida
7 g (40 mM) de cloreto de benzenosulfonila são gradualmente adicionados, com agitação e na temperatura ambiente, a uma solução de 2,88 g (10 mM) do composto de acordo com a Preparação IV em 25 ml de piridina. A mistura de reação é mexida na temperatura ambiente por 24 horas, e então derramada em 300 ml de ácido clorídrico N congelado. O precipitado obtido é separado por filtração e lavado com água no filtro, e então agitado em um frasco com 40 ml de dioxano e 10 ml de solução 3 M de hidróxido de potássio, sob suave refluxo do solvente, por 2 horas. A mistura de reação é resfriada, diluída com 300 ml de água, acidificada para pH de aproximadamente 1,5 com ácido clorídrico concentrado, e é então extraída com diclorometano. A fase orgânica obtida é lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 3,7 g do produto esperado são assim obtidos na forma de um sólido branco (rendimento = 89%). m.p. = 131°C.
PREPARAÇÃO VIII Ácido 5-[3-Amino-6-cloro-2-piridil]-4-pentinóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação V5 começando com o éster metílico de ácido 4-pentinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 77%). m.p. = 96-100°C.
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com os cloretos de sulfonila apropriados, os seguintes compostos são obtidos:
PREPARAÇÃO IX
Ácido 6-[3-[(l,3-Benzodio\ol-5-ilsulfonil)amino]-6-cloro-2-piridil]-5- hexinóico, metil éster
Sólido marrom, rendimento = 91%.
m.p. = 123°C.
PREPARAÇÃO X
Ácido 6-[3-[(2-Amino-5-benzotiazoUlsulfonil)amino]-6-cloro-2-
piridil]-5-hexinóico, metil éster
Sólido branco, rendimento = 37%.
m.p. = 66-72°C.
PREPARAÇÃO XI
Ácido 6-[6-Cloro-3-[(3,5-dimetilfenil)sulfonilamino]-2-piridil]-5-
hexinóico, metil éster
Óleo alaranjado, rendimento = 98%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,74 (quint, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,40 (t, 2H); 2,42 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,70 (d, 2H); 10,07 (s, 1H). PREPARAÇÃO XII
Ácido 6-[6-Cloro-3-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonilamino]-2-piridil]-5- hexinóico, metil éster
Sólido alaranjado, rendimento = 84%. m.p. = 78-82°C. PREPARAÇÃO XIII
Ácido 6-[6-Cloro-3-[(l-naftalenil)sulfonilamino]-2-piridil]-5-
hexinóico, metil éster
Sólido alaranjado, rendimento = 98%. m.p. = 117°C. PREPARAÇÃO XIV
Ácido 6-[6-Cloro-3-[(3,4-dihidro-4-metil-2//-l,4-benzoxazina-7-
il)sulfonil-amino]-2-piridil]-5-hexinóico, metil éster
Óleo marrom, rendimento = 74%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,75 (quint, 2H); 2,41 (m, 4H); 2,78 (s5 3H); 3,28 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,27 (m, 2H); 6,78 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 9,80 (s, 1H).
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o éster de acordo com a Preparação VIII e os cloretos de sulfonila apropriados, os seguintes compostos são obtidos: PREPARAÇÃO XV
Ácido 5-[3-[(5-Benzodioxolilsulfonil)amino]-6-cloro-2-piridil]-4-
pentinóico, metil éster
Sólido marrom, rendimento = 92%. m.p. = 133°C. PREPARAÇÃO XVI
Ácido 5-[3-[(6-Benzodioxolilsulfonil)amino]-6-cloro-2-piridil]-4-
pentinóico, metil éster
Sólido amarelo, rendimento = 49%. m.p. = 137°C. PREPARAÇÃO XVII Ácido 2-[[3-(3-Amino-6-cloro-2-piridil)-2-propinil]oxi]propanóico, etil
éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação V, começando com o éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 73%). m.p. = 70°C.
PREPARAÇÃO XVIII
7V-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-3-metoxibenzenosulfonamida
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VII, começando com o composto de acordo com a Preparação I e cloreto de 3- metoxibenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). m.p. = 154°C.
PREPARAÇÃO XIX
Ácido 2-[[3-[3-Amino-6-(trifluorometi!)-2-piridil]-2-propinil]oxi]-2- metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação V, começando com o composto de acordo com a Preparação IV e com o éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 56%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ; 7,50 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,23 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,42 (s, 6H). PREPARAÇÃO XX Ácido 2-[[3-[3-Amino-6-(trifluorometil)-2-piridil]-2-
propinil]oxi]propanóico, etil éster
800 mg (2,78 mM) do composto de acordo com a Preparação IV,
78 mg (0,28 mM) de triciclohexilfosfina, 20 ml de dimetilformamida, 97 mg (0,14 mM) de diclorobis(trifenilfosfma)paládio, 26 mg (0,14 mM) de iodeto cuproso e 8 ml de Mmtilamina são misturados juntos. 1,09 g (7 mM) do éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico são então adicionados com agitação, na temperatura ambiente, e a mistura de reação é mexida por 20 horas a 45-50°C. A mistura de reação é então resfriada, diluída com água e extraída diversas vezes com acetato etílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluiçao com uma mistura de tolueno/acetato etílico (9/1 e então 8/2; v/v). O produto esperado é assim obtido na forma de um óleo (rendimento: 76%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) ô: 7,51 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,27 (s, 2H); 4,58 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,23 (q, 1H); 4,12 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
PREPARAÇÃO XXI Ácido 5-[3-Amino-6-(trifluorometil)-2-piridil]-4-pentinóico, metil
éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação V, começando com o composto de acordo com a Preparação IV e com o éster metílico de ácido 4-pentinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração ocre (rendimento = 81%). m.p. = 90°C.
PREPARAÇÃO XXII Ácido 6-(3-Amino-6-(trifluorometil)-2-piridil]-5-hexinóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação XXI, começando com o éster metílico de ácido 5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração marrom (rendimento = 94%). m.p. - 49°C.
PREPARAÇÃO XXIII Ácido 6-(3-Amino-6-cloro-2-piridil]-6-heptinóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação V, começando com o éster metílico de ácido 6-heptinóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 85%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,09 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 1,63 (m, 4H).
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VII, começando com o composto de acordo com a Preparação I e os cloretos de sulfonila apropriados, as seguintes arila ou hetero-arilassulfonamidas são obtidas: PREPARAÇÃO XXIV
7V-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-4-etilbenzenossulfonamida
Sólido amarelo, rendimento = 88%. m.p. = 141°C. PREPARAÇÃO XXV ÍV-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-4-metoxibenzenossulfonamida
Sólido marrom, rendimento = 98%. m.p. = 93°C. PREPARAÇÃO XXVI
^V-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-2,3-diclorobenzenossulfonamida
Sólido de coloração bege, rendimento = 99%. m.p. > 260°C. PREPARAÇÃO XXVII
7V-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-4-(l-metiletil)benzenossulfonamida
Sólido amarelo, rendimento = 93%. m.p. = 132°C. PREPARAÇÃO XXVIII
iV-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-l-naftalenossulfonamida
Sólido branco, rendimento = 54%. m.p. = 135°C. PREPARAÇÃO XXIX
A^(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-8-quinolinassulfonamida
Sólido cor-de-rosa, rendimento = 14%. m.p. - 199°C. PREPARAÇÃO XXX
iV-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-2,5-dimetoxibenzenossulfonamida
Sólido de coloração bege, rendimento = 99%. m.p. = 147°C. PREPARAÇÃO XXXI
7V-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-l,3-benzodioxol-5-sulfonamida
Sólido branco, rendimento = 95%. m.p. = 187°C.
PREPARAÇÃO XXXII
iV-(6-Cloro-2-iodo-3-pindil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- sulfonamida
Sólido amarelo, rendimento = 94%.
m.p. = 122°C.
PREPARAÇÃO XXXIII
iV-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-2,3-dihidro-5-benzofuransulfonamida
Sólido branco, rendimento = 94%.
m.p. = 187°C.
PREPARAÇÃO XXXIV TV-(6-CIoro-2-iodo-3-piridil)-3,5-dimetilbenzenossulfonamida
Sólido de coloração bege, rendimento = 99%.
m.p. = 138°C.
PREPARAÇÃO XXXV
7V-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-3,4-dihidro-4-metil-2/r-l,4-benzoxazina- 7-s li lfonamid a
Sólido branco, rendimento - 99%.
m.p. = 139°C.
PREPARAÇÃO XXXVI Ar-(2-Bromo-6-metil-3-piridil)benzenossulfonamida
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VII5 começando com 3-amino-2-bromo-6-metilpiridina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 95%).
1H NMR (250 MHz5 DMSO-d6) δ: 10,05 (s, 1H); 7,70 (m, 3H); 7,61 (d, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 2,39 (s, 3H).
PREPARAÇÃO XXXVII 3-Amino-2-bromo-6-metoxipiridina
Uma mistura de 1583 g (14,7 mM) de 5-amino-2-metoxipiridina e 1,21 g (14,7 mM) de acetato de sódio em 12 ml de ácido acético é preparada e 0,75 ml (14,7 mM) de bromina é adicionada suavemente, com agitação e mantendo-se na temperatura ambiente. A mistura de reação é mantida em agitação por 30 minutos, na temperatura ambiente, e 200 ml de solução de tiossulfato de sódio saturada são então adicionados. A fase aquosa obtida é extraída duas vezes com acetato etilico. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. 3 g do composto esperado são obtidos na forma de um sólido de coloração violeta
(rendimento quantitativo).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) ô; 7,18 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 4,91
(s,2H);3,71(s, 3H).
PREPARAÇÃO XXXVIII
(2-Bromo-6-metoxi-3-piridil)benzenossulfonamida
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VII, começando com 3-amino-2-bromo-6-metoxipiridina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 50%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 9,92 (s, 1H); 7,67 (m, 3H); 7,57
(m, 2H); 7,45 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 3,80 (s, 3H). PREPARAÇÃO XXXIX
3-Amino-2-iodo-6-metoxipiridina
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação IV, começando com 5-amino-2-metoxipiridina, o produto esperado é obtido na forma
de um óleo marrom (rendimento = 6%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,08 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 4,81
(s, 2H); 3,71 (s, 3H).
PREPARAÇÃO XL
(2-Iodo-6-metoxi-3-piridil)benzenossulfonamida
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VII, começando com 2-iodo-6-metoxipiridina, o produto esperado é obtido na forma
de um sólido marrom (rendimento = 91%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 9,84 (s, 1H); 7,65 (m, 5H); 7,17
(d, 1H);6,77 (d, 1H); 3,79 (s, 3H).
PREPARAÇÃO XLI
iV-(2-Bromo-6-metil-3-piridil)-6-benzotiazolsulfonamida Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VII, começando com 3-amino-2-bromo-6-metilpiridina e cloreto de 6- benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta de coloração bege (rendimento = 35%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 10,20 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 2,39 (s, 3H). PREPARAÇÃO XLII
7V-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-3-piridinassulfonamida
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação XVIII, começando com cloreto de 3-piridinassulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um composto pastoso, o qual é utilizado sem purificação adicional para a preparação do composto de acordo com o Exemplo 252. PREPARAÇÃO XLIII
7V-(6-Cloro-2-iodo-3-piridil)-6-quinolinassulfonamida
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação XVIII, começando com cloreto de 6-quinolinassulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). m.p. > 250°C.
PREPARAÇÃO XLIV
7V-(2-Iodo-6-cloro-3-piridil)-6-benzotiazolsuIfonamida
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 50, começando com 3-amino-2-iodo-6-cloropiridina e cloreto de 6- benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido de cor alaranjada (rendimento = 33%). m.p. - 191°C.
PREPARAÇÃO XLV
Ácido S-(Trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2-/»]piridina-2-butanóico, metil
éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o éster metílico de acordo com a Preparação XXII, o produto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento - 66%). m.p. = 137°C. PREPARAÇÃO XLVI Ácido 6-[6-Cloro-3-[[(4-fluoro-3-nitrofeniI)sulfoniI]amino]-2-piridil]- 5-hexinóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com cloreto de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 31%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,63 (s, 1H); 8,41 (dd, 1H); 8,06 (m, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,46 (d, 1H); 3,61 (s, 3H); 2,39 (m, 4H); 1,72 (quint., 2H).
PREPARAÇÃO XLVII
Ácido 6-[3-[[(2,lí3-Benzotiadiazolil-4-il)sulfonil]amino)-6-cloro-2- piridil]-5-hexinóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com cloreto de 2,l,3-benzotiadiazol-4-sulfonila, o composto
esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 64%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 10,36 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 2,26 (t, 2H); 2,01 (t, 2H); 1,47 (quint., 2H).
Exemplo 5
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l/T-pirrolo[3,2-/>]pirid-2-il]-
metoxijpropanóico, etil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 62%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18 (t, 3H); 1,31 (d, 3H); 4,12
(q, 2H); 4,24 (q, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,60 (t, 2H); 7,74 (t, 1H); 8,02 (d, 2H); 8,42 (d, 1H).
Exemplo 6
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l/T-pirrolo[3,2-^]pirid-2-il]-
metoxijpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 5, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 57%). m.p. = 153-155°C.
Exemplo 7
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l//-pirrolo[3,2-ô]pirid-2-il]-
metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 20%). m.p. - 84-87°C.
Exemplo 8
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-li/-pirrolo[3,2-6]pirid-2-il]-
metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 7, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 57%). m.p. = 183-185°C.
Exemplo 9
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l/T-pirrolo[3,2-è]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o éster metílico de ácido 5-hexinóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 38%). m.p. - 85-90°C.
Exemplo 10
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l//-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 9, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 38%). m.p. = 160-164°C.
Exemplo 11
Ácido 3-(l-Benzenosulfonil-5-cloro-lH-pirrolo[3,2-b]pirid-2-il)-2,2- ι 22 / 128
dimetil-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o éster metílico de ácido 2,2-metil-4-pentinóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 82%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,22 (s, 6H); 3,41 (s, 2H); 3,62
(s, 3H); 6,58 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (t, 2H); 7,72 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 8,42 (d, 1H).
Exemplo 12
Ácido 3-(l-Benzenosulfonil-5-cloro-lH-pirrolo[3,2-b]pirid-2-il)-2,2- dimetil-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 11, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 18%). m.p. = 208-2110C. Exemplo 13
Ácido 2-[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2-ô]pirid-2- il]-metoxi]propanóico, etil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VII e com o éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 63%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,17 (t, 3H); 1,31 (d, 3H); 4,11 (q, 2H); 4,23 (q, 1H); 4,97 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,61 (t, 2H); 7,75 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,06 (d, 2H); 8,63 (d, 1H). Exemplo 14
Ácido 2-[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-li/-pirrolo[3,2-6]pirid-2- il]-metoxi]propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 13, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 56%). m.p. = 53-57°C.
Exemplo 15 Ácido 2-[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometU)-líT-pirrolo[3,2-ô]pirid-2- il]-metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 13, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VII e com o
éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 30%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,44 (s, 6H); 3,65 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,63 (t, 2H); 7,76 (t, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,64 (d, 1H).
Exemplo 16
Ácido 2-[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2-ô]pirid-2- il]-metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 15, o composto
esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 45%). m.p. = 122-125°C.
Exemplo 17
Ácido l-(FenilsulfoniI)-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2- propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 13,
começando com o éster metílico de ácido 4-pentinóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 91%). m.p. = 119°C.
Exemplo 18
Ácido l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l/í-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2-
propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 17, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 53%).
m.p. = 180°C.
Exemplo 19
Ácido !-(Fenilsulfoni^-SKtrifluorometiO-l^-pirroloIS^-ôlpiridina^- butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 13, começando com o éster metílico de ácido 5-hexinóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 88%). m.p. - 95°C.
Exemplo 20
Ácido l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2-6]piridina-2- butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 19, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%). m.p. = 168°C.
Exemplo 21
Ácido l-[(2-Ámino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-IH-
pirrolo[3,2/>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o composto de acordo com a Preparação X, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 63%). m.p. - 85-90°C.
Exemplo 22
Ácido l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-lÍ/-
pirrolo[3,2/>]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 21, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%). m.p. > 250°C.
Exemplo 23
Ácido 1 -(1,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro- l/í-pir rolo [3,2-
ôjpiridina^-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o composto de acordo com a Preparação IX, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 74%). m.p. = 120°C.
Exemplo 24
Ácido l-(l,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-lH-pirrolo[3,2-
Z)]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 23, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 95%). m.p. = 160°C.
Exemplo 25
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-li/-pirrolo[3,2-ô]piridina- 2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o composto de acordo com a Preparação XI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 99%). m.p. = 138°C.
Exemplo 26
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-lff-pirrolo[3,2-é]piridina- 2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 25, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 88%). m.p. = 200°C.
Exemplo 27
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-li/-pirrolo[3,2-
ô]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o composto de acordo com a Preparação XII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 94%). m.p. = 102°C.
Exemplo 28
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
/>]piridina-2-butanóico Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 27, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). m.p. = 227-2310C.
Exemplo 29
Ácido 5-Cloro-l-(naftalenilsuIfonil]-l^-pirrolo[3,2-A]piridina-2- butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o composto de acordo com a Preparação XIII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 86%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,83 (quint., 2H); 2,34 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 3,52 (s, 3H); 6,83 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,71 (m, 4H); 8,14 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,37 (m, 2H).
Exemplo 30
Ácido 5-Cloro-l-(naftalenilsulfonil]-l/f-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 29, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). m.p. = 202-206°C.
Exemplo 31
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2/f-l,4-benzoxazina-7-
il)sulfonil]-l/T-pirrolo[3,2-Ã)piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o composto de acordo com a Preparação XIV, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 78%). m.p. = 106-1IO0C.
Exemplo 32
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2J?-l,4-benzoxazina-7-
il)sulfonil]-líí-pirroIo[3,2-6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 31, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). m.p. = 180-183°C.
Exemplo 33
Ácido l-(l,3-Benzodioxol-5-sulfonil)-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o composto de acordo com a Preparação XV5 o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 76%).
1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ: 2,84 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,47 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 6,16 (s, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,40 (s, 1H).
Exemplo 34
Ácido l-(13-Benzodioxol-5-sulfonil)-5-cloro-lÍ/-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 33, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 98%). m.p. = 186°C.
Exemplo 35
Ácido l-(6-Benzotiazolilsulfonil) )-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-£]piridina-2- propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o composto de acordo com a Preparação XVI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 57%). m.p. = 146°C.
Exemplo 36
Acido l-(6-Benzotiazolilsulfonil) )-5-cloro-l/f-pirrolo[3,2-ô]piridina-2- propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 35, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 90%). m.p. = 248°C. Exemplo 37
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsuIfonil)-lJ/-pirrolo[3,2-ôlpiridina-2-
propanóico, sal de sódio
1,46 g (4 mM) do ácido obtido de acordo com o Exemplo 2 são misturados em 12 ml de tetrahidrofuran e 8 ml (4 mM) de uma solução de hidróxido de sódio 0,5 N em água são adicionados. O meio de reação é mexido por 2 horas na temperatura ambiente e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo oleoso é triturado a partir de metanol e o precipitado branco formado é separado por filtração e secado sob vácuo. O sal esperado é obtido na forma de um sólido branco empoeirado (rendimento = 98%).
m.p. - 200°C.
Exemplo 38
t
Acido 2-[[l-(2,l,3-Benzotiadiazol-5-iIsulfonil)-5-cIoro-líT-pirrolo[3,2- 6]pirid-2-il]metoxi]propanóico, etil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VIj começando com o éster de acordo com a Preparação XVII e cloreto de 2,1,3- benzotiadiazol-5-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração alaranjada (rendimento = 46%).
m.p. = 77-79°C.
Exemplo 39
Acido 2-[[l-(2,l,3-Benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-lfír-pirrolo[3,2- A]pirid-2-il]metoxi]propanóieo
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 38, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 16%).
m.p. = 192-194°C.
Exemplo 40
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfoniI]-lJ7-pirrolo[3,2- 6]pirid-2-il]metoxi]propanóico, etil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI5 começando com o éster de acordo com a Preparação XVII e cloreto de 2-metil-7- benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 50%).
1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ: 8,32 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,13 (q, 1H); 4,07 (q, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,15 (m, 6H).
Exemplo 41
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazoliI)sulfonil]-lflr-pirrolo[3,2- ô]pirid-2-iI]metoxi]propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 40, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 28%).
m.p. = 203-205°C.
Exemplo 42
Ácido 2-[[5-CIoro-l-[(3-metoxifenil)sulfonil]-lff-pirrolo[3,2-A]pirid-2-
il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o composto de acordo com a Preparação XVIII e com o éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 33%).
m.p. = 153°C.
Exemplo 43
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3-metoxifenil)sulfonil]-m-pÍrrolo[3,2^]pirid-2-
il]metoxi]-2-metilpropanóico
Uma solução de 186 mg (0,41 mM) do éster obtido de acordo com o Exemplo 42 em 7,5 ml de ácido acético é preparada e 0,75 ml de ácido clorídrico concentrado é adicionado, com agitação e na temperatura ambiente. O meio de reação é mantido sob suave refluxo por 18 horas e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é suspenso em água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de diclorometano/metanol (gradiente de 99/1 a 90/10, v/v), O ácido esperado é assim obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 70%). m.p. = 130°C.
Exemplo 44
Ácido !-[[!-[(l-Acetilamino-ó-benzotiazoliOsulfonill-S-cloro-l/f- pirrolo[3,2-6]pirid-2-il]metoxi]propanóico, etil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o éster de acordo com a Preparação XVII e cloreto de 2- acetilamino-6-benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 25%). m.p. = 100-102°C.
Exemplo 45
Ácido 2-[[l-[(2-Acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l//- pirrolo[3,2-ô]pirid-2-il]metoxi]propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 44, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 25%). m.p. = 257-260°C.
Exemplo 46
Ácido 2-[[l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l/ír-
pirrolo[3,2-£]pirid-2-il]metoxi]propanóico, etil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o éster obtido de acordo com a Preparação XVII e cloreto de 2- amino-6-benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 25%). m.p. = 86-88°C.
Exemplo 47
Ácido 2-[[l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l/í-
pirrolo[3,2-6]pirid-2-il]metoxi]propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 46, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 65%). m.p. = 218-220°C.
Exemplo 48
r
Acido 2-[[l-(6-Benzotiazolilsulfonila)-5-(trifluorometiI)-l//-
pirrolo[3,2-ô]pind-2-il]metoxi]propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação XIX e cloreto de 6-benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 13%). m.p. = 124-127°C.
Exemplo 49
Acido 2-[[l-(6-BenzotiazolilsuIfonila)-5-(trifluorometil)-l^-
pirrolo[3,2-Ã]pirid-2-il]metoxi]propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 48, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 16%). m.p. = 180-182°C.
Exemplo 50
Ácido 2-[[l-(6-Benzotiazolilsulfonila)-5-cIoro-lfí-pirrolo[3,2-ô]pirid- 2-il]metoxi]propanóico, etil éster
Uma solução de 350 mg (1,24 mM) do éster de acordo com a Preparação XVII em 8 ml de piridina é preparada e 550 mg (2,35 mM) de cloreto de 6-benzotiazolsulfonila são adicionados, com agitação a O0C. O meio de reação é mexido na temperatura ambiente por 24 horas e então diluído com acetato etílico. Essa fase orgânica é lavada com solução de ácido clorídrico 2 N e então com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo obtido é suspenso em 10 ml de THF e 2,6 ml (2,6 mM) de fluoreto de tetrabutilamônio como uma solução 1 M em THF são gradualmente adicionados a esta solução resíriada até O0C. A mistura reativa é mexida por 24 horas a 4°C, e então diluída em DCM. A fase orgânica obtida é lavada com solução de ácido clorídrico N, e então com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de tolueno/acetato etílico (95/5 e então 99/1; ν/ν). O produto esperado é assim obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 31%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 9,68 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,10 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 4,25 (q, 1H); 4,12 (q, 2H); 1,28 (d, 3H); 1,19 (t, 3H).
Exemplo 51
Acido 2-[[l-(6-Benzotiazolilsulfonila)-5-cloro-l//-pirroIo[3,2-ô]pirid- 2-iI]metoxi]propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 50, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 40%).
m.p. = 179°C.
Exemplo 52
Acido 2-[[l-(6-BenzotiazoliIsulfonila)-5-(trifIuorometil)-l//-
pirrolo[3,2-£]pirid-2-il]metoxi]propanóico, etil éster
Uma solução de 140 mg (0,443 mM) do composto de acordo com a Preparação XX em 2 ml de piridina é preparada e 228 mg (0,98 mM) de cloreto de 6-benzotiazolsulfonila são adicionados. O meio de reação é mexido na temperatura ambiente por 48 horas e então diluído com acetato etílico. A fase orgânica obtida é lavada sucessivamente com água, ácido clorídrico N, novamente com água, com solução de bicarbonato de sódio, e finalmente com solução de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio e concentração, 242 mg do éster etílico de ácido 2-[[3-[3-(6-
benzotiazolilsulfonilamino)-6-(trifluorometil)-2-piridil]-2-propinil]oxi]-
propanóico sã obtidos, cujo produto é suspenso em 5 ml de DCM em tubo de reator adaptado para aquecimento por microondas. 100 mg (0,5 mM) de acetato de cobre monohidrato são adicionados e essa mistura é aquecida a 150°C por 15 minutos. O meio de reação é resíriado, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia em uma coluna de sílica, em eluição com uma mistura de tolueno/acetato etílico (9/1; v/v), o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 42%). m.p. - 96°C. Exemplo 53
Aci<*o 2-[[l-(6-Benzotiazolilsulfonila)-5-(trifluorometil)-l//-
pirrolo[3,2-ô]pirid-2-il]metoxi]propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 52, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 50%). m.p. = 124°C.
Exemplo 54
Ácido 5-CIoro-l-[(2,5-dimetoxifeniI)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
ô]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VIII e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 77%). m.p. = 127°C.
Exemplo 55
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifeniI)sulfonil]-lfír-pirrolo[3,2-
b] piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 54, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 71%). m.p. = 204-209°C.
Exemplo 56
Ácido l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l/í-pirrolo[3,2- £]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o éster obtido de acordo com a Preparação VIII e cloreto de 2- amino-6-benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 38%). m.p. = 205-215°C.
Exemplo 57 Ácido l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cIoro-l/f-pirrolo[3,2- b] piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 56, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 57%). m.p. > 260°C.
Exemplo 58
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-ô]piridina- 2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VIII e cloreto de 3,5-dimetilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). m.p. = 182-185°C.
Exemplo 59
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-l/í-pirrolo[3,2-6]piridina- 2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 58, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). m.p. = 181-186°C.
Exemplo 60
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2^-l,4-benzoxazin-7-
il)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-6]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VIII e cloreto de 3,4-dihidro-4-metil-2/7-l,4-benzoxazina-7-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 87%).
1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) δ: 8,43 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 6,94 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,26 (m, 4H); 2,86 (m, 2H); 2,82 (s, 3H).
Exemplo 61 Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2^-l,4-benzoxazin-7-
il)sulfonil]-lH-pirroIo[3,2-ô]piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 60, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). m.p.= 175-185°C.
Exemplo 62
Ácido 5-Cloro-l-(8-quinoliIsulfonil)]-17/-pirrolo[3,2-è]piridina-2- propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VIII e cloreto de 8-quinolinassulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 59%). m.p. = 120°C.
Exemplo 63
Ácido 5-Cloro-l-(8-quinolilsulfoniI)]-lfír-pirrolo[3,2-ô]piridina-2- propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 62, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). m.p. = 183°C.
Exemplo 64
Ácido 5-Cloro-l-(l-naftalenilsulfonil)-l//-pirroIo[3,2-A]piridina-2- propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VIII e cloreto de 1 -naftalenosulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 66%).
1H NMR (250 MHzj DMSO-d6) ô: 8,34 (m, 3H); 8,15 (m, 1H); 7,69 (m, 4H); 7,39 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 2,74 (t, 2H).
Exemplo 65 Ácido 5-Cloro-l-(l-naftalenilsulfonil)-liy-pirrolo[3,2-ô]piridina-2- propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 64, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). m.p. = 93°C.
Exemplo 66
Ácido l-[(l-Acetil2,3-dihidro-l//-indol-5-il)sulfonil]-5-cIoro-lff- pirrolo[3,2-ô]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VIII e cloreto de l-acetil-2,3-dihidro-l/f-indol-5~sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 93%). m.p. = 66°C.
Exemplo 67
Ácido l-[(l-Acetil2,3-dihidro-li/-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-li/- pirroIo[3,2-ô]piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 66, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 37%). m.p. =216°C.
Exemplo 68
Ácido 5-Cloro-l-[(3-(trifluorometoxi)fenilsuIfonil]-l//-pirrolo[3,2- £]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação VIII e cloreto de 3-(trifluorometoxi)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração alaranjada (rendimento = 71%). m.p. = 102°C.
Exemplo 69
Ácido 5-CIoro-l-[(3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)-l/T-pirrolo[3,2- à]piridina-2-propanóico Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 68, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 9%).
m.p. = 146°C.
Exemplo 70
Ácido l-[(3,5-Dimetilfenil)sulfoniI]-5-(trifluorometil)-lJ/-pirroIo[3,2- £]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação XXI e cloreto de 3,5-dimetilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 51%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,57 (s, 2H); 7,39 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,33 (t, 2H); 2,87 (t, 2H); 2,31 (s, 6H).
Exemplo 71
Ácido l-[(3,5-Dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-m-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 70, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 91%).
m.p. = 185-189°C.
Exemplo 72
Ácido l-(8-QuinolilsuIfonil)-5-(trifluorometil)-l/?-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação XXI e cloreto de 8-quinolinassulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 51%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,72 (m, 2H); 8,45 (m, 3H); 7,88 (t, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 6,76 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 2,88 (t, 2H).
Exemplo 73 13ο 38/128
Ácido l-(8-Quinolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l^-pirrolo[3,2-
Z>]piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 72, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 56%).
m.p. = 216-217°C.
Exemplo 74
Ácido l-(l-Naftalenilssulfonil)-5-(trifluorometil)-l/í-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52,
começando com o composto obtido de acordo com a Preparação XXI e cloreto de 1-naftalenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 63%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,56 (d, 1H); 8,36 (m, 2H); 8,17 (m, 1H); 7,72 (m, 5H); 6,98 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 2,77 (t, 2H).
Exemplo 75
Ácido l-(l-Naftalenilssulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2- Z>]piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 74, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 42%).
m.p. = 116-117°C.
Exemplo 76
Ácido 5-Cloro-l-(8-quinolilsulfonil)-l//-pirrolo[3,2-^]piridina-2- butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto obtido de acordo com a Preparação V e cloreto de 8- quinolinossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 25%). m.p. = 64°C.
Exemplo 77 Ácido S-Cloro-l-ÍS-quinolilsulfoni^-l/r-pirroloíS^-Alpiridina^- butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 76, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%).
m.p. = 186-189°C.
Exemplo 78
Ácido 5-Cloro-l-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il)suIfoniI]-17/- pirrolo[3,2-£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 95%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) ô: 8,43 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,07 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,97 (m, 2H).
Exemplo 79
Ácido 5-CIoro-l-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-iI)sulfonil]-l//- pirrolo[3,2-A]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 78, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 78%).
m.p. = 216°C.
Exemplo 80
Ácido 5-CIoro-l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-metil-5-benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 79%).
m.p. = 114°C.
Exemplo 81
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfoniI]-l^-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 80, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 98%). m.p. = 173°C.
Exemplo 82
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-l/f-pirrolo[3,2- d]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-metil-6-benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 69%). m.p. = 117°C.
Exemplo 83
Acido 5-CIoro-l-[(2-metil-6-benzotiazoUl)sulfonil]-l/í-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 82, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 99%). m.p. = 184°C.
Exemplo 84
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil-l//-pirroIo[3,2- Ã]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com a Preparação V e cloreto de 2-metil-7-benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 48%). m.p. = 138°C.
Exemplo 85
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil-l^-pirrolo[3,2- Ã]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 84, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento - 90%). m.p. = 225°C. Exemplo 86
Ácido 5-CIoro-l-[(2,3-dihidro-5-benzofuriI)sulfonil]-l/í-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2,3-dihidro-5-benzofuransulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 82%).
m.p. = 2010C.
Exemplo 87
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-5-benzofuriI)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 86, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%).
m.p. = 225°C.
Exemplo 88
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-diclorofenil) sulfonilH^pirrolo[3,2-ô]piridina- 2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3,5-diclorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 66%).
m.p. = 112-114°C.
Exemplo 89
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-diclorofeniI) suIfonU]-li/-pirrolo[3,2-£]piridina- 2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 88, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 28%).
m.p. = 164-165°C.
Exemplo 90
Acido l-[(2-Acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l//-
pirrolo[3,2-£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-acetilamino-6-benzotiazoIsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 35%). m.p. = 274°C.
Exemplo 91
Acido l-[(2-Acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cIoro-l/í-
pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 90, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%). m.p. = 270°C.
Exemplo 92
Ácido l-[(2-Amino-6-benzoxazoIil)suIfonil]-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-
/>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-amino-6-benzoxazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 35%). m.p. = 241°C.
Exemplo 93
Ácido l-[(2-Amino-6-benzoxazolil)sulfoniI]-5-cloro-lfí-pirrolo[3,2- £]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 92, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). m.p. = 273°C.
Exemplo 94
Ácido 5-Cloro-l-[(2-fluorofenil)suIfonil]-5-cloro-l/T-pirrolo[3,2- &]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-fluorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 87%). m.p. = 83°C.
Exemplo 95 Ácido 5-Cloro-l-[(2-fluorofenil)sulfonil]-5-cloro-l/T-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 94, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento - 92%). m.p. = 176°C.
Exemplo 96
Ácido 5-Cloro-l-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-5-cloro-l^-
pirrolo[3,2-£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 2- (trifluorometil)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 39%). m.p. = 127°C.
Exemplo 97
Ácido 5-Cloro-l-[[2-(trifluorometil)fenil]suIfoniI]-5-cloro-li/-
pirrolo[3,2-£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 96, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento - 89%). m.p. = 171°C.
Exemplo 98
Ácido !-([!^'-BifenilJ-S-ilsulfoniO-S-cloro-l/í-pirrolop^-èlpiridina- 2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de [1,1'- bifenil]-3~sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 68%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dó) ô: 8,49 (d, 1H); 8,03 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,47 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,01 (m, 2H).
Exemplo 99 Ácido H[M'-Bifenil]-3-ilsulfoni^ 2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 98, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 23%). m.p. = 147-149°C. Exemplo 100
Ácido 5-CIoro-l-[(4-fluorofeniI)suIfonil]-li/-pirrolo[3,2-è]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI5 começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 4- fluorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 29%). m.p. = H9°C.
Exemplo 101
Ácido S-Cloro-l-^-fluorofeni^sulfonilJ-l^-pirrololS^-ôjpiridina-l-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 100, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 66%). m.p. = 180°C.
Exemplo 102
Ácido 5-Cloro-l-[(3-fluorofenil)suIfonil]-m-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3-fluorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 76%). m.p. = 104°C.
Exemplo 103
Ácido 5-Cloro-l-[(3-fluorofenil)sulfonil]-l/f-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 102, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 75%).
m.p. = 163°C.
Exemplo 104
Acido l-[(l-Acetil-2,3-dihidro-m-indol-5-il)suIfonil]-5-cIoro-m- pirrolo[3,2-Ô]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de l-acetil-2,3-dihidro-li/-5-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 91%).
m.p. = 123°C.
Exemplo 105
Ácido l-[(l-AcetiI-2,3-dihidro-l/^indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-Iflr- pirroIo[3,2-£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 104, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 54%).
m.p. = 226°C.
Exemplo 106
r
Acido 5-Cloro-l-[(6-cloroimidazo[2,l-^]tiazol-5-il)sulfonil]-l/T- pirrolo[3,2-£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 6-cloroimidazo[2,l-ò]tiazol-5-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 70%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-dó) δ: 8,55 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,95
(m, 5H); 7,39 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,07 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,97 (m, 2H).
Exemplo 107
Ácido 5-Cloro-l-[(6-cloroimidazo[2,l-6]tiazol-5-il)sulfonil]-lfír- pirrolo[3,2-£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 106, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). m.p. = 186°C.
Exemplo 108
Ácido 5-Cloro4-[[4-(l^-pira2ol-l-il)fenil]sulfonil]-l//-pirroIo[3,2- £]piridina-2-biitanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 4-(l H- pirazol-1 -il)benzenosulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 10%). m.p. = 122-124°C.
Exemplo 109
Ácido 5-CIoro-l-[[4-(l^-pirazol-l-iI)fenil]sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 108, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%). m.p. = 196-207°C.
Exemplo 110
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(lJ/-pirazoM-iI)fenil]sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-
b\ pirklina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 3- (trifluorometil)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 11%). m.p. = 97°C.
Exemplo 111
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(l//-pirazoM-il)fenil]sulfonil]-líT-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 110, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 41%). m.p. = 188°C.
Exemplo 112 47/12S Ácido 5-Cloro-l-[[4-(lff-pirazol-l-il)fenil]sulfonil]-l^-pirrolo[3,2- £]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 4- (trifluorometil)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 27%). m.p. = 99°C.
Exemplo 113
Ácido S-Cloro-l-H^l^-pirazol-l-iOfenillsulfonill-m-pirrolotS^- ò]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 112, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 27%). m.p. = 185°C.
Exemplo 114
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(5-oxazolil)fenil]sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-
ã]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-(5-oxazolil)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 50%).
1H NMR (250 MHz, DMSOd6) δ: 8,55 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,95 (m, 5H); 7,39 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,07 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,97 (m, 2H).
Exemplo 115
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(5-oxazolil)fenil]sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 114, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 27%). m.p. = 169-176°C.
Exemplo 116 r
Acido !-[^,S-BisítrifluorometiOfenilJsuIfonill-S-cloro-l/y-pirroloIS^-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de bis(trifluorometiI)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%). m.p. = 134-144°C. Exemplo 117
Ácido l-[[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]sulfonil]-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 116, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 6%). m.p. = 155-164°C. Exemplo 118
Ácido 5-Cloro-l-[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-lfí-pirrolo[3,2-
A]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-cloro~3-metilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 78%). m.p. = 111-114°C. Exemplo 119
Ácido 5-Cloro-l-[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 118, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 42%). m.p. = 175-183°C. Exemplo 120
Ácido l-([14'-Bifenil]-4-ilsulfonil)-5.cIoro-ljy-pirrolo
2-butanóico, metil éster Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de [l,l'-bifenil]-4-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%).
m.p. - 122-124°C.
Exemplo 121
Ácido l-([l,l,-Bifenil]-4-ilsulfonil)-5-cloro-l//-pirroIo[3,2-A]piridina-
2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 120, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 55%).
m.p. = 186-190°C.
Exemplo 122
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-difluorofenil)sulfoniI]-líf-pirroIo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3,4-difluorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 61%).
m.p. = 96-98°C.
Exemplo 123
r
Acido 5-Cloro-l-[(3,4-difluorofenil)suIfoniI]-l^-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 122, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 59%).
m.p. = 180-190°C.
Exemplo 124
Aeido 5-Cloro-l-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-l^-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóieo, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3-(trifluorometoxi)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 84%). 50/ 12S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,44 (d, 1H); 7,89 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 7,39 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,96 (quint, 2H).
Exemplo 125
Ácido 5-CIoro-l-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-l/r-pirrolo[3,2- £]piridma-2-butanóieo
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 124, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 37%).
m.p. = 176°C.
Exemplo 126
r
Acido l-(l52,3-Benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-l/T-pirrolo[3,2-
â]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 1,2,3- benzotiadiazol-5-sulfonil, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 9%).
m.p. = 219°C.
Exemplo 127
Acido l-(l,2,3-Benzotiadiazol-5-iIsulfonil)-5-cloro-l^-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 126, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%).
m.p. = 227°C.
Exemplo 128
Ácido 5-Cloro-l-[4-(trifluorometoxi)fenilsuIfoniI]-l//-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%).
m.p. = 109°C. Exemplo 129
Ácido 5-Cloro-l-[4-(trifluorometoxi)fenilsuIfonil]-lfír-pirrolo[3,2-
b] piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 128, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). m.p. = 168°C.
Exemplo 130
Ácido 5-Cloro-l-[(3-cIorofenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-^]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3-clorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 14%). m.p. - 107°C.
Exemplo 131
Ácido S-Cloro-l-KS-clorofeniOsulfonilj-l^-pirroloP^-ôlpiridina^-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 130, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 83%). m.p. = 174°C.
Exemplo 132
Ácido 5-Cloro-l-[(4-clorofenil)sulfoniI]-l/r-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-clorobenzenossulfoniIa, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 35%). m.p. = 108°C.
Exemplo 133
Ácido 5-Cloro-l-[(4-clorofenil)suIfonil]-lfír-pirroIo[3,2-Ã]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 132, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 81%). m.p. = 174°C.
Exemplo 134
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metoxifenil)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3-metoxibenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 45%). m.p. = 90°C.
Exemplo 135
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metoxifeniI)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-A]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 134, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento - 94%). m.p. = 139°C.
Exemplo 136
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 66%). m.p. = 96°C.
Exemplo 137
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-ljyr-pirroIo[3,2-ô]piridina-2- butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 136, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 78%). m.p. - 189°C.
Exemplo 138 Ácido 5-Cloro-l-[(4-metilfeniI)suIfoniI]-l/ír-pirroIo[3,2-Ã]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-metilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cinza (rendimento = 37%). m.p. = 106°C.
Exemplo 139
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-l/í-pirrolo[3,2-6]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 138, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%). m.p. = 172°C.
Exemplo 140
Ácido 5-CIoro-l-[[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil]-lV/-pirrolo[3,2- £>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-(l-metiletil)metilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 51%). m.p. - 75°C.
Exemplo 141
Ácido S-Cloro-l-I^l-metiletiOfeniljsulfonilJ-l^-pirrolop^-
£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 140, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). m.p. = 155°C.
Exemplo 142
Acido 5-Cloro-l-[[3-(2-metil-4-pirimidinil)feniI]suIfonil]-l//-
pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico, metil éster Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3-(2-metil-4-pirimidinil)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 78%).
m.p. - 140-144°C.
Exemplo 143
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(2-metil-4^irimidinil)feniI]sulfonil]-l//-
pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 142, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 38%).
m.p. - 178-188°C.
Exemplo 144
Ácido l-(lí2-Benzisoxazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-
ü]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 1,2- benzisoxazol-5-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 7%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,42 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 7,98 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,95 (quint, 2H).
Exemplo 145
Ácido l-(l,2-Benzisoxazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 144, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 33%).
m.p. = 226°C.
Exemplo 146
Ácido S-Cloro-l-^-ítrifluorometoxOfenilsulfonill-l^-pirrolop^- 6]piridina-2-butanóico, metil éster Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 2- (trifluorometoxi)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco pastoso.
Exemplo 147
Ácido 5-Cloro-l-[2-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-l/í-pirrolo[3,2- &]piridma-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 146, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%).
m.p. = 138°C.
Exemplo 148
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3,5-difluorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 83%).
m.p. = 90°C.
Exemplo 149
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-lfí-pirroIo[3,2-
b\ piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 148, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cinza (rendimento = 24%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ: 12,11 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,75 (m, 3H); 7,38 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,08 (t, 2H); 2,37 (m, 2H); 1,94 (m, 2H).
Exemplo 150
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-diclorofeniI)suIfonil]-l//-pirrolo[3,2-6]piridina- 2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2,5-dicIorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 65%). IkV X
56/128
m.p. = 95-105°C.
Exemplo 151
Ácido S-Cloro-l-KljS-diclorofenilJsulfonill-liy-pirroIolS^-ôlpirídina- 2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2,
começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 150, o composto
«
esperado é obtido na forma de um sólido cinza (rendimento = 24%).
m.p. = 86-89°C.
Exemplo 152
Ácido 5"Cloro-l-[(2-cIorofenil)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-clorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido, o qual é feito reagir diretamente para a obtenção do ácido.
Exemplo 153
Ácido 5-Cloro-l-[(2-clorofenil)sulfonil]-l/7-pirrolo[3,2-ô]piridina-2- butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 152, o composto
esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 48%).
m.p. = 139°C.
Exemplo 154
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metilfenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2- butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76,
começando com cloreto de 2-metilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido, o qual é feito reagir diretamente para a obtenção do ácido correspondente.
Exemplo 155
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metilfenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-è]piridina-2-
butanóico /
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 154, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 66%). m.p. = 161°C.
Exemplo 156
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metilfenil)sulfonil]-l/í-pirrolo[3,2-6]piridina-2- butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3-metilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido, o qual é feito reagir diretamente para a obtenção do ácido correspondente.
Exemplo 157
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metilfenil)sulfonil]-l/T-pirrolo[3,2-Ã]piridiiia-2- butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 156, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 38%). m.p. = 165°C.
Exemplo 158
Ácido 5-Cloro-l-[(2,6-difluorofenil)sulfoniI]-lií-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2,6-difluorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 76%). m.p. = 107-109°C. Exemplo 159
Ácido 5-Cloro-l-[(2,6-difluorofenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
b] piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 158, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 38%). m.p. = 192-195°C.
Exemplo 160 58/128
Ácido 5-Cloro-l-[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
Z>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2,4,6-trifluorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 71%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (d, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 6,84 (s, 1H); 3,57 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 1,94 (quint., 2H).
Exemplo 161
Ácido 5-Cloro-l-[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 160, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 27%). m.p. = 135-150°C.
Exemplo 162
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-l^^irrolo[3,2-è]piridina^ 2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2,5-dimetilbenzenossulfonila, o composto esperado é
obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%). m.p. = 92-103°C.
Exemplo 163
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-li?-pirrolo[3,2-Ã]piridina- 2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2,
começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 162, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 72%). m.p. = 106-117°C.
Exemplo 164
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3,5-dimetoxibenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 75%).
m.p. = 109-1 Il0C.
Exemplo 165
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil]-l//-pirroIo[3,2-
/>]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 164, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 27%).
m.p. = 136-138°C.
Exemplo 166
Ácido 5-Cloro-l-[4-(l-metiletoxi)fenisulfonil]-l/í-pirrolo[3,2-
/>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-(l-metiletoxi)dimetoxibenzenossulfonilaí o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 88%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,41 (d, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,05 (d, 2H); 6,73 (s, 1H); 4,70 (sept, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 2,43 (t, 2H); 1,95 (quint, 2H); 1,24 (d, 6H).
Exemplo 167
Ácido 5-Cloro-l-[4-(l-metiletoxi)fenisulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 166, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%).
m.p. = 171°C.
Exemplo 168
Ácido 5-CIoro-l-[(2-metoxifenil)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI5 começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 2- metoxibenzenouslfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 41%).
m.p. = 115°C.
Exemplo 169
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metoxifenil)sulfonil]-l/T-pirrolo[3,2-6]piridina-2- butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 168, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 89%).
m.p. = 197°C.
Exemplo 170
Ácido 5-Cloro-l-[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-
Z>lpiridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-cloro-3-metilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo verde (rendimento = 57%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,18 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,55 (s, 3H); 2,86 (t, 2H); 2,35 (m, 5H); 1,85 (quint., 2H).
Exemplo 171
Ácido 5-Cloro-l-[(2-cloro-3-metilfeniI)suIfonil]-lfír-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 170, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 16%).
m.p. = 171-174°C.
Exemplo 172
Ácido 5-Cloro-l-[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-lfír-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 82%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-dó) δ: 8,26 (d, 1H); 8,17 (m, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 6,81 (s, 1H); 3,57 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,89 (quint., 2H).
Exemplo 173
Ácido 5-Cloro-l-[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-liy-pirrolo[3,2-
b] piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 172, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 8%).
m.p. = 172-177°C.
Exemplo 174
Ácido 5-Cloro-l-[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2- Z>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-cloro-4-metoxibenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 75%).
m.p. = 116-118°C.
Exemplo 175
Ácido 5-Cloro-l-[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 174, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 78%).
m.p. = 154-156°C.
Exemplo 176
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(4-tiazolil)fenil]sulfonil]-l/ir-pirrolo[3,2-
ô]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4~(4~tiazolil) benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 78%). 1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ: 9,23 (d, 1H); 8,43 (m, 2H); 8,18 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 7,40 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,09 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,98 (quint, 2H).
Exemplo 177
* 5 Ácido 5-Cloro-l-[[4-(4-tiazoliI)fenil]sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 176, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%). m.p. = 211-217°C.
Exemplo 178
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l,l-dimetiletil)fenil]suIfonilj-l//-pirroIo[3,2- £>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-(l,l-dimetiletil)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). m.p. = 107°C.
Exemplo 179
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l,l-dimetiletil)fenil]sulfonil]-l/?-pirrolo[3,2- b\ piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 178, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 89%). m.p. = 168°C. Exemplo 180
Ácido 5-Cloro-l-[[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-l/í- pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação V e cloreto de 2,3- dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,41 (d, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,03 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,94 (quint., 2H).
Exemplo 181
Ácido 5-Cloro-l-[[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-l//- pirroIo[3,2-%iridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 180, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). m.p. = 166°C.
Exemplo 182
Ácido 5-Cloro-l-[(2-piridil)suIfonil]-m-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 2-piridinassulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 50%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,61 (d, 1H); 8,24 (m, 3H); 7,74 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,08 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 1,94 (quint., 2H).
Exemplo 183
Ácido 5-Cloro-l-[(2-piridil)sulfonil]-l//-pirrolo[3>2-ô]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 182, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 30%). m.p. = 187°C.
Exemplo 184
Ácido 5-CIoro-l-[[3-(l-metiletil)fenil]suIfonil]-l//-pirrolo[3,2-
/>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3-(l-metiletil)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 73%). m.p. = 92°C.
Exemplo 185
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(l-metiletil)fenil]sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 184, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 37%). m.p. = 119°C.
Exemplo 186
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metil-l-naftalenil)sulfonil]-l/ír-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-metil-l-naftalenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%). m.p. - 118-120°C.
Exemplo 187
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metil-l-naftalenil)sulfonil]-li/-pirrolo[3,2-
b] piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 186, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 13%). m.p. = 199-204°C.
Exemplo 188
Ácido l-[(3,5-Dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2- £]-piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o composto de acordo com a Preparação XXII e cloreto de 3,5- dimetilbenzenosulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 51%). m.p.= 156-160°C.
Exemplo 189
Ácido l-I(3,5-Dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-líí-pirrolo[3,2- ô]-piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2,
começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 188, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 33%). m.p. = 227-2310C. Exemplo 190
Ácido 5-CIoro-l-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-lJ7-pirrolo[3,2-A]piridina-
2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76,
começando com cloreto de 2,4-diclorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 22%). m.p. = IOO-IOl0C. Exemplo 191
Ácido S-Cloro-l-líl^-diclorofenilJsulfonill-l/í-pirroloiS^-èlpiridina-
2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 190, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). m.p. = 154-155°C. Exemplo 192
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-m-pirrolo[3,2-ô]piridina-
2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76,
começando com cloreto de 2,3-diclorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo cor-de-rosa (rendimento = 40%).
1H NMR (250 MHz5 CDCl3) δ: 8,18 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,39 (t,
2H); 2,03 (quint., 2H).
Exemplo 193
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-ô]piridina-
2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 192, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 79%). m.p. = 173-174°C. Exemplo 194
Ácido S-Cloro-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-
b]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 3-cloro-2-metilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de uma pasta incolor (rendimento = 84%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 8,21 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 6,98 (m,
2H); 6,95 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,87 (t, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,38 (t, 2H); 2,02 (quint., 2H).
Exemplo 195
Ácido 5-Cloro-l-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-l/í-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2,
começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 194, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 93%). m.p. = 127-128°C. Exemplo 196
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 76, começando com cloreto de 4-metoxi-2-metilbenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 38%).
1H NMR (250 MHz, DMSOd6) δ: 8,23 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 6,78 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,81 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,83 (quint, 2H). Exemplo 197
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]-lJy-pirrolo[3,2-
ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, [ Sf
começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 196, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 40%). m.p. = 134-140°C.
Exemplo 198
• 5 Ácido l-[(l-Naftalenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 188, começando com cloreto de 1-naftalenilsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 49%). fH NMR (250 MHzi DMSO-d6) δ: 8,57 (d, 1H); 8,36 (m, 2H); 8,15
(m, 1H); 7,82 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 7,00 (s, 1H); 3,52 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,88 (quint, 2H).
Exemplo 199
Ácido l-[(l-Naftalenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/í-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 198, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 97%). m.p. = 195°C. Exemplo 200
Ácido l-(l,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-
pirrolop^-^piridina^-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 188, começando com cloreto de l,3-benzodioxol-5-sulfonil, o composto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 45%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,82 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,15 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,96 (quint., 2H).
Exemplo 201
Ácido l-(l,3-BenzodioxoI-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometiI)-l//-
pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 200, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 44%).
m.p. = 161°C.
Exemplo 202
Ácido 1-1(3,4-Dihidro-4-metil-2/r-l,4-benzoxazina-7-iI)sulfonil]-5- (trifluorometil)-W-pirrolo[3,2-è]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 188, começando com cloreto de 3,4-dihidro-4-metil-2/f-l,4-benzoxazina-7-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 27%).
m.p. = 118°C.
Exemplo 203
Ácido l-[(3,4-Dihidro-4-metil-2//-l,4-benzoxazina-7-il)sulfonil]-5- (trifluorometiI)-lJ^-pirroIo[3,2-ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 202, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento - 39%).
m.p. = 134°C.
Exemplo 204
Ácido l-[(2-MetiI-7-benzotiazolil)suIfonil]-5-(trifluorometil)-l//- pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 188, começando com cloreto de 2-metil-7-benzotiazolsulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 9%).
1H NMR (250 MHz, DMSO~d6) δ: 8,60 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,70 (t, 1H); 6,98 (s, 1H); 3,54 (s, 3H); 2,99 (t, 2H); 2,83 (s, 3H); 2,38 (t, 2H); 1,90 (quint, 2H).
Exemplo 205
Ácido l-[(2-MetiI-7-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//- pirrolo[3,2-£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 204, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 48%).
m.p. - 187°C.
Exemplo 206
Ácido 5-(Trifluorometil)-l-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6-
il)sulfoniI]-l/T-pirrolo[3,2-è]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação XXII e cloreto de 2,3- dihidro-l,4-benzodioxina-6-sulfonil, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 13%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ: 8,63 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,04 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,99 (quint., 2H).
Exemplo 207
Ácido 5-(Trifluorometil)-l-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6-
H)sulfonn]-lH-pirrolo[3,2-A]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 206, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%).
m.p. = 158°C.
Exemplo 208
Ácido l-(6-BenzotiazolilsulfoniI)-5-cloro-l/í-pirrolo[3,2-Ã]pirídina-2- pentanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à da Preparação VI, começando com o composto de acordo com a Preparação XXII e cloreto de benzotiazol-6-sulfonila, o composto esperado é obtido na forma de uma pasta incolor (rendimento = 36%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 9,68 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1,66 (m, 4H).
Exemplo 209
r
Acido l-(6-Benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-l/^-pirrolo[3,2-í»]piridina-2- pentanóico Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 208, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cinza (rendimento = 43%).
m.p. = 169°C.
Exemplo 210
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(4-etilfenil)sulfonil]-ÍJ/-pirrolo[3,2-Ã]pirid-2- il]metoxi]-2-metiIpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXIV, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 74%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) ô: 8,42 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,42 (d, 2H); 6,90 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,65 (q, 2H); 1,45 (s, 6H); 1,13 (t, 3H).
Exemplo 211
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(4-etilfenil)sulfonil]-i^-pirrolo[3,2-é]pirid-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 210, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 14%).
m.p. = 172°C.
Exemplo 212
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-Í/ir-pirrolo[3,2-6]pirid-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXV, o composto esperado é obtido na forma de uma pasta amarelo (rendimento = 27%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-dó) ô: 8,41 (d, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,88 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 1,47 (s, 6H).
Exemplo 213
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-7//-pirrolo[3,2-ô]pirid-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 212, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 57%). m.p. = 199°C.
Exemplo 214 Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(23-diclorofeni^ 2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXVI, o composto esperado é obtido na forma de uma pasta incolor (rendimento = 41%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ: 8,20 (d, 1H); 8,06 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 1,24 (s, 6H).
Exemplo 215
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-Í/T-pirrolo[3,2-ô]pirid- 2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 214, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 16%). m.p. - 174°C.
Exemplo 216
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil]-//T-pirrolo[3,2- £]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%). m.p. = 120°C.
Exemplo 217
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil]-Í/f-pirrolo[3,2- Z>]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 216, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 39%). m.p. = 190°C.
Exemplo 218
Ácido 2-[l5-CIoro-l-(l-naftalenilsulfonil)-7J/-pirrolo[3,2-ô]pirid-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXVIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 54%). m.p. = 108°C. Exemplo 219
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(l-naftalenilsulfonil)-7//-pirrolo[3,2-ô]pirid-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 218, o composto esperado é obtido na forma de um sólido azulado (rendimento = 36%). m.p. = 209°C.
Exemplo 220
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(8-quinolilsulfonil)-2/í-pirrolo[3,2-Ã]pirid-2-
il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42,
começando com o composto de acordo com a Preparação XXIX, o composto esperado é obtido na forma de uma espuma marrom (rendimento = 66%).
1H NMR (250 MHzi DMSO-d6) δ: 8,77 (dd, 1H); 8,67 (dd, 1H); 8,51 (dd, 1H); 8,42 (dd, 1H); 8,24 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 1,39 (s, 6H).
Exemplo 221
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(8-quinolilsulfonil)-ii/-pirrolo[3,2-Ã]pirid-2- iI]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 220, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 14%). m.p. = 223°C. Exemplo 222
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)-7/í-pirrolo[3,2-Ã]pirid-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXX, o composto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 37%).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,77 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,48 (s, 3H); 1,37 (s, 6H).
Exemplo 223
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)-2/r-pirrolo[3,2-6]pirid-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 222, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 23%).
m.p. = 200°C.
Exemplo 224
Ácido 2-[[l-(l,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-/i/-pirrolo[3,2- £]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXXI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%).
m.p. = 131°C.
Exemplo 225
Ácido 2- [ [ 1 -(1,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-Í//-pirrolo [3,2- ô]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 224, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de um sólido branco (rendimento = 39%).
m.p. — 172°C.
Exemplo 226 Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfoniI]-//?- pirrolo[3,2-£]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXXII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 91%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ô: 8,41 (d, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,30 (m, 4H); 3,67 (s, 3H); 1,47 (s, 6H).
Exemplo 227
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-7/í-
pirrolo[3,2-A]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 226, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de um sólido de coloração bege (rendimento - 59%).
m.p. = 213°C.
Exemplo 228
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-5-benzofuransulfonil)-//T-
pirrolo[3,2-à]pirid-2-iIJmetoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42,
começando com o composto de acordo com a Preparação XXXIII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 99%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ô: 8,40 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 4,89 (s, 2H); 4,62 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 1,47 (s, 6H).
Exemplo 229
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-5-benzofuransulfonU)-Í/7-
pirrolo[3,2-£]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 228, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de um sólido de coloração bege (rendimento = 26%). m.p. = 169°C.
Exemplo 230
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,5-dimetüfenil)sulfonil)-7//-pirrolo[3,2-/>]pirid- 2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXXIV, o composto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 99%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ: 8,40 (d, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 6,89 (s, 1H); 4,90 (s, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 1,45 (s, 6H).
Exemplo 231
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil)-//f-pirrolo[3,2-ô]pirid- 2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 230, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de um sólido de coloração bege (rendimento = 40%).
m.p. = 154°C.
Exemplo 232
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2íír-l,4-benzoxazin-7-
il)sulfonil]-ii/-pirrolo[3,2-ô]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 42, começando com o composto de acordo com a Preparação XXXV, o composto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 99%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,44 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,82 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 4,25 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,26 (t, 2H); 2,83 (s, 3H); 1,45 (s, 6H).
Exemplo 233
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2/ír-lí4-benzoxazin-7-
il)sulfonil]-Í//-pirrolo[3,2-Ã]pirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 43, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 230, o composto
esperado é obtido na forma de um sólido de um sólido cor-de-rosa (rendimento =
37%).
m.p. = 229°C.
Exemplo 234
. 5 Ácido (2S)-2-[[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-li/-pirrolo[3,2-6]pirid-2-
il]metoxi]-propanóico, etil éster
a) Éster etílico de ácido (2S)-2-(2-propiniloxi)propanóico: este composto é obtido, em um rendimento de 24%, por reação de brometo de propargil com o éster etílico de ácido (S)-(-)-lático tratado com sódio
anteriormente com hidreto de sódio em THF (líquido incolor; b.p. = 70-73°C a 13 hPa).
b) Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o éster obtido em (a) acima, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 19%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dó) ô: 8,42 (d, 1H); 8,02 (d, 2H); 7,74
(m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,23 (q, 1H); 4,12 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,16 (t, 3H).
Exemplo 235
Ácido (2S)-2-[[5-Cloro-l-(feniIsulfonil)-li7-pirrolo[3,2-6]pirid-2-
il]metoxi]-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 234, o composto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 33%).
m.p. = 154°C.
[a]D = -50°C (c = 0,39; MeOH).
Exemplo 236
Ácido (2R)-2-[[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l^-pirrolo[3,2-6]pirid-2- il]metoxi]-propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 234,
começando com o éster metílico de ácido (R)-(+)-lático, obtém-se o seguinte:
a) Éster metílico de ácido (2R)-2-(2-propiniloxi)propanóico: (líquido incolor; b.p. = 81-88°C na pressão atmosférica). 77/128
b) O composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 73%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ; 8,42 (d, 1H); 8,01 (dd, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,63 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,26 . 5 (q, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,31 (d, 3H).
Exemplo 237
Ácido (2R)-2-[[5-Cloro-l-(fenilsuIfonil)-li/-pirrolo[3,2-6]pirid-2- il]metoxi]-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 236, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%).
m.p. = 150°C.
[a]D = +50°C (c = 0,375; MeOH).
Exemplo 238
Ácido (2S)-2-[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2-
Z>]pirid-2-il]metoxi]propanóico, etil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 234, começando com o composto de acordo com a Preparação VII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 91 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,63 (d, 1H); 8,06 (dd, 2H); 7,84
(d, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,12 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,26 (q, 1H); 4,15 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,18 (t, 3H).
Exemplo 239
Ácido (2S)-2-[[l-(Eenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-li/-pirrolo[3,2- £]pirid-2-il]metoxi]propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 238, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 60%).
m.p. = 142°C. [a]d = -46°C (c = 0,52; MeOH).
Exemplo 240 (\e 78/128
Ácido (2R)-2-[[l-(FeniIsulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2- 6]pirid-2-il]metoxi]propanóico, metil és ter
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 236, começando com o composto de acordo com a Preparação VII, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 88%).
iH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,63 (d, 1H); 8,06 (d, 2H); 7,83 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,62 (t, 2H); 7,13 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 4,28 (q, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,31 (d, 3H).
Exemplo 241
Ácido (2R)-2-[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-lií-pirrolo[3,2-
Z>] pirid-2-il] metoxi] propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 240, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 78%).
m.p. - 140°C.
[a]D - +39°C (c = 0,39; MeOH).
Exemplo 242
Ácido 5-Metil-l-(fenilsulfonil)-l^-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
propanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1,
começando com o composto de acordo com a Preparação XXXVI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 56%). m.p. = 98-115°C.
Exemplo 243
Ácido 5-Metil-l-(feniIsulfonil)-li7-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 242, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 21%). m.p. = 88-92°C.
Exemplo 244
Ácido 5-Metoxi-l-(fenilsulfoniI)-líT-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
propanóico, metil éster Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o composto de acordo com a Preparação XXXVIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 63%). m.p. = 145-150°C.
Exemplo 245
Ácido 5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-l#-pirrolo [3,2-b] piridina-2-
propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 244, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 75%). m.p. ~ 136-139°C.
Exemplo 246
Ácido 5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-l/í-pirrolo[3,2-A]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o composto de acordo com a Preparação XL, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 86%). m.p. = 113-114°C.
Exemplo 247
Ácido 5-Metoxi-l-(feniIsulfonil)-lí7-pirrolo[3,2-/>]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 246, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 34%). m.p. = 190-198°C.
Exemplo 248
Ácido 5-Metil-l-(fenilsulfonil)-l/T-pirroIo[3,2-è]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 242, começando com o éster metílico de ácido 5-hexinóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 92%). m.p. = 91-94°C. Exemplo 249
Ácido 5-Metil-l-(fenilsulfonil)-líír-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 248, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 38%).
m.p. = 172-180°C.
Exemplo 250
Ácido l-(6-Benzotiazolilsulfonil)-5-metiI-l/í-pirroIo[3,2-6]piridina-2- butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 248, começando com o composto de acordo com a Preparação XLI, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 76%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,65 (s, 1H); 8,97 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,17 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,41 (t, 2H); 1,99 (quint, 2H).
Exemplo 251
Acido l-(6-BenzotiazolilsulfoniI)-5-metil-l/í-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2- butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 250, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração violeta (rendimento = 14%).
m.p. = 67-70°C.
Exemplo 252
Ácido 5-Cloro-l-(3-piridilsulfonil)-l/f-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 248, começando com o composto de acordo com a Preparação XLII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 57%).
m.p. = 119°C.
Exemplo 253 Ácido 5-Cioro-l-(3-piridilsulfonil)-l/T-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 252, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 73%). m.p. = 181°C.
Exemplo 254
Ácido 5-CIoro-l-(6-quinolilsulfonil)-l/r-pirrolo[3,2^]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 248, começando com o composto de acordo com a Preparação XLIII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 72%). m.p. = 133-141°C. Exemplo 255
Ácido 5-Cloro-l-(6-quinoliIsulfonil)-l/T-pirrolo[3,2-Ã]piridina-2-
butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 254, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 40%). m.p. = 153-162°C.
Exemplo 256 Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)^ metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o éster metílico de ácido heptinóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 37%). m.p. = 73°C.
Exemplo 257
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l//-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 256, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 69%). m.p. = 113°C.
Exemplo 258 Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)suIfo^ 2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 256, começando com o composto de acordo com a Preparação XXXrV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento - 84%). m.p. = 126°C.
Exemplo 259
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetUfenU)suIfonil]-l//-pirrolo[3,2-ô]piridina-
2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 258, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 84%). m.p. = 160°C.
Exemplo 260
Ácido 5-Cloro-a,a-dimetil-l-(fenilsulfonil)-l^-pirrolo[3,2-ô]piridina-
2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com o éster metílico de ácido 2,2-dimetilhexinóico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 14%). m.p. = 197°C.
Exemplo 261
Acido l-(6-BenzotiazoIilsulfonil)-5-cloro-a,a-dimetil-l/í-pirroIo[3,2-
6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 1, começando com ácido dimetilhexinóico e com o composto de acordo com a Preparação XLIV, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 8%). m.p. = 210°C.
Exemplo 262 IV 83 /128
Ácido l-[[4-(l-Metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/T-
pirrolo[3,2-Z>]piridina-2-butanóico, metil éster
Uma solução de 0,263 g (0,92 mM) do composto de acordo com a Preparação XLV em 10 ml de DMF é preparada e 73 mg (1,8 mM) de hidreto de sódio como uma suspensão de 60% em óleo são adicionados a O0C. A mistura é mexida por 15 minutos a 0°C, e 0,302 g (1,4 mM) de cloreto de 4-(l- metiletil)benzenossulfonamida é então adicionado. O meio de reação é mexido por 60 horas na temperatura ambiente e então derramado em uma mistura de gelo triturado e cloreto de amônio, e extraído com acetato etílico. A fase orgânica obtida é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida.
O composto esperado é assim obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 93%). m.p. = 78°C.
Exemplo 263
Ácido l-[[4-(l-Metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-
pirrolo[3,2-£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 262, o composto esperado é obtido na forma de um sólido verde pálido (rendimento = 50%). m.p. = 144°C.
Exemplo 264
Ácido l-[(4-Clorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 262, começando com cloreto de 4-clorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 47%). m.p. - 97°C.
Exemplo 265
Ácido l-[(4-Clorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lJ?-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 264, o composto esperado é obtido na forma de um sólido verde pálido (rendimento = 37%). m.p. = 176°C.
Exemplo 266
Ácido l-[(2-CIorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 262, começando com cloreto de 2-clorobenzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 71%). m.p. = 88°C.
Exemplo 267
Ácido l-[(2-Clorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-pirrolo[3,2- b\ piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 266, o composto
esperado é obtido na forma de um sólido verde pálido (rendimento = 50%). m.p. = 171°C.
Exemplo 268
Ácido l-[[(3-(Trifluorometoxi)fenil]sulfonil)-5-(trifluorometil)-l//- pirrolo[3,2-Z>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 262,
começando com cloreto de 3-(trifluorometoxi)benzenossulfonila, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração ocre (rendimento = 88%). m.p. = Il0C.
Exemplo 269
Ácido l-[[(3-(Trifluorometoxi)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l^"
pirrolo[3,2-/>]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 268, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 27%).
m.p. = 176°C.
Exemplo 270 rn
I
Ácido l-[(4-Bromofenil)sulfonil]-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-6]piridina-2- butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o éster obtido de acordo com a Preparação V e cloreto de 4- bromobenzenossulfonamida, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). m.p. = 102°C.
Exemplo 271
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(4-morfolinil)fenil]sulfonil]-lff-pirroIo[3,2- 6]piridina-2-butanóico, metil éster
1,5 mg de tris(benzilideneacetona)dipaládio, 2 mg de di(í- butil)([ 1,1 '-bifenil]-2-il)fosfma, 48 mg (0,22 mM) de fosfato de potássio, 75 mg (0,159 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 270 e 0,16 ml de DME são colocados em um tubo de reator adaptado para aquecimento por microondas, enquanto isso mantendo-se sob uma atmosfera de argônio. Esses compostos são misturados juntos e 17 mg (0,19 mM) de morfolina e 0,32 ml de DME são adicionados. Essa mistura reativa é aquecida por microondas a IlO0C por 2 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de tolueno/acetato etílico (como um gradiente de 9/1 a 8/2; v/v). O composto esperado é assim obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 55%). m.p. = IlO0C.
Exemplo 272
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(4-morfoHnil)fenil]sulfonil]-lfír-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 271, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 55%). m.p. = 176°C. Exemplo 273
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l-pirrolidinil)fenil]suIfonil]-líf-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico, metil éster Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 271, começando com pirrolidina, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 63%). m.p. = 121°C.
Exemplo 274
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l-pirrolidinil)fenil]sulfonil)-l//-pirrolo[3,2- Z>]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 273, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). m.p. = 88°C.
Exemplo 275
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil]-l//-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 271, começando com dietilamina como uma solução 2N em THF, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 35%). m.p. = 188°C.
Exemplo 276
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil]-l//-pirrolo[3,2- b\piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 275, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). m.p. - 76°C.
Exemplo 277
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(bromofenil)sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-Z>]piridina-2- butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o éster obtido de acordo com a Preparação V e cloreto de 3- bromobenzenossulfonamida, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). m.p. - 109°C.
Exemplo 278
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(dimetiIamino)fenil]sulfonil]-lfír-pirroJo[3,2- 6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 275, começando com dietilamina como uma solução 2N em THF e o derivado de bromo obtido de acordo com o Exemplo 277, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 6%). m.p. = 96-97°C.
Exemplo 279
Ácido 5-Cloro-l-[(4-iodofenil)sulfonil]-m-pirrolo[3,2-ô]piridina-2-
butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 52, começando com o éster obtido de acordo com a Preparação V e cloreto de 4- iodobenzenossulfonamida, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 70%). m.p. = 117-118°C.
Exemplo 280
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(2-tiazolil)fenil]sulfonil]-li/-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Uma solução de 249 mg (0,48 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 279 em 2,5 ml de tolueno é preparada em um tubo reator adaptado para aquecimento por microondas, e 110 mg (0,096 mM) de tetrakis(trifenil)fosfina e depois 1,5 ml de 2-(tributilstanil)tiazol e 0,4 ml de N- metilpirrolidinona são adicionados. A mistura é então aquecida a IOO0C por 1 hora e 30 minutos. Após resfriamento, água é adicionada e a mistura resultante é extraída com éter dietílico. A fase orgânica obtida é lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de éter de petróleo/éter dietílico (6/4; v/v). O composto purificado é recristalizado a partir de uma mistura de éter dietílico e éter de petróleo. O composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 57%). m.p. = IOl0C.
Exemplo 281
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(2-tiazolil)fenil]suIfonU]-líí-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 280, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 44%). m.p. = 214-215°C.
Exemplo 282
Ácido S-Cloro-l-IP^-tiazoliOfenillsulfonill-lj^-pirrolofS^-
ò]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 280, começando com o derivado de bromo obtido de acordo com o Exemplo 277, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 32%). m.p. = 82-86°C.
Exemplo 283
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(2-tiazolil)fenil]suIfonil]-m-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 282, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 68%). m.p. = 187-188°C.
Exemplo 284
Ácido 5-CIoro-l-[[3-(5-tiazolil)fenil]sulfonil]-l/y-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 282, começando com o derivado de bromo obtido de acordo com o Exemplo 277 e 5- (tributilstanil)tiazol, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 71%).
m.p. = 147-148°C.
Exemplo 285 Ácido 5-CIoro-l-[[3-(5-tiazoliI)fenil]sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
Z>]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 284, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 45%). m.p. = 157-160°C.
Exemplo 286
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(4-tiazolil)fenil]sulfonil]-l/T-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 282, começando com o derivado de bromo obtido de acordo com o Exemplo 277 e 4- (tributilstanil)tiazol, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 38%).
m.p. = 147-148°C.
Exemplo 287
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(4-tiazolil)fenil]sulfoniI]-l//-pirrolo[3,2-
ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 286, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 4%). m.p. = 185-186°C.
Exemplo 288
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(2-piridil)fenil]sulfonil]-m-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 280, começando com o derivado de bromo obtido de acordo com o Exemplo 270 e 2- (tributilstanil)piridina, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração alaranjada (rendimento = 61%). m.p. = 123-124°C.
Exemplo 289
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(2-piridil)fenil]sulfonil]-lJ/-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 288, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 40%).
m.p. = 214-215°C.
Exemplo 290
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(3-piridU)fenil]sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster
Uma mistura de 300 mg (0,63 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 270, 98 mg (0,80 mM) de ácido 3-piridinoborônico e 0,9 ml de uma solução 2M de carbonato de potássio em 5 ml de DME é preparada em um tubo de reator adaptado para aquecimento por microondas, e 6 mg de PdCl2dppf são adicionados. A mistura é então aquecida a 120°C por microondas por 1 hora. Após resfriamento, água é adicionada e a mistura resultante é extraída com acetato etílico. A fase orgânica obtida é lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de tolueno/acetato etílico (80/20 e então 70/30; v/v). O composto esperado é assim obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 37%).
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) ô: 8,90 (d, 1H); 8,63 (dd, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,97 (m, 4H); 7,51 (m, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,46 (t, 2H); 1,99 (quint, 2H).
Exemplo 291
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(3-piridil)fenil]sulfonil]-l^-pirrolo[3,2-
Ã]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 290, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%).
m.p. = 141°C.
Exemplo 292
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(4-piridil)fenil]sulfonil]4/r-pirrolo[3,2-
Z>]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 290, 15
começando com ácido 4-piridinoborônico, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 70%). m.p. = 215°C.
Exemplo 293
Acido 5-CIoro-l-[[4-(4-piridil)fenil]sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-
ô]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 292, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 77%). m.p. = 174°C.
Exemplo 294
r
Acido 5-Cloro-l-[(4-fluoro-3-nitrofenil)suIfoniI]-l//-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o éster de acordo com a Preparação XLVI, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 88%). m.p. = 129-131°C. Exemplo 295
Ácido l-[(5-Benzotiazolil)sulfonil-5-cloro-l^r-pirrolo[3,2-é]piridina-2-
butanóico, metil éster
Uma solução de 0,21 g (0,46 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 294 em 2 ml de piridina é preparada e 0,323 g (4,37 mM) de monohidrato de sulfeto de hidrogênio sódico suspenso em 2 ml de etileno glicol é adicionado, na temperatura ambiente, seguido pela adição de 1 ml de piridina. A mistura é mexida por 30 minutos na temperatura ambiente, e então derramada em uma mistura de água e gelo. A mistura é trazida a pH 2 através da adição de ácido clorídrico diluído, e é extraída com acetato etílico. A fase orgânica obtida é lavada com solução N de ácido clorídrico, e então com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de tolueno/acetato etílico (90/10 e então 75/25; v/v). 160 mg do éster metílico de
ácido 5-cloro-l-[(4-mercapto-3-nitrofenil)sulfonil]-l//-pirrolo[3,2-è]piridina-2-
25
30 butanóico (óleo amarelo) são assim obtidos. Esse composto é re-dissolvido em 4 ml de ácido acético e 99 mg (1,7 mM) de pó de feiTO são adicionados, com agitação e na temperatura ambiente. A mistura de reação é mexida a 70°C por 2 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é suspenso em água e acetato etílico. A fase aquosa é separada e re-extraída com acetato etílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água com solução de carbonato de sódio e então com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. 150 mg do éster metílico de ácido
l-[(3-amino-4-mercaptofenil)sulfonil]-5-cloro-l//-pirrolo[3,2-ò]piridina-2-
butanóico (espuma alaranjada, não purificada) são assim obtidos. Esse produto é
suspenso em 3 ml de ácido fónnico e 80 mg de pó de zinco são adicionados com
agitaçao. A mistura reativa é mexida por 3 horas a IOOT1 e então resfriada e
derramada em água. Essa fase aquosa é trazida até PH 4 através da adição de
solução de hidróxido de sódio N e é extraída com acetato etílieo. A fase orgânica
obüda é lavada com solução de bicarbonato de sódio, com solução de hidróxido
de S0dl0 N e então com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada
sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em
sihca gel, em eluição com uma mistura de tolueno/acetato etílico (95/5 e então
80/20; v/v). O composto esperado é assim obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 47%).
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ; 9,62 (s, 1H); 8,61 (s, IH)- 8 53 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,59 (s, 3H)· 313 (t,2H); 2,46 (t, 2H); 1,99 (quint., 2H).
Exemplo 296
Ácido 5-Cloro-l-[(5-benzotiazolil)suIfonil]-l//-pirrolo[3,2-6]piridina-
2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2 começando com o éster obtido de acordo com o Exempio 295, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 24%).
m.p. = 202-206°C.
Exemplo 297 r
Acido l-[(4-Amino-3-nitrofenil)sulfonil]-5-cloro-l//-pirrolo[3,2- 6]piridina-2-butanóico, metil éster
Uma mistura de 400 mg (0,874 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 294 em 4 ml de dioxano é preparada e 0,31 ml 32% é adicionado com cautela, com agitação. A mistura reativa é mantida em agitação por uma hora, na temperatura ambiente, e 20 ml de acetato etílico são então adicionados. Essa fase orgânica é lavada com água e então com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 375 mg do composto esperado são assim obtidos na forma de um sólido amarelo (rendimento = 95%).
m.p. - 154-156°C.
Exemplo 298
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-diaminofenU)sulfonil]-l//-pirroIo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, meti! éster
Uma solução de 365 mg (0,806 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 297 em 5 ml de ácido acético é preparada e 225 mg (4,03 mM) de pó de ferro são adicionados, com agitação na temperatura ambiente. A mistura reativa é mexida a 70°C por 3 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é suspenso e re-extraído com acetato etílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, com solução de carbonato de sódio e então com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. 313 mg do composto esperado são assim obtidos na forma de um sólido amarelo (rendimento = 92%). m.p. = 162-164°C.
Exemplo 299
Acido l-[(6-Benzopirazinil)sulfoniI]-5-cloro-l//-pirrolo[3T2-ô]piridina-
2-butanóico, metil éster
Uma mistura de 150 mg (0,355 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 298 em 1,25 ml de acetonitrila é preparada e 0,11 ml (0,95 mM) de glioxal é adicionado, com agitação. A mistura de reação é mantida em agitação por 14 horas, a 50°C, e então concentrada sob pressão reduzida e suspensa em 10 ml de acetato etílico. Essa fase orgânica é lavada com água e então com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de tolueno/acetato etílico (95/5 e então 80/20; v/v). O composto esperado é assim obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 58%).
1H NMR (300 MHz5 DMSO) ô: 9,12 (m, 2H); 8,65 (d, 1H); 8,53 (d,
1H); 8,28 (d, 1H); 8,09 (dd, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,98 (quint, 2H).
Exemplo 300
Acido l-[(6-Benzopirazinil)sulfonii]-5-cloro-l//-pirroIo[3,2-ô]piridina-
2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 299, o composto esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 31%). m.p. = 103-106°C.
Exemplo 301
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l^-indoI-5-iI)sulfonil]-lfír-pirroIo[3,2- b] piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 104, o composto
esperado é obtido na forma de um sólido de coloração bege (rendimento = 37%). m.p. = 190°C.
Exemplo 302
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l//-indol-5-il)sulfonil]-l/f-pirrolo[3,2- £]piridina-2-propanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2,
começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 66, o composto esperado é obtido na forma de um sólido verde (rendimento = 19%). m.p. = 79°C.
Exemplo 303
Ácido l-[(2,l,3-Benzotiadiazol-4-il)sulfonil]-5-cloro-lflr-pirrolo[3,2-
â]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 3, começando com o éster de acordo com a Preparação XLVII, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 70%). m.p. = 112°C.
Exemplo 304
Ácido l-[(5-Benzopirazinil)sulfonil]-5-cIoro-l//-pirrolo[3,2-^]piridina-
2-butanóico, metil éster
Uma solução de 253 mg (0,56 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 303 em 17 ml de ácido acético é preparada e 364 mg (5,6 mM) de pó de zinco são adicionados, com agitação na temperatura ambiente. A mistura reativa é mexida sob suave refluxo por 7 horas e então filtrada através de um filtro de Whatman. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O sólido amarelo obtido (éster metílico de ácido 5-cloro-l-[(2,3-diaminofenil)sulfonil]- l//-pirrolo[3,2-£]-piridina-2-butanóico) é suspenso em 25 ml de etanol, e 242 mg (1,7 mM) de glioxal, 0,025 ml de ácido acético e 46 mg (0,56 mM) de acetato de sódio são adicionados. A mistura reativa é posta em refluxo por 3 horas e 30 minutos e então resfriada e diluída com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (50/50; v/v). O composto esperado é assim obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 73%). m.p. = 710C.
Exemplo 305
Ácido l-[(5-Benzopirazinil)sulfonil]-5-cloro-l^-pirrolo[3,2-Ã]pÍridina-
2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 304, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 88%). m.p. = 74°C.
Exemplo 306
Ácido l-[(4-Bromo-2-cIorofeniI)suIfonil]-5-cloro-li/-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 277, começando com 4-bromo-2-clorobenzenossulfonamida, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 87%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,17 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 3,67 (s, 3H); 2,89 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,02 (quint., 2H).
Exemplo 307
Ácido !-[(Z-Cloro-^dimetilaminoJsulfonilJ-S-cloro-l/^-pirroloP^- £]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 275, começando com o composto obtido de acordo com o Exemplo 307, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 36%).
m.p. = 123-124°C.
Exemplo 308
Ácido l-[(2-Cloro-4-(dimetilamino)sulfoniI]-5-cloro-lJ7-pirroIo[3,2- Z>]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 307, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 67%).
m.p. - 208°C.
Exemplo 309
Ácido l-[(2-CIoro-4-metilfenil)sulfonil]-5-cloro-lff-pirrolo[3,2-
£]piridina-2-butanóico, metil éster
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 277, começando com 2-cloro-4-metilbenzenossulfonamida, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 74%).
m.p. = 88-89°C.
Exemplo 310
Ácido l-[(2-Cloro-4-metilfenil)sulfonil]-5-cloro-líí-pirrolo[3,2-
6]piridina-2-butanóico
Trabalhando de uma maneira semelhante à do Exemplo 2, começando com o éster obtido de acordo com o Exemplo 309, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%). m.p. = 168-169°C.
Os compostos de acordo com a invenção descritos acima são dados na tabela abaixo:
Tabela I
Ν· R.
Ί
(CH2)-X COOR
SO
Ar I 98/ 128 ^
Ex. Ri χ(*> R3 R4 η Ar R 1 5-Cl Is H H 1 ΠΞ2Ζ CH3 2 5-C1 Is H H 1 Π3ΣΙ H 3 5-C1 Is H H 2 XX) CH3 4 5-C1 Is H H 2 XD H 5-C1 O CH3 H 1 C2H5 6 5-C1 O CH3 H 1 ΖΞ3Π H 7 5-CI O CH3 CH3 1 Z32H CH3 8 5-C1 O CH3 CH3 1 ΖΞΩΙ1 H 9 -- 5-Cl Is H H 2 HSZL CH3
5
10 99/ 128 ^ Ex. Ri X R3 Rf η Ar R 10 5-ci Is H H 2 -O H 11 5-C1 Is CH3 CH3 1 -O CH3 12 5-CI Is CH3 CH3 1 -o H 13 5-CF3 O CH3 H 1 -O C2H5 14 5-CF3 O CH3 H I H 15 5-CF3 O CH3 CH3 1 -O CH3 16 5-CF3 O CH3 CH3 1 iHST] H 17 5-CF3 Is H H 1 CH3 18 5-CF3 Is H H 1 H 19 5-CF3 Is H H 2 ZiSIl CH3 20 5-CF3 Is H H 2 -0 H 21 5-CI Is H H 2 ^ JL CH3 22 5-C1 Is H H 2 S H Ex, Ri X R3 R4 η Ar R 23 5-CI Is H H 2 CH3 24 5-C1 Is H H 2 H 5-Cl Is H H 2 Í Χ CH3 CH3 26 5-CI Is H H 2 ,CH3 Í f CH3 H 27 5-CI Is H H 2 OMe ) ^ MeO CH3 28 5-CI Is H H 2 OMe ) ^ MeO H 29 5-Cl Is H H 2 CH3 5-CI Is H H 2 H * - / 101/128 I c^
/
%
Ex Ri x(* } R3 R4 η Ar R 38 5-C1 O CH3 H 1 J^ /S N C2H5 39 5-Cl O CH3 H 1 H 40 5-C1 O CH3 H 1 r< X / S-SH3 C2H5 41 5-C1 O CH3 H 1 CH3 H 42 5-C1 O CH3 CH3 1 "^OMe CH3 43 5-C1 O CH3 CH3 ""OMe H 44 5-C1 O CH3 H 1 χ Il /-NHAc C2H5 45 5-C1 O CH3 H 1 . Il /-NHAc H 46 5-C1 O CH3 H I /-NH2 S C2H5 47 5-C1 O CH3 H 1 O S H 48 5-CF3 O CH3 ( :h3 1 Xr> CH3 49 5-CF3 O CH3 C H3 1 ISoJ H 61 5-Cl Is H H 1 O—V -J y/ \=/ CH3 H 62 5-C1 Is H H 1 \ N=\ ) CH3 63 5-C1 Is H H 1 y N==TX y\) H 64 5-Cl Is H H 1 ^ \\) CH3 65 5-C1 Is H H 1 ^ w ) H 66 5-Cl Is H H V /ΓΊ CH3 67 5-C1 Is H H 1 V /(] H 68 5-C1 Is H H 1 OCF3 CH3 69 5-C1 Is H H 1 OCF3 H 70 5-CF3 Is H H 1 Ά \ ) CH3 CH3 71 5-CF3 Is H H 1 ,CH3 Í ) CH3 H 72 5-CF3 Is H H 1 V ξ-i ) CH3 73 5-CF3 Is H H 1 çi ) H 74 5-CF3 Is H H 1 ^ W ) CH3 75 5-CF3 Is H H 1 ^ \\ ) H 76 5-C1 Is H H 2 V N=TX // CH3 77 5-C1 Is H H 2 ν N=rx // H 78 5-C1 Is H H 2 O F CH3 79 5-C1 Is H H 2 0 F H 80 5-Cl Is H H 2 XXVc CH3 toe 106/128 105 5-Cl Is H H 2 (/ vl \_/ Ac H 106 5-Cl Is H H 2 / CH3 107 5-C1 Is H H 2 Cl^N / H 108 5-C1 Is H H 2 (\ ,Ks. V/---V ^ CH3 109 5-C1 Is H H 2 H 110 5-Cl Is H H 2 ^CF3 CH3 111 5-C1 Is H H 2 CF3 H 112 5-C1 Is H H 2 CH3 113 5-C1 Is H H 2 -^-CF1 H 114 5-Cl Is H H 2 O-o / O— CH3 115 5-Cl Is H H 2 D-Gr H 116 5-C1 Is H H 2 Γ3 Í ) CF3 CH3 117 5-C1 Is H H 2 CF3 CF3 H 118 5-Cl Is H H 2 CH3 CH3 119 5-Cl Is H H 2 CH3 H 120 5-C1 Is H H 2 CH3 121 5-Cl Is H H 2 H 122 5-Cl Is H H 2 F CH3 123 5-C1 Is H H 2 F H 124 5-C1 Is H H 2 OCF3 CH3 125 5-Cl Is H H 2 OCF3 H 126 5-C1 Is H H 2 On N CH3 110/128
127 5-C1 Is H H 2 D N H 128 5-C1 Is H H 2 CH3 129 5-C1 Is H H 2 H 130 5-C1 Is H H 2 Cl CH3 131 5-Cl Is H H 2 Cl H 132 5-C1 Is H H 2 CH3 133 5-Cl Is H H 2 -O- H 134 5-C1 Is H H 2 OMe CH3 135 5-Cl Is H H 2 OMe H 136 5-Cl Is H H 2 -—OMe CH3 137 5-Cl Is H H 2 -^ —OMe H 138 5-Cl Is H H 2 -Q-CH1 CH3 139 5-Cl Is H H 2 -Oce3 H 140 5-Cl Is H H 2 -HTW· ^=7 CH3 CH3 141
5-C1
Is
H
H
CH. CH.
142
5-C1
Is
H
H
^ //
\
* //
N CH.
143
5-C1
Is
H
H
W //
\
* //
N CH.
144
145
146
5-C1
5-C1
5-C1
Is
Is
Is
H
H
H
H
H
H
OCF.
147
5-C1
Is
H
H
OCF.
148
5-Cl
Is
H
H
\\ /
149 5-Cl
Is
H
H
\\ //
H
150
5-C1
Is
H
H
"Cl
CH3
151
5-C1
Is
H
H
'Cl
H DOj 112/128
152
5-C1
Is
H
H
CH3
153
5-Cl
Is
H
H
H
154
5-C1
Is
H
H Η.
CH3
155
5-C1
Is
H
H Η.
H
156
157
5-C1
5-C1
Is
Is
H
H
H
H
158
5-C1
Is
H
H
'CH.
'CH.
F
CHi
H
CH3
159
5-Cl
Is
H
H
H
160
5-Cl
Is
H
H
CH3
161
5-Cl
Is
H
H
F
H 162 5-C1 Is H H 2 H3C. 0 CH3 CH3 163 5-Cl Is H H 2 H3C^ C CH3 H 164 5-C1 Is H H 2 OMe o OMe CH3 165 5-Cl Is H H 2 OMe OMe H 166 5-C1 Is H H 2 -CK CH3 167 5-C1 Is H H 2 <x H 168 5-Cl Is H H 2 MeOv CH3 169 5-C1 Is H H 2 MeO-^ H 170 5-C1 Is H H 2 Cl CH3 CH3 171 5-C1 Is H H 2 -w Cl CH3 H 172 5-C1 Is H H 2 CH3 ^jo 114/128
.F
173
5-CI
Is
H
H
H
174
5-C1
Is
H
H
OMe
CH3
175
5-Cl
Is
H
H
OMe
H
176
5-C1
Is
H
H
/ \
■vr
CH3
177
5-Cl
Is
H
H
// S
N-
H
178
5-C1
Is
H
H
// ^
C (CH
3 ' 3
CH3
179
5-C1
Is
H
H
/ \
C(CH3)3
H
180
5-C1
Is
H
H
CH3
181
5-C1
Is
H
H
0
H
182
5-C1
Is
H
H
O
CH3
183
5-C1
Is H H
O
H
184
5-Cl
Is
H
H
CH3
185
5-C1
Is
H
H
H 115/128 ^^ 231 5-Cl O CH3 CH3 1 ,CH3 í ) CH3 H 232 5-C1 O CH3 CH3 1 /CH3 —(f y—Ν 0—' CH3 233 5-C1 O CH3 CH3 1 —(f y—N 0—' H 234 5-C1 O CH3 (S) H 1 O C2H5 235 5-C1 O CH3 (S) H 1 O H 236 5-C1 O CH3 (R) H 1 O CH3 237 5-C1 O CH3 (R) H 1 XJ/ H 238 5-CF3 O CH3 (S) H 1 O C2H5 239 5-CF3 O CH3 (S) H 1 O H 240 5-CF3 O CH3 (R) H 1 \J/ CH3 241 5-CF3 O CH3 (R) H XJ/ H 242 5-CH3 Is H H 1 O CH3 243 5-CH3 Is H H 1 O H 120/128
244
5-OMe
Is
H
H
\\ /
CH3
245
5-OMe
Is
H
H
\\ /
H
246
5-OMe
Is
H
H
\\ /
CH3
247
5-OMe
Is
H
H 2
\\ /
H
248
5-CH3
Is
H
H
\\ /
CH3
249
250
5-CH3
5-CH3
Is
Is
H
H
H
H
W //
-N
>
H
CH3
251
252
253
5-CH3
5-C1
5-C1
Is
Is
Is
254
255
5-C1
Is
5-C1
Is
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H 2
-N
>
:N ^ //
C
H
CH3
H
CH3
H
256
5-C1
Is
H
H
\\ /
CH3
257
5-C1
Is
H
H
\\ //
H QL?
266
5-CF3
Is
H
H
267
5-CF3
Is
H
H CH.
258
5-C1
Is
H
H
^ //
CH, CH.
259
5-C1
Is
H
H
\\ // CH.
260
5-C1
Is
CH3
CH3
\\ /
261
5-Cl
Is
CH3
CH3
262
5-CFi
Is
H
H
// W CH. CH.
263
5-CF3
Is
H
H
// W CH. CH.
264
5-CF3
Is
H
H
f\
•Cl
265
5-CF3
Is
H
H
O
Cl Cl. Cl.
268
5-CF3
Is
H
H
OCF.
269
5-CFi
Is
H
H
OCF. 270 5-C1 Is H H 2 CH3 271 5-C1 Is H H 2 -C />—N^ \) CH3 272 5-C1 Is H H 2 -/\ /)—N \ H 273 5-C1 Is H H 2 CH3 274 5-C1 Is H H 2 H 275 5-C1 Is H H 2 /=\ ,CH3 V-'J CH3 CH3 276 5-C1 Is H H 2 /=\ ,CH3 —\ ^-J CH3 H 277 5-C1 Is H H 2 CH3 278 5-C1 Is H H 2 / CH3 CH3 279 5-C1 Is H H 2 CH3 280 5-Cl Is H H 2 CH3 281 5-C1 Is H H 2 /=\ N^ -CH^ H 282 5-C1 Is H H 2 β~0 CH3 308 5-C1 Is H H 2 H 309 5-C1 Is H H 2 Cl. O .CH3 CH3 310 5-C1 Is H H 2 Cl. O ^CH3 H
*"ls" significa: ligação simples, e Ac representa o grupo Acetil
Atividade Farmacológica
Os compostos da invenção foram submetidos a testes biológicos de maneira que fossem avaliados seus potenciais quanto ao tratamento ou à prevenção de certas patologias. Em um primeiro estágio, a capacidade dos compostos de se comportar como ativadores de receptores nucleares PPAR foi medida.
Um teste de trans-ativação é utilizado como um primeiro teste de identificação. Células Cos-7 são transfectadas com um plasmídeo expressando uma quimera de um receptor PPAR-Gal4 murino ou humano (receptor PPARa- Gal4, PPARÔ-Gall4 ou PPARy-Gal 14) e um plasmídeo 5Gal4pGL3 TK Luc reportador. As transfecções são feitas com o auxílio de um agente químico (Jet PEI).
As células transfectadas são distribuídas por sobre bandejas de 384 poços e deixadas de lado por 24 horas.
Após 24 horas, o meio de cultivo está alterado. Os produtos do teste são adicionados (concentração final dentre 3.IO"5 e 3.IO"10 M) ao meio de cultivo. Após incubação até o dia seguinte, a expressão de luciferase é medida após a adição de iiSteadyGlo" de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante (.Promega). Ácido fenofíbrico a IO"5 M (agonista do PPARa), GW501516 a IO"8 M (agonista do PPARÔ) e rosiglitazona a IO"6 M (agonista do PPARy) são utilizados como referências.
Os resultados são expressos como a taxa de indução (número de vezes) comparada com o nível basal em atividade percentual da referência apropriada (referência = 100%). As curvas de efeito-concentração e os valores de Ec50 são calculados utilizando-se o software Assay Explorer (MDL).
Os compostos de acordo com a invenção possuem um nível de indução na faixa de até 319% (PPARa), 151% (PPARÔ) e 114% (PPARy). Alguns compostos de acordo com a invenção possuem uma Ec50 entre 4 nM e 1500 nM.
Uma segunda série de testes foi realizada com os compostos de acordo com a invenção para confirmar as atividades deduzidas a partir de suas afinidades quanto aos receptores anteriormente mencionados. Este teste consiste na medição de oxidação-β em células HuH7 de origem hepática humana e em células C2C12 de origem muscular m)urina após diferenciação em miotubos.
As células são inoculadas em pratos de Petri contendo um poço central. Os produtos são adicionados ao meio de cultivo e incubados por 48 horas em diferentes concentrações. Após incubação por 22 horas, oleato C14- radiomarcado (oleato I-C14) é adicionado ao meio de cultura. A reação de oxidação-β é parada 2 horas depois pela adição de ácido perclórico 40%.
Cada teste é realizado três vezes.
Os resultados são expressos em variação % com relação aos pratos de controle (pratos sem compostos).
De acordo com este teste, os compostos de acordo com a invenção aumentam a oxidação-β em até + 145% a uma concentração de 10 μΜ em células HuH7. A oxidação-β é também aumentada em 70% na presença, por exemplo, do composto de acordo com o Exemplo 10 utilizado em uma concentração de 10 μΜ em um teste sobre células C2C12.
Certos compostos da invenção foram testados em um modelo de camundongo db/db para confirmar seus potenciais como princípios ativos. O protocolo do teste é o seguinte:
Camundongos homozigotos C57BL/Ks-db machos (camundongo db/db), com 11 a 13 semanas de idade ao princípio dos estudos, são divididos em grupos de 9-10 animais. Os produtos são administrados oralmente uma vez por dia por 5 dias. Um grupo de camundongos recebe o veículo apenas (solução de 0,5 ou 1% de metil celulose). Uma amostra de sangue é retirada do sirtus retro- orbital antes do tratamento e 4 horas após a última engorda.
Após centrifugação, o soro é coletado e os níveis de colesterol, triglicerídeo e glicose são medidos através da utilização de um analisador de múltiplos parâmetros com produtos comerciais.
Os resultados são expressos como variações % no último dia em relação ao grupo de controle. A título de exemplo, um número de resultados obtidos com os compostos de acordo com a invenção é dado na seguinte tabela, em comparação com fenofibrato ou rosiglitazona:
10
Atividade Farmacológica
Composto Avaliação (mg/kg) Glicose Triglicerídeo s Colesterol Fenofibrato 100 -9 -9 +32 Rosiglitazona 3 -41 -41 -30 Ex. 2 10 0 -36 +41 Ex. 20 10 -30 -72 +13 Ex. 4 10 -35 -57 +4 Ex. 293 10 -38 -24 +16 Ex. 259 10 -52 -51 +32
Esses resultados, os quais estão de acordo com as modificações esperadas de ativadores de receptores nucleares PPAR, confirmam o valor dos compostos de acordo com a invenção quanto ao uso como princípios ativos de remédios para a prevenção ou o tratamento de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia e, mais genericamente, quanto ao restabelecimento de parâmetros normais na eventualidade de uma perturbação do metabolismo de lipídeos e carboidratos. Os compostos de acordo com a invenção são úteis também no tratamento de disfunções endoteliais, doenças inflamatórias ou
neurodegenerações.
A invenção se refere ainda às composições farmacêuticas feitas para a prevenção ou o tratamento das doenças já mencionadas quando elas contiverem ao menos um dos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção como princípio ativo.
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas de maneira convencional através da utilização de excipientes farmaceuticamente aceitáveis que dêem formas que preferivelmente possam ser administradas oralmente, por ex., tabletes ou cápsulas.
Em termos práticos, caso o composto seja administrado oralmente, a dosagem diária em seres humanos será preferivelmente entre 5 e 500 mg.

Claims (10)

1. Novo composto derivado de pirrolopiridina, caracterizado por ser escolhido a partir de: i) os compostos da fórmula: (CH2)-X ^COOR R3' R4 na qual: cada R1 e R2 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C3 ou alcoxi C1-C4, ou um grupo CF3, cada R3 e R4 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4, R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C3, n= 1,2 ou 3, X representa uma ligação simples ou um átomo de oxigênio, Ar representa um núcleo aromático ou hetero-aromático escolhido a partir dos grupos fenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, íuril, tienil, pirrolil, piridil, bifenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil,' quinolil, isoquinolil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolil, benzimidazolil, benzopirazinil, indolil, 2,3-dihidrobenzodioxinil, imidazotiazolil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 2 ou 3) substitutos escolhidos dentre átomos halogênios e alquüa C1-C6, alcoxi CrC4, triíluormetil, trifluormetoxi, nitro, acetil, acetilamina e dialquilamina ou grupos amina, ou hetero-ciclos oxazolil, tiazolil, pirazolil, pirrolidinil, piridil, pirimidinil, metilpirimidinil ou morfolinil, n) sais farmacologicamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar representar um núcleo aromático ou hetero-aromático escolhido dentre os grupos fenil, piridil, bifenil, naftil, quinolil, benzopirazinil, indolil, 2,3- dihidroindolil, benzofuril, 2,3-dihidrobenzoíuril, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzisoxazolil, 3,4-dihidro-l,4-benzoxazinil, 1,3-benzodioxolil, 2,3-dihidro- benzodioxinil, imidazotiazolil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 2 ou 3) substitutos dentre átomos halogênios e grupos alquila C1-C6, alcoxi C1-C4, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, acetil, acetilamina e dialquilamina, ou heterociclos oxazolil, tiazolil, pirazolil, pirrolidinil, piridil, pirimidinil, metilpirimidinil ou morfolinil.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 representar um átomo de cloro ou um grupo trifluormetil,
4.* Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo seu uso como uma substância farmacologicamente ativa.
5. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, resistência à insulina, diabetes e obesidade.
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de disfunção endotelial.
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas, tais como em especial o mal de Alzheimer ou o mal de Parkinson.
8. Composição farmacêutica, caracterizada por conter ao menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, como uma substância ativa.
9. Processo para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) realização de uma reação de halogenação, preferível mente de uma reação de iodinação, de uma aminopiridina da fórmula: na qual: na qual R] e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio, cloro ou flúor, ou um grupo alquila CrC4, alcoxi C1-C4 ou trifluormetil, utilizando um agente halogenante, por exemplo, iodo na presença de sulfato de prata ou benziltrimetilamônio dicloroiodato, em um solvente, na temperatura ambiente, por 5 a 24 horas, para obter o composto da fórmula: <formula>formula see original document page 132</formula> na qual: R1 e R2 conservam os mesmos significados dos compostos iniciais; b) reação, de acordo com a reação de Sonogashira, do composto da Fórmula (III) com um derivado acetilênico da fórmula: <formula>formula see original document page 132</formula> na qual: • η = 1, 2 ou 3; • cada R3 e R4 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-C4; • R representa um grupo alquila C1-C3; X representa uma ligação simples ou um átomo de oxigênio; na presença de iodeto cuproso, um catalisador baseado em paládio, por exemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paládio ou diclorobis(trifenilfosfina)- paládio, e de uma base orgânica, em um solvente, a uma temperatura entre 0 e 60°C, por 2 a 24 horas, para obter o composto da fórmula: <formula>formula see original document page 133</formula> na qual: na qual R1, R2, η, X, R3, R4 e R conservam o mesmo significado como nos compostos iniciais; c) reação do composto da Fórmula (V) com um cloreto de arilsulfonil da fórmula: <formula>formula see original document page 133</formula> na qual: Ar representa um núcleo aromático ou hetero-aromático escolhido dentre os grupos fenil, pirazolil, imidazolii, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, furil, tienil, pirrolil, piridil, bifenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzosoxazolil, 3,4-dihidro-l,4-benzoxazinil, 1,3- benzodioxolü, 2,3-dihidrobenzodioxinil, imidazotiazolil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 2 ou 3) substitutos escolhidos dentre os átomos halogênios e os grupos alquila CrC6, alcoxi CrC4, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, acetil, acetilamina e dialquilamina, ou os hetero-ciclos oxazolil, tiazolil, pirazolil, pirrolidinil, piridil, pirimidinil, metilpirimidinil ou morfolinil, na presença de piridina, opcionalmente em um solvente, na temperatura ambiente, por 10 a 120 minutos, para obter o composto da fórmula: <formula>formula see original document page 133</formula> na qual: Ri, R2, η, X, R3, R4, R e Ar conservam o mesmo significado como nos compostos iniciais; d) realização de uma ciclização do composto da Fórmula (VII), por exemplo, através da atuação de acetato de cobre II, em um solvente, a uma temperatura próxima à temperatura de refluxo do solvente, por 4 a 24 horas, para obter o composto da fórmula: R<formula>formula see original document page 134</formula>(Ia) na qual: Ri, R2, η, X, R3, R4, R e Ar conservam o mesmo significado como nos compostos iniciais; e) caso necessário, a hidrólise da função éster do composto da Fórmula (Ia), por exemplo, através da atuação de uma base mineral, para obter, após tratamento com ácido, o composto da Fórmula (I) na forma do ácido livre: <formula>formula see original document page 134</formula> (Ib)
10. Processo para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) reação do composto da Fórmula (III), <formula>formula see original document page 134</formula>(III) na qual R ι e R2 representam independentemente um átomo de hidrogênio, cloro ou flúor, ou um grupo alquila CrC4, alcoxi Cj-C4 ou trifluormetil, com um cloreto de arilsulfonil da fórmula: <formula>formula see original document page 134</formula> (VI) na qual: Ar representa um núcleo aromático ou hetero-aromático escolhido dentre os grupos fenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, furil, tienil, pirrolil, piridil, bifenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzosoxazolil, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinil, 1,3- benzodioxolil, 2,3-dihidrobenzodioxinil, imidazotiazolil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 2 ou 3) substitutos escolhidos dentre os átomos halogênios e os grupos alquila CrC6, alcoxi CrC4, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, acetil, acetilamina e dialquilamina, ou os hetero-ciclos oxazolil, tiazolil, pirazolil, pirrolidinil, piridil, pirimidinil, metilpirimidinil ou morfolinil, em um solvente, na temperatura ambiente e por 1 a 12 horas, para obter o composto da Fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 135</formula> na qual: Ri, R2 e Ar conservam os mesmos significados dos compostos iniciais; b) reação do composto da Fórmula (VIII) com um derivado acetilênico da fórmula: <formula>formula see original document page 135</formula> na qual: • η = 1, 2 ou 3; • cada R3 e R4 representa independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CpC4; R representa um grupo alquila CrC3; • X representa uma ligação simples ou um átomo de oxigênio; sob condições semelhantes às descritas para a etapa (b) do processo reivindicado na reivindicação 9, para obter o composto da fórmula: <formula>formula see original document page 136</formula> na qual Rh R2, η, X, R3s R4, R e Ar conservam o mesmo significado como nos compostos iniciais; c) caso necessário, a hidrólise da função éster do composto da Fórmula (Ia), por exemplo, através da atuação de uma base mineral, para obter- se, após tratamento com ácido, o composto da Fórmula (I) na forma do ácido livre: Ar
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