ES2331336T3 - Derivados de pirrolopiridina y su utilizacion como moduladores de los receptores ppar. - Google Patents

Derivados de pirrolopiridina y su utilizacion como moduladores de los receptores ppar. Download PDF

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Pierre Dodey
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Abstract

Nuevo derivado de pirrolopiridina, caracterizado porque se selecciona entre: i) los compuestos de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-3, alcoxi de C1-C4 o un grupo CF3, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3, n = 1, 2 ó 3, X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno, Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino, dialquilamino o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metil-pirimidinilo o morfolinilo, ii) sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de pirrolopiridina y su utilización como moduladores de los receptores PPAR.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirrolopiridina, a su procedimiento de fabricación así como a su utilización terapéutica para la prevención o el tratamiento de patologías que implican receptores nucleares de tipo PPAR.
Técnica anterior
En terapéutica, se sabe que las enfermedades del sistema cardiovascular son un factor de riesgo importante para la salud. Estas enfermedades a menudo son consecuencia de un alto nivel de colesterol y/o de triglicéridos, y por lo tanto es importante mantener estos niveles por debajo de los valores habitualmente aceptados por los profesionales de la medicina.
En el caso del colesterol, es en particular necesario evaluar las cantidades de colesterol vinculadas a las diferentes lipoproteínas a fin de adaptar los tratamientos para reducir los niveles de LDL-colesterol al mismo tiempo que se mantienen los niveles de HDL-colesterol. Entre las familias conocidas de compuestos utilizados para regular estos parámetros, se conocen las estatinas, que son inhibidores de la HMG CoA reductasa que hacen posible esencialmente tratar niveles excesivamente altos de LDL-colesterol, y compuestos de la familia de los fibratos, que actúan activando los receptores nucleares PPAR\alpha (receptor alfa activado por el proliferador de peroxisoma) y permiten rebajar los niveles de triglicéridos y de colesterol.
El estudio de los receptores nucleares PPAR ha conducido a la identificación de tres subtipos, denominados PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta. Estos diversos receptores, al unirse a ciertos fragmentos específicos de ADN, regulan la expresión de genes diana que codifican proteínas implicadas en los mecanismos de regulación del metabolismo de lípidos (véase, por ejemplo, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3, (14), 1649-1661).
De este modo:
-
PPAR\alpha se expresa esencialmente en el hígado y está implicado en el catabolismo de ácidos grasos al regular la \beta- y la \omega-oxidación (J. Lipid. Res. (1996) 37, 907-925);
-
los PPAR\gamma se expresan principalmente en el tejido adiposo y están implicados en los mecanismos de regulación de glucemia;
-
PPAR\delta se expresa de manera ubicua, pero está principalmente presente a nivel de los riñones, del músculo esquelético, del corazón y del intestino. Al igual que los otros receptores de tipo PPAR, PPAR\delta forma un heterodímero con RXR (receptor retinoide X) y entonces es capaz de unirse a ciertos elementos de genes diana del núcleo y de controlar los factores de transcripción. Entre los diferentes estudios dirigidos a este receptor nuclear, se ha demostrado, por ejemplo, que la activación de PPAR\delta permite incrementar el nivel de HDL-colesterol en ratones db/db (FEBS Letters (2000), 473, 333-336) y monos Rhesus dependientes de insulina obesos, y favorece el flujo de colesterol mediante Apo A1 en células THP-1 humanas, (Proc. Nat. Ac. Sci. USA (2001), 98, 5306-5311).
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El tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina de tipo 2 sigue siendo insatisfactorio, a pesar de la llegada al mercado de numerosos derivados hipoglucemiantes orales para facilitar la secreción de insulina y para favorecer su acción a nivel de los tejidos periféricos diana. Los agonistas de PPAR\gamma generalmente se describen para mejorar la sensibilidad a la insulina, como ya se ha observado con las tiazolidindionas (TZD).
Nuevos agonistas de PPAR se desarrollan en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y/o de las dislipidemias. Entre los nuevos agonistas de PPAR, varios son activadores de al menos dos de los tres subtipos PPAR \alpha, \delta y \gamma.
El aumento de la frecuencia de estas patologías requiere el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que sean activos en estas enfermedades: compuestos que presenten una excelente actividad hipoglucemiante e hipolipidemiante al tiempo que evitan los efectos secundarios observados con tiazolidindionas son, por consiguiente, muy útiles en el tratamiento y/o profilaxis de estas patologías y son particularmente indicadas en el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina de tipo 2 para reducir la resistencia a la insulina periférica y normalizar la glucemia.
Siguiendo el estudio de estos diversos receptores nucleares, parece que los compuestos que serían agonistas simultáneamente de 2, y preferentemente de 3, subtipos de receptores PPAR, podrían presentar un perfil farmacológico extremadamente interesante para tratar simultáneamente patologías tales como hiperlipidemias, hipercolesterolemias diabetes, así como las diferentes enfermedades del sistema cardiovascular que son la consecuencia de un síndrome metabólico.
La presente invención se refiere a compuestos activadores o moduladores de los receptores PPAR. Estos compuestos satisfacen los criterios farmacológicos mencionados anteriormente.
Entre los documentos de la técnica anterior que mencionan compuestos similares, se conocen, por ejemplo, los documentos WO 97/28149, WO 04/060871, WO 05/016335 y WO 05/016881, que describen agonistas de los receptores PPAR\delta, el documento WO 01/60807, que describe agonistas de los receptores PPAR\alpha, o también los documentos WO 05/009958 y WO 05/056522, que proponen compuestos de indol activos sobre los receptores PPAR.
También se mencionarán los documentos WO 02/071827 y Bioorganic and Med. Chem. Letter Vol. 14 (11) págs. 259-2763 (06/2004), que describen derivados moduladores de los receptores RXR y su utilización terapéutica para patologías implicadas en el síndrome metabólico.
Por otro lado, en la técnica anterior se han descrito diversos compuestos de pirrolopiridina, como por ejemplo ciertos intermedios descritos en el documento WO 98/25611, cuyos compuestos reivindicados son activos contra trombosis.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirrolopiridina que son activadores de PPAR, y se seleccionan entre
i) los compuestos de fórmula:
1
en la que:
R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o alcoxi de C_{1}-C_{4} o un grupo CF_{3},
R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4},
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-3},
n = 1, 2 ó 3
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno,
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, isoquinolinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino, en la que cada grupo alquilo comprende de 1 a 3 átomos de carbono o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metil-pirimidinilo o morfolinilo,
ii) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De acuerdo con un segundo aspecto, la invención se refiere a los compuestos antes mencionados para su utilización como sustancias farmacológicamente activas, así como a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Además, la invención se refiere a la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo para la preparación de un medicamento para una utilización terapéutica, especialmente para combatir hipercolesterolemias, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, dislipidemias, resistencia a la insulina, diabetes u obesidad, así como enfermedades cardiovasculares que son la consecuencia de un desequilibrio de lipoproteínas en el suero. Los compuestos de acuerdo con la invención también son útiles como principios activos para medicamentos para prevenir o tratar enfermedades asociadas con disfunción endotelial, aterosclerosis, infarto de miocardio, hipertensión, problemas cerebrovasculares, ciertas enfermedades inflamatorias, por ejemplo artritis reumatoide, y enfermedades neurodegenerativas como particularmente enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
Descripción detallada
En la presente descripción, se entiende por grupo alquilo de C_{1}-C_{n} (siendo n un número entero) una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a n átomos de carbono lineal, ramificada o parcialmente o totalmente cíclica, teniendo la parte cíclica al menos 3 átomos de carbono. Por ejemplo, y sin limitación, un grupo alquilo de C_{1-6} puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-metiletilo, 1-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentilmetilo. Por grupo alcoxi de C_{1}-C_{n} (siendo n un número entero) se entiende un grupo RO- en la que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se ha definido anteriormente. Por halógeno se entiende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, prefiriéndose los átomos de flúor y cloro.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R representa un átomo de hidrógeno son ácidos carboxílicos que pueden utilizarse en forma de ácidos libres o en forma de sales, obteniéndose dichas sales al combinar el ácido con una base mineral u orgánica no tóxica farmacéuticamente aceptable. Entre las bases minerales pueden utilizarse, por ejemplo, hidróxidos de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio. Entre las bases orgánicas pueden utilizarse, por ejemplo, aminas, aminoalcoholes, aminoácidos básicos tales como lisina o arginina, o también compuestos que tienen una función amonio cuaternario tales como, por ejemplo, betaína o colina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que los sustituyentes R_{3} y R_{4} son diferentes presentan un centro de asimetría. Para estos compuestos, la invención abarca tanto el compuesto racémico como cada uno de los isómeros ópticos considerados por separado.
Una familia particular de compuestos de acuerdo con la invención comprende los compuestos de fórmula I mencionada anteriormente, en la que:
R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo CF_{3},
R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4},
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3},
n = 1 ó 2,
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno,
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1}-C_{4} o amino.
Entre los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, los compuestos preferidos son aquellos en los que:
R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o alcoxi de C_{1}-C_{4} o un grupo CF_{3},
R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4},
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3},
n = 1, 2 ó 3
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno,
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, quinolinilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino, en los que cada grupo alquilo comprende de 1 a 3 átomos de carbono o amino, o heterociclos oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metil-pirimidinilo o morfolinilo.
Entre los compuestos de acuerdo con la invención, se prefieren también los compuestos en los que Ar representa un grupo fenilo. También se prefieren los compuestos en los que R_{1} representa un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con un primer procedimiento que consiste en:
a) realizar una reacción de halogenación, preferentemente una reacción de yodación, de una aminopiridina de fórmula
2
en la que:
R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, de bromo o de flúor, un alquilo de C_{1}-C_{4} o alcoxi de C_{1}-C_{4} o un grupo trifluorometilo,
con ayuda de un agente halogenante, tal como por ejemplo, yodo en presencia de sulfato de plata o dicloroyodato de benciltrimetilamonio, en un disolvente, tal como diclorometano o un alcohol alifático, a temperatura ambiente, durante de 5 a 24 horas para obtener el compuesto de fórmula
3
en la que:
R_{1} y R_{2} conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
b) hacer reaccionar, de acuerdo con la reacción de SONOGASHIRA (véase, por ejemplo: Tet. Lett., 1975, 4467), al compuesto de fórmula III con un derivado acetilénico de fórmula
4
en la que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4};
R representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{3};
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno;
en presencia de yoduro cuproso, un catalizador basado en paladio, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio o dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio, y una base orgánica como por ejemplo trietilamina, en un disolvente, como por ejemplo dimetilformamida (DMF), a una temperatura de entre 0 y 60ºC durante de 2 a 24 horas, para obtener el compuesto de fórmula
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1}, R_{2}, n, X, R_{3}, R_{4} y R conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino, dialquilamino o amino, o heterociclos oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metil-pirimidinilo o morfolinilo,
en presencia de piridina, opcionalmente en un disolvente, tal como diclorometano, a temperatura ambiente, durante de 10 a 120 minutos, para obtener el compuesto de fórmula
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7 
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en la que:
R_{1}, R_{2}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
\newpage
d) realizar una ciclación del compuesto de fórmula VII, por ejemplo, mediante acción de acetato de cobre II (véase, por ejemplo J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136), en un disolvente, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura cercana a la temperatura de reflujo del disolvente, durante de 4 a 24 horas, para obtener el compuesto de fórmula
8
en la que:
R_{1}, R_{2}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
e) si fuera necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base mineral, tal como sosa o litina, de acuerdo con modos operatorios bien conocidos por los expertos en la materia, para obtener, después de tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en forma de ácido libre:
9
De acuerdo con una primera variante del procedimiento de preparación, los compuestos de fórmula I se pueden obtener mediante una serie de reacciones que consisten en:
a) hacer reaccionar al compuesto de fórmula (III)
10
tal como se obtuvo anteriormente, con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula
11
en la que:
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino, dialquilamino o amino, o los heterociclos oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metil-pirimidinilo o morfolinilo,
en un disolvente, por ejemplo dimetilformamida, preferentemente en presencia de una base aprótica, tal como por ejemplo piridina, a temperatura ambiente y durante de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto de fórmula (VIII)
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12 
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en la que:
R_{1}, R_{2} y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VIII con un derivado acetilénico de fórmula
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13 
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en la que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4};
R representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{3};
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno;
en condiciones análogas a las descritas para la etapa b) del procedimiento general anterior,
para obtener el compuesto de fórmula
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14 
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en la que R_{1}, R_{2}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
\newpage
c) si fuera necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base mineral, tal como sosa o litina, de acuerdo con modos operatorios bien conocidos por los expertos en la materia, para obtener, después de tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de ácido libre:
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15 
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Los compuestos de la invención en forma de sales de un ácido de fórmula Ib con una base mineral u orgánica se pueden obtener convencionalmente, usando métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mezclando cantidades estequiométricas del ácido y de la base en un disolvente, tal como por ejemplo agua o una mezcla hidroalcohólica, y después liofilizando la solución obtenida.
En algunas de las etapas de la reacción descritas anteriormente, es posible sustituir ventajosamente los métodos de calentamiento tradicionales por un calentamiento de microondas usando reactores adaptados a este modo de reacción. En este caso, un experto en la materia entenderá que los periodos de "calentamiento" se reducirán considerablemente, en comparación con los periodos necesarios para un calentamiento convencional.
Los siguientes ejemplos de preparación de compuestos de acuerdo con formula (I) permitirán entender mejor la invención.
En estos ejemplos, que no limitan el alcance de la invención, se entiende por "preparación" ejemplos que describen la síntesis de compuestos intermedios y por "ejemplos" aquellos que describen la síntesis de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Entre las abreviaturas, "mM" significa milimoles, THF significa tetrahidrofurano, DMF significa dimetilformamida, DME significa 1,2-dimetoxietano, DCM significa diclorometano y PdCl_{2}dppf significa dicloro-1,1'-bis(difenilfosfina)ferrocen-paladio(II).
Los puntos de fusión se miden en un bloque de Köfler o con ayuda de un aparato Mettler y los valores del espectro de Resonancia Magnética Nuclear se caracterizan por el desplazamiento químico calculado con respecto a TMS, por el número de protones asociados con la señal y por la forma de la señal (s para singlete, d para doblete, dd para doblete de dobletes, t para triplete, c para cuadruplete, quint. para quintuplete y m para multiplete). La frecuencia de trabajo y el disolvente usado se indican para cada compuesto. La temperatura ambiente es de 20ºC \pm 5ºC.
Preparación I
3-amino-6-cloro-2-yodopiridina
23,2 g (180.5 mM) de 5-amino-2-cloropiridina se mezclan en 70 ml de diclorometano (DCM) y 180 ml de metanol, y se añaden 21,6 g (216 mM) de carbonato de calcio y 75,3 g (226 mM) de dicloroyoduro de benciltrimetilamonio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se filtra para eliminar las sales minerales. El filtrado se diluye con agua y se extrae con DCM. La fase orgánica obtenida se lava con una solución de cloruro de sodio, y después con una solución de tiosulfato de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (80/20 y después 70/30; v/v). De este modo se obtienen 13,9 g del producto esperado en forma de un sólido color naranja (rendimiento = 30%).
P.f. = 148ºC.
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Preparación II
3-[di(bencensulfonil)amino]-6-cloro-2-yodopiridina
Una mezcla de 13,75 g (54 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación I, y 27,6 ml (216 mM) de cloruro de bencenosulfonilo en 30 ml de piridina se agita durante 60 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye a continuación con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de ácido clorhídrico N, y después con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 96%).
P.f. = 231ºC.
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Preparación III
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)bencenosulfonamida
15,46 g (29 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación II, se mezclan en 170 ml de dioxano y se añaden 77 ml de una solución de hidróxido de potasio 3 M acuosa. La mezcla de reacción se agita a reflujo suave del disolvente durante 1 hora, y después se concentra a presión reducida. Se obtiene un sólido color beige, que se suspende en 200 ml de agua. La mezcla se acidifica a aproximadamente pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico y después se extrae con diclorometano (DCM). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 10,32 g del producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 91%).
P.f. = 132ºC.
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Ejemplo 1 Ester metílico del ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
10,32 g (26,2 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación III, 30 ml de dimetilformamida, 460 mg (0,65 mM) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, 250 mg (1,3 mM) de yoduro cuproso y 20 ml de dietilamina se mezclan juntos. A continuación se añaden 3,5 g (31,25 mM) de éster metílico del ácido 4-pentanoico con agitación, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a reflujo suave del disolvente. La mezcla de reacción se diluye a continuación con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El aceite pardo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (8/2; v/v). De este modo se obtienen 8,02 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 81%).
P.f. = 108-115ºC.
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Ejemplo 2 Ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
1,5 g (4 mM) del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 1, se mezclan en 5 ml de tetrahidrofurano y se añade una solución de 332 mg (7.9 mM) de litina (LiOH,\cdotH_{2}O) en 4 ml de agua. El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se acidifica a pH 3 con ácido clorhídrico y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtiene un aceite ligeramente amarillo, que cristaliza en forma de un sólido blanco (rendimiento = 77%).
P.f. = 185-187ºC.
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Preparación IV
3-Amino-2-yodo-6-(trifluorometil)piridina
Se añaden 3,85 g (12,3 mM) de sulfato de plata, con agitación y a temperatura ambiente, a una solución de 2 g (12,3 mM) de 5-amino-2-(trifluorometil)-piridina en 100 ml de etanol. A continuación se añaden 3,13 g de yodo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido en suspensión en el medio se elimina por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge con 200 ml de diclorometano y se lava con una solución al 5% de sosa, y después con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. La solución obtenida se concentra a presión reducida y de este modo se obtienen 3,42 g del compuesto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 96%).
P.f. = 127ºC.
\newpage
Preparación V
Éster metílico del ácido 6-(3-amino-6-cloro-2-piridinil)-5-hexinoico
5 g (19,6 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación I, 20 ml de dimetilformamida, 345 mg (0,49 mM) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, 187 mg (0,98 mM) de yoduro cuproso y 10 ml de dietilamina se mezclan juntos. A continuación se añaden 2,97 g (23,5 mM) de éster metílico del ácido 5-hexinoico con agitación, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a reflujo suave del disolvente. La mezcla de reacción se diluye a continuación con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El compuesto oleoso residual obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (9/1; v/v). De este modo se obtienen 4,15 g del producto esperado en forma de un aceite (rendimiento = 84%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 1.83 (quint., 2H); 2,47 (t, 2H); 2,54 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 5,63 (s, 2H); 7,10 (s, 2H).
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Preparación VI
Éster metílico del ácido 6-[3-[(6-benzotiazolilsulfonil)amino]-6-cloro-2-piridinil]-5-hexinoico
Una solución de 1 g (4 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V, en 10 ml de piridina se prepara y se añaden 1,1 g (4,7 mM) de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con una solución de ácido clorhídrico N, y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El aceite residual se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (7/3; v/v). De este modo se obtienen 1,07 g del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 60%).
P.f. = 134ºC.
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Ejemplo 3 Éster metílico del ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Una mezcla de 1 g (2.22 mM) del éster obtenido de acuerdo con la preparación VI, en 3 ml de 1,2-dicloroetano se prepara en un tubo de reactor de microondas, y se añaden 403 mg (2.22 mM) de acetato de cobre (cúprico). La mezcla se calienta por microondas a 150ºC durante 30 minutos, y después se enfría, se diluye con 6 ml de diclorometano y se filtra a través de papel Whatman. El filtrado se concentra a presión reducida y el producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (8/2; v/v). Se obtienen 500 mg del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 50%).
P.f. = 55ºC.
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Ejemplo 4 Ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 3, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 95%).
P.f. = 178ºC.
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Preparación VII
N-[2-yodo-6-(trifluorometil)-3-piridinil]bencenosulfonamida
7 g (40 mM) de cloruro de bencenosulfonilo se añaden progresivamente, con agitación y a temperatura ambiente, a una solución de 2,88 g (10 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación IV, en 25 ml de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se vierte sobre 300 ml de ácido clorhídrico N enfriado con hielo. El precipitado obtenido se separa por filtración y se lava con agua sobre el filtro, y después se agita en un matraz con 40 ml de dioxano y 10 ml de una solución de hidróxido de potasio 3 M acuosa, a reflujo suave del disolvente, durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se enfría, se diluye con 300 ml de agua, se acidifica a aproximadamente pH 1,5 con ácido clorhídrico concentrado, y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 3,7 g del producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%).
P.f. = 131ºC.
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Preparación VIII
Ester metílico del ácido 5-[3-amino-6-cloro-2-piridinil]-4-pentinoico
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir del éster metílico del ácido 4-pentinoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 77%).
P.f. = 96-100ºC.
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir de los cloruros de sulfonilo adecuados, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación IX
Éster metílico del ácido 6-[3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-6-cloro-2-piridinil]-5-hexinoico
Sólido marrón, rendimiento = 91%.
P.f. = 123ºC.
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Preparación X
Éster metílico del ácido 6-[3-[(2-amino-5-benzotiazolilsulfonil)amino]-6-cloro-2-piridinil]-5-hexinoico
Sólido blanco, rendimiento = 37%.
P.f. = 66-72ºC.
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Preparación XI
Éster metílico del ácido 6-[6-cloro-3-[(3,5-dimetilfenil)sulfonilamino]-2-piridinil]-5-hexinoico
Aceite naranja, rendimiento = 98%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 1,74 (quint., 2H); 2,30 (s, 6H); 2,40 (t, 2H); 2,42 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,70 (d, 2H); 10,07 (s, 1H).
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Preparación XII
Éster metílico del ácido 6-[6-cloro-3-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonilamino]-2-piridinil]-5-hexinoico
Sólido naranja, rendimiento = 84%.
P.f. = 78-82ºC.
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Preparación XIII
Éster metílico del ácido 6-[6-cloro-3-[(1-naftalenil)sulfonilamino]-2-piridinil]-5-hexinoico
Sólido naranja, rendimiento = 98%.
P.f. = 117ºC.
\newpage
Preparación XIV
Éster metílico del ácido 6-[6-cloro-3-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonilamino]-2-piridinil]-5-hexinoico
Aceite pardo, rendimiento = 74%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 1,75 (quint., 2H); 2,41 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,27 (m, 2H); 6,78 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 9,80 (s, 1H).
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación VIII y los cloruros de sulfonilo adecuados, se obtienen los siguientes compuestos:
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Preparación XV
Éster metílico del ácido 5-[3-[(5-benzodioxolilsulfonil)amino]-6-cloro-2-piridinil]-4-pentinoico
Sólido marrón, rendimiento = 92%.
P.f. = 133ºC.
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Preparación XVI
Éster metílico del ácido 5-[3-[(6-benzotiazolilsulfonil)amino]-6-cloro-2-piridinil]-4-pentinoico
Sólido amarillo, rendimiento = 49%.
P.f. = 137ºC.
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Preparación XVII
Éster etílico del ácido 2-[[3-(3-amino-6-cloro-2-piridinil)-2-propinil]oxi]propanoico
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir del éster etílico del ácido 2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 73%).
P.f. = 70ºC.
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Preparación XVIII
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-3-metoxibencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación I y de cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%).
P.f. = 154ºC.
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Preparación XIX
Éster metílico del ácido 2-[[3-[3-amino-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación IV y del éster metílico del ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 56%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 7,50 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,23 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,42 (s, 6H).
\newpage
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Preparación XX
Éster etílico del ácido 2-[[3-[3-amino-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-propinil]oxi]propanoico
800 mg (2,78 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación IV, 78 mg (0,28 mM) de triciclohexilfosfina, 20 ml de dimetilformamida, 97 mg (0,14 mM) de diclorobis(trifenilfosfina)paladio, 26 mg (0,14 mM) de yoduro cuproso y 8 ml de t-butilamina se mezclan juntos. A continuación se añaden 1,09 g (7 mM) del éster etílico del ácido 2-(2-propiniloxi)propanoico con agitación, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 20 horas a 45-50ºC. La mezcla de reacción se enfría a continuación, se diluye con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1 y después 8/2; v/v). De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite (rendimiento = 76%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 7,51 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,27 (s, 2H); 4,58 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,23 (c, 1H); 4,12 (c, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
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Preparación XXI
Éster metílico del ácido 5-[3-amino-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-4-pentinoico
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación IV y del éster metílico del ácido 4-pentinoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color ocre (rendimiento = 81%).
P.f. = 90ºC.
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Preparación XXII
Éster metílico del ácido 6-[3-amino-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-5-hexinoico
Operando de forma análoga a la preparación XXI, a partir del éster metílico del ácido 5-hexinoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 94%).
P.f. = 49ºC.
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Preparación XXIII
Éster metílico del ácido 6-(3-amino-6-cloro-2-piridinil)-6-heptinoico
Operando de forma análoga a la preparación V, a partir del éster metílico del ácido 6-heptinoico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 85%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 7,09 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 1,63 (m, 4H).
Operando de forma análoga a la preparación VII, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación I y de los cloruros de sulfonilo adecuados, se obtienen las siguientes aril- o heteroarilsulfonamidas:
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Preparación XXIV
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-4-etilbencenosulfonamida
Sólido amarillo, rendimiento = 88%.
P.f. = 141ºC.
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Preparación XXV
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida
Sólido pardo, rendimiento = 98%.
P.f. = 93ºC.
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\global\parskip0.930000\baselineskip
Preparación XXVI
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-2,3-diclorobencenosulfonamida
Sólido color beige, rendimiento = 99%.
P.f. > 260ºC.
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Preparación XXVII
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-4-(1-metiletil)bencenosulfonamida
Sólido amarillo, rendimiento = 93%.
P.f. = 132ºC.
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Preparación XXVIII
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-1-naftalensulfonamida
Sólido blanco, rendimiento = 54%.
P.f. = 135ºC.
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Preparación XXIX
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-8-quinoleinsulfonamida
Sólido rosa, rendimiento = 14%.
P.f. = 199ºC.
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Preparación XXX
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-2,5-dimetoxibencenosulfonamida
Sólido color beige, rendimiento = 99%.
P.f. = 147ºC.
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Preparación XXXI
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
Sólido blanco, rendimiento = 95%.
P.f. = 187ºC.
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Preparación XXXII
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamida
Sólido amarillo, rendimiento = 94%.
P.f. = 122ºC.
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Preparación XXXIII
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-2,3-dihidro-5-benzofuransulfonamida
Sólido blanco, rendimiento = 94%.
P.f. = 187ºC.
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Preparación XXXIV
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-3,5-dimetilbencenosulfonamida
Sólido color beige, rendimiento = 99%.
P.f. = 138ºC.
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Preparación XXXV
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonamida
Sólido blanco, rendimiento = 99%.
P.f. = 139ºC.
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Preparación XXXVI
N-(2-bromo-6-metil-3-piridinil)bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación VII, a partir de 3-amino-2-bromo-6-metilpiridina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 10,05 (s, 1H); 7,70 (m, 3H); 7,61 (d, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 2,39 (s, 3H).
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Preparación XXXVII
3-amino-2-bromo-6-metoxipiridina
Se prepara una mezcla de 1,83 g (14,7 mM) de 5-amino-2-metoxipiridina y 1,21 g (14,7 mM) de acetato de sodio en 12 ml de ácido acético y 0,75 ml (14,7 mM) de bromo se añaden poco a poco, con agitación y mientras tanto se mantiene a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 30 minutos, a temperatura ambiente, y después se añaden 200 ml de una solución de tiosulfato de sodio saturada. La fase acuosa obtenida se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Se obtienen 3 g del compuesto esperado en forma de un sólido color violeta (rendimiento cuantitativo).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 7,18 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 4,91 (s, 2H); 3,71 (s, 3H).
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Preparación XXXVIII
(2-bromo-6-metoxi-3-piridinil)bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación VII, a partir de 3-amino-2-bromo-6-metoxipiridina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 50%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 9,92 (s, 1H); 7,67 (m, 3H); 7,57 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 3,80 (s, 3H).
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Preparación XXXIX
3-amino-2-yodo-6-metoxipiridina
Operando de forma análoga a la preparación IV, a partir de 5-amino-2-metoxipiridina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite marrón (rendimiento = 6%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 7,08 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 4,81 (s, 2H); 3,71 (s, 3H).
\newpage
Preparación XL
(2-yodo-6-metoxi-3-piridinil)bencenosulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación VII, a partir de 3-amino-2-yodo-6-metoxipiridina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 91%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 9,84 (s, 1H); 7,65 (m, 5H); 7,17 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 3,79 (s, 3H).
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Preparación XLI
N-(2-bromo-6-metil-3-piridinil)-6-benzotiazolsulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación VII, a partir de 3-amino-2-bromo-6-metilpiridina y de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de una pasta color beige (rendimiento = 35%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 10,20 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 2,39 (s, 3H).
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Preparación XLII
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-3-piridinsulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación XVIII, a partir de cloruro de 3-piridinsulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un compuesto pastoso, que se utiliza sin purificación adicional para la preparación del compuesto de acuerdo con el ejemplo 252.
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Preparación XLIII
N-(6-cloro-2-yodo-3-piridinil)-6-quinoleinsulfonamida
Operando de forma análoga a la preparación XVIII a partir de cloruro de 6-quinoleinsulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%)
P.f. > 250ºC.
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Preparación XLIV
N-(2-yodo-6-cloro-3-piridinil)-6-benzotiazolsulfonamida
Operando de forma análoga al ejemplo 50, a partir de 3-amino-2-yodo-6-cloropiridina y cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color naranja (rendimiento = 33%).
P.f. = 191ºC.
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Preparación XLV
Éster metílico del ácido 5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del éster metílico obtenido de acuerdo con la preparación XXII, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 66%).
P.f. = 137ºC.
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Preparación XLVI
Éster metílico del ácido 6-[6-cloro-3-[[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]amino]-2-piridinil]-5-hexinoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir de cloruro de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 31%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 10,63 (s, 1H); 8,41 (dd, 1H); 8,06 (m, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,46 (d, 1H); 3,61 (s, 3H); 2,39 (m, 4H); 1,72 (quint., 2H).
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Preparación XLVII
Éster metílico del ácido 6-[3-[[(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)sulfonil]amino]-6-cloro-2-piridinil]-5-hexinoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir de cloruro de 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 64%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 10,36 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 2,26 (t, 2H); 2,01 (t, 2H); 1,47 (quint., 2H).
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Ejemplo 5 Éster etílico del ácido 2-[[5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del éster etílico del ácido 2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 62%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 1,18 (t, 3H); 1,31 (d, 3H); 4,12 (c, 2H); 4,24 (c, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,60 t, 2H); 7,74 (t, 1H); 8,02 (d, 2H); 8,42 (d, 1H).
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Ejemplo 6 Ácido 2-[[5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 5, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%).
P.f. = 153-155ºC.
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Ejemplo 7 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del éster metílico del ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 20%).
P.f. = 84-87ºC.
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Ejemplo 8 Ácido 2-[[5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 7, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%).
P.f. = 183-185ºC.
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Ejemplo 9 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del éster metílico del ácido 5-hexinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 38%).
P.f. = 85-90ºC.
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Ejemplo 10 Ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 9, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 38%).
P.f. = 160-164ºC.
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Ejemplo 11 Éster metílico del ácido 3-(1-bencensulfonil-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]pirid-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del éster metílico del ácido 2,2-dimetil-4-pentinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 82%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 1,22 (s, 6H); 3,41 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 6,58 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (t, 2H); 7,72 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 8,42 (d, 1H).
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Ejemplo 12 Ácido 3-(1-bencensulfonil-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]pirid-2-il)-2,2-dimetilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 11, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 18%).
P.f. = 208-211ºC.
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Ejemplo 13 Éster etílico del ácido 2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VII y del éster etílico del ácido 2-(2-propiniloxi)-propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 63%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 1,17 (t, 3H); 1,31 (d, 3H); 4,11 (c, 2H); 4,23 (c, 1H); 4,97 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,61 (t, 2H); 7,75 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,06 (d, 2H); 8,63 (d, 1H).
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Ejemplo 14 Ácido 2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 13, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%).
P.f. = 53-57ºC.
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Ejemplo 15 Éster metílico del ácido 2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VII y del éster metílico del ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 30%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 1,44 (s, 6H); 3,65 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,63 (t, 2H); 7,76 (t, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,64 (d, 1H).
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Ejemplo 16 Ácido 2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 15, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 45%).
P.f. = 122-125ºC.
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Ejemplo 17 Éster metílico del ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 13, a partir del éster metílico del ácido 4-pentinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 91%).
P.f. = 119ºC.
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Ejemplo 18 Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 17, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 53%).
P.f. = 180ºC.
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Ejemplo 19 Éster metílico del ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 13, a partir del éster metílico del ácido 5-hexinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 88%).
P.f. = 95ºC.
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Ejemplo 20 Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 19, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%).
P.f. = 168ºC.
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Ejemplo 21 Éster metílico del ácido 1-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación X, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 63%).
P.f. = 85-90ºC.
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Ejemplo 22 Ácido 1-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 21, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%).
P.f. > 250ºC.
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Ejemplo 23 Éster metílico del ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación IX, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 74%).
P.f. = 120ºC.
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Ejemplo 24 Ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 23, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 95%).
P.f. = 160ºC.
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Ejemplo 25 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 99%).
P.f. = 138ºC.
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Ejemplo 26 Ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 25, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 88%).
P.f. = 200ºC.
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Ejemplo 27 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 94%).
P.f. = 102ºC.
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Ejemplo 28 Ácido 5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 27, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%).
P.f. = 227-231ºC.
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Ejemplo 29 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 86%).
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 1,83 (quint., 2H); 2,34 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 3,52 (s, 3H); 6,83 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,71 (m, 4H); 8,14 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,37 (m, 2H).
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Ejemplo 30 Ácido 5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 29, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%).
P.f. = 202-206ºC.
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Ejemplo 31 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%).
P.f. = 106-110ºC.
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Ejemplo 32 Ácido 5-cloro-1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 31, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P.f. = 180-183ºC.
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Ejemplo 33 Éster metílico del ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 76%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 2,84 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,47 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 6,16 (s, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,40 (s, 1H).
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Ejemplo 34 Ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 33, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido marrón (rendimiento = 98%).
P.f. = 186ºC.
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Ejemplo 35 Éster metílico del ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XVI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%).
P.f. = 146ºC.
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Ejemplo 36 Ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 35, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%).
P.f. = 248ºC.
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Ejemplo 37 Sal de sodio del ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
1,46 g (4 mM) del ácido obtenido de acuerdo con el ejemplo 2, se mezclan en 12 ml de tetrahidrofurano y se añaden 8 ml (4 mM) de una solución de hidróxido de sodio 0,5 N en agua. El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. El residuo oleoso se tritura en metanol y el precipitado blanco formado se separa por filtración y se seca al vacío. Se obtiene la sal esperada en forma de un sólido blanco pulverulento (rendimiento = 98%).
P.f. = 200ºC.
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Ejemplo 38 Éster etílico del ácido 2-[[1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación XVII y de cloruro de 2,1,3-benzotiadiazol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color naranja (rendimiento = 46%).
P.f. = 77-79ºC.
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Ejemplo 39 Ácido 2-[[1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 38, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 16%).
P.f. = 192-194ºC.
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Ejemplo 40 Éster etílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación XVII y de cloruro de 2-metil-7-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,32 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,13 (c, 1H); 4,07 (c, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,15 (m, 6H).
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Ejemplo 41 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 40, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 28%).
P.f. = 203-205ºC.
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Ejemplo 42 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XVIII y del éster metílico del ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 33%).
P.f. = 153ºC.
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Ejemplo 43 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Una solución de 186 mg (0,41 mM) del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 42 en 7,5 ml de ácido acético se prepara y se añaden 0,75 ml de ácido clorhídrico concentrado, con agitación y a temperatura ambiente. El medio de reacción se mantiene a reflujo suave durante 18 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (gradiente de 99/1 a 90/10, v/v). De este modo se obtiene el ácido esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 70%).
P.f. = 130ºC.
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Ejemplo 44 Éster etílico del ácido 2-[[1-[(2-acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación XVII y de cloruro de 2-acetilamino-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%).
P.f. = 100-102ºC.
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Ejemplo 45 Ácido 2-[[1-[(2-acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 44, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%).
P.f. = 257-260ºC.
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Ejemplo 46 Éster etílico del ácido 2-[[1-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación XVII y de cloruro de 2-amino-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 25%).
P.f. = 86-88ºC.
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Ejemplo 47 Ácido 2-[[1-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 46, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 65%).
P.f. = 218-220ºC.
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Ejemplo 48 Éster metílico del ácido 2-[[1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XIX y de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 13%).
P.f. = 124-127ºC.
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Ejemplo 49 Ácido 2-[[1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 48, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 16%).
P.f. = 180-182ºC.
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Ejemplo 50 Éster etílico del ácido 2-[[1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Se prepara una solución de 350 mg (1,24 mM) del éster obtenido de acuerdo con la preparación XVII en 8 ml de piridina, y se añaden 550 mg (2,35 mM) de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, con agitación y a 0ºC. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se diluye con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con una solución de ácido clorhídrico 2 N y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El aceite obtenido se recoge en 10 ml de THF y 2,6 ml (2,6 mM) de fluoruro de tetrabutilamonio como una solución 1 M en THF se añaden progresivamente a esta solución enfriada a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 4ºC, y después se diluye en DCM. La fase orgánica obtenida se lava con una solución de ácido clorhídrico N, y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5 y después 9/1; v/v). De este modo se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 31%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 9,68 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,10 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 4,25 (c, 1H); 4,12 (c, 2H); 1,28 (d, 3H); 1,19 (t, 3H).
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Ejemplo 51 Ácido 2-[[1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 50, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 40%).
P.f. = 179ºC.
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Ejemplo 52 Éster etílico del ácido 2-[[1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]propanoico
Se prepara una solución de 140 mg (0,443 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XX en 2 ml de piridina y se añaden 228 mg (0,98 mM) de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava sucesivamente con agua, con ácido clorhídrico N, nuevamente con agua, con una solución de bicarbonato de sodio y finalmente con una solución de cloruro de sodio. Después de secarse sobre sulfato de magnesio y concentrarse, se obtienen 242 mg del éster etílico del ácido 2-[[3-[3-(6-benzotiazolilsulfonilamino)-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2-propinil]oxi]-propanoico, que se recogen en 5 ml de DCM en un tubo de reactor adaptado para calentarse por microondas. Se añaden 100 mg (0,5 mM) de acetato de cobre monohidratado y esta mezcla se calienta a 150ºC durante 15 minutos. El medio de reacción se enfría, se filtra y se concentra a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía en una columna de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v), se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 42%).
P.f. = 96ºC.
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Ejemplo 53 Ácido 2-[[1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 52, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 50%).
P.f. = 124ºC.
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Ejemplo 54 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII y de cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 77%).
P.f. = 127ºC.
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Ejemplo 55 Ácido 5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 54, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 71%).
P.f. = 204-209ºC.
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Ejemplo 56 Éster metílico del ácido 1-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación VIII y de cloruro de 2-amino-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 38%).
P.f. = 205-215ºC.
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Ejemplo 57 Ácido 1-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 56, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 57%).
P.f. > 260ºC.
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Ejemplo 58 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII y de cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%).
P.f. = 182-185ºC.
\newpage
Ejemplo 59 Ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 58, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P.f. = 181-186ºC.
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Ejemplo 60 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII y de cloruro de 3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,43 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 6,94 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,26 (m, 4H); 2,86 (m, 2H); 2,82 (s, 3H).
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Ejemplo 61 Ácido 5-cloro-1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 60, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P.f. = 175-185ºC.
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Ejemplo 62 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(8-quinolinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII y de cloruro de 8-quinoleinsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%).
P.f. = 120ºC.
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Ejemplo 63 Ácido 5-cloro-1-(8-quinolinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 62, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P.f. = 183ºC.
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Ejemplo 64 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII y de cloruro de 1-naftalensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 66%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,34 (m, 3H); 8,15 (m, 1H); 7,69 (m, 4H); 7,39 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 2,74 (t, 2H).
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Ejemplo 65 Ácido 5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 64, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%).
P.f. = 93ºC.
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Ejemplo 66 Éster metílico del ácido 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII y de cloruro de 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 93%).
P.f. = 66ºC.
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Ejemplo 67 Ácido 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 66, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 37%).
P.f. = 216ºC
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Ejemplo 68 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII y de cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color naranja (rendimiento = 71%).
P.f. = 102ºC.
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Ejemplo 69 Ácido 5-cloro-1-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 68, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 9%).
P.f. = 146ºC.
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Ejemplo 70 Éster metílico del ácido 1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXI y de cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 51%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,60 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,57 (s, 2H); 7,39 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,33 (t, 2H); 2,87 (t, 2H); 2,31 (s, 6H).
\newpage
Ejemplo 71 Ácido 1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 70, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 91%).
P.f. = 185-189ºC.
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Ejemplo 72 Éster metílico del ácido 1-(8-quinolinilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXI y de cloruro de 8-quinoleinsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,72 (m, 2H); 8,45 (m, 3H); 7,88 (t, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 6,76 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 2,88 (t, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Ácido 1-(8-quinolinilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 72, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%).
P.f. = 216-217ºC.
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Ejemplo 74 Éster metílico del ácido 1-(1-naftalenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXI y de cloruro de 1-naftalensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 63%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,56 (d, 1H); 8,36 (m, 2H); 8,17 (m, 1H); 7,72 (m, 5H); 6,98 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 2,77 (t, 2H).
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Ejemplo 75 Ácido 1-(1-naftalenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 74, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 42%).
P.f. = 116-117ºC.
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Ejemplo 76 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(8-quinolinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 8-quinoleinsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%).
P.f. = 64ºC.
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Ejemplo 77 Ácido 5-cloro-1-(8-quinolinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 76, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P.f. = 186-189ºC.
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Ejemplo 78 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,43 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,07 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,97 (m, 2H).
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Ejemplo 79 Ácido 5-cloro-1-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 78, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%).
P.f. = 216ºC.
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Ejemplo 80 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-metil-5-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 79%).
P.f. = 114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Ácido 5-cloro-1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 80, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 98%).
P.f. = 173ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-metil-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 69%).
P.f. = 117ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Ácido 5-cloro-1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 82, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 99%).
P.f. = 184ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 84 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 2-metil-7-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 48%).
P.f. = 138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Ácido 5-cloro-1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 84, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 90%).
P.f. = 225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,3-dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,3-dihidro-5-benzofuransulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 82%).
P.f. = 201ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Ácido 5-cloro-1-[(2,3-dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 86, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P.f. = 225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%).
P.f. = 112-114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Ácido 5-cloro-1-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 88, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 28%).
P.f. = 164-164ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Éster metílico del ácido 1-[(2-acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-acetilamino-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 35%).
P.f. = 274ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 91 Ácido 1-[(2-acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 90, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%).
P.f. = 270ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Éster metílico del ácido 1-[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-amino-6-benzoxazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 35%).
P.f. = 241ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Ácido 1-[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 92, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%).
P.f. = 273ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 87%).
P.f. = 83ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Ácido 5-cloro-1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 94, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 92%).
P.f. = 176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 39%).
P.f. = 127ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Ácido 5-cloro-1-[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 96, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 89%).
P.f. = 171ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Éster metílico del ácido 1-([1,1'-bifenil]-3-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de [1,1'-bifenil]-3-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 68%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,49 (d, 1H); 8,03 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,47 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,01 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Ácido 1-([1,1'-bifenil]-3-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 98, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 23%).
P.f. = 147-149ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 29%).
P.f. = 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Ácido 5-cloro-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 100, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 66%).
P.f. = 180ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 76%).
P.f. = 104ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Ácido 5-cloro-1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 102, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 75%).
P.f. = 163ºC.
\newpage
Ejemplo 104 Éster metílico del ácido 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 91%).
P.f. = 123ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Ácido 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 104, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 54%).
P.f. = 226ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 70%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,55 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,95 (m, 5H); 7,39 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,07 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,97 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Ácido 5-cloro-1-[(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 106, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P.f. = 186ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 10%).
P.f. = 122-124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Ácido 5-cloro-1-[[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 108, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%).
P.f. = 196-207ºC.
\newpage
Ejemplo 110 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 11%).
P.f. = 97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Ácido 5-cloro-1-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 110, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 41%).
P.f. = 188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 27%).
P.f. = 99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Ácido 5-cloro-1-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 112, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 27%).
P.f. =185ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(5-oxazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-(5-oxazolil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 50%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,55 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,95 (m, 5H); 7,39 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,07 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,97 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Ácido 5-cloro-1-[[4-(5-oxazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 114, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 27%).
P.f. =169-176ºC.
\newpage
Ejemplo 116 Éster metílico del ácido 1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%).
P.f. = 134-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Ácido 1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 116, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 6%).
P.f. = 155-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-cloro-3-metilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%).
P.f. = 111-114ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 Ácido 5-cloro-1-[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 118, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 42%).
P.f. =175-183ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Éster metílico del ácido 1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%).
P.f. = 122-124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 Ácido 1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 120, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 55%).
P.f. = 186-190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 61%).
P.f. = 96-98ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 123 Ácido 5-cloro-1-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 122, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 59%).
P.f. = 180-190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite pardo (rendimiento = 84%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,44 (d, 1H); 7,89 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 7,39 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,96 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 Ácido 5-cloro-1-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 124, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 37%).
P.f. = 176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 Éster metílico del ácido 1-(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 1,2,3-benzotiadiazol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 9%).
P.f. = 219ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Ácido 1-(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 126, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%).
P.f. = 227ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[4-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 52%).
P.f. = 109ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 Ácido 5-cloro-1-[4-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 128, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%).
P.f. = 168ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3-clorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 14%).
P.f. = 107ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 Ácido 5-cloro-1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 130, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 83%).
P.f. = 174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 35%).
P.f. = 108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 Ácido 5-cloro-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 132, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 81%).
P.f. = 174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 45%).
P.f. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 Ácido 5-cloro-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 134, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 94%).
P.f. = 139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 66%).
P.f. = 96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 Ácido 5-cloro-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 136, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%).
P.f. = 189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 37%).
P.f. = 106ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 Ácido 5-cloro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 138, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%).
P.f. = 172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-(1-metiletil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%).
P.f. = 75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 Ácido 5-cloro-1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 140, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%).
P.f. = 155ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[3-(2-metil-4-pirimidinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3-(2-metil-4-pirimidinil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 78%).
P.f. = 140-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 Ácido 5-cloro-1-[[3-(2-metil-4-pirimidinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 142, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%).
P.f. = 178-188ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 144 Éster metílico del ácido 1-(1,2-benzisoxazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 1,2-benzisoxazol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 7%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,42 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 7,98 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,95 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 Ácido 1-(1,2-benzisoxazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 144, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 33%).
P.f. = 226ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[2-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 2-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco pastoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 Ácido 5-cloro-1-[2-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 146, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 50%).
P.f. = 138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3,5-difluorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 83%).
P.f. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 Ácido 5-cloro-1-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 148, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 24%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 12,11 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,75 (m, 3H); 7,38 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,08 (t, 2H); 2,37 (m, 2H); 1,94 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 65%).
P.f. = 95-105ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 Ácido 5-cloro-1-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 150, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 43%).
P.f. = 86-89ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado, que se hace reaccionar directamente para obtener el ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 Ácido 5-cloro-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 152, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 48%).
P.f. = 139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-metilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado, que se hace reaccionar directamente para obtener el ácido correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 Ácido 5-cloro-1-[(2-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 154, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%).
P.f. = 161ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3-metilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado, que se hace reaccionar directamente para obtener el ácido correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 Ácido 5-cloro-1-[(3-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 156, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%).
P.f. = 165ºC.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 158 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,6-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%).
P.f. = 107-109ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 Ácido 5-cloro-1-[(2,6-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 158, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%).
P.f. = 192-195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,4,6-trifluorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 71%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,20 (d, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 6,84 (s, 1H); 3,57 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 1,94 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 Ácido 5-cloro-1-[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 160, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 27%).
P.f. = 135-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,5-dimetilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%).
P.f. = 92-103ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 Ácido 5-cloro-1-[(2,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 162, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 72%).
P.f. = 106-117ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3,5-dimetoxibencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 75%).
P.f. = 109-111ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165 Ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 164, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 27%).
P.f. = 136-138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[4-(1-metiletoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-(1-metiletoxi)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,41 (d, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,05 (d, 2H); 6,73 (s, 1H); 4,70 (hept., 1H); 3,59 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 2,43 (t, 2H); 1,95 (quint., 2H); 1,24 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 Ácido 5-cloro-1-[4-(1-metiletoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 166, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%).
P.f. = 171ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 2-metoxibencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 41%).
P.f. = 115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169 Ácido 5-cloro-1-[(2-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 168, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%).
P.f. = 197ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-cloro-3-metilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite verde (rendimiento = 57%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,18 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,55 (s, 3H); 2,86 (t, 2H); 2,35 (m, 5H); 1,85 (quint., 2H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 171 Ácido 5-cloro-1-[(2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 170, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 16%).
P.f. = 171-174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 82%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,26 (d, 1H); 8,17 (m, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 6,81 (s, 1H); 3,57 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,89 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 Ácido 5-cloro-1-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 172, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 8%).
P.f. = 172-177ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-cloro-4-metoxibencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 75%).
P.f. = 116-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 Ácido 5-cloro-1-[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 174, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%).
P.f. = 154-156ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(4-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-(4-tiazolil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 78%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 9,23 (d, 1H); 8,43 (m, 2H); 8,18 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 7,40 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,09 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,98 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177 Ácido 5-cloro-1-[[4-(4-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 176, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%).
P.f. = 211-217ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-(1,1-dimetiletil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%).
P.f. = 107ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 Ácido 5-cloro-1-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 178, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%).
P.f. = 168ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite pardo (rendimiento = 23%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,41 (d, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,03 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,94 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181 Ácido 5-cloro-1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 180, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%).
P.f. = 166ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2-piridinil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2-piridinsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 50%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,61 (d, 1H); 8,24 (m, 3H); 7,74 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,08 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 1,94 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 Ácido 5-cloro-1-[(2-piridinil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 182, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 30%).
P.f. = 187ºC.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 184 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3-(1-metiletil)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 73%).
P.f. = 92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 Ácido 5-cloro-1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 184, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 37%).
P.f. = 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-metil-1-naftalenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-metil-1-naftalensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%).
P.f. = 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 Ácido 5-cloro-1-[(4-metil-1-naftalenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 186, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 13%).
P.f. = 199-204ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 Éster metílico del ácido 1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXII y de cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%).
P.f. = 156-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 Ácido 1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 188, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 33%).
P.f. = 227-231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 22%).
P.f. = 100-101ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191 Ácido 5-cloro-1-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 190, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%).
P.f. = 154-155ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite rosa (rendimiento = 40%).
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,18 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,03 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 Ácido 5-cloro-1-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 192, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 79%).
P.f. = 173-174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 84%).
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl3) \delta: 8,21 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 6,95 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,87 (t, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,38 (t, 2H); 2,02 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 Ácido 5-cloro-1-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 194, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 93%).
P.f. = 127-128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 76, a partir de cloruro de 4-metoxi-2-metilbencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 38%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,23 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 6,78 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,81 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,83 (quint., 2H)).
\newpage
Ejemplo 197 Ácido 5-cloro-1-[(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 196, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 40%).
P.f. = 134-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 Éster metílico del ácido 1-[(1-naftalenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 188, a partir de cloruro de 1-naftalensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 49%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,57 (d, 1H); 8,36 (m, 2H); 8,15 (m, 1H); 7,82 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 7,00 (s, 1H); 3,52 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,88 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199 Ácido 1-[(1-naftalenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 198, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 97%).
P.f. = 195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 Éster metílico del ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 188, a partir de cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 45%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,82 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,15 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,96 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 Ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 200, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 44%).
P.f. = 161ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 Éster metílico del ácido 1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b] pidin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 188, a partir de cloruro de 3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 27%).
P.f. = 118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 Ácido 1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 202, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 39%).
P.f. = 134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 Éster metílico del ácido 1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 188, a partir de cloruro de 2-metil-7-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 9%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,60 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,70 (t, 1H); 6,98 (s, 1H); 3,54 (s, 3H); 2,99 (t, 2H); 2,83 (s, 3H); 2,38 (t, 2H); 1,90 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 Ácido 1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 204, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 48%).
P.f. = 187ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 Éster metílico del ácido 5-(trifluorometil)-1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXII y de cloruro de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 13%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,63 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,04 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,99 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 Ácido 5-(trifluorometil)-1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H-pirrol-[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 206, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%).
P.f. = 158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 Éster metílico del ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-pentanoico
Operando de forma análoga a la preparación VI, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXIII y de cloruro de benzotiazol-6-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 36%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 9,68 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1,66 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 Ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-pentanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 208, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 43%).
P.f. =169ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(4-etilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 74%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,42 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,42 (d, 2H); 6,90 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 3,66 (s, 3H): 2,65 (c, 2H); 1,45 (s, 6H); 1,13 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(4-etilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 210, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 14%).
P.f. = 172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXV, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta amarilla (rendimiento = 27%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,41 (d, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,88 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 1,47 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 212, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%).
P.f. = 199ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXVI, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 41%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,20 (d, 1H); 8,06 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 1,24 (s, 6H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 215 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 214, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 16%).
P.f. = 174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXVII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%).
P.f. = 120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 Ácido 2-[[5-cloro-1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 216, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 39%).
P.f. = 190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXVIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 54%).
P.f. = 108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 Ácido 2-[[5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 218, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido azulado (rendimiento = 36%).
P.f. = 209ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-(8-quinolinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXIX, se obtiene el compuesto esperado en forma de una espuma parda (rendimiento = 66%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,77 (dd, 1H); 8,67 (dd, 1H); 8,51 (dd, 1H); 8,42 (dd, 1H); 8,24 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 1,39 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 Ácido 2-[[5-cloro-1-(8-quinolinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 220, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 14%).
P.f. = 223ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXX, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite pardo (rendimiento = 37%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,20 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,77 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,48 (s, 3H); 1,37 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 222, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 23%).
P.f. = 200ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224 Éster metílico del ácido 2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P.f. = 131ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225 Ácido 2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 224, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 39%).
P.f. = 172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite pardo (rendimiento = 91%).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,41 (d, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,30 (m, 4H); 3,67 (s, 3H); 1,47 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 226, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 59%).
P.f. = 213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-(2,3-dihidro-5-benzofuransulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,40 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 4,89 (s, 2H); 4,62 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 1,47 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229 Ácido 2-[[5-cloro-1-(2,3-dihidro-5-benzofuransulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 228, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 26%).
P.f. = 169ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite pardo (rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,40 (d, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 6,89 (s, 1H); 4,90 (s, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 1,45 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 230, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 40%).
P.f. = 154ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 Éster metílico del ácido 2-[[5-cloro-1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piri- din-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 42, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite pardo (rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,44 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,82 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 4,25 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,26 (t, 2H); 2,83 (s, 3H); 1,45 (s 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 Ácido 2-[[5-cloro-1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-2- metilpropanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 43, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 232, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 37%).
P.f. = 229ºC.
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Ejemplo 234 Éster etílico del ácido (2S)-2-[[5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-propanoico
a)- Éster etílico del ácido (2S)-2-(2-propiniloxi)propanoico: este compuesto se obtiene, en un rendimiento del 24%, mediante reacción de bromuro de propargilo sobre el éster etílico del ácido (S)-(-)-láctico previamente tratado con sodio, con hidruro de sodio, en THF (líquido incoloro; p.e. = 70-73ºC a 13 hPa).
b)- Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del éster obtenido en a) anteriormente, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 19%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,42 (d, 1H); 8,02 (d, 2H); 7,74 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,23 (c, 1H); 4,12 (c, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,16 (t, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 234, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 33%).
P.f. = 154ºC.
[\alpha]_{D} = -50º (c = 0,39; MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236 Éster etílico del ácido (2R)-2-[[5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]metoxi]-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 234, a partir del éster metílico del ácido (R)-(+)-láctico, se obtiene:
a)- Éster metílico del ácido (2R)-2-(2-propiniloxi)propanoico: (líquido incoloro; p.e. = 81-88ºC a presión atmosférica).
b)- El compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,42 (d, 1H); 8,01 (dd, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,63 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,26 (c, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,31 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237 Ácido (2R)-2-[[5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 236, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%).
P.f. = 150ºC.
[\alpha]_{D} = +50º (c = 0,375; MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 Éster etílico del ácido (2S)-2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 234, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 91%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,63 (d, 1H); 8,06 (dd, 2H); 7,84 (d, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,12 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,26 (c, 1H); 4,15 (c, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,18 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239 Ácido (2S)-2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 238, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 60%).
P.f. = 142ºC.
[\alpha]_{D} = -46º (c = 0,52; MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240 Éster metílico del ácido (2R)-2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 236, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,63 (d, 1H); 8,06 (d, 2H); 7,83 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,62 (t, 2H); 7,13 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 4,28 (c, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,31 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241 Ácido (2R)-2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-il]-metoxi]propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 240, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 78%).
P.f. = 140ºC.
[\alpha]_{D} = +39º (c = 0,39; MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242 Éster metílico del ácido 5-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXVI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 56%).
P.f. = 98-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 Ácido 5-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 242, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 21%).
P.f. = 88-92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 Éster metílico del ácido 5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXVIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 63%).
P.f. = 145-150ºC.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 245 Ácido 5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 244, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 75%).
P.f. = 136-139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 Éster metílico del ácido 5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XL, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 86%).
P.f. = 113-114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 Ácido 5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 246, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 34%).
P.f. = 190-198ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 Éster metílico del ácido 5-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 242, a partir del éster metílico del ácido 5-hexinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 92%).
P.f. = 91-94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249 Ácido 5-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 248, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 38%).
P.f. = 172-180ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250 Éster metílico del ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 248, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 76%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 9,65 (s, 1H); 8,97 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,17 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,41 (t, 2H); 1,99 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251 Ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 250, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color violeta (rendimiento = 14%).
P.f. = 67-70ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(3-piridinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 248, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%).
P.f. = 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 Ácido 5-cloro-1-(3-piridinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 252, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 73%).
P.f. = 181ºC.
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Ejemplo 254 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(6-quinolinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 248, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido marrón (rendimiento = 72%).
P.f. = 133-141ºC.
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Ejemplo 255 Ácido 5-cloro-1-(6-quinolinilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 254, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 40%).
P.f. = 153-162ºC.
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Ejemplo 256 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-pentanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del éster metílico del ácido heptinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 37%).
P.f. = 73ºC.
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Ejemplo 257 Ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-pentanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 256, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 69%).
P.f. = 113ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-pentanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 256, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 84%).
P.f. = 126ºC.
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Ejemplo 259 Ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-pentanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 258, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 84%).
P.f. = 160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260 Ácido 5-cloro-\alpha,\alpha-dimetil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del ácido 2,2-dimetilhexinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 14%).
P.f. = 197ºC.
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Ejemplo 261 Ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-\alpha,\alpha-dimetil-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir del ácido 2,2-dimetilhexinoico y del compuesto de acuerdo con la preparación XLIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 8%).
P.f. = 210ºC.
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Ejemplo 262 Éster metílico del ácido 1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Se prepara una solución de 0,263 g (0,92 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLV en 10 ml de DMF y se añaden 73 mg (1,8 mM) de hidruro de sodio en una suspensión al 60% en aceite, a 0ºC. La mezcla se agita durante 15 minutos a 0ºC, y después se añaden 0,302 g (1,4 mM) de cloruro de 4-(1-metiletil)bencenosulfonamida. El medio de reacción se agita durante 60 horas a temperatura ambiente y después se vierte en una mezcla de hielo picado y cloruro de amonio, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento = 93%).
P.f. = 78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263 Ácido 1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 262, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verde claro (rendimiento = 50%).
P.f. = 144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264 Éster metílico del ácido 1-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 262, a partir de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 47%).
P.f. = 97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 265 Ácido 1-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 264, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verde claro (rendimiento = 37%).
P.f. = 176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266 Éster metílico del ácido 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 262, a partir de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 71%).
P.f. = 88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 Ácido 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 266, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verde pálido (rendimiento = 50%).
P.f. = 171ºC.
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Ejemplo 268 Éster metílico del ácido 1-[[(3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 262, a partir de cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color ocre (rendimiento = 88%).
P.f. = 72ºC.
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Ejemplo 269 Ácido 1-[[(3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirrol-[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 268, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 27%).
P.f. = 164ºC.
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Ejemplo 270 Éster metílico del ácido 1-[(4-bromofenil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 4-bromobencenosulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%).
P.f. = 102ºC.
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Ejemplo 271 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(4-morfolinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
1,5 mg de tris(bencilidenacetona)-dipaladio, 2 mg de di(t-butil)([1,1'-bifenil]2-il)fosfina, 48 mg (0-22 mM) de fosfato de potasio, 75 mg (0,159 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 270 y 0,16 ml de DME se colocan en un tubo de reactor adaptado para calentarse por microondas, mientras se mantienen en una atmósfera de argón. Estos compuestos se mezclan y se añaden 17 mg (0,19 mM) de morfolina y 0,32 ml de DME. Esta mezcla de reacción se calienta por microondas a 110ºC durante 2 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (en un gradiente de 9/1 a 8/2; v/v). De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%).
P.f. = 110ºC.
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Ejemplo 272 Ácido 5-cloro-1-[[4-(4-morfolinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 271, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 55%).
P.f. = 176ºC.
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Ejemplo 273 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(1-pirrolidinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 271, a partir de pirrolidina, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 63%).
P.f. = 121ºC.
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Ejemplo 274 Ácido 5-cloro-1-[[4-(1-pirrolidinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 273, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P.f. = 88ºC.
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Ejemplo 275 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 271, a partir de dimetilamina en una solución 2 N en THF, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 35%).
P.f. = 188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 Ácido 5-cloro-1-[[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 275, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%).
P.f. = 76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3-bromofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 3-bromobencenosulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%).
P.f. = 109ºC.
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Ejemplo 278 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[3-(dimetilamino)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 275, a partir de dimetilamina en una solución 2 N en THF y del derivado bromado obtenido de acuerdo con el ejemplo 277, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 6%).
P.f. = 96-97ºC.
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Ejemplo 279 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-yodofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 52, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación V y de cloruro de 4-yodobencenosulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 70%).
P.f. = 117-118ºC.
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Ejemplo 280 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(2-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Una solución de 249 mg (0,48 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 279 en 2,5 ml de tolueno se prepara en un tubo de reactor adaptado para calentarse por microondas, y se añaden 110 mg (0,096 mM) de tetrakis(trifenil)fosfina y después 0,15 ml de 2-(tributilestanil)tiazol y 0,4 ml de N-metilpirrolidinona. La mezcla se calienta a continuación a 100ºC por microondas durante 1 hora 30 minutos. Después de enfriarse, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con éter dietílico. La fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/éter dietílico (6/4; v/v). El compuesto purificado se recristaliza en una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 57%).
P.f. = 101ºC.
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Ejemplo 281 Ácido 5-cloro-1-[[4-(2-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 280, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 44%).
P.f. = 214-215ºC.
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Ejemplo 282 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[3-(2-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 280, a partir del derivado bromado obtenido de acuerdo con el ejemplo 277, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 32%).
P.f. = 82-86ºC.
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Ejemplo 283 Ácido 5-cloro-1-[[3-(2-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 282, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 68%).
P.f. = 187-188ºC.
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Ejemplo 284 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[3-(5-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 282, a partir del derivado bromado obtenido de acuerdo con el ejemplo 277 y de 5-(tributilestanil)tiazol, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 71%).
P.f. = 147-148ºC.
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Ejemplo 285 Ácido 5-cloro-1-[[3-(5-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 284, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 45%).
P.f. = 157-160ºC.
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Ejemplo 286 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[3-(4-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 282, a partir del derivado bromado obtenido de acuerdo con el ejemplo 277 y de 4-(tributilestanil)tiazol, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%).
P.f. = 147-148ºC.
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Ejemplo 287 Ácido 5-cloro-1-[[3-(4-tiazolil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 286, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 4%).
P.f. = 185-186ºC.
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Ejemplo 288 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(2-piridinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 280, a partir del derivado bromado obtenido de acuerdo con el ejemplo 270 y de 2-(tributilestanil)piridina, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color naranja (rendimiento = 61%).
P.f. = 123-124ºC.
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Ejemplo 289 Ácido 5-cloro-1-[[4-(2-piridinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 288, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 40%).
P.f. = 214-215ºC.
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Ejemplo 290 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(3-piridinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Una mezcla de 300 mg (0,63 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 270, 98 mg (0,80 mM) del ácido 3-piridinborónico y 0,9 ml de una solución 2 M de carbonato de potasio en 5 ml de DME se prepara en un tubo de reactor adaptado para calentarse por microondas, y se añaden 6 mg de PdCl_{2}dppf. La mezcla se calienta a continuación a 120ºC por microondas durante 1 hora. Después del enfriamiento, se añade agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (80/20 y después 70/30; v/v). De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 37%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 8,90 (d, 1H); 8,63 (dd, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,97 (m, 4H); 7,51 (m, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,46 (t, 2H); 1,99 (quint., 2H).
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Ejemplo 291 Ácido 5-cloro-1-[[4-(3-piridinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 290, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%).
P.f. = 141ºC.
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Ejemplo 292 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[[4-(4-piridinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 290, a partir del ácido 4-piridinborónico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 70%).
P.f. = 215ºC.
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Ejemplo 293 Ácido 5-cloro-1-[[4-(4-piridinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 292, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 77%).
P.f. = 174ºC.
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Ejemplo 294 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación XLVI, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 88%).
P.f. = 129-131ºC.
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Ejemplo 295 Éster metílico del ácido 1-[(5-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Se prepara una solución de 0,21 g (0,46 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 294 en 2 ml de piridina y se añaden 0,323 g (4,37 mM) de hidrogenosulfuro de sodio monohidratado en suspensión en 2 ml de etilenglicol, a temperatura ambiente, y después 1 ml de piridina. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se vierte en una mezcla de agua y hielo. La mezcla se lleva a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con una solución de ácido clorhídrico N, y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (90/10 y después 75/25; v/v). De este modo se obtienen 160 mg del éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-mercapto-3-nitrofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico (aceite amarillo). Este compuesto se vuelve a disolver en 4 ml de ácido acético y se añaden 99 mg (1,7 mM) de polvo de hierro, con agitación y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 70ºC durante 2 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, con una solución de carbonato de sodio y después con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 150 mg del éster metílico del ácido 1-[(3-amino-4-mercaptofenil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico (espuma naranja, no purificada). Este producto se recoge en 3 ml de ácido fórmico y se añaden 80 mg de polvo de zinc con agitación. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 100ºC, y después se enfría y se vierte en agua. Esta fase acuosa se lleva a pH 4 mediante la adición de una solución de sosa N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con una solución de bicarbonato de sodio, con una solución de sosa N y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5 y después 80/20; v/v). De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 47%).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 9,62 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,13 (t, 2H); 2,46 (t, 2H); 1,99 (quint., 2H).
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Ejemplo 296 Ácido 5-cloro-1-[(5-benzotiazolil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 295, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 24%).
P.f. = 202-206ºC.
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Ejemplo 297 Éster metílico del ácido 1-[(4-amino-3-nitrofenil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Se prepara una mezcla de 400 mg (0,874 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 294 en 4 ml de dioxano y se añaden cuidadosamente 0,31 ml de amoniaco al 32%, con agitación. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante una hora, a temperatura ambiente, y después se añaden 20 ml de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen 375 mg del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 95%).
P.f. = 154-156ºC.
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Ejemplo 298 Éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(3,4-diaminofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Se prepara una solución de 365 mg (0,806 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 297 en 5 ml de ácido acético y se añaden 225 mg (4,03 mM) de polvo de hierro, con agitación y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 70ºC durante 3 horas y después se concentra a presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, con una solución de carbonato de sodio y después con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. De este modo se obtienen 313 mg del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 92%).
P.f. = 162-164ºC.
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Ejemplo 299 Éster metílico del ácido 1-[(6-benzopirazinil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Se prepara una mezcla de 150 mg (0,355 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 298 en 1,25 ml de acetonitrilo y se añaden 0,11 ml (0,95 mM) de glioxal, con agitación. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 14 horas, a 50ºC, y después se concentra a presión reducida y se recoge en 10 ml de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5 y después 80/20; v/v). De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 58%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO) \delta: 9,12 (m, 2H); 8,65 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,09 (dd, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,98 (quint., 2H).
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Ejemplo 300 Ácido 1-[(6-benzopirazinil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 299, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 31%).
P.f. = 103-106ºC.
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Ejemplo 301 Ácido 5-cloro-1-[(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 104, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 37%).
P.f. = 190ºC.
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Ejemplo 302 Ácido 5-cloro-1-[(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 66, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verde (rendimiento = 19%).
P.f. = 79ºC.
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Ejemplo 303 Éster metílico del ácido 1-[(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación XLVII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido marrón (rendimiento = 70%).
P.f. = 112ºC.
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Ejemplo 304 Éster metílico del ácido 1-[(5-benzopirazinil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Se prepara una solución de 253 mg (0,56 mM) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 303 en 17 ml de ácido acético y se añaden 364 mg (5,6 mM) de polvo de zinc, con agitación y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a reflujo suave durante 7 horas y después se enfría y se filtra a través de un filtro Whatman. El filtrado se concentra a presión reducida. El sólido amarillo obtenido (éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(2,3-diaminofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico) se recoge en 25 ml de metanol, se añaden y 242 mg (1,7 mM) de glioxal, 0,025 ml de ácido acético y 46 mg (0,56 mM) de acetato de sodio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y 30 minutos y después se enfría y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (50/50; v/v). De este modo se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 73%).
P.f. = 71ºC.
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Ejemplo 305 Ácido 1-[(5-benzopirazinil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 304, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 88%).
P.f. = 74ºC.
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Ejemplo 306 Éster metílico del ácido 1-[(4-bromo-2-clorofenil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 277, a partir de cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,17 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 3,67 (s, 3H); 2,89 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,02 (quint., 2H).
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Ejemplo 307 Éster metílico del ácido 1-[[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 275, a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 306, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 36%).
P.f. = 123-124ºC.
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Ejemplo 308 Ácido 1-[[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 307, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%).
P.f. = 208ºC.
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Ejemplo 309 Éster metílico del ácido 1-[(2-cloro-4-metilfenil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 277, a partir de cloruro de 2-cloro-4-metilbencenosulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 74%).
P.f. = 88-89ºC.
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Ejemplo 310 Ácido 1-[(2-cloro-4-metilfenil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir del éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 309, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%).
P.f. = 168-168ºC.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los compuestos de acuerdo con la invención descritos anteriormente se presentan en la siguiente tabla.
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TABLA I
16
17
18
19
20
21
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41
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43
44
45
46 
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Actividad farmacológica
Los compuestos de la invención se sometieron a ensayos biológicos para evaluar su potencial para tratar o prevenir ciertas patologías. En un primer momento, se midió la capacidad de los compuestos para comportarse como activadores de receptores nucleares PPAR.
Un ensayo de transactivación se usa como ensayo de determinación selectivo primario. Células Cos-7 son transfectadas con un plásmido que expresa una quimera de un receptor PPAR-Gal4 murino o humano (receptor PPAR\alpha-Gal4 o PPAR\delta-Gal4 o PPAR\gamma-Gal4) y un plásmido informador 5Gal4pGL3 TK Luc. Las transfecciones se realizan usando un agente químico (Jet PEI).
Las células transfectadas son distribuidas en placas de 384 pocillos y se dejan reposar durante 24 horas.
Después de 24 horas, el medio de cultivo se cambia. Los productos a ensayar se añaden (concentración final de entre 10^{-4} y 3\times10^{-10} M) al medio de cultivo. Después de incubarse durante la noche, la expresión de luciferasa se mide después de la adición de "SteadyGlo" de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Promega). Ácido fenofíbrico a 10^{-5} M (agonista de PPAR\alpha), GW501516 a 10^{-8} M (agonista de PPAR\delta) y rosiglitazona a 10^{-6} M (agonista de PPAR\gamma) se usan como referencias.
Los resultados se expresan como un tasa de inducción (número de veces) comparado con el nivel basal como un porcentaje de actividad de la referencia adecuada (referencia = 100%). Las curvas de efecto-concentración y los valores de CE_{50} se calculan usando el software Assay Explorer (MDL).
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Los compuestos de acuerdo con la invención presentan una tasa de inducción que llega hasta el 319% (PPAR\alpha), 151% (PPAR\delta) y 114% (PPAR\gamma). Los compuestos de acuerdo con la invención presentan una CE_{50} comprendida entre 4 nM y 1500 nM.
Una segunda serie de ensayos se realizó con los compuestos de acuerdo con la invención, con la finalidad de confirmar la actividad deducida de su afinidad por los receptores mencionados anteriormente. Este ensayo consiste en medir la \beta-oxidación en células de origen hepático humano HuH7 y células de origen muscular murino C2C12 después de diferenciación como miotubos.
Las células se inoculan en placas de Petri que comprenden un pocillo central. Los productos se añaden al medio de cultivo y se incuban durante 48 horas a diferentes concentraciones. Después de incubarse durante 22 horas, se añade oleato radiomarcado con ^{14}C (oleato 1-C14) al medio de cultivo. La reacción de \beta-oxidación se detiene dos horas más tarde añadiendo ácido perclórico al 40%.
El CO_{2} liberado durante la oxidación del oleato es atrapado con una solución de KOH y después se cuenta.
Cada ensayo se realiza tres veces.
Los resultados se expresan como un porcentaje de variación con respecto a las placas de control (placas sin compuestos).
De acuerdo con esta prueba, los compuestos de acuerdo con la invención aumentan la \beta-oxidación hasta +145% a una concentración de 10 \muM en células HuH7. La \beta-oxidación también es aumentada en un 70% en presencia de, por ejemplo, el compuesto de acuerdo con el ejemplo 10 utilizado a una concentración de 10 \muM durante una prueba sobre células C2C12.
Ciertos compuestos de acuerdo con la invención se ensayaron en un modelo de ratones db/db para confirmar su potencial como principio activo. El protocolo de ensayo es el siguiente:
Ratones C57BL/Ks-db machos homocigóticos (ratones db/db), de 11-13 semanas de edad al inicio de los estudios, se dividen en grupos de 9-10 animales. Los productos se administran por vía oral, una vez al día durante 5 días. Un grupo de ratones recibe el vehículo en solitario (solución de metilcelulosa al 0l5% o al 1%). Se toma una muestra de sangre del seno retro-orbital antes del tratamiento y 4 horas después de la alimentación forzada final.
Después de la centrifugación, el suero es recolectado y los índices de colesterol, triglicéridos y glucosa se miden con ayuda de un analizador multiparamétrico con kits comerciales.
Los resultados se expresan como un % de variación en el día final con respecto al grupo de control. Como ejemplo, varios resultados obtenidos con los compuestos de acuerdo con la invención se presentan en la siguiente tabla, en comparación con fenofibrato o rosiglitazona:
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad farmacológica
47
Estos resultados, que están de acuerdo con las modificaciones esperadas de activadores de los receptores nucleares PPAR, confirman el valor de los compuestos de acuerdo con la invención para su utilización como principios activos de medicamentos para uso humano para prevenir o tratar hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias, obesidad y, muy generalmente, para restablecer parámetros normales durante una perturbación del metabolismo de lipídico y glucídico. Los compuestos de acuerdo con la invención también son útiles en el caso de tratamiento de disfunción endotelial, enfermedades inflamatorias o enfermedades neurodegenerativas.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar las enfermedades mencionadas anteriormente, cuando contienen, como principio activo, por lo menos uno de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar de una manera convencional, con ayuda de excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener formas que preferentemente se puedan administrar por vía oral, por ejemplo comprimidos o grageas.
En la práctica, en el caso de administración del compuesto por vía oral, la dosis diaria en el ser humano preferentemente será de entre 5 y 500 mg.

Claims (10)

1. Nuevo derivado de pirrolopiridina, caracterizado porque se selecciona entre:
i) los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1}-C_{4} o un grupo CF_{3},
R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4},
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{3},
n = 1, 2 ó 3,
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno,
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino, dialquilamino o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metil-pirimidinilo o morfolinilo,
ii) sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, quinolinilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino, dialquilamino o amino, o heterociclos oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo.
3. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R_{1} representa un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo.
4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, para su utilización como sustancia farmacológicamente activa.
5. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para tratar hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, dislipidemias, resistencia a la insulina, diabetes y obesidad.
6. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para tratar disfunción endotelial.
7. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas como particularmente enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
8. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 como sustancia activa.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:
a) realizar una reacción de halogenación, preferentemente una reacción de yodación, de una aminopiridina de fórmula
49
en la que:
R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, de bromo o de cloro o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o alcoxi de C_{1}-C_{4} o trifluorometilo, con ayuda de un agente halogenante, tal como por ejemplo, yodo en presencia de sulfato de plata o dicloroyodato de benciltrimetilamonio, en un disolvente, a temperatura ambiente, durante de 5 a 24 horas para obtener el compuesto de fórmula
50
en la que:
R_{1} y R_{2} conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
b) hacer reaccionar, de acuerdo con la reacción de SONOGASHIRA, al compuesto de fórmula III con un derivado acetilénico de fórmula
51
en la que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
R representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{3};
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno;
en presencia de yoduro cuproso, un catalizador basado en paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio o dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio, y de una base orgánica, en un disolvente, a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC, durante de 2 a 24 horas, para obtener el compuesto de fórmula
52
en la que:
R_{1}, R_{2}, n, X, R_{3}, R_{4} y R conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino, dialquilamino o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo, en presencia de piridina, opcionalmente en un disolvente, a temperatura ambiente, durante de 10 a 120 minutos, para obtener el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1}, R_{2}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
\newpage
d) realizar una ciclación del compuesto de fórmula VII, por ejemplo mediante acción de acetato de cobre II, en un disolvente, a una temperatura cercana a la temperatura de reflujo del disolvente, durante de 4 a 24 horas, para obtener el compuesto de fórmula
55
en la que:
R_{1}, R_{2}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
e) si fuera necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base mineral, para obtener, después de tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de ácido libre:
56
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en: a) hacer reaccionar al compuesto de fórmula (III)
57
en la que R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4} o trifluorometilo,
con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula
58
en la que:
Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, bifenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino, dialquilamino o amino, o heterociclos oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo, en un disolvente, a temperatura ambiente y durante de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1}, R_{2} y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VIII con un derivado acetilénico de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
R representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{3};
X representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno;
en condiciones similares a las descritas para la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, para obtener el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
\newpage
c) si fuera necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base mineral, para obtener, después de tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de ácido libre:
62
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