BRPI0615355A2 - formulações injetáveis de longa ação - Google Patents

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BRPI0615355A2
BRPI0615355A2 BRPI0615355-0A BRPI0615355A BRPI0615355A2 BR PI0615355 A2 BRPI0615355 A2 BR PI0615355A2 BR PI0615355 A BRPI0615355 A BR PI0615355A BR PI0615355 A2 BRPI0615355 A2 BR PI0615355A2
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Mark D Soll
Peter Hanson
Monica Tejwani-Motwani
Krishan Kumar
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Merial Ltd
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Abstract

FORMULAçõES INJETáVEIS DE LONGA AçãO. A presente invenção refere-se a formulações injetáveis de longa ação (LAI) para combater ectoparasitas e endoparasitas em mamíferos. Emparticular, esta invenção proporciona uma formulação injetável de longa ação compreendendo um solvente suboutaneamente volátil, um polímero biologicamente aceitável, alguns agentes bioativos e opelonalmente um ou mais aditivo ou excipiente antiectoparasiticamente ou antiendoparasiticamente aceitáveis. Surpreendentemente, as formulações líquidas injetáveis de longa ação da invenção resolvem os problemas associados com formulações injetáveis prévias tendo estabilidade de longo termo, sendo capazes de conciliar diâmetros de agulhas menores e atingindo efeitos de longa ação no controle de pragas em um mamífero. As formulações únicas da invenção também permitem combater ectoparasitas e endoparasitas os quais se tornaram resistentes a antibióticos de macrolídeos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES INJETÁVEIS DE LONGA AÇÃO".
PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS E INCORPORAÇÃO POR RE-FERÊNCIA
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente dosEstados Unidos N° 11/207.980 arquivado em 19 de agosto de 2005, cujoconteúdo é por este expressamente incorporado aqui, a este pedido de pa-tente, por meio de referência.
É feita menção à Patente dos Estados Unidos N° 6.733.767 inti-tulada "Liquid Poiymeric Compositions for Controlled Release of BioactiveSubstances" a qual é por este incorporada por meio de referência.
Quaisquer pedidos precedentes, e todos os documentos citadosnos mesmos ou durante sua prossecução ("documentos citados no pedido")e todos os documentos citados ou referidos nos documentos citados no pe-dido, e todos os documentos citados ou referidos aqui, neste pedido de pa-tente, ("documentos citados aqui, neste pedido de patente"), e todos os do-cumentos citados ou referidos nos documentos citados aqui, neste pedido depatente, junto com quaisquer instruções dos fabricantes, descrições, especi-ficações de produto, e planilhas de produtos para quaisquer produtos men-cionados aqui, neste pedido de patente, ou em qualquer documento incorpo-rado por meio de referência aqui, a este pedido de patente, são por este in-corporados aqui, a este pedido de patente, por meio de referência, e podemser empregados na prática da invenção.
CAMPO DA INVENÇÃO
Este pedido refere-se a formulações injetáveis de longa ação(LAI) para combater ectoparasitas e endoparasitas em mamíferos. Em parti-cular, esta invenção proporciona uma formulação LAI compreendendo umsolvente subcutaneamente volátil ou misturas dos mesmos, um polímerobiologicamente aceitável, agentes bioativos incluindo opcionalmente um e/oumais aditivo ou excipiente antiectoparasiticamente ou antiendoparasitica-mente aceitáveis e opcionalmente um antioxidante.ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os agentes bioativos que são usados nas formulações da in-venção são de conhecimento geral do profissional ao qual diz respeito estainvenção. Classes de agentes bioativos contemplados pelas formulações deantibióticos da invenção incluem fármacos anti-helmínticos, inseticidas, aca-ricidas, parasiticidas, reforçadores do crescimento, e antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDS). Classes específicas de compostos os quais estão den-tro destas classes de agentes bioativos incluem, por exemplo, avermectinas,milbemicinas, ácido nodulispórico e seus derivados, estrogênios, progesti-nas, androgênios, derivados de piridilmetila substituídas, fenilpirazóis, e ini-bidores de COX-2.
As séries de compostos de avermectina e de milbemicina sãopotentes agentes anti-helmínticos e antiparasitários contra uma ampla gamade parasitas internos e externos. Os compostos que pretencem a esta sériesão ou produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos dos mesmos. Aestrutura destas duas séries de compostos são intimamente relacionadas eambas partilham um anel de Iactona macrocíclica de 16 membros complexo;no entanto, as milbemicinas não contêm o substituinte dissacarídeo na 13a.posição do anel de lactona. As avermectinas do produto natural são descri-tas na Patente dos Estados Unidos Ne 4.310.519 para Albers-Schonberg, etal., e os compostos de 22, 23-diidro avermectina são descritos em Chabala1et al., na Patente dos Estados Unidos Ns 4.199.569. Para uma discussãogeral de avermectinas, a qual inclui uma discussão de seus usos em sereshumanos e animais, vide "Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed.,Springer-Verlag, N.Y. (1989). Milbemicinas que ocorrem naturalmente sãodescritas por Aoki et al., na Patente dos Estados Unidos Ns 3.950.360 bemcomo nas várias referências citadas no "The Merck Index" 12th ed., S. Buda-vari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996). Derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são de conhecimento geral na técni-ca e são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos NQ5.077.308, na Patente dos Estados Unidos Ne 4.859.657, na Patente dosEstados Unidos Ns 4.963.582, na Patente dos Estados Unidos Ne 4.855.317,na Patente dos Estados Unidos Nq 4.871.719, pa Patente dos Estados Uni-dos N- 4.874.749, na Patente dos Estados Unidos Ne 4.427.663, na Patentedos Estados Unidos N2 4.310.519, na Patente dos Estados Unidos N24.199.569, na Patente dos Estados Unidos N2 5.055.596, na Patente dosEstados Unidos N2 4.973.711, na Patente dos Estados Unidos N9 4.978.677,e na Patente dos Estados Unidos N2 4.920.148.
O Pedido de Patente Européia N2 413.538 refere-se a uma for-mulação injetável contendo um composto de avermectina e triacetin. O Pe-dido de Patente Européia N2 535.734 refere-se a uma formulação injetávelcontendo um composto de avermectina e óleo de rícino hidrogenado em umcarregador hidrofóbico tal como triacetin. As formulações em ambos os Pe-didos de Patente Européia são conhecidas por proporcionar eficácia contraparasitas externos e internos em animais somente por até 42 dias. Nenhumdestes pedidos sugere ou ensina como manipular a composição da formula-ção de modo a obter eficácia além de 42 dias.
Ácido nodulispórico e seus derivados são uma classe de agen-tes acaricidas, antiparasitários, insecticidas e anti-helmíniticos de conheci-mento de um profissional da técnica. Estes compostos são usados para tra-tar ou prevenir infecções em seres humanos e animais. Estes compostossão descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N2 5.399.582 ena publicação de patente internacional N2 WO 96/29073. Adicionalmente, oscompostos podem ser administrados em combinação com outros inseticidas,parasiticidas, e acaricidas. As combinações referidas incluem agentes anti-helmíniticos, tais como os discutidos acima os quais incluem abamectina,doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, Iepimecti-na e selamectina, bem como outros agentes tais como tiabendazol, febantelou morantel; fenilpirazóis tais como fipronil; e reguladores do crescimento deinsetos tais como lufenuron. As combinações referidas também são contem-pladas na presente invenção.
De modo geral, todas as classes de inseticidas são proporcio-nadas nesta invenção. Um exemplo desta classe inclui derivados de piridil-metila substituídas tais como imidacloprid. Agentes desta classe são descri-tos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N9 4.742.060 ou no docu-mento de Patente Européia N5 892.060. Estaria bem dentro do nível de co-nhecimento do profissional decidir qual composto individual pode ser usadona formulação da invenção para tratar uma infecção particular de um inseto.
Fenilpirazóis são outra classe de inseticidas os quais possuemexcelente ativitade inseticida contra todas as pragas de insetos inclusivepragas que sugam sangue tais como carrapatos, pulgas e etc., as quais sãoparasitas sobre animais. Esta classe de agentes mata insetos agindo sobreo receptor de ácido gama-butírico dos invertebratos. Os agentes referidossão descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos Ns 5,567,429,na Patente dos Estados Unidos N9 5.122.530, e a publicação de Patente Eu-ropéia N- 295.117. Estaria bem dentro do nível de conhecimento do profis-sional decidir quais compostos individuais podem ser usados nas formula-ções da invenção.
Reguladores do crescimento de insetos são outra classe de in-seticidas ou acaricidas, os quais também são proporcionados nas formula-ções da invenção. Compostos pertencentes a este grupo são de conheci-mento geral do profissional e representam uma ampla gama de diferentesclasses químicas. Estes compostos também agem interferindo com o desen-volvimento ou crescimento das pragas de insetos. Reguladores do cresci-mento de insetos são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Uni-dos Ns 3.748.356; na Patente dos Estados Unidos N9 3.818.047; na Patentedos Estados Unidos N9 4.225.598; na Patente dos Estados Unidos N94.798.837; e na Patente dos Estados Unidos N9 4.751.225, bem como napublicação de patente européia N9 179.022 ou na publicação de patente doReino Unido Ne 2.140.010. Novamente, estaria bem dentro do nível de co-nhecimento do profissional decidir quais compostos individuais podem serusados na formulação da invenção.
Estrogênios, progestinas, e androgênios referem-se a classesde compostos químicos os quais também são de conhecimento geral de umprofissional nesta técnica. De fato, estrogênios e progestinas estão entre osfármacos mais amplamente prescritos e são usados, por exemplo, sozinhosou em combinação para contracepção ou terapia de reposição hormonal emmulheres na pós menopausa. Estrogênios e progestinas ocorrem natural-mente ou são preparados sinteticamente. Esta classe de compostos tambéminclui antagonistas de receptores de progesterona ou estrogênios. Antiestro-gênicos, tais como tamoxifen e clomifeno, são usados para tratar câncer demama e infertilidade. Antiprogestivos são usados como fármacos contracep-tivos e anticancerígenos, bem como para induzir trabalho de parto ou paraterminar uma gravidez.
Os androgênios e antiandrogênicos se relacionam estrutural-mente com os estrogênios e progestinas uma vez que também são biossin-tetizados a partir do colesterol. Estes compostos são à base de testosterona.Androgênios são usados para hipogonadismo e promover o desenvolvimen-to muscular. Antiandrogênicos são usados, por exemplo, no tratamento dehiperplasia e carcinoma da próstata, acne, e calvície padrão masculina bemcomo na inibição da orientação sexual em homens que são agressores se-xuais. Estrogênio, progestinas, e androgênios são descritos, por exemplo,em "Goodman & GiIman1S The Pharmacological Basis of Therapeutics," 10thed., J. G. Hardman and Limbird1 eds., Chapters 58 and 59, pp. 1597-1648,McGraw-HiII, N.Y. (2001) ou em "Principies of Medicinal Chemistry," ed., W.O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 433-480, Lea & Febiger, Philadelphia (1989).
Estrogênios, progestinas e androgênios também são usados emagricultura animal como estimuladores de crescimento para animais paraalimentação. É de conhecimento na técnica que compostos destas classesagem como esteróides estimuladores de crescimento em animais tais comogado bovino, carneiro, porcos, aves comestíveis, coelhos, e etc. Sistemas deliberação para promover o crescimento de animais são descritos, por exem-plo, na Patente dos Estados Unidos N2 5.401.507, na Patente dos EstadosUnidos Nq 5.288.469, na Patente dos Estados Unidos N9 4.758.435, na Pa-tente dos Estados Unidos Ns 4.686.092, na Patente dos Estados Unidos Ns5.072.716 e na Patente dos Estados Unidos N2 5.419.910.
NSAIDS são de conhecimento geral na técnica. As classes dêcompostos os quais pertencem a este grupo incluem derivados do ácido sa-licílico, derivados de para-aminofenol, ácidos indol e indeno acéticos, ácidosheteroaril acéticos, ácidos arilpropiônicos, ácidos antranílicos (fenamatos),ácidos enólicos, e alcanonas. NSAIDS exercem sua atividade interferindocom a biossíntese de prostaglandina inibindo irreversivelmente ou reversi-velmente a cicloxigenase. Também estão incluídos inibidores de COX-2 osquais agem inibindo o COX-2 receptor. Compostos deste grupo possuempropriedades analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias não-esteroidais.Compostos pertencentes a estas classes são descritos, por exemplo, no Ca-pítulo 27 de Goodman and Gilman às páginas 687 a 731 ou no Capítulo 22de Foye às páginas 503 a 530 bem como na Patente dos Estados Unidos Ne3.896.145; na Patente dos Estados Unidos Nq 3.337.570; na Patente dosEstados Unidos Ns 3.904.682; na Patente dos Estados Unidos Ns 4.009.197;na Patente dos Estados Unidos N6 4.223.299; e na Patente dos Estados U-nidos N2 2.562.830, bem como os agentes específicos listados no The MerckIndex.
Apesar dos agentes bioativos individuais serem de conhecimen-to geral na técnica, têm havido dificuldades na técnica para proporcionaruma formulação injetável de longa ação viável, fácil de usar, contendo estesagentes bioativos. Particularmente problemático é o uso de polímeros biolo-gicamente aceitáveis (por exemplo, copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA)) para formulações injetáveis as quais são úteis para induzirliberação de longo termo do agente bioativo.
O Pedido de Patente Européia N9 0537559 diz respeito a com-posições poliméricas tendo um polímero termoplástico, agente modificadorde índice, material bioativo solúvel em água e solvente orgânico miscível emágua. Na exposição a um ambiente aquoso (por exemplo, fluidos corporais)a composição líquida é capaz de formar uma matriz polimérica sólida micro-porosa biodegradável, para liberação controlada de materiais bioativos dis-persíveis ou solúveis em água durante cerca de quatro semanas. O polímerotermoplástico pode ser, entre muitos listados, polilactida, poliglicolídeo, poli-caprolactona ou copolímeros dos mesmos, e é usado em alta concentração(45 a 50%). O agente modificador de índice pode ser, entre muitos outroslistados, glicerol triacetato (triacetin); no entanto, somente é exemplificadoheptanoato de etila; e a quantidade do agente modificador de índice é denão mais de 15%.
Na verdade, com respeito à literatura de patente, é feita referên-cia a:
4.150.108 Graham
4.329.332 Couvreur et al.
4.331.652 Ludwig et al.
4.333.919 Kleber et al.
4.389.330 Tice et al.
4.489.055 Couvreur et al.
4.526.938 Churchill et al.
4.530.840 Tice et al.
4.542.025 Tice et al.
4.563.489 Urist
4.675.189 Kent et al.
4.677.191 Tanaka et al.
4.683.288 Tanaka et al.
4.758.435 Schaaf
4.857.335 Bohm
4.931.287 Bae et al.
5.178.872 Ohtsubo et al.
5.252.701 Jarrett et al.
5.275.820 Chang
5.478.564 Wantier et al.
5.540.912 Roorda et al.
5.447.725 Damani et al.
5.599.852 Scopelianos et al.
5.607.686 Totakura et al.
5.609.886 Wantier et al.
5.631.015 Bezwada et al.
5.654.010 Herbert et al.5.700.485 Johnson et al.
5.702.717 Berde et al.
5.711.968 Tracy et al.
5.733.566 Lewis
4.938.763 Dunn et al.
5.077.049 Dunn et al.
5.278.201 Dunn et al.
5.278.202 Dunn et al.
5.288.496 Lewis
5.324.519 Dunn et al.
5.324.520 Dunn et al.
5.340.849 Dunn et al.
5.368.859 Dunn et al.
5.401.507 Lewis
5.419.910 Lewis
5.427.796 Lewis
5.487.897 Polson et al.
5.599.552 Dunn et al.
5.632.727 Tipton et al.
5.643.595 Lewis
5.660.849 Polson et al.
5.686.092 Lewis et al.
5.702.716 Dunn et al.
5.707.647 Dunn et al.
5.717.030 Dunn et al.
5.725.491 Tipton et al.
5.733.950 Dunn et al.
5.736.152 Dunn et al.
5.744.153 Yewey et al.
5.759.563 Yewey et al.
5.780.044 Yewey et al.
Estes documentos tendem a proporcionar composições queformam um sólido, gel ou massa coagulada; por exemplo, uma quantidadesignificativa de polímero é contemplada nestes documentos, que de acordocom o Pedido de Patente Européia N9 0537559, as torna totalmente inade-quadas para formulações injetáveis.
Shah et al (J. Controlled Release, 1993, 27:139-147), com rela-ção a formulações para liberação gradual de compostos bioativos contendovárias concentrações de copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PL-GA) dissolvido em veículos tais como triacetin; Lambert e Peck (J. ControlledRelease, 1995, 33:189-195), como um estudo da liberação de proteína apartir de uma solução a 20% de PLGA em N-metilpirrolidona exposta a fluidoaquoso; e Shivley et al (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243), como umestudo do parâmetro de solubilidade de copolímero de poli(lactida-co-glicolídeo) em uma variedade de solventes, e a liberação in vivo de naltrexo-ne a partir de dois implantes injetáveis (5% de naltrexone ou em 57% dePLGA e 38% de N-metilpirrolidona ou em 35% de PLGA e 60% de N-metilpirrolidona).
A liberação controlada de substância bioativa hidrofóbica in vivodurante um período de tempo prolongado é referida na Patente dos EstadosUnidos Ns 6.733.767 a qual inclui um polímero tal como PLGA com uma mis-tura de solventes hidrofílicos e lipofílicos. No entanto, estas formulaçõestambém sofrem de problemas de estabilidade de armazenamento de longotermo e também com tamponamento das agulhas usadas para injetar a for-mulação.
Um problema adicional na técnica é que algumas cepas de ec-toparasitas e endoparasitas se tornaram resistentes a agentes antiparasitá-rios administrados em formulações convencionais tornando os mesmos ina-dequados para combater ectoparasitas e endoparasitas.
Ainda existe a necessidade na técnica de formulações de longaação as quais são adequadas para injeção e as quais têm estabilidade dearmazenamento de longo termo. Além disso, uma formulação injetável idealnão somente seria útil com menores diâmetros de agulha mas teria um efeitode longa ação que teria um efeito ao longo da estação durante o período dereprodução para mamíferos de criação tais como gado bovino, carneiro eporcos ou minimizaria o número de injeções quando aplicada a mamíferosdomésticos tais como cães e gatos. Também seria benéfico se pudessemser desenvolvidas formulações as quais são capazes de tratar ectoparasitase endoparasitas os quais se tornaram resistentes a agentes antiparasitáriosinclusive Iactonas macrocíclicas.
A citação ou identificação de qualquer documento neste pedidonão é um reconhecimento de que o documento referido está disponível co-mo técnica anterior da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objetivo da invenção é proporcionar uma formulação injetá-vel líquida de longa ação para combater ectoparasitas e/ou endoparasitas.Este objetivo é obtido por formulações as quais compreendem:
(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente bioativo;
(b) um solvente subcutaneamente volátil ou mistura de solventes subcu-taneamente voláteis;
(c) um polímero biologicamente aceitável;
(d) opcionalmente, no mínimo um aditivo, excipiente ou misturas dosmesmos antiectoparasiticamente ou antiendoparasiticamente aceitá-veis; e
(e) opcionalmente, um antioxidante.
Surpreendentemente, as formulações líquidas injetáveis de lon-ga ação da invenção resolvem os problemas associados com formulaçõesinjetáveis prévias tendo estabilidade de longo termo em uma forma líquidadeste modo sendo capaz de conciliar menores diâmetros de agulha e pro-porcionando uma forma de dosagem conveniente para obter efeitos de longaação no controle de pragas em um mamífero. As únicas formulações da in-venção também possibilitam combater ectoparasitas e endoparasitas osquais se tornaram resistentes a agentes antiparasitários administrados emuma forma de dosagem de rotina.
Apesar de não desejar ser limitado por qualquer teoria em parti-cular, acredita-se que os efeitos benéficos da invenção ocorram porque osolvente subcutaneamente volátil tem a capacidde de dissolver suficiente-mente o polímero biologicamente aceitável e o agente bioativo mantendoeste em solução antes da injeção. No entanto, na injeção da formulação, osolvente subcutaneamente volátil se dissipa e permite melhor distribuiçãodentro da matriz do polímero biologicamente aceitável o qual por sua vezpossibilita melhor liberação do agente bioativo durante períodos de tempomais longos do que previamente obtenível.
Para os fins deste pedido, o termo ao "longo da estação" defineum período de tempo o qual é de no mínimo cerca de 4 meses até cerca deum ano. O termo "mês" conforme usado neste pedido é equivalente a cercade 30 dias e "um ano" é equivalente a cerca de 365 dias.
Observa-se que nesta descoberta e particularmente nas reivin-dicações e/ou parágrafos, termos tais como "compreende", "consiste em","compreendendo" e semelhantes têm o significado atribuído a estes na Iegis-lação de Patente dos Estados Unidos; por exemplo, podem significar "inclui","incluído", "incluindo", e semelhantes; e que termos tais como "consistindoessencialmente em" e "consiste essencialmente em" têm o significado atribu-ído a estes na legislação de Patente dos Estados Unidos, por exemplo, elespermitem elementos não explicitamente mencionados, mas excluem elemen-tos que são encontrados na técnica anterior ou que afetam uma característi-ca básica ou nova da invenção.
Estas e outras modalidades são descritas ou são evidentes apartir de e englobadas por, a seguinte Descrição Detalhada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A descrição detalhada seguinte, dada a título de exemplo, masnão pretendida para limitar a invenção somente às modalidades específicasdescritas, pode ser melhor entendida em combinação com os desenhos a-nexados, nos quais:
A Figura 1 mostra o nível plasmático médio de eprinomectinadepois de injetar a formulação injetável de longa ação atrás da orelha degado bovino.
A Figura 2 mostra o nível plasmático médio de eprinomectinadepois de injetar a formulação injetável de longa ação à direita do pescoçona frente da espádua de gado bovino.
A Figura 3 mostra o nível plasmático médio de eprinomectinadepois de injetar a formulação injetável de longa ação na espádua esquerdade gado bovino.
A Figura 4 mostra uma comparação dos níveis plasmáticos deeprinomectina entre injeção na orelha e na espádua.
A Figura 5 mostra a depleção plasmática de emamectina depoisda injeção.
A Figura 6 mostra a depleção plasmática de moxidectina depoisda injeção.
A Figura 7 mostra a depleção plasmática de eprinomectina emcarneiro depois da injeção.
A Figura 8 mostra a depleção plasmática de eprinomectina emcães depois da injeção.
A Figura 9 mostra a depleção plasmática de ivermectina emcães depois da injeção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Uma modalidade da invenção é uma formulação injetável líquidade longa ação para combater ectoparasitas e/ou endoparasitas a qual com-preende:
(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de no mínimo um agentebioativo;
(b) um solvente subcutaneamente volátil ou mistura de solventes subcu-taneamente voláteis;
(c) um polímero biologicamente aceitável;
(d) opcionalmente, no mínimo um aditivo, excipiente ou misturas dosmesmos antiectoparasiticamente ou antiendoparasiticamente aceitá-veis; e
(e) opcionalmente, um antioxidante.
Uma modalidade adicional da formulação injetável líquida delonga ação [e uma formulação a qual compreende:(a) o agente bioativo é selecionado entre o grupo consistindo em aver-mectinas milbemicinas, derivados das mesmas e misturas das mes-mas;
(b) o solvente subcutaneamente volátil é selecionado entre o grupo con-sistindo em álcoois, cetonas, éteres, ésteres, amidas e misturas dosmesmos;
(c) o polímero biologicamente aceitável é selecionado entre o grupo con-sistindo em polilactidas, poliglicolídeos, policaprolactonas, polianidri-dos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidi-oxanonas, poliacetais, policetais, policarbonatos, poliortocarbonatos,polifosfazenos, poliidroxibutiratos, poliidroxivaleratos, polialquilenooxalatos, polialquileno succinatos, poli(malicacid), poli(aminoácidos),poli(metil vinil éter), poli(maléico anidrido), quitina, quitosano, e copo-límeros, terpolímeros, e misturas dos mesmos;
(d) opcionalmente, no mínimo um aditivo, excipiente ou misturas dosmesmos antiectoparasiticamente ou antiendoparasiticamente aceitá-veis; e
(e) opcionalmente, um antioxidante.
Ainda uma modalidade adicional da formulação injetável líquidade longa ação é uma formulação a qual compreende:
(a) o agente bioativo é selecionado entre o grupo consistindo em aba-mectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, Iati-dectin, lepimectina, e selamectina, milbemectina, milbemicina D, mil-bemicina oxima moxidectina e misturas dos mesmos;
(b) o solvente subcutaneamente volátil é selecionado entre o grupo con-sistindo em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, propileno glicol, PEG 200, PEG 300,PEG 400, éter etílico de dietileno glicol, isopropilideno glicerol, dimetilisossorbeto, carbonato de propileno, glicerol, acetona, N-metil-pirrolidona, N-pirrolidona, metiletilcetona (MEK), dimetilsulfóxido(DMSO), 1 -dodecilazacicloheptano, éter metílico de dipropileno glicol,acetato de metila, acetato de etila, Iactato de etila, dimetilformamida,Ν,Ν-dietil-m-toluamida, dimetilacetamida, etilacetamida, tetraidrofura-no, caprolactama, decilmetilsulfóxido, triacetin, solcetal, carbonato depropileno, Iactato de etila e misturas dos mesmos;(c) o polímero biologicamente aceitável é selecionado entre o grupo con-sistindo em polilactidas, policaprolactonas, poliglicolídeos e copolíme-ros dos mesmos.
Ainda uma modalidade adicional da formulação injetável líquidade longa ação é uma formulação a qual compreende:
(a) o agente bioativo é selecionado entre o grupo consistindo em ema-mectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina e misturas dosmesmos;
(b) o solvente subcutaneamente volátil é selecionado entre o grupo con-sistindo em glicerol formal, N-metilpirrolidona (NMP)1 triacetin, dimeti-lacetamida, etilacetamida, solcetal, carbonato de propileno, Iactato deetila, acetato de etila, e misturas dos mesmos;
(c) o polímero biologicamente aceitável é copolímero de ácido poli(lactic-co-glicólico) (PLGA).
Em outra modalidade da invenção, a formulação da invenção épara combater endoparasitas em que o endoparasita é um helminto selecio-nado entre o grupo consistindo em Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capilla-ria, Cooperia, Dirofilaria, Dictyocaulus, Echinococcus, Fasciolal Haemon-chus, Oesophagostomum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris,Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus e misturas dos mesmos.
Em uma modalidade adicional da formulação para combater ec-toparasitas, o ectoparasita é um inseto ou aracnídeo incluindo os dos gêne-ros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amb-yiomma, Hyaiomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypo-derma, Damalinia, Linognathus, Hematopinus, Soienoptes e misturas dosmesmos.
Em outra modalidade da invenção, a formulação da invençãotem um efeito terapêutico por um período de tempo selecionado entre o gru-po consistindo em no mínimo cerca de quatro meses a cerca de um ano, nomínimo cerca de quatro meses a cerca de seis meses e no mínimo cerca dequatro meses a cerca de cinco meses.
Outra modalidade da invenção refere-se a um processo parapreparar a formulação injetável líquida de longa ação da invenção a qualcompreende:
(i) dissolver o polímero biologicamente aceitável em um solvente subcu-taneamente volátil para formar uma solução;
(ii) adicionar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente bio-ativo à solução para formar a formulação.
Em uma modalidade adicional da invenção dirigida para o pro-cesso para preparar a formulação injetável líquida de longa ação da inven-ção, a formulação injetável líquida de longa ação é livre de partículas asquais tamponam a agulha usada para injeção em que o calibre da agulha éselecionado entre o grupo consistindo em cerca de 18 a cerca de 30, cercade 18 a cerca de 24 e cerca de 24 a cerca de 30.
Outra modalidade da invenção refere-se ao método para comba-ter ectoparasitas e/ou endoparasitas em um mamífero o qual consiste emadministração parenteral de uma quantidade terapeuticamente eficaz daformulação da invenção a um mamífero que necessite do mesmo.
Em uma modalidade adicional do método para combater ectopa-rasitas e/ou endoparasitas, o endoparasita é um helminto selecionado entreo grupo consistindo em Anaplocepheda, Ancylostoma, Anecator, Ascaris,Capillaria, Cooperia, Dipyllidinum, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius,Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strong-yloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus e misturas dosmesmos e os ectoparasitas incluem aqueles dos gêneros Damalina, Linog-nathus, Solenopotes, Sarcoptes, Psoroptes, Chorioptes, Hypoderma, Lucilia,Dermatobia, Ctenocephalides, fíhipicephaius, Dermacentor, Ixodes, Amb-ylomma, Boophilus, Hyalomma e misturas dos mesmos.
Outra modalidade da invenção para combater ectoparasitas e/ouendoparasitas em um mamífero refere-se ao sítio de injeção sobre o mamí-fero o qual é selecionado entre o grupo consistindo na orelha; entre a espá-dua próximo ao pescoço; e na espádua.
Outra modalidade da invenção para combater ectoparasitas e/ouendoparasitas em um mamífero refere-se a ter um efeito terapêutico por umperíodo de tempo selecionado entre o grupo consistindo em no mínimo cer-ca de quatro meses a cerca de um ano, no mínimo cerca de quatro meses acerca de seis meses e no mínimo cerca de quatro meses a cerca de cincomeses.
Outra modalidade da invenção para combater ectoparasitas e/ouendoparasitas em um mamífero é dirigida contra anti-helminto selecionadoentre o grupo consistindo em Cooperia, Ostertagia, Haemonchus, e misturasdos mesmos em que o referido anti-helminto é resistente a antibióticos demacrolídeos quando não administrado pelo método da invenção.
Modalidades adicionais da invenção as quais são dirigidas a e-lementos específicos da invenção são descritas abaixo.
Os agentes bioativos os quais são usados nas formulações dainvenção podem ser de conhecimento geral do profissional ao qual diz res-peito esta invenção. Agentes bioativos adequados incluem substâncias úteispara prevenir infecção no sítio de administração, como por exemplo, subs-tâncias antivirais, antibacterianas, antiparasitárias, antifúngicas e combina-ções das mesmas. O agente pode ser adicionalmente uma substância capazde agir como um estimulante, sedativo, hipnótico, analgésico, anticonvulsi-vante, e semelhantes. O sistema de liberação pode conter um grande núme-ro de agentes biologicamente ativos quer unicamente ou em combinação.Exemplos destes agentes biologicamente ativos incluem, mas não estão Ii-mitados a: agentes antiinflamatórios tais como hidrocortisona, prednisona,fludrotisona, triancinolona, dexametasona, betametasona e semelhantes;agentes antibacterianos tais como penicilinas, cefalosporinas, vancomicina,bacitracina, polimicinas, tetraciclinas, cloranfenicol, macrolídeos incluindoazalidas, eritromicina, estreptomicina, e semelhantes; agentes antiparasitá-rios tais como quinacrina, cloroquina, quinina, e semelhantes; agentes anti-fúngicos tais como nistatina, gentamicina, miconazol, tolnaftato, ácido unde-cíclico e seus sais, e semelhantes; agentes antivirais tais como vidarabina,aciclovir, ribarivin, cloridrato de amantadina, iododeoxiuridina, dideoxiuridina,interferons e semelhantes; agentes antineoplásicos tais como metotrexato,5-fluorouracila, bleomicina, fator de necrose tumoral, anticorpos específicostumorais conjugados a toxinas, e semelhantes; agentes analgésicos tais co-mo ácido salicílico, ésteres de salicilato e sais, acetaminofen, ibuprofen, mor-fina, fenilbutazona, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, e semelhan-tes; anestésicos locais tais como cocaína, benzocaína, novocaína, lidocaína,e semelhantes; vacinas, ou antígenos, epitopos, imunogênios de patógenoshumanos ou animais, tais como hepatite, gripe, sarampo, cachumba, rubéo-la, hemophilus, difteria, tétano, raiva, polio, bem como vacinas veterinárias esemelhantes; agentes do sistema nervoso central tais como tranqüilizantes,sedativos, anti-depressivos, hipnóticos, agentes bloqueadores β-adrenér-gicos, dopamina, e semelhantes; fatores de crescimento tais como fator es-timuladores de colônia, fator de crescimento epidérmico, eritropoietina, fatorde crescimento de fibroblasto, fator de crescimento neural, hormônio decrescimento humano, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator decrescimento semelhante a insulina, e semelhantes; hormônios tais comoprogesterona, estrogênio, testosterona, hormônio folículo estimulante, gona-dotrofina coriônica, insulina, endorfinas, somatotropinas e semelhantes; anti-histamínicos tais como difenidramina, clorfeneramina, clorciclizina, prometa-zina, cimetidina, terfenadina, e semelhantes; agentes cardiovasculares taiscomo cloridrato de verapamil, digitalis, enalapril, benazepril, estreptoquinase,nitroglicerina paparefina, fosfato de disopiramida, dinitrato de isossorbeto, esemelhantes; agentes anti-úlcera tais como cloridrato de cimetidina, iodetode sopropamida, brometo de propantelina, e semelhantes; broncodilatadorestais como metaproternal sulfato, aminofilina, albuterol, e semelhantes; e va-sodilatadores tais como teofilina, niacina, ésteres de nicotinato, amilnitrato,minoxidil, diazoxida, nifedipina, e semelhantes.
Em outra modalidade da invenção, as classes de agentes bioati-vos contemplados pelas formulações da invenção incluem inseticidas, acari-cidas, parasiticidas, reforçadores do crescimento, e fármacos antiinflamató-rios não-esteróides (NSAIDs). Classes específicas de compostos os quaisestão dentro destas classes incluem, por exemplo, avermectinas, milbemici-nas, ácido nodulispórico e seus derivados, estrogênios, progestinas, andro-gênios, derivados de piridilmetila substituídas, fenilpirazóis, e inibidores deCOX-2.
As séries de compostos de avermectina e milbemicina são po-tentes agentes anti-helmínticos e antiparasitários contra uma ampla gama deparasitas internos e externos. Os compostos que pertencem a esta série sãoou produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos dos mesmos. A estru-tura destas duas séries de compostos são intimamente relacionadas e am-bas partilham um anel de Iactona macrocíclica de 16 membros complexo,referido genericamente pela estrutura abaixo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
No entanto, as milbemicinas não contêm o substituinte de saca-rídeo na 13a. posição do anel de lactona. O produto natural avermectinas édescrito na Patente dos Estados Unidos Nq 4.310.519 para Albers-Schonberg, et ai., e os compostos de 22, 23-diidro avermectina são descritasem Chabala, et al., na Patente dos Estados Unidos Nq 4.199.569. Para umadiscussão geral de avermectinas, que inclui uma discussão de seus usos emhumanos e animais, vide "Ivermectin and Abamectin," W. C. Campbell, ed.,Springer-Verlag, New York (1989). Além disso, agentes bioativos tais comoavermectinas ou ivermectina podem ser usados em combinação com outrosagentes bioativos; e, com respeito a avermectinas, ivermectina, e combina-ções de agentes bioativos, é feita referência a Kitano, na Patente dos Esta-dos Unidos N°.4.468.390, a Beuvry et al., na Patente dos Estados Unidos N°5.824.653, a von Bittera et al., na Patente dos Estados Unidos N° 4.283.400,no Pedido de Patente Européia N° 0 007 812 A1, publicado em 2 de junhode 1980, relátório descritivo de Patente do Reindo Unido N° 1 390 336, pu-blicada em 9 de abril de 1975, no Pedido de Patente Européia N° 0 002 916A2, Ancare Patente da Nova Zelândia N° 237 086, Bayer Patente da NovaZelândia N° 176193, publicada em 19 de novembro de 1975, entre outros.
Milbemicinas que ocorrem naturalmente são descritas por Aokiet al., na Patente dos Estados Unidos N° 3.950.360 bem como nas váriasreferências citadas no "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck &Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996). Derivados semi-sintéticos destasclasses de compostos são de conhecimento geral na técnica e são descritos,por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 5.077.308, na Patente dosEstados Unidos N° 4.859.657, na Patente dos Estados Unidos N° 4.963.582,na Patente dos Estados Unidos N° 4.855.317, na Patente dos Estados Uni-dos N° 4.871.719, na Patente dos Estados Unidos N° 4.874.749, na Patentedos Estados Unidos N° 4.427.663, na Patente dos Estados Unidos N°4.310.519, na Patente dos Estados Unidos N° 4.199.569, na Patente dosEstados Unidos N° 5.055.596, na Patente dos Estados Unidos N° 4.973.711,na Patente dos Estados Unidos N° 4.978.677, e na Patente dos Estados U-nidos N° 4.920.148.
Compostos do tipo de avermectina e milbemicina são de particu-lar interesse uma vez que apresentam atividade contra uma ampla gama deendoparasitas, incluindo nematódeos e nematelmintos, e também são efica-zes contra ectoparasitas, incluindo piolhos, moscas-varejeiras, ácaros, larvasmigrans de dípteros, e carrapatos.<formula>formula see original document page 21</formula>
Apesar de muitos compostos de avermectina serem conhecidosna técnica, uma estrutura representativa da classe de compostos é como sesegue:
onde a linha quebrada indica uma ligação única ou uma ligaçãodupla nas posições 22,23;
R1 é hidrogênio ou hidróxi contanto que Ri esteja presente so-mente quando a linha quebrada indica uma ligação única;
R2 é alquila de a partir de 1 até 6 átomos de carbono ou alqueni-la de a partir de 3 até 6 átomos de carbono ou cicloalquila de a partir de 3até 8 átomos de carbono;
R3 é hidróxi, metóxi ou = NOR5 onde R5 é hidrogênio ou alquilainferior; e
R4 é hidrogênio, hidróxi ouonde R6 é hidróxi, amino, mono-ou di-inferior a.lquilamino ou alcanoilaminoinferior.
Os compostos preferenciais são avermectina Bla/Blb (abamecti-na), 22,23-díidro avermectina Bla/Blb (ivermectina) e o derivado 4"-acetil-amino-5-cetoximino de avermectina Bla/Blb. Tanto abamectina quanto iver-mectina são aprovadas como agentes antiparasitários de amplo espectro.
As estructuras de abamectina e ivermectina são como se segue:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que para abamectina a linha quebrada representa uma ligação dupla eR1 não está presente e para ivermectina a ligação dupla representa uma Ii-gação única e R1 é hidrogênio; e
R2 é isopropila ou sec-butila.Os derivados 4"-acetil amino-5-cetoximino de avermectinaBla/Blb têm a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 23</formula>
onde R2 e isopropila ou sec-butila
Os produtos de avermectina são geralmente preparados comouma mistura de no mínimo 80% do composto onde R2 é sec-butila e nãomais de 20% do composto onde R2 é isopropila.
Outras avermectinas preferenciais, incluem emamectina, epri-nomectina, latidectina, lepimectina, selamectina e doramectina. Doramectinaé descrita na Patente dos Estados Unidos N2 5.089.490 e na Publicação dePatente Européia Ne 214 738. Este composto tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Nas presentes formulações, ivermectina e eprinomectina sãoespecialmente preferenciais.
Uma estrutura representativa para uma milbemicina é a paramilbemicina Οι:<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma milbemicina especialmente preferencial é moxidectina, cujaestrutura é como se segue:<formula>formula see original document page 24</formula>
O composto é descrito na Patente dos Estados Unidos Ns5.089.490.
Os derivados do monossacarídeo avermectina também são pre-ferenciais especialmente onde uma substituição oxima está presente sobre a5a. posição do anel lactona. Os compostos referidos são descritos, por e-xemplo, na publicação de Patente Européia Ne 667.054. Selamectina é umcomposto especialmente preferencial desta classe de derivados.
Em uma modalidade preferencial da invenção, as avermectinas,milbemicinas e derivados das mesmas são selecionados entre o grupo queinclui mas não está limitado a, abamectina, doramectina, emamectina, epri-nomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, e selamectina (avermectinae derivados da mesma), milbemectina, milbemicina D e moxidectina (milbe-micina e derivados da mesma) e misturas das mesmas.
Em uma modalidade particularmente vantajosa da invenção, asavermectinas, milbemicinas e derivados das mesmas são selecionados entreo grupo consistindo em emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidecti-na e misturas dos mesmos.
Ácido nodulispórico e seus derivados são uma classe de agen-tes acaricidas, antiparasitários, insecticidas e anti-helmíniticos de conheci-mento de um profissional da técnica. Estes compostos são usados para tra-tar ou prevenir infecções em seres humanos e animais. Estes compostossão descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos Ne 5.399.582 ena publicação de patente internacional N9 WO 96/29073. Adicionalmente, oscompostos podem ser administrados em combinação com outros inseticidas,parasiticidas, e acaricidas. As combinações referidas incluem agentes anti-helmíniticos, tais como aqueles discutidos acima os quais incluem ivermecti-na, avermectina, eprinomectina e emamectina, bem como outros agentestais como tiabendazol, febantel, praziquantel, pirantel ou morantel; sulfona-mida tal como clorsulon, fenilpirazóis tais como fipronil; e reguladores docrescimento de insetos tais como lufenuron. As combinações referidas tam-bém são contempladas na presente invenção.
Geralmente, todas as classes de semelhantes inseticidas podemser usadas nesta invenção. Um exemplo desta classe inclui derivados depiridilmetila substituída tais como imidacloprid. Agentes desta classe sãodescritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N9 4.742.060 ou napublicação de patente européia N- 892,060.
Pirazóis tais como fenilpirazóis e N-arilpirazóis são outra classede inseticidas os quais possuem excelente atividade inseticidal contra todasas pragas de' insetos incluindo pragas que sugam sangue tais como carrapa-tos, pulgas e etc., os quais são parasitas em animais. Esta classe de agen-tes mata insetos agindo sobre o receptor do ácido gama-butírico de inverte-brados. Os agentes referidos são descritos, por exemplo, na Patente dosEstados Unidos N2 5.567.429, na Patente dos Estados Unidos N9 5.122.530,na publicação de patente européia Ne 295.117, e na publicação do pedido depatente européia N- 846686 A1 (ou Banks na publicação de patente da GrãBretanha Ns GB 9625045, arquivada em 30 de novembro de 1996 que seacredita que também seja equivalente à Patente dos Estados Unidos Ser. Ne309.229, arquivada em 17 de novembro de 1997). Em uma modalidade dainvenção, os N-arilpirazóis incluem mas não estão limitados aos compostosda fórmula geral:
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que:
Ri é um átomo de halogênio, CN ou metila;
R2 é S(0)nR3 ou 4,5-dicianoimidazol-2-ila ou haloalquila;
R3 é alquila ou haloalquila;
R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um radi-cal NR5R6, S(O)mR7, C(O)R7 ou C(O)OR7, alquila, haloalquila ou OR8 ou umradical -N=C (R9) (R10);
R5 e R6 representam de modo independente um átomo de hi-drogênio ou um radical alquila, haloalquila, C(0)alquila, S(O)rCF3 ou alcoxi-carbonila ou R5 e R6 podem formar juntos um radical alquileno divalente oqual é opcionalmente interrompido por um ou dois heteroátomos divalentes;
R7 representa um radical alquila ou haloalquila;
R8 representa um radical alquila ou haloalquila ou um átomo dehidrogênio;
R9 representa um radical alquila ou um átomo de hidrogênio;
R10 representa um grupo opcionalmente substituído arila ou umgrupo opcionalmente substituído heteroarila;
R11 e R12 representam, de modo independente um do outro, hi-drogênio, halogênio CN ou NO2;
R13 representa um átomo de halogênio ou um grupo haloalquila,haloalcóxi, S(O)qCF3 ou SF5;
m, n, q e r representam, de modo independente um do outro, uminteiro igual a O, 1 ou 2;
X representa um átomo de nitrogênio trivalente ou um radical C-R12, as três outras valências do átomo de carbono formando parte do anelaromático;
com a condição de que, quando R1 é metila, então ou R3 é halo-alquila, R4 é NH2, R11 é Cl, R13 é CF3 e X é N ou ainda R2 é 4,5-dicianoimidazol-2-ila, R4 é Cl, R11 é Cl, R13 é CF3 e X é C-CI;
Em uma modalidade desta invenção particular, referência a al-quila, haloalquila, halalcóxi descrevem porções com 1 a 8 átomos de carbo-no. Em outra modalidade desta invenção particular, referência a alquila, ha-loalquila, halalcóxi descrevem porções com 1 a 4 átomos de carbono.
Fipronil é de conhecimento geral na técnica como um agentecontra pulga e carrapato. Estaria bem dentro do nível de conhecimento doprofissional decidir quais compostos individuais podem ser usados nas for-mulações da invenção. Outros fenil pirazóis preferenciais incluem os seguin-tes compostos:<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
Fenilpirazóis especialmente preferenciais além de fipronil inclu-em fipronil tio
<formula>formula see original document page 29</formula>e fipronil sulfona
<formula>formula see original document page 30</formula>
Reguladores do crescimento de insetos (IGRs) são outra clas-se de inseticidas ou acaricidas, os quais também são proporcionados nasformulações da invenção. Compostos pertencentes a este grupo são de co-nhecimento geral do profissional e representam uma ampla gama de diferen-tes classes químicas. Estes compostos também agem interferindo com odesenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Reguladores docrescimento de insetos são descritos, por exemplo, na Patente dos EstadosUnidos N° 3.748.356; na Patente dos Estados Unidos N° 3.818.047; na Pa-tente dos Estados Unidos N° 4.225.598; na Patente dos Estados Unidos N°4.798.837; e na Patente dos Estados Unidos N° 4.751.225, bem como napublicação de patente européia N° 179.022 ou na publicação de patente doReino Unido N° 2.140.010. Reguladores do crescimento de insetos especi-almente vantajosos incluem diflubenzurona, lufenurona, metopreno, fenoxi-carb, piriproxifeno, e ciromazine. Novamente, estaria bem dentro do nível deconhecimento do profissional decidir quais compostos individuais podem serusados na formulação da invenção.
Estrogênios, progestinas, e androgênios referem-se a classesde compostos químicos as quais também são de conhecimento geral de umprofissional nesta técnica. De fato, estrogênios e progestinas estão entre osfármacos mais amplamente prescritos e são usados, por exemplo, sozinhosou em combinação para contracepção ou terapia de reposição hormonal emmulheres na pós menopausa. Estrogênios e progestinas ocorrem natural-mente ou são preparados sinteticamente. Esta classe de compostos tambéminclui antagonistas de receptores de progesterona ou estrogênios. Antiestro-gênicos, tais como tamoxifen e clomifeno, são usados para tratar câncer demama e infertilidade. Antiprogestivos são usados como çontraceptivos efármacos anticancerígenos, bem como para induzir trabalho de parto ou paraencerrar uma gravidez.
Os androgênios e antiandrogênicos se relacionam estrutural-mente com os estrogênios e as progestinas uma vez que também são bios-sintetizados a partir do colesterol. Estes compostos se baseiam em testoste-rona. Androgênios são usados para hipogonadismo e promovem o desen-volvimento muscular. Antiandrogênicos são usados, por exemplo, no trata-mento de hiperplasia e carcinoma da próstata, acne, e calvície padrão mas-culina bem como na inibição da orientação sexual em homens que são a-gressores sexuais. Estrogênio, progestinas, e androgênios são descritos, porexemplo, em "Goodman & GiIman1S The Pharmacological Basis of Therapeu-tics," 10th ed., J. G. Hardman and L. E. Limbird, eds., Chapters 58 and 59,pp. 1597-1648, McGraw Hill, New York (2001) ou em "Principies of MedicinalChemistry," 3rd ed., W. O. Foye, ed., Chapter 21, pp. 433-480, Lea & Febi-ger, Philadelphia (1989).
Estrogênios, progestinas e androgênios também são usadosem agricultura animal como estimuladores do crescimento para animais paraalimentação. É de conhecimento na técnica que compostos destas classesagem como esteróides estimuladores do crescimento em animais tais comogado bovino, carneiros, porcos, aves comestíveis, coelhos, e etc. Sistemasde liberação para estimular o crescimento de animais são descritos, por e-xemplo, na Patente dos Estados Unidos N0 5.401.507, na Patente dos Esta-dos Unidos № 5.288.469, na Patente dos Estados Unidos Nq 4.758.435, naPatente dos Estados Unidos № 4.686.092, na Patente dos Estados Unidos№ 5.072.716 e na Patente dos Estados Unidos № 5.419.910.NSAIDs são de conhecimento geral na técnica. As classes decompostos que pertencem a este grupo incluem derivados do ácido salicíli-co, derivados para-aminofenólicos, indol e ácidos indeno acéticos, ácidosheteroaril acéticos, ácidos arilpropiônicos, ácidos antranílicos (fenamatos),ácidos enólicos, e alcanonas. NSAIDs exercem sua atividade interferindocom a biossíntese de prostaglandinas inibindo irreversivelmente ou reversi-velmente a cicloxigenase. Também são incluídos inibidores de COX-2 osquais agem inibindo o, receptor de COX-2. Compostos deste grupo possuempropriedades analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias não-esteróides.Compostos pertencentes a estas classes são descritos, por exemplo, no Ca-pítulo 27 de Goodman and Gilman às páginas 687 a 731 ou no Capítulo 23de Foye às páginas 503 a 530 bem como na Patente dos Estados Unidos N93.896.145; na Patente dos Estados Unidos Ns 3.337.570; na Patente dosEstados Unidos Ns 3.904.682; na Patente dos Estados Unidos Ns 4.009.197;na Patente dos Estados Unidos Ne 4.223.299; e na Patente dos Estados U-nidos N2 2.562.830, bem como os agentes específicos listados no The MerckIndex. Exemplos de inibidores de COX-2 incluem firocoxib, deracoxib, rofe-coxib, celecoxib, carprofen, meloxicam e nimesulide.
Macrolídeos são uma classe de antibióticos os quais contêmum anel Iactona de muitos membros ao qual estão fixados um ou mais açú-cares deóxi. Macrolídeos são geralmente bacteriostáticos, mas foi demons-trado que são bacteriocidas em alta concentração contra organismos muitosuscetíveis. Macrolídeos são mais eficazes contra cocos e bacilos Gram-positivos, embora possuam alguma atividade contra alguns organismosGram-negativos. Macrolídeos exercem sua atividade bacteriostática inibindoa síntese de proteína bacteriana ligando reversivelmente à subunidade 50 Sribossômica. ("Goodman & GiIman1S the Pharmacological Basis of Therapeu-tics," 9th ed., J. G. Hardman & L. E. Limbird, eds., ch. 47, pp. 1135-1140,McGraw-HiII, New York (1996)).
Os macrolídeos como uma classe são incolores e geralmentecristalinos. Os compostos são geralmente estáveis em solução quase neu-tra, mas somente têm limitada estabilidade em soluções de ácido ou base. Arazão para isto é porque as ligações glicosídicas hidroíisam em ácido e oanel Iactona saponifica em base ("Principies of Medicinal Chemistry," 2nded., W. F. Foye, ed., ch. 31, pp. 782-785, Lea & Febiger, Philadelphia(1981)). Portanto, existe a necessidade de composições farmacêuticas ouveterinárias para administração parenteral, por exemplo, intravenosa, intra-muscular, subcutânea, de antibióticos de macrolídeos.
O agente bioativo na presente invenção pode ser um macrolí-deo, uma vez que macrolídeos são solúveis em muitos solventes orgânicosmas somente são ligeiramente solúveis em água. Soluções de macrolídeosem sistemas solventes orgânicos são usadas na prática humana e veteriná-ria para administração pelas vias intramuscular e subcutânea.
Macrolídeos como uma classe incluem a eritromicina e seusderivados bem como outros derivados tais como os azalídeos. Eritromicina(peso molecular de 733.94 daltons) é o nome comum para um antibióticode macrolídeos produzido pelo crescimento de uma cepa de Streptomyceserythreous. É uma mistura de três eritromicinas, A, B e C consistindo larga-mente em eritromicina A. Seu nome químico é (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*,9RM1RM 2RM 3S*,14R*)-4-[(2,6-dideóxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-he-xopiranosil)óxi]-14-etil-7,12,13-triidróxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6[[3,4,6-tride-óxi-3-(dimetilamino)-.beta.-D-xilo-hexapiranosil]óxi]oxaciclotetradecano-2,10-diona, (C37H67NOi3).
Eritromicina tem uma ação ampla e essencialmente bacterios-tática contra muitas bactérias Gram-positivas e algumas Gram-negativasbem como outros organismos incluindo micoplasmas, espiroquetas, clamidi-as e riquétsias. Em seres humanos, encontra utilidade no tratamento de umaampla variedade de infecções. Encontra ampla aplicação na prática veteriná-ria no tratamento de doenças infecciosas tais como pneumonias, mastite,metrite, rinite, e bronquite em gado bovino, suíno e carneiros.
Outros derivados de eritromicinas incluem carbomicina, clari-tromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, mikamicina, miocamici-na, oleandomicina, pristinamicina, rocitamicina, rosaramicina, roxitromicina,espiramicina, tilosina, troleandomicina, e virginiamicina. Como com as eri-tromicinas, muitos destes derivados existem como misturas de componen-tes. Por exemplo, carbomicina é uma mistura de carbomicina A e carbomici-na B. Leucomicina existe como uma mistura dos componentes A1, A2, A3, A9,B1 -B4, U e V em várias proporções. O componente A3 também é conhecido como josamicina e Ieucomicina V também é conhecido como miocomicina.Os principais componentes das midecamicinas é midecamicina A e os me-nores componentes são midecamicinas A2 A3 e A4. Igualmente, micamicina éuma mistura de vários componentes, micamicina AeB. Micamicina A tam-bém é conhecida como virginiamicina Mi Pristinamicina é composta de pris-tinamicinas lA, Ib, e Ic, as quais são idênticas a virginiamicinas B2, B13 e B2respectivamente, e pristinamicina IIa e llB, as quais são idênticas a virginia-micina M1 e 26,27-diidrovirginiamicina M1. Espiramicina consiste em trêscomponentes, espiromicina I, II, e III. Virginiamicina é composta de virginia-micina S1, e virginiamicina M1. Todos estes componentes podem ser usadosnesta invenção. Fontes destes macrolídeos são de conhecimento geral doprofissional e são descritas na literatura em referências tais como "TheMerck Index," 12th ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Sta-tion, NJ (1996).
As azalidas são antibióticos de macrolídeos semi-sintéticos re-acionados com eritromicina A e apresentam características de solubilidadesimilar. Azalidas são antibióticos macrolídeos semi-sintéticos relacionadoscom eritromicina A e apresentam características de solubilidade similar. Estaclasse inclui compostos da estrutura geral:<formula>formula see original document page 35</formula>
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos, e os comple-xos de metais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
R1 é hidrogênio; hidróxi; C1-4 alcóxi; formila; Cm0 alquilcarbonila,C1-10 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, Cm0 aralcoxicarbonila, Cm0 alquilsul-fonila, ou arilsulfonila em que o grupo Cmo alquila referido ou grupo arila énão substituído ou substituído por 1 a 3 grupos halo (F, Cl, Br), hidróxi, ami-no, C1-5 acilamino ou C1-4 alquila; ou
<formula>formula see original document page 35</formula>
C1-10 alquila, C2-10 alquenila ou C2-10 alquinila não substituídos ousubstituídos em que os referidos substituintes são de modo independente 1a 3 de
(a) arila ou heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 3 halo (F, Cl, Br,I), C1-4 alquila, C1-3 alcóxi, amino, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil) ami-no ou hidróxi,
(b) heterociclila opcionalmente substituída por hidróxi, amino, C1-4 alqui-lamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 alquilcarbonilóxi ou C1-4 alquilcarbo-nilamino,
(c) halo (F, Cl, Br ou I),(d) hidróxi opcionalmente acilado por um grupo R C ou R Sém que
Ra é hidrogênio, Ci-6 alquila, arila, heteroarila, aralquila, ou hete-roaralquilae
Rb é Ci-6 alquila ou arila,
(e) C1-10 alcóxi,
(f) arilóxi ou heterocarilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 gruposhalo, hidróxi, amino ou C1-4 alquila,
(g) amino ou Cmo alquilamino opcionalmente acilado por um grupo<formula>formula see original document page 36</formula>
ou RbSO2, em que Ra e Rb são conforme definido acima,
(h) di(C1-10 alquil)amino,
(i) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino ou heteroarilaquilamino emque o referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituídapor 1 a 3 grupos halo, hidróxi, amino ou C1-C4 alquila,
(j) mercapto,
(k) C1-10 alquiltio, alquilsulfinila ou alquilsulfonila, ariltio, arilsulfinila ouarilsulfonila em que o referido grupo arila é opcionalmente substituídapor 1 a 3 grupos halo, hidróxi, amino ou C1-4 alquila,(I) formila,
(m) Cmo alquilcarbonila,
(n) arilcarbonila, heteroarilcarbonila, aralquilcarbonila ou heteroarilalquil-carbonila em que o referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmen-te substituída por 1 a 3 grupos halo, hidróxi, amino ou C1.4 alquila,(o) carbóxi,
(p) Cm0 alcoxicarbonila,
(q) ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralcoxicarbonila ou heteroari-lalcoxicarbonila em que o referido grupo arila ou heteroarila é opcio-nalmente substituída por 1 a 3 grupos halo, hidróxi, amino ou C1-4 al-uila,(r) carbamoíla ou sulfamoíla em que o N-átomo é opcionalmente substi-tuído por 1 a 2 grupos Ci-6 alquila ou por uma cadeia de C4.6 alquile-no,
(s) ciano,
(t) isonitrila,
(u) nitro,
(v) azido,
(w) iminometila opcionalmente substituída sobre nitrogênio ou carbonocom C1-10 alquila,
(y) oxo, ou
(x) tiono;
em que a referida cadeia alquila, se mais de dois carbonos de exten-são, pode ser opcionalmente interrompida por 1 a 2 grupos oxa, tia ouaza (-NR- em que R é hidrogênio ou C1-3 alquil).
R10 é hidrogênio ou
R1 e R10 juntos são Ci-C3 alquileno opcionalmente substituído por umgrupo oxo;
R1 e R4 juntos são Ci-C3 alquileno opcionalmente substituído por umgrupo oxo
R2 e R3 são hidrogênio, C1-10 alquila, arila
R2 e R3 juntos são oxo e tiono;
R4 e R5 são de modo independente hidrogênio e alquilcarbonila;
R4 e R5 são juntos carbonila;
R6 e R7 são ambos hidrogênio ou um de R6 e R7 é hidrogênio e o outro éhidróxi, um acilóxi derivado tomado entre o grupo consistindoem formilóxi,
C1-10 alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi e aralquilcarbonilóxi, ou
-NHR12 em que R12 é hidrogênio, arilsulfonila ou heteroarilsulfo-nila opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos halo ou C1-3 alquila,
alquilsulfonila, ou <formula>formula see original document page 37</formula>ondeX é uma ligação de conexão, O ou NH,
A é uma ligação de conexão ou C1-C3 alquileno
R13 é hidrogênio, C1-C10 alquila, arila, aralquila, heteroarila, hete-rociclila, ou C3-C7 cicloalquila, qualquer um dos cujos grupos R13 diferentesde hidrogênio pode ser substituído por um ou mais entre halogênio, oxidrila,C1-C3 alcóxi, ciano, isonitrila, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C3)alquilamino,mercapto, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, ariltio,arilsulfinila, sulfamoíla, arilsulfonila, carbóxi, carbamoíla, CrC3 alquilcarboni-la, ou C1-C3 alcoxicarbonila;
R6 e R7 são juntos oxo, hidroxiimino, alcoxiimino, aralcoxiiminoou aminoimino;
R8 é metila, aralcoxicarbonila, e arilsulfonila;
R9 é hidrogênio, formila, C1-10 alquilcarbonila, C1-10 alcoxicarboni-la, e arilalcoxicarbonila;
m e n são de modo independente inteiros de zero ou um; e o re-ferido complexo de metal é tomado entre o grupo consistindo em cobre, zin-co, cobalto, níquel e cádmio.
Estes compostos são descritos na publicação de patente euro-péia N° 568 699, aqui, a este pedido de patente, incorporada por meio dereferência. Azalides como uma classe de componentes é de conhecimentogeral na técnica e derivados adicionais são descritos, por exemplo, na Pa-tente dos Estados Unidos N° 5.869.629; na Patente dos Estados Unidos N°5.629.296; na Patente dos Estados Unidos N° 5.434.140; na Patente dosEstados Unidos N° 5.332.807; na Patente dos Estados Unidos N° 5.250.518;na Patente dos Estados Unidos N° 5.215.890; e na Patente dos Estados U-nidos N° 5.210.235, todas incorporadas aqui, a este pedido de patente, pormeio de referência.
Particularmente preferencial é azithromicina. A estrutura da azit-hromicina é<formula>formula see original document page 39</formula>
Compostos denominados aqui, neste pedido de patente, fórmulaI e fórmula Il têm as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que Des é desosomina e Clad é cladinose (fórmula I) e<formula>formula see original document page 40</formula>
(fórmula II). O composto de fórmula Il também é conhecido como 8a-azalídeo. Estes compostos são descritos na publicação de patente européiaNe 508 699, aqui, a este pedido de patente, incorporada por meio de refe-rência. Os sais de adição de ácido e básicos correspondentes e derivadosésteres dos macrolídeos, incluindo os compostos de azalídeos, também sãocontemplados. Estes sais são formados a partir dos ácidos ou bases orgâni-cos ou inorgânicos correspondentes. Estes derivados incluem os sais defosfato e cloridrato habituais bem como os ésteres de acetato, propionato ebutirato. Estes derivados podem ter diferentes nomes. Por exemplo, o sal defosfato de oleandomicina é matromicina e o triacetila derivado é troleando-micina. Rokitamycin é Ieucomicina V 4-B-butanoato, 3B-propionato.
Esta invenção inclui todos os derivados do ácido nodulispóricoconhecidos na técnica, incluindo todos os esteroisômeros, tais como os des-critos na publicação anterior descrita acima, os quais são expressamenteincorporados por meio de referência. Especialmente preferenciais são formu-lações para pincelar compreendendo derivados do ácido nordulispórico dafórmula:<formula>formula see original document page 41</formula>
em que
R1 é
(1) hidrogênio,
(2) alquila opcionalmente substituída,
(3) alquenila opcionalmente substituída,
(4) alquinila opcionalmente substituída,
(5) cicloalquila opcionalmente substituída,
(6) cicloalquenila opcionalmente substituída,onde os substituintes sobre a alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila e cicloalquenila são 1 a 3 grupos selecionados de modoindependente entre
(i) alquila,
(ii) alquila, onde X é O ou S(O)m.
(iii) cicloalquila,
(iv) hidróxi,
(v) halogênio,
(vi) ciano,
(vii) carbóxi,
(viii) NY1Y2, onde Y1 e Y2 são de modo independenteH ou alquila,
(ix) alcanoilamino, e
(x) aroilamino em que a referida aroíla é opcional-mente substituída por 1 a 3 grupos selecionadosde modo independente entre Rf
(7) arila ou arilalquila, em que a referida arila é opcionalmen-te substituída por 1 a 3 grupos selecionados de modo in-dependente entre Rf,
(8) perfluoroalquila
(9) um heterociclo de 5 ou de 6 membros contendo de 1 a 4heteroátomos selecionados de modo independente entreátomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmentesubstituídos por 1 a 3 grupos selecionados de modo in-dependente entre hidróxi, oxo, alquila e halogênio, e osquais podem ser saturados ou parcialmente insaturados,
R2, R3, e R4 são de modo independente ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd; ou
R1 e R2 representam =0, =NORa ou =N-NR0Rd;
R5 e R6 são H; ou
R5 e R6 juntos representam -O-;
R7 é (1) CHO, ou
(2) o fragmento
(2) ORa,ou
(3) NRcRd
R8 é (1) H, ou
(2) ORa;
R9 é (1) CN,
(2) C(O)ORb,
(3) C(O)N(ORb)Rc,
(4) C(O)NRcRd,
(5) NHC(O)ORb,
(6) NHC(O)NRCRd,
(7) CH2ORa,
(8) CH2OCO2Rb,(9) CH2OC(O)NRcRd,
(10) C(O)NRcNRcRd1OU
(11) C(O)NRcSO2Rb;
representa uma ligação única ou uma ligação dupla;
Ra é (1) hidrogênio, (2) alquila opcionalmente substituída, (3) alquenila opcionalmente substituída, (4) alquinila opcionalmente substituída, (5) alcanoíla opcionalmente substituída, (6) alquenoíla opcionalmente substituída, (7) alquinoíla opcionalmente substituída, (8) aroíla opcionalmente substituída, (9) arila opcionalmente substituída, (10) cicloalcanoíla opcionalmente substituída, (11) cicloalquenoíla opcionalmente substituída, (12) alquilsulfonila opcionalmente substituída (13) cicloalquila opcionalmente substituída (14) cicloalquenila opcionalmente substituída
onde os substituintes sobre a alquila, alquenila, alquinila, alcano-íla, alquenoíla, alquinoíla, aroíla, arila, cicloalcanoíla, cicloalque-noíla, alquilsulfonila, cicloalquila e cicloalquenila são de 1 a 10grupos selecionados de modo independente entre hidróxi, alcó-xi, cicloalquila, arilalcóxi, NR9Rh, CO2Rb, CONRcRd e halogênio,(15) perfluoroalquila,
(16) arilsulfonila opcionalmente substituída por 1 a 3 gruposselecionados de modo independente entre alquila, per-fluoroalquila, nitro, halogênio e ciano,
(17) um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 hete-roátomos selecionados entre oxigênio, enxofre e nitrogê-nio opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos selecio-nados de modo independente entre alquila, alquenila,perfluoroalquila, amino, C(O)NRcRd, ciano, CO2Rb e ha-logênio, e os quais podem ser saturados ou parcialmenteinsaturados;Rb é (1) H,
(2) arila opcionalmente substituída,
(3) alquila opcionalmente substituída,
(4) alquenila opcionalmente substituída,
(5) alquinila opcionalmente substituída,
(6) cicloalquila opcionalmente substituída,
(7) cicloalquenila opcionalmente substituída, ou
(8) heterociclo opcionalmente substituído contendo de 1 a 4heteroátomos selecionados de modo independente entreoxigênio, enxofre e nitrogênio; onde os substituintes so-bre a arila, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila,heterociclo, ou alquinila são de 1 a 10 grupos seleciona-dos de modo independente entre
(i) hidróxi,
(ii) alquila,
(iii) oxo,
(iv) SO2NR9Rh,
(v) arilalcóxi,
(vi) hidroxialquila,
(vii) alcóxi,
(viii) hidroxialcóxi,
(ix) aminoalcóxi,
(x) ciano,
(xi) mercapto,
(xii) alquil-S(0)m,
(xiii) cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 4grupos selecionados de modo independente en-tre Re,
(xiv) cicloalquenila,
(xv) halogênio,(xvi) alcanoilóxi,
(xvii) C(O)NR9Rh,
(xviii) CO2Ri1
(xix) formila,
(xx) NR9Rh,
(xxi) heterociclo de 5 a 9 membros, os quais podem sersaturados ou parcialmente insaturados, contendode 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo in-dependente entre oxigênio, enxofre e nitrogênio, eopcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos sele-cionados de modo independente entre Re,
(xxii) arila opcionalmente substituída, em que os substi-tuintes arila são 1,2-metilenodióxi ou 1 a 5 gruposselecionados de modo independente entre Re,
(xxiii) arilalcóxi opcionalmente substituído,em que os substituintes arila são 1,2-metilenodióxi ou 1 agrupos selecionados de modo independenteentre Re, e
(xxiv) perfluoroalquila;Rc e Rd são de modo independente selecionado entre Rb; ouRc e Rd junto com o N ao qual estão fixados formam um anel de 3 a 10membros contendo 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionadosentre O, S(O)m, e N, opcionalmente substituído por 1 a 3 gruposselecionados de modo independente entre R9, hidróxi, tioxo e oxo;Re é
(1) halogênio,(2) alquila,(3) perfluoroalquila,(4) -S(O)mRi,(5) ciano,(6) nitro,(7) Rio(CH2)V-,(8) RiCO2(CH2)V-,(9) RiOCO(CH2)V-,
(10) arila opcionalmente substituída onde os substituintes sãode 1 a 3 de halogênio, alquila, alcóxi, ou hidróxi,
(11) SO2NRgRh1Ou
(12) amino;
(1) alquila,
(2) X-CrC4 alquila, onde X é O ou S(O)m,
(3) alquenila,
(4) alquinila,
(5) perfluoroalquila,
(6) NY1Y21 onde Y1 e Y2 são de modo independente H oualquila,
(7) hidróxi,
(8) halogênio, e
(9) alcanoilamino,são de modo independente
(1) hidrogênio,
(2) alquila opcionalmente substituída por hidróxi, amino, ouCO2R1
(3) arila opcionalmente substituída por halogênio, 1,2-metilenodióxi, alcóxi, alquila ou perfluoroalquila,
(4) arilalquila, em que a arila é opcionalmente substituída porperfluoroalquila ou 1,2-metilenodióxi;
(5) alcoxicarbonila,
(6) alcanoíla,
(7) alcanoilalquila,
(9) aril alcoxicarbonila,
(10) aminocarbonila,
(11) monoalquilaminocarbonila
(12) dialquilaminocarbonila; ou
junto com o N ao qual estão fixados formam um anel de 3 a 7membros contendo O a 2 heteroátomos adicionais selecionadosentre O, S(O)m, e N, opcionalmente substituído por 1 a 3 gruposselecionados de modo independente entre Re e oxo;
Ri é
(1) hidrogênio,
(2) perfluoroalquila,
(3) alquila,
(4) arila ou arilalquila opcionalmente substituída, onde ossubstituintes arila são de 1 a 3 grupos selecionados demodo independente entre halogênio, alquila, alcóxi, e hi-dróxi;
m é 0 a 2; e
v é 0 a 3; ou
um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção proporcionacompostos de Fórmula I em que
R1 é
(1) hidrogênio,
(2) alquila opcionalmente substituída,
(3) alquenila opcionalmente substituída,
(4) alquinila opcionalmente substituída,
5) cicloalquila opcionalmente substituída,
(6) cicloalquenila opcionalmente substituída onde os substi-tuintes sobre a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ecicloalquenila são 1 a 3 grupos selecionados de modo in-dependente entre
(i) alquila,
(ii) X-C1-C6 alquila, onde X é O ou S(O)m,
(iii) cicloalquila,
(iv) hidróxi,
(v) halogênio,
(vi) ciano,
(vii) carbóxi, e
(viii) NY1Y2, onde Y1 e Y2 são de modo independenteH ou alquila,(7). arila ou arilalquila em que a referida arila é opcionalmentesubstituída por 1 a 3 grupos selecionados de modo inde-pendente entre Rf1
(5) perfluoroalquila,
(9) um heterociclo de 5 ou de 6 membros contendo de 1 a 4
heteroátomos selecionados de modo independente entreátomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio opcionalmentesubstituídos por 1 a 3 grupos selecionados de modo in-dependente entre hidróxi, oxo, alquila e halogênio, e oqual pode ser saturado ou parcialmente insaturado,R8 é (1) H1
(2) OH.ou
(3) NH2;R9 é (1) Hou
(2) OH;
R10 é (1) C(O)ORb1
(2) C(O)N(ORb)R0,
(3) C(O)NRcRd1
(4) NHC(O)ORb,(5) NHC(O)NRcRd1
(6) CH2ORa1
(7) CH2OCO2Rb,
(8) CH2OC(O)NRcRd,
(9) C(O)NRcNRcRd, ou(10) C(O)NRcSO2Rb;
Ra é (1) hidrogênio,
(2) opcionalmente alquila,
(3) alquenila opcionalmente substituída,
(4) alquinila opcionalmente substituída,(5) alcanoíla opcionalmente substituída,
(6) alquenoíla opcionalmente substituída,
(7) alquinoíla opcionalmente substituída,(8) aroíla opcionalmente substituída,
(9) arila opcionalmente substituída,
(10) cicloalcanoíla opcionalmente substituída,
(11) cicloalquenoíla opcionalmente substituída,
(12) alquilsulfonila opcionalmente substituída
(13) cicloalquila opcionalmente substituída
(14) cicloalquenila opcionalmente substituída onde os substi-tuintes sobre a alquila, alquenila, alquinila, alcanoíla, al-quenoíla, alquinoíla, aroíla, arila, cicloalcanoíla, cicloal-quenoíla, alquilsulfonila, cicloalquila e cicloalquenila sãode 1 a 10 grupos selecionados de modo independenteentre hidróxi, alcóxi, cicloalquila, arila alcóxi, NR9Rh,CO2Rb, CONRcRd e halogênio,
(15) perfluoroalquila,
(16) arilsulfonila opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos
selecionados de modo independente entre alquila, per-fluoroalquila, halogênio e ciano,
(17) um heterociclo de 5 ou de 6 membros contendo 1 a 4heteroátomos selecionados entre oxigênio, enxofre e ni-trogênio opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos sele-cionados de modo independente entre alquila, alquenila,perfluoroalquila, amino, C(O)NRcRd, ciano, CO2Rb e ha-logênio, e os quais podem ser saturados ou parcialmenteinsaturados;
Rb é (1) H,
(2) arila opcionalmente substituída,
(3) alquila opcionalmente substituída,
(4) alquenila opcionalmente substituída,
(5) alquinila opcionalmente substituída,
(6) cicloalquila opcionalmente substituída,
(7) cicloalquenila opcionalmente substituída, ou
(8) heterociclo de 5 a 10 membros opcionalmente substituídocontendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modoindependente entre oxigênio, enxofre e nitrogênio; ondeos substituintes sobre a arila, alquila, alquenila, cicloalqui-la, cicloalquenila, heterociclo, ou alquinila são de 1 a 10grupos selecionados de modo independente entre
(i) hidróxi,
(ii) CrC3 alquila,
(iii) oxo,
(iv) SO2NR9Rh,
(v) aril alcóxi,
(vi) hidróxi alquila,
(vii) alcóxi,
(viii) hidroxialcóxi,
(ix) aminoalcóxi,
(x) ciano,
(xi) perfluoroalquila,
(xii) alquil-S(0)m>
(xiii) cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 4grupos selecionados de modo independente en-tre Re,
(xiv) cicloalquenila,
(xv) halogênio,
(xvi) alcanoilóxi,
(xvii) C(O)NRgRh,
(xviii) CO2Ri,
(xix) arilalcóxi opcionalmente substituído,em que os substituintes arila são 1,2-metilenodióxi ou 1 a 5 grupos selecio-nados de modo independente entre Re,
(xx) -NR9Rh,
(xxi) heterociclo de 5 a 6 membros, o qual pode sersaturado ou parcialmente insaturado, contendode 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo in-dependente entre oxigênio, enxofre e nitrogênio,e opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos se-lecionados de modo independente entre Re1 e(xxii) arila opcionalmente substituída, em que os substi-tuintes arila são 1,2-metilenodióxi ou 1 a 5 gruposselecionados de modo independente entre Re;
(1) halogênio,
(2) alquila,
(3) perfluoroalquila,
(4) -S(O)mRi1
(5) ciano,
(6) amino,
(7) RiO(CH2)v-,
(8) RiCO2(CH2)v-,
(9) RiOCO(CH2)v-,
(10) arila opcionalmente substituída onde os substituintes sãode 1 a 3 de halogênio, alquila, alcóxi, ou hidróxi, ou
(11) SO2NR9Rh;
(1) metila,
(2) X-C1-C2 alquila, onde X é Oou S(O)m,
(3) halogênio,
(4) acetilamino,
(5) trifluorometila,
(6) NY1Y2, onde Y1 e Y2 são de modo independente H oumetila, e
(7) hidróxi;são de modo independente
(1) hidrogênio,
(2) alquila opcionalmente substituída por hidróxi, amino, ouCO2R1
(3) arila opcionalmente substituída por halogênio, 1,2-metile-nodióxi, alcóxi, alquila ou perfluoroalquila,(4) arilalquila, em que a arila é opcionalmente substituída porperfluoroalquila ou 1,2-metilenodióxi;
(5) alcoxicarbonila,
(6) alcanoíla,
(7) alcanoil alquila,
(9) arilalcoxicarbonila,
(10) aminocarbonila,
(11) monoalquilaminocarbonila
(12) dialquilaminocarbonila; ou
R9 e Rh junto com o N ao qual estão fixados formam um anel de 5 a 6membros contendo 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionadosentre O, S(O)m, e N, opcionalmente substituído por 1 a 3 gruposselecionados de modo independente entre Re e oxo;
R1 é (1) hidrogênio,
(2) perfluoroalquila,
(3) alquila,
(4) arilalquila opcionalmente substituída, onde os substituin-tes arila são de 1 a 3 grupos selecionados de modo inde-pendente entre halogênio, alquila, alcóxi, e hidróxi; todasas outras variáveis são conforme definido em Fórmula I.
Em outra modalidade preferencial, a presente invenção propor-ciona compostos de Fórmula I em que
R1 é (1) hidrogênio,
(2) alquila opcionalmente substituída,
(3) alquenila opcionalmente substituída,
(4) alquinila opcionalmente substituída,
onde os substituintes sobre a alquila, alquenila, e alquinila são 1a 3 grupos selecionados de modo independente entre
(i) metila,
(ii) X-metila, onde X é O ou S(O)m e
(iii) halogênio,
(5) arila ou arilalquila em que a referida arila é opcionalmentesubstituída por 1 a 3 grupos selecionados de modo inde-pendente entre Rf.trifluorometila
(1) H1
(2) OH1 ou
(3) NH2
(1) H,ou
(2) OH;
(1) C(O)ORb1
(2) C(O)N(ORb)Rc1
(3) C(O)NRcRd1
(4) NHC(O)ORb1
(5) NHC(O)NRcRd1
(6) CH2ORa1
(7) CH2OCO2Rb1
(8) CH2OC(O)NRcRd1
(9) C(O)NRcNRcRd1 ou
(10) C(O)NRcSO2Rb;
(1) hidrogênio,
(2) alquila opcionalmente substituída,
(3) alquenila opcionalmente substituída,
(4) alquinila opcionalmente substituída,
(5) alcanoíla opcionalmente substituída,
(6) aroíla opcionalmente substituída,
(7) cicloalcanoíla opcionalmente substituída,
(8) cicloalquenoíla opcionalmente substituída,
(9) alquilsulfonila opcionalmente substituídaonde os substituintes sobre a alquila, alquenila, alquinila, alcano-íla, aroíla, cicloalcanoíla, cicloalquenoíla, e alquilsulfonila, são de1 a 5 grupos selecionados de modo independente entre hidróxi,alcóxi, aril alcóxi, NR9Rh, CO2Rb, CONRcRd e halogênio,
(10) trifluorometila,(11) arilsulfonilopcionalmente substituído por 1 a 3 grupos se-lecionados de modo independente entre metíla, trifluoro-metila e halogênio,
(12) um heterociclo de 5 ou de 6 membros contendo 1 a 4heteroátomos selecionados entre oxigênio, enxofre e ni-trogênio opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos sele-cionados de modo independente entre metila, trifluorome-tila, C(O)NRcRd, CO2Rb e halogênio, e o qual pode sersaturado ou parcialmente insaturado;
Rb é (1) H,
(2) arila opcionalmente substituída,
(3) alquila opcionalmente substituída,
(4) alquenila opcionalmente substituída,
(5) alquinila opcionalmente substituída,
(6) cicloalquila opcionalmente substituída,
(7) cicloalquenila opcionalmente substituída, ou
(8) heterociclo de 5 a 6 membros opcionalmente substituídocontendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modoindependente entre oxigênio, enxofre e nitrogênio; onde
os substituintes sobre a arila, alquila, alquenila, cicloalqui-la, cicloalquenila, heterociclo, ou alquinila são de 1 a 10grupos selecionados de modo independente entre
(i) (ü) hidróxi, alquila, (iii) 0X0, (iv) SO2NR9Rh, (v) arilalcóxi, (vi) hidroxialquila, (vü) alcóxi, (viii) hidróxi alcóxi, (ix) amino alcóxi, (x) ciano,(xi) aiquil-S(0)m,
(xii) cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 4grupos selecionados de modo independente en-tre Re,
(xiii) cicloalquenila,
(xiv) halogênio,
(xv) alcanoilóxi,
(xvi) C(O)NR9Rh,
(xvii) CO2Ri,
(xvii) -NR9Rh1
(xix) heterociclo de 5 a 6 membros, o qual pode sersaturado ou parcialmente insaturado, contendode 1 a 4 heteroátomos selecionados de m"odoindependente entre oxigênio, enxofre e nitrogê-nio, e opcionalmente substituído por 1 a 5 gruposselecionados de modo independente entre Re,
(xx) opcionalmente substituído arila, em que os substi-tuintes arila são 1,2-metilenodióxi ou 1 a 5 gruposselecionados de modo independente entre Re1
(xxi) opcionalmente substituído aril alcóxi, em que ossubstituintes arila são 1,2-metilenodióxi ou 1 a 5grupos selecionados de modo independente en-tre Re, e
(xxii) perfluoroalquila;halogênio,
alquila,
perfluoroalquila,
-S(O)mRi,
ciano,
RiO(CH2)v-,
RiCOa(CH2)v-,
RioCO(CH2)v.,(9) opcionalmente substituído arila onde os substituintes sãode 1 a 3 de halogênio, alquila, alcóxi, ou hidróxi,
(10) SO2NR9Rh1Ou
(H) amino;
(I) metila,
(2) X-CrC2 alquila, onde X é O ou S(O)m,
(3) trifluorometila,
(4) NYlY2, onde Y1 e Y2 são de modo independente H ou me-tila,
(5) hidróxi,
(6) halogênio, e
(7) acetilamino,
são de modo independente
(1) hidrogênio,
(2) alquila opcionalmente substituída por hidróxi, amino, ouCO2Ri
(3) arila opcionalmente substituída por halogênio, 1,2-metile-nodióxi, alcóxi, alquila ou perfluoroalquila,
(4) arilalquila, em que a arila é opcionalmente substituída porperfluoroalquila ou 1,2-metilenodióxi;
(5) alcoxicarbonila,
(6) alcanoíla,
(7) alcanoilalquila,
(9) arilalcoxicarbonila,
(10) aminocarbonila,
(11) monoalquilaminocarbonila
(12) dialquilaminocarbonila; ou
junto com o N ao qual estão fixados formam um anel de 5 a 6membros contendo O a 2 heteroátomos adicionais selecionadosentre O, S(O)m, e N, opcionalmente substituído por 1 a 3 gruposselecionados de modo independente entre Re e oxo;
(1) hidrogênio,(2) perfluoroalquila,
(3) alquila,
(4) arilalquila ou arila opcionalmente substituída, onde ossubstituintes de arila são de 1 a 3 grupos selecionadosde modo independente entre halogênio, alquila, alcóxi, ehidróxi; e todas as outras variáveis são conforme definidona Fórmula I. Em outro aspecto da presente invençãosão proporcionados compostos tendo a fórmula
<formula>formula see original document page 57</formula>
onde Rr R6, Re e R9 são conforme definido em Fórmula I; eRn é (1) COCI1
(2) CON3, ou
(3) NCO.
O mais especialmente preferenciais são composições para pin-celar, em que a composição compreende derivados de ácido nodulispóricoos quais são nodulisporamidas, os quais são compostos da fórmulaR1 é
(1) hidrogênio,
(2) C1-C10 alquila opcionalmente substituída,
(3) C2-C10 alquenila opcionalmente substituída,
(4) C2-C10 alquinila opcionalmente substituída,
(5) C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída,
(6) C5-C8 cicloalquenila opcionalmente substituídaonde os substituintes sobre a alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila e cicloalquenila são 1 a 3 grupos selecionados de modoindependente entre C1-C5 alquila, C1-C10 alcóxi, C1-C10 alquiltio,C1- C10 alquilsulfonila, C3-C8 cicloalquila, hidróxi, halogênio, cia-no, carbóxi, amino, C1-C10 monoalquilamino, C1-C10 dialquilami-no, C1-C10 alcanoil amino e benzoil amino em que o referido ben-zoíla é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos selecionadosde modo independente entre Ci-C4 alquila, Ci-C4 alcóxi, Ci-C4alquiltio, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C3- perfluoroalquila,amino, hidróxi, halogênio, C1-C5 monoalquilamino, C1-C5 dialqui-lamino e C1-C5 alcanoil amino,
(7) fenil C0-C5 alquila em que o referido fenila é opcionalmen-te substituída por 1 a 3 grupos selecionados de modo in-dependente entre C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquil-tio, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1. C3. perfluoroalqui-la, amino, hidróxi, carbóxi, halogênio, C1-C5 monoalqui-lamino, C1-C5 dialquilamino e C1-C5 alcanoil amino,
(8) C1-C5 perfluoroalquila,
(9) um anel de 5 ou de 6 membros selecionado entre morfo-lino, piridila e piperazino, opcionalmente substituído por 1
a 3 grupos selecionados de modo independente entre hi-dróxi, oxo, C1-C10 alquila e halogênio,R2, R3, e R4 são de modo independente ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd ; ou
R1 e R2 juntos representam =0, =NORa ou =N-NRcRd ; R5 é NRcRd Ra é (1) hidrogênio, (2) C1-C10 alquila opcionalmente substituída, (3) C3-C10 alquenila opcionalmente substituída, (4) C3-C10 alquinila opcionalmente substituída, (5) C1-C10 alcanoíla opcionalmente substituída, (6) C1-C10 alquenoíla opcionalmente substituída, (7) C1-C10 alquinoíla opcionalmente substituída,(8). benzoíla opcionalmente substituída,
(9) fenila opcionalmente substituída,
(10) C1-C7 cicloalcanoíla opcionalmente substituída,
(11) C4-C7 cicloalquenoíla opcionalmente substituída,
(12) C1-C10 alquilsulfonila opcionalmente substituída
(13) C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída
(14) C5-C8 cicloalquenila opcionalmente substituída
onde os substituintes sobre a alquila, alquenila, alquinila, alcano-íla, alquenoíla, alquinoíla, benzoíla, fenila, cicloalcanoíla, cicloal-quenoíla, alquilsulfonila, cicloalquila e cicloalquenila são a partirde 1 até 5 grupos selecionados de modo independente entre hi-dróxi, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, aril C1-C3 alcóxi, NR9 Rh,CO2Rb, CONRc Rd e halogênio,
(15) C1-C5 perfluoroalquila,
(16) fenilsulfonila opcionalmente substituída por 1 a 3 gruposselecionados de modo independente entre C1-C5 alquila,C1-C5 perfluoroalquila, nitro, halogênio ou ciano,(17) um anel de 5 ou de 6 membros selecionado entre piperi-dino, morfolino, piridila e piperazino opcionalmente subs-tituído por 1 a 4 grupos selecionados de modo indepen-dente entre C1-C5 alquila, C1-C5 alquenila, C1-C5 perfluo-roalquila, amino, C(O)Rc Rd, ciano, CO2Rb ou halogênio;
Rb é (1) H,
(2) fenila opcionalmente substituída,
(3) C1-C10 alquila opcionalmente substituída,
(4) C3-C10 alquenila opcionalmente substituída, ou
(5) C3-C10 alquinila opcionalmente substituída,onde os substituintes sobre o fenila, alquila, alquenila ou alquini-la são a partir de 1 até 5 grupos selecionados de modo indepen-dente entre hidróxi, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, halogênio,C1-C5 alcanoilóxi, C(O)NRcRd, CO2Rb, formila, -NR9 Rh, fenilaopcionalmente substituída, e fenila opcionalmente substituídaC1-C3 alcóxi, em que os substituintes fenila são 1 a 3 grupos se-lecionados de modo independente entre Re;RceRd são de modo independente Rb; ou
Rc e Rd junto com o N ao qual estão fixados formam um piperidino, mor-folino ou piperazino opcionalmente substituído por 1 a 3 gruposselecionados de modo independente entre R9 e oxo;
Re é (1) halogênio,
(2) C1-C7 alquila,
(3) C1-C3 perfluoroalquila,
(4) -S(O)mRi,
(5) ciano,
(6) nitro,
(7) RjO(CH2)v-,
(8) RjCO2 (CH2)v-,
(9) RjOCO(CH2)v',
(10) fenila opcionalmente substituída onde os substituintessão a partir de 1 até 3 halogênio, C1 - C6 alquila, C1-C6 al-cóxi, ou hidróxi;
vé 0 a 3;
Rg e Rh são de modo independente
(1) hidrogênio,
(2) C1-C6 alquila,
(3) arila,
(4) aril C1-C6 alquila,
(5) C1-C5 alcoxicarbonila,
(6) C1-C5 alquilcarbonila, ou
(7) C1-C5 alcanoil C1-C5 alquila; ou
R9 e Rh junto com o N ao qual são fixados formam um piperidino, morfo-lino ou piperazino opcionalmente substituído por 1 a 3 gruposselecionados de modo independente entre R9 e oxo;
Ri e Rj são de modo independente
(1) hidrogênio,(2) C1-C3 perfluoroalquila,
(3) C1-C6 alquila opcionalmente substituída, onde os substitu-intes são arila ou fenila substituída;
(4) fenila ou fenila substituída onde os substituintes são apartir de 1 até 3 grupos selecionados de modo indepen-dente entre halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou hi-dróxi;
m é 0 a 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda mais especialmente preferenciais são compostos da fórmula
em que Rx é selecionado entre o grupo consistindo em:
H, CH3, CH2CH3, C(CH3)S, CH2CH2CH3, CH2CH2OH,
Ch(Co2Ch3)Ch2OhiCh2Co2Ch3iCh2Ch(OCh2Ch3)2,CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH,(CH2)SOH, CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, (CH2)6OH,CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3,CH2CONH, CH(CH3)(CH2OH)2, CH2CH2NHCH2CH2OH,CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2,CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2,(CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH, OCH3,CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, C-C3H5, C-C6Hn,(CH2)3OCH2CH3, CH2CH=CH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2C=CH,CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3OCH2)n CH3l CH2CH2N(CH3)2,CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3i CH(CH3)CO2CH3,C(CH3)2CH2C(O)CH3l CH(CO2CH2CH3)2l CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3,CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2C=CH, (CH2)4CH3i CH(CH2CH2CH3)2,(CH2)5CH3iCH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H,<formula>formula see original document page 62</formula>
Um derivado de nodulisporamida ο mais especialmente prefe-rencial é um em que Rx é hidrogênio.
Outros antibióticos também podem ser usados como um agentebioativo na prática desta invenção.
O agente bioativo pode ser, por exemplo um peptídeo ou proteí-na. O agente biologicamente ativo também pode ser uma substância, ouprecursor metabólico da mesma, o qual é capaz de promover o crescimentoe a sobrevida de células e tecidos, ou aumentar a atividade de células fun-cionantes, cómo por exemplo, células sangüíneas, neurônios, músculo, me-dula óssea, células e tecidos ósseos, e semelhantes. Por exemplo, o agentebiologicamente ativo pode ser uma substância estimuladora de crescimentonervoso, como por exemplo, um gangliosídeo, fosfatidilserina, um fator decrescimento nervoso,, fator neurotrófico derivado do cérebro, um fator decrescimento de fibroblastos, e semelhantes. Para estimular o crescimentotecidual, o agente biologicamente ativo pode ser ou uma substância estimu-ladora de tecido duro ou mole ou combinações das mesmas. Agentes esti-muladores de crescimento de tecido adequados incluem, por exemplo, fibro-nectina (FN), fator de crescimento de células endoteliais (ECGF), extratos defixação de cimento (CAE), hormônio de crescimento humano (HGH), um fa-tor de crescimento de células do Iigamento Periodontal, fator de crescimentode fibroblastos (FGF), hormônios de crescimento animal, fator de crescimen-to derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento epidérmico (EGF),fator de crescimento protéico interleuquina-1 (IL-1), fator de crescimentotransformante (TGF.beta.-2), fator de crescimento semelhante a insulina Il(ILGF-II), alfa trombina humana (HAT), fator osteoindutivo (OIF), proteínamorfogenética óssea (BMP) ou proteína derivada da mesma, matriz ósseadesmineralizada, e fatores de liberação dos mesmos. Adicionalmente, o a-gente pode ser uma substância estimuladora de crescimento ósseo tal comohidroxiapatita, fosfato tricálcico, um ácido di- ou polifosfônico, um antiestro-gênio, uma preparação de fluoreto de sódio, uma substância tendo uma pro-porção de fosfato para cálcio similar ao osso natural, e semelhantes. Umasubstância estimuladora de crescimento ósseo pode estar sob a forma, co-mo por exemplo, de lascas ósseas, cristais ósseos ou frações minerais deosso e/ou dentes, uma hidroxiapatita sintética, ou outra forma adequada. Oagente pode ser adicionalmente capaz de tratar distúrbios ósseos metabóli-Cos tais como metabolismo anormal de cálcio e fosfato, por exemplo, inibin-do a reabsorção óssea, promovendo a mineralização óssea, ou inibindo acalcificação. Vide, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos N9 4.939.131para Benedict et ai., a Patente dos Estados Unidos Ne 4.942.157 para Gail etal., a Patente dos Estados Unidos N9 4.894.373 para Young, a Patente dosEstados Unidos N9 4.904.478 para Waisdorf et al., e a Patente dos EstadosUnidos N9 4.911.931 para Baylink, a Patente dos Estados Unidos N94.916.241 para Hayward et al., a Patente dos Estados Unidos N9 4.921.697para Peterlik et al., a Patente dos Estados Unidos N9 4.902.296 para Bolan-der et al., a Patente dos Estados Unidos N9 4.294.753 para Urist, a Patentedos Estados Unidos N9 4.455.256 para Urist, a Patente dos Estados UnidosN9 4.526.909 para Urist, a Patente dos Estados Unidos N9 4.563.489 paraUrist, a Patente dos Estados Unidos N9 4.596.574 para Urist, a Patente dosEstados Unidos N9 4.619.989 para Urist, a Patente dos Estados Unidos N94.761.471 para Urist, a Patente dos Estados Unidos N9 4.789.732 para Urist,a Patente dos Estados Unidos N9 4.795.804 para Urist, e a Patente dos Es-tados Unidos N9 4.857.456 para Urist, cujas descobertas são incorporadaspor meio de referência aqui, a este pedido de patente. Outros peptídeos eproteínas biologicamente ativos incluem depsipeptídeos os quais agem najunção neuromuscular estimulando receptores pré-sinápticos pertencentes àfamília de receptores de secretina resultando na paralisia e morte dos para-sitas. Um depsipeptídeo preferencial é emodepsídeo. Estes depsipeptídeostambém podem ser combinados com um composto de pirazinoisoquinolinacom uma modalidade preferencial sendo emodepsídeo e praziquantel.
Ainda adicionalmente, o agente bioativo pode ser um agente an-tineoplásico, antitumoral ou anticancerígeno. Exemplos incluem mas nãoestão limitados a Erbitux, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina,hidroxiuréia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosouréias, cisplatina,carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeos, campate-cinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina,plicamicina, mitoxantrona, asparaginase, vinblastina, vincristina, vinorelbina,paclitaxel, e docetaxel, γ-radiação, agentes alquilantes incluindo mostarda denitrogênio tais como ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil,nitrosouréias tais como carmustina (BCNU), e Iomustina (CCNU), alquilsul-fonatos tais como bussulfan, e treossulfan, triazenos tais como dacarbazina,compostos contendo platina tais como cisplatina e carboplatina, alcalóidesvegetais incluindo vinca alcalóides, vincristina, vinblastina, vindesina, e vino-relbina, taxóídes incluindo paclitaxel, e docetaxol, inibidores da DNA topoi-somerase incluindo epipodofilinas tais como etoposídeo, teniposídeo, topo-tecan, 9-aminocamptotecina, campto irinotecan, e crisnatol, mitomicinas taiscomo mitomicina C, antimetabólitos, incluindo antifolatos tais como DHFRinibidores, metotrexato e trimetrexato, inibidores da IMP deidrogenase inclu-indo ácido micofenólico, tiazofurin, ribavirin, EICAR, inibidores da ribonuclo-tídeo redutase tais como hidroxiuréia, deferoxamina, análogos de pirimidinaincluindo uracil análogos 5-fluorouracil, floxuridina, doxifluridina, e ratitrexed,análogos de citosina tais como citarabina (ara C), citosina arabinosídeo, efludarabina, análogos de purina tais como mercaptopurina, tioguanina, tera-pias hormonais incluindo antagonistas de receptores, os antiestrogênicostamoxifen, raloxifeno e megestrol, LHRH agonistas tais como goscrclin, eacetatode leuprolídeo, antiandrogênios tais como flutamida, e bicalutamida,retinóides/deltóides, análogos da Vitamina D3 incluindo EB 1089, CB 1093, eKH 1060, terapias fotodinâmicas incluindo vertoporfin (BPD-MA), ftalociani-na, fotossensibilizante Pc4, Demethoxy-hypocrellin A, (2BA-2-DMHA), citoci-nas incluindo Interferon, a-lnterferon, γ-interferon, fator de necrose tumoral,bem como outros compostos tendo atividade anti-tumoral incluindo inibidoresde isoprenilação tais como lovastatina, neurotoxinas dopaminérgicas taiscomo íon 1-metil-4-fenilpiridínio, inibidores do ciclo celular tais como estau-rosporina, alsterpaulona, butirolactona I, Cdk2 inibidor, Peptídeo Inibitório ICdk2/Ciclina, Peptídeo Inibitório Il Cdk2/Ciclina, Composto 52 [2-(2-hidroxi-etilamino)-6-(3-cloroanilino)-9-isopropilpurina], lndirubin-3'-monoxima, cen-paulona, olomoucina, Iso-olomoucina, N9-isopropil-olomoucina, purvalanol A,roscovitina, (S)-isômero roscovitina e WHI-P180 [4-(3'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, actinomicinas tais como actinomicina D e dactinomici-na, bleomicinas tais como bleomicina A2, bleomicina B2, e peplomicina, an-traciclinas tais como daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubici-na, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, e mitoxantrona, MDR inibidoresincluindo verapamil, e Ca2+ ATPase inibidores tais como tapsigargin.
O agente biologicamente ativo pode ser incluído nas composi-ções sob a forma de, por exemplo, uma molécula não-carregada, um com-plexo molecular, um sal, um éter, um éster, uma amida, ou outra forma paraproporcionar a atividade biológica ou fisiológica eficaz. O termo "agente far-macêutico" ou "agente terapêutico" também inclui os sais de ácido ou basefarmaceuticamente ou veterinários aceitáveis, onde aplicável, destes com-postos. O termo "ácido" contempla todos os ácidos inorgânicos ou orgânicosfarmaceuticamente ou veterinários aceitáveis. Ácidos inorgânicos incluemácidos minerais tais como ácidos halídricos, tais como ácidos bromídricos eclorídricos, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos e ácidos nítricos. Ácidos or-gânicos incluem todos os ácidos farmaceuticamente ou veterinários aceitá-veis alifáticos, alicíclicos e aromáticos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos áci-dos tricarboxílicos e ácidos graxos. Ácidos preferenciais são ácidos carboxí-licos C1-C20 alifáticos de cadeia reta ou ramificada, saturada ou insaturada,os quais são opcionalmente substituídos por halogênio ou por grupos hidro-xila , ou ácidos carboxílicos C6-C12 aromáticos. Exemplos de tais ácidos sãoácido carbônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiôni-co, ácido isopropiônico, ácido valérico, α-hidróxi ácidos, tais como ácido gli-cólico e ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano sul-fônico, e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácidooxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tatárico e ácido maléico. Umexemplo de um ácido tricarboxílico é ácido cítrico. Ácidos graxos incluemtodos os ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos saturados ou insatura-dos farmaceuticamente ou veterinários aceitáveis tendo 4 a 24 átomos car-bono. Exemplos incluem ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico,ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico,ácido linolênico, e ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem ácido glucônico,ácido glicoheptônico e ácido lactobiônico.
O termo "base" contempla todas as bases inorgânicas ou orgâ-nicas farmaceuticamente ou veterinárias aceitáveis. As bases referidas in-cluem, por exemplo, o sais de metais de álcali e de metais alcalino-terrosos,tais como os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgâni-cas incluem os sais de amina heterocíclica e hidrocarbila comuns, os quaisincluem, por exemplo, os sais de morfolina e piperidina.
Os derivados de éster e amida destes compostos, onde aplicá-vel, também são contemplados. Compostos específicos os quais pertencema estas classes de agentes terapêuticos são de conhecimento geral do pro-fissional desta técnica.
Em uma modalidade da invenção o solvente subcutaneamentevolátil é selecionado entre um grupo o qual inclui mas não está limitado aálcoois, aldeídos, cetonas, éteres, ésteres, amidas e misturas dos mesmos.Solventes vantajosos subcutaneamente voláteis incluem etanol, 1-propanol,2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, propile-no glicol, PEG 200, PEG 300, PEG 400, éter etílico de dietileno glicol, iso-propilideno glicerol, isossorbeto de dimetila, carbonato de propileno, glicerol,acetona, N-metil-pirrolidona, N-pirrolidona, metiletilcetona (MEK), dimetilsul-fóxido (DMSO), 1 -dodecilazacicloheptano, éter metílico de dipropileno glicol,acetato de metila, acetato de etila, Iactato de etila, dimetilformamida, N,N-dietil-m-toluamida, dimetilacetamida, etilacetamida, tetraidrofurano, caprolac-tama, decilmetilsulfóxido, triacetin e misturas dos mesmos. Um solvente ain-da mais vantajoso subcutaneamente volátil é o grupo selecionado entre ogrupo consistindo em glicerol, N-metilpirrolidona (NMP), triacetin, dimetilace-tamida, etilacetamida, acetato de etila e misturas dos mesmos.
Em uma modalidade da invenção, o polímero biologicamenteaceitável pode ser qualquer polímero biologicamente aceitável, tal como umpolímero biologicamente aceitável reconhecido em documentos citados aqui,a este pedido de patente. Por exemplo, o polímero biologicamente aceitávelpode ter uma ou mais ou todas as seguintes características: ser bioerodívelpor ação celular, biodegradável por ação de componentes de fluido corporalnão-vivo, amolecer quando exposto ao calor mas retornar ao estado originalquando esfriado e ser capaz de substancialmente dissolver ou dispersar emum carregador ou solvente miscível em água para formar uma solução oudispersão. No contato com um fluido aquoso e o polímero são capazes deauxiliar na formação do líquido encapsulado ou revestido com filme. Os tiposde polímeros adequados para a presente composição geralmente inciuemqualquer um tendo as seguintes características. Exemplos são polilactidas,poliglicolídeos, policaprolactonas, polianidridos, poliamidas, poliuretanos,poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, policetais, poli-carbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, poliidroxibutiratos, poliidroxi-valeratos, polialquileno oxalatos, polialquileno succinatos, poli(ácido málico),poli(aminoácidos), poli(metil vinil éter), poli(anidrido maléico), quitina, quito-sano, e copolímeros, terpolímeros, ou combinações ou misturas dos mes-mos. Polilactidas, policaprolactonas, poliglicolídeos e copolímeros dos mes-mos são polímeros vantajosos, com copolímero de poli(lactida-co-glicolídeo)("PLGA") altamente vantajoso.
Em uma modalidade vantajosa da invenção, quando o polímerobioativo é PLGA, a proporção de PL para GA é cerca de 60:40 a cerca de99:1. Em uma modalidade vantajosa adicional da invenção, o polímero bioa-tivo é PLGA, a proporção de PL para GA é cerca de 70:30 a cerca de 80:20.Em uma modalidade vantajosa ainda adicional da invenção, o polímero bioa-tivo é PLGA, a proporção de PL para GA é cerca de 75:25.
Uma forma vantajosa para as formulações injetáveis acima éonde o agente bioativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 acerca de 10,0% em p/vol. Ainda mais vantajosas são formulações injetáveisem que o agente bioativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,5a cerca de 5,0% em p/v. Especialmente vantajosas são formulações injetá-veis em que o agente bioativo está presente em uma quantidade de cerca de0,5 a cerca de 1,0% em p/v. Uma quantidade especialmente vantajosa paraprodutos para gado bovino é onde o agente bioativo está presente em umaquantidade de cerca de 4% a cerca de 6%, ainda mais vantajosamente, cer-ca de 5%.
Alternativamente, a quantidade de agente bioativo para as for-mulações injetáveis acima também pode ser medida pela quantidade de a-gente bioativo por peso do mamífero sendo tratado. Nesta modalidade dainvenção, a quantidade de agente bioativo pode variar a partir de cerca de0,01 a cerca de 100 mg/kg, onde mg refere-se áo peso do agente bioativo ekg refere-se ao peso do mamífero sendo tratado. Em uma modalidade vanta-josa da invenção, a quantidade de agente bioativo varia a partir de cerca de0,05 mg/kg á cerca de 10 mg/kg. Em uma modalidade particularmente vanta-josa da invenção, a quantidade de agente bioativo varia a partir de cerca de0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg.
Uma vez que é vantajoso ter uma formulação pronta para injetarcomo parte da invenção, a quantidade de agente bioativo também pode sermedida pela quantidade de agente bioativo presente em uma unidade devolume de formulação injetável. Nesta modalidade da invenção, a quantida-de de agente bioativo pode variar a partir de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de100 mg/mL. Em uma modalidade vantajosa da invenção, a quantidade deagente bioativo varia a partir de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 50 mg/mL.Em uma modalidade particularmente vantajosa da invenção, a quantidadede agente bioativo varia a partir de cerca de 5 mg/mL a cerca de 50 mg/mL.
Uma modalidade vantajosa da invenção é algumas formulaçõesinjetáveis de longa ação em que
(a) o agente bioativo é uma avermectina, milbemicina ou mistura dasmesmas;
(b) o solvente subcutaneamente volátil ou mistura de solventes subcuta-neamente voláteis,
(c) o polímero biologicamente aceitável é PLGA;
(d) opcionalmente, no mínimo um aditivo ou excipiente bioativo aceitável;e
(e) opcionalmente, um antioxidante.
Uma forma vantajosa da modalidade acima da invenção é ondea avermectina ou milbemicina é selecionada entre o grupo consistindo emeprinomectina, ivermectina, e moxidectina.
A formulação injetável de longa ação da presente invenção podeser preparada acrescentando (i) dissolver o polímero biologicamente aceitá-vel em um solvente subcutaneamente volátil para formar uma solução;
(ii) adicionar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um a-gente bioativo à solução para formar a formulação.
A presente formulação é igualmente aplicável a outros compos-tos usados para injeção na medida que os compostos referidos sejam solú-veis na mistura do solvente subcutaneamente volátil e polímero biologica-mente aceitável. Compostos adicionais que podem ser usados nesta formu-lação são outros agentes antiparasitários e antibióticos, suplementos mine-rais e vitamínicos terapêuticos, e outros agentes que são auxiliados em seuefeito terapêutico por terem seus efeitos estendidos por um período de tem-po prolongado. Novamente, os compostos referidos seriam de conhecimentogeral do clínico.
As formulações injetáveis de longa ação da invenção são usa-das para controlar pragas em mamíferos, aves e peixe. Exemplos particula-res de mamíferos incluem seres humanos, gado bovino, cavalos, porcos,carneiros, cães e gatos. Exemplos das pragas que podem ser controladaspelo ingrediente ativo são geralmente descritos no Pedido de Patente Euro-péia Ne EP-A-O 295 117 e por Hatton et al na Patente dos Estados Unidos N25.232.940, incorporados e baseados por meio de referência aqui, a este pe-dido de patente, em sua totalidade. Exemplos de parasitas específicos devários animais hospedeiros os quais podem ser controlados pela presenteinvenção incluem artrópodes tais como ácaros (por exemplo, mesostigmatí-deos, sarna, rabugem, escabiose, micuins), carrapatos (por exemplo, decorpo mole e de corpo duro), piolhos (por exemplo, que sugam, que picam),pulgas (por exemplo, pulga do cão, pulga do gato, pulga do rato oriental,pulga humana), percevejos verdadeiros (por exemplo, ácaros, percevejostriatomídeos (barbeiro), moscas adultas que sugam sangue (por exemplo,mosca do chifre, mutuca do cavalo, mosca de estábulo, borrachudo, moscado cervo, Hippoboscidae {Iousg fly), mosca tsé-tsé, mosquitos), e larvas demoscas parasitas (por exemplo, mosca-pica-boi, mosca varejeira, larva damosca varejeira, berne do gado bovino, ("fleeceworm")); helmintos tais comonematódeos (por exemplo, filária, parasita pulmonar, ancilóstomo, Trichuristrichiura, verme nodular, estrôngilos, nematelminto, oxiúro, parasita encon-trado no coração, cestódeos (por exemplo, tênias) e trematódeos (por e-xemplo, Fascíola hepática, Fascíola do sangue);; protozoários tais como coc-cídios, tripanossomas, tricomonas, amebas e plasmódios; acantocéfalos taiscomo vermes de cabeça espinhosa (por exemplo, lingulatulida); e pentasto-mídeos tais como "tongueworms".
Vantajosamente, as formulações injetáveis da invenção são diri-gidas para o tratamento de nematódeos em gado bovino, carneiro e porcos.Ainda mais vantajosamente, os nematódeos são selecionados entre o grupoconsistindo em Cooperia oncophora/surnabada; Cooperia pectinata; Coope-ria punctata; Ostertagia ostertagi/lyrata; Ostertagia circumcincta, Trichurissuis, Oesophagostumum spp., Haemonchus contortus, Haemonchus phacei,Trichostronglyus axei, Triehostrongiyus eolumbriformis e misturas dos mes-mos. Surpreendentemente, as formulações injetáveis da invenção tambémapresentam contra cepas de nematódeos resistentes a macrolídeos. Umaspecto particularmente vantajoso desta invenção é onde o método de tratarnematódeos é dirigida contra Ostertagia resistente a macrolídeos.
A eficácia muito elevada do método e da composição de acordocom a invenção apresenta não somente alta eficácia instantânea mas tam-bém uma eficácia de duração muito longa depois do tratamento do animal.Em uma modalidade da invenção, a eficácia das formulações injetáveis delonga ação da invenção contra pragas é a partir de cerca de 1 dia a cerca de60 dias. Em uma modalidade vantajosa da invenção, a eficácia das formula-ções injetáveis de longa ação da invenção contra pragas é a partir de cercade 1 dia a cerca de 120 dias. No contexto de mamíferos comerciais tais co-mo gado bovino, porcos ou carneiro, cerca de 120 dias representa um trata-mento ao longo da estação.
Em uma modalidade vantajosa adcional da invenção, a eficáciadas formulações injetáveis de longa ação da invenção contra pragas é a par-tir de cerca de 1 dia a cerca de 180 dias. Em uma modalidade vantajosa ain-da adicional da invenção, a eficácia das formulações injetáveis de longa a-ção da invenção contra pragas é a partir de cerca de 1 dia a cerca de 365dias.
Devido à delicada sensibilidade de alguns nematódeos tais co-mo os níveis relativamente baixos de parasita encontrado no coração (Dirofi-laria immitis), o agente ativo proporciona altos níveis de eficácia possibilitan-do proteção contra doença por parasita encontrado no coração por períodosde tempo de até um ano depois do tratamento.
Em outra modalidade da invenção, o método para tratar pragascom as formulações injetáveis de longa ação consiste em injetar a formula-ção por via subcutânea no mamífero. Em uma modalidade vantajosa da in-venção, a localização da administração subcutânea é na base da orelha ouno pescoço cranial à espádua do mamífero.
As formulações injetáveis de longa ação da invenção tambémsão surpreendentes porque são adequadas como formulações prontas parauso. Um problema de outras formulações injetáveis de longa ação é a ne-cessidade de reconstituição/suspensão antes de administração ou o fato deque somente estão disponíveis como formas de dosagens sólidas. Nestescasos, um maior tamanho de agulha se torna necessário para administrar aformulação injetável de longa ação. Os números do calibre das agulhas sãoinversamente proporcionais ao diâmetro da agulha, isto é, um maior calibreda agulha representa uma agulha com um menor diâmetro. A medida docalibre da agulha para uso em mamíferos são comumente de calibre 18 a 22em mamíferos pequenos e aumentando gradualmente de tamanho à medidaque o tamanho do mamífero aumenta (por exemplo, calibre 16 para gadobovino). Surpreendentemente, a formulação injetável de longa ação da in-venção permite agulhas com maiores calibres de agulha. Em uma modalida-de vantajosa da invenção, as formulações injetáveis de longa ação da inven-ção pode conciliar calibre de agulha de cerca de 18 a cerca de 24 em mamí-feros adultos e cerca de 24 a cerca de 30 em mamíferos recém-nascidos.
A invenção será agora adicionalmente descrita por meio dos e-xemplos não Iimitantes seguintes. Não devem ser considerados como umalimitação da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Estudo da Concentração Plasmática de Eprinomectina em GadoVacuum Depois de Injeção Atrás da OrelhaForam avaliados os níveis plasmátiços de eprinomectina (B1a)em bezerro tratado com eprinomectina quando administrada por via subcu-tânea no dorso da orelha a 1,0 mg/kg de peso corporal como uma soluçãode longa ação e a eficácia preventiva contra infecção induzida de larvas denematódeo infecciosas no 3o estágio (L3) 120 dias depois do tratamento.
Cinco replicatas de quatro bezerros cada foram formadas combase em pesos corporais decrescentes Dia -1. Dentro das replicatas, os bezer-ros foram alocados aleatoriamente aos Grupos de Tratamento 1, 2, 3 ou 4:
Grupo 1 - veículo (controle) a 1 mU50 kg de peso corporal;
Grupo 2 - eprinomectina 5% em p/v de solução a 5% de PLGALAI a 1 mLy50 kg de peso corporal (1,0 mg/kg) administrada caudal à orelha;
Grupo 3 - eprinomectina 10% em p/v de solução a 5% de PLGALAI a 1 mL/100 kg de peso corporal (1,0 mg/kg) administrada caudal à ore-lha;
Grupo 4 - eprinomectina 5% em p/v de solução a 5% de PLGA(baixo peso molecular) LAI a 1 mU50 kg de peso corporal (1,0 mg/kg) admi-nistrada na frente da espádua.
Os tratamentos foram administrados uma vez por injeção subcu-tânea no Dia 0 no dorso da orelha direita - Grupos 1, 2, e 3 - ou na frente daespádua direita - Grupo 4. A localização no dorso da orelha direita foi o teci-do frouxo distai à extremidade inferior da cartilagem auricular. O volume dadose apropriada para cada animal foi administrado por injeção subcutâneausando uma seringa estéril de 5 mL equipada com uma agulha hipodérmicade 19G χ Vá polegada para assegurar liberação subcutânea. Quando ne-cessário, os volumes das doses foram arrredondados para o próximo 0,1 mLacima da dose calculada conforme determinado com base nos pesos corpo-rais individuais no Dia -1.
Amostras de sangue foram coletadas de todos os animais e oplasma foi recuperado nos Dias -14, 0 (antes do tratamento) e em seguidanos Dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 e semanalmente depois disso até o Dia 140 eno Dia 148. Amostras de plasma foram testadas para concentração de epri-nomectina B1 a.Os níveis plasmáticos de Eprinomectina (componente B1a) fo-ram determinados para cada animal dos Grupos 2, 3, e 4 em cada momentode amostragem. As amostras do Grupo 1, foram testadas infreqüentementesomente para demonstrar ausência de eprinomectina B1a. Os níveis plas-máticos médios foram calculados por grupo de tratamento para cada pontode tempo.
Contagens de nematódeos para cada espécie foram transfor-madas para In (count +1) para cálculo de média geométrica para cada grupode tratamento. A eficácia foi determinada para cada espécie de nematódeocalculando a percentagem de eficácia como 100[(C-T)/C], onde C é a conta-gem média geométrica entre controles tratados com Veículo e T é a conta-gem média geométrica entre animais tratados com eprinomectina LAI. Osgrupos de tratamento foram comparados com o grupo de Veículo (Controle)usando Testes de Soma da Classificação de Wilcoxon. Foi usado um nívelde significância bilateral de 0,05.
As concentrações plasmáticas médias de eprinomectina B1ados Grupos 2 e 3 foram muito similares com os picos das concentrações de23,5 ng/mL ou 22,0 ng/mL, respectivamente, observados no Dia 2 seguidospor uma contínua depleção até o Dia 126 (últimos testes). Nos bezerros doGrupo 4, as concentrações médias de eprinomectina B1 a atingiram o pico noplasma em 14,1 ng/mL no Dia 1; um segundo pico foi visto em 11,9 ng/mLno Dia 63 seguido por uma contínua depleção até o Dia 126 (últimos testes).A Figura 1 apresenta uma representação gráfica destes resultados.
Não foi observada reação no sítio de injeção em qualquer ani-mal de qualquer Grupo. Todos os bezerros aceitaram bem o tratamento. Nãoforam observados problemas de saúde.
Exemplo 2 - Comparação do Efeito do Sítio da Injeção sobre a ConcentraçãoPlasmática
Os perfis observados da concentração plasmática média-tempoe parâmetros farmacocinéticos médios para bezerros tratados na base daorelha e os tratados por injeção no pescoço ou na espádua são mostradosna Tabela 1 e na Figura 4.<table>table see original document page 75</column></row><table>Depois da injeção de eprinomectina LAI na orelha do bezerro,concentrações máximas médias de entre 23 e 25 ng/mL foram observadas apartir de 1 até 7 dias depois da injeção. Em seguida as concentrações deeprinomectina declinaram multiexponencialmente. Amostras foram atual-mente coletadas em 119 dias depois da injeção. A área sob as curvas daconcentração plasmática versus tempo de 0 a 119 dias foram em média de700,0 e 720,8 ng.dia/mL para os animais do Exemplo 1 do Grupo 2 e Grupo3, respectivamente. As concentrações declinaram lentamente entre o dia 28e o dia 81 com concentrações durante este período de tempo variando de6,9 a 3.9 ng/mL As meias-vidas durante este período de tempo foram 60,1 e53,0 dias para o Grupo 2 e 3 do Exemplo 1, respectivamente. Um declíniomais rápido ocorreu do dia 98 até o dia 119 com meias-vidas variando de 14a 35 dias. Estas meias-vidas mais curtas são um tanto maiores com as de-terminadas depois de administração de eprinomectina LAI no pesco-ço/espádua de gado bovino. Deve ser observado no entanto que as meias-vidas para estas formulações podem ser indicativas da absorção de eprino-mectina e a meia-vida terminal também pode ser atingida por volta do dia119 no gado bovino injetado na orelha.
Depois da injeção de eprinomectina LAI na espádua do bezerroforam observadas concentrações plasmáticas máximas médias de 25 a 47ng/mL 1 a 5 dias depois da injeção. Os perfis de concentração plasmáticaversus tempo diferiram significativamente daqueles depois de injeção na ore-lha. As concentrações plasmáticas declinaram até aproximadamente o dia63 quando ocorreu um aumento na concentração plasmática levando a umsegundo máximo de entre 8 e 10 ng/mL no dia 91 a 98 do estudo. As con-centrações plasmáticas então declinaram com meias-vidas plasmáticas ter-minais médias de 12 a 19 dias. As concentrações plasmáticas foram abaixodo limite de quantificação por volta do dia 189 do estudo. As concentraçõesdiretas médias observadas entre o dia 28 e o dia 63 do estudo foram entre1,34 e 2,61 ng/mL.
As AUCs entre 0 e 119 dias foram comparadas entre animaisinjetados na orelha e os injetados na espádua usando um teste t de duasamostras de igual variância. Não foi encontrada diferença estatística entre asAUCs depois de injeção na orelha e injeção na espádua indicando que aextensão da absorção é inalterada pela localização da administração. Resul-tados similares foram obtidos usando AUCs extrapoladas até o infinito commenos de 15% extrapolado para todos os animais. O perfil da concentraçãoplasmática versus tempo é, no entanto, muito diferente entre as duas locali-zações de injeção conforme pode ser visto na Figura 4. As concentraçõesplasmáticas depois de injeção na orelha são em média maiores do que asdepois de injeção na espádua.
Exemplo 3 - Estudoda da Concentração Plasmática de Emamectina em Ga-do Bovino Usando Formulações Injetáveis de Longa Ação da Invenção
O estudo do Exemplo 1 foi replicado usando uma formulaçãocontendo emamectina ao invés de eprinomectina. Os resultados deste testesão apresentados na Figura 5.
Exemplo 4 - Estudo da Concentração Plasmática de Moxidectina em GadoBovino Usando Formulações Injetáveis de Longa Ação da Invenção
Foram avaliados os níveis plasmáticos de moxidectina em gadobovino tratado com moxidectina quando administrada por via subcutânea nafrente da espádua direita a 1,0 mg/kg de peso corporal como uma soluçãode longa ação e a eficácia preventiva contra infecção induzida de larvas denematódeo infecciosas do 3o estágio (L3) 120 dias depois do tratamento.
Dez bezerros machos, saudáveis, ruminantes Braunvieh (BrownSwiss) foram usados neste estudo. Tinham aproximadamente sete a oitomeses de idade e pesavam 176,5 a 229,5 kg no Dia -1. Os bezerros esta-vam livres de vermes conforme confirmado por exame fecal 15 dias antes dotratamento e foram alojados sob condições as quais foram designadas paraexcluir infecção por nematódeos.
Cinco replicatas de dois bezerros cada foram formadas com ba-se em pesos corporais decrescentes no Day -1. Dentro das replicatas, osbezerros foram alocados aleatoriamente ao Grupo de Tratamento 1 ou 2:Grupo 1 - veículo (controle) a 1 mL/50 kg de peso corporal; Grupo 2 - moxi-dectina a 5% em p/v de solução de LAI a 1 mL/50 kg de peso corporal (1,0mg/kg). Os tratamentos foram administrados uma vez por injeção subcutâ-nea no Dia 0 na frente da espádua direita.
Amostras de sangue foram coletadas de todos os animais e oplasma foi recuperado nos Dias -6, 0 (antes do tratamento) e em seguidanos Dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 e semanalmente depois disso até o Dia 140 eno Dia 148. Amostras de plasma foram testadas para concentração de mo-xidectina.
O sítio de injeção foi grosseiramente observado sem manipula-ção manual no Dia 0 (antes do tratamento) no Dia 7, e semanalmente depoisdisso até o Dia 140 e no Dia 148.
Os animais foram pesados no Dia -1 para alocação e cálculo dadose, e no Dia 148.
Infecções gastrointestinais por nematódeo (10.000 larvas infec-ciosas do terceiro estágio por espécie) foram induzidas experimentalmenteno Dia 120: Cooperia oncophora/surnabada, C. punctata, Ostertagia osterta-gi/lyrata, e Trichostrongylus axei.
Foram observadas reações de tumefações não-quentes no sítioda injeção, em três dos animais tratados com veículo (controle) e em todosos cinco tratados com moxidectina LAI em sete dias depois do tratamento.No entanto, todas as reações se resolveram dentro de quatro semanas de apartir do Dia 28 em diante, não foi observada reação em qualquer animal.
Tratamento com Moxidectina LAI levou a uma eficácia muitoelevada (>99%) contra O. ostertagi e uma alta eficácia (94%) contra T. axeienquanto a eficácia contra todas as três espécies Cooperia foi menor do que90%.
As concentrações plasmáticas médias de moxidectina atingiramo pico (Cmax) a 18,7 ng/mL. O tempo para concentração plasmática máximadepois do tratamento foi de aproximadamente 24 horas (Tmax). Este primeiropico foi seguido por um segundo e um terceiro pico a 11,8 e 6,22 ng/mL nosDias 14 e 77, respectivamente. A área sob a curva da concentração plasmá-tica para o último ponto de tempo observado (AUC0-iast (ng · dia)/mL) foi 735(última coleta no Dia 148).Todos os bezerros aceitaram bem o tratamento. Não foram ob-servados problemas de saúde. Os resultados deste teste são apresentadosna Figura 6.
Exemplo 5 - Estudo da Concentração Plasmática de Eprinomectina em Por-cos Usando Formulações Injetáveis de Longa Ação da Invenção
Dez porcos híbridos foram usados em um estudo para determi-nar o perfil plasmático para eprinomectina em soluções injetáveis de longaação. Os dez porcos foram classificados a partir da maior para menor conta-gem de ovos de Strongylidem fezes colhidas no Dia -4. Os três animais coma maior contagem de ovos formaram a Replicata 1, as três maiores seguin-tes formaram a Replicata 2 e as três seguintes formaram a Replicata 3. Osporcos foram alocados aleatoriamente ao grupo de tratamento dentro da re-plicata. No Dia -57 todos os porcos foram inoculados por via oral com 3.000ovos infecciosos de Trichuris suis e no Dia O foram inoculados por via oralcom 15.000 Oesophagostumum spp. U infecciosos.No Dia 0:
(1) Os porcos no Grupo de Tratamento 1 foram não-tratados e serviramcomo controles;
(2) Aos porcos no Grupo de Tratamento 2 foram administrados uma so-lução a 5% em p/v de eprinomectina em 5% em p/v de um polímerode PLGA 6535 baixo IV contido em um solvente de triacetin/glicerolformal em uma proporção a 1:1. A dose foi administrada a 1,5 mg/kgde peso corporal;
(3) Aos porcos no Grupo de Tratamento 3 foram administrados uma so-lução a 5% em p/v de eprinomectina em 5% em p/v de um polímeroZEIN 6000 contido em um solvente de triacetin/glicerol formal emuma proporção a 2:8. A dose foi administrada a 1,5 mg/kg de pesocorporal.
Os tratamentos foram administrados por via subcutânea no pes-coço. Amostras de sangue foram coletadas dos porcos do Grupo de Trata-mento 2 e 3 nos Dias 3, 7, 14, 28, 42, 56 e 63 e do Grupo de Tratamento 2somente nos Dias 70, 77 e 84. A concentração de fármacos de eprinomecti-na no plasma foi medida por cromatografia líquida de alta performance (H-PLC). Porcos nos Grupos de Tratamento 1 e 3 foram necropsiados no Dia63 e porcos no Grupo 2 foram necropsiados no Dia 84. Os sítios de injeçãoforam examinados na necrópsia e os intestinos delgado e grosso de cadaporco foram examinados para nematódeos.
Os valores plasmáticos são listados na Tabela 2. A contagem deovos fecais é listada na Tabela 3. Dados da contagem de vermes são lista-dos na Tabela 4.
Grupo de Tratamento 1 = Controle não medicado
Grupo de Tratamento 2 = 50 mg/mL dosados a 1,5 mg/kg
Grupo de Tratamento 3 = 50 mg/mL dosados a 1,5 mg/kg<table>table see original document page 81</column></row><table>Tabela 3 - Contagens de endoparasitas
<table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 6 - Estudo da Concentração Plasmática de Eprinomectina em Car-neiro Usando Formulações Injetáveis de Longa Ação da Invenção
Foi conduzido um estudo para determinar a eficácia endoparasi-tária curativa de uma formulação injetável de longa ação de eprinomectinaadministrada por via subcutânea a 1 mg/kg contra cepas de Haemonchuscontortus e de Ostertagia circumcincta resistentes a Iactona macrocíclica(resistentes a ML). Foram usadas doze ovelhas fêmeas Merino saudáveiscom idade entre 18 e 24 meses, pesando entre 35,5 e 45 kg no Dia -1. Fen-bendazol combinado com Ievamisol foram administrados às ovelhas por viaoral com no mínimo duas vezes a freqüência da dose recomendada no Dia -50, e estavam livres de vermes antes do começo do estudo com base emcontagens de ovos de nematódeos fecais a partir de amostras fecais colhi-das no Dia -31. Foram induzidas infecções por nematódeos no Dia -28 comaproximadamente 3.000 Haemonchus contortus (Resistentes a ML), 8.000Ostertagia circumcincta (moderadamente resistente a ML) e 6.000 Trichos-trongylus colubriformis (suscetíveis a ML) por cabeça. Os animais do estudoforam classificados por pesos corporais decrescentes do Dia -1 e alocadosconsecutivamente para seis replicatas de dois animais cada. Dentro das re-plicatas, um animal foi alocado aleatoriamente pára cada grupo de tratamen-to. As replicatas foram alocadas aleatoriamente para cercados. Os Gruposde Tratamento foram como se segue: Grupo de Tratamento 1 - controle não-tratado ou Grupo de Tratamento 2 - eprinomectina administrada por via sub-cutânea em uma freqüência de dose de 1 mg/kg, uma vez no Dia 0. As ove-lhas foram mantidas em cercados externos por replicata sob condições queexcluíram infecção não-intencional por nematódeos. As ovelhas foram pesa-das nos Dias -50, -29, -1 e 29. Foram observados os sítios de injeção no DiaO antes do tratamento e em seguida diariamente para reações do Dia 1 a 7.As fezes foram colhidas no Dia 29 para contagens de ovos de nematódeosindividuais e culturas de larvas por grupo de tratamento. Os animais forameutanizados e necropsiados por replicata no Dia 29 para contagens de ver-mes totais.
Ovelhas tratadas com eprinomectina de longa ação injeção a 1mg/kg por via subcutânea tiveram significativamente (p<0,01) menos de O.circumcincta e T. colubriformis do que o controle com reduções de 100,0%.
Estes resultados indicam que a injeção de longa ação de epri-nomectina teve um alto nível de eficácia curativa contra uma cepa de T. co-lubriformis suscetível a ML, e uma cepa de O. circumcincta moderadamenteresistente a ML. No entanto, as coletas insatisfatórias do H. contortus resis-tente a ML em controles não-tratados torna difícil uma avaliação definitiva daatividade variável da injeção de longa ação de eprinomectina observada emcarneiro tratado contra esta cepa. O tratamento foi bem aceito.
Vide a Figura 7 para representação gráfica da concentraçãoplasmática.
Tabela 4 - Sumário dos Dados de Contagem de Parasitas
<table>table see original document page 83</column></row><table>1 Média geométrica (GM)1 com base na transformação para In (conta-gem+1): 6 animais por tratamento
2 Percentagem da eficácia (Eff)
3 Valores da probabilidade (Prob) do teste da soma da classificação deWilcoxon comparando tratamento ativo com controle
4 Não significativo (ns) em α = 0,05
Eficácias de 90% ou mais com diferenças significativas em negrito.
Exemplo 7 - Estudo da Concentração Plasmática de Eprinomectina em CãesDepois de Injetar Formulações Injetáveis de Longa Ação
Foi conduzido um estudo para avaliar os níveis plasmáticos deeprinomectina depois de tratamento de cães com a formulação de eprino-mectina de longa ação da invenção em uma dose de 200 ou 500 mcg/kg. Asformulações foram 0,5 a 1,0% em p/v de eprinomectina, 30% em v/v deNMP, 5% em p/v de PLGA (proporção a 90:10 de polilactida : glicolídeo),0,02% em p/v de BHT, e q.s.t. 100% em v/v de triacetin. Conforme pode servisto na Figura 8, concentrações plasmáticas eficazes são detectadas noscães por no mínimo 180 dias.
Exemplo 8 - Formulações de PLGA Contendo Ivermectina para Experimen-tação com Cães
As formulações injetáveis de longa ação da invenção tambémpodem ser aplicadas a cães. Vantajosamente, algumas modalidades destasformulações incluem:
(1) 85% de PL: 15% de GA (5% em p/p de PLGA) em 5% de NMP: 95%de triacetin, 0,6% em p/p de ivermectina;
(2) 85% de PL: 15% de GA (5% em p/p de PLGA) em 5% de Etilacetami-da: 95% de triacetin, 0,6% em p/p de ivermectina;
(3) 90% de PL: 10% de GA (5% em p/p de PLGA) em 5% de NMP: 95%de triacetin, 0,6% em p/p de ivermectina;
(4) 90% de PL: 10% de GA (5% em p/p de PLGA) em 5% de Etilacetami-da: 95% de triacetin, 0,6% em p/p de ivermectina;
(5) 85% de PL: 15% de GA (5% em p/p de PLGA) em 5% de NMP: 95%de triacetin, 1,0% em p/p de ivermectina;(6) 85% de. PL: 15% de GA (5% em p/p de PLGA) em 5% de Etilacetami-da: 95% de triacetin, 1,0% em p/p de ivermectina;
(7) 85% de PL: 15% de GA (10% em p/p de PLGA) em 5% de Etilaceta-mida: '95% de triacetin, 1,0% em p/p de ivermectina;
(8) 85% de PL: 15% de GA (5% em p/p de PLGA) em 30% de NMP: 70%de triacetin, 0,6% em p/p de ivermectina;
(9) 85% de PL: 15% de GA (5% em p/p de PLGA) em 30% de Etilaceta-mida: 70% de triacetin, 0,6% em p/p de ivermectina;
(10) 90% de PL: 10% de GA (5% em p/p de PLGA) em 30% de NMP: 70%de triacetin, 0,6% em p/p de ivermectina;
(11) 90% de PL: 10% de GA (5% em p/p de PLGA) em 30% de Dimetila-cetamida: 70% de triacetin, 0,6% em p/p de ivermectina;
Outras modalidades vantajosas usando dimetilacetamida inclu-em:
<table>table see original document page 85</column></row><table>
Ainda mais vantajosamente, podem ser preparadas soluções de250 mL com base nas modalidades descritas acima:Formulação para Cães Ns 1
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Formulação para Cães N9 3
<table>table see original document page 86</column></row><table>Formulação para Cães N9 4
<table>table see original document page 87</column></row><table>Formulação para Cães N° 7
<formula>formula see original document page 88</formula>
Formulação para Cães N° 9
<formula>formula see original document page 88</formula>
Vide a Figura 9 para representação gráfica de dados.Exemplo 9 - Formulações LAI com solventes alternativos
<table>table see original document page 89</column></row><table>Exemplo 10 - Formulações LAI em combinação com outros ativos (clorsulon)
<table>table see original document page 90</column></row><table>As formulações injetáveis de longa ação (LAI) da invenção nosexemplos acima todas incluíram PLGA e um solvente e foram capazes deliberar seus agentes ativos respectivos (eprinomectina, ivermectina, moxi-dectina e emamectina) por longos períodos de tempo. As formulações dainvenção podem carregar múltiplos ativos e foi demonstrado que são úteisem múltiplas espécies nos exemplos proporcionados acima (gado bovino,carneiro, porcos e cães). Além disso, os exemplos adicionalmente mostramque as formulações injetáveis de longa ação da invenção podem ser admi-nistradas na espádua, no pescoço ou caudais à orelha com duração similar(vide os Exemplos 1 a 4) e surpreendentemente que a eficácia das formula-ções da invenção são eficazes contra cepas endoparasitárias as quais sãoresistentes a formulações convencionais (por exemplo, Iactonas macrocícli-cas (vide o Exemplo 5).
Tendo descrito deste modo em detalhes várias modalidades dapresente invenção, deve ser entendido que a invenção definida pelos pará-grafos acima não está limitada a detalhes particulares estabelecidos na des-crição acima uma vez que são possíveis muitas variações evidentes dasmesmas sem se afastar do espírito ou do âmbito da presente invenção.

Claims (17)

1. Formulação injetável líquida de longa ação para combaterectoparasitas e/ou endoparasitas em um mamífero compreendendo:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de no mínimo um agentebioativo;(b) um solvente subcutaneamente volátil ou mistura de solvente subcuta-neamente volátil;(c) um polímero biologicamente aceitável;(d) opcionalmente, no mínimo um aditivo antiectoparasiticamente ou an-tiendoparasiticamente aceitável, excipiente ou misturas dos mesmos;(e) opcionalmente, um antioxidante.
2. Formulação de acorco com a reivindicação 1, em que:(a) o agente bioativo é selecionado entre o grupo consistindo em aver-mectinas milbemicinas, derivados das mesmas e misturas das mes-mas;(b) o solvente subcutaneamente volátil é selecionado entre o grupo con-sistindo em álcoois, aldeídos, cetonas, éteres, ésteres, amidas e mis-turas dos mesmos;(c) o polímero biologicamente aceitável é selecionado entre o grupo con-sistindo em polilactidas, poliglicolídeos, policaprolactonas, polianidri-dos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidi-oxanonas, poliacetais, policetais, policarbonatos, poliortocarbonatos,polifosfazenos, poliidroxibutiratos, poliidroxivaleratos, oxalatos de po-lialquileno, succinatos de polialquileno, poli(ácido málico), poli (ámi-noácidos), éter poli(metil vinílico), poli(anidrido maléico), quitina, qui-tosano, e copolímeros, terpolímeros, e misturas dos mesmos.
3. Formulação de acorco com a reivindicação 2, em que:(a) o agente bioativo é selecionado entre o grupo consistindo em aba-mectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, Iati-dectin, lepimectina, e selamectina, milbemectina, milbemicina D, mil-bemicina oxima moxidectina e misturas das mesmas;(b) o solvente subcutaneamente volátil é selecionado entre o grupo con-sistindo. em etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, propileno glicol, PEG 200, PEG 300,PEG 400, éter etílico de dietileno glicol, isopropilideno glicerol, dimeti-la isossorbeto, carbonato de propileno, glicerol, acetona, N-metil-pirrolidona, N-pirrolidona, metiletilcetona (MEK), dimetilsulfóxido(DMSO), 1-dodecilazacicloheptano, éter metílico de dipropileno glicol,acetato de metila, acetato de etila, Iactato de etila, dimetilformamida,Ν,Ν-dietil-m-toluamida, dimetilacetamida, etilacetamida, tetraidrofura-no, caprolactama, decilmetilsulfóxido, triacetin, solcetal, carbonato depropileno, Iactato de etila e misturas dos mesmos(c) o polímero biologicamente aceitável é selecionado entre o grupo con-sistindo em polilactidas, policaprolactonas, poliglicolídeos e copolíme-ros dos mesmos.
4. Formulação de acorco com a reivindicação 3, em que:(a) o agente bioativo é selecionado entre o grupo consistindo em ema-mectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina e misturas dasmesmas;(b) o solvente subcutaneamente volátila é selecionado entre o grupoconsistindo em glicerol formal, N-metilpirrolidona (NMP), triacetin, di-metilacetamida, etilacetamida, acetato de etila, solcetal, carbonato depropileno, Iactato de etila e misturas dos mesmos;(c) o polímero biologicamente aceitável é copolímero de ácido poli(láctic-co-glicólico) (PLGA).
5. Formulação de acorco com a reivindicação 1, a qual é paracombater endoparasitas em que o endoparasita é um helminto selecionadoentre o grupo consistindo em Ancyiostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria,Cooperia, Dirofilaria, Dictyocaulus, Echinococcus, Fasciola, Haemonchus,Oesophagostomum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichi-nella, Trichuris, Trichostrongyluse misturas dos mesmos.
6. Formulação de acorco com a reivindicação 1, a qual é paracombater ectoparasitas em que o ectoparasita é selecionado entre o grupoconsistindo em Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boo-philus, Ambylomma, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Choriop-tes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Hematopinus, Solenoptes e mistu-ras dos mesmos.
7. Formulação de acorco com a reivindicação 1, em que a for-mulação tem um efeito terapêutico por um período de tempo selecionadoentre o grupo consistindo em no mínimo cerca de quatro meses a cerca deum ano, no mínimo cerca de quatro meses a cerca de seis meses e no mí-nimo cerca de três meses a cerca de cinco meses.
8. Processo para preparar a formulação injetável líquida de Ion-ga ação como definido na reivindicação 1, o qual compreende:(i) dissolver o polímero biologicamente aceitável em um solvente subcu-taneamente volátila para formar uma solução;(ii) adicionar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente bio-ativo à solução para formar a formulação.
9. Processo de acorco com a reivindicação 8, em que a formula-ção injetável líquida de longa ação é livre de partículas as quais tamponam aagulha usada para injeção em que o calibre da agulha é selecionado entre ogrupo consistindo em cerca de 16 a cerca de 30, cerca de 18 a cerca de 24e cerca de 24 a cerca de 30.
10. Método para combater ectoparasitas e/ou endoparasitas emum mamífero o qual consiste em administração parenteral de uma quantida-de terapeuticamente eficaz da formulação como definida na reivindicação 1,a um mamífero que necessite do mesmo.
11. Método de acorco com a reivindicação 10, em que o endo-parasita é um anti-helminto selecionado entre o grupo consistindo em Anc-ylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dirofilaria, Dictyocaulus,Echinococcus, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostomum, Ostertagia, To-xocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus emisturas dos mesmos.
12. Método de acorco com a reivindicação 10, em que o ectopa-rasita é selecionado entre o grupo consistindo em Ctenocephalides, Rhipice-phalus, Dermaeentorl Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Hyalomma, Sareop-tes, Psoroptesl Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinial Linognathus,Hematopinus, Solenoptes e misturas dos mesmos.
13. Método de acorco com a reivindicação 10, em que o sítio deinjeção sobré o mamífero é subcutâneo e é selecionado entre o grupo con-sistindo na orelha; base da orelha entre a espádua, no pescoço; e a espá-dua.
14. Método de acorco com a reivindicação 10, em que o comba-te de ectoparasitas e/ou endoparasitas tem um efeito terapêutico por um pe-ríodo de tempo selecionado entre o grupo consistindo em no mínimo cercade quatro meses a cerca de um ano, no mínimo cerca de quatro meses acerca de seis meses e no mínimo cerca de três meses a cerca de cinco me-ses.
15. Método de acorco com a reivindicação 10, em que o endo-parasita é um helminto selecionado entre o grupo consistindo em Ostertagia,Haemonchus, e misturas dos mesmos em que o referido anti-helminto é re-sistente a antibióticos de macrolídeos quando não administrado pelo métodode acorco com a reivindicação 10.
16. Formulação de acorco com a reivindicação 4, a qual com-preende adicionalmente um segundo agente bioativo.
17. Formulação de acorco com a reivindicação 16, em que osegundo agente bioativo é clorsulon.
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