BRPI0615358A2

BRPI0615358A2 - métodos para tratar diabetes e reduzir o peso corporal

Info

Publication number: BRPI0615358A2
Application number: BRPI0615358-5A
Authority: BR
Inventors: Leigh Macconell; Kristin Taylor; Mark Fineman
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2011-05-17
Also published as: PT1971362E; LT2347762T; BRPI0615358B8; HUE045165T2; EP1971362B1; NZ566763A; JP5980872B2; SI1971362T1; CA2619426C; EP3524261B1; IL243317A0; WO2007024700A3; NZ593461A; RS53814B1; US20160271225A1; ES2736184T3; DK1971362T3; ES2526463T3; US20090239796A1; IL189607A0

Abstract

MéTODOS PARA TRATAR DIABETES E REDUZIR O PESO CORPORAL. A presente invenção refere-se a métodos para reduzir o peso corporal, alterando a composição do corpo, tratar diabetes, reduzindo HbA1~c~ e reduzir a média diária de glicose do sangue pelo uso de exendinas, agonistas de exendina ou agonistas análogos de exendina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOSPARA TRATAR DIABETES E REDUZIR O PESO CORPORAL".

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

O presente pedido de patente reivindica prioridade para o Pedi-do de Patente Provisório dos Estados Unidos 60/709.604 depositado no dia19 de agosto de 2005 e o Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos60/779.216, depositado no dia 3 de março de 2006, cada um dos quais éincorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos campos de medicina, saúde enutrição. Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos métodos ecomposições para tratar e reduzir o peso corporal ou alterar a composiçãocorporal em um sujeito.

ANTECEDENTES

A obesidade é uma condição que afeta milhões de americanos.Estatísticas recentes do Centro para Controle de Doenças ("CDC") estimamque aproximadamente 65% de todos os americanos estão com excesso depeso ou são obesos e, em geral, acredita-se que esses números estão au-mentando. Ser obeso ou estar com excesso de peso pode substancialmenteaumentar o risco de morbidade de hipertensão; dislipidemia; diabetes tipo 2;doença cardíaca das coronárias; acidente vascular cerebral; doença da ve-sícula biliar; osteoartrite; apnéia do sono e problemas respiratórios; e cânce-res do endométrio, mama, próstata e cólon. Pesos corporais mais altos sãotambém associados com aumentos de mortalidade de todas as causas. A-lém do mais, ser obeso ou estar com excesso de peso pode fazer a pessoater uma auto-imagem negativa sobre ele ou ela.

Em seres humanos, pacientes que estão com excesso de pesoou obesos são considerados aqueles com um índice de Massa Corporal(IMB) igual ou superior a 25. IMB é uma medida comum que expressa o re-acionamento (ou proporção) de peso e altura. É uma formula matemáticaem que o peso corporal de uma pessoa em quilogramas é dividido pelo qua-drado de sua altura em metros (isto é, peso/(altura)2). Indivíduos com umBMI de 25 a 29,9 são considerados com excesso de peso, enquanto indiví-duos com um BMI de 30 ou mais são considerados obesos.

De acordo com as Diretrizes Clínicas do NHI (NIH Clinicai Gui-delines) sobre a Identificação, Avaliação e Tratamento do Excesso de Pesoe Obesidade em Adultos, todos os adultos (com a idade de 18 anos ou maisvelhos) que têm um IMB de 25 ou mais são considerados em risco de morteprematura e deficiência física em conseqüência de estar com excesso depeso ou obeso. Esses riscos para a saúde aumentam ainda mais à medidaque a gravidade da obesidade de um indivíduo aumenta.

Por essas razões, existe um enorme interesse de tratar a obesi-dade. As terapias existentes incluem dietas e exercícios padrão, dietas decalorias muito baixas, terapia comportamental, repressores de apetite envol-vendo farmacoterapia, fármacos termogênicos, inibidores de absorção dealimento, aparelhos mecânicos tais como "jaw wiring", "waist cords" ebalões, e cirurgia, tal como marcapasso gástrico. Jung and Chong, ClinicaiEndocrinology, 35:11-20 (1991); Bray, Am. J. Clin. Nutr., 55:538S-544S(1992). Entretanto, métodos adicionais para reduzir o peso ou tratar a obesi-dade ainda são necessários.

Em geral, entretanto, enquanto a perda de gordura corporal édesejada, a perda de massa corporal sem gordura e em particular proteína,não é. A massa corporal sem gordura é constituída de músculos, órgãos vi-tais, ossos, tecidos conjuntivos e outros não gordurosos do corpo. A massacorporal sem gordura é 50-60% de músculo em peso, com a maioria dosmúsculos sendo músculos esqueléticos. A massa corporal sem gordura éaltamente ativa, metabólica e fisiologicamente, e acredita-se que a perda demassa corporal sem gordura é nociva para a saúde do indivíduo. Um au-mento na massa corporal sem gordura ajuda a aumentar o metabolismo edessa maneira ajuda na perda de peso e manutenção de qualquer reduçãode peso. Dessa forma, durante o processo de perda de peso, é desejávelque a perda de massa corporal sem gordura seja evitada ou minimizada.

A restrição calórica, independente de sua forma, é muitas vezesassociada com o catabolismo da proteína corporal resultando em um equilí-brio de nitrogênio negativo e uma perda da massa corporal sem gordura.Dietas complementadas com proteína têm sido usadas como um meio dediminuir a perda de nitrogênio durante a restrição calórica. Jejum modificadopoupando proteína tem sido reportado como eficaz para a redução de pesoem adolescentes; entretanto, essas dietas podem produzir somente poupan-ça moderada de nitrogênio. Lee et al., Clin. Pediatr., 31:234-236, 1992.

Diabetes mellitus é uma doença metabólica séria que é definidapela presença de níveis de glicose cronicamente elevados (hiperglicemia).Esse estado de hiperglicemia é o resultado de uma falta relativa ou absolutade atividade do hormônio peptídeo, a insulina. A insulina é produzida e se-cretada pelas células β do pâncreas. Consta que a insulina promove a utili-zação da glicose, a síntese de proteínas e a formação e o armazenamentoda energia do carboidrato como o glicogênio. A glicose é armazenada nocorpo como glicogênio, uma forma de glicose polimerizada, que pode ser re-convertida em glicose para atender os requisitos do metabolismo. Sob con-dições normais, a insulina é secretada em uma taxa basal e em taxas au-mentadas, em seguida à estimulação, todas para manter a homeostase me-tabólica pela conversão de glicose em glicogênio.

O termo diabetes mellitus abrange diversos estados hiperglicê-micos diferentes. Esses estados incluem diabetes Tipo I (diabetes mellitusdependente de insulina ou IDDM) e Tipo Il (diabetes mellitus não dependen-te de insulina ou NIDDM). A hiperglicemia presente em indivíduos com dia-betes Tipo I é associada com níveis de insulina deficientes, reduzidos ounão-existentes que são insuficientes para manter os níveis de glicose dosangue dentro da faixa fisiológica. O Tratamento de diabetes Tipo I envolvea administração de doses de reposição de insulina, geralmente por uma viaparenteral. A hiperglicemia, presente em indivíduos com diabetes Tipo II, éinicialmente associada com níveis de insulina normais ou elevados; entretan-to, esses indivíduos são incapazes de manter a homeostase metabólica de-vido a um estado de resistência à insulina nos tecidos periféricos e no fígadoe, à medida que a doença avança, devido a uma deterioração progressivadas células β pancreáticas que são responsáveis pela secreção de insulina.Dessa maneira, a terapia inicial da diabetes Tipo Il pode ser com base emmudanças na dieta e no estilo de vida acrescida pela terapia com agenteshipoglicêmicos orais tais como sulfoniluréias. A terapia com insulina é entre-tanto muitas vezes requerida, especialmente nos últimos estágios da doen-ça, a fim de produzir algum controle da hiperglicemia e minimizar as compli-cações da doença.

Exendinas são peptídeos encontrados na saliva do monstro Gila,um lagarto endógeno do Arizona, e o Lagarto Mexicano Beaded. A Exendi-na-3 está presente na saliva de Heloderma horridum, e a exendina-4 estápresente na saliva de Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J. BioL Chem.,265:20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992). Asexendinas têm alguma similaridade de seqüência de aminoácidos para di-versos membros da família de peptídeos do tipo glucagon, com a identidadede aminoácido mais alta, 53%, sendo para GLP-1 (Goke, et al., J. Biol.Chem., 268:19650-55, 1993).

A exendina-4 é um potente agonista receptor de GLP-1 in vitro.O peptídeo também estimula a liberação de somatostatina e inibe a libera-ção de gastrina em estômagos isolados (Goke, et al., J. Biol. Chem.,268:19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994;Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34, 1994). Descobriu-se que a exendina-3 ea exendina-4 são agonistas receptores de GLP-1 na estimulação da produ-ção de cAMP em, e liberação de amilase de, células pancreáticas acinar(Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992; Raufman, et al.,J. Biol. Chem., 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Regulatory Peptides.,53:47-59, 1994). O uso das atividades insulinotrópicas de exendina-3 e e-xendina-4 para o tratamento de diabetes mellitus e prevenção de hiperglice-mia tem sido proposto (Eng, U.S. Pat. No. 5,424,286). Foi proposta a admi-nistração de exendinas duas vezes por dia ou ininterrupta (Patente U.S. Ng6.924.264 e Pedido de Patente U.S. Pat. No. 20040053819).

Portanto, existe a necessidade de métodos para reduzir o pesocorporal e, em particular, para reduzir o peso em sujeitos que sofrem de dia-betes. De particular interesse são os métodos de redução de peso corporalque poupam a massa corporal sem gordura. Aqui a seguir estão descritosmétodos para atender essas necessidades.

SUMÁRIO

Em uma modalidade é provido um método para redução do pesocorporal que compreende administrar para um sujeito com necessidade deredução do peso corporal, ou um sujeito que deseja reduzir seu peso corpo-ral, uma formulação que compreende uma quantidade de pelo menos umaexendina, um agonista de exendina ou agonista análogo de exendina sufici-entes para manter uma concentração média de plasma de exendina, agonis-ta de exendina ou agonista análogo de exendina de pelo menos cerca de50 pg/ml por pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 1 dia, pelomenos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas,pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3 meses, ou pelo menoscerca de 6 meses. Em outras modalidades, concentração média de plasmade exendina, agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é a par-tir de cerca de 25 pg/ml a cerca de 600 pg/ml, a partir de cerca de 170 pg/mla cerca de 600 pg/ml ou a partir de cerca de 170 pg/ml a cerca de 350 pg/ml.Em modalidades adicionais, a concentração média de plasma é pelo me-nos cerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de75 pg/ml, pelo menos cerca de 85 pg/ml, pelo menos cerca de 100 pg/ml,pelo menos cerca de 150 pg/ml, pelo menos cerca de 170 pg/ml, pelo menoscerca de 175 pg/ml, pelo menos cerca de 200 pg/ml, pelo menos cerca de225 pg/ml pelo menos cerca de 250 pg/ml, pelo menos cerca de 300 pg/ml,pelo menos cerca de 350 pg/ml, pelo menos cerca de 400 pg/ml, pelo menoscerca de 450 pg/ml, pelo menos cerca de 500 pg/ml pelo menos cerca de550 pg/ml, ou pelo menos cerca de 600 pg/ml. Em ainda outras modalida-des, a concentração média de plasma da exendina, agonista de exendina ouagonista análogo de exendina é maior do que 40 pmols/lítro, maior do que50 pmols/litro, maior do que 60 pmols/litro, maior do que 70 pmols/litro, maiordo que 80 pmols/litro, maior do que 90 pmols/litro, maior do que 100 pmols/litro, maior do que 110 pmols/litro, maior do que 120 pmols/litro, maior doque 130 pmols/litro, maior do que 140 pmols/litro, ou maior do que 150 pmols/litro. Em ainda modalidades adicionais, a concentração média de plasma daexendina, agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é maior doque 40 pmols/litro porém menos do que 150 pmols/litro ou maior do que 40 pmols/litro porém menor do que 80 pmols/litro. Em uma modalidade, a exen-dina, agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é exendina-4.Em outras modalidades, a concentração de exendina, agonista de exendinaou agonista análogo de exendina é a concentração de uma exendina, ago-nista de exendina ou agonista análogo de exendina que resulta em um efeitobiológico ou terapêutico, por exemplo redução de peso, equivalente ao ob-servado com uma dada concentração de exendina-4. Em modalidades adi-cionais, o sujeito sofre de diabetes ou tolerância a glicose comprometida.

Outra modalidade provê um método para redução do peso cor-poral em um sujeito compreendendo administrar para o sujeito com necessi-dade de redução do peso corporal, ou desejoso de redução do peso corpo-ral, uma quantidade de uma formulação contendo pelo menos uma exendi-na, um análogo de exendina ou agonista análogo de exendina, suficientepara manter uma concentração mínima de plasma da exendina, agonista deexendina ou agonista análogo de exendina, de pelo menos cerca de 50pg/ml por pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 1 dia, pelomenos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas,pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3 meses, ou pelo menoscerca de 6 meses. Em modalidades adicionais, a concentração de plasmade pelo menos uma exendina, agonista de exendina ou agonista análogo deexendina é mantida maior do que ou igual a cerca de 25 pg/ml, maior do queou igual a cerca de 65 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 75 pg/ml,maior do que ou igual a cerca de 85 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de100 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 150 pg/ml, maior do que ouigual a cerca de 170 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 175 pg/ml, mai-or do que ou igual a cerca de 200 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de225 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 250 pg/ml, maior do que ou i-gual a cerca de 300 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 350 pg/ml, mai-or do que ou igual a cerca de 400 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de450 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 500 pg/ml, maior do que ou i-gual a cerca de 550 pg/ml ou maior do que ou igual a cerca de 600 pg/ml.

Em outras modalidades, a concentração da exendina, agonista de exendinaou agonista análogo de exendina éentre pelo menos cerca de 170 pg/ml e600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Em aindaoutras modalidades, a concentração mínima de plasma da exendina, agonis-ta de exendina ou agonista análogo de exendina é maior do que 40 pmols/litro, maior do que 50 pmols/litro, maior do que 60 pmols/litro, maior do que70 pmols/litro, maior do que 80 pmols/litro, maior do que 90 pmols/litro, maiordo que 100 pmols/litro, maior do que 110 pmols/litro, maior do que 120pmols/litro, maior do que 130 pmols/litro, maior do que 140 pmols/litro, oumaior do que 150 pmols/litro. Em ainda modalidades adicionais, a concen-tração mínima de plasma de exendina, agonista de exendina ou agonistaanálogo de exendina é maior do que 40 pmols/litro, porém menos do que150 pmols/litro ou maior do que 40 pmols/litro porém menos do que 80pmols/litro. Em uma modalidade, a exendina, agonista de exendina ou ago-nista análogo de exendina é exendina-4. Em outras modalidades, a concen-tração de exendina, agonista de exendina ou agonista análogo de exendinaé a concentração de uma exendina, agonista de exendina ou agonista aná-logo de exendina que resulta em um efeito biológico ou terapêutico, por e-xemplo redução de peso, equivalente àquela observada com uma dada con-centração de exendina-4. Em modalidades adicionais, o sujeito sofre de dia-betes ou tolerância à glicose comprometida.

Modalidades adicionais provêm um método para alterar a com-posição corporal, por exemplo redução da taxa de gordura corporal para te-cidos sem gordura em um indivíduom que compreende administrar para umsujeito com necessidade de alterar a composição corporal, ou desejoso dealterar a composição corporal, uma quantidade de uma formulação contendopelo menos uma exendina, análogo de exendina ou agonista análogo deexendina, suficiente para manter uma concentração média ou mínima deplasma da exendina, agonista de exendina ou agonista análogo de exendinade pelo menos cerca de 50 pg/ml por pelo menos cerca de 12 horas, pelomenos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelomenos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cercade 3 meses, ou pelo menos cerca de 6 meses. Em modalidades adicionais,a concentração média ou mínima de plasma de pelo menos uma exendina,um agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é pelo menoscerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 65 pg/ml, cerca de 75 pg/ml, cercade 85 pg/ml, cerca de 100 pg/ml, cerca de 150 pg/ml, cerca de 170 pg/ml,cerca de 175 pg/ml, cerca de 200 pg/ml, cerca de 225 pg/ml, cerca de 250pg/ml, cerca de 300 pg/ml, cerca de 350 pg/ml, cerca de 400 pg/ml, cerca de450 pg/ml, cerca de 500 pg/ml, cerca de 550 pg/ml, ou cerca de 600 pg/ml.Em outras modalidades, a concentração média ou mínima da exendina, deagonista de exendina ou agonista análogo de exendina é entre pelo menoscerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/ml and350 pg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentração média ou mínimade plasma da exendina, de agonista de exendina ou agonista análogo deexendina é maior do que 40 pmols/litro, maior do que 50 pmols/litro, maiordo que 60 pmols/litro, maior do que 70 pmols/litro, maior do que 80 pmols/litro, maior do que 90 pmols/litro, maior do que 100 pmols/litro, maior do que110 pmols/litro, maior do que 120 pmols/litro, maior do que 130 pmols/litro,maior do que 140 pmols/litro, ou maior do que 150 pmols/litro. Em ainda ou-tras modalidades, a concentração média ou mínima de plasma da exendina,de agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é maior do que 40pmols/litro porém menos do que 150 pmols/litro ou maior do que 40 pmols/litro, porém menos do que 80 pmols/litro. Em uma modalidade, a exendina, oagonista de exendina ou agonista análogo de exendina é exendina-4. Emoutras modalidades, a concentração da exendina, de agonista de exendinaou agonista análogo de exendina é a concentração de uma exendina, ago-nista de exendina ou agonista análogo de exendina que resulta em um efeitobiológico ou terapêutico, por exemplo alteração na composição corporal, e-quivalente àquela observada com uma dada concentração de exendina-4.Em modalidades adicionais, o sujeito sofre de diabetes ou tolerância à glico-se comprometida.

Modalidades adicionais provêm um método para tratar diabetes,por exemplo, tipo I, tipo II, ou diabetes gestacional, em um sujeito com ne-cessidade do mesmo, compreendendo administrar para o dito sujeito umaquantidade de uma formulação contendo pelo menos uma exendina, um a-nálogo de exendina ou agonista análogo de exendina, suficiente para manteruma concentração média ou mínima de plasma da exendina, de agonista deexendina ou agonista análogo de exendina de pelo menos cerca de 50 pg/mlpor pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 1 dia, pelo menoscerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1 sema-na, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelomenos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3 meses, ou pelo menos cercade 6 meses. Em uma modalidade, o sujeito com necessidade do mesmo étambém obeso ou desejoso ou com necessidade de redução peso corporal.Em modalidades adicionais, a concentração média ou mínima de plasma depelo menos uma exendina, um agonista de exendina ou agonista análogo deexendina é pelo menos cerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 65 pg/ml,cerca de 75 pg/ml, cerca de 85 pg/ml, cerca de 100 pg/ml, cerca de 150 pg/ml, 170 pg/ml, 175 pg/ml, cerca de 200 pg/ml, cerca de 225 pg/ml, cerca de250 pg/ml, cerca de 300 pg/ml, cerca de 350 pg/ml, cerca de 400 pg/ml, cer-ca de 450 pg/ml, cerca de 500 pg/ml, cerca de 550 pg/ml, ou cerca de 600pg/ml. Em outras modalidades, a concentração média ou mínima de exendi-na, agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é entre pelo me-nos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/mle 350 pg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentração média ou míni-ma de plasma de exendina, agonista de exendina ou agonista análogo deexendina é maior do que 40 pmols/litro, maior do que 50 pmols/litro, maiordo que 60 pmols/litro, maior do que 70 pmols/litro, maior do que 80 pmols/litro, maior do que 90 pmols/litro, maior do que 100 pmols/litro, maior do que110 pmols/litro, maior do que 120 pmols/litro, maior do que 130 pmols/litro,maior do que 140 pmols/litro, ou maior do que 150 pmols/litro. Em ainda mo-dalidades adicionais, a concentração média ou mínima de plasma de exen-dina, agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é maior do que40 pmols/litro, porém menor do que 150 pmols/litro ou maior do que 40pmols/litro porém menor do que 80 pmols/litro. Em uma modalidade, exendi-na, agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é exendina-4.Em outras modalidades, a concentração de uma exendina, agonista de e-xendina ou agonista análogo de exendina resulta em um efeito biológico outerapêutico, por exemplo redução de peso, diminuição da glicose de jejum,redução de excursões de glicose pós-prandial, etc., equivalente àquela ob-servada com uma dada concentração de exendina-4.

Ainda outra modalidade provê um método para redução da he-moglobina Aic (HbAic) em um sujeito com necessidade do mesmo compre-endendo administrar para o dito sujeito uma quantidade de uma formulaçãocontendo pelo menos uma exendina, um análogo de exendina ou um agonis-ta análogo de exendina, suficiente para manter uma concentração média oumínima de plasma da exendina, um análogo de exendina ou um agonistaanálogo de pelo menos cerca de 50 pg/ml por pelo menos cerca de 12 ho-ras, pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menoscerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 se-manas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelomenos cerca de 3 meses, ou pelo menos cerca de 6 meses. Em uma moda-lidade, o sujeito com necessidade do mesmo é também obeso ou desejosoou com necessidade de redução do peso corporal. Em modalidades adicio-nais, concentração média ou ininterrupta de plasma de pelo menos uma e-xendina, agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é pelo me-nos cerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 65 pg/ml, cerca de 75 pg/ml,cerca de 85 pg/ml, cerca de 100 pg/ml, cerca de 150 pg/ml, cerca de 170pg/ml, cerca de 175 pg/ml, cerca de 200 pg/ml, cerca de 225 pg/ml, cerca de250 pg/ml, cerca de 300 pg/ml, cerca de 350 pg/ml cerca de 400 pg/ml, cer-ca de 450 pg/ml, cerca de 500 pg/ml, cerca de 550 pg/ml ou cerca de 600pg/ml. Em outras modalidades, a concentração média ou mínima de exendi-na, agonista de exendina oü agonista análogo de exendina é entre pelo me-nos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/mle 350 pg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentração média ou míni-ma de plasma de exendina, agonista de exendina ou agonista análogo deexendina é maior do que 40 pmols/litro, maior do que 50 pmols/litro, maiordo que 60 pmols/litro, maior do que 70 pmols/litro, maior do que 80 pmols/litro, maior do que 90 pmols/litro, maior do que 100 pmols/litro, maior do que110 pmols/litro, maior do que 120 pmols/litro, maior do que 130 pmols/litro,maior do que 140 pmols/litro, ou maior do que 150 pmols/litro. Em ainda ou-tras modalidades, a concentração média ou mínima de plasma da exendina,agonista de exendina ou agonista análogo de exendina é maior do que 40pmols/litro porém menor do que 150 pmols/litro ou maior do que 40 pmols/litro porém menor do que 80 pmols/litro. Em uma modalidade, a exendina, oagonista de exendina ou o agonista análogo de exendina é exendina-4. Emoutras modalidades, a concentração da exendina, de agonista de exendinaou agonista análogo de exendina é a concentração de uma exendina, umagonista de exendina ou agonista análogo de exendina que resulta em umefeito biológico ou terapêutico, por exemplo redução de HbA1c, equivalenteàquela observada com uma dada concentração de exendina-4.

Ainda outra modalidade provê um meio de reduzir o aumento naglicose sangüínea pós-prandial quando comparado à glicose sangüínea pré-prandial ou de jejum em sujeitos em necessidade do mesmo, por exemplo,sujeitos com diabetes gestacional, tipo I ou tipo II, ou quando comparado asujeitos que não receberam os métodos, formulações ou medicamentosdescritos aqui, compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidadede uma formulação ou medicamento contendo pelo menos uma exendina,análogo de exendina ou agonista de análogo de exendina de pelo menos50pg/ml por pelo menos 12 horas, pelo menos cerca de 1 dia, pelo menoscerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1 sema-na, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelomenos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3 meses ou pelo menos cercade 6 meses. Em modalidades adicionais, a concentração de plasma mínimaou media de pelo menos uma exendina, agonista de exendina ou agonistade análogo de exendina é pelo menos cerca de 25 pg/ml, cerca de 65 pg/ml,cerca de 75 pg/ml, cerca de 85 pg/ml, cerca de 100 pg/ml, cerca de 150pg/ml, cerca de 170 pg/ml, cerca de 175 pg/ml, cerca de 200 pg/ml, cerca de225 pg/ml, cerca de 250 pg/ml, cerca de 300 pg/ml, cerca de 350 pg/ml, cer-ca de 400 pg/ml, cerca de 450 pg/ml, cerca de 500 pg/ml, cerca de 550 pg/ml, ou cerca de 600 pg/ml. Em outras modalidades, a concentração mínimaou média da exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de e-xendina está entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelomenos cerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ainda em outras modalidades, aconcentração de plasma mínima ou média da exendina, agonista de exendi-na ou agonista de análogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro, maiorque 50 pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro, maior que 70 pmoles/litro,maior que 80 pmoles/litro, maior que 90 pmoles/litro, maior que 100 pmo-les/litro, maior que 110 pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro, maior que130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro, ou maior que 150 pmoles/litro.Ainda em modalidades adicionais, a concentração de plasma mínima oumédia da exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exen-dina é maior que 40 pmoles/litro mas menor que 150 pmoles/litro ou maiorque 40 pmoles/litro mas menor que 80 pmoles/litro. Em uma modalidade, osujeito em necessidade do mesmo é obeso ou é ansioso ou em necessidadede reduzir o peso corporal. Em uma modalidade, a exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina é exendina-4. Em outras mo-dalidades, a concentração da exendina, agonista de exendina ou agonistade análogo de exendina é a concentração de uma exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina que resulta em um efeito bio-lógico ou terapêutico, por exemplo, reduzir excursões da glicose circulantepós-prandial, equivalente àquelas observadas com uma dada concentraçãode exendina-4.

Uma modalidade adicional provê um método para reduzir total-mente a concentração de glicose sangüínea diária em um sujeito em neces-sidade do mesmo, por exemplo, um sujeito com diabetes gestacional, tipo I etipo II, compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade de umaformulação ou medicamento contendo pelo menos uma exendina, análogode exendina ou agonista de análogo de exendina, suficiente para manteruma concentração de plasma média ou mínima da exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina de pelo menos cerca de 50pg/ml por pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 1 dia, pelomenos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas,pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3 meses, ou pelo menoscerca de 6 meses. Em modalidades adicionais, a concentração de plasmamédia ou mínima de pelo menos uma exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo exendina é pelo menos cerca de 25 pg/ml, pelo menoscerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de 75 pg/ml, pelo menos cerca de85 pg/ml, pelo menos cerca de 100 pg/ml, pelo menos cerca de 150 pg/ml,pelo menos cerca de 170 pg/ml, pelo menos cerca de 175 pg/ml, pelo menoscerca de 200 pg/ml, pelo menos cerca de 225 pg/ml, pelo menos cerca de250 pg/ml, pelo menos cerca de 300 pg/ml, pelo menos cerca de 350 pg/ml,pelo menos cerca de 400 pg/ml, pelo menos cerca de 450 pg/ml, pelo menoscerca de 500 pg/ml, pelo menos cerca de 550 pg/ml ou pelo menos cerca de600 pg/ml. Em outras modalidades, a concentração média ou mínima da e-xendina, agonista de exendina ou agonista de análogo exendina está entrepelo menos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de170 pg/ml e 350 pg/ml. Ainda em outras modalidades, a concentração deplasma média ou mínima da exendina, agonista de exendina ou agonista deanálogo exendina é maior que 40 pmoles/litro, maior que 50 pmoles/litro,maior que 60 pmoles/litro, maior que 70 pmoles/litro, maior que 80 pmo-les/litro, maior que 90 pmoles/litro, maior que 100 pmoles/litro, maior que 110pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro, maior que 130 pmoles/litro, maiorque 140 pmoles/litro, ou maior que 150 pmoles/litro. Ainda em modalidadesadicionais, a concentração de plasma média ou mínima da exendina, agonis-ta de exendina ou agonista de análogo exendina é maior que 40 pmoles/litromas menor que 150 pmoles/litro ou maior que 40 pmoles/litro mas menorque 80 pmoles/litro. Em uma modalidade, o sujeito em necessidade domesmo é obeso ou é ansioso ou em necessidade de reduzir o peso corporal.Em uma modalidade, a exendina, agonista de exendina ou agonista de aná-logo exendina é exendina-4. Em outras modalidades, a concentração da e-xendina, agonista de exendina ou agonista de análogo exendina é a concen-tração de uma exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo e-xendina que resulta em um efeito biológico ou terapêutico, por exemplo, re-duzir concentrações médias de glicose sangüínea diária, equivalente àque-las observadas com a dada concentração de exendina-4.

Em modalidades adicionais, qualquer uma das concentrações deplasma média ou mínima acima de pelo menos uma exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo exendina é mantida entre cerca de 12 ho-ras, um dia, uma semana ou um mês e cerca de um ano. Em outras modali-dades, qualquer uma das concentrações de plasma média ou prolongadaacima são mantidas por pelo menos 3 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 1semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semans, pelo menos ummês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelomenos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 mesesou pelo menos um ano.

As formulações descritas aqui podem ser administradas porqualquer meio apropriado conhecido na técnica, por exemplo, intravenosa,transmucosa, intranasa, oral, intramuscular, subcutânea ou transdermalmen-te, por inalação ou por administração pulmonar. Em uma modalidade, a for-mulação é uma formulação de longa duração ou liberação prolongada, éto é,a formulação libera a, pelo menos uma, exendina, agonista de exendina, ouagonista de análogo de exendina dentro do corpo durante um dado períodode tempo, por exemplo, cerca de 1 dias, cerca de 1 semana ou cerca de 1mês. Em modalidades adicionais, a formulação é administrada uma vez aodia, dia sim dia não, uma vez por semana, semana sim semana não, a cadatrês semanas, uma vez ao mês, mês sim mês não ou a cada três meses. Emmodalidades adicionais, a formulação compreende um polímero ou açúcarbiocompatível, por exemplo, sacarose. Em uma modalidade particular, aformulação é uma formulação de longa duração contendo 5% (p/p) de pelomenos uma exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de e-xendina, que é administrada uma vez por semana a uma dose de 2,0 mg.

Em outra modalidade particular, a formulação de longa duração contendo5% (p/p) de pelo menos uma exendina, agonista de exendina ou agonista deanálogo de exendina, é administrada uma vez por semana a uma dose de0,8 mg. Qualquer formulação para liberação prolongada da exendina, ago-nista de exendina ou agonista de análogo de exendina pode ser usada, in-cluindo, mas não limitada a, Patente U.S. ns 6.828.303; Publicações de Pe-dido de Patente U.S. 20060084604, 20060034923, 20060034889 e20050171503; Publicação de Pedido de Patente Européia EP 1512395 A1; ePublicações de Pedido de Patente Internacional W02006041538,W02006017852, W02005041873, W02005112633 e W02005040195.

Em modalidades adicionais, qualquer um dos métodos ou medi-camentos descritos aqui resulta no peso corporal do sujeito sendo reduzidopara pelo menos 1%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%,pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50%. Em modalidadesadicionais, qualquer um dos métodos descritos aqui resulta no peso corporaldo sujeito reduzido para pelo menos cerca de 2,27 kg (5 libras), pelo menoscerca de 4,54 kg (10 libras), pelo menos cerca de 9,07 kg (20 libras), pelomenos cerca de 13,61 kg (30 libras), pelo menos cerca de 18,14 kg (40 libras),pelo menos cerca de 22,68 kg (50 libras), pelo menos cerca de 34,02 kg (75libras), pelo menos cerca de 45,36 kg (100 libras), pelo menos cerca de56,70 kg (125 libras), pelo menos cerca de 68,04 kg (150 libras), pelo menoscerca de 79,38 kg (175 libras), ou pelo menos cerca de 90,72 kg (200 libras).Ainda em modalidades adicionais, prática de qualquer um dos métodos des-critos aqui resulta em redução de peso, em que menos que cerca de 40%,menos que cerca de 20%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de5%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, ou 0% da perda depeso é devido à perda de massa corporal média.

Em outras modalidades, HbAic é reduzido por pelo menos 0,5%,pelo menos 1,0%, pelo menos 1,5%, pelo menos 2,0%, pelo menos 2,5% oupelo menos 3,0%. Em modalidades adicionais, HbA1c é reduzido a menosque 7,5%, menos que 7,0%, menos que 6,5%, menos que 6,0%, menos que5,5%, menos que 5,0%, menos que 4,5% ou menos que 4,0%. Ainda emoutra modalidade, níveis médios de glicose pós-prandial não excedem 175 mg/dl,170 mg/dl, 165 mg/dl, 160 mg/dl, 155 mg/dl ou 150 mg/dl. Em outra modali-dade, concentração média total de glicose sangüínea diária é menor que175 mg/dl, menor que 165 mg/dl, menor que 160 mg/dl, menor que 155 mg/dl,menor que 150 mg/dl, menor que 145 mg/dl, menor que 140 mg/dl, menorque 135 mg/dl, menor que 130 mg/dl, menor que 125 mg/dl, menor que 120mg/dl, menor que 110 mg/dl ou menor que 100 mg/dl. Ainda em outra moda-lidade, níveis de glicose de jejum são reduzidos a menos que 200 mg/dl,menos que 190 mg/dl, menos que 180 mg/dl, menos que 170 mg/dl, menosque 160 mg/dl, menos que 150 mg/dl, menos que 140 mg/dl, menos que 130mg/dl, menos que 120 mg/dl, menos que 110 mg/dl, menos que 100 mg/dl,menos que 90 mg/dl, ou menos que 80 mg/dl.

Modalidades adicionais determinam que a exendina, análogo deexendina ou agonista de análogo de exendina é uma ou mais de exendina-3,exendina-4 ou um agonista de análogo de exendina. Em algumas modalida-des, a exendina, análogo de exendina ou agonista de análogo de exendinanão são exendina-3 ou exendina-4. Em modalidades adicionais, agonistasde análogo de exendina são aqueles descritos por qualquer um de SEQ IDNOs 3 a 22. Em outras modalidades, o sujeito está com sobrepeso ou é o-beso. Em algumas modalidades, métodos descritos aqui também determi-nam que a exendina, análogo de exendina ou agonista de análogo de exen-dina é co-administrada com um ou mais agentes diabéticos orais. Tais agen-tes incluem, mas não são limitados a, metformina, uma sulfoniluréia (SU),uma tiazolidinadiona (TZD) ou qualquer combinação do mesmo.

Em modalidades adicionais, um sujeito em necessidade de re-duzir peso corporal tem um índice de massa corporal (IMC) maior que ouigual a 25, enquanto em outras modalidades, os sujeitos têm um IMC maiorque ou igual a cerca de 30. Em outras modalidades, o sujeito em necessida-de de ou ansioso para reduzir o peso corporal sofre de diabetes, resistênciaà insulina ou tolerância à glicose prejudicada, enquanto em outras modalida-des, o sujeito não sofre de diabetes, resistência à insulina ou tolerância àglicose prejudicada. Em qualquer um das modalidades descritas aqui, o su-jeito pode ser um ser humano ou um animal, por exemplo, um mamífero, eem particular um animal doméstico. Em outras modalidades, o animal do-méstico é um animal de companhia, tal como cão, gato, etc., enquanto aindaem outras modalidades o animal doméstico é uma espécie de animais defazenda, tais como ovelha, gado, porco, cavalos, búfalo, aves, etc.

Uma modalidade particular provê um método para reduzir pesocorporal compreendendo administrar através de injeções subcutâneas se-manais a um sujeito em necessidade do mesmo, ou ansioso para reduzir opeso, uma formulação de longa duração ou liberação prolongada compreen-dendo uma quantidade de pelo menos um composto selecionado do grupoconsistindo em uma exendina, um agonista de exendina, e um agonista deanálogo de exendina, suficiente para manter uma concentração média doplasma da exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de e-xendina de pelo menos 50 pg/ml por pelo menos cerca de 12 horas, pelomenos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelomenos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cercade 3 meses, ou pelo menos cerca de 6 meses. Em uma modalidade adicio-nal, a concentração média de plasma está entre cerca de 25 pg/ml e cercade 600 pg/ml, entre cerca de 100 pg/ml e cerca de 600 pg/ml, entre cerca de170 pg/ml e cerca de 600 pg/ml, entre cerca de 200 pg/ml e cerca de 600pg/ml, e entre cerca de 225 pg/ml e cerca de 600 pg/ml. Em modalidadesadicionais, a concentração média de plasma de pelo menos uma exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é pelo menoscerca de 25 pg/ml, cerca de 65 pg/ml, cerca de 75 pg/ml, cerca de 85 pg/ml,cerca de 100 pg/ml, cerca de 150 pg/ml, cerca de 170 pg/ml, cerca de 175pg/ml, cerca de 200 pg/ml, cerca de 225 pg/ml, cerca de 250 pg/ml, cerca de300 pg/ml, cerca de 350 pg/ml, cerca de 400 pg/ml, cerca de 450 pg/ml, cer-ca de 500 pg/ml, cerca de 550 pg/ml ou cerca de 600 pg/ml. Ainda em outrasmodalidades, a concentração média do plasma da exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro,maior que 50 pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro, maior que 70 pmo-les/litro, maior que 80 pmoles/litro, maior que 90 pmoles/litro, maior que 100pmoles/litro, maior que 110 pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro, maiorque 130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro, ou maior que 150 pmo-les/litro. Ainda em outras modalidades, a concentração média do plasma daexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é maiorque 40 pmoles/litro mas menor quê 150 pmoles/litro ou maior que 40 pmo-les/litro mas menor que 80 pmoles/litro. Em uma modalidade, a exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é exendina-4. Emoutras modalidades, a concentração da exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina é a concentração de uma exendina, ago-nista de exendina ou agonista de análogo de exendina que resulta em umefeito biológico ou terapêutico, por exemplo, redução de peso, equivalenteàquele observado com a dada concentração de exendina-4.

Outra modalidade particular provê um método para reduzir pesocorporal compreendendo administrar através de injeções subcutâneas se-manais a um sujeito em necessidade ou ansioso para reduzir o peso, umaformulação de longa duração ou liberação prolongada compreendendo umaquantidade de pelo menos um composto selecionado do grupo consistindoem uma exendina, um agonista de exendina, e um agonista de análogo deexendina, suficiente para manter uma concentração de plasma mínima daexendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina de pe-lo menos 50 pg/ml por pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menoscerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3 meses, oupelo menos cerca de 6 mese. Em uma modalidade adicional, a concentraçãomínima do plasma está entre cerca de 25 pg/ml e cerca de 600 pg/ml, entrecerca de 100 pg/ml e cerca de 600 pg/ml, entre cerca de 170 pg/ml e cercade 600 pg/ml, entre cerca de 200 pg/ml e cerca de 600 pg/ml, e entre cercade 225 pg/ml e cerca de 600 pg/ml. Em modalidades adicionais, a concen-tração mínima do plasma de pelo menos uma exendina, agonista de exendi-na ou agonista de análogo de exendina é pelo menos cerca de 25 pg/ml,cerca de 65 pg/ml, cerca de 75 pg/ml, cerca de 85 pg/ml, cerca de 100pg/ml, cerca de 150 pg/ml, cerca de 170 pg/ml, cerca de 175 pg/ml, cerca de200 pg/ml, cerca de 225 pg/ml, cerca de 250 pg/ml, cerca de 300 pg/ml, cer-ca de 350 pg/ml, cerca de 400 pg/ml, cerca de 450 pg/ml, cerca de 500pg/ml, cerca de 550 pg/ml ou cerca de 600 pg/ml. Ainda em outras modali-dades, a concentração mínima do plasma da exendina, agonista de exendi-na ou agonista de análogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro, maiorque 50 pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro, maior que 70 pmoles/litro,maior que 80 pmoles/litro, maior que 90 pmoles/litro, maior que 100 pmo-les/litro, maior que 110 pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro, maior que130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro, ou maior que 150 pmoles/litro.Ainda em modalidades adicionais, a concentração mínima do plasma da e-xendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é maiorque 40 pmoles/litro mas menor que 150 pmoles/litro ou maior que 40 pmo-les/litro mas menor que 80 pmoles/litro. Em uma modalidade, a exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é exendina-4. Emoutras modalidades, a concentração da exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina é a concentração de uma exendina, ago-nista de exendina ou agonista de análogo de exendina que resulta em umefeito biológico ou terapêutico, por exemplo, redução de peso, equivalenteàquele observado com a dada concentração de exendina-4. Em modalida-des adicionais, o sujeito sofre de diabetes ou tolerância à glicose prejudicada.

Também é provido aqui o uso de uma formulação compreen-dendo uma quantidade de pelo menos uma exendina, agonista de exendinaou agonista de análogo de exendina suficiente para mediar os efeitos ou tra-tar as doenças ou distúrbios descritos aqui. Também é provido o uso de pelomenos uma exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de e-xendina para fabricar um medicamento para mediar os efeitos ou tratar asdoenças ou distúrbios descritos aqui.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1. Concentrações de exenatide de plasma (meio+SD) aolongo do tempo em sujeitos que receberam exenatide LAR (N = 31). Noteque a última injeção foi administrada na Semana 14. Quatro pacientes tive-ram concentrações de exenatide medidas bem mais baixo que a média,possivelmente devido à interferência do ensaio. = 0,8 mg de exenatideLAR, N=16, = 2,0 mg de exenatide LAR, N = 15.

Figura 2. Parâmetros glicêmicos. (A) Concentrações de glucoseno plasma em jejum de linha de base ao longo do tempo (ITT, N = 45; meio± SE), o = placebo LAR, N=14, linha de base 184 mg/dL, = 0,8 mg de ex-enatide LAR, N=16, linha de base 186 mg/dL, · = 2,0 mg de exenatide LAR,N = 15, linha de base 167 mg/dL. (B) Perfis de concentração de glicosesangüínea automonitorada em linha de base e Semana 15 (avaliável, N =43; meio ± SE). Glicose antes da refeição foi medida 15 minutos antes decada refeição, glicose após a refeição 1,5 a 2 horas após cada refeição, euma medição de glicose adicional foi tomada a 0300h. Medições foram gra-vadas em três dias separados para ambas as linhas de base e Semana 15.o = placebo LAR, N=12, = 0,8 mg de exenatide LAR, N=16, · = 2,0 mg deexenatide LAR, N = 15. (C) Hemoglobina glicosilada (%) ao longo do tempo(ITT, N= 45; meio ±SE). o = placebo LAR, N = 14, linha de base 8,6%, · =0,8 mg de exenatide LAR, N=16, linha de base 8,6%, · = 2,Omg exenatideLAR, N=15, linha de base 8,3%. (D) Proporção de matérias avaliáveis comuma medida de hemoglobina glicolisada de Semana 15 com hemoglobinaglicosilada de linha de base >7% (N= 41) alcançando hemoglobina glicosi-lada <7% na Semana 15. * indica resultados significantes estaticamente(comparados ao placebo).

Figure 3. Change in body weight from baseline over time (ITT,N = 45; mean ± SE). * indicates statistically significant results (compared toplacebo). o = placebo LAR, N=14, baseline 101,2 kg, = 0,8 mg exenatideLAR, N=16, baseline 106,6 kg, · = 2,0 mg exenatide LAR, N = 15, baseline109,7 kg.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A seguinte descrição detalhada é feita para ajudar aqueles ver-sados na técnica na prática da presente invenção. Mesmo que, esta descri- ção detalhada não deve ser entendida como indevidamente Iimitante da pre-sente invenção como modificações e variações nas modalidades discutidasaqui e pode ser feita por aqueles versados na técnica sem se afastar do es-copo da presente descoberta inventiva.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patente, e outrasreferências citadas neste pedido de patente são incorporadas por meio destepor referência em sua totalidade como se cada publicação, patente, pedidode patente individual, ou outra referência fosse específica e individualmenteindicada como sendo incorporada por referência.

A presente descrição é direcionada a composições, medicamen-tos e métodos para redução de peso corporal, manutenção do peso corporal,redução do ganho de peso corporal, alteração da composição corporal, tra-tamento da diabetes, diminuição da glicose de jejum, diminuição de HbAic,redução da glicose sangüínea diária média, ou diminuição da glicose pós-prandial em um sujeito em necessidade ou ansioso pelo mesmo, através daadministração crônica de uma exendina, um agonista de exendina ou umagonista de análogo de exendina. Os métodos ponderam a administraçãocrônica ou prolongada de uma quantidade eficaz de uma exendina, um ago-nista de exendina ou um agonista de análogo de exendina a um sujeito paraafetar os resultados desejados como descrito aqui.

A exendina administrada, agonista de exendina ou agonista deanálogo de exendina podem ser na forma de um peptídeo, um pró-fármaco,ou um sal farmacêutico ou sais do mesmo. O termo "pró-fármaco" se referea um composto que é um precursor de fármaco que, seguindo a administra-ção, libera o fármaco in vivo através de algum processo químico ou fisiológi-co, por exemplo, clivagem proteolítica ou sob alcance de um ambiente deum certo pH.

Os métodos descritos podem ser usados em qualquer indivíduoem necessidade de tais métodos ou indivíduos para os quais a prática dosmétodos é desejada. Estes indivíduos podem ser qualquer mamífero incluin-do, mas não limitado a, seres humanos, cães, cavalos, porcos e outros ani-mais de companhia ou comercialmente valioso.

Em uma modalidade, o presente pedido de patente provê méto-dos para reduzir o peso em um sujeito ansioso ou em necessidade do mes-mo, onde o método compreende a administração de uma quantidade de umaexendina, um agonista de exendina, ou um agonista de análogo de exendinaeficaz para ocasionar a redução de peso no sujeito. Em outra modalidade, ométodo compreende a administração crônica ou prolongada de uma quanti-dade de uma exendina, um agonista de exendina, ou um agonista de análo-go de exendina eficaz para ocasionar a redução de peso no sujeito. Aindaem outra modalidade, a redução de peso é devido a uma redução na gordu-ra corporal ou tecido adiposo sem uma redução correspondente na massacorporal magra ou massa muscular. Ainda em outra modalidade, a reduçãono peso corporal devido à perda de gordura corporal é maior que a reduçãono peso devido à perda de massa corporal magra ou massa muscular. Emuma modalidade, a redução na gordura corporal como comparado ao tecidomagro ou músculo é baseado em uma base de peso absoluto enquanto emoutra modalidade é baseado em uma porcentagem de base de peso corpo-ral. Em uma modalidade, a perda de gordura visceral é maior que a perda degordura não-visceral. Em outra modalidade, a perda de gordura não-visceralé maior que a perda de gordura visceral. Ainda em outra modalidade, o pe-dido de patente provê métodos para alterar a composição do corpo, por e-xemplo, reduzindo a taxa de gordura no tecido magro, reduzindo a porcenta-gem de gordura corporal, ou aumentando a porcentagem de tecido magroem um indivíduo.

Como usado aqui, "redução de peso" se refere a uma diminuiçãono peso corporal de um sujeito. Em uma modalidade, a diminuição no pesocorporal é um resultado de uma diminuição preferencial na gordura corporaldo sujeito. Em uma modalidade, a perda de gordura visceral é maior que aperda de gordura não-visceral. Em outra modalidade, a perda de gorduranão-visceral é maior que a perda de gordura visceral. Enquanto a invençãonão depende de qualquer redução particular no peso do sujeito, os métodosdescritos aqui irão, em várias modalidades, reduzir o peso do sujeito em pelomenos 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menoscerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo me-nos cerca de 15, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelomenos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%,ou pelo menos cerca de 70% comparado com o peso corporal do sujeito an-tes de iniciar os métodos descritos aqui. Em várias modalidades, a reduçãode peso ocorre durante um period de cerca de 1 semana, cerca de 2 sema-nas, cerca de 3 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de11 meses, cerca de 1 ano ou mais. Em outras modalidades, o sujeito podeperder cerca de 2,2 (5), cerca de 2,7 (6), cerca de 3,1 (7), cerca de 3,6 (8),cerca de 4 (9), cerca de 4,5 (10), cerca de 6,8 (15), cerca de 9 (20), cerca de11,3 (25), cerca de 13,6 (30), cerca de 15,8 (35), cerca de 18,1 (40), cercade 20,4 (45), cerca de 22,6 (50) cerca de 45,3 (100), cerca de 56,7 (125),cerca de 68 (150), cerca de 79,3 (175), cerca de 90,7 (200) ou mais quilos(libras). Uma redução no peso pode ser medida usando qualquer meio demedição reproduzível. Em uma modalidade, redução de peso pode ser me-dida calculando-se um índice de massa corporal do sujeito e comparandoeste IMC do sujeito durante um período de tempo. índice de massa corporalpode ser calculado usando qualquer método disponível, por exemplo, usan-do-se um nomograma ou dispositivo similar.

Em algumas modalidades, a exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina é dada para administração crônica. Comousado aqui, "administração crônica" se refere à administração do(s) agen-te(s) em um modo contínuo em oposição a um modo agudo, de modo amanter a concentração do plasma em necessidade de obter o efeito (ativida-de) terapêutico desejado para um período de tempo estendido. Em um as-pecto, "administração crônica" se refere à administração da exendina ou a-gonista de exendina em um modo contínuo, de modo a manter uma concen-tração no plasma a ou acima da quantidade desejada ou terapeuticamenteeficaz. Em uma modalidade, tal administração crônica mantém uma concen-tração média no plasma de exendina, agonista de exendina ou agonista deanálogo de exendina de pelo menos cerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de50 pg/ml, pelo menos cerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de 75 pg/ml, pelomenos cerca de 85 pg/ml, pelo menos cerca de 100 pg/ml, pelo menos cercade 150 pg/ml, pelo menos cerca de 170 pg/ml, pelo menos cerca de 175pg/ml, pelo menos cerca de 200 pg/ml, pelo menos cerca de 225 pg/ml, pelomenos cerca de 250 pg/ml, pelo menos cerca de 300 pg/ml, pelo menos cer-ca de 350 pg/ml, pelo menos cerca de 400 pg/ml, pelo menos cerca de 450pg/ml, pelo menos cerca de 500 pg/ml, pelo menos cerca de 550 pg/ml oupelo menos cerca de 600 pg/ml por um período de tempo estendido. Em ou-tras modalidades, a concentração média da exendina, agonista de exendinaou agonista de análogo de exendina está entre pelo menos cerca de 170pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ain-da em outras modalidades, a concentração média no plasma da exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é maior que 40pmoles/litro, maior que 50 pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro, maior que70 pmoles/litro, maior que 80 pmoles/litro, maior que 90 pmoles/litro, maiorque 100 pmoles/litro, maior que 110 pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro,maior que 130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro, ou maior que 150pmoles/litro. Ainda em modalidades adicionais, a concentração média noplasma da exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exen-dina é maior que 40 pmoles/litro mas menor que 150 pmoles/litro ou maiorque 40 pmoles/litro mas menor que 80 pmoles/litro. Em uma modalidade, aexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é e-xendina-4. Em outras modalidades, a concentração da exendina, agonistade exendina ou agonista de análogo de exendina é a concentração de umaexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina queresulta em um efeito biológico ou terapêutico, por exemplo, redução de peso,diminuição da glicose, alteração na composição do corpo, etc., equivalenteàquele observados com a dada concentração de exendina-4.

Em outra modalidade, tal administração crônica mantém umaconcentração mínima no plasma de exendina, agonista de exendina ou ago-nista de análogo de exendina a ou acima de cerca de 25 pg/ml, a ou acimade cerca de 50 pg/ml, a ou acima de cerca de 65 pg/ml, a ou acima de cercade 75 pg/ml, a ou acima de cerca de 85 pg/ml, a ou acima de cerca de 100pg/ml, a ou acima de cerca de 150 pg/ml, a ou acima de cerca de 170 pg/ml,a ou acima de cerca de 175 pg/ml, a ou acima de cerca de 200 pg/ml, a ouacima dé cerca de 225 pg/ml, a ou acima de cerca de 250 pg/ml, a ou acimade cerca de 300 pg/ml, a ou acima de cerca de 350 pg/ml, a ou acima decerca de 400 pg/ml, a ou acima de cerca de 450 pg/ml, a ou acima de cercade 500 pg/ml, a ou acima de cerca de 550 pg/ml ou a ou acima de cerca de600 pg/ml para um período de tempo estendido. Em outras modalidades, aconcentração mínima da exendina, agonista de exendina ou agonista de a-nálogo de exendina está entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/mlou entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ainda em outras mo-dalidades, a concentração mínima no plasma da exendina, agonista de e-xendina ou agonista de análogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro,maior que 50 pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro, maior que 70 pmo-les/litro, maior que 80 pmoles/litro, maior que 90 pmoles/litro, maior que 100pmoles/litro, maior que 110 pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro, maiorque 130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro, ou maior que 150 pmo-les/litro. Ainda em modalidades adicionais, a concentração mínima no plas-ma da exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendinaé maior que 40 pmoles/litro maior que 150 pmoles/litro ou maior que 40 pmo-les/litro maior que 80 pmoles/litro. Em uma modalidade, a exendina, agonistade exendina ou agonista de análogo de exendina é exendina-4. Em outrasmodalidades, a concentração da exendina, agonista de exendina ou agonis-ta de análogo de exendina e a concentração de uma exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina que resulta em um efeito bio-lógico ou terapêutico, por exemplo, redução de peso, diminuição da glicose,alteração na composição do corpo, etc., equivalente àquele observado comuma dada concentração de exendina-4.

Ainda em outra modalidade, administração crônica mantém aconcentração no plasma, média ou mínima, da exendina, agonista de exen-dina ou agonista de análogo de exendina por um período de pelo menoscerca de 12 horas ou pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelomenos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo me-nos cerca de 6, ou pelo menos cerca de 7 dias. Em outra modalidade, admi-nistração crônica mantém a concentração no plasma da exendina, agonistade exendina ou agonista de análogo de exendina por pelo menos 1, pelomenos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, ou pelo menos cerca de 4 sema-nas ou pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cercade 3 meses. Em outras modalidades, a exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina é administrada por modo contínuo. Comousado aqui, "modo contínuo" se refere à introdução da exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina no corpo, por exemplo, a cir-culação, e não o meio de administração. Assim, administração crônica porum modo contínuo pode resultar da infusão contínua, intravenosa ou subcu-taneamente; o uso de uma bomba ou sistema de medição, implantado ouexterno, para distribuição contínua ou intermitente; ou pelo uso de uma Iibe-ração estendida, liberação lenta, liberação prolongada ou formulação de lon-ga duração que é administrada, por exemplo, uma vez diariamente, duasvezes semanalmente, semanalmente, duas vezes mensalmente, mensal-mente, mês sim mês não, ou a cada três meses. Deve-se reconhecer que onível médio ou mínimo do plasma não necessita ser alcançado imediatamen-te sob administração da formulação, mas pode, em qualquer lugar, levar dehoras a dias a semanas para ser alcançado. Uma vez alcançado, a concen-tração média ou mínima no plasma é então mantida pelo período de tempodesejado para ter seu efeito terapêutico.

Como usado aqui no contexto de redução corporal ou alteraçãona composição do corpo, um "sujeito em necessidade do mesmo" é um su-jeito que está com sobrepeso ou é obeso. Como usado aqui no contexto deredução corporal ou alteração na composição do corpo, um sujeito "ansioso"é um sujeito que deseja reduzir sua taxa de gordura para tecido magro. Emuma modalidade, o sujeito é um obeso ou está com sobrepeso. Em modali-dades exemplares, um "sujeito com sobrepeso" se refere a um sujeito comum índice de massa corporal (IMC) maior que 25, ou um IMC entre 25 e 30.

Deve-se reconhecer, entretanto, que significado de sobrepeso não está limi-tado a indivíduos com um IMC maior que 25, mas se refere a qualquer sujei-to onde a perda de peso é desejável ou indicada por razões médicas ou es-téticas. Enquanto "obesidade" é geralmente definida como um índice demassa corporal superior a 30, por propósitos desta descrição, qualquer sujei-to que necessita ou deseja reduzir o peso corporal está incluído no escopode "obeso". Em uma modalidade, sujeitos que são resistentes à insulina,intolerantes à glicose ou têm qualquer forma de diabetes melitus (por exem-plo, tipo 1, 2 ou diabetes gestacional) pode se beneficiar deste método. Emoutra modalidade, um sujeito em necessidade do mesmo é obeso. Deve-senotar, entretanto, que o método descrito aqui pode ser aplicado a sujeitosque não tem e/ou não foi diagnosticado com tolerância à glicose prejudicada,resistência à insulina ou diabetes melitus.

Como usado aqui no contexto de tratamento de diabetes, redu-ção de HbAic controle de glicose sangüínea pós-prandial, diminuição daglicose de jejum e redução total da concentração de glicose sangüínea diá-ria, um sujeito em necessidade do mesmo pode incluir sujeitos com diabe-tes, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, ou sujeitos im-possibilitados de autocontrolar a glicose sangüínea.

HbA1c ou A1c ou hemoglobina glicada ou glicohémoglobina comocomumente usada na técnica se refere à hemoglobina glicosilada.

Em uma modalidade, são providos métodos para reduzir pesocorporal, reduzir a taxa de gordura para tecido magro ou reduzir o IMC, emque o método compreende administrar cronicamente uma quantidade deuma exendina, um agonista de exendina ou um agonista de análogo de e-xendina a um sujeito em necessidade ou ansioso pelo mesmo. Em uma mo-dalidade, a perda de peso atribuída à perda de gordura ou tecido adipose émaior que a perda de tecido magro. Em outra modalidade, a porcentagem deredução de peso devido à perda de massa corporal magra é menor que cer-ca de 40%, menor que cerca de 30%, menor que cerca de 20%, menor quecerca de 10%, menor que cerca de 5%, menor que cerca de 2%, menor quecerca de 1%, ou 0 % da redução de peso total. Em uma modalidade, a e-xendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é ad-minsitrado em uma liberação estendida, liberação lenta, liberação prolonga-da ou formulação de longa duração. Em uma modalidade, a exendina ouagonista de exendina é administrado em uma formulação de liberação pro-longada com base em polímero. Tais formulações de liberação prolongadacom base em polímero são descritas, por exemplo, em Pedido de PatenteU.S. ne de série 09/942.631, depositado em 31 de agosto de 2001 (agoraPatente U.S. ne 6.824.822) e Pedido de Patente relacionado ne de série11/312.371, depositado em 21 de dezembro de 2005; Pedido de PatenteProvisório U.S. ng. 60/419.388, depositado em 17 de outubro de 2002 e Pe-didos de Patente U.S. relacionados n9s de série 10/688.786 e 10/688.059depositados em 17 de outubro de 2003; Pedido de Patente Provisório U.S.n° 60/757.258, depositado em 9 de janeiro de 2006; Pedido de Patente Pro-visório U.S. n9 de série 60/563.245, depositado em 15 de abril de 2004 ePedido de Patente U.S. relacionado ns. 11/104,877, depositado em 13 deabril de 2005; e Pedido de Patente U.S. ne de série 11/107.550, depositadoem 15 de abril de 2005, as totalidades dos quais estão incorporadas aqui porreferência.

A exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo deexendina podem ser administrados por qualquer método disponível. Em umamodalidade, a exendina ou agonista de exendina é administrada de formasubcutânea.

Também são providos métodos para reduzir o peso corporalcompreendendo administrar uma quantidade de uma exendina ou agonistade exendina suficiente para alcançar um nível médio ou mínimo de plasmasangüíneo circulante de uma exendina, um agonista de exendina, ou umagonista de análogo de exendina de pelo menos cerca de 50 pg/ml por umperíodo de pelo menos cerca de 12 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 1 semana, 2semanas, 3 semanas, 1 mês, 3 meses, ou 6 meses. Um uma modalidade, osmétodos compreendem a administração de uma exendina, um agonista deexendina, ou um agonista de análogo de exendina suficiente para alcançaruma concentração média ou mínima de plasma sangüíneo circulante de pelomenos cerca de 50 pg/ml, pelo menos cerca de 65 pg/ml, pelo menos cercade 75 pg/ml, pelo menos cerca de 100 pg/ml, pelo menos cerca de 150pg/ml, pelo menos cerca de 170 pg/ml, pelo menos cerca de 175 pg/ml, pelomenos cerca de 200 pg/ml, pelo menos cerca de 225 pg/ml, pelo menos cer-ca de 250 pg/ml, pelo menos cerca de 350 pg/ml, pelo menos cerca de 400pg/ml, pelo menos cerca de 450 pg/ml, pelo menos cerca de 500 pg/ml, pelomenos cerca de 550 pg/ml ou pelo menos cerca de 600 pg/ml da exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina. Em outras moda-lidades, a concentração média ou mínima da exendina, agonista de exendi-na ou agonista de análogo de exendina está entre pelo menos cerca de170pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ain-da em outras modalidades, a concentração média ou mínima no plasma daexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é maiorque 40 pmoles/litro, maior que 50 pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro,maior que 70 pmoles/litro, maior que 80 pmoles/litro, maior que 90 pmo-les/litro, maior que 100 pmoles/litro, maior que 110 pmoles/litro, maior que120 pmoles/litro, maior que 130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro, oumaior que 150 pmoles/litro. Ainda em modalidades adicionais, a concentra-ção média ou mínima no plasma da exendina, agonista de exendina ou ago-nista de análogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro mas menor que150 pmoles/litro ou maior que 40 pmoles/litro mas menor que 80 pmoles/litro.Em uma modalidade, exendina, agonista de exendina ou agonista de análo-go de exendina é exendina-4. Em outras modalidades, a concentração daexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é aconcentração de uma exendina, agonista de exendina ou agonista de análo-go de exendina que resulta em um efeito biológico ou terapêutico, por exem-plo, redução de peso, equivalente àquele observados com uma dada con-centração de exendina-4. Em uma modalidade, as concentrações média oumínima do plasma sangüíneo circulante são alcançadas por um período decerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, ou cerca de 7 di-as. Em uma modalidade adicional, as concentrações média ou mínima noplasma são alcançadas por um período de cerca de 1, cerca de 2, cerca de3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9,cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15ou cerca de 16 semanas. Ainda em uma modalidade adicional, as concen-trações média ou mínima no plasma são alcançadas por um período de cer-ca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cercade 11, ou cerca de 12 meses. Qualquer método para determinar concentra-ções de sangue circulante de exendina ou agonista de exendina pode serempregado com os métodos reivindicados.

Também são providos métodos para tratar diabetes, por exem-plo, diabetes gestacional, tipo I ou tipo II, compreendendo administrar umaquantidade de uma exendina ou agonista de exendina suficiente para alcan-çar um nível médio ou mínimo de plasma sangüíneo circulante de uma e-xendina, um agonista de exendina, ou um agonista de análogo de exendinade pelo menos cerca de 50 pg/ml por um período de pelo menos cerca de 12horas pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menoscerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 se-manas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelomenos cerca de 3 meses, ou pelo menos cerca de 6 meses. Em uma moda-lidade, os métodos compreendem a administração de uma exendina, umagonista de exendina, ou um agonista de análogo de exendina suficientepara alcançar uma concentração média ou mínima de plasma sangüíneocirculante de pelo menos cerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 50 pg/ml,pelo menos cerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de 75 pg/ml, pelo menoscerca de 100 pg/ml, pelo menos cerca de 150 pg/ml, pelo menos cerca de170 pg/ml, pelo menos cerca de 175 pg/ml, pelo menos cerca de 200 pg/ml,pelo menos cerca de 225 pg/ml, pelo menos cerca de 250 pg/ml, pelo menoscerca de 350 pg/ml, pelo menos cerca de 400 pg/ml, pelo menos cerca de450 pg/ml, pelo menos cerca de 500 pg/ml, pelo menos cerca de 550 pg/mlou pelo menos cerca de 600 pg/ml da exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina. Em outras modalidades, a concentraçãomédia ou mínima da exendina, agonista de exendina ou agonista de análogode exendina está entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entrepelo menos cerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ainda em outras modalidades,a concentração mínima ou média no plasma de exendina, agonista de exen-dina ou agonista de análogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro, maiorque 50 pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro, maior que 70 pmoles/litro,maior que 80 pmoles/litro, maior que 90 pmoles/litro, maior que 100 pmo-les/litro, maior que 110 pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro, maior que130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro, ou maior que 150 pmoles/litro.Ainda em modalidades adicionais, a concentração mínima ou média noplasma de exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exen-dina é maior que 40 pmoles/litro mas menor que 150 pmoles/litro ou maiorque 40 pmoles/litro mas menor que 80 pmoles/litro. Em uma modalidade, aexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é e-xendina-4. Em outras modalidades, a concentração da exendina, agonistade exendina ou agonista de análogo de exendina é a concentração de umaexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina queresulta em um efeito biológico ou terapêutico, por exemplo, diminuição daglicose de jejum, redução de excursão de glicose pós-prandial, redução deHbAic etc., equivalente àquele observado com a dada concentração de e-xendina-4.

Outra modalidade provê um método de redução de níveis deglicose circulante, e em particular glicose de jejum, sem induzir perda de pe-so, redução de apetite, lentidão do esvaziamento gástrico, diminuição dosníveis de glicose pós-prandial ou qualquer combinação dos mesmos, atravésda administração de uma exendina, agonista de exendina ou agonista deanálogo de exendina para manter um nível médio ou mínimo no plasmasangüíneo de exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo deexendina de entre cerca de 25 pg/ml a cerca de 100 pg/ml ou entre cerca de50 pg/ml e cerca de 100 pg/ml. Em uma modalidade, exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina é exendina-4. Em outras mo-dalidades, a concentração de exendina, agonista de exendina ou agonistade análogo de exendina é a concentração de um exendina, agonista de e-xendina ou agonista de análogo de exendina que resulta em um efeito bioló-gico ou terapêutico, por exemplo, diminuição da glicose, especialmente, gli-cose de jejum, equivalente àquele observado com a dada concentração deexendina-4. Em uma modalidade, as concentrações média ou mínima deplasma sangüíneo circulante são alcançadas por um período de cerca de 2,cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, ou cerca de 7 dias. Em umamodalidade adicional, as concentrações média ou mínima do plasma sãoalcançadas por um período de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10,cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15 ou cerca de16 semanas. Ainda em modalidade adicional, as concentrações média oumínima do plasma são alcançadas por um período de cerca de 5, cerca de6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, ou cerca de12 meses. Em modalidades alternativas, administração de exendina, agonis-ta de exendina ou agonista de análogo de exendina como descrita aqui re-sulta em uma queda nos níveis da glicose de jejum, níveis de glicose pós-prandial ou ambos. Qualquer método para determinar concentrações desangue circulante de exendina ou agonista de exendina pode ser empregadocom os métodos reivindicados.

Modalidades adicionais provêem métodos para a redução deHbAic concentração total de glicose sangüínea média diária, glicose san-güínea de jejum e ou glicose sangüínea pós-prandial através da administra-ção, por exemplo, a um sujeito em necessidade de uma redução em HbA1c,glicose sangüínea média diária, ou glicose de jejum, uma quantidade de umaexendina ou agonista de exendina suficiente para alcançar um nível médioou mínimo do plasma sangüíneo circulante de uma exendina, um agonistade exendina, ou um agonista de análogo de exendina de pelo menos cercade 50 pg/ml por um período de pelo menos cerca de 12 horas, pelo menoscerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pe-lo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menoscerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3meses, ou pelo menos cerca de 6 meses. Em uma modalidade, os métodoscompreendem a administração de uma exendina, um agonista de exendina,ou um agonista de análogo de exendina suficiente para alcançar uma con-centração média ou mínima do plasma sangüíneo circulante de pelo menoscerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de 75pg/ml, pelo menos cerca de 100 pg/ml, pelo menos cerca de 150 pg/ml, pelomenos cerca de 170 pg/ml, pelo menos cerca de 175 pg/ml, pelo menos cer-ca de 200 pg/ml, pelo menos cerca de 225 pg/ml, pelo menos cerca de 250pg/ml, pelo menos cerca de 350 pg/ml, pelo menos cerca de 400 pg/ml, pelomenos cerca de 450 pg/ml, pelo menos cerca de 500 pg/ml, pelo menos cer-ca de 550 pg/ml ou pelo menos cerca de 600 pg/ml da exendina, agonista deexendina, ou agonista de análogo de exendina. Em outras modalidades, aconcentração média ou mínima da exendina, agonista de exendina, ou ago-nista de análogo de exendina está entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ainda emoutras modalidades, a concentração média ou mínima no plasma da exendi-na, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina é maior que40 pmoles/litro, maior que 50 pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro, maiorque 70 pmoles/litro, maior que 80 pmoles/litro, maior que 90 pmoles/litro,maior que 100 pmoles/litro, maior que 110 pmoles/litro, maior que 120 pmo-les/litro, maior que 130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro, ou maior que150 pmoles/litro. Ainda em modalidades adicionais, a concentração médiaou mínima no plasma da exendina, agonista de exendina, ou agonista deanálogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro mas menor que 150 pmo-les/litro ou maior que 40 pmoles/litro mas menor que 80 pmoles/litro. Emuma modalidade, a exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogode exendina é exendina-4. Em outras modalidades, a concentração da e-xendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina é aconcentração de uma exendina, agonista de exendina, ou agonista de aná-logo de exendina que resulta em um efeito biológico ou terapêutico, por e-xemplo, diminuição de HbAic, equivalente àquele observado com a dadaconcentração de exendina-4. Em uma modalidade, as concentrações médiae mínima do plasma sangüíneo circulante são alcançadas por um período decerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, ou cerca de 7 di-as. Em uma modalidade adicional, as concentrações média e mínima doplasma são alcançadas por um período de cerca de 1, cerca de 2, cerca de3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9,cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15ou cerca de 16 semanas. Ainda em uma modalidade adicional, as concen-trações média e mínima do plasma são alcançadas por um período de cercade 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de11, ou cerca de 12 meses. Qualquer método para determinar as concentra-ções de sangue circulante de exendina ou agonista de exendina pode serempregado com os métodos reivindicados. Em modalidades adicionais, osujeito está em necessidade ou ansioso para uma redução no peso corporal.

Adicionalmente é provido um método para reduzir o aumento naconcentração da glicose sangüínea pós-prandial comparado com a concen-tração de glicose sangüínea pré-prandial, de modo que a diferença entreconcentração de glicose sangüínea antes e após a refeição é reduzida. Istoresulta em uma diminuição da variação nas concentrações da glicose san-güínea durante o dia como determinado, por exemplo, pelo método "7 pointself" de glicose sangüínea monitorada como descrito aqui. Este métodocompreende administrar uma quantidade de uma exendina ou agonista deexendina suficiente para alcançar um nível médio ou mínimo do plasmasangüíneo circulante de uma exendina, um agonista de exendina, ou umagonista de análogo de exendina de pelo menos cerca de 50 pg/ml por umperíodo de pelo menos cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 1 dia, pelomenos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 1semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas,pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3 meses, ou pelo menoscerca de 6 meses. Em uma modalidade, os métodos compreendem adminis-trar uma exendina, um agonista de exendina, ou um agonista de análogo deexendina suficiente para alcançar uma concentração média ou mínima doplasma sangüíneo circulante de pelo menos cerca de 25 pg/ml, pelo menoscerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de 75 pg/ml, pelo menos cerca de 100pg/ml, pelo menos cerca de 150 pg/ml, pelo menos cerca de 170 pg/ml, pelomenos cerca de 175 pg/ml, pelo menos cerca de 200 pg/ml, pelo menos cer-ca de 225 pg/ml, pelo menos cerca de 250 pg/ml, pelo menos cerca de 350pg/ml, pelo menos cerca de 400 pg/ml, pelo menos cerca de 450 pg/ml, pelomenos cerca de 500 pg/ml, pelo menos cerca de 550 pg/ml ou pelo menoscerca de 600 pg/ml da exendina, agonista de exendina, ou agonista de aná-logo de exendina. Em outras modalidades, a concentração média ou mínimada exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina es-tá entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menoscerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ainda em outras modalidades, a concentra-ção média ou mínima do plasma da exendina, agonista de exendina, ou a-gonista de análogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro, maior que 50pmoles/litro, maior que 60 pmoles/litro, maior que 70 pmoles/litro, maior que80 pmoles/litro, maior que 90 pmoles/litro, maior que 100 pmoles/litro, maiorque 110 pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro, maior que 130 pmoles/litro,maior que 140 pmoles/litro, ou maior que 150 pmoles/litro. Ainda em modali-dades adicionais, a concentração média ou mínima do plasma da exendina,agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina é maior que 40pmoles/litro mas menor que 150 pmoles/litro ou maior que 40 pmoles/litromas menor que 80 pmoles/litro. Em uma modalidade, a exendina, agonistade exendina, ou agonista de análogo de exendina é exendina-4. Em outrasmodalidades, a concentração da exendina, agonista de exendina, ou agoni-sta de análogo de exendina é a concentração de uma exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina que resulta em um efeito bio-lógico ou terapêutico, por exemplo, redução das excursões da glicose san-güínea, glicose sangüínea diária média, etc., equivalente àquele observadocom a dada concentração de exendina-4. Em uma modalidade, A média oumínimo de concentrações de plasma do sangue circulante são alcançadospor um período de cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6ou cerca de 7 dias. E uma outra modalidade, a média ou mínimo de concen-trações de plasma são alcançados por um período de cerca de 1, cerca de2, , cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8,cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 13, cerca de 14 ,cerca de 15 ou cerca de 16 semanas. Ainda em uma outra modalidade, amédia ou concentrações de plasma mínimo são alcançadas por um períodode cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10 ,cerca de 11 ou cerca de 12 meses. Qualquer método para determinar con-centrações de sangue circulante de exendina ou agonista de exendina podeser empregado com os métodos reivindicados.

Em qualquer uma das modalidades ou métodos descrito aqui, asconcentrações de plasma circulante de exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina podem ser mantidas a uma dada concen-tração média de plasma ou dentro de cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de20%, ou cerca de 25% da dada concentração média de plasma. Em outrasmodalidades, as concentrações de plasma circulante são mantidas a umadada concentração média de ou a cerca de 98%, cerca de 97%, cerca de96%, cerca de 95%, cerca de 90%, cerca de 80%, cerca de 70%, ou cercade 60% da dada concentração média. Concentrações de plasma da exendi-na ou agonista de exendina podem ser medidas usando-se qualquer métododisponível ao técnico versado.

Em qualquer uma das modalidades ou métodos descritos aqui, aadminsitração da exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogode exendina é eficaz para manter um plasma circulante mínimo de exendina,agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina de pelo menoscerca de 50 pg/ml por pelo menos cerca de 12, cerca de 24 ou cerca de 48horas. Em outras modalidades, os métodos compreendem a administraçãode uma exendina, um agonista de exendina, ou um agonista de análogo deexendina suficiente para manter uma concentração mínima de plasma circu-lante de pelo menos a cerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 65 pg/ml,pelo menos cerca de 75 pg/ml, pelo menos cerca de 100 pg/ml, pelo menoscerca de 150 pg/ml, pelo menos cerca de 170 pg/ml, pelo menos cerca de175 pg/ml, pelo menos cerca de 200 pg/ml, pelo menos cerca de 225 pg/ml,pelo menos cerca de 250 pg/ml, pelo menos cerca de 350 pg/ml, pelo menoscerca de 400 pg/ml, pelo menos cerca de 450 pg/ml, pelo menos cerca de500 pg/ml, pelo menos cerca de 550 pg/ml ou pelo menos cerca de 600pg/ml da exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exen-dina. Em outras modalidades, a concentração mínima da exendina, agonistade exendina, ou agonista de análogo de exendina está entre pelo menoscerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e350 pg/ml. Ainda em outras modalidades, a concentração mínima de plasmada exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina émaior que 40 pmoles/litro, maior que 50 pmoles/litro, maior que 60 pmo-les/litro, maior que 70 pmoles/litro, maior que 80 pmoles/litro, maior que 90pmoles/litro, maior que 100 pmoles/litro, maior que 110 pmoles/litro, maiorque 120 pmoles/litro, maior que 130 pmoles/litro, maior que 140 pmoles/litro,ou maior que 150 pmoles/litro. Ainda em modalidades adicionais, a concen-tração mínima do plasma da exendina, agonista de exendina, ou agonista deanálogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro mas menor que 150 pmo-les/litro ou maior que 40 pmoles/litro mas menor que 80 pmoles/litro. Emuma modalidade, a exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogode exendina é exendina-4. Em outras modalidades, a concentração da e-xendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina é aconcentração de uma exendina, agonista de exendina, ou agonista de aná-logo de exendina que resulta em um efeito biológico ou terapêutico, por e-xemplo, redução de peso, diminuição da glicose, alteração na composiçãodo corpo, etc., equivalente àquele observado com uma dada concentraçãode exendina-4. Em certas modalidades, a concentração mínima da exendi-na, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina é mantida porum período de pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menoscerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, ou pelo menoscerca de 7 dias. Em várias modalidades, concentrações mínimas de plasmacirculante são mantida por pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3,pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelomenos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo me-nos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo me-nos cerca de 13, pelo menos cerca de 14, pelo menos cerca de 15 ou pelomenos cerca de 16 semanas. Em outras modalidades, os níveis mínimos deplasma circulante são mantidos por pelo menos cerca de 5, pelo menos cer-ca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cercade 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11 ou pelo menos cercade 12 meses. Concentrações de plasma da exendina, agonista de exendina,ou agonista de análogo de exendina podem ser medidas usando-se qual-quer método disponível ao técnico versado.

Em qualquer uma das modalidades ou métodos descritos aqui, aadministração da exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogode exendina é eficaz para manter uma média de concentrações do plasmade exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina depelo menos cerca de 50 pg/ml por pelo menos cerca de 12, pelo menos cer-ca de 24 ou pelo menos cerca de 48 horas. Em outras modalidades, os mé-todos compreendem administrar uma exendina, um agonista de exendina,ou um agonista de análogo de exendina suficiente para manter uma concen-tração média de plasma circulante de pelo menos cerca de 25 pg/ml, pelomenos cerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de 75 pg/ml, pelo menos cercade 100 pg/ml, pelo menos cerca de 150 pg/ml, pelo menos cerca de 170pg/ml, pelo menos cerca de 175 pg/ml, pelo menos cerca de 200 pg/ml, pelomenos cerca de 225 pg/ml, pelo menos cerca de 250 pg/ml, pelo menos cer-ca de 350 pg/ml, pelo menos cerca de 400 pg/ml, pelo menos cerca de 450pg/ml, pelo menos cerca de 500 pg/ml, pelo menos cerca de 550 pg/ml oupelo menos cerca de 600 pg/ml de exendina, agonista de exendina, ou ago-nista de análogo de exendina. Em outras modalidades, a concentração mé-dia da exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendinaestá entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menoscerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ainda em outras modalidades, a concentra-ção média do plasma da exendina, agonista de exendina, ou agonista deanálogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro, maior que 50 pmoles/litro,maior que 60 pmoles/litro, maior que 70 pmoles/litro, maior que 80 pmo-les/litro, maior que 90 pmoles/litro, maior que 100 pmoles/litro, maior que 110pmoles/litro, maior que 120 pmoles/litro, maior que 130 pmoles/litro, maiorque 140 pmoles/litro, ou maior que 150 pmoles/litro. Ainda em modalidadesadicionais, a concentração média do plasma da exendina, agonista de exen-dina, ou agonista de análogo de exendina é maior que 40 pmoles/litro masmenor que 150 pmoles/litro ou maior que 40 pmoles/litro mas menor que 80pmoles/litro. Em uma modalidade, a exendina, agonista de exendina, ou a-gonista de análogo de exendina é exendina-4. Em outras modalidades, aconcentração da exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo deexendina é a concentração de uma exendina, agonista de exendina, ou ago-nista de análogo de exendina que resulta em um efeito biológico ou terapêu-tico, por exemplo, redução de peso, diminuição da glicose, alteração dacomposição do corpo, etc., equivalente àquele observado com uma dadaconcentração de exendina-4. Em certas modalidades, a concentração médiada exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina émantida por um período de pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3,pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, oupelo menos cerca de 7 dias. Em várias modalidades, as concentrações mé-dias de plasma circulante são mantidas por pelo menos cerca de 2, pelomenos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo me-nos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menoscerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menoscerca de 12, pelo menos cerca de 13, pelo menos cerca de 14, pelo menoscerca de 15 ou pelo menos cerca de 16 semanas. Em modalidades adicio-nais, os níveis médios de plasma circulante são mantidos por pelo menoscerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cer-ca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cercade 11 ou pelo menos cerca de 12 meses. Concentrações de plasma da e-xendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina podemser medidas usando-se qualquer método disponível ao técnico versado.

Observa-se que os métodos descritos aqui são úteis para man-ter níveis de uma exendina, agonista de exendina, ou análogo de exendinaque controlam a glicose sangüínea de jejum com efeitos limitados, efeitosnão detectáveis ou sem indução de perda de peso, redução de apetite, dimi-nuição do esvaziamento gástrico, ou empregando controle de nível de glico-se pós-prandial. Em particular, os métodos descritos aqui são úteis para con-trolar níveis de glicose sangüínea de jejum sem induzir perda de peso. Popu-lações de pacientes beneficiando-se dos níveis de glicose sangüínea de je-jum controlados sem acompanhamento de perda de peso incluem, mas nãosão limitados a, pacientes idosos, pacientes com infecções do vírus da imu-nodeficiência humana (HIV), ou outros pacientes onde a perda de peso écontraindicado. Em uma modalidade, os métodos descritos aqui são úteis namanutenção de uma exendina, agonista de exendina, ou análogo de exendi-na a níveis, médios ou mínimos, de entre 10 pg/ml e 150 pg/ml, entre 10pg/ml e 100 pg/ml, entre 50 pg/ml e 100 pg/ml, ou entre 50 pg/ml e 150 pg/mlpara controlar a glicose sangüínea de jejum sem indução da perda de peso.Em uma modalidade, os métodos descritos aqui são úteis na manutenção deuma exendina, agonista de exendina, ou análogo de exendina a níveis, mé-dios ou mínimos, de entre 10 pg/ml e 150 pg/ml, entre 10 pg/ml e 100 pg/ml,entre 50 pg/ml e 100 pg/ml, ou entre 50 pg/ml e 150 pg/ml para controlar aglicose sangüínea de jejum sem efeitos detectáveis ou sem indução de per-da de peso, redução de apetite, diminuição do esvaziamento gástrico, e/oucontrole do nível de glicose pós-prandial. Em uma modalidade, a exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é exendina-4. Emoutras modalidades, a concentração da exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina é a concentração de exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina que resulta em um efeito bio-lógico ou terapêutico, por exemplo, diminuição da glicose, e em particularglicose de jejum, equivalente àquele observado com uma dada concentraçãode exendina-4.

Em uma modalidade, a exendina, agonista de exendina ou ago-nista de análogo de exendina é continuamente administrada. Em outra mo-dalidade, a exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de e-xendina é administrada em uma liberação lenta, liberação estendida, libera-ção prolongada ou formulação de longa duração. Em qualquer uma das mo-dalidades precedentes, a exendina, agonista de exendina ou agonista deanálogo de exendina podem ser administrados uma vez ao dia, dia sim dianão, três vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana,duas vezes ao mês, mensalmente, mês sim mês não, ou a cada três meses.Além disso, o comprimento do tempo total de administração da exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina pode ser determi-nado pela quantidade de redução de peso desejada. Assim, a exendina, a-gonista de exendina ou agonista de análogo de exendina podem ser admi-nistrados de acordo com os métodos descritos aqui por um período suficien-te para alcançar um dado peso-alvo, IMC ou composição do corpo, dosquais administração pode ser terminada. Alternativamente seguindo a metado peso-alvo, IMC ou composição do corpo, a dose da exendina, agonistade exendina ou agonista de análogo de exendina pode ser diminuída a umnível para manter o alvo desejado. Além disso, se após o peso-alvo ter sidoalcançado, o sujeito ganha novamente o peso, a quantidade de exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina pode ser aumen-tada ou, se previamente combinado, a administração pode ser reiniciada.

Como na área de controle glicêmico, a exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina podem ser administrados deacordo com os métodos descritos aqui, por um período suficiente para al-cançar um alvo HbAic, um nível de glicose de jejum-alvo, uma concentraçãototal de glicose sangüínea diária-alvo, etc., após o qual a concentração deplasma da exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exen-dina pode ser reduzida para um nível de manutenção ou descontinuada. Sedescontinuada, a administração pode ser retomada mais tarde se necessá-rio. Em uma modalidade, a exendina, agonista de exendina ou agonista deanálogo de exendina é administrada de acordo com métodos descritos aquipor um período suficiente para diminuir e estabilizar os níveis de glicose dejejum, reduzir ou eliminar níveis altos e mais altos de glicose de jejum desejada.Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui tambémdeterminam que a exendina, agonista de exendina ou agonista de análogode exendina é co-administrada com um ou mias agentes diabéticos orais.Tais agentes incluem, mas não são limitados a, metformina, uma sulfonilu-réia (SU), uma tiazolidinadiona (TZD) ou qualquer combinação dos mesmos.Agentes exemplares incluem pioglitazona, rosiglitazona, glibenclamida, gli-clazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, clorpropamida, e tolbutamida. Aexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina tam-bém podem ser co-administrados com insulina. Co-adminístração pode seralcançada por qualquer meio adequado ou regime de dosagem.

Em modalidade, métodos são providos para a diminuição da fre-qüência e/ou gravidade dos efeitos gastrointestinais associados com admi-nistração de exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de e-xendina compreendendo administrar cronicamente exendina, agonista deexendina ou agonista de análogo de exendina por qualquer dos métodosdescritos aqui. Às vezes, administração começando com doses baixas ouinferiores podem induzir uma tolerância à exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina administrado tal como altas does que tipi-camente permitem freqüência não-aceitável e/ou gravidade de efeitos gas-trointestinais pode ser administrada ao sujeito com efeitos gastrointestinaisreduzidos ou ausentes. Assim, observa-se que administração crônica podeser iniciada com dosagem subadequada da exendina, agonista de exendinaou agonista de análogo de exendina usando, por exemplo, uma formulaçãoque libera exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exen-dina administrados por um período de tempo onde a formulação é adminis-trada semanalmente. Por um período de semanas, os níveis de plasma deexendina, agonista de exendina ou análogo de exendina administrados au-mentarão e eventualmente alcançam uma concentração estabilizada. Emalgumas modalidades, esta estabilização está a uma concentração que nãopode ser tolerada devido aos efeitos gastrointestinais adversos se adminis-trado em uma dose única ou inicial. Qualquer formulação de liberação es-tendida adequada e regime de administração podem ser usados para alcan-çar o efeito estabilizado.

Conseqüentemente, em uma modalidade, múltiplas doses deliberação prolongada são providas de modo que cada dose sucessiva au-menta a concentração do(s) agente(s) no paciente, em que uma concentra-ção terapeuticamente eficaz do(s) agente(s) é alcançada no paciente. Emuma outra modalidade, cada dose de liberação prolongada sucessiva é ad-ministrada de modo que seus envoltórios de fase prolongada com a faseprolongada da dose anterior.

O termo "exendina" inclui peptídeos de exendina de ocorrêncianatural que são encontrados nas secreções salivares do monstro Gila. E-xendinas de interesse particular incluem exendina-3 [SEQ ID NO:2], que es-tá presente nas secreções salivares de Heloderma horridum, e exendina-4[SEQ ID NO:1], um pétideo de 39 aminoácios que é naturalmente presentenas secreções salivares de Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J. Biol.Chem., 265:20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05,1992). Exames de animal de exendina-4 mostrou que seu habilidade paradiminuir a glicose sangüínea persiste por várias horas. Exendina-4, conformeocorre nas secreções salivares do mostro Gila, é um peptídeo amidato. De-ve-se apreciar, entretanto, que exendinas, agonistas de exendina e agonis-tas de análogos de exendina para uso nos métodos descritos aqui não sãolimitados às formas de amidato, mas incluem aquela forma ácido ou qual-quer outra forma fisiologicamente ativa da molécula.

Achou-se que exendina-4 era um componente do veneno. Agoraparece que exendina-4 é desprovida de toxicidade, e em vez disso é feitaproduzida nas glândulas salivares do monstro Gila. As exendinas têm algu-mas seqeuncias de aminoácidos similares a vários membros da família pep-tídeo tipo glucagon, com a mais elevada identidade de aminoácido, 53%,sendo para GLP-1[7-36]NH2 (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55,1993).

"Atividade de agonista" de exendina como usado aqui significater atividade biológica de uma exendina, mas é entendido que a atividade doagonista pode ser menos potente ou mais potente do que a exendina natu-ral. Outros agonistas de exendina incluem, por exemplo, compostos quími-cos especialmente projetados para ativar aquele(s) receptor(es) a qual umaexendina exerce seu efeito no peso corporal, composição do corpo, glicosesangüínea, etc.

Como usado aqui, o termo "agonista de análogo de exendina" serefere a um análogo de exendina tendo atividade agonística.

O termo "insulinotrópico" como usado aqui, se refere a uma ha-bilidade para estimular a liberação de insulina na circulação.

O termo "resistência à insulina", como usado aqui, descreve umaresposta biológica anormal a uma dada concentração de insulina anormal(isto é, transporte de glicose diminuído através da membrana celular emresposta à insulina).

O termo "veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável"como usado aqui, se refere a um veículo ou adjuvante não-tóxico que podeser administrado a um paciente junto com um composto da invenção, e quenão destrói a atividade farmacológica do mesmo.

Os termos "terapêutica ou farmaceuticamente eficaz" ou "quanti-dade ou concentração terapêutica ou farmaceuticamente eficaz" se refere auma quantidade do composto descrito aqui requerido para reduzir o pesocorporal, tratar obesidade, alterar a composição do corpo, tratar diabetes,tratar tolerância à glicose prejudicada, reduzir glicose de jejum, reduzir níveisde glicose pós-prandial, HbAic inferior, ou reduzir glicose sangüínea diáriamédia em um sujeito.

Como é reconhecido aqui e na técnica, agonistas de exendina eagonistas de análogo de exendina podem ter uma atividade biológica maiorou menor que a exendina de referência tal como exendina-4. Assim, em cer-tas modalidades, a concentração da exendina, agonista de exendina ou a-gonista de análogo de exendina está em relação com uma exendina de refe-rência. Isto é, a concentração é aquela da exendina de referência ou umaconcentração de agonista de exendina ou agonista de análogo de exendinanecessário para alcançar um efeito biológico ou terapêutico equivalente àexendina de referência. Em certas modalidades, a exendina de referência éexendina-4. Em certas modalidades, a concentração da exendina, agonistade exendina ou agonista de análogo de exendina é a quantidade de exendi-na, agonistas de exendina ou análogos de exendina necessários para alcan-çar um dado efeito, tal como perda de peso, alteração na composição docorpo, ou redução da glicose sangüínea ou HbA1c que é alcançada por umadado dose de exendina-4.

Os termos "farmaceuticamente" ou "farmacologicamente aceitá-vel" se refere a entidades moleculares e composições que não produzemreações adversas, alérgicas ou outras quando administrados a um animal ouum ser humano. Como usado aqui, "veículo farmaceuticamente aceitável"inclui qualquer e todo solvente, meios de dispersão, revestimentos, agentesantibactericidas e antifúngicos, agentes isotônicos e de lenta absorção e si-milares. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamenteativas é bem-conhecido na técnica. Na medida do possível como qualquermeio convencional ou agente é compatível com o ingrediente ativo, seu usoem composições terapêuticas é observado. Ingredientes ativos suplementa-res também podem ser incorporados nas composições.

O termo "diabetes mellitus tipo 2" como usado aqui, se refere auma doença, também conhecida como diabetes mellitus não-dependente deinsulina (NIDDM) ou diabetes mellitus de adulto (AODM), em que um pacien-te tem elevadas concentrações dos níveis de açúcar no sangue.Certas seqüências de exendina são comparadas com a seqüência de GLP-1na Tabela 1.

TABELA 1

<table>table see original document page 46</column></row><table>e = helospectinA I [SEQ ID NO:5].

f = helospectinA Il [SEQ ID NO:6].

g = heloderminA (NH2) [SEQ ID NO:7].

h = Q8, Q9 heloderminA (NH2) [SEQ ID NO:8].

Como usado neste relatório descritivo, por "agonista de exendi-na" quer dizer um composto que faz surgir uma atividade biológica de umpeptídeo de referência da exendina, preferivelmente tendo uma potênciamelhor do que o peptídeo de referência da exendina, ou dentro de cinco or-dens de magnitude (mais ou menos) de potência comparada ao peptídeo dereferência da exendina, por exemplo, 4, 3, 2, ou 1 ordem de magnitude,quando avaliado pelas medidas conhecidas na técnica tais como ligação dereceptor/ estudos de concorrência. Em uma modalidade, o termo se refere aum composto que faz surgir um efeito biológico similar ao daquele do peptí-deo de referência da, por exemplo um composto (1) que tem atividade deensaio de baixar a glicose e/ou baixar o peso similar à do peptídeo de refe-rência da exendina, e (2) que opcionalmente liga especificamente em umensaio de receptor de referência ou em um ensaio de ligação competitiva ecom peptídeo de referência da exendina rotulado. Preferivelmente, o agonis-ta se ligará em tais ensaios com uma afinidade ou menos que 1 μΜ, e maispreferivelmente com uma afinidade de menos que 1-5 nM. Tais agonistaspodem compreender um polipeptídeo compreendendo um fragmento ativode um peptídeo de referência ou uma molécula química pequena. Em umamodalidade, o agonista de exendina é um peptídeo. Em outra modalidade,agonistas de exendina não incluem GLP-1 e variantes, análogos e derivadosdos mesmos. Em outra modalidade, o peptídeo dereferência é exendina-4.

O relacionamento da atividade da estrutura (SAR) da exendinafoi investigado para estruturas que podem se relacionar à atividade da exen-dina, para sua estabilidade para o metabolismo, e para o melhoramento desuas características físicas, especialmente como ela pertence à estabilidadedo peptídeo e para a amenabilidade para sistemas de distribuição alternati-vos, e vários compostos de peptídeo de agonista análogo de exendina formainventados. Agnonistas análogos de exendina incluem análogos de exendinacom atividade de agonista em que um ou mais aminoácidos de ocorrêncianatural são inseridos, eliminados ou substituídos por outro(s) aminoácido(s).Análogos de exendina exemplars são análogos de peptídeo de exendina-4.Em um aspecto, os métodos de redução do peso corporal, redução de BMI1alterando a composição corporal, tratando a diabetes, reduzindo a glicosepor jejum, ou reduzindo a glicose pós-prandial compreendem a administra-ção crônica de um análogo de exendina, preferiveImente um análogo quetem atividade de agonista, para um sujeito com necessidade do mesmo.

Análogos de exendina analogs incluem peptídeos que são codi-ficados por polinucleotídeos que expressam análogos de exendina biologi-camente ativos com atividade de agonista, como definido aqui a seguir. Porexemplo, análogos de exendina podem ser peptídeos que contêm uma oumais substituições adiçõe sou deleções de aminoácidos, comparados comreferência à exendina, por examplo, exendina-4. Em uma modalidade, o nú-mero de substituições, deleções ou adições é de 30 aminoácidos ou menos,amino ácidos ou menos, 20 aminoácidos ou menos, 15 aminoácidos oumenos, 10 aminoácidos ou menos, 5 aminoácidos ou menos ou qualquernúmero inteiro entre 30 e 1, inclusive. Em um aspecto da invenção, as subs-tituições incluem uma ou mais substituições preservativa. Uma substituição"preservativa" denota a substituição de um resíduo de aminoácido por ouresíduo similar, biologicamente ativo. Exemplos de substituições preservati-ves incluem a substituição de um resíduo hidrofóbico, tal como isoluecina,valina, leucina, ou metionina por outro, ou a substituição de um resíduo polarpor outro, tal como a substituição de arginina por lisina, ácido glutâmico poraspártico, ou glutamina por asparagina, e os similares. A tabela a seguir listade maneira ilustrativa, mas não limitante, substituições de aminoácidos con-servante.<table>table see original document page 49</column></row><table>

Também entende-se que análogos de exendina incluem os pep-tídeos descritos aqui que foram quimicamente derivados ou alterados, porexemplo, peptídeos com resíduos de aminoácidos não-naturais (por exem-pio, taurina, resíduos de aminoácidos β e γ e resíduos de aminoácidos d),modificações de grupo funcional C-terminal, tais como amidas, ésteres emodificações de cetona C-terminal e modificações de grupo funcional N-terminal, tais como aminas aciladas, bases Schiff, ou ciclizações, como en-contrado, por exemplo, no aminoácido ácido piroglutâmico.

Tais peptídeos derivatizados incluem exendinas, agonistas deexendina e agonistas de análogo de exendina conjugado com uma ou maismoléculas de polímeros, tais como polietileno glicol ("PEG") ou cadeias deácido graxo de vários comprimentos (por exemplo, estearila, palmitoíla, oc-tanoíla, etc.), ou pela adição de ácidos de poliamino, tais como poli-his, poli-arg, poli-lis, e poli-ala. Modificações nas exendinas, agonistas de exendina eagonistas de análogo de exendina também podem incluir substituintes demolécula, tais como alquilas curtas e aquilas restritas (por exemplo, adaman-tila ramificada, cíclica, fundida), e grupos aromáticos. As moléculas de polí-mero irão ter tipicamente um peso molecular variando de cerca de 500 acerca de 20,000 Dáltons.

Tais modificações de substituintes de molécula pequena e con-jugações de polímero podem ocorrer de forma singular no terminal N ou Cou nas cadeias laterais de resíduos de aminoácido dentro da seqüência depolipeptídeos. Alternativamente, pode haver locais múltiplos de derivaçãojunto com o polipeptídeo híbrido. Substituição de um ou mais aminoácidoscom lisina, ácido aspártico, ácido glutâmico ou cisteína pode prover locaisadicionais para derivação. Veja, por exemplo, Patente U.S. N9S 5.824.784 e5.824.778. Em uma modalidade, os polipeptídeos podem ser conjugados auma, duas ou três moléculas de polímero.

As moléculas de polímero podem ser ligadas a um grupo amino,carboxila ou tiol, e podem ser ligadas por terminal N ou C1 ou nas cadeiaslaterais de lisina, ácido aspártico, ácido glutâmico ou cisteína. Alternativa-mente, as moléculas de polímero podem ser ligadas com grupos diamina edicarboxílicos. Em uma modalidade, os polipeptídeos são conjugados a um,duas ou três moléculas de PEG através de um grupo amino épsilon em umaminoácido de lisina.

Também estão incluídas na presente invenção seqüências deanálogo de exendina tendo identidade de seqüência maior que 50%, identi-dade de seqüência maior que 60%, identidade de seqüência maior que 70%,identidade de seqüência maior que 80%, identidade de seqüência maior que90%, identidade de seqüência maior que 95%, identidade de seqüência mai-or que 97% ou qualquer percentual de identidade entre 50% e 97%, a umpeptídeo de exendina de referência, por exemplo, (1) SEQ ID NOS: 1 e 2; e(2) a seqüências cortadas do mesmo, em que as ditas seqüências cortadascontendo pelo menos 10 aminoácidos, pelo menos 20 aminoácidos, pelomenos 25 aminoácidos, pelo menos 30 aminoácidos, pelo menos 35 amino-ácidos, pelo menos 38 aminoácidos ou aminoácidos N-1 onde N iguala onúmero de aminoácidos no comprimento total ou peptídeo ou proteína dereferência. Como usado aqui, identidade de referência se refere a uma com-paração feita entre duas moléculas usando algoritmos padrão bem-conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o algoritmo para calcular a i-dentidade de seqüência para a presente invenção é o algoritmo Smith-Waterman, onde uma exendina, por exemplo, SEQ ID NO:1 [isto é, exendi-na-4], é usada como a seqüência de referência para definir a porcentagemda identidade de um peptídeo de comparação sobre seu comprimento. Aescolha de valores de parâmetros para combinações, má combinações, einserções ou exclusões é arbitrária, apesar de alguns valores de parâmetrosterem sido descobertos para render resultados mais biologicamente realísti-cos do que outros. Em uma modalidade, o ajuste dos valores de parâmetrospara o algoritmo Smith-Waterman é apresentado na abordagem de "seg-mentos de máxima similaridade", que usa valores de 1 para um resíduocombinado e -1/3 para um resíduo com má combinação (um resíduo sendoum nucleotídeo único ou aminoácido único). Waterman, Buli. Math. Biol. 46;473 (1984). Inserções e exclusões (indels), x, são pesados como Xk = 1 + 1/3k,onde k é o número de resíduos em uma dada inserção ou exclusão. Id.

Novos análogos de exendina com atividade agonista incluemaqueles descritos no Pedido de Patente PCT número de sériePCT/US98/16387 depositado em 6 de agosto de 1998, intitulado "NovelExendin Agonist Compounds," Pedido de Patente U.S. ns 10/181.102, quereivindica o benefício do Pedido de Patente U.S. número de série60/055.404, depositado em 8 de agosto de 1997, que são incorporados aquipor referência.

Outros novos análogos de exendina com atividade agonista in-cluem aqueles descritos no Pedido de Patente PCT número de sériePCT/US98/24210, depositado em 13 de novembro de 1998, intitulado "NovelExendin Agonist Compounds," Pedido de Patente U.S. ne 09/554.533, quereivindica o benefício do Pedido de Patente U.S. Provisório nQ 60/065.442depositado em 14 de novembro de 1997, que são incorporados aqui por re-ferência.

Ainda outros novos análogos de exendina com atividade agonis-ta incluem aqueles descritos no Pedido de Patente PCT número de sériePCT/US98/24273, depositado em 13 de novembro de 1998, intitulado "NovelExendin Agonist Compounds," Pedido de Patente U.S. n- 09/554,531, quereivindica o benefício do Pedido de Patente U.S. Provisório n9 60/066.029depositado em 14 de novembro de 1997, que são incorporados aqui por re-ferência.

Ainda outros novos análogos de exendina com atividade agonis-ta incluem aqueles descritos no Pedido de Patente PCT número de sériePCT/US97/14199, depositado em 8 de agosto de 1997, intitulado "Methodsfor Regulating Gastrointestinal Activity," Pedido de Patente U.S. N908/908.867, que é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S.número de série 08/694.954 depositado em 8 de agosto de 1996, que sãoincorporados aqui por referência.

Ainda outros análogos de exendina com atividade agonista in-cluem aqueles descritos no Pedido de Patente PCT número de sériePCT/US98/00449, depositado em 7 de janeiro de 1998, intitulado "Use ofExendins and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake," Pedido dePatente U.S. N9 09/003.869, que reivindica prioridade, do Pedido de patenteProvisório U.S. N9 60/034.90 depositado em 7 de janeiro de 1997, que sãoincorporados aqui por referência.

Ainda outros análogos de exendina com atividade agonista in-cluem aqueles descritos no Pedido de Patente PCT número de sériePCT/US01/00719, depositado em 9 de janeiro de 2001, intitulado "Use ofExendins and Agonists Thereof for Modulation of Triglyceride Leveis andTreatment of Dyslipidemia," Pedido de Patente U.S. n9 09/756.690, que rei-vindica prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. n9 60/175.365 depo-sitado em 10 de janeiro de 2000, que são incorporados aqui por referência.

Ainda outros análogos de exendina com atividade agonista in-cluem aqueles descritos no Pedido de Patente PCT número de sériePCT/US00/00902, depositado em 14 de janeiro de 2000, intitulado "NovelExendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof," Pe-dido de Patente U.S. n9 09/889.330, que reivindica prioridade do Pedido dePatente Provisório U.S. n9 60/116.380 depositado em 14 de janeiro de 1999,que são incorporados aqui por referência.

Ainda outros análogos de exendina com atividade agonista in-cluem aqueles descritos no Pedido de Patente PCT número de sériePCT/US03/16699, depositado em 28 de maio de 2003, intitulado "Novel E-xendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof," Pedidode Patente U.S. nQ 10/522.103, que reivindica prioridade do Pedido de Pa-tente U.S. n9 10/157.224 depositado em 28 de maio de 2002, que são incor-porados aqui por referência.

Ainda outros análogos de exendina com atividade de agonistaincluem aqueles descritos no Pedido PCT N- de série PCT/US00/00942 depropriedade comum, depositado no dia 14 de janeiro de 2000, intitulado "Mé-todos of Glucagon Suppression," Pedido de Patente U.S. N9 09/889.331, quereivindica a prioridade para o Pedido Provisório U.S. N9 60/132.017 deposi-tado no dia 30 de abril de 1999, que são aqui a seguir incorporados por refe-rência.

Ainda outros análogos de exendina com atividade de agonistaincluem aqueles descritos no Pedido PCT N9 de série PCT/US00/14231,depositado no dia 23 de maio de 2000, intitulado "Use of Exendins and Ago-nists Thereof for the Treatment of Gestational Diabetes Mellitus," que reivin-dica a prioridade para o Pedido Provisório U.S. N9 09/323.867 depositado nodia 1 de junho de 1999, que são aqui a seguir incorporados por referência.

Ainda outros análogos de exendina com atividade de agonistaincluem aqueles descritos no Pedido PCT N9 de série PCT/US99/02554 depropriedade comum, depositado no dia 5 de fevereiro de 1999, intitulado"Inotropic and Diuretic Effects of Exendin and GLP-1," Pedido de PatenteU.S. N9. 09/622.105, que reivindica a prioridade para o Pedido ProvisórioU.S. N9. 60/075.122 depositado no dia 13 de fevereiro de 1998, que são aquia seguir incorporados por referência.

Ainda outros análogos de exendina com atividade de agonistaincluem aqueles descritos no Pedido PCT N9. de série PCT/US05/04178 depropriedade comum depositado no dia 11 de fevereiro de 2005, intitulado"Hybrid Polypeptides with Selectáble Properties," Pedido de Patente U.S. N9.11/055.093 que são aqui a seguir incorporados por referência.

A atividade de agonistas de exendina e de agonistas análogosde exendina pode ser indicada, por exemplo, por atividade nos ensaios des-critos aqui a seguir. Os efeitos de exendinas ou agonistas de exendina sobreo peso corporal e composição corporal podem ser identificados, avaliados ourastreados para usar os métodos descritos aqui a seguir, ou outros métodosconhecidos na técnica ou equivalentes para determinar o efeito sobre o pesocorporal BMI1 glicose do sangue da composição corporal, HbA1c, etc.

Certos análogos de exendina exemplares com atividade de ago-nista incluem: exendina-4 (1-30) [SEQ ID NO:9: His Gly Glu Gly Thr Phe ThrSer Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu TrpLeu Lys Asn Gly Gly]; exendina-4 (1-30) amida [SEQ ID NO: 10: His Gly GluGly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg LeuPhe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly GIy-NH2]; exendina-4 (1-28) amida [SEQ IDNO:11: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu GluGlu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2]; 14Leul25Phe exendi-na-4 amida [SEQ ID NO:12: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu SerLys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn GlyGly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2]; 14Leul25Phe exendina-4 (1-28)amida [SEQ ID NO: 13: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys GlnLeu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2]; e14Leul22AIal25Phe exendina-4 (1-28) amida [SEQ ID NO: 14: His Gly Glu GlyThr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu AlaIle Glu Phe Leu Lys Asn-NH2].

Incluídos também dentro do escopo da presente invenção estãosais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos das fórmulas I-Vlll e com-posições farmacêuticas incluindo os ditos compostos e sais dos mesmos.

FÓRMULA I

Análogos de exendina com atividade de agonista também inclu-em aqueles descritos no Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/065.442,agora Pedido de Patente U.S. Nq 09/554.533, incluindo compostos da fórmu-la (I) [SEQ ID NO:15]:Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaai0Xaan Xaai2 Xaai3 Xaau Xaai5 Xaai6 Xaai7 Ala Xaai9 Xaa2OXaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Zi;

em que

Xaa1 é His, Arg ou Tyr;

Xaa2 é Ser, Gly1 Ala ou Thr;Xaa3 é Ala, Asp ou Glu;Xaa5 é Ala ou Thr;Xaa6 é Ala, Phe1 Tyr ou naftilalanina;Xaa7 é Thr ou Ser;Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;Xaa9 é Asp ou Glu;Xaa10 é Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met;Xaan11 é Ala ou Ser;Xaa12 é Ala ou Lys;Xaa13 é Ala ou Gln;Xaa14 é Ala, Leu, lie, pentilglicina, Val ou Met;Xaa15 é Ala ou Glu;Xaa16 é Ala ou Glu;Xaa17 é Ala ou Glu;Xaa19 é Ala ou Vai;Xaa2O é Ala ou Arg;Xaa21 é Ala or Leu;Xaa22 é Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina;Xaa23 e lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met;Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;Xaa25 é Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina;Xaa26 é Ala ou Leu;Xaa27 é Ala ou Lys;Xaa28 é Ala ou Asn;Z1 é -OH,-NH2Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

GIyGIy Xaa3I-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2 ou

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2;

Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro1 homo-prolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina; e

Pedido Serial PCT No. Pedido Serial PCT No.

Z2 é -OH ou -NH2;

uma vez que não mais do que três de Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11,Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25,Xaa26, Xaa27 e Xaa28 são Ala.

Grupos N-alquila exemplares para N-alquilglicina, N-alquil-pentilglicina e N-alquilalanina incluem grupos alquila inferior, por exemplo, de1 a cerca de 6 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono.

Análogos de Exendin exemplares incluem aqueles em que Xaa,é His ou Tyr. Mais preferivelmente Xaa1 é His.

São providos aqueles compostos em que Xaa2 é Gly.

São providos aqueles compostos em que Xaa14 é Leu1 pentilgli-cina ou Met.

Compostos exemplares são aqueles em que Xaa25 é Trp ou Phe.

Compostos exemplares são aqueles em que Xaa6 é Phe ou naf-tilalanina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina e Xaa23 é Ile ou Vai.

São providos compostos em que Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38são independentemente selecionados a partir de Pro, homoprolina, tioprolinae N-alquilalanina.Preferivelmente Z1 é-NH2.

Preferivelmente Z2 é -NH2.

De acordo com uma modalidade, são providos compostos dafórmula (I) em que Xaai é His ou Tyr1 mais preferivelmente His; Xaa2 é Gly;Xaa6 é Phe ou naftilalanina; Xaai4 é Leu, pentilglicina ou Met; Xaa22 é Pheou naftilalanina; Xaa23 é Ile ou Vai; Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são indepen-dentemente selecionados a partir de Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina. Mais preferivelmente Z1 é -NH2.

De acordo com uma modalidade, compostos exemplares inclu-em aqueles da fórmula (I) em que: Xaa1 é His ou Arg; Xaa2 és Gly ou Ala;Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa5 é Ala ou Thr; Xaa6 é Ala, Phe ou neftilalaina; Xaa7 éThr ou Ser; Xaae é Ala, Ser ou Thr; Xaag é Asp ou Glu; Xaaio é Ala, Leu oupentilglicina; Xaa11 é Ala ou Ser; Xaa12 é Ala ou Lys; Xaa13 é Ala ou Gln; Xa-a14 é Ala, Leu ou pentilglicina; Xaa15 é Ala ou Glu; Xaa16 é Ala ou Glu; Xaa17é Ala ou Glu; Xaa19 é Ala ou Vai; Xaa20 é Ala ou Arg; Xaa21 é Ala ou Leu;Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é lie, Val ou terc-butilglicina; Xaa24 é Ala,Glu ou Asp; Xaa25 é Ala, Trp ou Phe; Xaa26 é Ala ou Leu; Xaa27 é Ala ou Lys;Xaa28 é Ala ou Asn; Z1 é -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, GlyGly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly AlaXaa36 Xaa37 Xaa38-Z2; Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 sendo independentemen-te Pro homoprolina, tioprolina ou N-metilalanina; e Z2 sendo -OH ou -NH2;uma vez que não mais do que três de Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11,Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20l Xaa21, Xaa24, Xaa25,Xaa26, Xaa27 e Xaa28 sejam Ala. Outros compostos exemplares incluem a-queles publicados no pedido PCT Nq de série PCT/US98/24210, depositadono dia 13 de novembro de 1998, intitulado "Novel Exendin Agonist Compos-tos" identificados a esse respeito como compostos 2-23.

De acordo com outra modalidade, são providos compostos emque Xaa14 é Leu, lie, Val ou pentilglicina, mais preferivelmente Leu ou pentil-glicina, e Xaa25 é Phe1 Tyr ou naftilalanina, mais preferivelmente Phe ou naf-tilalanina. Esses compostos serão menos susceptíveis a degradação oxidati-va, tanto in vitro ou in vivo, como também durante a síntese do composto.

FÓRMULA II

Análogos de Exendin com atividade de agonista também inclu-em aqueles descritos no Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/066.029,agora Pedido de Patente U.S. N- 09/554.531, incluindo compostos da fórmu-la (II)ISEQ ID NO:16]:

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaai0Xaan Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa2OXaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1;

em que:

Xaa1 é His, Arg, Tyr1 Ala, Norval, Val ou Norleu;Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr;Xaa3 é Ala, Asp ou Glu;Xaa4 é Ala, Norval, Vai, Norleu or Gly;Xaa5 é Ala ou Thr;Xaa6 é Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina;Xaa7 é Thr ou Ser;Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;Xaa9 é Ala, Norval, Vai, Norleu, Asp ou Glu;Xaa10 é Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met;Xaa11 é Ala ou Ser;Xaa12 é Ala ou Lys;Xaa13 é Ala ou Gln;Xaa14 é Ala, Leu, lie, pentilglicina, Val ou Met;Xaa15 é Ala ou Glu;Xaa16 é Ala ou Glu;Xaa17 é Ala ou Glu;Xaa19 é Ala ou Vai;Xaa20 é Ala ou Arg;Xaa21 é Ala ou Leu;Xaa22 é Phe, Tyr ou naftilalanina;Xaa23 é lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met;

Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;

Xaa2S é Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa26 é Ala ou Leu;

Xaa27 é Ala ou Lys;

Xaa28 é Ala ou Asn;

Z1 é -OH,

-NH2,

Gly-Z2,

GIyGIy-Z2,

GIyGIy Xaa3I-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 or

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2;

Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro, ho-moprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina;

Xaa39 é Ser ou Tyr; e

Z2 é-OH ou-NH2;

uma vez que não mais do que três de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9,Xaaio, Xaan, Xaai2, Xaai3, Xaai4, Xaai5, Xaa16l Xaa17, Xaa19, Xaa2o, Xaa21,Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 são Ala; e desde também que, se Xaa1 éHis, Arg ou Tyr, então pelo menos um de Xaa3l Xaa4 e Xaa9 é Ala.

Grupos N-alquila exemplares para N-alquilglicina, N-alquil-pentilglicina e N-alquilalanina incluem grupos alquila inferior, por exemplo, de1 a cerca de 6 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono. Compos-tos apropriados da fórmula (II) incluem aqueles descritos no pedido Ne desérie PCT/US98/24273, depositado no dia 13 de novembro de 1998, intitula-do "Novel Exendin Agonist Compostos," Pedido de Patente U.S. N-09/554.531.

Em uma modalidade, tais análogos de exendina incluem aquelesem que Xaa1 é His, Ala ou Norval. Mais preferivelmente Xaa1 é His ou Ala.Mais preferivelmente Xaai é His.

São fornecidos aqueles compostos da fórmula (II) em que Xaa2é Gly.

é Ala.

São fornecidos aqueles compostos da fórmula (II) em que Xaa3

São fornecidos aqueles compostos da fórmula (II) em que Xaa4

São fornecidos aqueles compostos da fórmula (II) em que Xaa9é Ala.

São fornecidos aqueles compostos da fórmula (II) em que Xaaué Leu, pentilglicina ou Met.

Compostos exemplares da fórmula (II) são aqueles em que Xa-a25 é Trp ou Phe.

Compostos exemplares da fórmula (II) são aqueles em que Xaa6é Ala, Phe ou naftilalanina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; e Xaa23 é Ile ou Vai.

São fornecidos compostos da fórmula (II) em que Xaa3i, Xaa36,Xaa37 e Xaa33 são independentemente selecionados a partir de Pro, homo-prolina, tioprolina e N-alquilalanina.

Preferivelmente Z1 é -NH2.

Preferivelmente Z2 é -NH2.

De acordo com uma modalidade, são fornecidos compostos dafórmula (II) em que Xaa1 é Ala, His ou Tyr, mais preferivelmente Ala ou His;Xaa2 é Ala ou Gly; Xaa6 é Phe ou naftilalanina; Xaa14 é Ala, Leu, pentilglicinaou Met; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é Ile ou Vai; Xaa31, Xaa36, Xaa37e Xaa38 são independentemente selecionados a partir de Pro, homoprolina,tioprolina ou N-alquilalanina; e Xaa39 é Ser ou Tyr, mais preferivelmente Ser.Mais preferivelmente Z1 é -NH2.De acordo com outra modalidade, compostos exemplares inclu-em aqueles da fórmula (II) em que: Xaai é His ou Ala; Xaa2 é Gly ou Ala;Xaa3 é Ala, Asp ou Glu; Xaa4 é Ala ou Gly; Xaa5 é Ala ou Thr; Xaa6 é Phe ounaftilalanina; Xaa7 é Thr ou Ser; Xaa8 é Ala, Ser ou Thr; Xaa9 é Ala, Asp ouGlu; Xaaio é Ala, Leu ou pentilglicina; Xaan é Ala ou Ser; Xaai2 é Ala ouLys; Xaai3 é Ala ou Gln; Xaai4 é Ala, Leu, Met ou pentilglicina; Xaai5 é Alaou Glu; Xaai6 é Ala ou Glu; Xaa17 é Ala ou Glu; Xaa19 é Ala ou Vai; Xaa20 éAla ou Arg; Xaa21 é Ala ou Leu; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é lie, Valou terc-butilglicina; Xaa24 é Ala, Glu ou Asp; Xaa25 é Ala, Trp ou Phe; Xaa26 éAla ou Leu; Xaa27 é Ala ou Lys; Xaa28 é Ala ou Asn; Z1 é -OH, -NH2, Gly-Z2,Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xa-a3-i Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 ou Gly Gly Xaa31 SerSer Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2; Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 sendoindependentemente Pro homoprolina, tioprolina ou N-metilalanina; e Z2 sen-do -OH ou -NH2; uma vez que não mais do que três de Xaa3, Xaa5, Xaa6,Xaa8, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20,Xaa2-), Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 são Ala; e uma vez também que,se Xaa1 é His, Arg ou Tyr, então pelo menos um de Xaa3, Xaa4 e Xaa9 é Ala.Compostos exemplares da fórmula (II) incluem aqueles descritos no pedidoSerial No. PCT/US98/24273, depositado no dia 13 de novembro de 1998,intitulado "Novel Exendin Agonist Compostos" como tendo a seqüência deaminoácidos de SEQ ID NOS:5-93 a esse respeito que são aqui a seguirincorporados por referência.

De acordo com ainda outra modalidade, são fornecidos compos-tos da fórmula (II) em que Xaa14 é Ala, Leu, lie, Val ou pentilglicina, maispreferivelmente Leu ou pentilglicina, e Xaa25 é Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina,mais preferivelmente Phe ou naftilalanina. Esses compostos serão menossusceptíveis à degradação oxidativa, tanto in vitro ou in vivo, como tambémdurante a síntese do composto.

FÓRMULA IIIAdicionalmente, a presente invenção inclui gêneros de compos-tos mais restritos descritos no Pedido PCT N9 de série PCT/US98/24210,depositado no dia 13 de novembro de 1998, intitulado "Novel Exendin Ago-nist Compostos," Pedido de Patente U.S. N9 09/554.533, e que tem seqüên-cias de aminoácidos particulares, por exemplo, compostos da fórmula (III)[SEQ ID NO: 17]:

Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaai0Xaan Xaai2 Xaai3 Xaai4 Xaai5 Xaai6 Xaa17 Ala Xaai9Xaa2O Xaa2I Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa26-ZV;

em que:

Xaa1 é His ou Arg;Xaa2 é Gly ou Ala;

Xaa3 é Ala, Asp ou Glu;

Xaa5 é Ala ou Thr;

Xaa6 é Ala, Phe ou naftilalanina;

Xaa7 é Thr ou Ser;

Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;

Xaa9 é Asp ou Glu;

Xaa10 é Ala, Leu ou pentilglicina;

Xaa11 é Ala ou Ser;

Xaa12 é Ala ou Lys;

Xaa13 é Ala ou Gln;

Xaa14 és Ala, Leu ou pentilglicina;

Xaa15 é Ala ou Glu;

Xaa16 é Ala ou Glu;

Xaa17 é Ala ou Glu;

Xaa19 é Ala ou Vai;

Xaa20 é Ala ou Arg;

Xaa21 é Ala ou Leu;

Xaa22 é Phe ou naftilalanina;

Xaa23 é lie, Val ou terc-butilglicina;

Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;Xaa25 é Ala, Trp, ou Phe;

Xaa26 é Ala ou Leu;

Xaa27 é Ala ou Lys;

Xaa28 é Ala ou Asn;

Z1 é -OH,

-NH2,

Gly-Z2,

Gly Gly -Z2,

Gly Gly Xaa3I-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2 ou

Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2;Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente seleciona-dos a partir do grupo que consiste em Pro, homoprolina, tioprolina e N-meti-lalanina; e

uma vez que não mais do que três de Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8,Xaa10, Xaan11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaan15 Xaa16, Xaa17, Xaa18, Xaa20, Xaa21,Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 são Ala; e sais farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos.

FÓRMULA IV

Adicionalmente, a presente invenção inclui gêneros de compos-tos de peptídeos mais restritos descritos no Pedido PCT N9 de sériePCT/US98/24273, depositado em 13 de novembro de 1998, intitulado "NovelExendin Agonist Compostos," Pedido de Patente U.S. N9 09/554.531, comotendo em particular seqüências de aminoácidos, por exemplo, compostos dafórmula [IV] [SEQ ID NO: 18]:

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa5 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10Xaan Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19Xaa2O Xaa2I Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1;

em que:

Xaa1 é His ou Ala;Xaa2 é Gly ou Ala;Xaa3 é Ala, Asp ou Glu;Xaa4 é Ala ou Gly;Xaa5 é Ala ou Thr;Xaa6 é Ala, Phe ou naftilalanina;Xaa7 é Thr ou Ser;Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;Xaa9 é Ala, Asp ou Glu;Xaa10 é Ala, Leu ou pentilglicina;Xaa11 é Ala ou Ser;Xaa-12 é Ala ou Lys;Xaa13 é Ala ou Gln;Xaa14 é Ala, Leu, Met ou pentilglicina;Xaa15 é Ala ou Glu;Xaa16 é Ala ou Glu;Xaa17 é Ala ou Glu;Xaa19 é Ala ou Vai;Xaa2O é Ala ou Arg;Xaa21 é Ala ou Leu;Xaa22 é Phe ou naftilalanina;Xaa23 é Ne, Val ou terc-butilglicina;Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;Xaa25 é Ala, Trp ou Phe;Xaa26 é Ala ou Leu;Xaa27 é Ala ou Lys;Xaa28 é Ala ou Asn;

Z1 é -OH,-NH2,Gly-Z2l

Gly Gly-Z2

Gly Gly Xaa31-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Ser-Z2;

Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro, homo-prolina, tioprolina, ou N-metilalanina; eZ2 é-OH ou-NH2;

uma vez que não mais do que três de Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa10, Xaa11,Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24, Xaa25,Xaa26, Xaa27, e Xaa28 são Ala; e uma vez que, se Xaa1 é His, Arg ou Tyr,então pelo menos um de Xaa3, Xaa4 e Xaa9 é Ala; e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queXaa1 é His ou Ala. Preferivelmente1 Xaa1 é His.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queXaa2 é G ly.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queXaa4 é Ala.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queXaa9 é Ala.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queXaa-14 é Leu, pentilglicina ou Met.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queXaa25 é Trp ou Phe.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queXaa6 é Ala, Phe ou naftilalanina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; e Xaa23 é Ileou Val.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queZ1 é -NH2.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queXaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em Pro1 homoprolina, tioprolina e N-alquilalanina.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queZ2 é-NH2.

Compostos exemplares da fórmula (IV) incluem aqueles em queZ1 é -NH2.

FÓRMULA V

Também são fornecidos os compostos descritos no pedido depatente PCT PCT/US98/24210, depositado em 13 de novembro de 1998,intitulado de "Novel Exendin Agonist Compounds", pedido de patente U.S.Ne 09/554.533, incluindo os compostos da fórmula (V) [SEQ ID NO: 19]:Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaai0Xaan Xaa12 Xaai3 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1;

em que

Xaa1 é His, Arg ou Tyr ou 4-imidazopropionila;

Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Tyr;

Xaa3 é Ala, Asp ou Glu;

Xaa5 é Ala ou Tr;

Xaa6 é Ala, Fe, Tir ou naftilalanina;

Xaa7 é Tr ou Ser;

Xaa8 é Ala, Ser ou Tr;

Xaa9 é Asp ou Glu;

Xaa10 é Ala, Leu, lie, Val, pentilglicina ou Met;

Xaa11 é Ala ou Ser;

Xaa12 é Ala ou Lis;

Xaa13 é Ala ou Gln;Xaa-14 é Ala, Leu, lie, pentilglicina, Val ou Met;

Xaa15 é Ala ou Glu;

Xaa16 é Ala ou Glu;

Xaa17 é Ala ou Glu;

Xaa-19 é Ala ou Vai;

Xaa2O é Ala ou Arg;

Xaa21 é Ala, Leu ou Lis-NHe-R onde R é Lis, Arg, CrCi0 alcanoíla ou cicloalcanoíla de cadeia reta ou ramificada;

Xaa22 é Fe, Tir ou naftilalanina;

Xaa23 é lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met;

Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;

Xaa25 é Ala, Trp, Fe, Tir ou naftilalanina;

Xaa26 é Ala ou Leu;

Xaa27 é Lis, Asn, Ala ou Lis-NHe-R onde R é Lis, Arg, C1-C10 alcanoíla ou cicloalquilalcanoíla de cadeia reta ou ramificada;

X28 é Lis, Asn, Ala ou Lis-NHe-R onde R é Lis, Arg, CrCi0 alcanoíla ou cicloalquilalcanoíla de cadeia reta ou ramificada;Z1 é -OH,-NH2,Gly-Z2,Gly Gly-Z2,Gly Gly Xaa3rZ2,Gly Gly Xaa3I Ser-Z2,Gly Gly Xaa3i Ser Ser-Z2,Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly-Z2,Gly Gly Xaa3I Ser Ser Gly Ala-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2 ouGly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2;Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente seleciona-dos do grupo que consiste em Pro, homoprolina, 3Hip, 4Hip, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina e N-alquilalanina; eZ2 é-OH ou -NH2;

contanto que não mais do que três dentre Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xa-a8) Xaa10, Xaan, Xaai2, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16l Xaa17l Xaa19, Xaa2O1 Xa-a21, Xaa24l Xaa25l e Xaa26 são Ala. Também dentro do escopo da presenteinvenção estão os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmu-la (V) e as composições farmacêuticas que incluem os ditos compostos esais dos mesmos.

Análogos de exendina exemplares da fórmula (V) incluem aque-les em que Xaa1 é His, Tyr ou 4-imidazopropionila. Mais preferivelmente,Xaa1 é His.

São fornecidos aqueles compostos da fórmula (V) em que Xaa1é 4-imidazopropionila.

São fornecidos aqueles compostos da fórmula (V) em que Xaa2é G ly.

Os compostos exemplares da fórmula (V) são aqueles em queXaa14 é Leu, pentilglicina ou Met.

Os compostos exemplares da fórmula (V) são aqueles em queXaa25 é Trp ou Fe.

De acordo com uma modalidade, são fornecidos compostos dafórmula (V) em que Xaa6 é Fe ou naftilalanina; e Xaa22 é Fe ou naftilalanina;e Xaa23 é Ile ou Vai. Mais preferivelmente, Z1 é -NH2. De acordo com umamodalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (V) em que Xaa31, Xa-a36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em Pro, homoprolina, tioprolina e N-alquilalanina. Preferivel-mente, Z2 é-NH2.

Os compostos exemplares da fórmula (V) incluem aqueles emque X27 é Lis ou Lis-NHe-R onde R é Lis1 Arg, C1-C10 alcanoíla de cadeia retaou ramificada e Xaa26 é Asn ou Ala. Os compostos preferidos da fórmula (V)incluem os compostos descritos no pedido de patente PCT No. de sériePCT/US98/242101 depositado em 13 de novembro de 1998, intitulado de"Novel Exendin Agonist Compounds" pedido de patente U.S. NQ 09/554.533,e identificados nele como Composto Nos. 62-69.Os análogos de exendina fornecidos incluem aqueles em queXaa1 é His.

Fornecidos são aqueles compostos da fórmula (V) em que Xaa2é Gly.

é Ala.

Fornecidos são aqueles compostos da fórmula (V) em que Xaa3

Fornecidos são aqueles compostos da fórmula (V) em que Xaa14é Leu, pentilglicina ou Met.

Os compostos fornecidos da fórmula (V) são aqueles em queXaa2S é Trp ou Phe.

Os compostos exemplares da fórmula (V) são aqueles onde Xa-a6 é Ala, Fe ou naftilalanina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; e Xaa23 é Ile ouVal.

Fornecidos são os compostos da fórmula (V) em que Xaa3i, Xa-a36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente selecionados dentre Pro, homo-prolina, tioprolina e N-alquilalanina.

Preferivelmente, Z1 é -NH2.

Preferivelmente, Z2 é -NH2.

De acordo com uma modalidade, fornecidos são os compostosda fórmula (V) em que Xaai é His ou Tyr, mais preferivelmente His; Xaa2 éAla ou Gly; Xaa6 é Fe ou naftilalanina; Xaai4 é Ala, Leu, pentilglicina ou Met;Xaa22 é Fe ou naftilalanina; Xaa23 é Ile ou Vai; Xaa3-I, Xaa36, Xaa37 e Xaa38são selecionados independentemente dentre Pro1 homoprolina, tioprolina ouN-alquilalanina; e Xaa39 é Ser ou Tir1 mais preferivelmente Ser. Mais preferi-velmente Z1 é -NH2.

De acordo com uma modalidade, os compostos fornecidos in-cluem aqueles da fórmula (V) em que: Xaai é His; Xaa2 é Gly ou Ala; Xaa3 éAla, Asp ou Glu; Xaa4 é Gly; Xaa5 é Ala ou Tr; Xaa6 é Fe ou naftilalanina;Xaa7 é Tr ou Ser; Xaa8 é Ala, Ser ou Tr; Xaag é Asp ou Glu; Xaai0 é Ala, Leuou pentilglicina; Xaan é Ala ou Ser; Xaai2 é Ala ou Lys; Xaai3 é Ala ou Gln;Xaai4 é Ala, Leu, Met ou pentilglicina; Xaai5 é Ala ou Glu; Xaai6 é Ala ouGlu; Xaai7 é Ala ou Glu; Xaai9 é Ala ou Vai; Xaa20 é Ala ou Arg; Xaa21 é Alaou Leu; Xaa22 é Fe ou naftilalanina; Xaa23 é lie, Val ou terc-butilglicina; Xaa24é Ala, Glu ou Asp; Xaa25 é Ala, Trp ou Fe; Xaa26 é Ala ou Leu; Xaa27 é Alaou Lis; Xaa28 é Ala ou Asn; Z1 é -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xa-a3i-Z2, Gly Gly Xaa3I Ser-Z2, Gly Gly Xaa3I Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa3i SerSer Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly AlaXaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 SerSer Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 ou Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2; Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 sendo independentemen-te Pro homoprolina, tioprolina ou N-metilalanina; e Z2 sendo -OH ou -NH2;contanto que não mais do que três dentre Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa8l Xaa10,Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa20, Xaa21, Xaa24,Xaa25, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 são Ala; e contanto também que, se Xaa1 forHis, Arg ou Tyr, então pelo menos um dentre Xaa3 e Xaa4 é Ala. Os compos-tos particulares da fórmula (V) incluem aqueles descritos no pedido de pa-tente PCT No. de série PCT/US98/24210, depositado em 13 de novembrode 1998, intitulado de "Novel Exendin Agonist Compounds" e tendo as se-qüências de aminoácido identificadas nele como SEQ ID NOS:5-65 e 67-74,aqui a seguir SEQ ID NOS: 23-91.

De acordo com uma modalidade, fornecidos são os compostosda fórmula (V) onde Xaa14 é Ala, Leu, lie, Val ou pentilglicina, mais preferi-velmente Leu ou pentilglicina, e Xaa25 é Ala1 Phe1 Tyr ou naftilalanina, maispreferivelmente Phe ou naftilalanina. Estes compostos serão menos suscetí-veis à degradação oxidativa, ambos in vitro e in vivo, assim como durante asíntese do composto.

FÓRMULA Vl

Também fornecidos são os compostos de peptídeo descritos noPedido de patente PCT No. de série PCT/US98/24273, depositado em 13 denovembro de 1998, intitulado de "Novel Exendin Agonist Compounds", Pedi-do de patente U.S. NQ09/554,531, incluindo os compostos da fórmula (VI)[SEQ ID N0:20]:

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa20Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1;

em que

Xaa1 é His, Arg1 Tyr1 Ala, Norval, Val1 Norleu ou 4-imidazopro-pionila;

Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr;

Xaa3 é Ala, Asp ou Glu;

Xaa4 é Ala, Norval, Val, Norleu ou Gly;

Xaa5 é Ala ou Thr;

Xaa6 é Ala, Phe, Thr ou naftilalanina;

Xaa7 é Tyr ou Ser;

Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;

Xaa9 é Ala, Norval, Vai, Norleu, Asp ou Glu;

Xaa10 é Ala, Leu, lie, Val, pentilglicina ou Met;

Xaa11 é Ala ou Ser;

Xaa12 é Ala ou Lys;

Xaa13 é Ala ou Gln;

Xaa14 é Ala, Leu, lie, pentilglicina, Val ou Met;

Xaa15 é Ala ou Glu;

Xaai6 é Ala ou Glu;

Xaa17 é Ala ou Glu;

Xaa19 é Ala ou Vai;

Xaa20 é Ala ou Arg;

Xaa21 é Ala, Leu ou Lys-NHe-R onde R é Lys, Arg, Cm0 alcanoílaou cicloalquil-alcanoíla de cadeia reta ou ramificada;

Xaa22 é Pfe, Thr ou naftilalanina;

Xaa23 é lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met;

Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;

Xaa25 é Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa26 é Ala ou Leu;

Xaa27 é Lys, Asn, Lys-NHe-R ou Ala onde R é Lys, Arg, C1-C10alcanoíla ou cicloalquilalcanoíla de cadeia reta ou ramificada;

Xaa28 é Lys, Asn, Lys-NHe-R ou Ala onde R é Lys, Arg, C1-C10alcanoíla ou cicloalquilalcanoíla de cadeia reta ou ramificada;Z1 é -OH1-NH2,Gly-Z2,Gly Gly-Z2,Gly Gly Xaa3I-Z2,Gly Gly Xaa3I Ser-Z2,Gly Gly Xaa3I Ser Ser-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2,Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2 ouGly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2;Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente seleciona-dos do grupo que consiste em Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-'alquilglicina, N-alquilpentilglicina e N-alquilalanina;Xaa39 é Ser ou Tyr; eZ2 é -OH ou -NH2;

Contanto que não mais do que três dentre Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xa-a6, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa-|7, Xa-a19, Xaa2o, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, são Ala; e também contanto que, seXaa1 for His, Arg, Tyr, ou 4-imidazopropionila então pelo menos um dentreXaa3, Xaa4 e Xaa9 é Ala.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa1 é His, Ala, Norval ou 4-imidazopropionila. Preferivelmente, Xaa1 éHis, ou 4-imidazopropionila ou Ala, mais preferivelmente His ou 4-imida-zopropionila.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa2 é Gly.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa4 é Ala.Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa9 é Ala.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa-i4é Leu, pentilglicina ou Met.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa25 é Trp ou Phe.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa6 é Ala, Fe ou naftilalanina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; e Xaa23 éIle ou Vai.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Z1 é-NH2.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em Pro, homoprolina, tioprolina e N-alquilalanina.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa39 é Ser.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Z2 é -NH2.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Z1 é-NH2.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque Xaa2I é Lis-NHe-R onde R é Lys, Arg, C1-C10 alcanoíla de cadeia reta ouramificada.

Os compostos exemplares da fórmula (VI) incluem aqueles emque X27 é Lys ou Lys-NHe-R, onde R é Lys, Arg, CrCio alcanoíla de cadeiareta ou ramificada e X2s é Asn ou Ala.

Outros compostos da fórmula (VI) incluem aqueles descritos noPedido de patente PCT No. de série PCT/US98/24273, depositado em 13 denovembro de 1998, intitulado de "Novel Exendin Agonist Compounds" comotendo uma seqüência de aminoácido selecionada dentre aqueles identifica-dos nele como SEQ ID NOS: 95 -110, e aqui a seguir identificados comoSEQ ID NOS: 92-107.FÓRMULA Vll

Os compostos particularmente úteis de acordo com a presenteinvenção são os análogos de exendina com atividade agonista descrita noPedido de patente U.S. N9 De série 09/003.869, depositado em 7 de janeirode 1998, intitulado de "Uso de Exendins and Agonists and Agonist Thereoffor the Reduction of Food Intake", Pedido de patente U.S. N909/554.531, in-cluindo os compostos da fórmula (VII) [SEQ ID NO:21]:

Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Tr Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaai0Ser Lis Gln Xaau Glu Glu Glu Ala Val Arg LeuXaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa3ISer Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z

Em que:

Xaa1 é His, Arg ou Tyr;

Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr;

Xaa3 é Asp ou Glu;

Xaa6 é Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa7 é Tr ou Ser;

Xaa8 é Ser ou Tyr;

Xaa9 é Asp ou Glu;

Xaa10 é Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met;

Xaa14 é Leu, lie, pentilglicina, Val ou Met;

Xaa22 é Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa23 é lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met;

Xaa24 é Glu ou Asp;

Xaa25 é Trp, Phe, Tyr, ou naftilalanina;

Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro, homo-prolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina;

Xaa39 é Ser, Thr ou Tyr; e Z é -OH ou -NH2;Com a condição que o composto não tenha a fórmula de SEQ IDNOS:1 ou 2. Os grupos N-alquila preferidos para N-alquilglicina, N-alquilpen-tilglicina e N-alquilalanina incluem os grupos alquila inferior preferivelmentede 1 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 4 átomosde carbono. Também úteis na presente invenção são os sais farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos da fórmula (VII).

Os análogos de exendina exemplares incluem aqueles em queXaa1 é His ou Tyr. Mais preferivelmente Xaa1 é His.

Fornecidos são aqueles compostos em que Xaa2 é Gly.

Fornecidos são aqueles compostos em que Xaai4 é Leu, pentil-glicina ou Met.

Os compostos exemplares incluem aqueles em que Xaa2S é Trpou Phe.

Também fornecidos são os compostos onde Xaa6 é Phe ou nafti-lalanina; Xaa23 é Ile ou Val e Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independen-temente selecionados dentre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina.Preferivelmente, N-alquilalanina tem um grupo N-alquila de 1 a cerca de 6átomos de carbono.

De acordo com uma modalidade, Xaa36, Xaa37 e Xaa33 são omesmo resíduo de aminoácido.

Fornecidos são os compostos em que Xaa3g é Ser ou Tyr, maispreferivelmente Ser.

Preferivelmente Z é -NH2.

De acordo com uma modalidade, fornecidos são os compostosda fórmula (VII) em que Xaai é His ou Tyr, preferivelmente His; Xaa2 é Gly;Xaa6 é Phe ou naftilalanina; Xaai4 é Leu, pentilglicina ou Met; Xaa22 é Pheou naftilalanina; Xaa23 é Ile ou Vai; Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são indepen-dentemente selecionados dentre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alqui-lalanina; e Xaa39 é Ser ou Tyr, mais preferivelmente Ser. Mais preferivelmen-te Z é-NH2.

De acordo com uma outra modalidade, os compostos exempla-res incluem aqueles da fórmula (VII) em que: Xaai é His ou Arg; Xaa2 é Gly;Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa6 é Phe ou naftilalanina; Xaa7 é Tr ou Ser; Xaa8 é Serou Tr; Xaa9 é Asp ou Glu; Xaai0 é Leu ou pentilglicina; Xaai4 é Leu ou pen-tilglicina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é lie, Val ou t-butiltilglicina; Xa-a24 é Glu ou Asp; Xaa2S é Trp ou Phe; Xaa3-I, Xaa36, Xaa37, e Xaa38 são inde-pendentemente Pro1 homoprolina, tioprolina, ou N-metilalanina; Xaa39 é Serou Tyr: e Z é -OH ou -NH2; com a condição que o composto não tenha a fór-mula de SEQ ID NOS:1 ou 2. Mais preferivelmente Z é -NH2.

De acordo com uma outra modalidade, fornecidos são os com-postos onde Xaai4 é Leu, lie, Val ou pentilglicina, mais preferivelmente Leuou pentilglicina, e Xaa25 é Phe, Tyr ou naftilalanina, mais preferivelmente Feou naftilalanina. Acredita-se que estes compostos exibam uma duração deação e sejam menos sujeitos à degradação oxidativa, tanto in vitro e in vivo,assim como durante a síntese do composto.

FÓRMULA Vlll

Também fornecidos são os compostos descritos no pedido depatente PCT No. de série PCT/US98/16387, depositado em 6 de agosto de1998, intitulado "Novel Exendin Agonist Compounds", pedido de patenteU.S. N9 10/181.102, incluindo os compostos da fórmula (VIII) [SEQ IDNO:22]:

Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 XaaioSer Lis Gln Xaa14 Glu Glu Glu Ala Val Arg LeuXaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Leu Xaa27 Xaa28 Gly Gly Xaa3ISer Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z

em que:

Xaa1 é His, Arg1 Tyr ou 4-imidazopropionila;

Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr;

Xaa3 é Asp ou Glu;

Xaa6 é Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa7 é Thr ou Ser;

Xaa8 é Ser ou Thr;

Xaa9 é Asp ou Glu;

Xaa10 é Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met;

Xaa-14 é Leu, lie, pentilglicina, Val ou Met;

Xaa22 é Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa23 é lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met;Xaa24 é Glu ou Asp;

Xaa25 é Trp, Phe1 Tyr, ou naftilalanina;

Xaa27 é Lys, Asn1 ou Lys-NHe-R onde R é Lys, Arg, C1-C10 alca-noíla ou cicloalquilalcanoíla de cadeia reta ou ramificada;

Xaa28 é Lys, Asn, ou Lys-NHe-R onde R é Lys, Argl-C1-C10 alca-noíla ou cicloalquilalcanoíla de cadeia reta ou ramificada;Xaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro, homoprolina, 3Hip,4Hip, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina;

Xaa3g é Ser, Thr ou Tyr; e

Zé-OH ou-NH2;

Com a condição que o composto não tenha a fórmula de SEQ IDNOS: 1 ou 2. Os compostos adequados da fórmula (VIII) incluem os com-postos descritos no Pedido de patente PCT No. de série PCT/US98/16387,depositado em 6 de agosto de 1998, intitulado "Compostos Agonistas deexendina," Pedido de patente U.S. Ne 10/181.102, tendo as seqüências deaminoácido de SEQ ID NOS: 5-39 nele, aqui a seguir identificadas comoSEQ ID NOS: 108-142.

Os análogos de exendina exemplares da fórmula (VIII) incluemaqueles em que Xaai é His, Tyr ou 4-imidazopropionila. Mais preferivelmen-te, Xaai é His ou 4-imidazopropionila.

Fornecidos são aqueles compostos da fórmula (VIII) em que Xa-a2 é Gly.

Fornecidos são aqueles compostos da fórmula (VIII) em que Xa-ai4 é Leu, pentilglicina ou Met.

Fornecidos são aqueles compostos da fórmula (VIII) em que Xa-a25 é Trp ou Phe.

Fornecidos são aqueles compostos da fórmula (VIII) em que

Xaa27 é Lys ou Lys-NHe-R onde R é Lys, Arg1 C1-C10 alcanoíla decadeia reta ou ramificada e Xaa28 é Asn.

Fornecidos são aqueles compostos da fórmula (VIII) em que Xa-ãe é Phe ou naftilalanina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é Ile ou Val eXaa31, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente selecionados dentrePro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina. De acordo com uma modali-dade, Xaa39 é Ser ou Tyr. Fornecidos são os compostos em que Xaa3g éSer. Preferivelmente1 Z é-NH2.

De acordo com uma modalidade, fornecidos são aqueles com-postos da fórmula (VIII) em que Xaa6 é Phe ou naftilalanina; Xaa22 é Phe ounaftilalanina; Xaa23 é Ile ou Vai; Xaa27 é Lys ou Lys-NHe-R onde R é Lys,Arg, C1-C10 alcanoíla de cadeia reta ou ramificada, e Xaa28 é Asn; e Xaa3i,Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente selecionados dentre Pro, ho-moprolina, tioprolina ou N-alquilalanina.

Em uma outra modalidade, exendinas e análogos de exendinada invenção não incluem os peptídeos da SEQ ID NOS:3-14. Em uma moda-lidade, os análogos de exendina incluem os análogos das Fórmulas (I-VIII),com a condição que os análogos não incluam os peptídeos da SEQ IDNOs:1-2.

Também úteis dentro do escopo da presente invenção são osgêneros mais específicos de compostos das fórmulas descritas, por exemn-plo, das fórmulas I até a VIII, tendo peptídeos de vários comprimentos, porexemplo, os gêneros de compostos que não incluem os peptídeos tendo umcomprimento de mais do que 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 ou 38resíduos de aminoácido.

Exendinas, agonistas análogos de exendina e agonistas de e-xendina que são peptídeos, descritos aqui a seguir podem ser preparadosatravés da purificação de peptídeo como descrito em, por exemplo, Eng, etal, J. Biol. Chem. 265:20259-62, 1990; e Eng, et ai, J. Biol. Chem.267:7402-05, 1992, que são incorporados aqui a seguir por referência. Alter-nativamente, exendinas, análogos de peptídeo de exendina e agonistas deanálogos de exendina pode ser preparados por métodos conhecidos por a-queles versados na técnica, por exemplo, como descrito em Raufman, et ai,J. Biol. Chem. 267:21432-37, 1992), que é incorporado aqui a seguir por re-ferência, usando técnicas de síntese de peptídeo de fase sólida padrão, porexemplo, usando um sintetizador de peptídeo automatizado ou semi-automatizado. Tipicamente, usando tais técnicas, um aminoácido protegidopor α-Ν-carbamoíla e um aminoácido fixado à cadeia de peptídeo em de-senvolvimento sobre uma resina são acoplados à temperatura ambiente emum solvente inerte tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona ou cloretode metileno na presença de agentes de acoplamento tais como diciclohexil-carbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol na presença de uma base tal como dii-sopropiletilamina. O grupo de proteção α-Ν-carbamoíla é removido da resinade peptídeo resultante usando um reagente tal como ácido trifluoracético oupiperidina, e a reação de acoplamento repetida com o próximo aminoácidoN-protegido desejado a ser adicionado à cadeia de peptídeo. Os grupos deN-proteção adequados são bem conhecidos na técnica com, por exemplo, t-butiloxicarbonila (tBoc) e fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc).

Os solventes, derivados de aminoácido e resina de 4-metil-benzhidril-amina usados no sintetizador de peptídeo podem ser adquiridosde Applied Biosistems Inc. (Foster City, CA). Os aminoácidos protegidos decadeia lateral a seguir podem ser adquiridos de Applied Biosystems, Inc.:BSD-112344.1-Arg(Pmc), Boc-Thr(BzI), Fmoc-Thr(t-Bu), Boc-Ser(BzI),Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr(BrZ), Fmoc-Tyr(t-Bu), Boc-Lys(CI-Z), Fmoc-Lys(Boc), Boc-Glu(Bzl), Fmoc-Glu(t-Bu), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Asn(Trt), eFmoc-GIn(Trt). Boc-His(BOM) pode ser adquirido de Applied Biosystems,Inc. ou Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisol, dimetilsulfeto, fenol, etanoditiol,e tioanisol podem ser obtidos de Aldrich Chemical Company (Milwaukee,Wl). Produtos a ar e químicos (Allentown, PA) fornecem HF. Etil éter, ácidoacético e metanol podem ser adquiridos de Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).

A síntese de peptídeo de fase sólida pode ser realizada com umsintetizador de peptídeo automático (Model 430A, Applied Biosystems Inc.,Foster City, CA) usando o sistema NMP/HOBt (Opção 1) e química tBoc ouFmoc (vide, Applied Biosystems User's Manual for the ABI 430A Peptide Sin-thesizer, Version 1.3B July 1, 1988, section 6, pp. 49-70, Applied Biosys-tems, Inc., Foster City, CA) com capeamento. As resinas de peptídeo Bocpódem ser clivadas com HF (-50°C a 0°C, 1 hora). O peptídeo pode ser ex-traído da resina com alternação de água e ácido acético, e os filtrados Iiofili-zados. As resinas de peptídeo Fmoc podem ser clivadas de acordo com osmétodos padrão (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems,Inc., 1990, pp. 6-12). Os peptídeos também podem ser unidos usando umAdvanced Chem Tech Syntesizer (Model MPS 350, Louisville, Kentucki).

Os peptídeos podem ser purificados por RP-HPLC (preparativa eanalítica) usando um sistema Waters Delta Prep 3000. Uma coluna prepara-tiva C4, C8 ou C18 (10 μ, 2,2 χ 25 cm; Vidac, Hesperia, CA) pode ser usadapara isolar os peptídeos, e a pureza pode ser determinada usando uma co-luna analítica C4, C8 ou C18 (5 μ, 0,46 χ 25 cm; Vidac). Os solventes(A=0,1% de TFA/água e B=O,1% de TFA/CH3CN) podem ser distribuídospara a coluna analítica em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min e para a colunapreparativa em 15 ml/min. As analises de aminoácido podem ser realizadasno sistema Waters Pico Tag e processadas usando um programa Maxima.Os peptídeos podem ser hidrolisados pela hidrólise do ácido de fase de va-por (115°C, 20 - 24 h). os hidrolisados podem ser derivados e analisados pormétodos padrão (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual of AdvancedTechniques for Amino Acid Analysis, pp. 11-52, Millipore Corporation, Mil-ford, MA (1989)). A análise de bombardeio de átomo rápida pode ser reali-zada por M-Scan, Incorporated (West Chester, PA). A calibração de massapode ser realizada usando o iodeto de césio ou iodeto de cáesio / glicerol. Aanálise de ionização de dessorção de plasma usando o tempo de detecçãode vôo pode ser realizada em um espectômetro de massa Applied Biosys-tems Bio-Ion 20. A espectroscopia de massa por eletrospray pode ser reali-zada em uma máquina VG-Trio.

Exendinas, agonistas de análogos de exendina e agonistas deexendina que são peptídeos podem ser também preparados usando técni-cas de DNA recombinantes, usando os métodos agora conhecidos na técni-ca. Vide, por exemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A LaboratoryManual, 2d Ed., Cold Spring Harbor (1989). Alternativamente, tais compos-tos podem ser preparados por métodos de síntese de peptídeo de fase ho-mogênea. Os compostos de não peptídeo úteis na presente invenção podemser preparados pelos métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os ami-noácidos que contêm fosfato e os peptídeos que contêm tais aminoácidos,podem ser preparados usando métodos conhecidos na técnica. Vide, porexemplo, Bartlett e Landen, Biorg. Chem. 14:356-377 (1986).

Exendinas, agonistas de exendina ou agonistas de análogos deexendina podem ser formulados em composições farmacêuticas para a ad-ministração a indivíduos, incluindo os seres humanos. Estas composiçõesfarmacêuticas preferivelmente incluem uma quantidade de uma exendina,um agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina eficaz parareduzir o peso do corpo no indivíduo, reduzir BMI, alterar a composição docorpo, tratar o diabetes, reduzir o jejum de glicose no sangue, ou reduzir aglicose no sangue pós - prandial e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis úteis nestas composi-ções farmacêuticas incluem, por exemplo, os trocadores de íon, alumina,estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina do so-ro humano, substâncias tampão, tais como os fosfatos, a glicina, o ácidosórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos gra-xos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de prota-mina, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto desódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirroli-dona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulosede sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipro-pileno, polietileno glicol e lanolina.

As composições descritas aqui a seguir podem ser administra-das parenteral, oral, por spray para inalação, tópica, retal, nasal, bucal ouvaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parente-ral" como usado aqui a seguir inclui injeção subcutânea, intravenosa, intra-muscular, intra-articular, intra-sinuvial, intra-esternal, intratecal, intra-hepático, intralesional e intracranial ou técnicas de infusão. Em uma modali-dade, as composições são administradas por uma bomba de infusão ou inje-ção subcutânea de uma liberação lenta, liberação prolongada, liberação sus-tentada ou formulação de longa ação. Em uma modalidade, as injeções sub-cutâneas são administradas uma vez ao dia; uma vez a cada dois, três, qua-tro, cinco, ou seis dias; uma vez por semana; duas vezes ao mês; uma vezao mês; um mês sim um mês não ou de três em três meses.

Qualquer um dentre exendinas, agonistas de exendina ou ago-nistas de análogo de exendina podem ser administrados na forma de ácidoou amida. Adicionalmente, qualquer um dentre as exendinas, agonistas deexendina ou agonistas de análogo de exendina podem formar sais com vá-rios ácidos e bases orgânicas e inorgânicas. Tais sais incluem, sem limita-ção, sais preparados com ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HCI,HBr, H2SO4, H3PO4, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido fórmico, ácidometanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido maléico, ácido fumárico eácido canforsulfônico. Os sais preparados com bases incluem, sem limita-ção, sais de amônio, sais de metal alcalino, por exemplo, sais de potássio esódio, e sais alcalinos-terrosos, por exemplo, sais de magnésio e cálcio. Saisde acetato, cloridrato e trifluoracetato são exemplos particulares. Os saispodem ser formados por meios convencionais, como por reação das formasde ácido ou base livre do produto com um ou mais equivalentes da base ouácido apropriado em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel, ou emum solvente tal como água que é a seguir romovida em vácuo ou por seca-gem por congelamento por troca dos íons de um sal existente por um outroíon em uma resina de troca de íon adequada.

Em uma modalidade, a via de administração resulta em umaconcentração média de exendina de plasma, agonista de exendina ou ago-nista de análogo de exendina de mais do que ou igual a cerca de 50 pg/mlpor um período de pelo menos cerca de 12 horas, ou pelo menos cerca de 1,pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelomenos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, ou pelo menos cerca de 7 dias;pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelomenos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo me-nos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menoscerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo menoscerca de 13, pelo menos cerca de 14, pelo menos cerca de 15, ou pelo me-nos cerca de 16 semanas; or pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6,pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelomenos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, ou pelo menos cerca de 12meses. Em uma outra modalidade, a via de administração resulta em umaconcentração mínima de exendina de plasma, agonista de exendina ou ago-nista de análogo de exendina de mais do que ou igual a cerca de 50 pg/mlpor um período de pelo menos cerca de 12 horas, ou pelo menos cerca de 1,pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelomenos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, ou pelo menos cerca de 7 dias;pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelomenos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo me-nos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menoscerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo menoscerca de 13, pelo menos cerca de 14, pelo menos cerca de 15, ou pelo me-nos cerca de 16 semanas; ou pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9,pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, ou pelo menos cerca de12 meses. Qualquer via de administração pode ser usada nos presentes mé-todos desde que a administração resulte em uma concentração média deexendina de plasma, agonista de exendina ou agonista de análogo de exen-dina de pelo menos cerca de 65 pg/ml, cerca de 75 pg/ml, cerca de 85 pg/ml,cerca de 100 pg/ml, cerca de 150 pg/ml, cerca de 170 pg/ml, cerca de 175pg/ml, cerca de 200 pg/ml, cerca de 225 pg/ml, cerca de 250 pg/ml, cerca de300 pg/ml, cerca de 350 pg/ml, cerca de 400 pg/ml, cerca de 450 pg/ml, cer-ca de 500 pg/ml, cerca de 550 pg/ml, ou cerca de 600 pg/ml. Em outras mo-dalidades, a concentração média de exendina, agonista de exendina ou a-gonista de análogo de exendina está entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e600 pg/ml ou entre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 350 pg/ml. Ainda emoutras modalidades, a concentração média de plasma de exendina, agonistade exendina ou agonista de análogo de exendina é maior do que 40pmols/litro, maior do que 50 pmols/litro, maior do que 60 pmols/litro, maior doque 70 pmols/litro, maior do que 80 pmols/litro, maior do que 90 pmols/litro,maior do que 100 pmols/litro, maior do que 110 pmols/litro, maior do que 120pmols/litro, maior do que 130 pmols/litro, maior do que 140 pmols/litro, ormaior do que 150 pmols/litro. Ainda em outras modalidades, a concentraçãomédia de plasma da exendina, agonista de exendina ou agonista de análogode exendina é maior do que 40 pmols/litro, mas menor do que 150pmols/litro ou maior do que 40 pmols/litro mas menor do que 80 pmols/litro.

Em uma modalidae, a exendina, o agonista de exendina ou agonista de aná-logo de exendina é exendina-4. Em outras modalidades, a concentração deexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é aconcentração de exendina, agonista de exendina ou agonista de análogo deexendina que resulta em um efeito biológico ou terapêutico, por exemplo,redução do peso, diminuição da glicose, alteração na composição do corpo,etc., equivalentes àquelas observadas com uma concentração dada de e-xendina-4. Estas concentrações médias são mantidas por um período depelo menos cerca de 12 horas, ou pelo menos cerca de 1, pelo menos cercade 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5,pelo menos cerca de 6, ou pelo menos cerca de 7 dias; pelo menos cerca de1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4,pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelomenos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelomenos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo menos cerca de 13, pelomenos cerca de 14, pelo menos cerca de 15, ou pelo menos cerca de 16semanas; ou pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menoscerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cer-ca de 10, pelo menos cerca de 11, ou pelo menos cerca de 12 meses. Emainda uma outra modalidade, a via de administração resulta em uma concen-tração de exendina de plasma, agonista de exendina ou agonista de análogode exendina mínima sustentada de mais do que ou igual a cerca de 65pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 75 pg/ml, maior do que ou igual acerca de 85 pg/ml, cerca de 100 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 150pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 170 pg/ml, maior do que ou igual acerca de 175 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 200 pg/ml, maior doque ou igual a cerca de 225 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 250pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 300 pg/ml, maior do que ou igual acerca de 350 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 400 pg/ml, maior doque ou igual a cerca de 450 pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 500pg/ml, maior do que ou igual a cerca de 550 pg/ml, or maior do que ou iguala cerca de 600 pg/ml. Em outras modalidades, a concentração mínima deexendina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina estáentre pelo menos cerca de 170 pg/ml e 600 pg/ml ou entre pelo menos cercade 170 pg/ml e 350 pg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentraçãomínima de plasma de exendina, agonista de exendina ou agonista de análo-go de exendina é maior do que 40 pmols/litro, maior do que 50 pmols/litro,maior do que 60 pmols/litro, maior do que 70 pmols/litro, maior do que 80pmols/litro, maior do que 90 pmols/litro, maior do que 100 pmols/litro, maiordo que 110 pmols/litro, maior do que 120 pmols/litro, maior do que 130pmols/litro, maior do que 140 pmols/litro, ou maior do que 150 pmols/litro.Ainda em outras modalidades, a concentração mínima de plasma da exendi-na, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é maior doque 40 pmols/litro, mas menor do que 150 pmols/litro ou maior do que 40pmols/litro, mas menor do que 80 pmols/litro. Em uma modalidade, a exen-dina, agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina é exendina-4. Em outras modalidades, a concentração de exendina, agonista de exendi-na ou agonista de análogo de exendina é a concentração da exendina, ago-nista de exendina ou agonista de análogo de exendina que resulta em umefeito terapêutico ou biológico, por exemplo, redução de peso, diminuição deglicose, alteração na composição do corpo, etc., equivalente àquele obser-vado com uma concentração dada de exendina-4. Estas concentrações mí-nimas são sustentadas por um período de pelo menos cerca de 12 horas, oupelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelomenos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, ou pelomenos cerca de 7 dias; pelo menos cerca de cerca de 1, pelo menos cercade 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5,pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelomenos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelomenos cerca de 12, pelo menoscerca de 13, pelo menos cerca de 14, pelomenos cerca de 15, ou pelo menos cerca de 16 semanas; ou pelo menoscerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cer-ca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cercade 11, ou pelo menos cerca de 12 meses. As concentrações de exendina deplasma, agonista de exendina ou análogo de agonista de exendina podemser medidas usando qualquer método disponível.

As concentrações médias podem ser determinadas ao longo detodo o período de tempo de interesse, ou alternativamente, dentro de umasubunidade de período de tempo de interesse. Por exemplo, e sem Iimita-ção, a concentração diária média de uma exendina, agonista de exendina ouagonista de análogo de exendina por um período de uma semana, um mês,três meses, seis meses, ou um ano; a concentração semanal média por umperíodo de um mês, três meses, seis meses, nove meses ou um ano; ou aconcentração mensal média por seis meses, nove meses ou um ano; etc.Deve ser reconhecido que as concentrações médias (mídia) irão abranger asmedições individuais que estão acima ou abaixo da média. Assim, qualquermedição dada de concentração pode estar abaixo da média mínima deseja-da desde que o valor médio ao longo do período de tempo desejado estejaem ou acima do valor mínimo desejado. Como usado aqui em referência àconcentração, o termo "média ou mínima" se refere à alternativa e deve serlido como a concentração média ou a concentração mínima.

As formas injetáveis estéreis das composições desta invençãopodem ser uma suspensão oleosa ou aquosa. Estas suspensões podem serformuladas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica, usando osagentes de umectação ou dispersão adequados e os agentes de suspensão.A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensãoinjetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, nãotóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veícu-los e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, soluçãode Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixosestéreis são convenientemente empregados como um solvente ou meio desuspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo de mistura pode ser em-pregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, taiscomo o ácido pléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparaçãode injetáveis, como são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, taiscomo o óleo de oliva ou óleo de mamona, especialmente nas suas versõespolietoxiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem também con-ter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboxi-metil celulose ou agentes de dispersão similares que são comumente usa-dos na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis,incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados,tais como TWEENs, Spans e outros agentes de emulsificação ou Intensifica-dores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação deformas de dosagem sólidas, líquidas, ou outras farmaceuticamente aceitá-veis podem também ser usados para os propósitos da formulação.

As formulações parenterais podem ser uma dose de bolo única,uma infusão, ou uma dose de bolus de carga seguida por uma dose de ma-nutenção. Estas composições podem ser administradas de acordo comqualquer programa de dosagem descrito aqui a seguir.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser oral-mente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitávelincluindo, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No ca-so de comprimidos para o uso oral, os veículos comumente usados incluemlactose e amido de milho. Os agentes de lubrificação, tais como o estearatode magnésio, são também tipicamente adicionados. Para a administraçãooral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem Iactose e amido demilho seco. Quando as suspensões aquosas são exigidas para o uso oral, oingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão.Se desejado, certos agentes de adoçamento, flavorização ou coloração po-dem também ser empregados.

Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invençãopodem ser administradas na forma de supositórios para a administração re-tal. Estes podem ser preparados pela mistura do agente com um excipientenão irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido àtemperatura retal e, portanto, irão fundir no reto para liberar o fármaco. Taismateriais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser tam-bém administradas topicamente. A aplicação tópica pode ser efetuada emuma formulação de supositório retal (vide acima) ou em uma formulação deenema adequada. Emplastros transdérmicos tópicos podem ser tambémusados.

Para as aplicações tópicas, as composições farmacêuticas po-dem ser formuladas em um ungüento adequado contendo o componenteativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os veículos para aadministração tópica dos compostos desta invenção incluem óleo mineral,petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, compostode polioxipropileno, cera de emulsificação e água. Alternativamente, ascomposições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou cremeadequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos emum ou ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos adequa-dos incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbi-tano, polissorbato 60, cer de ésteres de cetila, álcool cetearílico, 2-octildode-canol, álcool benzílico, e água.

Para o uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem serformuladas como suspensões micronzadas em solução salina estéril com pHajustado isotônica, ou, preferivelmente, como soluções em solução salinaestéril com pH ajustado isotônica, com ou sem um conservante tal como clo-reto de benzilalcônio. Alternativamente, para os usos oftálmicos, as compo-sições farmacêuticas podem ser formuladas em um ungüento tal como pe-trolato.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser tam-bém administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições sãopreparadas de acordo com as técnicas bem-conhecidas na técnica da formu-lação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução sali-na, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promo-tores de absorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorcarbonetos,e/ou outros agentes de dispersão ou solubilização convencionais.

A quantidade de exendina, agonista de exendina ou agonista deanálogo de exendina que pode ser combinada com os materiais veículo paraproduzir uma forma de dosagem única irão variar dependendo do hospedei-ro tratado e do modo particular de admionistração. As composições podemser formuladas de modo que uma dosagem dentre 0.1-1000 pmols/kg depeso do corpo/minuto (quando adimistrada por infusão) de exendina, agonis-tas de exendina ou agonista de análogo de exendina é administrada a umapaciente que está recebendo estas composições. Em algumas modalidadesda invenção, a dosagem é 1-10 pmols/kg de peso de corpo/minuto (quandoadministrada por infusão). Em uma modalidade, a dosagem é 0,5-2,0pmols/kg/min quando administrada por infusão intravenosa. A composiçãopode ser administrada como uma dose única, múltiplas doses, ou ao longode um período estabelecido de tempo. Em uma modalidade, a dosagem écerca de 0,8 mg de uma formulação de longa ação contendo cerca de 5% deuma exendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina,por exemplo, exendina-4. Em uma outra modalidade, a dosagem é cerca de2,0 mg de uma formulação de longa ação contendo cerca de 5% de umaexendina, agonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina, porexemplo, exendina-4. Em modalidades adicionais, a dosagem é cerca de1,0, cerca de 1,25, cerca de 1,5, cerca de 1,75, cerca de 2,25, cerca de 2,5,cerca de 2,75, cerca de 3,0, cerca de 3,25, cerca de 3,5, cerca de 3,75, cer-ca de 4,0, cerca de 4,25, cerca de 4,5, cerca de 4,75, ou cerca de 5,0 mg deuma formulação de longa ação contendo cerca de 5% de uma exendina, a-gonista de exendina, ou agonista de análogo de exendina, por exemplo, e-xendina-4. Será reconhecido que a dosagem exata irá variar com a percen-tagem de exendina e da quantidade de veículos e/ou excipientes em umaformulação particular. Está bem dentro da habilidade daquelas pessoas ver-sadas na técnica fazer tais ajustes a fim de obter as concentrações de plas-ma desejadas de uma exendina, agonista de exendina ou agonista de aná-logo de exendina descrito aqui a seguir. Deve ser notado que qualquer com-binação de doses e meios de administração pode ser usada desde que adose em combinação com os meios de adiminstração assim como o nívelterapeuticamente eficaz desejado da exendina, agonista de exendina, ouanálogo de agonista de exendina seja alcançado.

Em uma modalidade, exendina ou agonistas de exendina ou a-nálogos dos mesmos são administrados aos pacientes identificados comoacima do peso, obeso, dibético ou uma combinação dos mesmos. Em umaoutra modalidade, a exendina ou agonistas de exendina ou análogos dosmesmos são administrados por injeção pelo menos uma vez ao dia, uma vezpor semana, ou por infusão contínua por meio de bomba. Em ainda uma ou-tra modalidade, a exendina ou agonistas de exendina ou agonistas de aná-logos de exendina são formulados para a administração de um depósitosubcutâneo ao longo de um período de dias, semanas ou meses.

Em uma outra modalidade, os agonistas de exendina ou os ago-nistas de análogos de exendina são formulados em uma liberação sustenta-da ou formulação de longa ação. Em uma modalidade, a formulação de libe-ração sustentada compreende um polímero biocompatível, uma exendina,ou agonista de análogo de exendina, e um açúcar. As formulações exempla-res são descritas no pedido de patente U.S. No de série 09/942.631, deposi-tado em 31 de agosto de 2001 (agora patente U.S. Ne 6.824.822) e pedidode patente relacionado No de série 11/312,371, depositado em 21 de de-zembro de 2005; pedido de patente provisório U.S. Ng 60/419.388, deposita-do em 17 de outubro de 2002 e pedido de patente relacionado U.S. Nos desérie 10/688.786 e 10/688.059 depositados em 17 de outubro de 2003; pedi-do de patente provisório U.S. NQ 60/757.258, depositado em 9 de janeiro de2006; pedido de patente provisório U.S. No de série 60/563.245, depositadoem 15 de abril de 2004 e Pedido de patente relacionado U.S. NQ 11/104,877,depositado em 13 de abril de 2005; e pedido de patente U.S. Ns de série11/107.550, depositado em 15 de abril de 2005, cujas totalidades são incor-poradas aqui a seguir por referência. Tais formulações podem ser adminis-tradas, por exemplo, por injeção subcutânea, uma vez por dia, a cada 2 dias,3 dias, 4 dias, 5 dias, ou 6 dias; uma vez por semansa, uma vez a cada 2semanas, ou uma vez a cada três semanas; ou uma vez por mês, um mêssim outro não, ou uma vez a cada 3 meses.

As composições de liberação sustentada podem ser preparadaspor um processo de separação de fase. O processo geral para a produçãode uma formulação de liberação sustentada ou de longa ação compreen-dendo as micropartículas que contêm uma exendina, agonista de exendinaou agonista de análogo de exendina e sacarose por um tamanho de batela-da de 1 kg é descrito abaixo.

Uma emulsão água-em-óleo é criada com a ajuda de um homo-geneizador. Os homogeneizadores adequados incluem um homogeneizadorem linha Megatron MT-V 3-65 F/FF/FF, Kinematica AG, Switzerland. A fasede água da emulsão pode ser preparada pela dissolução de uma exendina,agonista de exendina ou agonista de análogo de exendina, por exemplo,exendina-4, e excipientes tais como sacarose em água. A concentração deexendina na solução resultante pode ser de cerca de 50 mg/g a cerca de100 mg/g. Por exemplo, quando o fármaco é exendina-4, a concentração defármaco na solução pode ser de cerca de 30 g a cerca de 60 g por 600 g deágua. Em uma modalidade particular, 50 g de exendina-4 e 20 g de sacarosesão dissolvidos em 600 g de água para a irrigação (WFI). As quantidadesespecificadas listadas acima representam uma carga nominal sem o ajustepara compensar quanto à resistência específica do teor de peptídeo em re-lação ao lote de exendina-4 usado. A fase oleosa da emulsão é preparadapela dissolução do polímero de PLGA (por exemplo, 930 g de 50:50 DL4APLGA purificado (Alkermes, Inc.) em cloreto de metileno (14,6 kg ou 6% emP/P)).

A fase de água é a seguir adicionada à fase de óleo para formaruma emulsão bruta com um misturador "overhead" por cerca de três minu-tos. A seguir, a emulsão bruta é homogeneizada em aproximadamente21300 rpm à temperatura ambiente por três períodos discretos. Isto iria re-sultar em uma emulsão interna de tamanho de gotícula de menos do que 1mícron. Entende-se que a formação da emulsão interna pode ser alcançadausando qualquer meio adequado. Os meios adequados de formação de e-mulsão incluem, mas não são limitados à homogeneização como descritaacima e sonicaçao.

A etapa de coacervação é a seguir realizada pela adição de óleode silicone (21,8 kg de Dimeticona1 NF, 350 cs) ao longo de um período detempo de menos do que ou igual a cerca de 5 minutos em relação à emulsãointerna. Isto é equivalente a uma razãode 1,5:1, óleo de silicone para cloretode metileno. O cloreto de metileno da solução de polímero se divide em óleode silicone e começa a precipitar o polímero em torno da fase de água quecontém a exendina, levando à microencapsulação. As microesferas embrio-gênicas assim formadas são leves e exigem endurecimento. Freqüentemen-te, as microesferas embriogênicas são permitidas repousar por um curto pe-ríodo de tempo, poe exemplo, menos do que 1 minuto ou de cerca de 1 mi-nuto a cerca de 5 minutos antes de proceder à etapa de endurecimento damicroesfera.

As microesferas embriogênicas sao imediatamente transferidas15 para uma mistura de solvente heptano/etanol. O volume da mistura de hep-tano/etanol necessária pode ser determinada com base no tamanho de bate-Iada de microesfera, tipicamente uma razão de 16:1 de solvente hepta-no/etanol para cloreto de metileno. Por exemplo, cerca de 210 kg de heptanoe 23 kg de etanol em um tanque agitado a 3°C podem ser adicionados. Estamistura solvente endurece as microesferas ao extrair o cloreto de metilenoadicional das microesferas. Esta etapa de endurecimento pode também serreferida como interrupção brusca. Após ser interrompido bruscamente por 1hora a 3°C, a mistura de solvente é decantada e heptano fresco (13 Kg) éadicionado a 3°C e mantido por 1 hora para enxaguar o óleo de silicone re-sidual, etanol e cloreto de metileno na superfície da microesfera ou bombea-da diretamente para a etapa de coleta.

Ao final da etapa de interrupção brusca ou decantação, as mi-croesferas são transferidas e coletadas, por exemplo, em um filtro/ secador12" Sweco Farmasep Modelo F12I6. Neste exemplo, o filtro/secador usauma peneira de coleta de múltiplas camadas de 25 mícrons e é conectado aum motor que vibra a peneira durante a coleta e a secagem. Um enxágüefinal com heptano (6 Kg a 3°C) pode ser realizado para assegurar a transfe-rência de linha máxima e ra remover qualquer excesso de óleo de silicone.As microesferas podem a seguir ser secadas sob vácuo com ou sem umapurga constante de gás nitrogênio em uma taxa controlada, por exemplo, 3 a10 horas (por exemplo, 6 horas) a 3°C; 3 a 10 horas pulando para 41°C (porexemplo, 6 horas); e mantendo por um período longo (por exemplo, 80-90horas) a 41 °C.

Após a finalização da secagem, as microesferas são descarre-gadas em um vaso de coleta, peneiradas através de uma peneira de 150μm, e armazenadas em cerca de -20°C até o preenchimento.

Um processo geral alternativo para a produção de uma formula-ção de liberação sustentada ou de longa ação compreendendo as micropar-tículas contendo uma exendina, agonista de exendina ou agonista de análo-go de exendina e sacarose é como a seguir:

Uma emulsão oleo em água é criada com a ajuda de um sonica-dor. Os sonicadores adequados incluem Vibracell VCX 750 com cabeçote desonda modelo CV33, Sonics and Materials Inc., Newtown, CT. A fase de á-gua da emulsão é preparada pela dissolução de uma exendina, por exemplo,exendina-4, e excipientes tais como sacarose em água. A concentração defármaco na solução resultante pode ser de cerca de 50 mg/ml a cerca de100 mg/ml. Por exemplo, quando o farmaco é exendina-4, a concentraçãode fármaco na solução pode ser de cerca de 3,28 g a cerca de 6,55 g por65,5 g de água. Em uma modalidade particular, 5,46 g de exendina-4 e 2,18 gde sacarose são dissolvidos em 65,5 g de água para irrigação ou WFI. Asquantidades especificadas listadas acima representam um excesso de 4%em relação à carga-alvo a fim de compensar as perdas mediante a esterili-zação do filtro dos componentes. A fase de óleo da emulsão é preparadapela dissolução do polímero de PLGA (por exemplo, 97,7 g de 50:50 DL4APLGA purificado (Alkermes, Inc.)) em cloreto de metileno (1539 g ou 6%p/v).

A fase de água é a seguir adicionada à fase de óleo ao longo deum período de cerca de três minutos enquanto sonicando em amplitude de100% à temperatura ambiente. A fase de água contendo a sacarose/exen-dina-4 é carregada em um reator de coacervação. 0 reator é a seguir agita-do em 1400 a 1600 rpm, com sonicação adicional em amplitude de 100%por 2 minutos, seguido por uma parada de 30 segundos, e a seguir 1 minutomais de sonicação. Isto resulta em um tamanho de gotícula da emulsão in-terna de menos do que 0,5 mícron. Entede-se que a formação de emulsãointerna pode ser alcançada usando qualquer meio adequado. Os meios ade-quados de formação de emulsão incluem, mas não são limitados a, sonica-ção como descrito acima e homogeneização.

Uma etapa de coacervação é a seguir realizada pela adição deóleo de silicone (2294 gr de Dimeticona, NF, 350 cs) ao longo de um períodode menos do que cinco minutos à emulsão interna. Isto é equivalente à ra-zão de 1.5:1, óleo de silicone para cloreto de metileno. O cloreto de metilenoda solução de polímero se divide em um óleo de silicone e começa a precipi-tar o polímero em torno da fase de água contendo a exendina, levando àmicroencapsulação. As microesferas embriogênicas assim formadas sãoleves e exigem o endurecimento. Freqüentemente, as microesferas embrio-gênicas são permitidas repousar por um curto período de tempo, por exem-plo, de menos do que 1 minuto ou de cerca de 1 minuto a cerca de 5 minu-tos antes de proceder à etapa de endurecimento da microesfera.

As microesfers embriogênicas são a seguir imediatamente trans-feridas para uma mistura de solvente de heptano/etanol. O volume da mistu-ra de heptano/etanol necessária pode aser determinada com base no tama-nho de lote da microesfera. No presente exemplo, cerca de 22 kg de hepta-no e 2448 g de etanol em um tnque agitado a 3°C (350 a 450 rpm) são usa-dos. Esta mistura de solvente endurece as microesferas ao extrair o cloretode metileno adicional das microesferas. Esta etapa de endurecimento podetambém ser ser referida como interrupção brusca. Após ser resfriada por 1hora a 3°C, a mistura de solvente é decantada e heptano fresco (13 Kg) éadicionado a 3°C e mantida por 1 hora para enxaguar o óleo de silicone re-sidual, etanol e cloreto de metileno na superfície da microesfera.

Ao final da etapa de enxágüe, as microesferas são trnsferidas ecoletadas, por exemplo, em uma peneira de múltiplas camadas de 20 mí-crons de 15,24 cm (6") de diâmetro dentro da câmara de secagem moldadaem cone que atua como um filtro fechado. Um enxágüe final com heptano (6Kg a 4°C) é realizado para garantir a trnsferência de linha máxima. As mi-croesferas são a seguir secas com uma purga constante de gás nitrogênioem uma taxa controlada, por exemplo, de acordo com o programa a seguir:18 horas a 3°C; 24 horas a 25°C; 6 horas a 35°C; e 42 horas a 38°C.

Após a finalização da secagem, as microesferas são descarre-gadas em um vaso de coleta esterilizado de aço inoxidável/teflon fixado aocone de secagem. O vcaso de coleta é vedado, removido do cone de seca-gem e armazenado a -20 ± 5°C até o preenchimento. O material restante nocone mediante a desmontagem para a limpeza é tomado para a análise doteor do fármaco.

Os exemplos não Iimitantes dos polímeros de PLG específicosadequados para o uso nos métodos gerais descritos acima são listados a -baixo. Os polímeros listados podem ser obtidos de Lakeshore Biomaterialsof Birmingham, Alabama, or Boehringer Ingelheim Farma GmbH & Co. KG,Germani, embora outras fontes possam estar disponíveis, e podem ser des-critos como a seguir:

Polímero 2A: Poli(lactídeo-co-glicolídeo); razão de 50:50 lactí-deo:glicolídeo; 12,3 kD peso em Mol; IV=O, 15 (dL/g).

Polímero 4A: Poli(lactídeo-co-glicolídeo); razão de 50:50 Iactf-deo:glicolídeo; peso em Mol 45-64 kD; IV=0,45-0,47 (dL/g).

Sabe-se na técnica (vide, por exemplo, Peptide Acylation byPoly(a-Hidróxi Esters) por Lucke et ai., Farmaceutical Research, Vol. 19, No.2, p. 175-181, February 2002) que proteínas e peptídeos os quais são incor-porados em matrizes de PLG podem ser indesejavelmente alterados (porexemplo, degradados ou quimicamente modificados) como um resultado deinteração com produtos de degradação do PLG ou impurezas restantes apósa preparação do polímero. Como tal, os polímeros de PLG usados na prepa-ração de formulações de micropartícula descrita aqui a seguir podem serpurificados antes da preparação das composições de liberação sustentadausando os métodos de purificação reconhecidos na técnica.Uma dosagem específica e o regime de tratamento para qual-quer paciente particular irá depender de uma variedade de fatores, incluindoa exendina ou agonistas de exendina ou análogos dos mesmos particulares,a idade do paciente, o peso do corpo, a saúde geral, o sexo, e dieta, e otempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e a gra-vidade da doença particular que está sendo tratada. O julgamento de taisfatores pelos profissionais de saúde está dentro da habilidade dos versadosna técnica. A quantidade de exendina ou agonistas de exendina ou análogosdos mesmos irá depender do paciente individual a ser tratado, da via de ad-ministração, do tipo de formulação, das características do composto usado,dà gravidade da doença, e do efeito desejado. As quantidades de exendinaou agonistas de exendina ou análogos dos mesmos podem ser determina-das por princípios farmacológicos e farmacocinéticos bem-conhecidos natécnica.

A fim de que a invenção descrita aqui a seguir possa ser maiscompletamente entendida, os exemplos a seguir são determinados. Deve-seentender que estes exemplos são para propósitos ilustrativos apenas e nãodevem ser construídos como limitação para esta invenção de qualquer ma-neira.

EXEMPLOS

A farmacocinética de uma fórmula de liberação de longa ação(LAR) de exenatide foi avaliada em um sentido aleatório, duplo-cego, place-bo controlado, estudo multi-centralizado em assuntos com diabetes Tipo 2. Apopulação de estudo consistia em 45 indivíduos com diabetes tipo 2 tratadoscom um regime estável de metformina ou gerenciados com modificação dedieta e exercício por, pelo menos 3 meses, anteriores à classificação. Indiví-duos, machos ou fêmeas, eram em idade de 18 a 75 anos com uma massacorporal de índex ( BMI) de 25 kg/m2 a 45 kg/m2, inclusive, em classificaçãoe HbAicde 7,1% a 11,0%, inclusive, em classificação. O estudo comparoumúltiplas doses de uma fórmula de liberação de longa ação de exenatideadministrada uma vez por semana por 15 semanas através de injeção sub-cutânea (SC). O estudo foi também conduzido para examinar os efeitos detal administração no peso corporal do indivíduo e jejum e concentrações deglicose após o jantar. Os indivíduos foram determinados ao acaso para osrespectivos grupos de tratamento em uma proporção de 1:1:2:2 (A1--A2IBjC[Tabela 3]) anterior ao período inicial. Durante os período duplo-cego inicialde 3 dias, os indivíduos se auto-administraram exenatide a 5 pg (grupos B eC) ou um volume equivalente de placebo (grupos A1 e A2) SC1 BID1 dentro de15 minutos anteriores às refeições de manhã e à noite. Esse período de 3dias inicial foi determinado para expôr os indivíduos à exenatide anterior àadministração de exenatide LAR para determinar se um indivíduo pode exibiruma sensibilidade aguda à exenatide.

Tabela 3

<table>table see original document page 97</column></row><table>

BID é duas vezes por dia

QW é uma vez por semana

*Dose de exenatide (exendina 4)**Dose de formulação LAR contendo 5% de exenatide (exendina-4)***Para grupos com a mesma letra foram dados volumes iguais de medica-ção.

Durante os três dias de período inicial, os indivíduos foram ins-truídos a jejuar (sem comida ou bebida, com exceção de água) por, pelomenos 8 horas começando na noite anterior de cada visita. A medicaçãoInicial (exenatide [exendina-4] 5 μg ou placebo) foi administrada SC1 BID,dentro de 15 minutos antes de refeições nas manhãs e noites. Se uma refei-ção fosse pulada, a medicação era administrada e seguida por um lanche deminutos mais tarde. Administrações foram dadas não antes que 6 horas25 separadas. Os indivíduos receberam tanto exenatide a 5 ug administradosubcutaneamente, ou uma dose de volume de placebo equivalente duas ve-zes por dia (BID). Injeção de exenatide (Exenatide BID ) usada nesse estudofoi uma solução preservada limpa, sem cor, estéril para injeção de SC con-tendo exenatide (exendina-4) em tampão de acetato de sódio, pH 4,5, 4,3%de manitol como um modificador iso-osmolalidade e 0,22% de metacresolcomo um condervante. A força da injeção de exenatide é 0,25 mg/mL deexendina-4. A injeção de placebo é a mesma da fórmula ativa de injeçãoexenatide, com exceção daquelas que o ingrediente ativo (exendina-4) éomitido.

Durante o período de tratamento da semana 15, os indivíduosreceberam semanalmente injeções subcutâneas de exenatide LAR, tanto de0,8 mg ou 2,0 mg por dose,quanto em um volume de dose equivalente deplacebo LAR. Os indivíduos foram também monitorados por 12 semanasapós o período de tratamento para segurança e avaliação farmacocinética.

O Exenatide LAR é uma fórmula de liberação sustentada de e-xenatide (exendina-4) projetada para fornecer liberação de exenatide sobreum período abrangendo de 7 a 91 dias. O Exenatide LAR usado nesse con-teúdo de estudo, em uma base p/p, 5% de exenatide, 2% de sucrose, e 93%de MEDISORB® 50:50 de ácido poli D,L-láctico co-glicólico. O frasco con-tendo o pó seco branco a esbranquiçado (2,8 mg de microesferas de exena-tide LAR) foi armazenado congelado em um freezer com uma temperaturaanotada a £p-20 ± 5°C no local de estudo. O placebo LAR foi o mesmo quea formula ativa de exenatide LAR exceto se o ingrediente ativo (exenatide)fosse substituído com 0,5% de sulfato de amônio.

Os indivíduos foram monitorados semanalmente por peso corpo-ral, sinais vitais (incluindo pressão sangüínea, velocidade do coração, velo-cidade respiratória e temperatura), exames de urina e eventos adversos.Adicionalmente, o sangue foi drenado para avaliar concentrações de plasmade exendina e glicose. HbA1c foi determinado em cada três semanas. O índi-ce de massa corporal foi calculado usando um nomograma.

Medidas de glicose de sangue auto monitorada de sete pontos(SMBG) foram executadas durante 3 dias entre Dia -7 e Dia -3, e entre aSemana 14 e Semana 15. Um perfil de 7-ponto individual SMBG circundouum dia (dentro de 15 minutos antes da refeição) e três medidas de glicoseobtidas depois da refeição (1,5 para 2 horas após a refeição) para as trêsrefeições principais do dia. A sétima medida foi tirada em 0300h.

O plasma exenatide foi quantificado por um ensaio imunossor-vente ligado por enzima "Enzym-Linked Immunosorbent Assay" (ELISA) (Fi-neman et al., Diabetes Care, 26:2370-2377, 2003) validada em LINCO Diag-nostic Services, Inc (St. Charles, Missouri). A hemoglobina glicosilada foiquantificada por Quintiles Laboratories (Smyrna, GA) usando cromatografialíquida de alto-desempenho (Davis et al., Diabetes, 27:102-107, 1978; Coleet al., Metabolism, 27:289-301, 1978). Anticorpos antiexenatide foram medi-dos em um modelo similar àquele descrito previamente (Fineman et al., Dia-betes Care, 26:2370-2377, 2003) em LINCO Diagnostic Services.

Um tamanho de amostra de 36 indivíduos foi estimado para for-necer 95% de intervalos confiáveis de aproximadamente 65 a 115 pg/mL e170 a 290 pg/mL para os meios de concentrações exenatide em estado fir-me por 0,8 e 2,0 mg de exenatide LAR, respectivamente. A população a quepretendiam tratar (ITT) compreende todos os indivíduos despropositadosque receberam, pelo menos, uma injeção de medicação Inicial, enquanto apopulação avaliada consistente de indivíduos que completaram os procedi-mentos de estudo durante a Semana 15 em consentimento com o protocolo.Estatísticas descritivas em demografias, segurança, pontos finais glicêmicose peso foram fornecidos pela população de ITT. Estatísticas descritivas parapercentagem de indivíduos alcançando hemoglobina glicosilada <7,0% emedidas de glicose automonitoradas foram executadas pela população ava-liada. Concentrações de plasma de exenatide pelo tratamento e tempo foramfornecidas por aquelas indivíduos que receberam exenatide LAR e completa-ram o estudo. Exenatide farmacocinéticas foram analisados por métodosnão comportamentais e resumidos descritivamente. Os 95% de intervalosconfiáveis para as diferenças de linha de base para Semana 15 mudam para0,8 mg e 2,0 mg de grupos exenatide LAR, como comparado ao grupo deplacebo LAR, foram calculados por hemoglobina glicosilada, glicose deplasma de peso corporal em jejum. Diferenças para as quais os 95% de in-tervalos confiáveis não incluem zero foram consideradas significantes.Concentrações de exenatide em estado constante médias (0,8mg: 111 pg/mL, 2,0 mg: 232 pg/mL) foram atingidas entre as Semanas 6 e 7e foram sustentadas dentro da escala alvo dentro do período de tratamento(Semana 15). Após finalização da fase de tratamento na Semana 15, con-centrações de exenatide decresceram constantemente, (figura 1)

Glicose de plasma em jejum foi reduzida na primeira medida a-pós administração de exenatide LAR (Semana 1), com mudanças significan-tes da linha de base para Semana 15 de -43±16mg/dL (meio±SE) e-39±9 mg/dL para os 0,8 e 2,0 mg de grupos de exenatide LAR, respectiva-mente, comparado por +18±12 mg/dL para grupo de placebo LAR. Após 15semanas de tratamento de exenatide LAR, valoresn médios da glicoseprasmática no jejem foram 143 mg/dL e 128 mg/dL nos 0,8 e 2,0 mg de gru-pos de exenatide LAR, comparados a 198 mg/dL para o grupo de placeboLAR (figura 2A).

Todos os 3 grupos (0,8 mg, 2,0 mg & placebo) tiveram perfis deglicose de sangue de auto monitoramento similares e média diária de con-centrações de glicose de sangue de meio similar em linha de base (placeboLAR: 203 mg/dL, 0,8 mg: 205 mg/dL, 2,0 mg: 195 mg/dL) (Figura 2B). PelaSemana 15, o meio de media diária de concentrações de glicose de sanguedecresceu por ambos os grupos de tratamento LAR (0,8 mg: para 165mg/dL, 2,0 mg: para 149 mg/dL) e a média de meio diária de concentraçãode glicose de sangue rosa para o grupo de placebo LAR (para 220 mg/dL).Concentrações de glucose de plasma de antes e depois do jantar decresce-ram por ambos os grupos de exenatide LA1 com a magnitude de excursõespós jantar decrescidas por tanto quanto quatro vezes com 2,0 mg exenatideLAR comparada com placebo LAR.

A hemoglobina glicosilada foi reduzida na primeira medida pós-exenatide LAR (Semana 3) para ambos os grupos de exenatide LAR e de-créscimo progressivo durante o período de tratamento (Figura 2C). NaSemana 15, hemoglobina glicosilada significante mudou da linha de base de-1,4±0,3% e -1,7+0,3% foram observados para os 0,8 e 2,0 mg de grupos deexenatide LAR, respectivamente, comparado por +0,4±0,3% para o grupo deplacebo LAR, resultando de meio de hemoglobina glicosilada de valores de7,2% e 6,6% nos 0,8 e 2,0 mg dos grupos exenatide LAR, comparados aos9,0% para o grupo placebo LAR. Oitenta e seis por cento de indivíduos comlinha de base de hemoglobina glicosilada <7% nos grupos 2,0 mg e 36% deindivíduos nos grupos de 0,8 mg alcançaram uma hemoglobina glicosiladade < 7% na Semana 15, comparado a 0% de indivíduos no grupo de placeboLAR (figura 2D).

O peso corporal decresceu progressivamente com 2,0 mg detratamento de exenatide LAR, com uma mudança significante de linha debase na Semana 15 de -3,8±1,5 kg (3,5% de peso corporal total) (Figura 3).O peso corporal foi essencialmente não modificado pelo 0,8 mg de exenatideLAR e grupos de placebo LAR.

É para ser compreendido que a presente invenção foi descritaem detalhes por meio de ilustração e exemplo no intuito de inteirar outrosversados na técnica com a invenção, seus princípios, e suas aplicações prá-ticas. Formulações e processos particulares da presente invenção não sãolimitados às prescrições das modalidades específicas apresentadas, mas, aoinvés disso, as descrições e os exemplos devem ser vistos em termos dasreivindicações que se seguem e seus equivalentes. Enquanto alguns dosexemplos e descrições acima incluem algumas conclusões sobre a maneiraque a invenção pode funcionar, o inventor não intencionou ser limitado a a-quelas conclusões e funções, mas colocam-nos em seguida apenas comoexplicações possíveis.

É para ser adicionalmente entendido que as modalidades espe-cíficas da presente invenção, como apresentadas anteriormente, não pre-tendem ser exaustivas ou Iimitantes da invenção, e que várias alternativas,modificações e variações serão aparentes àqueles versados na técnica à luzdos exemplos precedentes e da descrição detalhada. Consequentemente,essa invenção pretende adotar todas as tais alternativas, modificações evariações que estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS

<110> Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Fineman, MarkMacConell, LeighTaylor, Kristin

<120> MÉTODOS PARA TRATAR DIABETES E REDUZIR O PESO CORPORAL

<130> 0229W01

<150><151>

60/709,6042005-08-19

<150><151>

60/779,2162006-03-03

<160>

<170>

<210><211><212><213>

142

Microsoft Notepad1

39PRT

Heloderma horridum

<220><221><222><223>

<400>

MOD_RES(39) . . (39)AMIDAÇÃO

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> Heloderma suspectum<220>

<221> MOD_RES

<222> (39).. (39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 2

His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 3

<211> 30

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> M0D_RES

<222> (30)..(30)

<223> AMIDAÇÃO <400> 3 His Ala 1 Glu Gly Thr 5 Phe Thr SerGln Ala Ala Lys 20 Glu Phe Ile Ala<210> <211> <212> <213> 4 31 PRT Heloderma horridum<220> <221> <222> <223> MOD_RES (31) . . (31) AMIDAÇÃO <400> 4 Asp Leu 1 Ser Lys Gln 5 Met Glu GluTrp Leu Lys Asn 20 Gly Gly Pro Ser<210> <211> <212> <213> 5 38 PRT Heloderma horridum<400> 5 His Ser 1 Asp Ala Thr 5 Phe Thr AlaLeu Ala Leu Gln 20 Lys Tyr Leu GluPro Arg Pro Pro 35 Ser Ser

10 15

25 30

10 15

25 30

10 15

25 30

<210> 6

<211> 37

<212> PRT

<213> Heloderma horridum<400> 6

His Ser Asp Ala Thr Phe Thr Ala Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys1 5 10 15

Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Glu Ser Ile Leu Gly Ser Ser Thr Ser20 25 30

Pro Arg Pro Pro Ser35

<210> 7

<211> 35

<212> PRT

<213> Heloderma suspectum<220>

<221> M0D_RES

<222> (35)..(35)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 7

His Ser Asp Ala Ile Phe Thr Glu Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys15 10 15

Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Gly Ser Arg Thr Ser20 25 30

Pro Pro Pro35

<210> 8

<211> 35

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (35).. (35)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 8

His Ser Asp Ala Ile Phe Thr Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys1 5 10 15

Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Gly Ser Arg Thr Ser20 25 30

Pro Pro Pro35<210> <211> <212> <213> 9 30 PRT Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<400> 9His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 20<210> <211> <212> <213> 10 30 PRT Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> <222> <223> MOD_RES (30)..(30) AMIDAÇÃO<400> 10His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 20<210> <211> <212> <213> 11 28 PRT Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> <222> <223> MOD_RES (28)..(28) AMIDAÇÃO<400> 11His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 20<210> <211> 12 39<212> PRT<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (39).. (39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 12

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 13

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (28)..(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 13

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 14<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <221> M0D_RES<222> (28)..(28)<223> AMIDAÇÃO<220> <223> Exendina análoga<400> 14

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 15

<211> 38

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (1)..(1)

<223> His, Arg, ou Tyr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (2).. (2)

<223> Ser, Gly, Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (3)..(3)

<223> Ala, Asp ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (4)..(4)

<223> Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (5)..(5)

<223> Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (6)..(6)

<223> Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (7)..(7)

<223> Thr ou Ser

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (8)..(8)

<223> Ala, Ser ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (9).. (9)

<223> Asp ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (10)..(10)

<223> Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (11)..(11)

<223> Ala ou Ser<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (12).. (12)

<223> Ala ou Lys

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (13)..(13)

<223> Ala ou Gln

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (14)..(14)

<223> Ala, Leu, He, pentilglicina, Val ou Met

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (15).. (15)

<223> Ala ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (16)..(16)

<223> Ala ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (17)..(17)

<223> Ala ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (19)..(19)

<223> Ala ou Val

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (20)..(20)

<223> Ala ou Arg

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (21)..(21)

<223> Ala ou Leu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (22)..(22)

<223> Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (23).. (23)

<223> lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (24).. (24)

<223> Ala Glu ou Asp

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (25)..(25)

<223> Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina

<220><221>

DISCRIÇÃO-MISC<222><223>

(26)..(26)Ala ou Leu

<220><221><222><223>

sente

<220><221><222><223>

sente

<400>

DISCRIÇAO-MISC(27) .. (27)Ala ou Lys

DISCRIÇAO-MISC(28)..(28)

Ala ou Asn e é opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(29)..(29)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(30)..(30)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(31)..(31)

Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, Troprolina,

N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina, n-alquilalannina ou aú-e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(32)..(32)

Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(33)..(33)

Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(34)..(34)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(35)..(35)

Ala ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(36)..(38)

Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, Troprolina,

N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina, n-alquilalannina ou au-e se presente opcionalmente amidada15

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa15 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser20 25 30Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa35

<210> 16

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (1)..(1)

<223> His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val ou Norleu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MI SC

<222> (2)... (2)

<223> Ser, Gly, Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (3)..(3)

<223> Ala, Asp ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (4) . . (4)

<223> Ala, Norval, Vai, Norleu ou Gly

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (5)..(5)

<223> Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (6)..(6)

<223> Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (7)..(7)

<223> Thr ou Ser

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (8)..(8)

<223> Ala, Ser ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (9)..(9)

<223> Ala, Norva, Vai, Norleu, Asp ou Glu<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (10).. (10)

<223> Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (11).. (11)

<223> Ala ou Ser<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (12)..(12)

<223> Ala ou Lys

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (13)..(13)

<223> Ala ou Gln

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (14)..(14)

<223> Ala, Leu, He, pentilglicina, Val ou Met<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (15) . . (17)

<223> Ala ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (19).. (19)

<223> Ala ou Val

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (20).. (20)

<223> Ala ou Arg

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (21)..(21)

<223> Ala ou Leu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (22) . . (22)

<223> Phe, Tyr ou naftilalanina

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (23).. (23)

<223> He, Vai, Keu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (24).. (24)

<223> Ala, Glu ou Asp

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (25).. (25)

<223> Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (26).. (26)

<223> Ala ou Leu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (27) . . (27)

<223> Ala ou Lys

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC<222> (28)..(28)

<223> Ala ou Asn e opcional amidada<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (29)..(30)

<223> Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (31)..(31)

<223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, Troprolina,

N-alquilglicina, N-alguilpentilglicina, n-alguilalannina ou au-sente

e se presente opcionalmente amidada

<220><221><222><223>

sente

<220><221><222><223>

<400>

DISCRIÇÃO-MISC(32) .. (33)

Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(34)..(34)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(35).. (35)

Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(36). . (38)

Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, Troprolina,

N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina, n-alquilalannina ou au-e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(39)..(39)

Ser, Tyr ou ausente e se presente opcionalmente amidada16

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa35

<210> 17

<211> 38

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC<222><223>

<220><221><222><223>

(1).. (1)His ou Arg

DISCRIÇÃO-MISC(2) .. (2)Gly ou Ala

DISCRIÇÃO-MISC(3)..(3)

Ala, Asp ou Glu

DISCRIÇÃO-MISC(5)..(5)Ala ou Thr

DISCRIÇÃO-MISC(6)..(6)

Ala, Phe ou naftilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(7)..(7)Thr ou Ser

DISCRIÇÃO-MISC(8)..(8)

Ala, Ser ou Thr

DISCRIÇÃO-MISC(9) ... (9)Asp ou Glu

DISCRIÇÃO-MISC(10).. (10)

Ala, Leu ou pentilglicina

DISCRIÇÃO-MISC(11) · . (H)Ala ou Ser

DISCRIÇÃO-MISC(12) . . (12)Ala òu Lys

DISCRIÇÃO-MISC(13)..(13)Ala ou Gln

DISCRIÇÃO-MISC(14).. (14)

Ala, Leu ou pentilglicina

DISCRIÇÃO-MISC(15)..(17)Ala ou Glu<220><221><222><223>

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(19) . . (19)Ala ou Val

DISCRIÇÃO-MISC(20)..(20)Ala ou Arg

DISCRIÇÃO-MISC(21)..(21)Ala ou Leu

DISCRIÇÃO-MISC(22)..(22)

Phe ou naftilalamina

DISCRIÇÃO-MISC(23).. (23)

Ile, Val ou tert-butilglicina

DISCRIÇÃO-MISC(24)..(24)Ala, Glu ou Asp

DISCRIÇÃO-MISC(25) .. (25)Ala, Trp ou Phe

DISCRIÇÃO-MISC(26) . . (26)Ala ou Leu

DISCRIÇÃO-MISC(27)..(27)Ala ou Lys

DISCRIÇÃO-MISC(28)..(28)

Ala ou Asn e opcional amidada

DISCRIÇÃO-MISC(29) . . (30)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(31) . . (31)

Pro, homoprolina, tioprolina, N-metilalanina ouausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(32)..(33)

Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (34)..(34)

<223> Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (35)..(35)

<223> Ala ou ausente e se presente opcionalmente amidada<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (36)..(38)

<223> Pro, homoprolina, tioprolina N-metilalanina ouausente e se presente opcionalmente amidada

<400> 17

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa

<210> 18

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (1)..(1)

<223> His ou Ala

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (2).. (2)

<223> Gly ou Ala

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (3)..(3)

<223> Ala, Asp ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (4)..(4)

<223> Ala ou Gly

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (5).. (5)

<223> Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (6) .. (6)

<223> Ala, Phe ou naftilalanina<220><221><222><223>

<220><221><222><223>

<220><221><222>

DISCRIÇÃO-MISC(7)..(7)Thr ou Ser

DISCRIÇÃO-MISC(8) . . (8)

Ala, Ser ou Thr

DISCRIÇÃO-MISC(9) . . (9)

Ala, Asp ou Glu

DISCRIÇÃO-MISC(10)..(10)

Ala, Leu ou pentilglicina

DISCRIÇÃO-MISC(11)..(11)Ala ou Ser

DISCRIÇÃO-MISC(12) . . (12)Ala ou Lys

DISCRIÇÃO-MISC(13) . . (13)Ala ou Gln

DISCRIÇÃO-MISC(14).. (14)

Ala, Léu, Met ou pentilglicina

DISCRIÇÃO-MISC(15)..(17)Ala ou Glu

DISCRIÇÃO-MISC(19)..(19)Ala ou Val

DISCRIÇÃO-MISC(20)..(20)Ala ou Arg

DISCRIÇÃO-MISC(21) . . (21)Ala ou Leu

DISCRIÇÃO-MISC(22) . . (22)

Phe ou naftilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(23)..(23)<223>

He, Val ou tert-butilglicina

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(24)..(24)Ala ou Glu ou Asp

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(25)..(25)Ala, Trp ou Phe

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(26)..(26)Ala ou Leu

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(27)..(27)Ala ou Lys

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(28)..(28)

Ala ou Asn e opcional amidada

<220><221><222><223>

DISCRIÇAO-MISC(29)..(30)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(31)..(31)

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(32)..(33)

Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada

<220><221><222><223>

DISCRIÇAO-MISC(34).. (34)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

<220><221><222><223>

DISCRIÇAO-MISC(35)..(35)

Ala ou ausente e se presente opcionalmente amidada

<220><221><222><223>

DISCRIÇAO-MISC(36)..(38)

<220><221><222><223>

DISCRIÇAO-MISC(39)..(39)

Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada

<400>

18

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 19

<211> 38

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (1)..(1)

<223> His, Arg, Tyr ou imidazopropionila<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (2).. (2)

<223> Ser, Gly, Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (3)..(3)

<223> Ala, Asp ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (5)..(5)

<223> Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (6)..(6)

<223> Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (7)..(7)

<223> Thr ou Ser

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (8)..(8)

<223> Ala, Ser ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (9).. (9)

<223> Asp ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (10).. (10)

<223> Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (11)..(11)

<223> Ala ou Ser

<220><221><222><223>

<220>

DISCRIÇÃO-MISC(12)..(12)Ala ou Lys

DISCRIÇÃO-MISC(13)..(13)Ala ou Gln

DISCRIÇÃO-MISC(14)..(14)

Ala, Leu, He, pentilglicina, Val ou Met

DISCRIÇÃO-MISC(15)..(17)Ala ou Glu

DISCRIÇÃO-MISC(19)..(19)Ala ou Val

DISCRIÇÃO-MISC(20)..(20)Ala ou Arg

DISCRIÇÃO-MISC(21)..(21)

Ala, Leu ou Lys-NH-R onde R é Lys, Arg, Cl-ClO

cadeia reta ou ramificada alcanoil ou cicloalquilalcanoil

DISCRIÇÃO-MISC(22)..(22)

Phe, Tyr ou naftilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(23)..(23)

lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met

DISCRIÇÃO-MISC(24)..(24)Ala, Glu ou Asp

DISCRIÇÃO-MISC(25)..(25)

Ala, Trp, Phe1 Tyr ou naftilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(26)..(26)Ala ou Leu

DISCRIÇÃO-MISC(27) .. (27)

Lys, Asn, Ala ou Lys-NH-R onde R é Lys, Arg, Cl-ClOcadeia reta ou ramificada alcanoil ou cicloalquilalcanoil<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (28)..(28)

<223> Lys1 Asn, Ala ou Lys-NH-R onde R é Lys, Arg, Cl-ClO

cadeia reta ou ramificada alcanoil ou cicloalquilalcanoile é opcionalmente amidada

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (29)..(30)

<223> Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (31)..(31)

<223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquillglicina,

N-alquilpentilglicina, N-alguilalanina ou ausente e sepresente é opcionalmente amidada

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (32)..(33)

<223> Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (34)..(34)

<223> Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (35)..(35)

<223> Ala ou ausente e se presente opcionalmente amidada

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (36)..(38)

<223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquillglicina,

N-alquilpentilglicina, N-alquilalanina ou ausente e sepresente é opcionalmente amidada

<400> 19

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa35

<210> 20

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (l)-.(l)

<223> His, Arg, Tyr, Ala, Noirval, Val Norleu ou 4-imidazopropionila

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC<222><223>

<220><221><222><223>

(2)..(2)

Ser, Gly, Ala ou Thr

DISCRIÇÃO-MISC(3) .. (3)

Ala, Asp ou Glu

DISCRIÇÃO-MISC(4)..(4)

Ala, Norval, Vai, Norleu ou Gly

DISCRIÇÃO-MISC(5) .. (5)Ala ou Thr

DISCRIÇÃO-MISC(6)..(6)

Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(7)..(7)Thr ou Ser

DISCRIÇÃO-MISC(8)..(8)

Ala, Ser ou Thr

DISCRIÇÃO-MISC(9) -. (9)

Ala, Norval, Vai, Norleu, Asp ou Glu

DISCRIÇÃO-MISC(10)..(10)

Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met

DISCRIÇÃO-MISC(11) . . (11)Ala ou Ser

DISCRIÇÃO-MISC(12)..(12)Ala ou Lys

DISCRIÇÃO-MISC(13)..(13)Ala ou Gln

DISCRIÇÃO-MISC(14) . . (14)

Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val ou Met

DISCRIÇÃO-MISC(15) . . (17)Ala ou Glu<220><221><222><223>

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(19)..(19)Ala ou Val

DISCRIÇÃO-MISC(20) .. (20)Ala ou Arg

DISCRIÇÃO-MISC(21)..(21)

Ala, Leu ou Lys-NH-R onde R é Lys, Arg, Cl-IO cadeia

reta ou ramificada alcanoil ou cicloalquilalcanoil

DISCRIÇÃO-MISC(22)..(22)

Phe, Tyr ou naftilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(23)..(23)

Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met

DISCRIÇÃO-MISC(24)..(24)Ala, Glu ou Asp

DISCRIÇÃO-MISC(25)..(25)

Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(26)..(26)Ala ou Leu

DISCRIÇÃO-MISC(27)..(27)

Lys, Asn, Lys-NH-R ou Ala onde R é Lys, Arg, Cl-IO cadeiareta ou ramificada alcanoil ou cicloalquilalcanoil

DISCRIÇÃO-MISC(28)..(28)

Lys, Asn, Lys-NH-R ou Ala onde R é Lys, Arg, Cl-IOcadeia reta ou ramificada alcanoil ou cicloalquilalcanoil eé opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(29)..(30)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(31)..(31)

Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, thiproline, N-alquilglycine,N-alquilpentilglicina, N-alquilalanina ou ausente e sepresente opcionalmente amidada<220><221><222><223>

<220><221><222><223>

<400>

DISCRIÇAO-MISC(32) .. (33)

Ser ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(34).. (34)

Gly ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇAO-MISC(35)..(35)

Ala ou ausente e se presente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(36)..(38)

Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, thiproline, N-alguilglycine,N-alquilpentilglicina, N-alquilalanina ou ausente e sepresente opcionalmente amidada

DISCRIÇÃO-MISC(39)..(39)

Ser, Tyr ou ausente e se presente opcionalmente amidada20

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa1 5 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa35

<210> 21

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

DISCRIÇAO-MISC(1) - - (1)

His, Arg ou Tyr

<220><221><222><223>

DISCRIÇAO-MISC(2)..(2)

Ser, Gly, Ala ou Thr

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(3)..(3)Asp ou Glu

<220><221><222><223>

DISCRIÇAO-MISC(6)..(6)

Phe, Tyr ou naftilalanina<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(7)..(7)Thr ou Ser

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(8) . . (8)Ser ou Thr

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(9) . - (9)Asp ou Glu

<220><221><222><223>

DISCRIÇÃO-MISC(10)..(10)

Leu, lie. Vai, pentilglicina ou Met

DISCRIÇÃO-MISC(14)..(14)

Leu, Ile, pentilglicina, Val ou Met

DISCRIÇÃO-MISC(22)..(22)

Phe, Tyr ou naftilalanina

DISCRIÇAO-MISC(23)..(23)

lie, Vai, Leu, pentilglicina, terc—foutilglicina ou Met

DISCRIÇAO-MISC(24)..(24)Glu ou Asp

DISCRIÇAO-MISC(25)..(25)

Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina

<220><221><222><223>

<400>

DISCRIÇÃO-MISC(31)..(31)

Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquillglicina,N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(36)..(38)

Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alguillglicina,N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina

DISCRIÇAO-MISC(39)..(39)

Ser, Thr ou Tyr e opcional amidada

21

Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Lys Gln Xaa Glu Glu15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa35

<210> 22

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (1)..(1)

<223> His, Arg, Tyr, 4-imidazopropionila<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (2)..(2)

<223> Ser, Gly, Ala ou Thr

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (3).. (3)

<223> Asp ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (6)..(6)

<223> Phe, Tyr ou naftilalanina

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (7)..(8)

<223> Thr ou Ser

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (9)..(9)

<223> Asp ou Glu

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (10)..(10)

<223> Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (14)..(14)

<223> Leu, lie, pentilglicina, Val ou Met<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (22)..(22)

<223> Phe, Tyr ou naftilalanina

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (23).. (23)

<223> He, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC(24)..(24)Glu ou Asp

DISCRIÇÃO-MISC(25) . . (25)

Trp, Phe, Tyr, ou naftilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(27)..(28)

Lys, Asn ou Lys-NH-R onde R é Lys, Arg, Cl-ClO retachain ou branched alkanoyl ou cycloalquilalkanoyl

DISCRIÇÃO-MISC(31)..(31)

Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquillglicinaN-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina

DISCRIÇÃO-MISC(36)..(38)

DISCRIÇÃO-MISC(39)..(39)

Ser, Thr ou Tyr e é opcionalmente amidada22

Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Lys Gln Xaa Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa35

<210> 23

<211> 30

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> M0D_RES

<222> (30)... (30)

<223> AMIDAÇÃ0

<400> 23

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly20 25 30

<210> 24

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<222><223>

<220><221><222><223>

<400><220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 24

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn20 25

<210> 25

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 25

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 26<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (28)...(28)<223> AMIDAÇÃO<400> 26

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 27

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendiria análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)... (28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 27

His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 28

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 28

His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 29<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (28)...(28)<223> AMIDAÇÃO<400> 29

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 30

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 30

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 31<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (28)...(28)<223> AMIDAÇÃO<400> 31

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 32<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD-RES<222> (28) ... (28)<223> AMIDAÇÃO<400> 32

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 33

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 33

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> <211> <212> <213> 34 28 PRT Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> <222> <223> MOD_RES (28)...(28) AMIDAÇÃO<400> 34His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 20<210> <211> <212> <213> 35 28 PRT Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> <222> <223> MOD_RES (28)...(28) AMIDAÇÃO<400> 35His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 20<210> <211> <212> <213> 36 28· PRT Seqüência artificial

<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 36

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 37<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (28)...(28)<223> AMIDAÇÃO<400> 37

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 38

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> seqüência artificialmente sintetizada de novo agonista de exendina

composto

<220>

<221> AMIDAÇÃO

<222> (28)...(28)

<223> amidada Asn (Asparaginamida)

<400> 38

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 39

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)... (28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 39

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 40

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)... (28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 40

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 41

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 41

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 42

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)... (28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 42

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn20 25

<210> 43<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD-RES<222> (28)...(28)<223> AMIDAÇÃO<400> 43

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn20 25

4428PRT

Seqüência artificial

Exendina análoga

M0D_RES(28)...(28)AMIDAÇÃO

44

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn20 25

<210><211><212><213>

<220><223>

<220><221><222><223>

<400>

<210> 45

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220><221> MOD-RES

<222> (28)... (28)<223> AMIDAÇÃ0

<400> 45

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala20 25

<210> 46<211> 38<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (38)...(38)<223> AMIDAÇÃO<400> 46

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro35

<210> 47<211> 38<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (38)... (38)<223> AMIDAÇÃO<400> 47

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro35

<210> 48

<211> 37

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)...(37)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 48

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro35

<210> 49<211> 37<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (37) ... (37)<223> AMIDAÇÃO<400> 49

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro35

<210> 50<211> 36<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (36)...(36)<223> AMIDAÇÃO<400> 50

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30Ser Gly Ala Pro 35 <210> <211> <212> <213> 51 36 PRT Seqüência artificial <220> <223> Exendina análoga <220> <221> <222> <223> M0D_RES (36)...(36) AMIDAÇÃO <400> 51 His Gly 1 Glu Gly Thr Phe 5 Thr SerGlu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu

Ser Gly Ala Pro

<210> 52<211> 35<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (35)...(35)<223> AMIDAÇÃO<400> 52

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala35

<210> 53

<211> 35

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (35)...(35)

<223> AMIDAÇÃO<400>

53

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala35

<210> <211> <212> <213> 54 34 PRT Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> <222> <223> M0D_RES (34)...(34) AMIDAÇÃO<400> 54His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 20Ser Gly <210> <211> <212> <213> 55 34 PRT Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> <222> <223> M0D_RES (34)...(34) AMIDAÇÃO<400> 55

10

15

25

30

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu

15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly

<210> 56

<211> 33

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<22 0><223>

Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)... (33)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 56

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser

<210> 57<211> 33<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (33)...(33)<223> AMIDAÇÃO<400> 57

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser

<210> 58<211> 32<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (32) . . . (32)<223> AMIDAÇÃO<400> 58

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

5932PRT

Seqüência artificial

<210><211><212><213><220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (32)... (32)

<22 3> AMIDAÇÃO

<400> 59

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser1 5

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu20

Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu10 15

Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser25 30

<210> 60<211> 31<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (31)...(31)<223> AMIDAÇÃO<400> 60

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro20 25 30

<210> 61<211> 31<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (31)...(31)<223> AMIDAÇÃO<400> 61

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro20 25 30

<210> 62

<211> 30

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD_RES(30)...(30)AMIDAÇÃO

<400>

62

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly20 25 30

<210> 63<211> 29<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (29)...(29)<223> AMIDAÇÃO<400> 63

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly20 25

<210> 64

<211> 29

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD_RES(29)...(29)AMIDAÇÃO

<400>

64

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly20 25

<210> 65

<211> 38

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223> Exendina análoga<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (31)... (31)

<223> tioprolina

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (36)... (38)

<223> tioprolina

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)...(38)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 65

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa35

6638PRT

Seqüência artificial

Exendina análoga

DISCRIÇÃO-MISC(36)...(38)tioprolina

MOD_RES(38)... (38)AMIDAÇÃO

66

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa35

<210> 67<211> 37<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga

<210><211><212><213>

<220><223>

<220><221><222><223>

<400><220>

<221> MOD_RES

<222> (31)...(31)

<223> N-metil ala.

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)...(37)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 67

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Ala Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro35

<210> 68

<211> 37

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (31)...(31)

<223> N-metil ala

<220>

<221> M0D_RES

<222> (36)..:(37)

<223> N-metil ala

<220>

<221> M0D_RES

<222> (37)... (37)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 68

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Ala Ser20 25 30

Ser Gly Ala Ala Ala35

<210> 69

<211> 37

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220><221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (31)...(31)

<223> homoprolina

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (36)... (37)

<223> homoprolina

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)...(37)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 69

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa35

<210> 70<211> 36<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> DISCRIÇÃO-MISC<222> (31)...(31)<223> homoprolina<220> <221> DISCRIÇÃO-MISC<222> (36)...(36)<223> homoprolina.<220> <221> MOD_RES<222> (36)...(36)<223> AMIDAÇÃO<400> 70

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa35

<210> 71

<211> 35

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)... (35)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 71

Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala35

<210> 72

<211> 30

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (30)...(30)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 72

His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser1 5

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu20

<210> 73

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (6)...(6)

<223> naftilalanina

<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu10 15

Trp Leu Lys Asn Gly Gly25 30

<400> 73

His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25<210> 74<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (28)...(28)<223> AMIDAÇÃO<400> 74

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn20 25

<210> 75<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (28)...(28)<223> AMIDAÇÃO<400> 75

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn20 25

<210> 76<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (28). . . (28)<223> AMIDAÇÃO<400> 76

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn20 25

<210> 77<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (10)... (10)

<223> pentilglicina

<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 77

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 78<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> DISCRIÇÃO-MISC<222> (22)...(22)<223> naftilálanina<220> <221> MOD_RES<222> (28)... (28)<223> AMIDAÇÃO<400> 78

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Xaa Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 79<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial

<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC<222> (23)... (23)<223> tert-butilglicina

<220><221> MOD_RES

<222> (28)... (28)<223> AMIDAÇÃO

<400> 79

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 .10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn20 25

<210> 80<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (28) . . . (28)<223> AMIDAÇÃO<400> 80

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 81<211> 33<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (33)...(33)<223> AMIDAÇÃO<400> 81

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser

<210> 82

<211> 29

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)... (29)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 82

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly20 25

<210> 83

<211> 37

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> seqüência artificialmente sintetizada de novo agonista de exendi-na

composto

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (31)...(31)

<223> homoprolina

<220>

<221> DISCRIÇÃO-MISC

<222> (36)...(37)

<223> homoprolina

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)...(37)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 83

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa 35<210> 84<211> 27<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (1) . . . (1)<223> 4-imidazolilpropionil-i<220> <221> MOD_RES<222> (26) . .. (26)<223> Lys-NH(epsilon)octanoil.<220>

<221> MOD_RES

<222> (27) ... (27)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 84

Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn20 25

<210> 85<211> 27<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (1)...(1)<223> 4-imidazolilpropionil-Gly<220> <221> MOD_RES<222> (26)...(26)<223> Lys-NH(epsilon)octanoil.<220> <221> MOD_RES<222> (27)...(27)<223> AMIDAÇÃO<400> 85

Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu1 5 10 15 Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn20 25

<210> 86<211> 29<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (1) . . -(1)<223> 4-imidazoliIpropionil-Gly<220> <221> M0D_RES<222> (26)...(26)<223> Lys-NH(epsilon)octanoil.<220><221> MOD_RES

<222> (29)...(29)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 86

Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly20 25

<210> 87<211> 29<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (1)...(1)<223> 4-imidazolilpropionil-Gly<220> <221> MOD_RES<222> (26)...(26)<223> Lys-NH(epsilon)octanoil.<220> <221> MOD_RES<222> (29)...(29)<223> AMIDAÇÃO<400> 87

Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly20 25

<210> 88<211> 27<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (1) . .,(1)<223> 4-imidazolilpropionil-Gly<220> <221> MOD_RES<222> (27) .. . (27)<223> Lys-NH(epsilon)octanoil.<220> <221> MOD_RES<222> (21) ... (27)<223> AMIDAÇÃO<400> 88

Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys20 25

<210> 89<211> 27<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (1)...(1)<223> 4-imidazolilpropionil-Gly<220> <221> M0D_RES<222> (27)...(27)<223> Lys-NH (epsiIon) octa:noil.<220> <221> MOD_RES<222> (27)...(27)<223> AMIDAÇÃO<400> 89

Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu

1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys

20 25

90

29

PRT

Seqüência artificial

Exendina análoga

MOD_RES(1) . . . (1)

4-imidazolilpropionil-Gly

MOD_RES(27..(27)

Lys-NH(epsiIon)octanoil.

MOD_RES(29) . . . (29)AMIDTION

<210><211><212><213>

<220><223>

<220><221><222><223>

<400> 90Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys Gly Gly20 25

<210> 91

<211> 29

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD-RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)...(27)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil.

<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)...(29)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 91

Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu

1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys Gly Gly

20 25

<210> 92

<211> 27

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)... (27)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26) . . . (26)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 92

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu15 10 15Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn20 25

<210> 93

<211> 27

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)...(27)

<22 3 > AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)...(26)

<223> Lys-NH(epsilon)octanóil

<400> 93

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Xaa Asn20 25

<210> 94

<211> 29

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)...(29)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26),,,(26)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 94

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu

1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly

20 25<210> 95

<211> 29

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)...(29)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)...(26)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 95

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Xaa Asn Gly Gly20 25

<210> 96

<211> 27

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27) . . . (27)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)... (27)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 96

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala1 5

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp20

<210><211>

Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu10 15

Leu Asn Xaa25

9727<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)...(27)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27) ... (27)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 97

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu

1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Xaa

20 25

<210> 98

<211> 29

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (29)... (29)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221>. MOD_RES

<222> (27)... (27)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 98

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu

1 5 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Xaa Gly Gly

20 25

<210> 99

<211> 29

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)... (29)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1),,,(1)

<223> 4-imidazolilpropionil-Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27),,, (27)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 99

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Xaa Gly Gly20 25

<210> 100<211> 28<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (28)...(28)<223> AMIDAÇÃO<220> <221> MOD_RES<222> (27)...(27)<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 100

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn20 25

10128PRT

Seqüência artificial

Exendina análoga

MOD_RES(28)...(28)AMIDAÇÃO

<210><211><212><213>

<220><223>

<220><221><222><223><220>

<221> MOD_RES

<222> (27)... (27)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 101

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Xaa Asn20 25

<210> 102

<211> 30

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (30)... (30)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)... (27)

<223> Lys-NH(epsilon)octanoil

<400> 102

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly20 25 30

<210> 103<211> 30<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (30)...(30)<223> AMIDAÇÃO<220> <221> MOD_RES<222> (27)...(27)<223> Lys-NH(epsilon)octanoil<400> 103Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser AspGlu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Xaa Asn Gly Gly20 25 30<210> 104

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)...(28)

<223> AMIDAÇÃO

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)...(27)

<223> Lys-NH(epsiIon)octanoil

<400> 104

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Xaa20 25

<210> 105

<211> 28

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

M0D_RES(28)...(28)AMIDAÇÃO

<220>

<221> M0D_RES

<222> (27) . . . (27)

<223> Lys-NH(epsiIon)octanoil

<400> 105

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Xaa20 25

<210> 106

<211> 30

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (30)...(30)

<223> AMIDAÇÃO<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)... (27)

<223> Lys-NH(epsiIon)octanoil

<400> 106

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Xaa Gly Gly20 25 30

<210> 107<211> 30<212> . PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (30)..>(30)<223> AMIDAÇÃO<220> <221> MOD_RES<222> (27) ... (27)<22 3> Lys-NH(epsilon)octanoil<400> 107

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Xaa Gly Gly20 25 30

<210> 108

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃ0

<400>

108

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35<210> 109

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃO

<400>

109

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu

15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 110<211> 39<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD-RES<222> (39)...(39)<223> AMIDAÇÃO<400> 110

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 111<211> 39<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD-RES<222> (39)...(39)<223> AMIDAÇÃO<400> 111

Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 112

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223>. Exendina análoga<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)... (39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 112

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Tyr35

<210> 113

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39) ... (39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 113

His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 114

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220><221> MOD_RES

<222> (6) ... (6)<223> naftilalamina

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 114

His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

115

39

PRT

Seqüência artificial

Exendina análoga

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃO

115

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 116<211> 39<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD-RES<222> (39)...(39)<223> AMIDAÇÃO<400> 116

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

<210><211><212><213>

<220><223>

<220><221><222><223>

<400>

<210> 117

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃO

<400>

117

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Thr Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 118

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 118

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 119

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (10)...(10)

<223> pentilglicina<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃ0

<400>

119

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 120<211> 39<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> M0D_RES<222> (10)... (10)<223> pentilglicina<220> <221> MOD-RES<222> (39)...(39)<223> AMIDAÇÃO<400> 120His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser

10

15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 121

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (14)... (14)

<223> pentilglicina

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39) ... (39)

<223> AMIDAÇÃ0

<400>

121His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Xaa Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

122

39

PRT

Seqüência artificial

Exendina análoga

MOD-RES(39) . . . (39)AMIDAÇÃO

MOD_RES(14)...(14)pentilglicina

122

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210>. 123

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221>. M0D_RES

<222> (22)..(22)

<223> naftilalamina

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)... (39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 123

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Xaa Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

<210><211><212><213>

<220><223>

<220><221><222><223>

<400>

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 124

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃO

<400>

124

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 125

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 125

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 126<211> 39<212> PRT<213> Seqüência artificial<220> <223> Exendina análoga<220> <221> MOD_RES<222> (23)...(23)<223> tert-butilglicina<220><221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMIDAÇÃ0

<400> 126

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser1 5

Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 127

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu10 15

Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser25 30

<220>

<221> M0DJRES

<222> (23)... (23)

<223> tert-butilglicina

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)... (39)

<223> AMIDAÇÃ0

<400> 127

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 '5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 128

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMIDAÇÃ0

<400> 128

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 129

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD-RES

<222> . (39)... (39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 129

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 130

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)...(31)

<223> tioprolina

<220>

<221> M0D_RES

<222> (36)..(38)

<223> tioprolina

<220>

<221> . MOD-RES

<222> (39)... (39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 130

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 131

<211> 39

<212> PRT<213> Seqüência artificial

<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(38)

<223> tioprolina

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)... (39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 131

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 132

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)...(31)

<223> homoprolina

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(38)

<223> homoprolina

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 132

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 133

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (36)..(38)

<223> homoprolina

<22Ό>

<221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMXDAÇÃ0

<400> 133

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 134

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)...(31)

<223> tioprolina

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(38)

<223> tioprolina

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMIDAÇÃ0

<400> 134

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 135

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD_RES(31) . . . (31)homoprolina

<220><221><222><223>

M0D_RES(36) . . (38)homoprolina

<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃ0

<400>

135

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 136

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<22 0><223>

<220><221><222><223>

Exendina análoga

M0D_RES(31)...(31)N-metilalamina

<220><221><222><223>

MOD_RES(36)..(38)N-metilalamina

<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃO

<400>

136

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210><211><212>

137

39

PRT<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(38)

<223> N-metilalamina

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)...(39)

<223> AMIDAÇÃO

<400> 137

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 138

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga

<220><221><222><223>

M0D_RES(31)...(31)N-metilalamina

<220><221><222><223>

M0D_RES(36)..(38)N-metilalamina

<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃO

<400>

138

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

<210> 139

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-Imidazolilpropionil

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)... (27)

<223> Lys-NH(epsilon) octanoil

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39)... (39)

<223> AMIDAÇÃ0

<400> 139

Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 140

<211> 39

<212> PRT

<213> Seqüência artificial<220>

<223> Exendina análoga<220>

<221> M0D_RES

<222> (1)...(1)

<223> 4-Imidazolilpropionil

<220>

<221> M0D_RES

<222> (27)... (27)

<223> Lys-NH(epsilon) octanoil

<220>

<221> MOD-RES

<222> (39) . . . (39)

<22 3 > AMIDAÇÃ0

<400> 140

Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210> 141

<211> 39<212> PRT

<213> Seqüência artificial

<220><223>

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD_RES(1)...(1)

4-Imidazolilpropionil

<220><221><222><223>

MOD_RES(28)...(28)

Lys-NH(epsiIon) octanoil

<220><221><222><223>

MOD-RES(39) . .. (39)AMIDAÇÃO

<400>

141

Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Asn Lys Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

<210><211><212><213>

<220><223>

142

39

PRT

Seqüência artificial

Exendina análoga

<220><221><222><223>

MOD_RES(1)...(1)

4-Imidaz oiiIpropioni1

<220><221><222><223>

MOD_RES(28) ... (28)

Lys-NH(epsiIon) octanoil

<220><221><222><223>

MOD-RES(39)...(39)AMIDAÇÃO

<400> 142

Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Asn Lys Gly Gly Pro Ser20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35

Claims

1. Método para redução do peso corporal compreendendo admi-nistrar para um sujeito com necessidade ou desejoso de reduzir o peso, umaformulação compreendendo uma quantidade de pelo menos um compostoselecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, um agonistade exendina ou um análogo de agonista de exendina, em uma maneira sufi-ciente para manter uma concentração média de plasma dos ditos exendina,agonista de exendina ou um análogo de agonista de exendina de pelo me-nos 170 pg/ml por um período de tempo selecionado a partir do grupo queconsiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelomenos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita con-centração média de plasma é pelo menos 200 pg/ml.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita con-centração média de plasma é pelo menos 225 pg/ml.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita con-centração média de plasma é pelo menos 250 pg/ml.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita con-centração média de plasma é pelo menos 300 pg/ml.

6. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a dita con-centração média de plasma é pelo menos 350 pg/ml.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita con-centração média de plasma é pelo menos 400 pg/ml.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita con-centração média de plasma é pelo menos 500 pg/ml.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita con-centração média de plasma fica entre cerca de 170 pg/ml e cerca de 600pg/ml.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dita con-centração média de plasma fica entre cerca de 170 pg/ml e cerca de 300pg/ml.

11. Método para reduzir o peso corporal de um sujeito compre-endendo administrar para o sujeito com necessidade ou desejoso de reduziro peso, uma formulação compreendendo uma quantidade de pelo menos umcomposto selecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, umagonista de exendina ou um análogo de agonista de exendina, de uma ma-neira suficiente para manter sustentada uma concentração mínima de plas-ma dos ditos exendina, agonista de exendina ou um análogo de agonista deexendina de pelo menos 170 pg/ml por um período de tempo selecionado apartir do grupo que consiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pe-lo menos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 mesese pelo menos 6 meses.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada é pelo menos 200 pg/ml.

13. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada é pelo menos 225 pg/ml.

14. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada é pelo menos 250 pg/ml.

15. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada é pelo menos 300 pg/ml.

16. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada é pelo menos 350 pg/ml.

17. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada é pelo menos 400 pg/ml.

18. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada é pelo menos 500 pg/ml.

19. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada fica entre cerca de 170 pg/ml ecerca de 600 pg/ml.

20. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a ditaconcentração mínima de plasma sustentada fica entre cerca de 170 pg/ml ecerca de 350 pg/ml.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações an-teriores, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-1%.

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-5%.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-10%.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-20%.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-30%.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-40%.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-50%.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-2,27 kg (5 libras).

29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-4,54 kg (10 libras).

30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos (20libras).

31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-13,61 kg (30 libras).

32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-18,14 kg (40 libras).

33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-22,68 kg (50 libras).

34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-34,02 kg (75 libras).

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-45,36 kg (100 libras).

36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-68,04 kg (150 libras).

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 20, em que o peso corporal do dito sujeito é reduzido em pelo menos-90,72 kg (200 libras).

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 37 em que menos de 40% da dita redução de peso é devido à perda demassa corporal sem gordura.

39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 37, em que menos de 20% da dita redução de peso é devido à perda demassa corporal sem gordura.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 37, em que menos de 10% da dita redução de peso é devido à perda demassa corporal sem gordura.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-30 a 37, em que menos de 5% da dita redução de peso é devido à perda demassa corporal sem gordura.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 37, em que a dita redução de peso não é devida à perda de massa corpo-ral magra.

43. Método para tratar diabetes, compreendendo administrarpara um sujeito com necessidade de tal tratamento, uma formulação com-preendendo uma quantidade de pelo menos um composto selecionado apartir do grupo que consiste em uma exendina, um agonista de exendina, ouum análogo de agonista de exendina de uma maneira suficiente para manteruma concentração mínima de plasma sustentada da dita exendina, agonistade exendina, ou um análogo de agonista de exendina de pelo menos 170pg/ml por um período de tempo selecionado a partir do grupo que consisteem pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelo menos3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 sema-nas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada é de pelo menos 200 pg/ml.

45. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada é de pelo menos 225 pg/ml.

46. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada é de pelo menos 250 pg/ml.

47. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada é de pelo menos 300 pg/ml.

48. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada é de pelo menos 350 pg/ml.

49. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada é de pelo menos 400 pg/ml.

50. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada é de pelo menos 500 pg/ml.

51. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada fica entre cerca de 170 pg/ml e cerca de600 pg/ml.

52. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a ditaconcentração de plasma sustentada fica entre cerca de 170 pg/ml e cerca de-350 pg/ml.

53. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a dita di-abetes é diabetes do tipo I.

54. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a dita di-abetes é diabetes do tipo II.

55. Método para baixar a glicose do sangue em um sujeito comnecessidade do mesmo, compreendendo administrar para o dito sujeito, umaformulação compreendendo uma quantidade de pelo menos um compostoselecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, um agonistade exendina ou um análogo de agonista de exendina, de uma maneira sufi-ciente para manter uma concentração média de plasma da dita exendina,agonista de exendina ou análogo de agonista de exendina, de pelo menos-170 pg/ml durante um período de tempo selecionado a partir do grupo queconsiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelomenos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses.

56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 200 pg/ml.

57. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 225 pg/ml.

58. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 250 pg/ml.

59. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 300 pg/ml.

60. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 350 pg/ml.

61. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 400 pg/ml.

62. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 500 pg/ml.

63. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma fica entre cerca de 170 pg/ml e cerca de 600pg/ml.

64. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a ditaconcentração média de plasma fica entre cerca de 170 pg/ml e cerca de 350pg/ml.

65. Método para baixar a hemoglobina Aic (HbAic) em um sujeitocom necessidade do mesmo, compreendendo administrar para o dito sujeito,uma formulação compreendendo uma quantidade de pelo menos um com-posto selecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, um ago-nista de exendina ou um análogo de agonista de exendina de uma maneirasuficiente para manter uma concentração média de plasma da dita exendina,do agonista de exendina ou um análogo de agonista de exendina de pelomenos 170 pg/ml durante um período de tempo selecionado a partir do gru-po que consiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelomenos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6meses.

66. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 200 pg/ml.

67. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 225 pg/ml.

68. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 250 pg/ml.

69. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 300 pg/ml.

70. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 350 pg/ml.

71. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 400 pg/ml.

72. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma é pelo menos 500 pg/ml.

73. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma fica entre cerca de170 pg/ml e cerca de 600pg/ml.

74. Método de acordo com a reivindicação 65, em que a ditaconcentração média de plasma fica entre cerca de170 pg/ml e cerca de 350pg/ml.

75. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações an-teriores, em que a dita concentração de plasma é mantida por pelo menos 3dias.

76. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-74, em que a dita concentração de plasma é mantida durante pelo menosuma semana.

77. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-74, em que a dita concentração de plasma é mantida durante pelo menosduas semanas.

78. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-74, em que a dita concentração de plasma é mantida durante pelo menostrês semanas.

79. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-74, em que a dita concentração de plasma é mantida durante pelo menosum mês.

80. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-74, em que a dita concentração de plasma é mantida durante pelo menostrês meses.

81. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-74, em que a dita concentração de plasma é mantida durante pelo menosseis meses.

82. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações an-teriores, em que a dita formulação é administrada uma vez por dia.

83. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-81, em que a dita formulação é administrada em dias alternados.

84. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-81, em que a dita formulação é administrada em semanas alternadas.

85. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-81, em que a dita formulação é administrada em semanas alternadas.

86. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-81, em que a dita formulação é administrada a cada três semanas.

87. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-81, em que a dita formulação é administrada uma vez por mês.

88. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-81, em que a dita formulação é administrada em meses alternados.

89. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-81, em que a dita formulação é administrada a cada três meses.

90. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações an-teriores, em que a dita formulação é administrada intravenosa, transmucosa,intranasa, oral, intramuscular ou transdermalmente, por inalação, ou por ad-ministração pulmonar.

91. Método de acordo com a reivindicação 90, em que a ditaformulação é uma formulação de liberação sustentada ou de longa atuação.

92. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-89, em que a dita formulação é administrada por injeção subcutânea.

93. Método de acordo com a reivindicação 92, em que a ditaformulação é uma formulação de liberação sustentada ou de longa atuação.

94. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações an-teriores, em que o dito composto compreende exendina-4.

95. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações an-teriores, em que o dito composto compreende exendina-3.

96. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 3.

97. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-93, em que o dito composto compreende pelo menos um membro do grupoque consiste em SEQ ID NOs. 4 a 8.

98. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-93, em que o dito composto compreende pelo menos um membro selecio-nado a partir do grupo que consiste em SEQ ID NOs. 9 a 14.

99. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 15.

100. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 16.

101. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 17.

102. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 18.

103. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 19.

104. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 20.

105. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 21.

106. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 93, em que o dito composto compreende SEQ ID NO. 22.

107. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 106, em que o dito sujeito está acima do peso.

108. Método de acordo com a reivindicação 107, em que o ditosujeito é obeso.

109. Método de acordo com a reivindicação 108, em que o ditosujeito tem um índice de massa corporal maior ou igual a 25.

110. Método de acordo com a reivindicação 108, em que o ditosujeito tem um índice de massa corporal maior ou igual a 30.

111. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 42, em que o dito sujeito tem diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência àinsulina ou tolerância à glicose enfraquecida.

112. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 42, em que o dito sujeito não tem diabetes, resistência à insulina ou tole-rância à glicose enfraquecida.

113. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que o dito sujeito é um ser humano.

114. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 133, em que o dito sujeito é um animal.

115. Método de acordo com a reivindicação 114, em que o ditoanimal é um mamífero.

116. Método de acordo com a reivindicação 114, em que o ditoanimal é um animal doméstico.

117. Método de acordo com a reivindicação 116, em que o ditoanimal doméstico é um animal acompanhante.

118. Método de acordo com a reivindicação 116, em que o ditoanimal doméstico é uma espécie de criação.

119. Método para reduzir o peso corporal compreendendo admi-nistrar semanalmente injeções subcutâneas para um sujeito com necessida-de de, ou desejoso de reduzir o peso, uma formulação de liberação susten-tada ou de longa ação, compreendendo uma quantidade de pelo menos umcomposto selecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, umagonista de exendina, ou um análogo de agonista de exendina de uma ma-neira suficiente para manter uma concentração média de plasma da dita e-xendina, agonista de exendina, ou análogo de agonista de exendina de pelomenos 170 pg/ml durante um período de tempo selecionado a partir do gru-po que consiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelomenos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6meses.

120. Método para reduzir o peso corporal compreendendo admi-nistrar semanalmente injeções subcutâneas para um sujeito com necessida-de de, ou desejoso de reduzir o peso, uma formulação de liberação susten-tada ou de longa ação, compreendendo uma quantidade de pelo menos umcomposto selecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, umagonista de exendina, ou um análogo de agonista de exendina de uma ma·neira suficiente para manter uma concentração média de plasma da dita e-xendina, agonista de exendina, ou análogo de agonista de exendina de pelomenos 170 pg/ml durante um período de tempo selecionado a partir do gru-po que consiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelomenos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6meses.

121. Método para tratar diabetes compreendendo administrarsemanalmente injeções subcutâneas para um sujeito com necessidade de,ou desejoso de reduzir o peso, uma formulação de liberação sustentada oude longa ação, compreendendo uma quantidade de pelo menos um compos-to selecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, um agonistade exendina, ou um análogo de agonista de exendina de uma maneira sufi-ciente para manter uma concentração média de plasma da dita exendina,agonista de exendina, ou análogo de agonista de exendina de pelo menos-170 pg/ml durante um período de tempo selecionado a partir do grupo queconsiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelomenos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses.

122. Método para reduzir a Aic (HbA1c) compreendendo adminis-trar semanalmente injeções subcutâneas para um sujeito com necessidadede, ou desejoso de reduzir o peso, uma formulação de liberação sustentadaou de longa ação, compreendendo uma quantidade de pelo menos um com-posto selecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, um ago-nista de exendina, ou um análogo de agonista de exendina de uma maneirasuficiente para manter uma concentração média de plasma da dita exendina,agonista de exendina, ou análogo de agonista de exendina de pelo menos-170 pg/ml durante um período de tempo selecionado a partir do grupo queconsiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelomenos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses.

123. Método para reduzir a concentração de glicose do sanguemédia diária compreendendo administrar semanalmente injeções subcutâ-neas para um sujeito com necessidade de, ou desejoso de reduzir o peso,uma formulação de liberação sustentada ou de longa ação, compreendendouma quantidade de pelo menos um composto selecionado a partir do grupoque consiste em uma exendina, um agonista de exendina, ou um análogo deagonista de exendina de uma maneira suficiente para manter uma concen-tração média de plasma da dita exendina, agonista de exendina, ou análogode agonista de exendina de pelo menos 170 pg/ml durante um período detempo selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos 12 horas,pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 1 se-mana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês,pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses.

124. Método de acordo com a reivindicação 119 ou 120, em queo dito sujeito também sofre de diabetes ou tolerância à glicose enfraquecida.

125. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-121 a 123, em que o dito sujeito está desejoso ou com necessidade de umaredução do peso corporal.

126. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-119 a 125, em que a dita concentração média é entre cerca de 170 pg/ml ecerca de 600 pg/ml.

127. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-119 a 125, em que a dita concentração média é entre cerca de 170 pg/ml ecerca de 350 pg/ml.

128. Método para tratar diabetes, compreendendo administrarpara um sujeito com necessidade de tal tratamento, uma formulação com-preendendo uma quantidade de pelo menos um composto selecionado apartir do grupo que consiste em uma exendina, um agonista de exendina, ouum análogo de agonista de exendina de uma maneira suficiente para manteruma concentração média de plasma da dita exendina, agonista de exendina,ou análogo de agonista de exendina de pelo menos uma quantidade de pelomenos 25 pg/ml e 100 pg/ml por um período de tempo selecionado a partirdo grupo que consiste em pelo menos 12 horas, pelo menos 1 dia, pelo me-nos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 1 semana, pelo menos 2 sema-nas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, e pe-lo menos 6 meses, em que a dita administração não resulta e uma ou maisinduções de perda de peso, redução do apetite, diminuindo o vazio gástrico,ou melhorando o controle do nível de glicose pós-prandial.

129. Método para diminuição da glicose espontânea, que com-preende administrar para um sujeito com necessidade de diminuir a glicoseespontânea, uma formulação compreendendo uma quantidade de pelo me-nos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em uma exen-dina, um agonista de exendina, ou um análogo de agonista de exendina deuma maneira suficiente para manter uma concentração mínima de plasmada dita exendina, agonista de exendina, ou análogo de agonista de exendinade pelo menos uma quantidade de pelo menos 25 pg/ml e 100 pg/ml por umperíodo de tempo selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos-12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo me-nos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos-1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses, em que a dita adminis-tração não resulta e uma ou mais induções de perda de peso, redução doapetite, diminuindo o vazio gástrico, ou melhorando o controle do nível deglicose pós-prandial.

130. Método para tratar diabetes espontânea, que compreendeadministrar para um sujeito com necessidade de diminuir a glicose espontâ-nea, uma formulação compreendendo uma quantidade de pelo menos umcomposto selecionado a partir do grupo que consiste em uma exendina, umagonista de exendina, ou um análogo de agonista de exendina de uma ma-neira suficiente para manter uma concentração média de plasma da dita e-xendina, agonista de exendina, ou análogo de agonista de exendina de pelomenos uma quantidade de pelo menos 25 pg/ml e 100 pg/ml por um períodode tempo selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos 12 ho-ras, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo menos 1semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses, em que a dita adminis-tração não resulta e uma ou mais induções de perda de peso, redução doapetite, diminuindo o vazio gástrico, ou melhorando o controle do nível deglicose pós-prandial.

131. Método para diminuição da glicose espontânea, que com-preende administrar para um sujeito com necessidade de diminuir a glicoseespontânea, uma formulação compreendendo uma quantidade de pelo me-nos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em uma exen-dina, um agonista de exendina, ou um análogo de agonista de exendina deuma maneira suficiente para manter uma concentração média de plasma dadita exendina, agonista de exendina, ou análogo de agonista de exendina depelo menos uma quantidade de pelo menos 25 pg/ml e 100 pg/ml por umperíodo de tempo selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos-12 horas, pelo menos 1 dia, pelo menos 2 dias, pelo menos 3 dias, pelo me-nos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos-1 mês, pelo menos 3 meses, e pelo menos 6 meses, em que a dita adminis-tração não resulta e uma ou mais induções de perda de peso, redução doapetite, diminuindo o vazio gástrico, ou melhorando o controle do nível deglicose pós-prandial.

132. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-129 a 131, em que a concentração média ou mínima de exendina, agonistade exendina ou análogo de agonista de exendina é entre cerca de 50 pg/mla 100 pg/ml.

133. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-129 a 131, em que a dita administração não resulta em perda de peso.