BRPI0615577A2

BRPI0615577A2 - composição farmacêutica de liberação prolongada, e, uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada

Info

Publication number: BRPI0615577A2
Application number: BRPI0615577-4A
Authority: BR
Inventors: Sonia Gervais; Damon Smith; Milloud Rahmouni; Pauline Contamin; Rachid Quzerourou; My Linh Ma; Angela Ferrada; Fouzia Soulhi
Original assignee: Labopharm Barbados Ltd; Labopharm Inc; Labopharm Europe Ltd
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2012-12-11
Also published as: DK1931346T3; SI1931346T1; ECSP088240A; IL189139A0; EP1931346A2; TW200812585A; ES2389666T3; AU2006308449A1; EP1931346A4; NO342381B1; JP5269595B2; IL189139A; KR101655455B1; PT1931346E; EP1931346B1; WO2007048220A3; NO20081731L; EA200800783A1; US20070128275A1; JP2009507048A

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA DE LIBERAçãO PROLONGADA, E, USO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTCIA DE LIBERAçãO PROLONGADA. A invenção diz respeito a uma formulação de uso de uma vez por dia de trazodona ou um derivado de trazodona. A formulação contém trazodona ou um derivado de trazodona e um excipiente de liberação controlada, de maneira tal que, uma vez admisnistradora oralmente, a trazodona ou o derivado de trazodona sejam mantidos em uma concentração plasmática terapêutica de pelo menos 1 hora a pelo menos 24 horas após a administração inicial. Após a administração, a ação terapêutica inicial fz feito na primeira hora e dura pelo menos cerca de 24 horas. Este efeito terapêutico permanece relativa e substancialmente estável período restante de 24 horas. As formulações podem ser usadas para tratar depressão e/ou distúrbios de sono.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção diz respeito ao anti-depressivo trazodona e, em particular, a uma formulação de uso uma vez por dia de trazodona, e ao seu uso para tratar depressão e certos distúrbios de sono.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

Trazodona é um antagonista do receptor de serotonina 2 inibidor de absorção que também diminui níveis de ácido gama-amino- butírico extracelular (GABA) no córtex cerebral, através do bloqueio de receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT2a). Esta diminuição é acompanhada de um aumento na liberação (5-HT). Doses maiores de trazodona inibem o transporte de 5-HT e esta inibição da absorção resulta em um aumento adicional nos níveis de 5-HT. Contempla-se que este mecanismo duplo possa ser responsável pelas propriedades antidepressivas de trazodona. Além do disso, a interação entre os sistemas GABAérgicos e serotoninérgicos pode explicar suas propriedades sedativas, ansiolíticas.

Trazodona é, portanto, um composto psicoativo com propriedades sedativas e antidepressivas. Ele é rapidamente absorvido do trato gastrintestinal superior e é extensivamente metabolizado após administração oral. Ele é normalmente usado para aliviar sintomas de depressão, tal como sensações de tristeza, inutilidade, ou culpa; perda de interesse em atividades diárias; mudanças de apetite; cansaço; pensamentos de morte ou suicídio; e insônia. Trazodona também pode ser usada para outros propósitos e detalhes destes são bem documentados na técnica.

Trazodona é um derivado de triazolopiridina da fórmula que é apresentado normalmente em sua forma de hidrocloreto. Preparação deste 2 0^ V--

composto foi primeiramente revelada na patente U.S. No. 3.381.009 editada em 1968 por G. Palazzo et ai.

A solubilidade de trazodona depende do pH e tem um pKa de 6,74 em água. Conseqüentemente, trazodona é altamente solúvel em meio ácido (da forma encontrada no estômago e intestinos superiores) isto é, quando abaixo de seu pKa. Ao contrário, quando acima de seu pKa, sua solubilidade é muito baixa, por exemplo, em condições neutras e básicas do intestino inferior. Tal insolubilidade obviamente tem um efeito na sua dissolução e, portanto, na disponibilidade do medicamento para absorção no intestino inferior. Seria esperado que estas características atrapalhassem o desenvolvimento de formas de ação longa (por exemplo, maior que 8 horas) de trazodona, que exigem absorção substancialmente uniforme em toda a extensão do trato gastrintestinal, em particular, absorção durante a passagem através dos tratos intestinais tanto superior quanto inferior.

Como em muitos medicamentos, trazodona é normalmente prescrita como uma forma de liberação intermediária para uso duas vezes (BID) ou três vezes (TID) por dia, com todas as inconveniências e desvantagens que isto envolve. Por exemplo, dosagem BID ou TM com formas de liberação intermediárias de trazodona resulta em concentrações do medicamento no sangue que não permanecem na então denominada janela terapêutica e que, portanto, podem ser associadas a maiores riscos de efeitos adversos relacionados à dose quando alcança altos níveis, ou menor grau de eficácia quando alcança baixos níveis. Além disto, múltiplas doses diárias podem levar a vários períodos de sonolência por todo o dia associados aos picos de concentrações de trazodona que ocorrem imediatamente após a administração.

Conseqüentemente existe uma necessidade de uma formulação de trazodona de uma vez por dia (OAD) que a partir de um comprimido simples rapidamente alcança e mantém concentrações estáveis, efetivas durante 24 horas e mais e que seja independente do pH no seu perfil de liberação de maneira que a trazodona possa ser uniformemente absorvida ao longo substancialmente de todo o trato gastrintestinal superior e inferior, reduzindo assim a freqüência e severidade de efeitos colaterais, tal como sonolência durante o dia.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A invenção fornece a uma composição farmacêutica de liberação prolongada para administração oral uma vez por dia ou trazodona ou um derivado deste. A composição compreende de cerca de 15 % a cerca de 60 % em peso de trazodona ou um derivado deste, e de cerca de 15 % a cerca de 85 % em porcento em peso de um excipiente de liberação controlada. O excipiente de liberação controlada, quando administrado oralmente a um mamífero, por exemplo, uma pessoa, permite que a trazodona ou derivado deste obtenha uma concentração plasmática efetiva de pelo menos cerca de 1 hora a cerca de 24 horas antes da administração inicial. Em certas circunstâncias, o excipiente de liberação controlada fornece uma liberação controlada substancialmente independente do pH da trazodona ou derivado deste de maneira tal que a trazodona ou o derivado de trazodona possam ser absorvidos durante a passagem através dos tratos gastrintestinais tanto superior quanto inferior.

As formulações de liberação prolongada fornecem concentrações plasmáticas de trazodona ou derivados de trazodona por pelo menos 24 horas que são efetivas no tratamento, isto é, aliviando, um ou mais dos sintomas de depressão. Em uma outra modalidade, as formulações de liberação prolongada fornecem quantidades efetivas de trazodona ou um derivado de trazodona para tratar distúrbios de sono, por exemplo, melhorando a arquitetura do sono.

O excipiente de liberação prolongada pode fornecer uma concentração plasmática de trazodona ou derivado de trazodona terapeuticamente efetiva que permanece substancialmente constante entre cerca de 50 ng/mL e cerca de 3.000 ng/mL por um período até cerca de uma hora após a ingestão a pelo menos cerca de 24 horas. Concentrações plasmáticas tipicamente são dependentes da dose administrada. Por exemplo, em uma modalidade, uma composição farmacêutica de liberação prolongada aqui contemplada compreende 150 mg de hidrocloreto de trazodona. Uma formulação como esta fornece uma concentração plasmática efetiva de trazodona de pelo menos cerca de 1 hora a cerca de 24 horas após a administração inicial entre cerca de 150 ng/mL e cerca de 500 ng/mL. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende 300 mg de hidrocloreto de trazodona. Uma formulação como esta fornece uma concentração plasmática de trazodona efetiva de pelo menos cerca de 1 hora a cerca de 24 horas após a administração inicial de entre cerca de 300 e cerca de 1.000 ng/mL.

Em certas modalidades, a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende de cerca de 15 % a cerca de 60 % em peso de trazodona ou um derivado deste e de cerca de 15 % a cerca de 85 % em porcento em peso de excipiente de liberação controlada. Em outras modalidades, a composição compreende de cerca de 20 % a cerca de 50 % porcento em peso trazodona e de cerca de 20 % a cerca de 50 % porcento em peso de excipiente de liberação controlada. Por exemplo, a composição pode compreender cerca de 35 % a cerca de 50 % porcento em peso trazodona e de cerca de 15 % a cerca de 50 % porcento em peso de excipiente de liberação controlada.

Contempla-se que inúmeros excipientes diferentes podem ser usados na prática da invenção. Em uma modalidade, o excipiente de liberação controlada compreende amido reticulado com alto teor de amilose. Em certas modalidades, o amido reticulado com alto teor de amilose é reticulado com oxicloreto de fósforo e/ou compreende cadeias laterais de hidroxipropila. Em 5 2>L certas modalidades, o amido reticulado com alto teor de amilose compreende entre cerca de 65 % e 75 % em peso de amilose e é reticulado com oxicloreto de fósforo. Um amido reticulado com alto teor de amilose preferido usado na prática da invenção é conhecido como amido com alto teor de amilose CONTRAMID® reticulado, comercialmente disponível da Labofarm, Inc., Lavai, Canada.

Além disto, a composição farmacêutica de liberação prolongada pode opcionalmente incluir mais ou mais aditivos farmacêuticos. Aditivos farmacêuticos exemplares incluem agentes aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), agentes solubilizantes (por exemplo, povidona ou cloreto de cetilpirimidínio), agentes acidifícantes (por exemplo, ácido algínico), agentes de formação de poro (por exemplo, sacarose), lubrificantes (por exemplo, estearil fumarato de sódio), e agente de deslizamentos (por exemplo, dióxido de silício coloidal).

Em uma modalidade, a invenção fornece a uma composição farmacêutica de liberação prolongada compreendendo cerca de 20 % a cerca de 50 % em peso de hidrocloreto de trazodona, cerca de 20 % a cerca de 50 % em peso de amido reticulado com alto teor de amilose, cerca de 10 % a cerca de 20 % em peso de hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 0 % a cerca de 5 % em peso de cloreto de cetilpiridínio, cerca de 0 % a cerca de 20 % em peso de ácido algínico, cerca de 1% a cerca de 5 % em porcento em peso de estearil fumarato de sódio, e até cerca de 1% em porcento em peso de dióxido de silício coloidal.

A composição farmacêutica de liberação prolongada pode ser formulada em uma variedade de formatos e formas, tal como comprimidos e pequenas cápsulas adequados para administração oral. Em uma modalidade, a invenção fornece a uma pequena cápsula compreendendo 300 mg de trazodona. Uma pequena cápsula como esta pode ser adaptada para administração antes da hora de dormir. Uma formulação como esta 6 ^ rapidamente induz sonolência após administração oral, mas ainda não fornece substancialmente nenhuma sonolência em um paciente cerca de 8 horas após administração oral quando comparada à administração repetida de uma composição de trazodona de liberação imediata.

A invenção fornece a composição farmacêutica de liberação

prolongada de dose unitária para administração oral uma vez por dia de 300

mg de hidrocloreto de trazodona que compreende cerca de 20 % a cerca de 40

% em peso de um excipiente de liberação controlada, em que quando ingerida

oralmente, a composição fornece área sob a curva concentraçao-tempo

substancialmente equivalente à dosagem diária comercialmente disponível de

três comprimidos de hidrocloreto de trazodona de concentração 100 mg, em

/

que os três comprimidos são administrados durante 24 horas. E também aqui fornecida uma composição farmacêutica de liberação prolongada de dose unitária para administração oral uma vez por dia de 150 mg de hidrocloreto de trazodona compreendendo cerca de 30 % a cerca de 50 % em peso de um excipiente de liberação controlada, em que quando ingerida oralmente, a composição fornece área sob a curva concentração-tempo substancialmente equivalente à dosagem diária comercialmente disponível de três comprimidos de hidrocloreto de trazodona de concentração de 50 mg, em que os três comprimidos são administrados durante 24 horas.

Além disto, a invenção fornece um método de tratar depressão administrando uma vez por dia a uma pessoa em necessidade de um antidepressivo, uma das composições farmacêuticas de liberação prolongada da maneira descrita anteriormente. A composição pode ser administrada antes da hora de dormir.

Além disto, a invenção fornece um método de melhorar a arquitetura do sono em uma pessoa em necessidade de tratamento deste, o método compreende administrar uma vez por dia tal pessoa, uma das composições farmacêuticas de liberação prolongada da maneira descrita anteriormente, a composição preferivelmente é administrada antes da hora de dormir.

BREVE DESCRIÇÃO DQS DESENHOS

A invenção é ilustrada, mas não é limitada, pelos desenhos anexos, em que

A figura 1 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução in vitro de uma primeira formulação OAD de trazodona de 300 mg;

A figura 2 é um gráfico que ilustra a concentração plasmática de trazodona derivada de um comprimido simples da primeira formulação OAD de trazodona de 300 mg como uma função de tempo quando administrada a um humano;

A figura 3 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução in vitro de uma segunda formulação OAD de trazodona de 300 mg;

A figura 4 é um gráfico que ilustra a concentração plasmática de trazodona derivada de um comprimido simples da segunda formulação OAD de trazodona de 300 mg como uma função de tempo quando administrada a um humano;

A figura 5 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução in vitro de uma formulação OAD de trazodona de 150 mg; e

A figura 6 é um gráfico que ilustra a concentração plasmática de trazodona derivada de um comprimido simples de uma formulação OAD de trazodona de 150 mg como uma função de tempo quando administrada a um humano.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção se baseia, em parte, na verificação de que é possível formular uma formulação de uso uma vez por dia de trazodona ou um derivado de trazodona que fornece uma concentração plasmática do ingrediente ativo que é essencialmente estável entre uma hora e vinte quatro horas que é efetiva no tratamento, isto é, aliviando um ou mais dos sistemas 8 iM de depressão. Esta revelação foi surpreendente em virtude de, mesmo que a solubilidade de trazodona fosse dependente do pH, e diminuísse rapidamente no pH mais alto encontrado no trato gastrintestinal inferior, observou-se que é possível fornecer concentrações terapêuticas, estáveis e/ou efetivas de trazodona na corrente sangüínea por pelo menos 24 horas independente das mudanças de pH através dos tratos gastrintestinais superior e inferior.

Conseqüentemente, a invenção fornece uma composição farmacêutica de liberação prolongada para administração oral uma vez por dia ou trazodona ou um derivado deste. A composição compreende de cerca de % a cerca de 60 % em peso de trazodona ou um derivado deste e de cerca de 15 % a cerca de 85 % em porcento em peso de um excipiente de liberação controlada. O excipiente de liberação controlada, quando administrado oralmente a um mamífero, por exemplo, uma pessoa, permite que a trazodona ou derivado deste obtenha e/ou mantenha uma concentração plasmática efetiva, por exemplo, uma concentração plasmática terapeuticamente efetiva de pelo menos cerca de 1 hora a cerca de 24 horas após administração inicial para tratar depressão.

Além disto, é possível usar formulações similares ou as mesmas para tratar distúrbios de sono, por exemplo, melhorar a arquitetura do sono. O excipiente de liberação controlada, quando administrado oralmente a um mamífero, por exemplo, uma pessoa, permite que a trazodona ou derivado deste obtenha uma concentração plasmática efetiva para tratar um distúrbio do sono. Uma formulação como esta rapidamente (por exemplo, em 1 hora) induz sonolência após administração oral, mas ainda não fornece substancialmente nenhuma sonolência em um paciente cerca de 8 horas após administração oral, quando comparado à administração repetida de uma composição de trazodona de liberação imediata.

As formulações aqui descritas fornecem um aumento rápido nas concentrações plasmáticas do ingrediente ativo, que posteriormente 9 M permanecem relativa e substancialmente estáveis por pelo menos 24 horas ou mais. A concentração plasmática entre 1 hora e 24 horas permanece em cerca de 45 % da concentração plasmática média, mais preferivelmente entre cerca de 30 % da concentração plasmática média, e mais preferivelmente ente cerca de 15 % da concentração plasmática média. Em certas formulações, após uma liberação inicial rápida de trazodona ou o derivado de trazodona em uma hora de ingestão de trazodona ou do derivado de trazodona é liberado in vivo com aproximadamente cinéticas de ordem zero por pelo menos cerca de 24 horas, levando a estagnação de concentrações plasmáticas. Nestas formulações, a concentração plasmática efetiva da formulação de trazodona permanece de uma maneira geral constante cerca de 1 hora após ingestão, e pode ser entre cerca de 60 ng/mL e cerca de 3000 ng/mL, entre cerca de 150 ng/mL e 1.500 ng/mL, entre cerca de 600 ng/mL e 1.300 ng/mL, entre cerca de 500 ng/mL e 1.200 ng/mL, ou entre cerca de 300 ng/mL e 650 ng/mL pelo menos até cerca de 24 horas após administração oral.

Formulações aqui contempladas podem alcançar estado estacionário, por exemplo, em média, em uma normal população, depois de cerca da quarta administração. A razão pico-para-vale produzida por tais formulações no estado estacionário pode ser cerca de 60 % a cerca de 100 %.

As formulações de liberação prolongada de trazodona aqui contempladas podem ter concentrações plasmáticas efetivas que são, por exemplo, bioequivalentes com relação ao AUC (área sob a curva) de uma formulação de liberação imediata que é administrada, por exemplo, duas ou três vezes ao dia. A AUC é um cálculo matemático para avaliar a exposição total do corpo durante o tempo para um dado medicamento e refere-se à área sob a curva em um gráfico de concentração de medicamento contra tempo. AUC's são usadas como um guia para planejamento de dosagem e para comparar a biodisponibilidade de diferentes formulações de medicamento no corpo. 10 ^ W

As formulações aqui descritas são particularmente usadas na distribuição de trazodona e derivados de trazodona. Derivados incluem pró- drogas, metabólitos, sais e ésteres, ou similares de trazodona farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" é reconhecido na técnica e refere-se aos sais de adição ácida inorgânicos e orgânicos relativamente atóxicos, de compostos, incluindo, por exemplo, os contidos em composições da presente invenção. Em uma modalidade preferida, o ingrediente ativo na formulação é hidrocloreto de trazodona.

Uma composição de acordo com a invenção pode incluir trazodona ou seus derivados e um excipiente de liberação controlada. Em algumas modalidades, composições aqui reveladas incluem mais que cerca de % de trazodona ou seus derivados em peso, por exemplo entre cerca de 15 % e cerca de 60 %, ou entre cerca de 20 % e cerca de 60 %, ou entre cerca de % e cerca de 55 % em peso. Em outras modalidades, composições aqui contempladas podem incluir mais que cerca de 15 % em peso de excipiente de liberação controlada, por exemplo, entre cerca de, 15 % e cerca de 85 %, ou cerca de 20 % e cerca de 85 %, ou cerca de 20 % e cerca de 60 %, ou cerca de % e cerca de 50 %, ou cerca de 30 % a cerca de 50 % em peso. A composição de acordo com a invenção preferivelmente compreende de cerca de 20 % a cerca de 50 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 25 % a cerca de 50 % trazodona ou derivado de trazodona, e de cerca de 20 % to 50 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 25 % a cerca de 50 % em peso de excipiente de liberação controlada. Em uma modalidade particular, esta invenção é direcionada a uma composição compreendendo cerca de 25 % a cerca de 50 % em peso de hidrocloreto de trazodona e cerca de 30 % a cerca de 50 % de amido reticulado com alto teor de amilose, tal como os aqui revelados.

Um exemplo prático de uma composição farmacêutica de 11 2>Ύ W

liberação prolongada de acordo com a invenção, é uma contendo 150 mg de hidrocloreto de trazodona. Esta formulação pode fornecer uma concentração plasmática efetiva preferivelmente na faixa de cerca de 150 ng/mL a 500 ng/mL entre cerca de 1 e 24 horas após a primeira administração. Um outro exemplo prático é um em que a composição compreende 300 mg de hidrocloreto de trazodona. Esta formulação pode fornecer uma concentração plasmática de trazodona preferivelmente na faixa de cerca de 300 ng/mL a 1.000 ng/mL. Certamente outras composições de acordo com a invenção podem ser preparadas com diferentes quantidades de trazodona ou seus derivados com concentrações plasmáticas variando de forma correspondente que podem ser, por exemplo, entre cerca de 50 ng/mL e cerca de 3.000 ng/mL.

Excipientes de liberação controlada aqui contemplados podem variar em grande extensão, conforme é bem conhecido por um versado na técnica, uma vez que uma formulação incluindo um excipiente tem a ação terapêutica revelada e/ou fornece uma distribuição independente de pH de trazodona ou um derivado de trazodona. Excipientes de liberação controlada podem incluir amidos reticulados, hidrogéis, celuloses, e/ou polímeros, e outros excipientes de liberação controlada conhecidos pelos versados na técnica.

Em uma modalidade, o excipiente de liberação controlada preferivelmente compreende um amido reticulado com alto teor de amilose, por exemplo, onde o amido reticulado com alto teor de amilose é reticulado com oxicloreto de fósforo e/ou compreende cadeias laterais de hidroxipropila. Em certas modalidades, o amido reticulado com alto teor de amilose compreende entre cerca de 65 % e 75 % em peso de amilose e é reticulado com oxicloreto de fósforo. Um excipiente adequado foi desenvolvido e é comercialmente disponível da Labofarm, Inc., Lavai, Canadá, com o nome comercial CONTRAMID®. A síntese do excipiente CONTAMID® está descrita, por exemplo, na patente U.S. No. 6.607.748, incorporada por meio desta como referência na sua íntegra para todos os propósitos. Composições aqui contempladas podem incluir amido reticulado com alto teor de amilose juntamente com um ou mais excipientes de liberação controlada adicionais.

A reticulação de amido representa um método poderoso para modificar amido. Normalmente, grânulos de amido são reticulados para aumentar a resistência da pasta ao cisalhamento ou calor. Tais amidos quimicamente reticulados fornecem uma textura lisa desejável e possuem estabilidade de viscosidade durante todas as operações de processamento e meia-vida normal. Em algumas modalidades, amido reticulado com alto teor de amilose da forma aqui contemplada pode ser gelatinizado após a reticulação. Em uma modalidade preferida, a reticulação de amido com alto teor de amilose pode incluir modificação química adicional (por exemplo, hidroxipropilação) antes da gelatinização.

A reticulação de amido com alto teor de amilose pode ser realizada de acordo com procedimentos descritos na técnica. Por exemplo, a reticulação de amilose pode ser realizada da maneira descrita em Mateescu [BIocFMWE 60: 535-537 (1978)] reagindo amilose com epicloroidrina em um meio alcalino. Da mesma maneira, amido também pode ser reticulado com um reagente selecionado do grupo que consiste em epicloroidrina, anidrido do ácido adípico, trimetafosfato de sódio e oxicloreto fosforoso ou outros agentes de reticulação incluindo, mas sem limitações, 2,3- dibromopropanol, anidridos mistos lineares de ácidos acético e di- ou tribásicos carboxílicos, vinil sulfona, diepóxidos, cloreto de cianúrico, hexaidro-l,3,5-trisacriloil-s-trinina, diisocianato de hexametileno, 2,4- diisocianato de tolueno, N,N-metilenobisacxilamida, Ν,Ν'-bis (hidroximetil) etilenouréia, anidrido mistos de ácidos carbônico-carboxílico, imidazolidas de ácidos carboxílicos polibásicos e carbônicos, sais de imidazólio de ácidos carboxílicos polibásicos, e derivados de guanidina de ácidos policarboxílicos. W

As condições de reação empregadas variarão com o tipo e quantidade do agente de reticulação que é usado, bem como a concentração da base, quantidade e tipo de amido.

Contempla-se que amidos contendo mais que cerca de 40 % p/p de amilose podem ser usados para formar amido reticulado com alto teor de amilose, por exemplo, ervilha e amido de ervilha amarrotada, amido de feijão, tapioca ou amido de batata híbridos ou geneticamente modificados, ou qualquer outra raiz, amido de bulbo ou cereal. Preferivelmente, amido com alto teor de amilose contendo cerca de 70 % p/p de amilose é usado como o material base. Por exemplo, amido com alto teor de amilose, Cerestar AmyloGel 03003 (Cerestar U.S.Um. Inc.), pode ser usado.

Verificou-se que combinando trazodona ou um derivado de trazodona com um excipiente de liberação controlada, por exemplo, amido reticulado com alto teor de amilose (por exemplo, amido reticulado com alto teor de amilose CONTRAMID®), trazodona, que é sensível ao pH com um pKa de cerca de 6,74 pode ser liberada e absorvida não somente no trato gastrintestinal superior onde o pH é abaixo do pKa de trazodona (onde trazodona é solúvel), mas também no trato gastrintestinal inferior onde o pH é abaixo do pKa de trazodona (onde trazodona é fracamente solúvel) mantendo assim concentrações plasmáticas estáveis no sangue por todo trânsito gastrintestinal. Até o presente momento, para nosso conhecimento, nenhuma formulação de uso uma vez por dia incluindo um agente ativo dependente de pH foi sugerido ou projetado para uma composição que tem o perfil farmacocinético aqui descrito. A composição farmacêutica de acordo com a invenção

também pode compreender aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Tais aditivos podem incluir, por exemplo, açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; outros amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil 14 Mo celulose e acetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte; gelatina; talco; glicóis, tal como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; e outras substâncias atóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas. Tais aditivos também podem incluir corantes.

Por exemplo, as composições aqui reveladas podem incluir qualquer um de uma mistura de um agente de ligação, um agente solubilizante, um agente acidificante, um agente de formação de poro, um lubrificante, um agente de deslizamento, e similares, conforme é bem conhecido pelos versados na técnica. Aditivos farmacêuticos preferidos que são usados no fornecimento de uma composição de acordo com a invenção podem incluir, por exemplo, agentes aglutinantes que incluem, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, fosfato de dicálcio, fosfato de cálcio, celulose microcristalina, ou similares, agentes solubilizantes que incluem, por exemplo, povidona, cloreto de cetilpirimidínio, ou similares, agentes acidificantes que incluem, por exemplo, ácido algínico, cítrico ácido, ácido succínico, ácido biliar ou similares, agentes de formação de poro, que incluem, por exemplo, sacarose, lactose, manitol ou similares, lubrificantes que incluem, por exemplo, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados ou similares e/ou agente de deslizamentos que incluem, por exemplo, dióxido de silício coloidal, talco ou similares. Outros aditivos que são bem conhecidos pelos versados na técnica podem, certamente, ser incluídos na composição, de acordo com a invenção sem fugir do espírito e escopo da presente invenção.

Por exemplo, a composição de acordo com a invenção pode compreender cerca de 20 a 50 porcento em peso de hidrocloreto de trazodona, 15 Ml W

cerca de 20 a 50 porcento em peso de amido reticulado com alto teor de amilose (por exemplo, amido reticulado com alto teor de amilose CONTRAMID®), cerca de 10 a 25 porcento em peso hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 0 a 10 porcento em peso de cloreto de cetilpiridínio, cerca de 0 a 20 porcento em peso de ácido algínico, cerca de 1 a porcento em peso de estearil fumarato de sódio, e até cerca de 1 porcento em peso de dióxido de silício coloidal.

A composição de acordo com a invenção é normalmente preparada na forma de um comprimido. Embora o comprimido possa adotar uma ampla variedade de formas, conforme é bem conhecido pelos versados na técnica, a forma preferida é uma pequena cápsula. Tais pequenas cápsulas podem ser formadas usando, por exemplo, furadores superior e inferior, da forma conhecida na técnica. Em algumas modalidades, comprimidos podem incluir um revestimento, tal como, por exemplo, um revestimento com um corante. Revestimentos adequados incluem, por exemplo, polímeros de filme de revestimento aquoso, tal como álcool polivinílico, talco, macrogol e similares, e misturas destes. Corantes adequados incluem, por exemplo, óxidos de ferro, laças, corantes naturais e outros corantes conhecidos pelos versados na técnica.

Em um protocolo de formulação exemplar para produzir um

lote de 5 kg de uma formulação exemplar de liberação prolongada, excipiente CONTRAMID, hidroxipropilmetil celulose, HCl de trazodona e estearil fumarato de sódio são individualmente pesados e filtrados através um filtro de malha 30. Dióxido de silício coloidal é pesado e pré-misturado com CONTRAMID®, filtrado através de um filtro de malha 30, e misturados por 10-30 segundos, por exemplo, 15 segundos para produzir uma pré-mistura. Hidroxipropilmetilcelulose, trazodona e a pré-mistura Contramid®-dióxido de silício coloidal, são combinados e misturados por 5-10 minutos, por exemplo, 7 minutos, para produzir uma mistura volumosa. Uma pequena 16 M^ W

porção da mistura volumosa resultante é combinada com o estearil íumarato de sódio e misturada por 20-60 segundos, por exemplo, 30 segundos. A mistura de estearil fumarato de sódio resultante é combinada com a mistura volumosa residual, e a mistura resultante misturada por cerca de 2-6 minutos, por exemplo, 4 minutos. A mistura final é compactada em comprimidos usando uma pressão de compressão de 27 kN. Pequenas cápsulas são formadas usando um perfurador côncavo padrão que comprime em forma de pílula.

Uma dosagem para uma administração de um dia pode ser 25 mg a 600 mg de trazodona ou um derivado de trazodona. Doses típicas para administração uma vez por dia incluem 150 mg ou 300 mg de trazodona ou um derivado de trazodona, embora esta quantidade possa variar até certo ponto dependendo das necessidades exigidas, e das necessidades específicas do médico de tratamento. Por exemplo, a dosagem de qualquer composição da presente invenção variará dependendo dos sintomas, idade e peso corpóreo do paciente, da natureza e severidade do distúrbio a ser tratada ou prevenida, da via de administração, e da forma da composição em questão. Dosagens para as composições da presente invenção podem ser facilmente determinadas por técnicas conhecidas pelos versados na técnica ou da maneira aqui preceituada. O tempo preciso de administração e quantidade de qualquer composição particular em questão que renderá o tratamento mais efetivo em um dado paciente dependerá da atividade, farmacocinéticas, e biodisponibilidade de uma composição em questão, condição fisiológica do paciente (incluindo idade, sexo, tipo e estágio da doença, condição física geral, receptividade para uma dada dosagem e tipo de medicamento), via de administração, e similares. As diretrizes aqui apresentadas podem ser usadas para otimizar o tratamento, por exemplo, determinando o tempo e/ou quantidade de administração ideais, que exigirão não mais que experimentação de rotina que consiste no monitoramento do sujeito e ajuste 17 Hi da dosagem e/ou tempo.

As formulações resultantes têm perfis in vitro, preferivelmente, da maneira descrita nos exemplos 1 e 3, aqui a seguir. Os perfis in vitro de liberação foram medidos como a seguir. Resumidamente, as taxas de liberação foram determinadas usando um método de pá U.S.P. (aparelho tipo II da maneira descrita em U.S.P. XXVI) em 150 revoluções por minuto, a 37 ± 0,5 0C, em 900 mL de hidrocloreto/cloreto de sódio solução de pH 1,2 (estágio do ácido) seguido depois uma hora por 900 mL de tampão monobase de fosfato de sódio pH 6,0 (estágio do tampão). Em algumas modalidades, formulações podem ter cinética de liberação, pela qual, quando testadas pelo método anterior, não mais que cerca de 30 % do ingrediente ativo é liberado por 1 hora após o início do experimento, cerca de 35 % a 60 % do ingrediente ativo é liberado por 6 horas, não mais que cerca de 80 % do ingrediente ativo é liberado por 12 horas, e/ou não menos que cerca de 80 % do ingrediente ativo é liberado em 24 horas.

As composições aqui descritas são particularmente usadas no tratamento de depressão, distúrbios associados a depressão, e distúrbios de sono. Desta maneira, um mamífero que sofre de depressão pode ser administrado uma vez por dia (por exemplo, na hora de dormir) com uma formulação de trazodona da forma definida anteriormente. Um mamífero a ser tratado pelo método em questão pode significar um animal tanto humano quanto não humano.

As composições aqui descritas também podem ser usadas no tratamento de pacientes que têm dificuldade de dormir e/ou têm falha na arquitetura do sono, isto é, estágio não REM/REM e infra-estrutura de ciclo de sono interrompidos. Em algumas modalidades, formulações aqui reveladas liberam uma porção terapeuticamente efetiva de trazodona em uma hora após administração oral e assim rapidamente induzem sonolência, mas ainda não fornecem substancialmente nenhuma sonolência em um paciente cerca de 8 18 Mm w

horas após administração oral quando comparadas a administração repetida de uma composição de liberação imediata de trazodona. Conseqüentemente, tais formulações reduzem sonolência indesejável nas horas de acordar ou durante o dia.

A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes

exemplos que são dados com o propósito de ilustração somente e sem nenhuma intenção de limitar o escopo da presente invenção. EXEMPLOS Exemplo 1

Uma primeira formulação de liberação prolongada contendo

300 g de trazodona (denominada formulação 1) foi preparada tendo a composição apresentada a tabela 1.

TABELA 1- Formulação 1

Ingredientes Comprimido Comprimido excipiente CONTRAMID 200 32,7 HCl de trazodona 300 49,0 Hidroxipropilmetil celulose KlOOM 100 16,3 Dióxido de silício coloidal 3 0,5 Estearil fumarato de sódio 9 1,5 Total 612 100

A cinética de liberação in vitro desta formulação foi medida

usando o método de pá U.S.P. (aparelho tipo II da maneira descrita em U.S.P. XXStI) a 150 revoluções por minuto, a 37 ± 0,5 °C, em 900 mL de solução de pH 1,2 de hidrocloreto/cloreto de sódio (estágio do ácido) seguido depois de uma hora por 900 mL de tampão monobásico de fosfato de sódio pH 6,0 (estágio do tampão). Esta formulação, quando testada usando o método anterior, tinha um perfil in vitro de liberação onde não mais que cerca de 30 % do ingrediente ativo foi liberado em 1 hora após o início do experimento, cerca de 35 % a 55 % do ingrediente ativo foi liberado em 6 horas, não mais que 80 % do ingrediente ativo foi liberado em 12 horas, e não menos que 80 % do ingrediente ativo foi liberado em 24 horas. Além disto, a formulação foi testada in vivo. As farmacocinéticas desta formulação foram comparadas às dos produtos comerciais Trittico® AC 150 mg CR. Comprimidos dados BID, e Desyrel® 100 mg CR. Comprimidos dados TID em um estudo cruzado farmacocinético aleatorizado humano. Observou-se que depois da administração da formulação Ij as concentrações plasmáticas de trazodona aumentaram mais gradualmente e concentrações plasmáticas de trazodona no pico foram menores que as de ambos os produtos referência. A concentração plasmática média de trazodona medida em IB pacientes é apresentada na figura 2. Os resultados indicam que esta formulação fornece uma concentração plasmática terapêutica em cerca de 1 hora e fornece uma concentração de trazodona substancialmente constante de 1 hora a 24 horas. As concentrações plasmáticas de trazodona em 24 horas foram similares às da seguinte administração TID de Desyrel® e administração BID de Trittico ® AC.

Os experimentos in vivo demonstram que depois da administração oral da formulação 1, após um curto período para alcançar concentrações plasmáticas aceitáveis, concentrações plasmáticas de trazodona foram mantidas em um nível relativamente constante de aproximadamente 1 hora pós-administração a pelo menos 24 horas pós-administração, Exemplo 2

Uma segunda formulação de liberação prolongada contendo 300 g de trazodona (Formulação 2 estipulada) foi preparada tendo a composição apresentada na tabela 2.

TABELA 2 - Formulação 2

Ingredientes Comprimido (mg) Comprimido % Excipiente CONTRAMID® 169 24,1 HCl de trazodona 300 24,1 Hidroxipropilmetil celulose KllOM 105 15,0 Ácido algínico 105 15,0 Cloreto de cetilpirimidínio 7 1,0 Dióxido de silício coloidal 33 0,5 Estearil fumarato de sódio 10,5 1,5 Total 700 10

A cinética de liberação in vitro da formulação 2 foi medida 20 % usando o método de pá U.S.P. da maneira descrita no exemplo I. O perfil de dissolução in vitro (A figura 3) mostra que nesta formulação, não mais que cerca de 30 % do ingrediente ativo foi liberado em 1 hora após o início do experimento, cerca de 35 a to 55 % do ingrediente ativo foi liberado em 6 horas, não mais que 80 % do ingrediente ativo foi liberado em 12 horas, e não menos que 80 % do ingrediente ativo foi liberado em 24 horas

Formulação 2 também foi avaliada in vivo. Os resultados obtidos foram substancialmente os mesmos que quando a formulação 2 foi comparada a Trittico® AC e Desyrel®. A concentração plasmática média de trazodona medida em 19 pacientes é apresentada na figura 4. Observou-se que depois da administração da formulação 2, concentrações plasmáticas de trazodona aumentaram para fornecer uma concentração terapêutica em cerca de 1 hora. As concentrações plasmáticas aumentaram até cerca de 6 horas após administração oral, mas em seguida gradualmente declinaram. A concentração plasmática de trazodona fornecida pela formulação 1 foi mais estável entre 1 hora e 24 horas que a fornecida pela formulação 2. Exemplo 3

Uma primeira formulação de liberação prolongada contendo 150 mg de trazodona (Formulação 3 estipulada) foi preparada tendo a composição apresentada na tabela 3.

TABELA 3 - Formulação 3

Ingredientes Comprimido (mg) Comprimido % Excipiente CONTRAMID 252 46,8 HCl de trazodona 150 27,8 Hidroxipropilmetilcelulose 1 (1ODM 126 23,4 Dióxido de silício coloidal 3 0,5 Estearil fumarato de sódio 8 1,5 Total 540 100

A cinética de liberação in vitro da formulação 3 foi medida usando o método de pá U.S.P. da maneira descrita no exemplo 1. O perfil de dissolução in vitro (figura 5) mostra que nesta formulação, não mais que cerca de 30 % do ingrediente ativo foi liberado em 1 hora após o início do experimento, cerca de 40 % a 60 % do ingrediente ativo foi liberado em 6 horas, não mais que 80 % do ingrediente ativo foi liberado em 12 horas, e não menos que 80 % do ingrediente ativo foi liberado em 24 horas.

Formulação 2 também foi avaliada in vivo. A concentração plasmática média de trazodona medida em 18 pacientes é apresentada na figura 6. Observou-se que depois da administração da formulação 3, concentrações plasmáticas de trazodona aumentaram rapidamente para fornecer uma concentração terapêutica em cerca de 1 hora. Os resultados indicam uma concentração de trazodona substancialmente constante de 1 hora a 24 horas. Como com a formulação 1, esta parece apresentar cinética de liberação de ordem zero entre 1 hora e 24 horas depois da administração oral.

Embora a presente invenção tem sido ilustrada por meio de modalidades preferidas desta, entende-se que a invenção se destina a cobrir aspectos amplos desta sem fugir do espírito e escopo da invenção, da forma definida nas reivindicações anexas.

Claims

1. Composição farmacêutica de liberação prolongada para administração oral uma vez por dia, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 15 % a cerca de 60 % em peso de trazodona ou um derivado deste, e cerca de 15 % a cerca de 85 % em peso de um excipiente de liberação controlada, em que o excipiente de liberação controlada, quando administrado a um mamífero, permite que a trazodona ou derivado desta mantenham uma concentração plasmática efetiva de pelo menos cerca de uma hora a pelo menos cerca de 24 horas após a administração inicial.

2. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração plasmática é efetiva no tratamento de depressão no mamífero.

3. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração plasmática é efetiva no tratamento de um distúrbio do sono no mamífero.

4. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende hidrocloreto de trazodona.

5. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizada pelo fato de que o excipiente de liberação controlada fornece uma concentração plasmática de trazodona entre cerca de 50 ng/mL e cerca de 3.000 ng/mL que permanece substancialmente constante por um período que compreende de cerca de uma hora após a administração a cerca de 24 horas.

6. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende 150 mg de hidrocloreto de trazodona.

7. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a concentração plasmática de trazodona obtida uma hora após ingestão é entre cerca de 150 ng/mL e cerca de 500 ng/mL.

8. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende 300 mg de hidrocloreto de trazodona.

9. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a concentração plasmática de trazodona uma hora após ingestão é entre cerca de 300 ng/mL e cerca de 1.000 ng/mL.

10. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de cerca de 20 % a cerca de 50 % em peso de trazodona ou derivado de trazodona e de cerca de 20 % a cerca de 50 % em peso de excipiente de liberação controlada.

11. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de cerca de 35 % a 50 % em peso de trazodona ou derivado de trazodona e de cerca de 15 % a 50 % em peso de excipiente de liberação controlada.

12. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizada pelo fato de que o excipiente de liberação controlada compreende um amido reticulado com alto teor de amilose.

13. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o amido reticulado com alto teor de amilose compreende entre cerca de 65 % e 75 % em peso de amilose e é reticulado com oxicloreto de fósforo.

14. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o amido reticulado com alto teor de amilose compreende cadeias laterais de hidroxipropila.

15. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o amido reticulado com alto teor de amilose é gelatinizado.

16. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizada pelo fato de que a composição adicionalmente compreende um aditivo farmacêutico.

17. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o aditivo farmacêutico é selecionado de um agente de ligação, um agente solubilizante, um agente acidificante, um agente de formação de poro, um lubrificante e um agente de deslizamento.

18. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente de ligação compreende hidroxipropilmetilcelulose.

19. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente solubilizante é selecionado de povidona ou cloreto de cetilpirimidínio.

20. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente acidificante compreende ácido algínico.

21. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente de formação de poro compreende sacarose.

22. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o lubrificante compreende estearil fumarato de sódio.

23. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente de deslizamento compreende dióxido de silício coloidal.

24. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação I9 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o mamífero é uma pessoa.

25. Composição farmacêutica de liberação prolongada, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20 % a cerca de 50 % em peso de hidrocloreto de trazodona, cerca de 20 % a cerca de 50 % em peso de amido reticulado com alto teor de amilose, cerca de 10 % a cerca de 25 % em peso de hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 0 % a cerca de 5 % em peso de cloreto de cetilpiridínio, cerca de 0 % a cerca de 20 % em peso de ácido algínico, cerca de 1% a cerca de 5 % em peso de estearil fumarato de sódio, e até cerca de 1 % em peso de dióxido de silício coloidal.

26. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizada pelo fato de que a composição é na forma de um comprimido.

27. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o comprimido é modelado na forma de uma pequena cápsula.

28. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a pequena cápsula compreende cerca de 300 mg de trazodona.

29. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com qualquer de reivindicações 1-28, caracterizada pelo fato de que é adaptada para administração antes da hora de dormir.

30. Composição farmacêutica de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a composição não fornece substancialmente nenhuma sonolência em uma pessoa cerca de 8 horas após administração oral com relação às administrações repetidas de uma composição de liberação imediata de trazodona.

31. Composição farmacêutica de liberação prolongada de dose unitária para administração oral uma vez por dia de 300 mg de hidrocloreto de trazodona, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20 % a cerca de 40 % em peso de um excipiente de liberação controlada, em que quando ingerida oralmente, a composição fornece área sob a curva concentração- tempo substancialmente equivalente à dosagem diária comercialmente disponível de três comprimidos de hidrocloreto de trazodona de concentração de 100 mg em que os três comprimidos são administrados durante 24 horas.

32. Composição farmacêutica de liberação prolongada de dose unitária para uma administração uma vez por dia de 150 mg de hidrocloreto de trazodona, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 30 % a cerca de 50 % em peso de um excipiente de liberação controlada, em que quando ingerida oralmente, a composição fornece área sob a curva concentração-tempo substancialmente equivalente à dosagem diária comercialmente disponível de três comprimidos de hidrocloreto de trazodona de 50 mg de concentração em que os três comprimidos são administrados durante 24 horas.

33. Uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de depressão.

34. Uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, caracterizado pelo fato de que é para a produção de uma composição usada para o tratamento de depressão.

35. Uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio do sono.

36. Uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-32, caracterizado pelo fato de que é para a produção de uma composição usada para o tratamento de uma distúrbio do sono.