RS66829B1

RS66829B1 - Kompozicija furazidina sa produženim oslobađanjem

Info

Publication number: RS66829B1
Application number: RS20250465A
Authority: RS
Inventors: Jolanta Trela; Bartlomiej Kubiak; Anna Kiryluk; Katarzyna Niemczyk
Original assignee: Adamed Pharma S A
Priority date: 2021-01-25
Filing date: 2021-01-25
Publication date: 2025-06-30
Also published as: ES3030341T3; EP4032530B1; PL4032530T3; LT4032530T; HRP20250564T1; EP4032530A1; WO2022157357A1; HUE071463T2; FI4032530T3; DK4032530T3; PT4032530T; MD4032530T2; SI4032530T1; MA58128B1; EP4281048A1

Description

Opis

Oblast predmetnog pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju furazidina sa produženim oslobađanjem za oralnu primenu, koja može da se koristi za lečenje infekcija urinarnog trakta (engl. urinary tract infection, UTI).

Tehnološka pozadina

Infekcije urinarnog trakta (UTI) su najčešće stanje koje zahteva zdravstvene konsultacije i negu kod ambulantnih pacijenata. Na UTI-ove otpada približno 10–20 % svih vanbolničkih infekcija i približno 40–50 % nozokomijalnih infekcija. Približno 80 % svih UTI-ova se pojavljuje kod žena. Prema epidemiološkim studijama, bakteriurija se pojavljuje najmanje jednom u životnom veku približno 10 % ženske populacije i 1–2 % muške populacije, pritom se asimptomatični UTI-ovi kod žena verovatno pojavljuju dvostruko češće.

Nekomplikovana infekcija urinarnog trakta (engl. uncomplicated UTI, uUTI) je klinički sindrom karakterisan pijurijom i dokumentovanim mikrobnim patogenom u urinarnoj kulturi, praćenim lokalnim znakovima i simptomima kao što je učestalost uriniranje, hitnost uriniranja, disurija i suprapubični bol. Nekomplikovane infekcije urinarnog trakta (uUTI), koje se takođe često nazivaju akutnim cistitisom, pojavljuju se kod žena sa normalnom anatomijom urinarnog trakta i nisu praćene sistemskim znakovima ili simptomima, kao što je temperatura veća od 38 stepeni Celzijus ili bol u kostovertebralnom uglu. Infekcije urinarnog trakta se karakterišu kao komplikovani UTI-ovi (engl. complicated UTI, cUTI) jer se ove infekcije pojavljuju povezane sa urološkim abnormalnostima kao što je instrumentacija ili opstrukcija izlaza mokraćne bešike (npr. benigna hipertrofija prostate).

UTI se klasifikuje kao nekomplikovan ako nema relevantnih funkcionalnih ili anatomskih anomalija u urinarnom traktu, nema relevantnih bubrežnih funkcionalnih oštećenja i nema relevantnih konkomitantnih bolesti koje bi podsticale UTI ili rizik razvoja ozbiljnih komplikacija. Primeri nekomplikovanih UTI-ova uključuju:

● Akutni nekomplikovani cistitis (ANC): Da se radi o donjem UTI-u (cistitisu) se pretpostavlja kada se akutni simptomi odnose samo na donji urinarni trakt, na primer, hitnost, bol pri mikturiciji (disurija), učestalost, i bol iznad simfize.

● Akutni nekomplikovani pijelonefritis: Da se radi o gornjem UTI-u (pijelonefritisu) treba da se pretpostavlja ako, u slučaju akutnih simptoma, bol u bokovima, bol pri palpaciji boka i/ili vrućica (>38 °C) ne prolaze.

● Asimptomatična bakterijurija: Klinički simptomatični UTI se razlikuje od asimptomatske bakterijurije. Izraz „asimptomatični UTI“ ne treba koristiti.

● Rekurentni nekomplikovani UTI-ovi: Da se radi o rekurentnom UTI-u se pretpostavlja ako se stope relapsa od ≥2 simptomatične epizode pojave unutar 6 meseci ili ≥3 simptomatične epizode unutar 12 meseci.

UTI-ovi su značajan klinički problem zbog njihovih ozbiljnih sekvela, kao što su stanja sepse, urolitijaza, otkazivanje bubrega, hipertenzija ili pojava ovih komplikacija tokom trudnoće. Vanbolničke infekcije najčešće se pojavljuju usled uzlazne invazije telesne bakterijske flore koja dolazi iz gastrointestinalnog trakta. U tipičnim slučajevima, prva faza infekcije je kolonizacija urinarnog meatusa (kod muškaraca; kod žena, vestibulum vagine), praćena invazijom mokraćne bešike kroz uretru. Kod žena, zbog blizine vagine, rektuma i urinarnog meatus, kratkoće uretra, kao i mehaničkog uvođenja mikroorganizama u uretru tokom seksualnog odnosa, rizik od infekcija je veći nego kod muškaraca.

Rekurentni UTI-ovi se definišu kao infekcije koje karakterišu najmanje 3 epizode unutar jedne godine ili 2 epizode unutar 6 meseci. Rekurencija infekcije se shvata kao ponovljena epizoda UTI-a uzrokovana istim mikroorganizmom, tj. njegovim endosporama, unutar 3 nedelje od kraja lečenja. Takve rekurencije su često asimptomačine. Reinfekcije su ponovljene infekcije koje se pojavljuju nakon što je urinarni trakt sterilizovan upotrebom antibakterijskih agensa, ali su uzrokovane drugim bakterijskim sojem, koje se pojavljuju do 14 dana nakon sterilizovanja urina. U populaciji mladih, zdravih i seksualno aktivnih žena, 10 % doživljava najmanje jednu epizodu UTI-a godišnje i rizik od rekurentnih UTI-ova je približno 0,5–0,7/osobi/godini.

Uprkos teškoj putanji i rekurentnoj prirodi UTI-a, njegovo lečenje se i dalje započinje empirijski (bez bakteriološke procene urina). To znači da, u nezanemarivom udelu pacijenata lečenih hinolinima ili trimetoprimom/sulfametoksazolom (koji su standardni), ovo lečenje može da bude neuspešno zbog povećane antibiotičke rezistencije na ove produkte koja je uočena skorijih godina. Obzirom na epidemiju UTI-ova i povećanu rezistenciju bakterijskih sojeva na lekove, nastaje potreba za efektivnim lekom karakterisanim povoljnom bezbednošću, efektivnošću i profilom prihvatanja od pacijenata.

Uprkos rastućoj rezistenciji mikroba, furazidin je efektivan u lečenju različitih oblika UTI-ova. Takođe je bezbedan, ispoljava manje nuspojava u poređenju sa drugim antimikrobijskim agensima i takođe može da se primeni na decu.

Efektivnost je rezultat visoke osetljivosti mikroorganizama na furazidin. Štaviše, niska rezistencija uropatogena na furazidin praktično se ne menja vremenom, nasuprot onome što se uočava u slučaju drugih antibiotika ili hemioterapijskih

agensa. Escherichia coli, najučestaliji patogen koji uzrokuje akutne UTI-ove (70–95 % slučajeva), je podložna furazidinu pri nepromenjivom nivou od približno 90 %, što se nije promenilo više decenija, uz istovremeno uočeno povećanje rezistencije na lekove kod kinolina ili trimetoprim/sulfametoksazol i fosfomicin. Nepromenjiva i visoka podložnost mikrobijskih sojeva prema furazidinu ga čini veoma pogodnim kandidatom za oralni lek prvog izbora u empirijskoj terapiji UTI-ova.

Međutim, po oralnoj primeni, furazidin ima veoma kratko vreme poluraspada (manje od 1 časa). Koncentracije leka u krvi kod furazidina se smanjuju veoma brzo nakon primene, dostižući nivoe manje od minimalne koncentracije za ispoljavanje terapijskih efekata. To stvara potrebu za učestalim primenama furazidina, koji se prema predmetnoj oblasti primenjuje u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem (engl. immediate release, IR) koje sadrže 50 do 100 mg furazidina. Zbog nepovoljne farmakokinetike, furazidin se mora primenjivati 3 do 4 puta dnevno (svakoga puta 100 mg ili 2 ×50 mg furazidina) kako bi se održala efektivna koncentracija furazidina u plazmi. Pridržavanje pacijenata je međutim teško, jer pacijenti nevoljko uzimaju furazidin u konstantnim intervalima 3 ili 4 puta dnevno (do 8 tableta), posebno zato što furazidin treba uzimati s jelom. Tako se vremena obroka moraju prilagoditi režimu doziranja. Čak pod pretpostavkom da se pacijenti u potpunosti pridržavaju rasporeda doziranja, veoma je teško održati terapijske koncentracije u plazmi i urinu tokom celog dana.

Drugi problem povezan sa konvencionalnim lečenjem furazidinom je „efekat prvog prolaza“. Po oralnoj primeni, furazidin se brzo apsorbuje u gastrointestinalni trakt, dostižući visoke koncentracije u krvi. Tokom ovog vremena, dolazi do intenzivnog metabolizma u jetri, što uzrokuje pogoršanje neželjenih efekata.

Nadalje, EP 3643 325 A1 se tiče farmaceutske oralne kompozicije koja sadrži furazidin u obliku praška, granula ili minijaturnih tableta, koji sadrži furazidin i najmanje jedan agens za povećanje zapremine odabran iz grupe koja se sastoji od skroba, želatiniziranog skroba, mikrokristalne celuloze, laktoze, glukoze, manitola, sorbitola, anhidrovanog koloidnog silikon dioksida, talka, dekstrina i/ili njihove smeše. Kompozicija može direktno da se primenjuje na pacijenta, može da se koristi za pripremanje oralne suspenzije ili punjenje kapsule.

Tirkhunde i sar. (World Journal of Pharmaceutical Research, 2018, Tom 7, stranice 1277–1290) izveštavaju o dvoslojnoj tableti nitrofurantoina, koja sadrži sloj sa trenutnim oslobađanjem i sloj sa produženim oslobađanjem. Sloj sa produženim oslobađanjem sadrži Carbopol71G kao agens za kontrolu oslobađanja.

Sažetak pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju furazidina koja smanjuje ili savladava najmanje neke od prethodno pomenutih problema.

Cilj je postignut farmaceutskom kompozicijom sa produženim oslobađanjem i farmaceutskom kompozicijom za upotrebu prema priloženim patentnim zahtevima.

Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na sledeće aspekte: (1) Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je kompozicija sa produženim oslobađanjem za oralnu primenu kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

(2) U farmaceutskoj kompoziciji, furazidin može da bude sadržan kao slobodna baza ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so, poželjno kao slobodna baza.

(3) Tableta može biti neobložena ili obložena. Poželjno, tableta je neobložena.

(4) Prema jednom otelotvorenju farmaceutske kompozicije, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) je sadržana u granulatima i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) je sadržana u granulatima.

Opciono, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) takođe sadrži ekstragranularnu frakciju koja, na primer, sadrži jedno ili više od maziva, punila, apsorbenta i sredstva za klizanje.

(5) Farmaceutska kompozicija može da sadrži, ukupno, 150 do 250 mg furazidina, poželjno 180 do 220 mg furazidina, i poželjnije 200 mg furazidina.

(6) Ako je farmaceutska kompozicija prema (5), komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži 35 do 55 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži 145 do 165 mg furazidina; i poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 45 do 55 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 145 do 155 mg furazidina; i, poželjnije, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 50 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 150 mg furazidina.

(7) Ako je farmaceutska kompozicija prema (5) ili (6), komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) posebno ima sadržaj furazidina od 32 do 50 tež.%, poželjno 41 do 50 tež.%, poželjnije 45 do 46 tež.%, kao što je 45,45 tež.%, na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a); nadalje, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) posebno ima sadržaj furazidina od 40 do 60 tež.%, poželjno 52 do 56 tež.%, poželjnije 54 do 55 tež.%, kao što je 53,57 tež.% na osnovu ukupne težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

(8) U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži 10 do 40 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje, poželjno 10 do 35 tež.% i poželjnije 20 do 30 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje na osnovu ukupne težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

(9) U matrici komponente sa modifikovanim oslobađanjem b), agens za kontrolisano oslobađanje sadrži najmanje jedan polimer nezavisan od pH vrednosti. Poželjno, matricu oblikuje polimer nezavisan od pH vrednosti ili polimer nezavisan od pH vrednosti i vezivo. Poželjnije, odnos debljine između debljine matrice polimera nezavisnog od pH vrednosti u nabubrelom stanju i debljine suve matrice polimera nezavisnog od pH vrednosti pre bubrenja je u rasponu od 1,1 do 1,8, poželjno 1,3 do 1,6, pri čemu se nabubrelo stanje dobija uranjanjem suve komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) u 30 do 35 ml fosfatnog pufera sa pH = 4,5 sadržanog u laboratorijskoj čaši tokom 2 h, pri čemu je laboratorijska čaša postavljena u vibrirajuću, zagrejanu kupku pri 37 °C.

(10) Poželjno je da polimer nezavisan od pH vrednosti ima težinu prosečne molekulske težine od 50.000 do 7.000.000, poželjno 350.000 do 800.000. Poželjni primeri hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) imaju težinu prosečne molekulske težine (Mtež.) od 70.000 do 1.000.000, poželjno 70.000 do 600.000, poželjnije 70.000 do 170.000. Poželjni primeri karboksimetilceluloze (CMC) imaju težinu prosečne molekulske težine 200.000 do 500.000, poželjno 350.000 do 450.000, poželjnije 370.000 do 400.000. Poželjni primeri hidroksimetilceluloze (HEC) imaju težinu prosečne molekulske težine od 50.000 do 200.000, poželjno 80.000 do 150.000, poželjnije 80.000 do 100.000.

(11) Poželjno je da je polimer nezavisan od pH vrednosti

- kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i hidroksietilceluloze,

- kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i nejonskog poli(etilen oksida),

- kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i hidroksipropilmetilceluloze K100LV (Mtež. = 160.000 do 170.000),

- kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i hidroksipropilceluloze,

- kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K15M i ksantan gume, ili

- kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K15M i natrijum karboksimetilceluloze, Poželjno, polimer nezavisan od pH vrednosti je kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i hidroksietilceluloze.

(12) Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedno od punila, dezintegranta, veziva, maziva, sredstva za klizanje i bilo koje njihove kombinacije. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži punilo, dezintegrant, vezivo, mazivo i, opciono, sredstvo za klizanje. Poželjnije, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži vezivo dodatno uz punilo, dezintegrant i mazivo.

(13) Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedno od punila, dezintegranta, veziva, maziva, sredstva za klizanje i bilo koje njihove kombinacije. Poželjno, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži punilo, dezintegrant, vezivo, mazivo i, opciono, sredstvo za klizanje. Poželjnije, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) ne sadrži sredstvo za klizanje.

(14) Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa produženim oslobađanjem b) može da sadrži punilo. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i komponenta sa produženim oslobađanjem b) sadrže punilo.

(15) Ako je farmaceutska kompozicija prema (14), punilo može da bude najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od anhidrovane ili monohidratne laktoze, saharoze, mikrokristalne celuloze, skroba kao što je kukuruzni skrob, preželatinizovanog skroba, mikrokristalne celuloze obložene koloidnim silicijum dioksidom, manitola i bilo koje njihove kombinacije, poželjno je punilo najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od anhidrovane ili monohidratne laktoze, manitola, mikrokristalne celuloze, kukuruznog skroba, saharoze i bilo koje njihove kombinacije i poželjnije je punilo najmanje jedno izabrano iz grupe koja se sastoji od laktoze monohidrata, mikrokristalne celuloze ili njihove kombinacije.

(16) Ako je farmaceutska kompozicija (14) ili (15), komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži punilo u količini od 10 do 50 tež.%, poželjno 10 do 30 tež.%, na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a), i/ili komponenta sa produženim oslobađanjem b) može da sadrži punilo u količini od 10 do 45 tež.%, poželjno 10 do 30 tež.%, na osnovu težine komponente sa produženim oslobađanjem b).

(17) U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži vezivo. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i komponenta sa produženim oslobađanjem b) sadrže vezivo.

(18) Ako je farmaceutska kompozicija prema (17), vezivo može da bude najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, metilceluloze, karboksimetilceluloze, hidroksiceluloze, hidroksietilceluloze, polivinil alkohola, polivinilpirolidona, kopovidona, preželatinizovanog skroba, želatina i bilo koje njihove kombinacije, poželjno je vezivo najmanje jedno nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil celuloze, polivinilpirolidona i bilo koje njihove kombinacije i poželjnije je vezivo polivinilpirolidon.

(19) Ako je farmaceutska kompozicija prema (17) ili (18), komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži vezivo u količini od 0,4 do 5 tež.%, poželjno 0,5 tež.%, na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a), i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži vezivo u količini od 0,4 do 5 tež.%, poželjno 0,9 tež.%, na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

(20) U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži dezintegrant. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži dezintegrant.

(21) Ako je farmaceutska kompozicija prema (20), dezintegrant može da bude najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od natrijumove soli karboksimetilceluloze, natrijum kroskarmeloze, mikrokristalne celuloze, krospovidona, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba i bilo koje njihove kombinacije, poželjno je dezintegrant najmanje jedno nezavisno odabrano iz grupe koju se sastoji od natrijum skrob glikolata, natrijum kroskarmeloze, kukuruznog skroba i bilo koje njihove kombinacije, poželjn ije je dezintegrant natrijum kroskarmeloza ili natrijum skrob glikolat.

(22) Ako je farmaceutska kompozicija prema (20) ili (21), komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži dezintegrant u količini od 0,5 do 6 tež.%, poželjno 2 do 6 tež.%, poželjnije 5 tež.% na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži dezintegrant u količini od 0,3 do 5 tež.%, poželjno 2 do 5 tež.%, poželjnije 3 tež.% na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

(23) U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži mazivo. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrže mazivo.

(24) Ako je farmaceutska kompozicija prema (23), mazivo može da bude najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od stearinske kiseline, magnezijum stearata, kalcijum stearata, natrijum stearil fumarata, glicerol tristearata, derivata palminog ulja kao što su palmitinska kiselina ili hidrogenizovano palmino ulje, hidrogenizovanih biljnih ulja, kao što je hidrogenizovano ricinusovo ulje, i bilo koje njihove kombinacije, poželjno je mazivo najmanje jedno nezavisno izabrano između magnezijum stearata i stearinske kiseline.

(25) Ako je farmaceutska kompozicija prema (23) ili (24), komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži mazivo u količini od 2 do 4 tež.%, poželjno 2,3 tež.%, na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži mazivo u količini od 0,5 do 2 tež.%, poželjno 1 tež.%, na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

(26) U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) mogu da sadrže sredstvo za klizanje. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) ali ne i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži sredstvo za klizanje.

(27) Ako je farmaceutska kompozicija prema (26), sredstvo za klizanje može da bude najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od isparenog silicijum dioksida (koloidnog silicijum dioksida), kao što je koloidni anhidrovani silicijum dioksid, skroba, talka i bilo koje njihove kombinacije, poželjno je sredstvo za klizanje koloidni anhidrovani silicijum dioksid.

(28) Ako je farmaceutska kompozicija prema (26) ili (27), komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži sredstvo za klizanje u količini od 1,4 do 1,7 tež.%, poželjno 1,6 tež.%, na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži sredstvo za klizanje u količini do 1,3 tež.%, na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) i poželjno komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) ne sadrži sredstvo za klizanje.

(29) Poželjno je da komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10 do 50 tež.%, poželjno 10 do 30 tež.% punila, 0,5 do 6 tež.%, poželjno 2 do 6 tež.% dezintegranta, 1,4 do 1,7 tež.%, poželjno 1,6 tež.% sredstva za klizanje, 2 do 4 tež%, poželjno 2,3 tež.% maziva na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a).

(30) U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži 0,4 do 5 tež.%, poželjno 0,4 do 3 tež.%, poželjnije 0,5 tež.% veziva na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a).

(31) Poželjno je da komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 10 do 40 tež.%, poželjno 10 do 35 tež.%, poželjnije 20 do 30 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje, 10 do 45 tež.%, poželjno 10 do 30 tež.% punila, 0,3 do 5 tež.%, poželjno 2 do 5 tež.%, poželjnije 3 tež.% dezintegranta, 0,4 do

5 tež.%, poželjno 0,9 tež.% veziva, 0,5 do 2 tež.%, poželjno 1 tež.% maziva i, opciono, do 1,3 tež.% sredstva za klizanje i poželjno ne sadrži sredstva za klizanje na osnovu ukupne težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

(32) Poželjno je da komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 45,5 tež.% furazidina, 29,5 tež.% mikrokristalne celuloze, 5,0 tež.% natrijum skrob glikolata, 15,6 tež.% kukuruznog skroba, 1,6 tež.% koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida, 2,3 tež.% stearinske kiseline i 0,5 tež.% polivinilpirolidona na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a).

(33) Poželjno je da komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 53,6 tež.% furazidina, 13,6 tež.% laktoze monohidrata, 19,7 tež.% hidroksipropilmetilceluloze K4M, 8,2 tež.% hidroksietilceluloze, 3 tež.% natrijum kroskarmeloze, 1,0 tež.% magnezijum stearata i 0,9 tež.% polivinilpirolidona na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem b).

(34) Nakon uranjanja komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) u 30 do 35 ml fosfatnog pufera sa pH = 4,5 tokom 2 časa, pri čemu je pufer sadržan u laboratorijskoj čaši, grejanoj vibrirajućom, zagrejanom kupkom pri 37 °C, matrica komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) je u nabubrelom stanju i može da ima debljinu u rasponu od 4,1 do 6,6 mm, poželjno 4,9 do 5,5 mm.

(35) Farmaceutska kompozicija može da bude konfigurisana da obezbedi, nakon oralne primene, maksimalnu koncentraciju furazidina u plazmi (Cmax) od 353,1 ± 122,5 ng/ml nakon tmax od 2,5 ± 0,5 časa nakon primene i predeo ispod krivulje koncentracije plazme-vremena od nultog vremena do 24 časa (AUC0-24) od 1404,1 ± 392,8 ng·h/ml, utvrđeno ljudskim PK studijama.

(36) Farmaceutska kompozicija može da bude konfigurisana da obezbedi, nakon oralne primene jedinstvenog doznog oblika farmaceutske kompozicije dvaput dnevno i u razmaku od 12 časova tokom 3 dana, maksimalnu koncentraciju furazidina u plazmi u postojanom stanju (Cmax,ss) od 516,4 ± 149,3 ng/ml i predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi od nultog vremena do 24 časa u postojanom stanju (AUC0-24,ss) od

3498,1 ± 932,2 ng·h/ml, utvrđeno ljudskim PK studijama.

(37) Farmaceutska kompozicija poželjno ima in vitro brzinu rastvaranja furazidina od 10 do 30 % unutar 1 h na osnovu ukupnog sadržaja furazidina u jedinstvenom doznom obliku, utvrđeno upotrebom aparata košare „1“ prema Evropskoj farmakopeji, izdanju 10, u 1000 ml zapremine rastvora fosfatnog pufera sa pH = 6,8 uz dodavanje 2,5 % CTAB (heksadeciltrimetilamonijum bromida) pri 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.

(38) Prema dodatnom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema jednom od prethodno navedenih otelotvorenja za upotrebu u postupku lečenja infekcije urinarnog trakta.

(39) Infekcija urinarnog trakta može da bude akutna ili rekurentna nekomplikovana infekcija urinarnog trakta, kao što su infekcije kod žena koje uzrokuje Escherichia coli.

(40) Farmaceutska kompozicija može da bude primenjena oralno dva puta dnevno, poželjno u razmaku od 11 do 13 časova, poželjnije u razmaku od 12 časova.

(41) Farmaceutska kompozicija može da bude primenjena oralnu unutar intervala od 30 min pre obroka i 30 min posle obroka, poželjno između prilikom obroka i 30 min posle obroka.

(42) Farmaceutska kompozicija može da bude primenjena tokom 5 do 8 dana, poželjno 7 dana.

(43) Oralna primena jednog jedinstvenog doznog oblika farmaceutske kompozicije može da obezbedi maksimalnu koncentraciju furazidina u plazmi (Cmax) od 353,1 ± 122,5 ng/ml nakon tmax od 2,5 ± 0,5 časova nakon primene, i predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi od nultog vremena do 24 časa (AUC0-24) od 1404,1 ± 392,8 ng·h/ml, utvrđeno ljudskim PK studijama.

(44) Oralna primena jedinstvenog doznog oblika farmaceutske kompozicije dvaput dnevno i u razmaku od 12 časova može da obezbedi nakon 3 dana maksimalnu koncentraciju furazidina u plazmi u postojanom stanju (Cmax,ss) od 516,4 ± 149,3 ng/ml i predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi od nultog vremena do 24 časa u postojanom stanju (AUC0-

24,ss) od 3498,1 ± 932,2 ng·h/ml, utvrđeno ljudskim PK studijama.

Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku obezbeđuje pacijentima efektivnu, bezbednu i pogodnu terapiju za UTI. Zbog produženog oslobađanja, frekvencija primene jedinstvenog doznog oblika farmaceutske kompozicije može da bude umanjena na dva puta dnevno (BID), na primer, tokom 5 do 8 dana, kao što je 7 dana. Farmaceutska kompozicija može pogodno da se uzima u razmaku od 11 do 13 časova, poželjno 12 časova, i u kombinaciji sa obrokom, to jest, kratko pre, sa obrokom ili kratko nakon obroka (posebno, doručka i večere). Ovde „kratko“ znači unutar 30 minuta. Obroci mogu da se konzumiraju u uobičajeno vreme (na primer, 7 pre podne i 7 posle podne), bez značajnog prilagođavanja vremena jela režimu doziranja.

Pacijentima koji koriste takvu terapiju bilo bi lakše da uzimaju lek redovno prema rasporedu, što bi dovelo do povećanja usaglašenosti. Štaviše, oblik furazidina sa produženim oslobađanjem, predmetni pronalazak obezbeđuje prikladnije farmakokinetičke karakteristike i tako povećanu efektivnost u poređenju sa tabletama sa trenutnim oslobađanjem. Oblik sa produženim oslobađanjem obezbeđuje održavanje terapijskog nivoa aktivne supstance tokom vremena i tako omogućuje primenu dvaput dnevno (BID). Ovo je korisno i sa kliničkog i sa stanovišta pacijenta, pošto nema potrebe za kontinuiranom kontrolom primene sledećih doza leka. Uočene su konstantne terapijske koncentracije furazidina u krvi i urinu se održavaju tokom lečenja i, posledično, povećavaju efektivnost lečenja, što može dovesti do smanjene rekurencije ili stope komplikacija. Dodatno, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sprečava brzo oslobađanje velikih količina furazidina i tako pomaže minimizirati neželjene efekte kao što je „efekat prvog prolaza“.

Prema pogoršavajućim okolnostima pacijenata sa UTI-om, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska takođe povećava kvalitetu života pacijenta.

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju furazidina sa produženim oslobađanjem koja obezbeđuje bolju efektivnost i bezbednosni profil od konvencionalnih tableta furazidina sa trenutnim oslobađanjem.

Efektivnost i farmakokinetika (PK) farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku su potvrđene u pivotalnoj, randomizovanoj, unakrsnoj studiji faze I, otkrivenog leka, u tri perioda, efekata hrane pod uslovima posta i hranjenja (visokoproteinski obroci i visokokalorični/visokomasni obroci) i pivotalnoj, randomizovanoj, višedoznoj, unakrsnoj studiji faze I, otkrivenog leka, u dva perioda, biološke dostupnosti pod uslovima hranjenja.

Detaljan opis

Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem za oralnu primenu, pri čemu farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem sadrži: a) komponentu sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži furazidin i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i b) komponentu sa modifikovanim oslobađanjem, koja sadrži furazidin, agens za kontrolisano oslobađanje i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Komponenta sa trenutnim oslobađanjem (engl. immediate release, IR) oslobađa furazidin bez posebnih karakteristika za kontrolu brzine, dok komponenta sa modifikovanim oslobađanjem (engl. modified release, MR) oslobađa furazidin sa kašnjenjem nakon njegove primene zbog agensa za kontrolisano oslobađanje.

Razumevanje pojmova odgovara uobičajenim definicijama farmaceutskog priručnika. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem pokazuje oslobađanje aktivne supstance, koje nije namerno modifikovano posebnom formulacijom i/ili postupkom proizvodnje.

Komponenta sa trenutnim oslobađanjem (IR) obezbeđuje da furazidin bude dostupan telu bez relevantnog uticaja doznih oblika. Prema predmetnom pronalasku, IR komponenta postiže in vitro rastvaranje najmanje 80 tež.% furazidina unutar

45 minuta na osnovu ukupnog sadržaja furazidina u IR komponenti. Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem oslobađa aktivni sastojak pri kontrolisanoj brzini, posebno konstantnoj brzini. Poželjno, brzina oslobađanja je nezavisna od pH vrednosti, jonskog sadržaja i drugih sadržaja u celom segmentu gastrointestinalnog trakta, posebno u želucu i tankom crevu. Prema predmetnom pronalasku, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem ima in vitro brzinu rastvaranja od 5 do 15 tež.% furazidina unutar 2 časa na osnovu ukupnog sadržaja furazidina u MR komponenti. Vremenska tačka profila rastvaranja od 2 sata je izabrana kao reprezentativna za korelaciju i referentna za predviđanje zahtevanog potpunog profila rastvaranja (do oslobađanja ukupne količine API-ja). Ranije pomenute in vitro brzine rastvaranja su utvrđene upotrebom aparata košare „1“ prema Evropskoj farmakopeji, izdanje 10, u 1000 ml zapremine fosfatnog pufera sa pH = 6,8 uz dodatak 2,5 % CTAB (heksadeciltrimetilamonijum bromida) pri 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.

Kombinacija IR komponente i MR komponente prema predmetnom pronalasku obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju sa produženim oslobađanjem. Dozni oblik sa produženim oslobađanjem pokazuje produženo oslobađanje furazidina u poređenju sa doznim oblicima sa trenutnim oslobađanjem iz predmetne oblasti koji se primenjuju istom rutom. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem ostvaruje in vitro brzine rastvaranje furazidina od 10 do 40 tež.%, poželjno 10 do 30 %, unutar 1 h, 40 do 65 tež.% unutar 6 h i više od 80 tež.% unutar 14 h na osnovu ukupnog sadržaja furazidina u jedinstvenom doznom obliku farmaceutske kompozicije. In vitro brzine rastvaranja su utvrđene upotrebom aparata košare „1“ prema Evropskoj farmakopeji, izdanje 10, u 1000 ml zapremine fosfatnog pufera sa pH = 6,8 uz dodatak 2,5 % CTAB (heksadeciltrimetilamonijum bromida) pri 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.

Pronalazači su ustanovili da produženo, posebno konstantnije, oslobađanje furazidina može da se ostvari kombinovanjem IR komponente i MR komponente, pošto se trenutno oslobađanje kombinuje sa modifikovanim, kontrolisanim oslobađanjem. Drugim rečima, komponenta koja ima visoku brzinu oslobađanja se kombinuje sa komponentom koja ima produženu brzinu oslobađanja, što se odražava u in vitro brzinama rastvaranja furazidina IR i MR komponenti.

Tačnije, farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem prema pronalasku može da se razume kao dozni oblik sa dvofaznim oslobađanjem, u kojem je prva faza oslobađanja leka utvrđena frakcijom doze sa brzim oslobađanjem (komponenta sa trenutnim oslobađanjem) koja obezbeđuje terapijski nivo leka kratko nakon primene. Druga faza produženog oslobađanja obezbeđuje frakciju doze potrebnu za održavanje efektivnog terapijskog nivoa tokom produženog perioda. Farmakokinetika farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska tako se u osnovi razlikuje od farmakokinetike kompozicija furazidina iz predmetne oblasti za lečenje UTI.

Pronalazači su iznenađujuće ustanovili da, zbog kombinacije IR komponente i MR komponente, koje imaju različite karakteristike oslobađanja furazidina, frekvencija doziranja može da se smanji na 2 puta dnevno (BID), dok dozni oblici furazidina iz predmetne oblasti zahtevaju redovnu primenu 3 ili 4 puta dnevno. Štaviše, farmaceutske kompozicije mogu da se konvencionalno primenjuju u kombinaciji sa obrokom (to jest, kratko pre, sa obrokom ili kratko nakon obroka), na primer doručkom i večerom, bez značajnog prilagođavanja vremena unosa obroka ili konzumiranja hrane. Kompozicije furazidina iz predmetne oblasti zahtevaju prilagođavanje vremena jela režimu doziranja (npr. u razmaku od 8 časova) i unos hrane bogate proteinima da bi se poboljšala dostupnost furazidina. Tako farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska poboljšava pridržavanje pacijenata pošto je farmaceutsku kompoziciju potrebno primenjivati ređe i terapija je pogodnija.

Pošto se furazidin oslobađa na kontrolisan, posebno konstantan način, terapijske koncentracije furazidina u plazmi i urinu mogu lakše da se ostvare, što povećava terapijski efekat. Posebno, koncentracija furazidina može da se održava iznad MIC vrednosti. Pošto se samo deo furazidina trenutno oslobađa iz farmaceutske kompozicije i zatim se male doze oslobađaju iz komponente sa modifikovanim oslobađanjem, oslobađanje velikih količina furazidina se izbegava. Oslobađanje malih količina furazidina minimizira neželjene efekte, kao što je „efekat prvog prolaza“.

U zaključku, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska omogućava efektivnu, bezbednu i pogodnu terapiju UTI. Pridržavanje i efektivnost su poboljšane i nuspojave su umanjene u poređenju sa kompozicijama furazidina iz predmetne oblasti.

U farmaceutskoj kompoziciji, furazidin može da bude sadržan kao slobodna baza ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su natrijumove soli ili kalijumove soli furazidina. Pošto soli imaju veću rastvorljivost, poželjno je da MR komponenta sadrži furazidin kao slobodnu bazu. Poželjnije, farmaceutska kompozicija sadrži furazidin kao slobodnu bazu i ne sadrži soli furazidina.

Farmaceutska kompozicija je jedinstveni dozni oblik u obliku dvoslojne tablete. U tableti, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) oblikuje prvi sloj, komponenta sa produženim oslobađanjem b) oblikuje drugi sloj i prvi sloj najmanje delimično prekriva površinu drugog sloja. Tableta je dvoslojna tableta, što znači da je prvi sloj raspoređen na jednoj strani (tj. jednoj od dve strane) drugog sloja i, tipično, potpuno prekriva ovu stranu. Takva tableta se može proizvesti ekonomično.

Tableta može biti neobložena ili obložena. Prevlaka može, na primer, biti filmska prevlaka. Tableta može imati bilo koju pogodnu prevlaku, npr. funkcionalnu prevlaku. Takve prevlake se mogu naći u „Pharmaceutical Manufacturing Handbook“ koji je uredila Shaine Cok Gad, u izdanju John Vilei & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, mart 2008. Poželjno, tableta je neobložena.

U farmaceutskoj kompoziciji, IR komponenta a) i MR komponenta b) mogu se zajedno komprimovati, na primer, korišćenjem mašine za dvoslojno tabletiranje. IR komponenta i MR komponenta mogu se takođe granulisati i zatim komprimovati u tabletu, na primer, korišćenjem mašine za dvoslojno tabletiranje. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) je sadržana u granulatima i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) je sadržana u granulatima u farmaceutskoj kompoziciji. Granulati se mogu dobiti uobičajenim tehnikama suve ili vlažne granulacije, poželjno vlažnom granulacijom. Dodatno uz granulate, komponenta za trenutno oslobađanje a) i/ili komponenta za modifikovano oslobađanje b) može takođe da sadrži ekstragranularnu frakciju, na primer, koja sadrži jedno ili više od maziva, punila, apsorbenta i sredstva za klizanje.

Komponente ekstragranularne frakcije se dodaju nakon oblikovanja granulata.

Prema jednom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija sadrži, ukupno, 150 do 250 mg furazidina, poželjno 180 do 220 mg furazidina, i poželjnije 200 mg furazidina. Tako jedinstvenog doznog oblika ima veći sadržaj furazidina nego kompozicije furazidina prema predmetnoj oblasti (100 mg ili 50 mg). U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži 35 do 55 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži 145 do 165 mg furazidina. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 45 ili 55 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 145 do 155 mg furazidina. Poželjnije, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 50 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 150 mg furazidina.

Farmaceutska kompozicija prema ovom otelotvorenju je posebno pogodna za dozni režim naznačen time što se jedinstveni dozni oblik primenjuje dva puta dnevno, poželjno u razmaku od 11 do 13 časova, poželjnije od 12 časova.

Omogućuje posebno konstantne, terapijske koncentracije furazidina u plazmi i krvi, što poboljšava efektivnost lečenja UTI i smanjuje neželjene nuspojave.

U ranije pomenutom otelotvorenju, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) posebno ima sadržaj furazidina od 32 do 50 tež.%, poželjno 41 do 50 tež.%, poželjnije 45 do 46 tež.%, kao što je 45,45 tež.% na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a). Nadalje, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) posebno ima sadržaj furazidina od 40 do 60 tež.%, poželjno 52 do 56 tež.%, poželjnije 54 do 55 tež.%, kao što je 53,57 tež.% na osnovu ukupne težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa produženim oslobađanjem b) sadrži agens za kontrolisano oslobađanje da bi se modifikovalo i održalo oslobađanje furazidina iz MR komponente. Zbog agensa za kontrolisano oslobađanje, MR komponenta ima prethodno navedene vrednosti in vitro oslobađanja. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) nema modifikovano ili produženo oslobađanje furazidina kao što je prethodno navedeno. U farmaceutskoj kompoziciji, agens za kontrolisano oslobađanje može da se koristi u količini od 4 do 35 tež.%, poželjno 9 do 30 tež.%, poželjnije 15 to 25 tež.% na osnovu ukupne mase kompozicije. Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži 10 do 40 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje, poželjno 10 do 35 tež.% i poželjnije 20 do 30 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje na osnovu ukupne težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

Agens za kontrolisano oslobađanje je sadržan u matrici komponente sa modifikovanim oslobađanjem b). Matricu komponente sa produženim oslobađanjem b) može da oblikuje agens za kontrolisano oslobađanje ili agens za kontrolisano oslobađanje i vezivu. Agens za kontrolisano oslobađanje je najmanje jedan polimer nezavisan od pH vrednosti. Stoga matricu MR komponente poželjno oblikuje polimer nezavisan od pH vrednosti ili polimer nezavisan od pH vrednosti i vezivo. U MR komponenti, furazidin je poželjno dispergovan ili suspendovan u matrici, tako da se oslobađanje modifikuje i produžuje.

Izraz „polimer nezavisan od pH vrednosti“ znači da matrica polimera ispoljava propusnost lekova nezavisnu od pH vrednosti i bubrenje nezavisno od pH vrednosti i tako omogućuje modifikovano oslobađanje aktivnog sastojka bubrenjem i erozijom nezavisnom od pH vrednosti. Tako je oslobađanje furazidina iz takve matrice polimera nezavisno od pH vrednosti okoline i modifikovano oslobađanje prema prethodno navedenim vrednosti in vitro rastvaranja se ostvaruje bez obzira na pH vrednost. „Nezavisan od pH vrednosti“ znači nezavisan od pH vrednosti u gastrointestinalnom traktu, koja je obično između 1,5 i 8,5 (želudac i tanko crevo). Poželjnije, odnos debljine između debljine matrice polimera nezavisnog od pH vrednosti u nabubrelom stanju i debljine suve matrice polimera nezavisnog od pH vrednosti pre bubrenja je u rasponu od 1,1 do 1,8, poželjno 1,3 do 1,6, pri čemu se nabubrelo stanje dobija uranjanjem suve komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) u 30 do 35 ml fosfatnog pufera sa pH = 4,5 sadržanog u laboratorijskoj čaši tokom 2 h, pri čemu je laboratorijska čaša postavljena u vibrirajuću, zagrejanu kupku pri 37 °C.

Polimer nezavisan od pH vrednosti je najmanje jedna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), hidroksietilceluloze (HEC), hidroksipropilceluloze, ksantan gume, natrijum karboksimetilceluloze, nejonskog poli(etilen oksida) i bilo koje njihove kombinacije. Poželjnije, polimer nezavisan od pH vrednosti ima težinu prosečne molekulske težine (Mtež.) od 50.000 do 7.000.000, poželjno 350.000 do 800.000. Poželjni primeri hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) imaju težinu prosečne molekulske težine od 70.000 do 1.000.000, poželjno 70.000 do 600.000, poželjnije 70.000 do 170.000. Poželjni primeri karboksimetilceluloze (CMC) imaju težinu prosečne molekulske težine 200.000 do 500.000, poželjno 350.000 do 450.000, poželjnije 370.000 do 400.000. Poželjni primeri hidroksimetilceluloze (HEC) imaju težinu prosečne molekulske težine od 50.000 do 200.000, poželjno 80.000 do 150.000, poželjnije 80.000 do 100.000. Težine prosečnih molekulskih težina se mere sa GPC/SEC prema postupku 2.2.30 EU farmakopeje 5.0. U komponenti sa modifikovanim oslobađanjem b), još je poželjnije da polimer nezavisan od pH vrednosti bude kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i hidroksietilceluloze kao što je Natrosol, kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i nejonskog poli(etilen oksida) kao što je Polyox 7000 000, kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i hidroksipropilmetilceluloze K100LV

(Mtež. = 160.000 do 170.000, kao što je 164.000), kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i hidroksipropilceluloze kao što je Klucel LF, kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K15M i ksantan gume kao što je Xantural 75 ili kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K15M i natrijum karboksimetilceluloze kao što je Blanose 7M31F. Kombinacije dva polimera nezavisna od pH vrednosti su poželjni za prikladnije održavanje i kontrolisanje oslobađanja furazidina. Najpoželjnije, kao polimer nezavisan od pH vrednosti se koristi kombinacija hidroksipropilmetilceluloze K4M i hidroksimetilceluloze.

U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) svaka sadrže najmanje jedan ekscipijent. Kao najmanje jedan ekscipijent, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži najmanje jedno od punila, dezintegranta, veziva, maziva, sredstva za klizanje i bilo koje njihove kombinacije. Poželjno, komponenta za trenutno oslobađanje a) sadrži punilo, dezintegrant, sredstvo za klizanje, mazivo i, opciono, vezivo. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) poželjno se sastoji od furazidina i punila, dezintegranta, sredstva za klizanje, maziva i, opciono, veziva. Poželjno je vezivo takođe prisutno u komponenti sa trenutnim oslobađanjem a).

Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedno od punila, veziva, maziva, sredstva za klizanje i bilo koje njihove kombinacije, poželjno komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži punilo, dezintegrant, vezivo, mazivo i, opciono, sredstvo za klizanje. Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) poželjno se sastoji od furazidina, agensa za kontrolisano oslobađanje, punila, dezintegranta, veziva, maziva i, opciono, sredstva za klizanje. Poželjnije, MR sloj ne sadrži sredstvo za klizanje.

U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili, poželjno i, komponenta sa produženim oslobađanjem b) sadrže punilo. Ovde, punilo označava najmanje jedno punilo. Shodno tome, punilo može biti najmanje jedno punilo nezavisno izabrano iz grupe koju čine anhidrovana ili monohidratna laktoza, saharoza, mikrokristalna celuloza, skrob kao što je kukuruzni skrob, preželatinizovan skrob, mikrokristalna celuloza obložena koloidnim silicijumom, manitol i bilo koja njihova kombinacija. Poželjno, punilo je najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koju čine anhidrovana ili monohidratna laktoza, manitol, mikrokristalna celuloza, kukuruzni skrob, saharoza i bilo koja njihova kombinacija. Još poželjnije, punilo je najmanje jedno izabrano iz grupe koju čine laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza ili njihova kombinacija. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži punilo u količini od 10 do 50 tež.%, poželjno 10 do 30 tež.% na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a). Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži punilo u količini od 10 do 45 tež.%, poželjno 10 do 30 tež.% na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrže vezivo. Poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrže vezivo, pri čemu je vezivo sadržano dodatno uz agens za kontrolisano oslobađanje. Ovde, vezivo označava najmanje jedno vezivo. U skladu sa tim, vezivo može, na primer, da bude najmanje jedno vezivo nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksiceluloza, hidroksietilceluloza, polivinil alkohol, polivinilpirolidon, kopovidon, preželatinizovani skrob, želatina i bilo koje kombinacije istih. Poželjno, vezivo je najmanje jedno nezavisno izabrano iz grupe koju čine hidroksipropil celuloza, polivinilpirolidon i bilo koja njihova kombinacija. Poželjnije je vezivo polivinilpirolidon. Vezivo može da se koristi u količini jednakoj 0,4 do 5 tež.%, poželjno 0,8 do 3 tež.%, poželjnije 0,8 tež.% na osnovu ukupne mase kompozicije. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži vezivo u količini od 0,4 do 5 tež.%, poželjno 0,4 do 3 tež.%, poželjnije 0,5 tež.% na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a). Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži vezivo u količini od 0,4 do

5 tež.%, poželjno 0,4 do 3 tež.%, poželjnije 0,9 tež.%, na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b). Vezivo nije potrebno ako se odgovarajuća komponenta proizvodi suvom granulacijom ili direktnim sabijanjem. Međutim, poželjno je koristiti vlažnu granulaciju u pripremi komponenti, naznačenu time što se vezivo uobičajeno koristi kao što je detaljnije opisano u nastavku.

U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili, poželjno i, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrže dezintegrant. Ovde, dezintegrant znači najmanje jedan dezintegrant. Shodno tome, dezintegrant može, na primer, biti najmanje jedan dezintegrant nezavisno izabran iz grupe koju čine natrijumova so karboksimetilceluloze, natrijum kroskarmeloza, mikrokristalna celuloza, krospovidon, natrijum skrob glikolat, kukuruzni skrob i bilo koja njihova kombinacija. Poželjno, dezintegrant je najmanje jedan nezavisno izabran iz grupe koju čine natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmeloza, kukuruzni skrob i bilo koja njihova kombinacija. Poželjnije, dezintegrant je natrijum kroskarmeloza ili natrijum skrob glikolat. Dezintegrant može da se koristi u količini od 0,3 do 5 tež.%, poželjno 1 do 4,5 tež.%, poželjnije 3,6 tež.% na osnovu ukupne mase kompozicije. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži dezintegrant u količini od 0,5 do 6 tež.%, poželjno 2 do 6 tež.%, još poželjnije 5 tež.%, na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem a). Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži dezintegrant u količini od 0,3 do 5 tež.%, poželjno 2 do 5 tež.%, još poželjnije 3 tež.%, na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili, poželjno i, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b), sadrže mazivo. Ovde, mazivo označava najmanje jedno mazivo. Shodno tome, mazivo može, na primer, biti najmanje jedno mazivo nezavisno izabrano iz grupe koju čine stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, glicerol tristearat, derivati palminog ulja kao što su palmitinska kiselina ili hidrogenizovano palmino ulje, posebno Softisan 154, hidrogenizovano biljno ulje, kao što je hidrogenizovano ricinusovo ulje, i bilo koja njihova kombinacija.

Poželjno, mazivo je najmanje jedno nezavisno izabrano između magnezijum stearata i stearinske kiseline. Mazivo može da se koristi u količini 1 do 10 tež.%, poželjno 2 do 4 tež.%, poželjnije 1,3 do 1,4 tež.% kao što je 1,35 tež.% na osnovu ukupne mase kompozicije. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži mazivo u količini od 2 do 4 tež.%, poželjno 2,3 tež.% na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a). Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži mazivo u količini od 0,5 do 2 tež.%, poželjno 1 tež.% na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

U farmaceutskoj kompoziciji, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) mogu sadržati sredstvo za klizanje. Poželjno je da komponenta sa trenutnim oslobađanjem a), ali ne i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b), sadrži sredstvo za klizanje. Ovde sredstvo za klizanje znači najmanje jedno sredstvo za klizanje. Shodno tome, sredstvo za klizanje može, na primer, da bude najmanje jedno sredstvo za klizanje nezavisno izabrano iz grupe koju čini ispareni silicijum dioksid (koloidni silicijum dioksid), kao što je koloidni anhidrovani silicijum dioksid, skrob, talk i bilo koja njihova kombinacija. Poželjno, sredstvo za klizanje je koloidni anhidrovani silicijum dioksid. Sredstvo za klizanje se može koristiti u količini od 0,3 do 3 tež.%, poželjno 0,4 do 2 tež.%, poželjnije 0,46 tež.% na osnovu ukupne mase kompozicije. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može sadržati sredstvo za klizanje u količini od 1,4 do 1,7 tež.%, poželjno 1,6 tež.%, na osnovu težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a). Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži sredstvo za klizanje u količini do 1,3 tež.% na osnovu težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

U dodatnom otelotvorenju farmaceutske kompozicije, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) svaka sadrže najmanje jedan apsorbent kao ekscipijent. Apsorbent, na primer, može da se doda granulatu IR komponente ili MR komponente ili ekstragranularnoj frakciji da bi se nivo vlage stabilizovao i tako poboljšala kvaliteta fizičkih svojstava granulata i olakšalo naknadno komprimiranje granulata da bi se formirala tableta. Apsorbent obezbeđuje stabilizaciju nivoa vlage i pH vrednosti granulata i konačne kompozicije. Apsorbent je poželjno pH neutralan. Apsorbent, na primer, može da bude odabran iz magnezij aluminometasilikata. Poželjno, apsorbent je odabran od jednog od stepena Neusilina, kao što je Neusilin US2<®>kompanije Fuji Chemicals. Generalno, apsorbent nije neophodan u farmaceutskoj kompoziciji.

Naročito poželjne farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska se dobijaju kombinovanjem poželjnih otelotvorenja kao što su poželjni sadržaji i poželjne komponente.

Na primer, prema posebno poželjnom otelotvorenju, jedinstveni dozni oblik farmaceutske kompozicije sadrži 150 do 250 mg furazidina, poželjno 180 do 220 mg furazidina i poželjnije 200 mg furazidina. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 35 do 55 mg, poželjno 45 do 55 mg, poželjnije 50 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 145 do 165 mg, poželjno 145 do 155 mg, poželjnije 150 mg furazidina. U matrici komponente sa modifikovanim oslobađanjem b), komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 10 do 40 tež.%, poželjno 10 do 35 tež.%, poželjnije 20 do 30 tež.% polimera nezavisnog od pH vrednosti kao agensa za kontrolisano oslobađanje.

Prema drugom posebno poželjnom otelotvorenju, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10 do 50 tež.%, poželjno 10 do 30 tež.% punila, 0,5 do 6 tež.%, poželjno 2 do 6 tež.% dezintegranta, 1,4 do 1,7 tež.%, poželjno 1,6 tež.% sredstva za klizanje, 2 do 4 tež.%, poželjno 2,3 tež.% maziva i, opciono, 0,4 do 5 tež.% veziva na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a). Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može da sadrži 0,4 do 5 tež.%, poželjno 0,4 do 3 tež.%, poželjnije 0,5 tež.% veziva na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a). Poželjno je da se punilo, dezintegrant, mazivo, sredstvo za klizanje i vezivo biraju od gore navedenih jedinjenja. Komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) može dodatno da sadrži 32 do 50 tež.%, poželjno 41 do 50 tež.%, poželjnije 45 do 46 tež.%, kao što je 45,45 tež.%, furazidina i može se sastojati od furazidina i ranije pomenutog ekscipijenta u naznačenim količinama. Još poželjnije, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži ili se sastoji od 45,5 tež.% furazidina, 29,5 tež.% mikrokristalne celuloze, 5,0 tež.% natrijum skrob glikolata, 15,6 tež.% kukuruznog skroba, 1,6 tež.% koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida, 2,3 tež.% stearinske kiseline i 0,5 tež.% polivinilpirolidona na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a).

Prema drugom posebno poželjnom otelotvorenju, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 10 do 40 tež.%, poželjno 10 do 35 tež.%, poželjnije 20 do 30 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje, 10 do 45 tež.%, poželjno 10 do 30 tež.% punila, 0,3 do 5 tež.%, poželjno 2 do 5 tež.%, poželjnije 3 tež.% dezintegranta, 0,4 do 5 tež.%, poželjno 0,9 tež.% veziva, 0,5 do 2 tež.%, poželjno 1 tež.% maziva, i, opciono, do 1,3 tež.% sredstva za klizanje, na osnovu ukupne težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b). Poželjno je da ne sadrži sredstvo za klizanje. Poželjno je da se agens za kontrolisano oslobađanje, punilo, dezintegrant, mazivo, sredstvo za klizanje i vezivo biraju od gore navedenih jedinjenja. Komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) može da sadrži 40 do 60 tež.%, poželjno 52 do 56 tež.%, poželjnije 54 do 55 tež.%, kao što je 53,57 tež.% furazidina i može da se sastoji od furazidina i da se sastoji od furazidina i ranije pomenutih ekscipijenata u navedenim količinama. Još poželjnije, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži ili se sastoji od 53,6 tež.% furazidina, 13,6 tež.% laktoze monohidrata, 19,7 tež.% hidroksipropilmetilceluloze K4M, 8,2 tež.% hidroksimetilceluloze, 3 tež.% natrijum kroskarmeloze, 1,0 tež.% magnezijum stearata i 0,9 tež.% polivinilpirolidona na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem b).

U poželjnoj varijanti farmaceutske kompozicije, modifikovano oslobađanje furazidina može dodatno da bude karakterisano debljinom matrice polimera nezavisnog od pH vrednosti nakon bubrenja, tj. u nabubrelom stanju. Nakon uranjanja komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) u 30 do 35 ml fosfatnog pufera sa pH = 4,5 tokom 2 časa, pri čemu je pufer sadržan u laboratorijskoj čaši, grejanoj u vibrirajućoj, zagrejanoj kupki pri 37 °C, matrica komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) je u nabubrelom stanju i debljina joj je u rasponu od 4,1 do 6,6 mm, poželjno 4,9 do 5,5 mm. Merenja debljine se vrše na MR komponenti, nabubreloj u medijumu sličnom in vivo hranjenim uslovima. Takva debljina nabubrele MR komponente je povoljna za dobijanje kontrolisanog oslobađanja furazidina iz matrice polimera nezavisnog od pH vrednosti i apsorpciju u gornjem delu tankog creva da bi se dobio željeni profil vremena/koncentracije furazidina. Farmakokinetičke studije (PK studije faze I) pokazale su da se furazidin u obliku kompozicije sa produženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku uglavnom apsorbuje u gornjem delu tankog creva. Pre bubrenja, suva komponenta sa modifikovanim oslobađanjem ima debljinu u rasponu od 3,0 do 5,0 mm, poželjno 3,5–4,0 mm. Odnos debljine između debljine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) do u nabubrelom stanju i debljine suve komponente sa modifikovanim oslobađanjem b) pre bubrenja je u rasponu od 1,1 do 1,8, poželjno 1,3 do 1,6.

Kako je u prethodnome izloženo, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska obezbeđuje poželjnu farmakokinetiku pošto se ostvaruje kontrolisano, poželjno konstantno oslobađanje furazidina. Farmakokinetika dobijena farmaceutskom kompozicijom predmetnog pronalaska u osnovi se razlikuje od kompozicija furazidina iz predmetne oblasti za lečenje UTI-ova, koje u osnovi pokazuju trenutno oslobađanje furazidina. Poželjna farmakokinetika omogućava smanjenje frekvencije doziranja u lečenju UTI-ova, time poboljšavajući pridržavanje pacijenata i pogodnost te osiguravajući bolju terapijsku efektivnost.

Prema poželjnom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija je konfigurisana da obezbedi, nakon oralne primene, maksimalnu koncentraciju furazidina u plazmi (Cmax) od 353,1 ± 122,5 ng/ml nakon tmax od 2,5 ± 0,5 časova nakon primene, i predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi od nultog vremena do 24 časa (AUC0-24) od 1404,1 ± 392,8 ng·h/ml, utvrđeno ljudskim PK studijama. Nadalje, farmaceutska kompozicija može da bude konfigurisana da obezbedi, nakon oralne primene jedinstvenog doznog oblika farmaceutske kompozicije dvaput dnevno i u razmaku od 12 časova tokom 3 dana, maksimalnu koncentraciju furazidina u postojanom stanju (Cmax,ss) od 516,4 ± 149,3 ng/ml i predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena od nultog vremena do 24 časa u postojanom stanju (AUC0-24,ss) od

3498,1 ± 932,2 ng·h/ml, utvrđeno ljudskim PK studijama.

Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska ima in vitro brzinu rastvaranja furazidina od 10 do 40 tež.%, poželjno 10 do 30 % unutar 1 h, 40 do 65 tež.% unutar 6 h i preko 80 tež.% unutar 14 h na osnovu ukupnog sadržaja furazidina jedinstvenog doznog oblika, utvrđeno upotrebom aparata košare „1“ prema Evropskoj farmakopeji, izdanju 10, u 1000 ml zapremine rastvora fosfatnog pufera sa pH = 6,8 uz dodatak of 2,5 % CTAB (heksadeciltrimetilamonijum bromida) pri 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.

Postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije, koji nije obuhvaćen formulacijom patentnih zahteva, omogućava produkciju farmaceutske kompozicije upotrebom konvencionalnih sredstava i dobro poznatih farmaceutskih tehnologija, istovremeno značajno pojednostavljuje proces proizvodnje i smanjuje njegove troškove u poređenju sa standardima proizvodnje poznatim u predmetnoj oblasti. Farmaceutska kompozicija u obliku dvoslojne tablete može da se pripremi postupkom koji sadrži direktno komprimiranje, suvu granulaciju ili vlažnu granulaciju za pravljenje komponente sa trenutnim oslobađanjem i komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).

Dakle, postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem sadrži (a) korak pripremanja komponente sa trenutnim oslobađanjem a); (b) korak pripremanja komponente sa modifikovanim oslobađanjem b); (c) korak kombinovanja komponente sa trenutnim oslobađanjem a) i komponente sa modifikovanim oslobađanjem (b) da bi se formirala dvoslojna tableta, u kojoj komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) formira prvi sloj i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem (b) formira drugi sloj; i, opciono, (d) korak formiranja prevlake oko prvog i drugog sloja dobijenog u koraku (c).

Poželjno se ne formira prevlaka, to jest, poželjno je da se ne izvede korak (d).

U koraku (a) i koraku (b), IR komponenta i MR komponenta mogu biti nezavisno pripremljeni korišćenjem suve ili vlažne tehnologije kao što je suva ili vlažna granulacija.

Suvo granulisana IR komponenta ili MR komponenta može da se dobije upotrebom direktne suve granulacije smeše praška koja sadrži furazidin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pogodne ekscipijente kao što je prethodno opisano i, u slučaju MR komponente, agensa za kontrolisano oslobađanje, kao što je prethodno opisano, posebno najmanje jednog polimera nezavisnog od pH vrednosti. Mogu se uključiti i drugi ekscipijenti, ako je potrebno. Odgovarajuće pomoćne supstance, koje se koriste u farmaciji, mogu se naći u „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ kojeg je uredio R. C. Rowe, P. J. Sheskey i S. Owen, Pharmaceutical Press, VII izdanje. Postupak suve granulacije koji se koristi za dobijanje IR komponente (korak (a)) ili MR komponente (korak (b)) može da se odabere između sabijanja valjkom i zalivanja. Postupci poznati stručnjaku su opisani, na primer, u „Pharmaceutical Manufacturing Handbook“ kojeg je uredila Shayne Cox Gad, u izdanju John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey.

Vlažno granulisana IR komponenta ili MR komponenta može da se dobije upotrebom pogodnog postupka granulacije poznatog u predmetnoj oblasti koji koristi smeše praškova koji sadrže furazidin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pogodne ekscipijente kao što je prethodno opisano i, u slučaju MR komponente, agensa za kontrolisano oslobađanje, kao što je prethodno opisano, posebno najmanje jednog polimera nezavisnog od pH vrednosti. Mogu se uključiti i drugi ekscipijenti, ako je potrebno. Postupak vlažne granulacije koji se koristi za dobijanje IR komponente (korak (a)) ili MR komponente (korak (b)) može da bude odabran između granulacije sa malim smicanjem, visokim smicanjem i granulacije u fluidnom sloju. Poželjno, IR komponenta i MR komponenta se dobijaju vlažnom granulacijom (koraci (a) i (b)).

Operacije mešanja se mogu izvoditi u odgovarajućem blenderu, poželjno u kontejnerskom blenderu.

Prema jednom otelotvorenju postupka, IR komponenta a) i/ili MR komponenta b) se pripremaju korišćenjem suve granulacije (koraci (a) i (b)). U takvoj varijanti, postupak poželjno sadrži sledeće korake: (I) mešanje furazidina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa svim ekscipijentima osim maziva i, u slučaju MR komponente, sa najmanje jednim agensom za kontrolisano oslobađanje do homogenosti; II) dodavanje dela maziva i naknadno mešanje; III) suva granulacija sabijanjem na valjcima ili zalivanjem; IV) razbijanje nastalih zaljeva ili listova upotrebom tehnike mlevenja za proizvodnju granula; V) dodavanje preostalog dela maziva i naknadno mešanje.

U suvim postupcima granulacije, čestice mešavine primarne praškaste mešavine se agregiraju pod visokim pritiskom korišćenjem jednog od dva glavna procesa suve granulacije: ili sabijanjem na valjcima ili zalivanjem. U oba slučaja, međuproizvodi, zaljevi ili listovi, se razbijaju korišćenjem odgovarajuće tehnike mlevenja da bi se dobio granularni materijal, koji se može dodatno prosejati da bi se odvojila frakcija željene veličine. Takav način obrade mešavine praška furazidina je veoma povoljna iz više razloga. Omogućuje eliminaciju vode, što može uticati na stabilnost furazidina i dobijanje granulata koji ima veličine granula koje su optimalne za dodatnu obradu (kombinacija sa drugom komponentom koja sadrži furazidin i opcionom komponentom ekstragranularne faze bez efekta fizičke segregacije). Dodatno, u intermedijer suvog granulata može da se pomeša širok udeo (tež.%) furazidina, što nije moguće u drugim suvim farmaceutskim procesima (npr. direktno komprimiranje).

Prema drugom otelotvorenju postupka, IR komponenta a) i/ili MR komponenta b) se pripremaju korišćenjem vlažne granulacije (koraci (a) i (b)). U takvoj varijanti, postupak poželjno sadrži sledeće korake: I) mešanje furazidina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa najmanje jednim punilom, najmanje jednim dezintegrantom, opciono dodatnim ekscipijentima i, u slučaju MR komponente, najmanje jednim agensom za kontrolisano oslobađanje u granulatoru sa visokim smicanjem do homogenosti; II) granulisanje smeše iz koraka I) dodavanjem rastvora veziva u vodi ili drugom agensu za obradu, kao što je alkohol, npr. etanol, ili sa njihovom smešom; III) sušenje i ujednačavanje veličine osušenih granula prosejavanjem ili praćenjem; i, opciono, IV) dodavanje ekstragranularne faze koja sadrži mazivo i/ili smešu punila i sredstva za klizanje i/ili apsorbent i sredstvo za klizanje.

Furazidin takođe može da bude podvrgnut procesu vlažne granulacije (npr. niskog smicanja, visokog smicanja ili u fluidizovanom sloju), da bi se poboljšala njihova rastvorljivost. Vlažna granulacija olakšava dobijanje željenih in vitro i in vivo profila oslobađanja. Dobijeni vlažni granulat se suši i, na primer, prosijava da bi se dobila pravilna distribucija čestica, omogućavajući trajnu kombinaciju sa drugom komponentom i dodatnim ekscipijentima.

Prema poželjnom otelotvorenju postupka, IR komponenta a) se priprema korišćenjem vlažne granulacije (korak (a)) i MR komponenta b) se priprema korišćenjem vlažne granulacije (korak (b)). Takođe je poželjno da se IR komponenta (korak (a)) i MR komponenta (korak (b)) pripreme vlažnom granulacijom.

U koraku (c) postupka, rezultujuće komponente a) i b) se kombinuju zajedno i, zavisno od željenog konačnog oblika, komprimuju u odvojene slojeve u tableti, opciono praćeno formiranjem obloge u koraku (d), što rezultira u jedinstvenom jediničnom doznom obliku. Poželjno, farmaceutska kompozicija se priprema upotrebom tehnologije dvoslojnog tabletiranja u koraku (c).

Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisana za upotrebu u postupku lečenja infekcije urinarnog trakta. Infekcija urinarnog trakta je poželjno akutna ili rekurentna nekomplikovana infekcija urinarnog trakta, koju, na primer, uzrokuje Escherichia coli, kao što je rekurentna nekomplikovana infekcija urinarnog trakta kod žena koju uzrokuje Escherichia coli.

Prema jednom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija se primenjuje oralno dva puta dnevno, poželjno u razmaku od 11 do 13 časova, poželjnije u razmaku od 12 časova. Tipično se farmaceutska kompozicija primenjuje tokom 5 do 8 dana, poželjno 7 dana. Režim ima prednost boljeg pridržavanja pacijenata i poboljšane kvalitete života tokom terapije u poređenju sa lečenjem UTI-a upotrebom kompozicije furazidina iz predmetne oblasti. Konvencionalne terapije, visoke doze furazidina zahtevaju velike dozne oblike, uz potrebu uzimanja 2 ili 4 tablete, zavisno od dostupne prezentacije, po 3 ili 4 puta dnevno tokom 7 do 10 dana.

Tipično se farmaceutska kompozicija primenjuje u kombinaciji sa obrokom, pošto se tako poboljšava apsorpcija furazidina. U kombinaciji sa obrokom znači da se farmaceutska kompozicija uzima kratko pre, sa obrokom ili nakon obroka. Tako je poželjno da je farmaceutska kompozicija jedinstveni dozni oblik koji se primenjuje oralno unutar intervala od 30 min pre obroka do 30 min nakon obroka. Poželjno se farmaceutska kompozicija primenjuje između prilikom obroka i 30 min nakon obroka i, poželjnije, odmah nakon obroka, to jest, unutar 5 min nakon obroka.

Za oralnu primenu dva puta dnevno, jedinstveni dozni oblik farmaceutske kompozicije obično sadrži 150 do 250 mg furazidina, poželjno 180 do 220 mg furazidina i poželjnije 200 mg furazidina. Posebno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 35 do 55 mg, poželjno 45 do 55 mg, poželjnije 50 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 145 do 165 mg, poželjno 145 do 155 mg, poželjnije 150 mg furazidina. U posebno poželjnoj varijanti, 200 mg furazidina formulisanog kao fiksna doza koja sadrži 50 mg furazidina u IR komponenti i 150 mg furazidina u MR komponenti se primenjuje 2 puta dnevno, na primer, tokom 7 dana.

Prednost predmetnog pronalaska jeste da kompozicija furazidina sa produženim oslobađanjem obezbeđuje kontinuirane efektivne nivoe koncentracije furazidina tokom celog perioda lečenja, posebno tokom noći. Ovaj efekat ne bi mogao da se postigne upotrebom formulacije sa trenutnim oslobađanjem iz predmetne oblasti, koja obezbeđuje efektivne koncentracije samo tokom kratkog vremena nakon primene. Posledično, nije bilo moguće obezbediti kontinuiranu bakteriostatičnu koncentraciju u serumu i urinu, što je, međutim, od krucijalnog značaja za efektivnu terapiju.

Kompozicija za upotrebu u postupku lečenja prema predmetnom pronalasku tako obezbeđuje povoljnu farmakokinetiku furazidina, koja nije dobijena kompozicijama furazidina iz predmetne oblasti. Poželjno, pri čemu oralna primena jednog jedinstvenog doznog oblika farmaceutske kompozicije obezbeđuje maksimalnu koncentraciju furazidina u plazmi (Cmax) od

353,1 ± 122,5 ng/ml nakon tmax od 2,5 ± 0,5 časova nakon primene i predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena od nultog vremena do 24 časa (AUC0-24) od 1404,1 ± 392,8 ng·h/ml, utvrđeno ljudskim PK studijama opisanim u nastavku. Dodatno je poželjno da oralna primena jedinstvenog doznog oblika farmaceutske kompozicije dvaput dnevno i u razmaku od 12 časova obezbeđuje 3 dana maksimalne koncentracije furazidina u plazmi u postojanom stanju (Cmax,ss) od 516,4 ± 149,3 ng/ml i predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena od nultog vremena do 24 časa u postojanom stanju (AUC0-24,ss) od 3498,1 ± 932,2 ng·h/ml, utvrđeno ljudskim PK studijama opisanim u nastavku.

Kratak opis crteža

Sl. 1 prikazuje farmakokinetičke profile srednjih vrednosti u plazmi u studiji efekata hrane Primera 5.

Sl. 2 prikazuje farmakokinetičke profile srednjih vrednosti u urinu u studiji efekata hrane Primera 5.

Sl. 3 prikazuje farmakokinetičke profile srednjih vrednosti u plazmi u višedoznoj studiji Primera 6.

Sl. 4 prikazuje farmakokinetičke profile srednjih vrednosti u urinu u višedoznoj studiji Primera 6.

Primeri

Primer 1. Pripremanje IR komponente, MR komponente i farmaceutske kompozicije

Primerne IR komponente (IR/1 do IR/4) i MR komponente (MR/1 do MR/9) prema predmetnom pronalasku su predstavljene u Tabelama 1 i 2 u nastavku.

Tabela 1. Kompozicije primernih IR komponenti

Tabela 2. Kompozicije primernih MR komponenti

Tabela 2 Kompozicije primernih MR komponenti

U sledećim postupcima korišćene su količine komponenti kako je navedeno u Tabelama 1 i 2.

Pripremanje granulata komponente sa trenutnim oslobađanjem IR komponente IR/1 i IR/2 se pripremaju kako sledi:

1. Vaganje furazidina, mikrokristalne celuloze 102, natrijum skrob glukolata, povidona 90, kukuruznog škroba, koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida, stearinske kiseline (tj. furazidina, punila, dezintegranta, veziva, sredstva za klizanje, maziva).

2. Mešanje furazidina, mikrokristalne celuloze 102, natrijum skrob glukolata, dela kukuruznog skroba (72 tež.%) u granulatoru sa visokim smicanjem (tj. furazidina, punila, dezintegranta).

3. Priprema rastvora veziva: Povidon 90, prečišćena voda (tj. vezivo, agens za obradu)

4. Vlažna granulacija korišćenjem smeše iz koraka 2 i rastvora veziva iz koraka 3 se izvodi u granulatoru sa visokim smicanjem. Vreme granulacije 1 do 3 min. Izgled vlažne mešavine je procenjivan ceđenjem mase.

5. Vlažno određivanje veličine granulata dobijenog u koraku 4 u mašini za određivanje veličine, IPC - Veličina sita 3 do 6 mm.

6. Sušenje zaplenjenog granulata dobijenog u koraku 5 u sušari sa fluidizovanim slojem pri temperaturi od maks.55 °C, prihvaćeni nivoi LOD-a su u rasponu od 1 do 3 %.

7. Određivanje veličine granulata dobijenog u koraku 6 u mašini za određivanje veličine, veličina IPC sita 1 mm

8. Težina preostalog dela kukuruznog skroba (28 tež.%), koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida, stearinske kiseline (tj. punila, maziva, sredstva za klizanje).

9. Mešanje granulata dobijenog u koraku 7 sa delom kukuruznog skroba, koloidnim anhidrovanim silicijum dioksidom (tj. punilom, sredstvom za klizanje) nakon određivanja veličine.

10. Mešanje granulata kojem je određena veličina iz koraka 9 sa stearinskom kiselinom (mazivom) u blenderu. Vreme mešanja 3 do 5 min.

IR komponente IR/3 i IR/4 se pripremaju kako sledi:

1. Vaganje furazidina, mikrokristalne celuloze 102 ili saharoze, kukuruznog škroba, koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida, stearinske kiseline (tj. furazidina, punila, dezintegranta, sredstva za klizanje, maziva).

2. Mešanje svih komponenti iz koraka 1 osim maziva.

3. Mešanje mešavine dobijene u koraku 2 sa mazivom.

4. Tabletiranje na presi za tabletiranje

Pripremanje granulata komponente sa modifikovan oslobađanjem

MR komponente MR/1 do MR/9 se pripremaju kako sledi:

1. Vaganje furazidina, laktoze monohidrata, hipromeloze K4M, povidona 90, hidroksietilceluloze 250L, natrijum kroskarmeloze, magnezijum stearata (tj. furazidina, punila, agensa za kontrolisano oslobađanje, veziva, maziva i dezintegranta).

2. Mešanje furazidina, laktoze monohidrata, hipromeloze K4M, hidroksietilceluloze 250L, natrijum kroskarmeloze u granulatoru sa visokim smicanjem (tj. furazidina, punila, agensa za kontrolisano oslobađanje i dezintegranta).

3. Priprema rastvora veziva: Povidon 90, prečišćena voda, etanol (tj. vezivo i agensi za obradu)

6. Sušenje granulata kojem je određena veličina dobijenog u koraku 5 u sušari sa fluidizovanim slojem pri temperaturi od maks. 55 °C, prihvaćeni nivoi LOD-a su u rasponu od 1 do 3 %.

7. Mešanje granulata kojem je određena veličina iz koraka 6 sa magnezijum stearatom (mazivom) u blenderu. Vreme mešanja 3 do 5 min.

Priprema dvoslojnih tableta

Finalni mešani granulati se komprimuju u dvoslojne tablete uz pomoć rotacione mašine za presu. Tokom procesa kompresije treba da budu zadovoljeni sledeći zahtevi tableta (Tabela 3).

Tabela 3. Zahtevi tokom procesa kompresije

Za farmaceutsku kompoziciju IR/1 MR/1, prethodno navedeni procesi su korišćeni za pripremanje šarže od 46 kg granulata komponente sa modifikovanim oslobađanjem i 18 kg granulata komponente sa trenutnim oslobađanjem.

Primer 2. Studije o rastvaranju

Kao farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem, korišćena je dvoslojna tableta sa kompozicijom IR/1 MR/1 (ukupno 200 mg furazidina). Testiranje rastvaranja je vršeno korišćenjem sledećih uslova:

Aparat: Košare „1“

Zapremina medijuma: 1000 ml

Temperatura: 37,0 °C ± 0,5 °C

Brzina: 100 o/min

Vremena uzorkovanja: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 i 14 časova

Medijum: rastvor fosfatnog pufera pH = 6,8 uz dodatak 2,5 % CTAB (heksadeciltrimetilamonijum bromida)

Količine lekovite supstance koje se oslobađaju iz testiranih tableta određuju se pomoću HPLC. Srednja vrednost izračunata iz 6 tableta je navedena u Tabeli 4.

Tabela 4. Podaci o rastvaranju (srednja vrednost izračunata iz 6 tableta)

Sledeća Table 5 prikazuje rezultate rastvaranja odabranih MR komponenti. MR komponente su presovane u tablete i podvrgnute testu rastvaranja uz korišćenje prethodno navedenih uslova. Vremena uzorkovanja su naznačena u Tabeli 5. Navedena je srednja vrednost izračunata iz 6 uzoraka.

Tabela 5. Podaci o rastvaranju za primerne MR komponente

Primer 3. Test bubrenja – analiza teksture MR matrice

U Primeru 3, ispitivana su svojstva bubrenja MR komponente koja ima matricu polimera nezavisnog od pH vrednosti i rastvaranje furazidina iz MR komponente. Za ispitivanje bubrenja, uzorci su pripremljeni na sledeći način. Vreme i uslovi testiranja su podešeni tako da se postigne potpuno rastvaranje IR sloja i oponašaju karakteristike bubrenja MR komponente nakon 2 h srednjeg vremena zadržavanja testirane tablete u stomaku nakon obroka.

Priprema uzorka: Tablete, koje imaju kompoziciju navedenu u Tabeli 6 datoj u nastavku, proizvedene su kako je opisano u prethodnome u Primeru 1. Tablete (n = 5) su postavljene u laboratorijsku čašu napunjenu sa 30 do 35 ml fosfatnog pufera sa pH = 4,5. Laboratorijska čaša je postavljena u vibrirajuću, zagrejanu kupku pri temperaturi od 37 °C. Tablete se inkubiraju sledeća 2 časa.

Nabrekli uzorci su testirani korišćenjem uobičajenog analizatora teksture. Pre testiranja, sonda analizatora teksture je kalibrisana prema platformi za testiranje (tj. prazana pločica).

Nakon što je IR komponenta (ako je prisutna) tablete u potpunosti rastvorena (završetak nakon 2 h inkubacije), nabubrela MR komponenta (tj. MR komponenta je u nabubrelom stanju) tableta je preneta iz laboratorijske čaše na pločice i pojedinačno testirana.

Za analizu podataka, vrednosti od interesa za uzorak su dobijene pomoću makroa uključenog u softver TA.XTplus Texture Analyser. Makro količine merene debljine gela. Izračunate su prosečne vrednosti od 5 tableta. Rezultati su sumirani u Tabeli 6 u kojoj je naznačena debljina MR komponente pre bubrenja, raspon debljine pojedinačnih rezultata nakon bubrenja, prosečna debljina nakon bubrenja i odnos bubrenja (debljina pre bubrenja / debljina u nabubrelom stanju).

Korišćena su sledeća podešavanja:

Instrument/softver: TA.XTplus Texture Analyser (Stable Micro Systems Ltd)/Eksponent

Dodatna oprema: Ćelija za opterećenje – 5 kg

Cilindarska sonda

TA podešavanja:

Režim: Merenje udaljenosti u kompresiji

Brzina pre testiranja: 1,0 mm/s;

Testna brzina: 0,1 mm/s;

Brzina nakon testiranja: 5,0 mm/s;

Ciljni režim: Force.

Tabela 6. Debljina početne i nabubrele MR komponente i odnos bubrenja MR komponente nakon 2 h inkubacije u fosfatnom puferu pH = 4,5.

Količina rastvaranja furazidina je utvrđena prema testu rastvaranja u Primeru 2. Srednje vrednosti za više tableta su navedene u Tabeli 7.

Tabela 7. Količina rastvaranja furazidina nakon 2 h pod uslovima Primera 2.

Utvrđeno je da je debljina nabubrele MR komponente u korelaciji sa profilom rastvaranja tableta koje se sastoje od IR komponente i MR komponente kao i sa profilom rastvaranja same MR komponente.

Vremenska tačka rastvaranja od 2 h je izabrana kao reprezentativna za korelaciju i referentna za predviđanje zahtevanog profila za potpuno rastvaranje. Vrednosti rastvaranja u reprezentativnoj vremenskoj tački od 2 h pokazale su oslobađanje furazidina na nivou od oko 20 do 30 tež.% (raspon od 10 do 35 tež.% je prihvatljiv za kompoziciju sa produženim oslobađanjem) za dvoslojne tablete koje se sastoje od IR komponente i MR komponente i oslobađaju furazidin na nivou od oko 7 tež.% (raspon od 5 do 15 tež.% je smatran prihvatljivim) za MR komponentu MR/3 kada se testira sama. Utvrđeno je da su rezultati dosledni sa očekivanim nivoima oslobođenog furazidina tokom vremena za obezbeđivanje prikladnih PK vrednosti in vivo.

Primer 4. Studije stabilnosti

Lekovi moraju da budu u skladu sa zahtevima hemijske čistoće odmah nakon pripreme (u skladu sa granicama navedenim u specifikaciji za oslobađanje leka), i u roku koji je predviđen relevantnim smernicama u pogledu vremena i uslova skladištenja (poštovati ograničenja navedena u specifikacija roka trajanja leka). Studije stabilnosti su izvršene prema smernici CPMP/ICH/2736/99-ICH Q1A (R2) Testiranje stabilnosti novih lekovitih supstanci i produkta. Glavna nečistoća furazidina je ACRO, tj. (2E)-3-(5-nitro-2-furilo)akrilaldehid.

Konačna kompozicija je zapakovana u blister pakovanja, SBC 180/aluminijumska folija, i skladištene u dugoročnim (25 °C/60 % RH), srednjim (30 °C/65 % RH) i ubrzanim (40 °C/75 % RH) uslovima. Nivo nečistoća i sadržaja aktivne supstance su utvrđeni HPLC-om prema postupku otkrivenom u Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Tom 129 (2016), 433–440. Rezultati su predstavljeni u Tabelama 8, 9 i 10.

Tabela 8. Stabilnost u dugotrajnim uslovima (25 °C, 60 % RH).

Tabela 9. Stabilnost u srednjim uslovima (30 °C, 65 % RH).

Tabela 10. Stabilnost u pojačanim uslovima (40 °C, 75 % RH).

Primer 5. Pivotalno kliničko ispitivanje faze I efekata hrane FUR-PK-03-19 (755/19)

Naslov studije: Randomizovana, unakrsna, farmakokinetička studija otkrivenog leka, u tri perioda, efekata hrane za upoređivanje biološke raspoloživosti furazidina, tableta sa produženim oslobađanjem, 200 mg koji ima kompoziciju IR/1 MR/1 prema Primeru 1 kod zdravih subjekata u različitim hranjenim uslovima.

Cilj studije: Glavni cilj studije bio je da se ocene farmakokinetička svojstva i da se uporedi biološka raspoloživost testnog produkta kod zdravih volontera pod različitim hranjenim uslovima.

Provođenje studije: U ovoj studiji biološke raspoloživosti, testiran je farmakokinetički profil za testnu formulaciju (dvoslojna tableta sa produženim oslobađanjem, IR/1 MR/1) koja ima jačinu od 200 mg furazidina. Studija biološke raspoloživosti je sprovedeno pod različitim hranjenim uslovima (nakon visokoproteinskog obroka ili nakon visokomasnog, visokokaloričnog obroka) i u stanju posta kod 30 zdravih subjekata. Na dan doziranja, subjekti su dobijali nasumično, nakon posta tokom noći, jedinstvenu dozu formulacije sa modifikovanim oslobađanjem, primenjenu na prazan stomak (uslovi posta, Lečenje A) ili nakon visokoproteinskog obroka (Lečenje B) ili nakon visokomasnog, visokokaloričnog obroka (Lečenje C), svakoga puta sa 240 ml vode. Za svakog subjekta su postojala 3 perioda doziranja, razdvojena periodom ispiranja od 7 dana. Uzorci krvi i urina su sakupljani tokom 24 časa (20 uzoraka krvi i 9 uzoraka urina). Rezultati su prikazani u Tabelama 11 do 13 i na Sl.1 za analize plazme i u Tabelama 14 do 16 i na Sl. 2 za analize urina.

Farmakokinetički podaci za plazmu i urin su statistički analizirani kod 29 subjekata. Nakon jedinstvene oralne primene furazidina, formulacije sa produženim oslobađanjem, 200 mg, na zdrave volontere, vrhunci koncentracije u plazmi su dostignuti 2 časa (medijana) nakon primene pod preporučenim hranjenim uslovima (visokoproteinski obrok). Cmax i AUC0-24 su dostigli

353,1 ± 122.5 ng/ml i 1404,1 ± 392,8 ng*h/ml, respektivno. Koncentracije furazidina u plazmi pokazale su prosečnu vrednost terminalnog vremena poluraspada od 1,0 čas kod zdravih subjekata. Srednja vrednost koncentracija furazidina u urinu pod preporučenim hranjenim uslovima je dostigla

9971,867 ± 3145,830 µg za Ae0-t i 1933,965 ± 841,315 µg/h za Rmax. Vrhunci koncentracije u urinu su dostignute nakon 5 časova.

Ukupna izloženost (AUC) se povećava 2 do 2,5-struko nakon visokoproteinskog i nakon visokomasnog, visokokaloričnog obroka, respektivno, u poređenju sa stanjem posta, dok se Cmax povećava u manjoj razmeri. Izloženost nakon visokomasnog, visokokaloričnog obroka se povećava približno 25 % u poređenju sa izloženošću nakon visokoproteinskog obroka. Najveća razlika u izloženosti nakon obroka spram stanju posta je uočena nakon 6 časova (AUC(6-24)), što implicira razliku u obliku profila koja je rezultat mnogo većeg povećanja izloženosti u kasnije vreme nakon doziranja. Visokomasni, visokokalorični obrok od 6 do 24 časa povećava izloženost oko 5,6-struko. Uporedna primena formulacije sa modifikovanim oslobađanjem i visokoproteinskog obroka povećava ukupne nivoe u plazmi i urinu na isti način kao što je uočeno za produkt sa trenutnim oslobađanjem (Furaginum Adamed 50 mg tablete). Čini se da veća izloženost uočena nakon visokomasnog, visokokaloričnog obroka nije zavisna od naglog oslobađanja doze. Naglo oslobađanje doze povezano sa neuspešnom formulacijom bi dovelo do višeg Cmax i izloženosti u prva četiri časa krivulje koncentracije u plazmi. Razlike u obliku profila između visokomasne i visokoproteinske primene uočene su samo u podgrupi volontera zbog vrhunaca koji se pojavljuju nakon 6 časova posle doze, ali se zbog vremena nastupanja razlika ne čini da je problem povezan sa formulacijom.

Bezbednosni rezultati: Sedam (7) subjekata je doživelo ukupno dva (2) blaga i sedam (7) umerenih neželjenih događaja (AE). Ukupno, dva neželjena događaja su smatrana povezanim sa oralnom primenom testnog produkta pod uslovima posta (Lečenje A), tj. jedna epizoda blage mučnine (i povraćanja) i jedna epizoda umerene piroze (gorušice). Nijedan neželjeni događaj nije smatran povezanim sa oralnom primenom testnog proizvoda u hranjenom stanju sa visokoproteinskim doručkom (Lečenje B). jedan (1) neželjeni događaj je smatran povezanim sa oralnom primenom testnog produkta pod hranjenim uslovima sa visokokaloričnim/visokomasnim doručkom (Lečenje C), tj., jedna epizoda umerene mučnine (i povraćanja). Tokom studije nisu se pojavili ozbiljni neželjeni događaji (SAE).

Tabela 11. Farmakokinetički parametri furazidina u plazmi – visokoproteinski spram uslova posta

AUC0-t predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi izračunate od nultog vremena do poslednje merljive koncentracije u plazmi AUC0-∞ predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi od nultog vremena do beskonačnosti

AUC0-6h predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi od nultog vremena do 6 časova

AUC6h-t predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi od vremena 6 h do poslednje merljive koncentracije u plazmi AUC0-12 predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi od nultog vremena do 12 časova

Cmax maksimalna koncentracija u plazmi

tmax vreme za maksimalnu koncentraciju

t1/2 vreme poluraspada

a aritmetička srednja vrednost ± SD

b ln-transformisane vrednosti

c medijana, raspon

Tabela 12. Farmakokinetički parametri furazidina u plazmi – visokokalorični/visokomasni spram uslova posta

Cmax maksimalna koncentracija u plazmi

tmax vreme za maksimalnu koncentraciju

t1/2 vreme poluraspada

a aritmetička srednja vrednost ± SD

b ln-transformisane vrednosti

c medijana, raspon

Tabela 13. Farmakokinetički parametri furazidina u plazmi – visokoproteinski spram visokokaloričnih/visokomasnih uslova

Cmax maksimalna koncentracija u plazmi

tmax vreme za maksimalnu koncentraciju

t1/2 vreme poluraspada

a aritmetička srednja vrednost ± SD

b ln-transformisane vrednosti

c medijana, raspon

Sl. 1 prikazuje farmakokinetičke profile srednjih vrednosti (N = 29) u plazmi pod uslovima posta (Lečenje A), pod hranjenim uslovima sa visokoproteinskim doručkom (Lečenje B) pod hranjenim uslovima sa visokokaloričnim/visokomasnim doručkom (Lečenje C).

Tabela 14. Farmakokinetički parametri furazidina u urinu – visokoproteinski spram uslova posta

AURC(0-t) Predeo ispod krivulje brzine izlučivanja urina spram vremena do poslednje merljive brzine izlučivanja urina

AURC(0-∞) Predeo ispod krivulje brzine izlučivanja urina ekstrapoliran do beskonačnosti, zasnovano na poslednjoj uočenoj brzini izlučivanja Ae0-t količina nepromenjenog leka izlučenog u urin, izračunata kao predeo ispod krivulje brzine urinarnog izlučivanja od nultog vremena do poslednje merljive brzine

Rmax maksimalna uočena brzina izlučivanja leka

tmax vreme maksimalne brzine urinarnog izlučivanja

t1/2 vreme poluraspada

a aritmetička srednja vrednost ± SD

b ln-transformisane vrednosti

c medijana, raspon

Tabela 15. Farmakokinetički parametri furazidina u urinu – visokokalorični/visokomasni spram uslova posta

Rmax maksimalna uočena brzina izlučivanja leka

tmax vreme maksimalne brzine urinarnog izlučivanja

t1/2 vreme poluraspada

a aritmetička srednja vrednost ± SD

b ln-transformisane vrednosti

c medijana, raspon

Tabela 16. Farmakokinetički parametri furazidina u urinu – visokoproteinski spram visokokaloričnih/visokomasnih uslova

Rmax maksimalna uočena brzina izlučivanja leka

tmax vreme maksimalne brzine urinarnog izlučivanja

t1/2 vreme poluraspada

a aritmetička srednja vrednost ± SD

b ln-transformisane vrednosti

c medijana, raspon

Sl. 2 prikazuje farmakokinetičke profile srednjih vrednosti (N = 29) u urinu pod uslovima posta (Lečenje A), pod hranjenim uslovima sa visokoproteinskim doručkom (Lečenje B) pod hranjenim uslovima sa visokokaloričnim/visokomasnim doručkom (Lečenje C).

Zaključci

- Ustanovljeno je da je biološka raspoloživost bila 1,9-struko veća nakon visokoproteinskog obroka i 2,5-struko veća nakon visokokaloričnog/visokomasnog obroka nego pod uslovima posta, (tj. biološka raspoloživost nakon visokoproteinskog obroka je oko 25 % niža nego nakon visokokaloričnog/visokomasnog obroka).

- Ustanovljeno je da je vrhunac koncentracije u plazmi bio 1,4-struko veći nakon visokoproteinskog obroka i 1,7-struko veći nakon visokokaloričnog/visokomasnog obroka nego pod uslovima posta, (tj. vrhunac koncentracije u plazmi nakon visokoproteinskog obroka je oko 19 % niži nego nakon visokokaloričnog/visokomasnog obroka).

- Ustanovljeno je da je količina izlučenog nepromenjenog leka bila 1,9-struko veća nakon visokoproteinskog obroka i 2,5-struko veća nakon visokokaloričnog/visokomasnog obroka nego pod uslovima posta, (tj. količina izlučenog nepromenjenog leka nakon visokoproteinskog obroka je oko 25 % niža nego nakon visokokaloričnog/visokomasnog obroka).

- Ustanovljeno je da je brzina izlučivanja urina bila 1,4-struko veća nakon visokoproteinskog obroka i 1,6-struko veća nakon visokokaloričnog/visokomasnog obroka nego pod uslovima posta, (tj. brzina izlučivanja urina nakon visokoproteinskog obroka je oko 13 % niža nego nakon visokokaloričnog/visokomasnog obroka).

- 90 % intervali pouzdanosti za odnose hranjeni1*/post, hranjeni2*/post i hranjeni1*/hranjeni2* LSM-a, zasnovani su na lntransformisanim podacima AUC(0-t) i Cmax nisu ustanovljeni unutar granica ekvivalencije od 80,00–125,00 %. Dakle, potvrđen je značajan efekat hrane.

- Generalno, 25 % povećanje izloženosti nakon visokomasnog, visokokaloričnog obroka ne bi trebalo da se prenese na drugi bezbednosni profil, osim ako lek ima uzak terapijski indeks, što nije slučaj za proverenu lekovitu supstancu furazidin.

- Furazidin primenjen oralno treba koristiti prilikom obroka ili nakon obroka, pošto to povećava njegovu biološku dostupnost, nezavisno od formulacije ili mehanizma oslobađanja leka (MR ili IR). Razlike u koncentraciji nakon visokoproteinskih obroka i nakon visokomasnih, visokokaloričnih obroka su statistički značajni.

Primer 6. Pivotalna višedozna studija FUR-PK-04-19 (759/19)

Naslov studije: Randomizovana, višedozna, unakrsna, pivotalna, farmakokinetička studija otkrivenog leka, u dva perioda, za upoređivanje biološke raspoloživosti furazidina, tablete sa produženim oslobađanjem, 200 mg, kompozicije IR/1 MR/1 prema Primeru 1 i Furaginum Adamed 50 mg tableta kod zdravih muških i ženskih subjekata pod hranjenim uslovima (visokoproteinski obrok).

Cilj studije: Glavni cilj studije bio je da se ocene farmakokinetička svojstva i da se uporedi biološka raspoloživost furazidina nakon višedozne primene testnog produkta spram uporednog produkta kod zdravih muških i ženskih subjekata pod hranjenim uslovima (visokoproteinski obrok).

Provođenje studije: Trideset (30) subjekata je bilo uključeno u studiju. Eliminacijsko vreme poluraspada furazidina sa produženim oslobađanjem je oko 1 časa. Eliminacijsko vreme poluraspada za furazidin sa trenutnim oslobađanjem koje je prijavljeno u literaturi nije duže od 7 časova. U plazmi, postojano stanje može da se postigne unutar 1 do 2 dana od doziranja dvaput dnevno sa 200 mg tabletama furazidina sa produženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku i doziranja tri puta dnevno sa 100 mg tabletama furazidina sa trenutnim oslobađanjem, respektivno, tako da bi se demonstriralo da je postignuto postojano stanje nakon što je pet (5) doza furazidina, tableta sa produženim oslobađanjem, 200 mg, prema predmetnom pronalasku i sedam (7) doza Furaginum Adamed, 50 mg tableta primenjeno oralno 1. dana do 3. dana. Doziranje 3. dana je nastavljeno do ukupno 6 doza tableta sa produženim oslobađanjem i ukupno 9 doza tableta sa trenutnim oslobađanjem da bi se uporedila ukupna izloženost nakon višedozne primene.

Više oralnih doza testnog produkta (6 doza) primenjenih oralno sa 240 ml vode pod hranjenim uslovima (visokoproteinski obrok). Oralna primena jedne tablete date dva puta dnevno (u intervalu sa razmakom od 12 časova). Ukupna dnevna doza je bila 400 mg furazidina. Doziranje tokom 3 uzastopna dana (1. dana, 2. dana i 3. dana dvaput dnevno). Više oralnih doza uporednog produkta (9 doza) primenjenih oralno sa 240 ml vode pod hranjenim uslovima (visokoproteinski obrok).

Oralna primena dve tablete date u isto vreme (2 × 50 mg) tri puta dnevno (u intervalu sa razmakom od 8 časova). Ukupna dnevna doza je bila 300 mg furazidina. Doziranje tokom 3 uzastopna dana (1. dana, 2. dana i 3. dana tri puta dnevno).

Vreme ispiranja je bilo najmanje 7 dana između poslednje doze u 1. periodu i prve doze u 2. periodu. Uzorci krvi su sakupljani tokom 76-časovnog perioda nakon prve IMP primene da bi se karakterisala apsorpcija i eliminacija produkata. Uzorci urina su sakupljani tokom 24 časova nakon prve doze 1. dana–2. dana i tokom 28 časova nakon prve doze 3. dana–4. dana.

Dvadeset i devet (29) subjekata je završilo studiju i podaci su korišćeni za statističku analizu. Farmakokinetički parametri su izračunati iz koncentracija u urinu potvrđenih HPLC/MS/MS postupkom za furazidin prema postupku otkrivenom u Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Tom 129 (2016), 433–440. Upoređeni su farmakokinetički parametri testnog i uporednog produkta. 90 % intervali pouzdanosti za odnose testnog spram uporednog produkta su ocenjeni po sledećim farmakokinetičkim parametrima, koji su smatrani primarnim za procenu biološke raspoloživosti:

PK metrike 1. dana: AUC0-24, Cmax i AURC0-24

PK metrike 3. dana: AUC0-24,ss (kao odraz bezbednosti) and AURC0-

24, 3. dan (kao odraz efektivnosti).

Profili koncentracije spram vremena Cthrough koncentracija su obezbeđeni za procenu dostizanja postojanog stanja. Ustanovljena je visoka Cthrough varijabilnost kao i obično za veoma niske nivoe koncentracije u plazmi u vremenskim tačkama preko 5 puta eliminacijskog vremena poluraspada u plazmi. Ovo nije neočekivano, pošto je vreme poluraspada približno 1 čas i stoga, na kraju 12-časnog intervala, više od 95 % apsorbirane doze se eliminiše. Zapravo, većina subjekata je pokazalo Cthrough nivoe ispod granice za kvantifikaciju. Stoga se postojano stanje zasnovano na sličnim Cthrough nivoima ne može uspostaviti, pošto su farmakokinetička svojstva produkta nakon 12-časovnog intervala doziranja bila suštinski ponovljene jedinstvene doze.

Prema protokolu studije, AUC0-24h, Cmax i AURC0-24h za 1. dan i AUC0-

24h,ss i AURC0-24h, 3. dan za 3. dan za furazidin su korišćeni za procenu ekvivalentnosti između obe testirane formulacije. Rezultati potvrđuju da su 90 % intervali pouzdanosti za odnose testnog spram uporednog produkta geometrijskih srednjih vrednosti najmanjih kvadrata za prethodno pomenute PK parametre nisu bili unutar raspona prihvatljivosti biološke raspoloživosti od 80,00 % do 125,00 %.

Rezultati su dodatno potvrdili da je izloženost testnoj formulaciji bila veća u smislu razmere i intenziteta nego izloženost uporedne formulacije, kako u plazmi tako u urinu.

Bezbednosni rezultati: Sedam (7) subjekata je doživelo ukupno šesnaest (16) umerenih neželjenih događaja (AE). Ukupno su četiri (4) neželjena događaja smatrana povezanim sa oralnom primenom testnog produkta (tj. epizode umerenih glavobolja) i šest (6) neželjenih događaja (tj. takođe epizoda umerenih glavobolja) je smatrano povezanim sa oralnom primenom uporednog produkta.

Tabela 17. Farmakokinetički parametri furazidina u plazmi nakon primene jedinstvene doze (1. dan)

AUC0-24h Predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi izračunate od nultog vremena do 24 časova

Cmax Maksimalna uočena koncentracija u plazmi (ng/ml)

tmax Vreme maksimalne koncentracije leka u plazmi (h)

t1/2 Eliminacijsko vreme poluraspada povezano sa terminalnim nagibom polulogaritamske krivulje koncentracije spram vremena u plazmi ili krivulje brzine izlučivanja spram vremena za urin (h), t1/2 = ln(2)/λz a aritmetička srednja vrednost ± SD

b ln-transformisane vrednosti

c medijana, raspon

Tabela 18. Farmakokinetički parametri furazidina u plazmi nakon višedozne primene doze (3. dan)

AUC0-24h,ss Predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi izračunate od nultog vremena do 24 časova

Cmax,ss Maksimalna uočena koncentracija u plazmi (ng/ml)

AUC0-τ Predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi (ng h/ml) izračunato po linearnom trapezoidnom pravilu od nultog vremena uzorkovanja do vremena uzorkovanja τ = 12 h (Lečenje A) ili τ = 8 h (Lečenje B).

AUC0-τ,ss Predeo ispod krivulje koncentracije spram vremena u plazmi (ng h/ml) izračunato po linearnom trapezoidnom pravilu od nultog vremena uzorkovanja do vremena uzorkovanja τ = 12 h (Lečenje A) ili τ = 8 h (Lečenje B) u postojanom stanju.

tmax,ss Vreme maksimalne koncentracije leka u plazmi (h)

t1/2,ss Eliminacijsko vreme poluraspada povezano sa terminalnim nagibom polulogaritamske krivulje koncentracije spram vremena u plazmi ili krivulje brzine izlučivanja spram vremena za urin (h), t1/2 = ln(2)/λz Cmin,ss aritmetička srednja vrednost ± SD

a ln-transformisane vrednosti

b medijana, raspon

c medijana, raspon

Sl. 3 prikazuje farmakokinetički profil srednjih vrednosti (N = 29) u plazmi (A = Testni produkt, B = Uporedni produkt).

Sl. 4 prikazuje farmakokinetički profil srednjih vrednosti (N = 29) u urinu (A = Testni produkt, B = Uporedni produkt).

Tabela 19. Farmakokinetički parametri furazidina u urinu nakon jedinstvene i višedozne primene

AURC0-24h Predeo ispod krivulje brzine izlučivanja spram vremena za urin od nultog vremena uzorkovanja do vremena 24 h (µg) AURC0-24h, 3. dan Predeo ispod krivulje brzine izlučivanja spram vremena za urin od nultog vremena uzorkovanja do vremena 24 h nakon višedozne primene (µg)

Ae0-24h Kumulativno urinarno izlučivanje nepromenjenog leka od nultog vremena uzorkovanja do vremena 24 h izračunato kao suma inkremenata zapremina × koncentracija (µg)

Ae0-24h, 3. dan Kumulativno urinarno izlučivanje nepromenjenog leka od nultog vremena uzorkovanja do vremena 24 h izračunato kao suma inkremenata zapremina × koncentracija nakon višedozne primene (µg)

Rmax Maksimalna uočena brzina izlučivanja leka (µg/h)

Rmax, 3. dan maksimalna uočena brzina urinarnog izlučivanja nakon višedozne primene (µg/h)

a aritmetička srednja vrednost ± SD

b ln-transformisane vrednosti

Zaključak: Nije uočena akumulacija nakon višestrukog doziranja i nije potvrđeno postojano stanje za testni produkt nakon 3 dana doziranja kako je očekivanom prema kratkom eliminacijskom vremenu poluraspada i povezanim kinetičkim svojstvima ponovljenih jedinstvenih doza. Biološka raspoloživost testnog produkta je bila veća nakon jedinstvene i višedozne primene u poređenju sa uporednim produktom.

Sažetak PK: Furazidin se uglavnom apsorbuje u gornjem delu tankog creva. Ustanovljeno je da je biološka raspoloživost 1,9-struko veća nakon visokoproteinskog obroka nego pod uslovima posta. Nakon jedinstvene oralne primene tablete furazidina sa produženim oslobađanjem, 200 mg, prema predmetnom pronalasku, na zdrave volontere pod hranjenim uslovima (visokoproteinski obrok), vrhunac koncentracije u serumu 353,1 ± 122,5 ng/ml (Cmax) je postignuta unutar približno 2,5 časa (tmax), AUC0-24 je dostigao 1404,1 ± 392,8 ng*h/ml. Nakon primene tablete furazidina sa produženim oslobađanjem, 200 mg u stanju posta, maksimalna koncentracija u serumu 256,7 ± 87,3 ng/ml (Cmax) je postignuta unutar 2 časa (tmax). Nakon višedozne oralne primene tableta furazidina sa produženim oslobađanjem, 200 mg na zdrave volontere tokom 3 dana (dvaput dnevno, u razmaku od 12 časova), vrhunci koncentracije u plazmi su dostignuti oko 51 čas nakon primene pod hranjenim uslovima (visokoproteinski obrok). Cmax,ss i AUC0-24,ss su dostigli

516,4 ± 149,3 ng/ml i 3498,1 ± 932,2 ng*h/ml, respektivno.

_____________________

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem za oralnu primenu, koja sadrži: a) komponentu sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži furazidin i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i b) komponentu sa modifikovanim oslobađanjem, koja sadrži furazidin, agens za kontrolisano oslobađanje i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. pri čemu farmaceutska kompozicija je jedinstveni dozni oblik u obliku dvoslojne tablete u kojem komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) formira prvi sloj, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) formira drugi sloj i prvi sloj najmanje delimično prekriva površinu drugog sloja, u matrici komponente sa modifikovanim oslobađanjem b), agens za kontrolisano oslobađanje sadrži najmanje jedan polimer nezavisan od pH vrednosti, koji je najmanje jedna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksipropilmetilceluloze (HMPC), hidroksietilceluloze (HEC), hidroksipropilceluloze, ksantan gume, natrijum karboksimetilceluloze, nejonskog poli(etilen oksida) i bilo koje njihove kombinacije, komponenta sa trenutnim oslobađanjem ima in vitro brzinu rastvaranja od najmanje 80 tež.% furazidina unutar 45 minuta na osnovu ukupnog sadržaja furazidina u komponenti sa trenutnim oslobađanjem. komponenta sa modifikovanim oslobađanjem ima in vitro brzinu rastvaranja od 5 do 15 tež.% furazidina unutar 2 h na osnovu ukupnog sadržaja furazidina u komponenti sa modifikovanim rastvaranjem. farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem ima in vitro brzinu rastvaranja furazidina od 10 do 40 tež.% unutar 1 h, 40 do 65 tež.% unutar 6 h i više od 80 tež.% unutar 14 h na osnovu ukupnog sadržaja furazidina u jedinstvenom doznom obliku i brzine rastvaranja su utvrđene upotrebom aparata košare „1“ prema Evropskoj farmakopeji, izdanje 10, u 1000 ml zapremine fosfatnog pufera sa pH = 6,8 uz dodatak 2,5 % CTAB (heksadeciltrimetilamonijum bromida) pri 37,0 °C ± 0,5 °C i 100 o/min.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) je sadržana u granulatima i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) je sadržana u granulatima, pri čemu komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) i/ili komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) opciono takođe sadrži ekstragranularnu frakciju koja sadrži jedno ili više od maziva, punila, apsorbenta i sredstva za klizanje.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži, ukupno, 150 do 250 mg furazidina, poželjno 180 do 220 mg furazidina, i poželjnije 200 mg furazidina.
4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, pri čemu komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 35 do 55 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 145 do 165 mg furazidina; i poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 45 do 55 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 145 do 155 mg furazidina; i, poželjnije, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 50 mg furazidina i komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 150 mg furazidina.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, pri čemu komponenta sa produženim oslobađanjem b) sadrži 10 do 40 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje, poželjno 10 do 35 tež.% i poželjnije 20 do 30 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje na osnovu ukupne težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 5, pri čemu komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedno od punila, dezintegranta, veziva, maziva, sredstva za klizanje i bilo koje njihove kombinacije, poželjno, komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži 10 do 50 tež.% punila, 0,5 do 6 tež.% dezintegranta, 1,4 do 1,7 tež.% sredstva za klizanje, 2 do 4 tež.% maziva i, opciono, 0,4 do 5 tež.% veziva na osnovu ukupne težine komponente sa trenutnim oslobađanjem a).
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 6, pri čemu komponenta sa trenutnim oslobađanjem a) sadrži, kao najmanje jedan ekscipijent, najmanje jedno od punila, dezintegranta, veziva, maziva, sredstva za klizanje i bilo koje njihove kombinacije, poželjno, komponenta sa modifikovanim oslobađanjem b) sadrži 10 do 40 tež.% agensa za kontrolisano oslobađanje i 10 do 45 tež.% punila, 0,3 do 5 tež.% dezintegranta, 0,4 do 5 tež.% veziva, 0,5 do 2 tež.% maziva i, opciono, do 1,3 tež.% sredstva za klizanje na osnovu ukupne težine komponente sa modifikovanim oslobađanjem b).
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 7, pri čemu farmaceutska kompozicija ima in vitro brzinu rastvaranja furazidina od 10 do 30 % unutar 1 h.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 8, za upotrebu u postupku lečenja infekcije urinarnog trakta.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je infekcija urinarnog trakta akutna ili rekurentna nekomplikovana infekcija urinarnog trakta.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 ili 10, pri čemu je farmaceutska kompozicija jedinstveni dozni oblik, koji se primenjuje oralno dva puta dnevno, poželjno u razmaku od 11 do 13 časova, poželjnije u razmaku od 12 časova.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 66