BRPI0615609A2 - dispersões sólidas amorfas - Google Patents

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Irwin C Jacobs
John D Higgins
Micael Guillot
Nancy M Franson
William L Rocco
Khawla Abdullah Abu-Izza
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Sanofi Aventis Us Llc
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Abstract

DISPERSõES SóLIDAS AMORFAS. A presente invenção refere-se a formulações de dispersão sólida amorfa incluindo 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H- piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPER-SÕES SÓLIDAS AMORFAS".
A presente invenção refere-se a dispersões sólidas amorfas dey-cloro-^A/.S-trimetil-^oxo-S-fenil-S.S-dihidro^H-piridazino^.S-òlindol-l-acetamida, um agente farmacológico possuindo uma alta afinidade para osreceptores de benzodiazepina de tipo periférico.
Esta invenção também refere-se a processos para a preparaçãodessas dispersões sólidas amorfas, a composições farmacêuticas incluindotais dispersões, e a métodos de uso desta para a prevenção e tratamento dedoenças relacionadas a receptores de benzodiazepina de tipo periférico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
7-Cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -acetamida, que tem a estrutura de Fórmula (I):
possui uma alta afinidade para os receptores de benzodiazepina de tipo peri-férico. A preparação, propriedades físicas e propriedades farmacológicasbenéficas de 7-cloro-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino-[4,5-b]indol-1 -acetamida são descritas em, por exemplo, U.S. Patent No.6,262,045 e, em particular, U.S. Patent No. 6,395,729, ambas das quais sãoincorporadas por referência em sua totalidade.
A solubilidade limitada de 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-í>]indol-1-acetamida cristalina, preparado de acordocom o Exemplo 1 de U.S. Patent No. 6,395,729, tanto em soluções aquosascomo em solventes de formulação não-aquosa apresenta dificuldades naadministração e armazenamento de formulações contendo esse composto.Estudos preliminares realizados com formulações convencionais usandoesse sólido cristalino (como formulações preparadas por granulação úmidaou processos de mistura seca usando excipientes padrão bem-conhecidospara aqueles versados na técnica) têm colaborado para a absorção limitadado fármaco.
Tentativas de melhorar a solubilidade da substância de fármacopura, como por preparação e utilização de formas amorfas de 7-cloro-/\/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-jb]indol-1-acetamida, resul-tando em uma substância de fármaco com estabilidade física limitada. Porexemplo, tal substância de fármaco cristalizou com o tempo.
Agora se descobriu que certos polímeros são úteis para a prepa-ração de dispersões de 7-cloro-A/,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida amorfa sólida com melhoras em solubili-dade significantes sobre formulações convencionais e também possuindomelhoras em estabilidade física significantes sobre a substância de fármacoamorfa sozinha. Sabe-se que, geralmente, dispersões amorfas sólidas defármaco pobremente solúveis em polímeros melhoram a solubilidade de pro-dutos de fármaco. Entretanto, tais dispersões são geralmente instáveis como tempo. Dispersões amorfas de fármaco em polímeros tendem a se conver-ter em formas cristalinas com o tempo, o que pode levar a uma dosagemimprópria devido às diferenças da biodisponibilidade e de solubilidade dematerial de fármaco cristalino comparado ao material de fármaco amorfo.Alguém versado na técnica não pode prever quais polímeros, se houver al-gum, seriam úteis para a preparação de dispersões amorfas estáveis paraum produto de fármaco particular. A presente invenção, entretanto, fornecetais dispersões amorfas estáveis com solubilidade melhorada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece dispersões sólidas amorfas está-veis do agente ativo, 7-cloro- N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ò]indol-1 -acetamida.
A presente invenção também fornece processos para a prepara-ção e composições incluindo as dispersões sólidas amorfas da invenção a-tual, e a métodos para uso destas.
DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURASA Figura 1 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de 7-cloro-A/,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida em ftalato de hidroxipropil metilcelulosesob condições de tensão e não-tensão.
A Figura 2 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de T-cloro-^/N/.õ-trimetil^-oxo-S-fenil-S.S-dihidro^H-piridazino[4,5-£>]indol-1-acetamida em succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose sob condições de tensão e não-tensão.
A Figura 3 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de 7-cloro-/V,A/,5-tnmetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1-acetamida em ftalato de acetato de celulose sobcondições de tensão e não-tensão.
A Figura 4 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de y-cloro-^/V.õ-trimetil^-oxo-S-fenil-S.õ-dihidro^H-piridazino[4,5-£>]indol-1-acetamida no polimetacrilato polimérico, EUDRAGIT®L 100 sob condições de tensão e não-tensão.
A Figura 5 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de 7-cloro-/N/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida em hidroxipropilcelulose sob condições detensão e não-tensão.
A Figura 6 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1-acetamida em polivinilpirrolidona sob condições detensão e não-tensão.
A Figura 7 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de 7-cloro-/V,/VI5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-t>]indol-1-acetamida em polivinilpirrolidona mais ácido cítrico a10% sob condições de tensão e não-tensão.
A Figura 8 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3)5-dihidro-4H-piridazino[4,5-f?]indol-1-acetamida em copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinila sob condições de tensão e não-tensão.A Figura 9 é um difratograma de raios X e pó de uma dispersãosólida amorfa de 7-cloro-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-/fc>]indol-1-acetamida em ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
A Figura 10 mostra resultados do teste de dissolução mostrandoa taxa de solubilidade/dissolução de dispersões sólidas amorfas da inven-ção, de dispersões sólidas amorfas comparativas, e da substância de fárma-co cristalina pura em Iauril sulfato de sódio aquoso a 0,25%/tampão de fosfa-to de 0,01 M, pH 7.
A Figura 11 mostra resultados do teste comparando a taxa desolubilidade/dissolução de uma dispersão sólida amorfa de 7-οΙογο-Λ/,Λ/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-fc]indol-1 -acetamida emftalato de hidroxipropil metilcelulose da presente invenção e substância defármaco cristalina pura em Iauril sulfato de sódio aquoso a 0,25%/tampão defosfato de 0,01 M, pH 7.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições e Abreviações
Como usado acima, e através da descrição da invenção, as se-guintes abreviações, a menos que indicado de outra maneira, devem serentendidas como tendo os seguintes significados:
CAP ftalato de acetato de celuloseCA ácidocítricoDCM diclorometanoEtOH etanolHPC hidroxipropil celuloseHPMCAS succinato de acetato de hidroxipropil metil celuloseHPMCP ftalato de hidroxipropil metilcelulosePVP polivinilpirrolidona
Como usado acima, e através da descrição da invenção, os se-guintes termos, a menos que indicado de outra maneira, devem ser entendi-dos como tendo os seguintes significados:
O termo "substância de fármaco", como usado aqui, refere-se a7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-ò]indol-1-acetamida.
Em geral, o termo "dispersão sólida" faz referência a um sistemaem um estado sólido incluindo pelo menos dois componentes, em que umcomponente é disperso através do outro componente ou outros componen-tes. O termo "dispersão sólida amorfa" como usado aqui, refere-se a disper-sões sólidas estáveis incluindo a substância de fármaco e um polímero esta-bilizador. Por "substância de fármaco amorfa", quer-se dizer que a dispersãosólida amorfa contém a substância de fármaco em uma forma substancial-mente amorfa de estado sólido, ou seja, pelo menos 80% da substância defármaco na dispersão estão em uma forma amorfa. Mais preferivelmente,pelo menos 90% e mais preferivelmente pelo menos 95% da substância defármaco na dispersão estão em uma forma amorfa.
Um sólido que está na forma "amorfa" de estado sólido significaque ele está em um estado não-cristalino. Sólidos amorfos geralmente pos-suem arranjo molecular em forma de cristal de curta distância, mas nenhumaordem de longa distância de empacotamento molecular, como encontradoem sólidos cristalinos. A forma de estado sólido de um sólido, como a subs-tância de fármaco na dispersão amorfa, pode ser determinada por Microsco-pia de Luz Polarizada, Difração de Pó e Raios X (XPRD), Calorimetria porEscaneamento Diferencial (DSC), ou outras técnicas padrão conhecidas poraqueles versados na técnica.
A quantidade de substância de fármaco nas dispersões amorfasda presente invenção varia de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso rela-tivo ao polímero estabilizador. Em uma modalidade preferida, a quantidadede substância de fármaco varia de cerca de 1 % a cerca de 25%, mais prefe-rivelmente de cerca de 5% a cerca de 20% em peso relativo ao polímeroestabilizador.
O termo "polímero estabilizador" como usado aqui, incluindo nasreivindicações, refere-se a qualquer um de ftalato de hidroxipropil metilcelu-lose (também conhecido como HPMCP e/ou ftalato de hipromelose), ftalatode acetato de celulose (também conhecido como CAP), succinato de acetatode hidroxipropil metilcelulose (também conhecido como HPMCAS) e polime-tacrilatos poliméricos, como EUDRAGIT® L 100. O termo deve também serentendido como significando misturas de dois ou mais dos polímeros men-cionados antes. Polímeros preferidos da invenção incluem ftalato de hidroxi-propil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, e polimetacrilato poliméri-co.
Em dispersões amorfas particularmente preferidas da presenteinvenção, a substância de fármaco está presente em uma quantidade decerca de 5% a cerca de 20% em peso relativo ao polímero estabilizador e opolímero estabilizador é ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
As dispersões sólidas amorfas são preferivelmente preparadaspela dissolução da substância de fármaco e do polímero estabilizador em umsolvente apropriado para formar uma solução de alimentação, seguido desecagem por atomização da solução de alimentação para formar a dispersãode sólido amorfa como um pó. Um "solvente apropriado", como usado aqui,é um solvente ou mistura de solventes em que tanto a substância de fárma-co e o polímero têm solubilidade adequada, por exemplo, em que a solubili-dade que é maior que 1 mg/mL. Uma mistura de solventes é preferida se asubstância de fármaco e o polímero estabilizador necessitarem de diferentessolventes para obter a solubilidade desejada. Exemplos de solventes apro-priados incluem diclorometano, clorofórmio, etanol, metanol, 2-propanol,acetato de etila, acetona, água ou misturas destes. Um solvente preferido éuma mistura de diclorometano e etanol.
Secagem por atomização é um processo bem-conhecido paraaqueles versados na técnica para a preparação de dispersões sólidas. Emum processo de secagem por atomização preferido da presente invenção, adispersão amorfa é formada por dispersão ou dissolução da substância defármaco e do polímero estabilizador em um solvente apropriado para formaruma solução de alimentação, bombeamento da solução de alimentação a-través de um atomizador até uma câmara de secagem, e remoção do sol-vente para formar o pó de dispersão sólida amorfa em uma câmara de seca-gem. Uma câmara de secagem usa gases quentes, como ar forçado, nitro-gênio, ar enriquecido de nitrogênio, ou argônio para secar as partículas. Asolução de alimentação pode ser atomizada por meios convencionais bem-conhecidos na técnica, como um bocal sonicador de dois fluidos e um bocalnão-sonicador de dois fluidos.
Embora as dispersões amorfas da presente invenção sejam pre-ferivelmente preparadas usando técnicas de secagem por atomização con-vencionais, será entendido que dispersões sólidas amorfas apropriadas po-dem ser formadas utilizando outras técnicas convencionais conhecidas poraqueles versados na técnica, como extrusão por fusão, liofilização, evapora-ção rotatória, secagem por rolos, ou outro processo de remoção de solvente.
Em outro aspecto da invenção, excipientes farmaceuticamenteaceitáveis geralmente usados na técnica são combinados com o pó de dis-persão sólida amorfo isolado para formar uma composição farmacêutica.Tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir um ou maispreenchedores; diluentes, por exemplo, celulose microcristalina, lactose,manitol, amido pré-gelatinizado e similares; desintegrantes, por exemplo,glicolato de amido de sódio, crospovidona, croscarmelose de sódio e simila-res; lubrificantes, por exemplo, estereato de magnésio, fumarato de estearilade sódio e similares; adoçantes, por exemplo, sucrose, sacarina e similares;agentes flavorizantes, por exemplo, menta, salicilato de metila, flavorizantede laranja e similares; corantes; conservantes; tampões; e/ou outros excipi-entes dependendo da forma de dosagem usada.
As composições farmacêuticas da presente invenção preferivel-mente contêm uma quantidade te rape uticam ente eficaz da substância defármaco. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui,refere-se a uma quantidade da substância de fármaco presente na dispersãoamorfa ou composição farmacêutica sendo administrada que é suficientepara prevenir o desenvolvimento de, ou aliviar a alguma extensão, um oumais sintomas da doença sendo tratada. De maneira análoga, uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica refere-se auma quantidade de tal composição que é suficiente para prevenir desenvol-vimento de, ou aliviar a alguma extensão, um ou mais sintomas da doençasendo tratada. Na determinação de uma quantidade ou dose efetiva, umnúmero de fatores é considerado pelo diagnosticador presente incluindo,mas não limitado a: a espécie de mamífero; seu tamanho, idade, e saúde emgeral; a doença específica envolvida; o grau de envolvimento ou a severida-de da doença; a resposta do paciente individual; a dispersão particular sen-do administrada; o modo de administração; as características de biodisponi-bilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado; o usode medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção são geral-mente administradas oralmente a pacientes, que incluem, mas não são limi-tados a, mamíferos, por exemplo, humanos, na forma de, por exemplo, umacápsula de gelatina mole ou dura, um comprimido, um comprimido revestido("caplet"), pílulas, grânulos ou uma suspensão.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a formas dedosagem incluindo as composições farmacêuticas como descrito aqui. For-mas de dosagem incluem, mas não se limitam a, aquelas selecionadas dogrupo consistindo em pílulas, cápsulas moles ou duras, comprimidos reves-tidos, comprimidos, grânulos, e suspensões. Cada dosagem deve conter aquantidade de substância de fármaco calculada para produzir o efeito tera-pêutico desejado. Tipicamente, as composições farmacêuticas serão admi-nistradas em unidades de dosagem contendo de cerca de 2 mg a cerca de2000 mg da substância de fármaco em peso da composição, com uma faixade cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg sendo preferido.
Também será aparente a aqueles versados na técnica que ascomposições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradascom outros agentes terapêuticos e/ou profiláticos e/ou medicamentos quenão são medicamentos incompatíveis com elas.
Todos os componentes das presentes composições devem serfarmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, um componente "farma-ceuticamente aceitável" é aquele que é apropriado para uso com seres hu-manos e/ou outros animais sem efeitos colaterais adversos indevidos (comotoxidade, irritação e resposta alérgica) comensurados com uma razão ris-co/benefício razoável.A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso das com-posições farmacêuticas da invenção em medicina.
7-Cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida é um Iigante receptor de benzodiazepina periférico (P-BR) seletivo e potente, e, como tal, pode ser usado para a prevenção ou tra-tamento de neuropatias periféricas de tipos diferentes, como neuropatiasrelacionadas a trauma ou neuropatias isquêmicas, neuropatias infecciosas,relacionadas a álcool, relacionadas a fármacos ou genéricas, bem comocondições motoneunônicas como amiotropias espinhais e esclerose lateralamiotrópica.
7-Cloro N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetamida pode também ser usado para prevenção ou tratamentode doenças neurodegenerativas do sistema nervoso central, ou do tipo agu-do como acidentes cerebrovasculares e traumas craniais e medulários, oudo tipo crônico como doenças autoimunes (esclerose múltipla), mal de Al-zheimer, mal de Parkinson e outras doenças em que a administração de fa-tores neurotrópicos é esperada ter um efeito terapêutico.
7-Cloro- N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida pode também ser usado para a prevenção ou tratamen-to de insuficiência renal aguda ou crônica, glomerulonefrite, nefropatia diabé-tica; para o tratamento ou prevenção de doença ou distúrbio crônico comofalha cardíaca crônica, isquemia cardíaca e insuficiência, enfarto do miocár-dio, isquemia dos membros inferiores, vasoespasmo coronário, angina pec-toris, condições patológicas associadas com as válvulas cardíacas, doençascardíacas inflamatórias, efeitos colaterais devido a fármacos cardiotóxicosou aos pós-efeitos de cirurgia cardíaca, ateroesclerose e suas complicaçõestromboembólicas, restenose, rejeições de enxerto, condições ligadas à proli-feração incorreta ou migração das células do músculo liso.
7-Cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino{4,5-b]indol-1-acetamida tem mostrado atividade farmacológicas em modelos a -nimais de artrite reumatóide por modulação da resposta imune, e é, logo, útilpara a prevenção ou tratamento de artrite reumatóide.Dados da literatura indicam que o receptor de benzodiazepinade tipo periférico podia ter um papel fundamental na regulação de processosde proliferação de células e de cancerização. Em geral, e em comparaçãocom tecidos normais, uma densidade aumentada de receptor de benzodia-zepina periférico é observada em vários tipos de tumores e cânceres. Logo,7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indoM-acetamida pode também ser usado para a prevenção ou tratamento de tu-mores e cânceres.
Os receptores de benzodiazepina de tipo periférico também es-tão presentes na pele e, por virtude destes, 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-t>]indol-1-acetamida pode ser usado para aprofilaxia ou o tratamento de tensões cutâneas. A expressão tensão cutâneaé entendida como significando as várias situações que causam dano em par-ticular na epiderme, indiferentemente do agente causando essa tensão. Es-se agente pode estar dentro e/ou fora do corpo, como um agente químico oude radical livre, ou até mesmo externo, como radiação ultravioleta.
A presente invenção, logo, refere-se a um método de tratamentoe/ou prevenção de doenças relacionadas com receptores de benzodiazepinade tipo periférico, que inclui a administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma dispersão amorfa da presente invenção ou umaquantidade^ terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica dapresente invenção a um paciente em necessidade de tal tratamento ou pre-venção.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa, que in-clui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umadispersão amorfa da presente invenção ou uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção a um paci-ente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
Outra modalidade da presente invenção é um método de trata-mento ou prevenção de neuropatia, que inclui a administração de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente inven-ção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farma-cêutica da presente invenção a um paciente em necessidade de tal trata-mento ou prevenção.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para tratamento ou prevenção de câncer ou tumores, que inclui a admi-nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão a-morfa da presente invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz deuma composição farmacêutica da presente invenção a um paciente em ne-cessidade de tal tratamento ou prevenção.
Outra modalidade da invenção é um método de tratamento ouprevenção de tensões cutâneas, que inclui a administração de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da presente inven-ção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farma-cêutica da presente invenção a um paciente em necessidade de tal trata-mento ou prevenção.
Uma modalidade preferida da invenção é um método de trata-mento ou prevenção de artrite reumatóide, que inclui a administração deuma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão amorfa da pre-sente invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma compo-sição farmacêutica da presente invenção a um paciente em necessidade detal tratamento ou prevenção.
Outra modalidade preferida da invenção é um método para tra-tamento ou prevenção de uma doença cardíaca ou um distúrbio cardíaco,que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deuma dispersão amorfa da presente invenção ou uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção aum paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
Um objetivo da presente invenção é o uso de uma dispersão só-lida amorfa da presente invenção na fabricação de produtos medicinais parao tratamento de doenças relacionadas a receptores de benzodiazepina detipo periférico, como doenças neurodegenerativas, neuropatias, câncer outumores, tensões cutâneas, doenças cardíacas ou distúrbios cardíacos, ouartrite reumatóide.
Os seguintes exemplos ilustrarão ainda mais a invenção, sem,entretanto, limitá-la a estes.
Exemplo 1
Preparação de uma dispersão amorfa de substância de fármaco a 20% emftalato de hidroxipropil metilcelulose
3,2 gramas de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP,comercialmente disponível como HP-55, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tok-yo, Japão) e 0,8 g de substância de fármaco (que podem ser preparados pormétodos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em U.S. PatentNo. 6,395,729) foram adicionados a uma mistura de 72 mL de diclorometano(DCM) e 72 mL de etanol (EtOH). A solução de alimentação clara resultantefoi bombeada através de um atomizador ultra-sônico (comercialmente dispo-nível de Sonotek, operado a uma freqüência de 60 Hz em modo de pulveri-zação máxima com uma temperatura de entrada de gás de 20°C e umatemperatura de saída de gás de 18SC) em uma câmara de secagem usandouma bomba de seringa Harvard a uma taxa de alimentação de 2,2 mL/min.O solvente foi removido para fornecer uma dispersão sólida amorfa.
Exemplos 2 a 4
As dispersões sólidas amorfas dos Exemplos 2, 3 e 4 foram pre-paradas essencialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo1, acima, usando os parâmetros listados na Tabela 1.<table>table see original document page 14</column></row><table>Exemplos Comparativos 5 a 8
As dispersões sólidas amorfas dos Exemplos Comparativos 5, 6,7, e 8 foram preparadas essencialmente de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 1, acima, usando os parâmetros listados na Tabela 2.<table>table see original document page 16</column></row><table>Exemplo 9
Substância de fármaco amorfa a 20% dispersada em HPMCP
Ftalato de hidroxipropil metilcelulose (cerca de 400 g) e a subs-tância de fármaco (cerca de 100 g) foram adicionados a uma mistura de di-clorometano (cerca de 3,56 L) e etanol (cerca de 3,55 L). A solução de ali-mentação clara resultante foi bombeada através de um atomizador com bo-cal de dois fluidos com uma temperatura de entrada de gás de 44SC e umatemperatura de saída de gás de 259C em e para uma câmara de secagem auma taxa de alimentação de aproximadamente 35 g/min. O solvente foi re-movido para fornecer cerca de 500 g da dispersão amorfa onde a composi-ção do produto era de 20% de substância de fármaco/80% de HPMCP (HP-55).
Experimentos
Difratometria de Pó e Raios X (XRPD) (Figuras 1 a 9)
Padrões de XRPD dos Exemplos 1 a 4 e 9 (Figuras 1 a 4 e 9,respectivamente) e dos Exemplos Comparativos de 5 a 8, (Figuras 5 a 8,respectivamente) foram obtidos com um difratômetro de pó e raios X BrukerD8® ADVANCE usando radiação K-alfa de cobre. O instrumento foi equipadocom ópticas de raios paralelos, e a voltagem e amperagem de tubo foramestabelecidas como 40 kV e 40 mA, respectivamente. Amostras foram esca-neadas a uma taxa ou de 0,1 graus/minuto ou 1,0 graus/minuto em ângulo 2-teta.
Os padrões de XRPD iniciais (não-tensionados) obtidos paraExemplos 1 a 4 e 9 e Exemplos Comparativos 5 a 8 indicam que a substân-cia de fármaco está substancialmente na forma amorfa.
Estudos de Estabilidade (Figuras 1 a 8)
As estabilidades dos Exemplos 1 a 4 e Exemplos Comparativos5 a 8 foram determinadas após o armazenamento das amostras a 40SC/15%de umidade relativa por três meses. Amostras adicionais também foram ar-mazenadas em uma câmara de alta umidade a 409C/75% de umidade relati-va por três meses. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi u-sada para gerar a umidade desejada para a câmara de alta umidade. Asdispersões sólidas amorfas foram preenchidas em cápsulas de gelatina durade tamanho O1 e então colocadas em frascos de polietileno de alta densida-de, que foram colocados na câmara a 40SC.
As Figuras de 1 a 8 mostram os padrões de XRPD para os e-5 xemplos obtidos inicialmente após 1 mês a 409C/15% de umidade relativa, eapós 3 meses a 409C/75% de umidade relativa. Esses padrões indicam queos Exemplos 1 a 4 (Figuras 1 a 4) permaneceram estáveis imprevistamente(ou seja, não cristalizaram apreciavelmente) até mesmo sob condições detensão, enquanto os Exemplos Comparativos de 5 a 8 começaram a cristali-zar sob condições de tensão, como mostrados nos padrões de XRPD dasFiguras 5 a 8.
Estudo de Dissolução (Figuras 10 e 11)
A substância de fármaco cristalina pura utilizada nos seguintesestudos de dissolução foi preparada por dissolução de 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-/?]indol-1-acetamida em N-metil-2-pirrolidona (NMP) quente, adição de etanol para formar um precipitado, eisolamento do sólido.
Testes de dissolução dos Exemplos 1 a 4 e Exemplos Compara-tivos 5 a 8 e da substância de fármaco cristalina pura foram conduzidos comum banho de teste de dissolução de fármaco do tipo pá (disponível de DistekInc.) a 75 RPM e um espectrofotômero UV HP-8453 a um comprimento deonda de 320 nm. Os seguintes parâmetros foram utilizados: a concentraçãoda substância de fármaco foi de 20 mg/500 mL de meio, onde o meio era delauril sulfato de sódio a 0,25% em água/tampão de fosfato de 0,01 M, pH 7;a temperatura era de 37SC; e o intervalo de tempo de amostragem era de 10minutos. Dois recipientes para cada amostra foram usados.
Os resultados do teste de dissolução, que são mostrados na Fi-gura 10, indicam que as dispersões amorfas sólidas da presente invençãotêm taxas de dissolução significantemente maiores como comparado à subs-tância de fármaco cristalina pura e aos Exemplos Comparativos 5 a 8.
Os estudos de dissolução foram repetidos para o Exemplo 9 u-sando essencialmente o mesmo procedimento como descrito para os estu-dos de dissolução para os Exemplos 1 a 4 e para os Exemplos Comparati-vos 5 a 8. A dispersão sólida amorfa do Exemplo 9 mostrou um aumentomarcado na taxa de dissolução quando comparado com a substância defármaco cristalina pura. Os resultados desse experimento são mostrados naFigura 11.
Estudo de Biodisponibilidade
O seguinte estudo foi realizado para determinar a biodisponibili-dade de uma formulação de dispersão sólida de acordo com a presente in-venção relativo a uma formulação convencional sob condições de jejum.
Uma formulação de convenção e uma dispersão sólida da pre-sente invenção foram preparadas como se segue:
Formulação Convencional
Material Quantidade (mg/cápsula)
Substância de Fármaco Ativa (micronizada) 20
Polissorbato 80 2,00
CeluloseMicrocristaIina 125
Amido pré-gelatinizado 249
Croscarmelose de sódio 2,00
Estereato de magnésio 2,00
Essa formulação convencional foi usada como material de refe-rência e foi fabricada usando um processo de granulação úmida padrão epreenchida em uma cápsula de gelatina dura de tamanho 0.Dispersão Sólida
Material Quantidade (mg/cápsula)
Ftalatodehidroxipropilmetilcelulose 100
Substância de Fármaco Ativa 25
A dispersão sólida foi preparada de acordo com o Exemplo 9acima e preenchida em uma cápsula de gelatina dura de tamanho 0.
100 mg de substância de fármaco ativa em uma única dose oralou da Formulação Convencional (n = 7) ou da Dispersão Sólida (n = 8) foramdados a seres humanos e amostras de sangue foram puxadas a 0,5, 1, 1,5,2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 e 48 horas. As amostras foram analisadas por LC/MS(cromatografia líquida/espectrometria de massa).
Os resultados são fornecidos na Tabela 3. Cmax (concentraçãosangüínea máxima) e AUC (gráfico de área sob concentração versus tempo)foram significantemente maiores para a dispersão sólida quando compara-dos à formulação convencional de controle, indicando, logo, a biodisponibili-dade melhorada das dispersões amorfas da presente invenção.
Tabela 3: Resultados do Estudo de Biodisponibilidade: Níveis de soro san-güíneo em humanos após administração oral
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Exemplo 10
Comprimidos e cápsulas contendo as composições farmacêuti-cas da presente invenção com a seguinte composição preparada pode serproduzida de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 20</column></row><table>

Claims (33)

1. Dispersão sólida incluindo substancialmente 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-B]indol-1-acetamida amor-fa e um polímero estabilizador.
2. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, em que talpolímero estabilizador é um ou mais polímeros selecionados do grupo con-sistindo em ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de celulo-se, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, e um polimetacrilato.
3. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 2, em que o dito polímero estabilizador é ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
4. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 2, em que odito polímero estabilizador é ftalato de acetato de celulose.
5. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 2, em que odito polímero estabilizador é um polimetacrilato.
6. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 5, em que opolimetacrilato é EUDRAGIT® L 100.
7. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, onde 7-cloro-N,N,55-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de-30% em peso relativo ao peso do polímero estabilizador.
8. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 7, em que 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1-acetamida está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de-25% em peso relativo ao peso do polímero estabilizador.
9. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 8, em que 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4)5-í)]indol-1-acetamida está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de-20% em peso relativo ao peso do polímero estabilizador.
10. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 9, em que opolímero estabilizador é ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
11. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, em quepelo menos 80% de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1 -acetamida está em forma amorfa.
12. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 11, em quepelo menos 90% de 7-cloro-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3)5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-£>]indol-1 -acetamida está em forma amorfa.
13. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 12, em quepelo menos 95% de 7-cloro-/\/,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidrõ-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida está em forma amorfa.
14. Composição farmacêutica incluindo uma dispersão sólidacomo definida na reivindicação 1 e um ou mais excipientes farmaceutica-mente aceitáveis.
15. Composição farmacêutica incluindo uma dispersão sólidacomo definida na reivindicação 10 e um ou mais excipientes farmaceutica-mente aceitáveis.
16. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença oudistúrbio ligada a uma disfunção de receptores de benzodiazepina de tipoperiférico, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma dispersão sólida como definida na reivindicação 1 a um paci-ente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
17. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença oudistúrbio ligada a uma disfunção de recptores de benzodiazepina de tipo pe-riférico, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 14 aum paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
18. Método para o tratamento ou prevenção de uma doençaneurodegenerativa, que inclui a administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma dispersão sólida como definida na reivindicação 1 aum paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
19. Método para o tratamento ou prevenção de uma doençaneurodegenerativa, que inclui a administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindi-cação 14 a um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
20. Método para o tratamento ou prevenção de neuropatia, queinclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umadispersão sólida como definida na reivindicação 1 a um paciente em neces-sidade de tal tratamento ou prevenção.
21. Método para o tratamento ou prevenção de neuropatia, queinclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umacomposição farmacêutica como definida na reivindicação 14 a um pacienteem necessidade de tal tratamento ou prevenção.
22. Método para o tratamento ou prevenção de câncer e tumo-res, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficazde uma dispersão sólida como definida na reivindicação 1 a um paiciente emnecessidade de tal tratamento ou prevenção.
23. Método para o tratamento ou prevenção de câncer e tumo-res, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficazde uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 14 a umpaciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
24. Método para o tratamento ou prevenção de uma tensão cu-tânea, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de uma dispersão sólida como definida na reivindicação 1 a um pacienteem necessidade de tal tratamento ou prevenção.
25. Método para o tratamento ou prevenção de uma tensão cu-tânea, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 14 aum paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
26. Método para o tratamento ou prevenção de artrite reumatói-de, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficazde uma dispersão sólida como definida na reivindicação 1 a um paciente emnecessidade de tal tratamento ou prevenção.
27. Método para o tratamento ou prevenção de artrite reumatói-de, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficazde uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 14 a umpaciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
28. Método para o tratamento ou prevenção de doença cardíacaou distúrbio cardíaco, que inclui a administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de uma dispersão sólida como definida na reivindicação 1 aum paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
29. Método para o tratamento ou prevenção de doença cardíacaou distúrbio cardíaco, que inclui a administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivin-dicação 14 a um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
30. Processo para preparação da dispersão sólida como definidana reivindicação 1 incluindo as etapas de:a) dissolução de 7-cloro-/N/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£>]indol-1-acetamida e de um polímero estabilizador em umsolvente apropriado para formar uma solução de alimentação;b) bombeamento da solução de alimentação através de um ato-mizador; ec) remoção do solvente para formar a dispersão sólida.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que o sol-vente apropriado é um ou mais solventes selecionados do grupo consistindoem diclorometano, clorofórmio, etanol, metanol, 2-propanol, acetato de etila,acetona e água.
32. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que o polí-mero estabilizador é selecionado do grupo consistindo em ftalato de hidroxi-propil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato dehidroxipropil metilcelulose, e polimetacrilato.
33. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que o polí-mero estabilizador é ftalato de hidroxipropil metilcelulose e o solvente apro-priado é uma mistura 50:50 em volume de diclorometano e etanol.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ571803A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Vertex Pharma Amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
JP2010526848A (ja) * 2007-05-11 2010-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 難溶性薬物用の医薬組成物
AU2009223014A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
CA2734448A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Sanofi-Aventis U.S. Llc Process for preparing polymorph of 7-chloro-n, n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4h-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
US20110251253A1 (en) * 2010-03-25 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
WO2013132457A2 (en) 2012-03-07 2013-09-12 National Institute Of Pharmaceutical Education And Research (Niper) Nanocrystalline solid dispersion compositions and process of preparation thereof
KR101986683B1 (ko) * 2012-12-13 2019-06-10 한미약품 주식회사 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
US9965611B2 (en) * 2013-08-30 2018-05-08 Entit Software Llc Comparing real-time movements to pattern profile background
CN106232144B (zh) * 2014-03-18 2019-12-06 武田药品工业株式会社 固体分散体
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
WO2017148837A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
RU2767872C2 (ru) * 2017-07-04 2022-03-22 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция и способ ее получения
JP2025008679A (ja) * 2023-07-05 2025-01-20 学校法人 名城大学 非晶質性化有機化合物を含む複合粒子の製造方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091381A (en) * 1991-04-12 1992-02-25 Biomeasure, Inc. 2H-1,3,4-benzotriazepin-2-ones
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
FR2766823B1 (fr) 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2287971T3 (es) * 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
AUPP278498A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
ATE400251T1 (de) 1999-02-09 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer arzneistoffe mit verbesserter bioverfügbarkeit
ATE400252T1 (de) 1999-02-10 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste dispersionen
ATE404178T1 (de) * 1999-02-10 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter wirkstofffreisetzung
EP1120109A3 (en) * 2000-01-24 2002-07-10 Pfizer Products Inc. Rapidly disintegrating and fast dissolving solid dosage form
FR2829939B3 (fr) * 2001-09-21 2003-11-28 Sanofi Synthelabo Utilisation du 7-chloro-n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5- dihydro-4h-pyridazino(4,5-b)indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement de la polyarthrite rhumatoide
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
US20050220881A1 (en) * 2003-10-10 2005-10-06 Bvm Holding Co. Pharmaceutical composition

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