ES2334012T3 - Forma amorfa del inhibidor del ciclo celular. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en forma amorfa libre de polímeros iónicos en donde dicho compuesto mantiene su forma amorfa durante el almacenamiento bajo condiciones de almacenaje y tiene temperatura de transición vítrea de aproximadamente 112ºC cuando se prueba utilizando Calorimetría de escaneo diferencial dinámica.
Description
Forma amorfa del inhibidor del ciclo
celular.
La presente invención proporciona una forma
farmacéuticamente activa amorfa, de un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que está libre de polímeros
iónicos. Este compuesto también es conocido como
3-(1-metil-3-indolil)-4-(1-metil-6-nitro-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona.
Esta invención además proporciona un proceso para hacer la forma
amorfa del compuesto de fórmula I, así como también composiciones
farmacéuticas que incluyen dicho
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se conoce una forma cristalina del compuesto de
fórmula I. Véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos Nº Re.
36.736. Esta forma cristalina tiene un punto de fusión de
aproximadamente 285ºC (Id. Columna 22, líneas 5-6).
Este compuesto pertenece a una nueva clase de inhibidores del ciclo
celular e inductores de apoptosis que tienen potente actividad
terapéutica anticancerígena, en particular en tumores sólidos tales
como cánceres colorrectal, de mama y de pulmón de célula no
pequeña. Véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos Nº
6.048.887 y EP 0 988.863. En su forma cristalina previamente
conocida, el compuesto de fórmula I tiene solubilidad acuosa
relativamente baja
(< 10 \mug/ml) a pH fisiológico (que varían desde 1,5-8,0), y en consecuencia, biodisponibilidad menos que óptima (menos de 5% en perros). Como éste un compuesto terapéuticamente activo, es por lo tanto deseable obtener una forma del compuesto de fórmula I que tenga solubilidad/índice de disolución y biodisponibilidad mejorados.
(< 10 \mug/ml) a pH fisiológico (que varían desde 1,5-8,0), y en consecuencia, biodisponibilidad menos que óptima (menos de 5% en perros). Como éste un compuesto terapéuticamente activo, es por lo tanto deseable obtener una forma del compuesto de fórmula I que tenga solubilidad/índice de disolución y biodisponibilidad mejorados.
La biodisponibilidad de un compuesto
terapéuticamente activo en general se determina por (i) la
solubilidad/índice de disolución del compuesto, y (ii) el
coeficiente de partición/permeabilidad del compuesto a través de la
membrana gastrointestinal de un sujeto. La principal causa del pobre
biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo
habitualmente es la pobre solubilidad/índice de disolución de dicho
compuesto. La pobre biodisponibilidad a menudo también es
acompañada por altos niveles sanguíneos del paciente variables y
efectos terapéuticos/dosis impredecibles debido a la absorción
errática del fármaco por el paciente.
Se pueden usar varias técnicas para mejorar la
biodisponibilidad de compuestos terapéuticamente activos que tiene
solubilidad acuosa relativamente baja. Estas técnicas se discuten en
la Sección de Antecedentes de EP.988.863. Además en la EP 0988.863
se describe un novedoso proceso de acuerdo con el cual los
compuestos terapéuticamente activos cristalinos que tienen
solubilidades acuosas relativamente bajas se pueden tornar más
biodisponibles al incorporarse o dispersarse en un polímero
iónico.
Si bien la dispersión o incorporación de
compuestos terapéuticamente activos que tienen solubilidades acuosas
relativamente bajas, en polímeros iónicos usando ciertos métodos
puede incrementar la biodisponibilidad de estos compuestos, estos
métodos pueden ser molestos y llevar mucho tiempo. Dichos métodos
también requieren que los compuestos terapéuticamente activos se
suministren a un paciente en combinación con un polímero, lo que no
siempre puede ser beneficioso o deseable. Por lo tanto es deseable
desarrollar un proceso para hacer el compuesto de fórmula I en su
forma amorfa, que no requiera la dispersión del compuesto en un
polímero.
La invención se refiere a una forma amorfa del
compuesto de fórmula I, que está exenta de polímeros iónicos en
donde dicho compuesto mantiene su forma amorfa durante el
almacenamiento bajo condiciones de almacenado y tiene una
temperatura de transición vítrea de aproximadamente 112ºC cuando se
prueba utilizando Calorimetría de exploración diferencial dinámica.
Esta forma amorfa (también referida como "de alta energía") del
compuesto de fórmula I exhibe un índice de disolución más veloz y
superior biodisponibilidad que la forma cristalina previamente
conocida del compuesto. La biodisponibilidad de la forma amorfa del
compuesto de esta invención es significativamente superior a la
forma cristalina del compuesto, permitiendo así que la forma amorfa
del compuesto sea utilizada en el tratamiento o terapia de tumores
cancerosos.
Otro aspecto de la invención se refiere a
compuesto amorfo, estable, de fórmula I, que permanece en forma
amorfa estable durante un período de tiempo para permitir que el
compuesto tenga un período de vida razonable (por ejemplo, dos (2)
años a temperatura ambiente), independientemente de estabilizadores
de forma tales como un polímero iónico.
Otro aspecto de la invención es un proceso para
obtener el compuesto amorfo de alta energía de fórmula I.
\newpage
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva del
compuesto de fórmula I, en forma amorfa libre de polímeros iónicos
en donde dicho compuesto mantiene su condición amorfa durante el
almacenamiento bajo condiciones de almacenaje y tiene temperatura de
transición vítrea de aproximadamente 112ºC cuando se prueba
utilizando Calorimetría de escaneo diferencial dinámica.
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos
X de polvo de compuesto de fórmula I preparado de acuerdo con
métodos previamente conocidos, que muestra la cristalinidad
distintiva del compuesto.
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos
X de polvo de compuesto de fórmula I preparado de acuerdo con esta
invención, que muestra las características amorfas del
compuesto.
La Figura 3 es un termograma de calorimetría de
escaneo diferencial del compuesto de fórmula I preparado de acuerdo
con métodos previamente conocidos, que muestra un endotermo
distintivo para el compuesto, evidenciando así que el compuesto está
en forma cristalina.
La Figura 4 es un termograma de calorimetría de
escaneo diferencial del compuesto de fórmula I preparado de acuerdo
con esta invención, que muestra una temperatura de transición vítrea
de aproximadamente 112ºC, exhibiendo así que el compuesto está en
forma amorfa.
La Figura 5 es un patrón de difracción de rayos
X de polvo de compuesto de fórmula I preparado de acuerdo con esta
invención, que muestra que el compuesto permaneció en su forma
amorfa, independientemente de estabilizadores de forma, aún cuando
se expuso a condiciones de almacenamiento aceleradas (40ºC/75% HR,
recipiente de vidrio cerrado durante 6 meses).
La Figura 6 es el perfil de disolución de
preparaciones que contienen compuesto de fórmula I producidos de
acuerdo con métodos previamente conocidos (Ejemplo IIIA) y
producidos de acuerdo con esta invención (Ejemplo IIA). Esta figura
muestra que el compuesto de la presente invención (forma amorfa) es
mucho más soluble que la forma cristalina del compuesto que estaba
disponible anteriormente.
La presente invención proporciona una forma
farmacéuticamente activa, amorfa, de alta energía, de un compuesto
de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con la presente invención,
la forma amorfa del compuesto de fórmula I tiene muy alta
biodisponibilidad (aproximadamente 15 veces más alta), comparada con
la forma cristalina, permitiendo que el compuesto sea utilizado en
un producto farmacéutico. No sólo la forma amorfa del compuesto
exhibe un superior índice de disolución y biodisponibilidad como
contraste a la forma cristalina, sino que debido a su alta
temperatura de transición vítrea de aproximadamente 112ºC, retiene
sus propiedades amorfas independientemente de estabilizadores de
forma.
La forma amorfa del compuesto I de acuerdo con
la presente invención facilita significativamente el suministro a un
paciente, de un compuesto farmacéuticamente activo, que en su forma
cristalina, tiene solubilidad acuosa relativamente baja y pobre
biodisponibilidad.
Como se usan en la presente, los siguientes
términos tendrán los siguientes significados.
"Compuesto Amorfo" significa que el
compuesto no exhibe un endotermo típico en un termograma de
calorimetría de escaneo diferencial, y no tiene picos distintivos
en un patrón de difracción de rayos X de polvo. Esta forma de un
compuesto también es referida como la forma "de alta energía"
del compuesto.
"Índice de Disolución" significa la
velocidad con la cual un compuesto particular se disuelve en un
medio de disolución particular.
"Estabilizadores de forma" son sustancial
tales como polímeros iónicos que se pueden usar para inmovilizar un
compuesto en una forma física particular (por ejemplo, forma
amorfa), protegiendo así el compuesto contra factores ambientales
(tales como por ejemplo, calor, humedad, etc.).
"Paciente" se refiere a un sujeto
humano.
"Solubilidad acuosa relativamente baja "
significa que un compuesto particular o forma del mismo tiene una
solubilidad acuosa inferior a aproximadamente 10 \mug/ml.
"Compuesto sustancialmente libre de compuesto
cristalino" significa que el compuesto no es más de
aproximadamente 10% forma cristalina.
La forma amorfa o de alta energía del compuesto
de fórmula I se puede preparar con los siguientes métodos:
a) Secado por pulverización o liofilización: el
compuesto de fórmula I, en una forma cristalina, se disuelve en un
solvente orgánico. Los solventes orgánicos adecuados para este
proceso incluyen etanol, metanol, acetona, dimetil sulfóxido,
N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, dietilenglicol, etil éter,
glicofural, propilencarbonato, tetrahidrofurano, polietilenglicoles
y propilenglicoles. El solvente se separa luego mediante secado por
pulverización o liofilizacion, produciendo compuesto amorfo de
fórmula I.
b) Precipitación Controlada con Solvente: en una
modalidad preferida de la invención, el compuesto cristalino de
fórmula I se disuelve en un solvente orgánico. Los solventes
orgánicos adecuados para este proceso incluyen aquellos citados
anteriormente en a). El compuesto luego es precipitado, con
preferencia en solución acuosa, y con preferencia a un pH donde el
compuesto no es soluble. El precipitado resultante es compuesto
amorfo de fórmula I, y puede ser recuperado con procedimientos
conocidos por aquellos expertos en el arte, tales como, por
ejemplo, por filtración, centrifugación y lavado, etc. El
precipitado recuperado luego se seca (en el aire, en un horno, o en
un vacío), y el sólido resultante puede ser adicionalmente
procesado, tal como por molienda, pulverización o micronización a
un polvo fino, por medios conocidos en el arte.
c) Fluido Supercrítico: el compuesto cristalino
de fórmula I se disuelve en un fluido supercrítico tal como
nitrógeno líquido o dióxido de carbono líquido (a presión y
temperatura supercrítica). El fluido supercrítico luego es separado
por evaporación, dejando el compuesto precipitado en forma amorfa.
De manera alternativa, el compuesto de fórmula I se disuelve en un
solvente orgánico como se describe anteriormente en a). Se usa un
fluido supercrítico como un antisolvente para la extracción del
solvente orgánico, haciendo que el compuesto se precipite en forma
amorfa a partir del solvente orgánico.
d) Extrusión de Fusión Caliente: el compuesto
cristalino de fórmula I es alimentado de manera continua a una
extrusora con control de temperatura, que está establecida a
diferentes gradientes de temperatura. Específicamente, el compuesto
cristalino es extruído y fusionado en una extrusora de fusión
caliente, seguido del enfriamiento abrupto hasta temperatura
ambiente, lo que hace que el compuesto se solidifique o se precipite
en forma amorfa. El producto extruído resultante puede luego ser
molido a un polvo fino.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma amorfa del compuesto de fórmula I
preparado de acuerdo con la presente invención luego se puede
combinar con excipientes farmacéuticamente aceptables, para dar una
preparación farmacéutica para administración a pacientes. Estos
excipientes incluyen, pero sin limitación, portadores orgánicos o
inorgánicos, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes,
conservantes, agentes solubilizantes, estabilizadores, agentes
humectantes, agentes emulsionantes, agentes endulzantes, agentes
colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión
osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento, antioxidantes y
agentes de liberación controlada, todos los cuales son conocidos en
el arte.
Los productos resultantes de los métodos que se
describen anteriormente a) a d) pueden ser adicionalmente procesados
con medios conocidos en el arte para la incorporación en una
formulación farmacéutica.
Esta invención además contempla preparaciones
farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de fórmula I en forma amorfa. Una cantidad
terapéuticamente efectiva significa una cantidad, a dosificaciones
tales y durante períodos de tiempo tales necesarios para lograr el
resultado terapéutico deseado. Además, dicha cantidad debe ser una
en la cual los efectos beneficiosos terapéuticos generales superen
cualquier efecto colateral tóxico o indeseable. Una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto a menudo varía de acuerdo
con el estado de la enfermedad, con la edad y el peso del sujeto que
se trata. Por lo tanta, los regímenes de dosificación típicamente
se ajustan a los requerimientos individuales en cada caso
particular, y se encuentran dentro de la especialización del
ante.
La dosis diaria apropiada de compuesto I en
forma amorfa para administración oral a un humano adulto que pesa
aproximadamente 7 0 Kg. es desde aproximadamente 100 mg a
aproximadamente 1.500 mg, con preferencia desde aproximadamente 400
mg a aproximadamente 800 mg, si bien el límite superior puede
excederse cuando esté indicado. La dosificación oral diaria se
puede administrar como una dosis individual o en dosis divididas, o
para la administración parenteral, se puede suministrar como una
infusión continua.
Esta invención también contempla un proceso para
la preparación de compuesto amorfo de fórmula I, sin dispersar el
compuesto en un polímero iónico.
La invención contempla un proceso para la
preparación de compuesto de fórmula I en donde (a) el compuesto
cristalino de fórmula I se disuelve en un solvente orgánico, (b) el
compuesto amorfo deseado de fórmula I se precipita de la solución
de la etapa (a) ; y se recupera dicho compuesto en forma amorfa.
Con preferencia, el solvente orgánico utilizado
en el proceso anterior se selecciona entre el grupo que consiste de
etanol, metanol, acetona, dimetil sulfóxido,
N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona dietilenglicol etil éter,
glicofural, propilencarbonato, tetrahidrofurano, polietilenglicoles
y propilenglicoles. Con más preferencia, el solvente es
dimetilacetamida.
Con preferencia, la precipitación se efectúa
agregando la solución del paso (a) a una solución acuosa fría.
Con preferencia, en el proceso anterior de la
presente invención, la temperatura de la solución acuosa es desde
aproximadamente 2ºC a aproximadamente 10ºC, y su pH es uno en el que
el compuesto de fórmula I en forma amorfa no es soluble. Con
preferencia, el pH de la solución acuosa es desde aproximadamente 2
a aproximadamente 7.
La presente invención contempla además otro
proceso para la preparación de compuesto de fórmula I, en donde un
compuesto de fórmula I en forma cristalina es disuelto en un
solvente orgánico; y el solvente orgánico es separado. El solvente
orgánico se puede separar mediante secado por pulverización o por
liofilización; y se recupera dicho compuesto en forma amorfa.
Con preferencia el solvente orgánico se
selecciona entre el grupo que consiste de etanol, metanol, acetona,
dimetil sulfóxido, N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetil-formamida,
N-metilpirrolidona, dietilenglicol etil éter,
glicofural, propilencarbonato, tetrahidrofurano, polietilenglicoles
y propilenglicoles. Con más preferencia, el solvente orgánico es
separado.
La presente invención se refiere también a un
proceso para la preparación del compuesto de fórmula I en donde un
compuesto cristalino de fórmula I es disuelto en un fluido
supercrítico; y el fluido supercrítico es separado; y dicho
compuesto se recupera en forma amorfa.
Con preferencia, el fluido supercrítico es
nitrógeno líquido o dióxido de carbono líquido.
La presente invención se refiere también a un
proceso para la preparación de compuesto de fórmula I en donde el
compuesto cristalino de fórmula I se disuelve en un solvente
orgánico; y el solvente orgánico de la solución es extraído con un
fluido supercrítico como nitrógeno líquido o dióxido de carbono
líquido.
La presente invención se refiere también a un
proceso para la preparación de compuesto de fórmula I en donde un
compuesto cristalino de fórmula I se expone de manera continua a una
extrusora con control de temperatura (extrusora de fusión
caliente), que está establecida a diferentes gradientes de
temperatura y el producto extruído es rápidamente enfriado; y dicho
compuesto se recupera en forma amorfa.
La presente invención además proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y
un portador farmacéutico, para el tratamiento de tumores. Con
preferencia esta composición farmacéutica está libre de
estabilizadores de forma.
Con preferencia, esta composición farmacéutica
está exenta de polímeros iónicos.
Finalmente, la presente invención proporciona el
uso de compuesto de fórmula I para la fabricación de medicamento
para el tratamiento de tumores.
Los siguientes ejemplos ilustran métodos para
obtener el compuesto amorfo de la presente invención, así como
también preparaciones farmacéuticas que incorporan dicho compuesto
amorfo. Estos ejemplos ilustran la presente invención, y no tienen
la intención de limitarlo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió compuesto cristalino de formula I en
dimetilacetamida. La solución resultante se agregó luego lentamente
a solución acuosa fría (2º-10ºC) a pH 2,7. Esto hizo que el
compuesto se precipitara como compuesto amorfo. El precipitado se
lavó varias veces con agua fría (2º-10ºC) hasta que la
dimetilacetamida residual estuvo por debajo de 0,3%. El precipitado
fue secado y molido al tamaño de partícula deseable.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma en polvo del compuesto amorfo preparado
de acuerdo con el Ejemplo I anterior fue luego incorporada con
varios excipientes farmacéuticas para dar las siguientes
formulaciones farmacéuticas:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IIA
\vskip1.000000\baselineskip
1. El compuesto amorfo de fórmula I (con un
tamaño de partícula medio de 8 micrones, como es determinado por un
instrumento de diseminación de luz láser), que se preparó de acuerdo
con el Ejemplo I, se mezcló con lactosa anhidra en una mezcladora
durante 10 minutos.
2. La forma combinada de polvo resultante de la
Etapa 1 fue encapsulada en una cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IIB
\vskip1.000000\baselineskip
1. El compuesto amorfo de fórmula I (con un
tamaño de partícula medio de 8 micrones, como es determinado por un
instrumento de diseminación de luz láser), que se preparó de acuerdo
con el Ejemplo I, se mezcló con Methocel K1OOLV (hidroxipropil
metilcelulosa; Dow Chemicals, MI) en una mezcladora durante 10
minutos.
2. La mezcla de polvo de la Etapa 1 fue
granulada con agua purificada, hasta que se obtuvo una granulación
uniforme.
3. La granulación de la Etapa 2 se secó en un
horno a 50ºC hasta que el contenido de humedad fue inferior al 2%,
como es determinado por una pérdida en un aparato de secado que
opera a 90ºC.
4. La granulación secada de la Etapa 3 fue
molida a un polvo fino.
5. La granulación molida de la Etapa 4 fue
combinada con celulosa microcristalina, talco y estearato de
magnesio, durante 5 minutos.
6. La combinación en polvo de la Etapa 5 fue
comprimida a un comprimido, usando una prensa para comprimidos.
\newpage
Ejemplo
IIC
\vskip1.000000\baselineskip
1. El compuesto amorfo de fórmula I (con un
tamaño de partícula medio de 8 micrones, como es determinado por un
instrumento de diseminación de luz láser), que se preparó de acuerdo
con el Ejemplo I, se mezcló con almidón de maíz, lactosa y talco
durante 10 minutos.
2. La combinación en polvo de la Etapa 1 fue
encapsulada en una cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IID
\vskip1.000000\baselineskip
1. El compuesto amorfo de fórmula I (con un
tamaño de partícula medio de 8 micrones, como es determinado por un
instrumento de diseminación de luz láser), que se preparó de acuerdo
con el Ejemplo I, se mezcló con Klucel LF (hidroxipropil celulosa;
Hercules Inc., NJ) en un mezcladora durante 10 minutos.
2. La mezcla de polvo de la Etapa 1 fue
granulada, con agua purificada, hasta que se obtuvo una granulación
uniforme.
3. La granulación de la Etapa 2 se secó en un
horno a 50ºC hasta que el contenido de humedad fue inferior al 2%,
como es determinado por una pérdida en un aparato de secado que
opera a 90ºC.
4. La granulación secada de la Etapa 3 fue
molida a un polvo fino.
5. La granulación molida de la Etapa 4 fue
combinada con talco y estearato de magnesio, durante 5 minutos.
6. La combinación en polvo de la Etapa 5 fue
comprimida para obtener un comprimido, usando una prensa para
comprimidos.
\newpage
Ejemplo
IIIA
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto cristalino de fórmula I (con un
tamaño de partícula medio de 9 micrones, determinado por un
instrumento de diseminación de luz láser), que se preparó de acuerdo
con los métodos enseñados en la Patente de los Estados Unidos RE
36.736, se mezcló con lactosa anhidra en una mezcladora durante 10
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IIIB
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se dispersó Methocel K3 (hidroxipropil
metilcelulosa; Dow Chemicals, MI) en una porción de agua purificada,
a una concentración de 20% p/p, y se mezcló bien hasta que se obtuvo
una dispersión uniforme.
2. El compuesto cristalino de fórmula I (con un
tamaño de partícula medio de 5 micrones y preparado de acuerdo con
los métodos enseñados en la Patente de los Estados Unidos RE 36.736)
se agregó a la dispersión de la Etapa 1, y se mezcló bien hasta que
se obtuvo una suspensión uniforme.
3. Se agregó el resto de agua purificada a la
suspensión de la Etapa 2, y se mezcló bien.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IIIC
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se dispersó Methocel K3 (hidroxipropil
metilcelulosa; Do2 Chemicals, MI) en agua purificada, a una
concentración de 20% p/p y se mezcló bien hasta que se obtuvo una
dispersión uniforme.
2. El compuesto cristalino de fórmula I con un
tamaño de partícula medio de 5 micrones, y preparado de acuerdo con
los métodos enseñados en la Patente de los Estados Unidos RE 36.736)
se agregó a la dispersión de la Etapa 1, y se mezcló bien hasta que
se obtuvo una suspensión uniforme.
3. La suspensión de la Etapa 2 se pasó a través
de un DYNOMIL que contenía cuentas de vidrio (con un diámetro medio
de 0,2-0,5 mm) como un medio de molienda, para
lograr un tamaño de partícula medio de compuesto de fórmula I en el
rango de 330-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se condujeron varios tests para comparar el
compuesto cristalino de fórmula I preparado de acuerdo con los
métodos enseñados en la Patente de los Estados Unidos RE 36.736, con
compuesto amorfo de fórmula I de acuerdo con la presente invención.
Los parámetros comparados incluyen cristalinidad, temperatura de
transición vítrea, índice de disolución y biodisponibilidad. Los
resultados de las comparaciones se describen a continuación y se
representan en las Figuras adjuntas.
Como se muestra en el patrón de difracción de
rayos X de polvo en la Figura 1, el compuesto de fórmula I preparado
de acuerdo con los métodos enseñados en la Patente de los Estados
Unidos RE 36.736, exhibió cristalinidad distintiva.
Como se muestra por el patrón de difracción de
rayos X de polvo en la Figura 2, el compuesto de fórmula I, que es
preparado con los métodos enseñados en la presente, es
distintivamente amorfo.
Como se muestra por un termograma de
calorimetría de escaneo diferencial en la Figura 3, el compuesto de
fórmula I preparado de acuerdo con los métodos enseñados en la
Patente de los Estados Unidos RE 36.736, tiene un endotermo
distintivo a una temperatura de 287ºC, y en consecuencia es
cristalino.
Como se muestra por un termograma de
calorimetría de escaneo diferencial en la Figura 4, el compuesto de
fórmula I preparado de acuerdo con los métodos enseñados en la
presente, tiene una temperatura de transición vítrea de
aproximadamente 112ºC y en consecuencia es amorfo.
Como se nuestra por el patrón de difracción de
rayos X de polvo en la Figura 5, el compuesto amorfo de fórmula I
preparado de acuerdo con los métodos que se enseñan en la presente,
mantuvo sus propiedades amorfas aún bajo condiciones de
almacenamiento aceleradas. Esto significa que el compuesto preparado
de acuerdo con esta invención es estable y adecuado para
incorporación en formulaciones farmacéuticas.
La formulación del Ejemplo IIIA que contiene
compuesto cristalino de fórmula I (Ejemplo IIIA) y la formulación
de (Ejemplo IIA) que contiene compuesto amorfo de fórmula I se
evaluaron para determinar la disolución por medio de un método de
disolución de dos etapas (dos medios de disolución). En la Etapa I,
se usaron 300 ml de agua desionizada a 37º \pm 0,5ºC, usando
paletas a 75 rpm. En la Etapa I, 600 ml de Sulfato de Laurilo
Sódico al 6% p/v en tampón de fosfato 0,015 M, pH 6,8, equilibrado a
37º \pm 0,5ºC, se agregaron cuidadosamente al recipiente de
disolución 25 minutos después de que se inició la disolución de la
Etapa I. Se tomaron alícuotas de muestra a diferentes intervalos de
tiempo, y se analizaron por espectrofotometría de UV.
Como se muestra en la Figura 6, los resultados
de la evaluación de disolución anterior indican claramente que el
perfil de disolución de la preparación que contiene compuesto amorfo
de fórmula I (Ejemplo IIA) fue más rápido y más completo que el de
la preparación que contiene compuesto cristalino de fórmula I
(Ejemplo IIIA).
Adicionalmente, las preparaciones que contienen
compuesto cristalino de fórmula I (Ejemplo IIIB y IIIC) y compuesto
amorfo de fórmula I (Ejemplo IIA) se evaluaron para determinar la
biodisponibilidad en perros sabueso con peso corporal de
aproximadamente 10 Kg. Se suministró a cada perro una formulación
que contenía 90 mg de compuesto de fórmula I. Se recolectaron
muestras desangre de cada perro antes de la dosificación (0 h), y a
0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36 y 48 horas después de la
dosificación. Se usó EDTA como un anticoagulante. Cada muestra de
plasma se separó después de centrifugación fría y se congeló en un
recipiente color ámbar, a un mínimo de -60ºC antes del análisis. El
compuesto de fórmula I fue extraído de plasma, y se determinó la
concentración de plasma de compuesto de fórmula I, usando un ensayo
Turbulonspray LC-MS/MS de ión positivo [HPLC usando
sistema HP1199 LC, Hewlett-Packard, Inc. (Agilent
technologies, Wilmington, DE) y Espectrómetro de Masa usando
PE-Sciex API-3+
(Perkin-Elmer Instruments, Wilton, CT), modo
Ionización: Turbulonspray, 500C, ión positivo]. El rango de
calibración fue 1 a 1.000 ng/ml usando una muestra de plasma de 100
\mul.
Los parámetros farmacocinéticos sin
compartimientos estimados fueron la concentración de plasma
máxima
(Cmax), el tiempo para lograr la Cmax (Tmax) el área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (AUC_{0-\infty}) desde tiempo cero a infinidad, Cmax normalizada de dosis (mg/kg) (Cmax/dosis) y ASUC normalizada de dosis (AUC/dosis) para compuesto de fórmula I. La Cmax y Tmax observados se tomaron directamente del perfil de concentración-tiempo para el animal individual. El AUC_{0-\infty}, se calculó usando la regla trapecial lineal de WinNonline^{TM} (Edición Profesional versión 1,5, Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
(Cmax), el tiempo para lograr la Cmax (Tmax) el área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (AUC_{0-\infty}) desde tiempo cero a infinidad, Cmax normalizada de dosis (mg/kg) (Cmax/dosis) y ASUC normalizada de dosis (AUC/dosis) para compuesto de fórmula I. La Cmax y Tmax observados se tomaron directamente del perfil de concentración-tiempo para el animal individual. El AUC_{0-\infty}, se calculó usando la regla trapecial lineal de WinNonline^{TM} (Edición Profesional versión 1,5, Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
Los resultados de esta evaluación de
biodisponibilidad se proporcionan en la Tabla I a continuación. Los
datos expuestos en la Tabla I muestra que la biodisponibilidad en
perros, del compuesto de fórmula I en forma amorfa (Ejemplo IIA) es
significativamente superior que cuando se administra la forma
cristalina del compuesto (Ejemplos IIIB y IIIC) a los animales, en
forma de dosificación convencionales (Tales como suspensiones
micronizadas y nanonizadas).
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\vskip1.000000\baselineskip
Si bien las composiciones y métodos de esta
invención se han descrito en términos de realizaciones preferidas,
será evidente para aquellos expertos en el arte que pueden hacerse
variaciones sin alejarse del concepto, espíritu y alcance de la
invención.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula
en forma amorfa libre de polímeros
iónicos en donde dicho compuesto mantiene su forma amorfa durante el
almacenamiento bajo condiciones de almacenaje y tiene temperatura de
transición vítrea de aproximadamente 112ºC cuando se prueba
utilizando Calorimetría de escaneo diferencial
dinámica.
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2. El compuesto de la reivindicación 1 que
exhibe un patrón de difracción de rayos X como se muestra en la
figura 2.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
donde el compuesto no es más de 10% forma cristalina.
4. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que no exhibe un endotermo típico en un
termograma calorímetro de escaneo diferencial.
5. Un proceso para la preparación del compuesto
de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende:
(a) disolver compuesto cristalino de fórmula I
en un solvente orgánico;
(b) precipitar el compuesto amorfo deseado de
fórmula I dela solución de la etapa (a), y
(c) recuperar dicho compuesto en forma
amorfa.
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6. El proceso de la reivindicación 5, en donde
el solvente orgánico utilizado en el paso (a) se selecciona entre el
grupo que consiste de etanol, metanol, acetona, dimetil sulfóxido,
N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, dietilenglicol etil éter,
glicofural, propilencarbonato, tetrahidrofurano, polietilenglicoles
y propilenglicoles.
7. El proceso de la reivindicación 5 ó 6, en
donde el solvente orgánico utilizado en la etapa (a) es
dimetilacetamida.
8. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7 en donde la precipitación en la etapa (b) se
efectúa agregando la solución de la etapa (a) a una solución acuosa
fría.
9. El proceso cualquiera de las reivindicaciones
5 a 8, en donde la temperatura de la solución acuosa se encuentra
entre aproximadamente 2ºC a aproximadamente 10ºC.
10. El proceso de la reivindicación 5 a 8, en
donde el pH de la solución acuosa es de 2 a 7 en el cual el
compuesto de fórmula I en forma amorfa no es soluble.
11. Un proceso para la preparación de compuesto
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:
(a) disolver un compuesto de fórmula I en forma
cristalina en un solvente orgánico;
(b) separar el solvente orgánico; y
(c) recuperar dicho compuesto en forma
amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El proceso de la reivindicación 12, en donde
el solvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste de
etanol, metanol, acetona, dimetil sulfóxido,
N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, dietilenglicol etil éter,
glicofural, propilencarbonato, tetrahidrofurano, polietilenglicoles
y propilenglicoles.
13. El proceso dela reivindicación 11 ó 12, en
donde el solvente orgánico se separa por secado por
pulverización.
14. El proceso de la reivindicación 11 ó 12, en
donde el solvente orgánico se separa por liofilización.
15. Un proceso para la preparación de compuesto
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:
(a) disolver un compuesto cristalino de fórmula
I en un fluido supercrítico;
(b) separar el fluido supercrítico; y
(c) recuperar dicho compuesto en forma
amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El proceso de la reivindicación 15, en donde
el fluido supercrítico es nitrógeno líquido o dióxido de carbono
líquido.
17. Un proceso para la preparación de compuesto
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende:
(a) disolver un compuesto cristalino de fórmula
I en un solvente orgánico:
(b) extraer el solvente orgánico de la solución
resultante en la etapa (a) con un fluido supercrítico como nitrógeno
líquido o dióxido de carbono líquido; y
(c) recuperar dicho compuesto en forma
amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un proceso para la preparación del compuesto
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:
(a) exponer de manera continua un compuesto
cristalino de fórmula I, a una extrusora con control de temperatura
(extrusora de fusión caliente) que está establecida a diferentes
gradientes de temperatura;
(b) enfriar rápidamente el producto extruído de
la etapa (a); y
(c) recuperar dicho compuesto en forma
amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3
y un portador farmacéutico.
20. la composición farmacéutica de la
reivindicación 19, la cual está libre de estabilizadores de
forma.
21. La composición farmacéutica de las
reivindicaciones 19 ó 20, que está libre de polímeros iónicos.
22. Un compuesto obtenible con un proceso de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de tumores.
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