BRPI0615635A2 - composição para aplicação externa para tratamento de doenças de pele - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO PAPA APLICAçAO EXTEPNA PAPA TRATAMENTO DE DOENçAS DE PELE A presente invenção refere-se a uma composição para aplicação externa para melhorar uma doença de pele, e particularmente a uma composição compreendendo como um ingrediente ativo adenosil-cobalamina (coenzima B12), que constitui a coenzima da cobalamina na pinocitose, deste modo possibilitando o aperfeiçoamento da preparação convencional contendo cobalamina e seus derivados, que mostram ação farmacêutica retardada e têm biodisponibilidade muito baixa já que mais de 90% da cobalamina ou seus derivados são excretados, em relação a 100% da dosagem administrada, devido ao seu peso molecular alto.

Description

COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO EXTERNA PARA TRATAMENTO DE DOENÇASDE PELE

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a uma composição paraaplicação externa para melhorar uma doença de pele, eparticularmente a uma composição compreendendo adenosil-cobalamina (coenzima B12) como um ingrediente ativo, queconstitui uma coenzima da cobalamina em pinocitose, destemodo possibilitando a melhora da preparação convencionalcontendo cobalamina e seus derivados. Isto mostra açãofarmacêutica retardada e tem biodisponibilidade muito baixajá que mais de 90% de cobalamina ou seus derivados relativossão excretados em relação aos 100% de dosagem administradadevido ao seu alto peso molecular.

TÉCNICA ANTERIOR RELACIONADA

A dermatite é uma inflamação causada por várias razõesexternas ou internas, e é geralmente referida como eczema einclui dermatite atópica, dermatite contagiosa e dermatiteseborréica.

Embora se saiba que a dermatite atópica é relacionada àimunoglobulina (IgE), não está certo até o momento o quecausa a dermatite atópica. Uma dermatite atópica mostrasintomas devido a fatores externos, tais como váriosantigenos, já que eles têm características atópicassupersensíveis à substância específica. A região com ossintomas de dermatite atópica é focalizada principalmente norosto na infância na forma de rubefação, inflamaçãoexsudativa e escamação produzindo muita coceira. Embora aregião com os sintomas seja geralmente limitada ao rosto nainfância, os sintomas se espalham gradualmente para braços epernas, e desenvolvem papule pilaris (isto é, pele atópica).Embora existam muitos casos onde a dermatite é curada antesdos 12 anos de idade, adultos com dermatite têm sintomas delíquen no rosto, peito e na parte de trás do pescoço além debraços e pernas. Isto pode desenvolver em asma infantil, epode levar um longo período de tempo até que a dermatitepossa ser curada completamente. Entretanto, existem tambémmuitos casos onde a dermatite retorna ou reincide, e não écurada completamente.

Um agente anti-histaminico e esteróide são atualmenteusados para tratar dermatite incluindo dermatite atópica. Umagente anti-histaminico é geralmente usado para suprimir acoceira, e alguns dos exemplos incluem prometaminahidrocloridrica, difenidramina hidrocloridrica e mequitazina.

0 esteróide tem vários efeitos colaterais apesar de suaeficácia clinica extraordinária, e alguns dos exemplosincluem butirato de hidrocortisona, valerato de dexametasona,dipropionato de betametasona e prednisolona. Considerando aeficácia terapêutica, o medicamento para aplicação externa(por exemplo, pomadas) é o mais eficaz e não existesubstituto conhecido para esta forma de medicamento. Além domais, junto com o efeito terapêutico, os medicamentosmencionados anteriormente são conhecidos por terem efeitoscolaterais, tais como infecção induzida, insuficiênciaadrenocortical secundária, diabetes, úlcera péptica,hirsutismo, alopecia e pigmentação, etc. Em particular, osmedicamentos para aplicação externa tais como pomadas mostramefeitos colaterais sérios tais como afinamento da pele ouencolhimento e vermelhidão devido a influência direta domedicamento na pele. Portanto, há necessidade urgente demedicamento estável com menos efeitos colaterais do que osmedicamentos para dermatite convencionais.

A cobalamina ou vitamina B12 é solúvel em solução aquosacom a estrutura complicada, que é uma das vitaminas do grupoB encontrada nos alimentos. A estrutura química básica dacobalamina compreende duas metades, isto é, estrutura cíclicaporfirina e nucleotídeo com ligações alfa-glicosídeo. Aestrutura cíclica porfirina inclui quatro 5,6-anéis dedimetilbenzimidazol, quatro átomos de nitrogênio os quaisformam um elo covalente coordenado com íon de cobalto parafornecer um composto quelato. A cianocobalamina é umacobalamina onde o átomo de cobalto é ligado com o grupociano, e a estrutura sem este grupo ciano é importante tantonutricional como bioquimicamente. Em outras palavras, o grupociano é removido antes da ativação em um corpo, e acobalamina se transforma em co-enzima e enzima de cobalamina.

Os humanos não conseguem sintetizar a estrutura cíclicaporfirina, e conseqüentemente depende totalmente de alimentospara a vitamina B12. Embora somente microorganismos possamsintetizar uma molécula de cobalamina básica, células detodos os mamíferos podem transformar cobalamina em coenzimas,isto é, adenosil-cobalamina e metil cobalamina. Hidroxilcobalamina, metil cobalamina e adenosil-cobalamina são ostrês tipos de cobalamina que são separados dos tecidos dosmamíferos mais freqüentemente. Entretanto, somente metilcobalamina e adenosil-cobalamina podem atuar como um fatorsuplementar na enzima humana. A adenosil-cobalamina constituicomponentes nas células e existe na mitocôndria, enquanto ametil cobalamina é geralmente encontrada no fluido do corpotal como soro e fluidos cérebro-espinais ou no citoplasma. Acobalamina e seus derivados são relatados como tendo umaatividade de suprimir a dermatite, especialmente umainflamação de eczema atópica que se sabe que é causada pelaprodução de citoquina inflamatória tal como interleucina(IL)-alfa, IL-2, IL-6 e interferon (IFN)-gama [Yamashiki M.,Nishimutra A., Kosaka Y.; J. Clin. Lab. Immunol.; 1992; 37;173-182]. Além do mais, a cobalamina e seus derivados são aprincipal causa para a rubefação e coceira na dermatiteatópica, e são relatadas para suprimir eficazmente a geraçãode NO, que é induzido pela citoquina inflamatória [StuckerM., Pieck C., Stoerb C., Niedner R., Hartung J., AltemeyerP.; Br. J. Dermatol.; 2004; 150; 977-983]. Como foi descritoacima, tentativas foram feitas de preparar medicamento paraaplicação externa baseada no efeito terapêutico da cobalaminae seus derivados contra a dermatite.

Entretanto, as técnicas anteriores que aplicamcobalamina e seus derivados para tratar dermatite,especialmente dermatite atópica, falharam na maximização doefeito parcialmente, como se segue. Primeiro, eles usaramprincipalmente derivados de cianocobalamina como umingrediente ativo e não poderiam manter o efeito até que osderivados da cianocobalamina se transformassem em adenosil-cobalamina no corpo humano. Segundo, a cobalamina é sensívele instável a luz e calor, e o efeito do medicamento poderiadiminuir facilmente. Terceiro, a taxa de penetração na pele ébaixa, com efeito de tratamento baixo.

Para solucionar os problemas mencionados anteriormente,houve outras tentativas de preparar as formulações externastais como lipossoma, creme ou gel pelo uso de adenosil-cobalamina como um ingrediente ativo junto com a incorporaçãodo acelerador de pele para aumentar a taxa de penetração napele de um ingrediente ativo.

A patente US N0 5.798.341 (25. 8. 1998) revela um métodode usar cianocobalamina, hidróxi cobalamina e metilcobalamina na preparação de medicamento para aplicaçãoexterna, enquanto a patente US N0 6.255.294 (3. 7. 2001.)daAllergy Limited revela um método de distribuição decobalamina e seus derivados por via oral ou parenteral nasformas de tabletes, goma, formulações mucosas e sublinguais.Por outro lado, o pedido de patente US N0 10/ 782.827 (2. 9.2004) de Audrey revela um método para preparar tabletes,injeções, e preparações para aplicação na pele pelo uso devitamina B12 em combinação com cobre, ácido fólico e vitaminaC. E o pedido de patente US N0 09/858.038 (21, 11. 2002)revela um método para formular vitamina B12 em lipossoma, eadministrar a formulação a pacientes com doenças especiais.Além do mais a Adeptsrus Holding company (Canadá) tem tentadodesenvolver um creme para cosméticos funcionais contendovitamina B12 para proteger a células da pele e manter aretenção de água dentro da pele.

Entretanto, as formulações de acordo com as técnicasanteriores mencionadas acima contêm cianocobalamina, hidróxicobalamina e metil cobalamina como um ingrediente ativo, edeixam de mostrar efeito farmacêutico imediato já que osderivados de cobalamina acima precisam ser transformados emadenosil-cobalamina tendo a função de coenzima para efeitofarmacêutico através do metabolismo em um corpo. Além domais, as tentativas para formular cobalamina e seus derivadosem preparações orais, injeções e preparações transdérmicasnão obtiveram sucesso pelas seguintes razões: a cobalamina eseus derivados, quando administrados oralmente, mostrarambiodisponibilidade muito baixa. Isto é, mais de 90% dacobalamina administrada oralmente ou seus derivados sãoexcretados dent ro de 48 horas no que concerne a injeções, nãohouve nenhuma descrição especifica detalhada sobre astécnicas para embutir a cianocobalamina no lipossoma eformular as injeções. Em particular, somente uma pequenaquantidade de cobalamina e seus derivados permanecem na pelequando injetada, o que requer injeções por períodos longospara alcançar os resultados desejados. Além disso, a técnicanão foi desenvolvida para aumentar a taxa de penetração dacobalamina e seus derivados na pele, que por sua vez,aumentaria o efeito terapêutico.

Deste modo, os presentes inventores completaram apresente invenção pelo emprego de uma composiçãocompreendendo adenosil-cobalamina como um ingrediente ativo,e pela formulação da composição em uma forma de cremes deemulsão, géis hidratados e géis compreendendo adenosil-cobalamina contendo partículas de lipossoma, junto com aincorporação de acelerador de pele, deste modo possibilitandoo aumento no efeito terapêutico para dermatite.

Portanto, a presente invenção tem como objetivo forneceruma composição para aplicação externa, que compreendeadenosil-cobalamina como um ingrediente ativo, deste modomelhorando o efeito de penetração na pele.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a uma composição paraaplicação externa para melhorar uma doença de pele, quecompreende adenosil-cobalamina como um ingrediente ativo. Aadenosil-cobalamina pode ser carregada no lipossomacompreendendo fosfolipideo e colesterol. Além disso, acomposição na presente invenção pode compreenderadicionalmente um agente tensoativo com grupo alquila de C8-C16para os ingredientes ativos mencionados acima.

A seguir é fornecida uma descrição detalhada da presenteinvenção.

A presente invenção se refere a uma composiçãocompreendendo adenosil-cobalamina (coenzima B12) como umingrediente ativo, que constitui a coenzima da cobalamina napinocitose, possibilitando, portanto, o aperfeiçoamento dapreparação convencional contendo cobalamina e seu derivado.E, isto mostra ação farmacêutica retardada e é muito baixa embiodisponibilidade já que mais do que 90% da cobalamina ouseu relativo derivado é excretado em relação a 100% dadosagem administrada.

A cobalamina ou seus derivados, que são usadosatualmente para tratar dermatite, tem desvantagens de açãofarmacêutica retardada e baixa eficácia do tratamento já queeles não conseguem mostrar ação farmacêutica até que elessejam transformados em coenzima e sua taxa de penetração napele é baixa, respectivamente. Por outro lado, a adenosil-cobalamina, que é usada como um ingrediente ativo na presenteinvenção, pode exercer uma ação farmacêutica como umacoenzima sem um processo de metabolismo no corpo, deste modoresultando em ação farmacêutica imediata. Além disso, acomposição na presente invenção compreende acelerador de pelebiologicamente favorável, deste modo melhorando a penetraçãodos ingredientes ativos na pele e é superior no tratamento dedermatite atópica, eczema e psoriase.

A seguir é fornecida uma descrição detalhada de ummétodo para preparar lipossoma contendo adenosil-cobalaminade acordo com a presente invenção.

As partículas de lipossoma foram preparadas pela adiçãode sacarídeos em lipossoma obtido convencionalmente, seguidapor Iiofilização.

Antes de tudo, pelo menos um fosfolipideo foiselecionado entre os compostos baseados em fosfocolina (PC),e foi hidratado pela mistura com pelo menos um selecionado defosfolipideos e colesterol, seguido por Iiofilização, parafornecer partículas de lipossoma.

Os fosfolipideos e o colesterol foram misturados em umaproporção de mistura de 1-10:1 (peso/vol). 0 colesterolmencionado acima é usado para aumentar a ligação hidrofóbica,e pode haver agregação ou aglomeração entre as partículas delipossoma quando a proporção da mistura está fora da variaçãomencionada acima. Preferivelmente, a concentração dofosfolipídeo misturado é controlada dentro de 0,1-10 mM, e nocaso de estar fora da variação mencionada acima, a proporçãode drogas embutidas pode ser reduzida e as partículas delipossoma podem ser agregadas ou aglomeradas, deteriorando aestabilidade.

0 composto baseado em fosfocolina (PC) tem 3-24 carbonosno grupo diacil, e preferivelmente é pelo menos umselecionado entre 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina(DPPC), 1, 2-disteroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), L-a-fosfatidilcolina (HSPC), l-palmitoil-2-glutaroil-sn-glicero-3-fosfocolina (PGPC), 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina(DLPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC)1'2-dioleil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC).

A mistura mencionada acima é dissolvida em um solventesolúvel em lipídeo tal como clorofórmio, metanol e etanol,seguido pela remoção do solvente com um condensador deevaporação deste modo fornecendo uma camada fina de lipídeo.

Uma solução de sulfato de amônia, que pode atuar na carga dadroga através da diferença de concentração, é adicionada parahidratar a camada de lipídeo, deste modo formando lipossoma.

0 lipossoma formado mencionado acima é então expelido a umapressão reduzida, fornecendo assim partículas de lipossomacom um tamanho de partícula de 30-400 nm, e preferivelmentede 90-120 nm.

A adenosil-cobalamina é carregada para dentro dolipossoma pela adição de adenosil-cobalamina. A adenosil-cobalamina não-carregada é removida por diálise. A eficáciado carregamento é de 70-100%.

Então, é adicionado sacarideo na solução de lipossomaobtida deste modo na concentração de 0,01-80 mM (peso/vol)por 1-30 minutos seguido por liofilização, para fornecerpartículas de lipossoma contendo adenosil-cobalamina em pó.

Os sacarídeos mencionados acima são monossacarídeos,dissacarídeos ou polissacarídeos e não são especificamentelimitados a qualquer tipo, ainda alguns dos exemplosrepresentativos de monossacarídeo incluem manitol, maltose,glicose, manose e frutose, os exemplos de dissacarídeoincluem maltose, sacarose e trealose, e os exemplos depolissacarídeos incluem sorbitol, dextrina e glucosamina. Osacarideo mencionado acima é dissolvido na água destilada, ea solução é preparada na concentração de 0,01-80 mM. Aconcentração abaixo de 0,01 mM pode deteriorar a estabilidadedo lipossoma no processo de liofilização e pode induzir aagregação ou aglomeração de partículas de lipossoma, enquantoa concentração acima de 80mM poderia induzir ao aumento deviscosidade e causar o enfraquecimento do gel, já que existequantidade consideravelmente grande de sacarídeos incluída,em comparação aos fosfolipídeos. O processo de liofilização édividido em um processo de congelamento a uma temperaturaentre -80°C e -70°C e um processo de secagem consecutivo auma temperatura entre -50°C e -40°C.

Como foram descritas acima, as partículas de lipossomacontendo adenosil-cobalamina, preparadas de acordo com apresente invenção, servem como os suportes para manter asformas de lipossoma na redispersão. Devido à dispersão rápidade sacarídeos, a adenosil-cobalamina pode ser armazenada porum longo período de tempo e sua estabilidade pode sermelhorada, com controle seletivo da temperatura dearmazenagem muito favorável, sacarídeos específicos, aconcentração e a proporção de mistura do lipossoma.

A seguir é fornecida uma descrição detalhada de ummétodo para preparar hidrogel contendo adenosil-cobalamina deacordo com a presente invenção.

Antes de tudo, a base solúvel em água é completamentedissolvida na água destilada na concentração de 3-10% empeso, e adenosil-cobalamina é adicionada dentro da soluçãopara fornecer uma solução aquosa uniforme. De 0,5-2% em pesode agente emulsificante e de 40-60% de solvente também sãoadicionados à solução mencionada acima, e então a águadestilada é acrescentada adicionalmente para equilibrar aquantidade. A mistura mencionada acima é mexida com umhomomixer a 3000-6000 rpm até que ela se torne uniforme,deste modo produzindo o gel.

Alguns dos exemplos de base solúvel em água incluem, masnão estão limitados a carbopol, carbômero, glicol depolietileno, glicol de polipropileno, ácido poliacrilico,carboximetil celulose, hidróxi metil celulose, polivinilpirrolidona, gelatina, sal alginato, quitina ou derivados dequitosana e suas misturas. Além disso, embora se prefira usaragentes tensoativos não-iônicos como o agente emulsificante,outros materiais também podem ser usados sem limitação paraeste fim, tais como éster de ácido graxo de polioxietileno,éster de ácido graxo de glicerina de polioxietileno, éster deácido graxo de sorbitano de polioxietileno, éster de ácidograxo de glicerila, ou suas misturas. Alguns dos exemplos dosolvente incluem, mas não estão limitados a etanol,isopropanol, etil acetato, glicol de propileno, etoxidiglicole suas misturas.

A seguir é fornecida uma descrição detalhada de ummétodo para preparar um creme emulsão contendo adenosil-cobalamina de acordo com a presente invenção.

Antes de tudo, 0,1-2,0% em peso de hidróxido de sódio écompletamente dissolvido na água destilada do terceiroestágio, e adenosil-cobalamina é também adicionada nestasolução aquosa, seguida pela mistura a 60-900C com ummisturador magnético até que a adenosil-cobalamina estejacompletamentei dissolvida, deste modo produzindo uma faseaquosa contendo um ingrediente ativo. Uma base formando umafase de óleo e um agente emulsificante são acrescentados emuma concentração de 5,0-15,0% em peso e 2,0-10% em peso emrelação à composição total, seguida pela mistura a 60-90°Ccom um misturador magnético até que todos os ingredientesestejam completamente dissolvidos, deste modo produzindo umafase de óleo.

A fase aquosa e a fase de óleo são vagarosamentemisturadas a 60-900C e misturadas com um misturador de páspor 20 minutos, seguido pela mistura com um homomixer a3.000-10.000 rpm até que a composição se torne uniforme,enquanto está sendo resfriada vagarosamente até 20-400C comum banho de temperatura constante, deste modo produzindo umcreme emulsifiçado, e a espuma produzida é retiradacompletamente com vácuo.

A base formando uma fase de óleo na presente invençãoinclui óleo baseado em hidrocarboneto saturado ou insaturadoe uma mistura deles. Alguns dos exemplos do óleo baseado emhidrocarboneto saturado mencionado acima incluem, mas nãoestão limitados a, parafina liquida, cera de parafina,esqualeno, vaselina e outra cadeia ramificada de óleo baseadoem hidrocarboneto, enquanto alguns dos exemplos do óleobaseado em hidrocarboneto saturado ou insaturado mencionadosacima incluem mas não estão limitados a óleos naturais, taiscomo gordura animal e óleo vegetal, todos os quais podem serusados na presente invenção.

Em particular, uma outra característica da presenteinvenção é que a composição para aplicação externa napresente invenção compreende adicionalmente 50-500 partes empeso de um acentuador de penetração na pele em relação a umaparte de peso dos ingredientes ativos, deste modo aumentandoo efeito terapêutico dos ingredientes ativos.

Os conteúdos do acentuador de penetração na pelemencionado acima abaixo de 50 partes em peso podem não sersuficientes para aumentar a absorção pela pele dosingredientes ativos, enquanto o conteúdo acima de 500 partesem peso pode causar a separação da fase da preparação oudiminuir a sensibilidade quando aplicado sobre a pele.

Entre os agentes tensoativos com grupo de alquila C8-C16,o composto baseado em lauril éter ou composto baseado empolietileno-óxido (PEO) é adicionado na preparação deformulação como acentuador de penetração na pele, paraaumentar a absorção pela pele e a afinidade com a pele.Alguns dos exemplos representativos de composto baseado emlauril éter incluem, sem limitação, isopropil miristato, Brij30, sulfato de lauril de sódio, monolaurato depropilenoglicol, monolaurino, monoestearina, monooleina,monomiristina, álcool lauril ou polioxietileno-9-lauril éter.Alguns dos exemplos do composto baseado em polietileno óxidoincluem, sem limitação, Brij 90, plurônico, monopalmitato desorbitano e trioleato de sorbitano.

Como foi descrito acima, os presentes inventorescomprovaram que a composição contendo adenosil-cobalaminapara aplicação externa na presente invenção tem efeitosuperior para tratar dermatite em comparação à composiçãoconvencional para tratar doenças de pele contendo cobalaminaou seus derivados. Esta composição contendo adenosil-cobalamina na presente invenção é preferida para compreender0,01-7% em peso dos ingredientes ativos em relação a 100% empeso da composição total. O conteúdo mais baixo do que 0,01%em peso pode não mostrar efeito terapêutico satisfatório,enquanto o conteúdo maior do que 7% em peso pode causarirritação na pele.

Além disso, a composição na presente invenção podecompreender adicionalmente pelo menos um componente conhecidotal como metil cobalamina, hidróxi cobalamina ecianocobalamina além de adenosil-cobalamina, deste modofornecendo efeito equivalente ou superior.

Além do mais, a composição na presente invenção podecompreender adicionalmente esteróide tal como dexametasona,betametasona, hidrocortisona, prednisolona e clobetasol;droga imunossupressiva tal como tacrolimus, Pimecrolimus eciclosporina; e vitamina tal como tretionina, acetato devitamina Ε, e vitamina B5, além dos ingredientes ativos,deste modo mostrando efeito aumentado.

Enquanto isto, a composição na presente invenção podeser formulada em medicamento na forma de pomada, solução,suspensão, emplastro e emplastro contendo água ou cosméticosna forma de emulsão, loção, creme, envoltório, sabonete eloção para a pele, pelo uso do ingrediente ativo e condutorou excipiente aceitável farmaceuticamente de acordo com osmétodos convencionais.

Embora a dosagem de aplicação eficaz dos ingredientesativos mencionados acima dependa da seriedade ou da região dadermatite assim como da idade do paciente, ela pode seraplicada, por exemplo, duas ou várias vezes ao dia com umadosagem de 0,1-5,0 g por cada aplicação.

EXEMPLOS:

A presente invenção é descrita mais especificamentepelos seguintes exemplos. Os exemplos na presente invençãopretendem somente ilustrar a presente invenção, mas de nenhummodo limitar a invenção reivindicada.

Exemplo 1

0 lipos soma contendo adenosil-cobalamina na presenteinvenção foi preparado como descrito abaixo sob a condição deque a luz seja bloqueada.

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) ecolesterol (CHOL) foram dissolvidos em 5 mL de clorofórmio naconcentração de 9,58 mg/mL e 3,19mg/mL, respectivamente,seguidos por destilação a vácuo com um condensador deevaporação rotacional em uma temperatura acima da temperaturade transição de fase (41°C), deste modo fornecendo umamembrana de lipideo fina na parede do frasco redondo. 0clorofórmio remanescente em um frasco foi retiradocompletamente através de secagem a vácuo por 24 horas.

A hidratação foi realizada pela adição de 10 mL desolução de sulfato de amônia (250 mM) até que a membrana delipidio fosse completamente dispersada, seguida pela misturapor 10 minutos em um intervalo de 2 minutos, deste modofornecendo lipossoma de membrana múltipla. Após a hidratação,partículas de lipossoma de mono-membrana foram preparadaspela passagem através de uma membrana de policarbonato comporosidade de 200 nm (5 vezes) e uma membrana depolicarbonato com 100 nm (5 vezes) pelo uso de uma prensapressurizado. Sulfato de amônia contendo lipossoma foipreparado pela realização de diálise da membrana com sulfatode amônia que não está compreendida no lipossoma a 40C por 24horas.

Após a solução de adenosil-cobalamina ser preparada peladissolução de adenosil-cobalamina em 10% (peso/vol) desolução aquosa de sacarose na concentração de 1,5 mg/mL, 10ml da solução foi adicionado ao sulfato de amônia mencionadoacima contendo lipossoma, seguido pela mistura a 600C por 2horas, e então a diálise da membrana foi realizada comadenosil-cobalamina que não está compreendida no lipossoma a4°C por 4 8 horas, deste modo produzindo lipossoma contendoadenosil-cobalamina.

Após a solução aquosa de maltose (30 mM) ser preparadapelo uso de água destilada do terceiro estágio, a solução foiacrescentada na mesma quantidade de adenosil-cobalaminacontendo solução de lipossoma que foi produzida a 4°C, destemodo realizando a reação, seguida por congelamento em umfreezer fundo a -770C por 12 horas e secagem em umliofilizador a -45°C por 24 horas para pulverização.

Exemplo 2

0 gel contendo adenosil-cobalamina na presente invençãofoi preparado como descrito abaixo sob a condição de que aluz seja bloqueada.

70° m(3 de adenosil-cobalamina foram pesados como umingrediente ativo, e adicionados dentro de 30 mL da águadestilada do terceiro estágio, seguidos por agitação suavecom misturador magnético para dissolver a adenosil-cobalaminacompletamente. 2,2 g de carbômero 940 foram completamentedissolvidos como uma base sob agitação suave enquanto eraadicionado em uma pequena quantidade. 5,0 g de polietileno-glicol (PEG) 1000, 1, 35 g de dietilamina (DEA) e 55,0 mL deetanol foram adicionados em uma solução como uma base, umagente emulsificador e um solvente, respectivamente. Aterceira água destilada foi adicionada para fornecer 100 g desolução total, seguida por agitação à temperatura ambiente e3.000 rpm com homomixer até que a solução se tornasseuniforme, deste modo produzindo gel contendo adenosil-cobalamina.

Exemplo 3

O creme contendo adenosil-cobalamina na presenteinvenção foi preparado como descrito abaixo sob a condição deque a luz seja bloqueada.

1,0 g de hidróxido de sódio foi completamente dissolvidoem 70 ml da água destilada do terceiro estágio. 70,0 mg deadenosil-cobalamina foram pesados precisamente como umingrediente ativo, e adicionados dentro da solução aquosa dehidróxido de sódio, seguidos pela mistura com um misturadormagnético a 90°C até que a adenosil-cobalamina estejacompletamente dissolvida, deste modo produzindo uma faseaquosa contendo um ingrediente ativo. 13 g de ácido esteárico(uma base) e 4 g de lanolina, 2 g de éster de ácido graxo desacarose (um agente emulsificador) foram completamentedissolvidos com 2 g de isopropil miristato a 90°C com ummisturador magnético, deste modo produzindo uma fase de óleo.

A fase aquosa e a fase de óleo, obtidas de acordo com omencionado acima, foram misturadas vagarosamente a 90°C emisturadas com um misturador de pás por 20 minutos, seguidopela mistura com um homomixer a 3.000 rpm até que a soluçãose tornasse uniforme, enquanto estava sendo resfriadavagarosamente até 40 0C com uma temperatura de banhoconstante, deste modo produzindo um creme emulsifiçado, e aespuma produzida foi completamente removida com vácuo.

Exemplo 4

O lipossoma contendo gel contendo adenosil-cobalaminafoi preparado na presente invenção como é descrito abaixo soba condição de que a luz esteja bloqueada.A experiência foi realizada seguindo o mesmoprocedimento como no exemplo 2, exceto pelo uso de 100 mg delipossoma contendo adenosil-cobalamina em pó contendo que foipreparada no exemplo 1 como um ingrediente ativo, em vez deadenosil-cobalamina.

Exemplo comparativo 1

0 lipossoma foi preparado seguindo o mesmo procedimentocomo no exemplo 1 exceto pelo uso de cianocobalamina em vezde adenosil-cobalamina como um ingrediente ativo.

Exemplo comparativo 2

0 gel foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 2 exceto pelo uso de cianocobalamina em vez deadenosil-cobalamina como um ingrediente ativo.

Exemplo comparativo 3

0 creme foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 3 exceto pelo uso de cianocobalamina em vez deadenosil-cobalamina como um ingrediente ativo.

Exemplo comparativo 4

0 gel foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 4 exceto pelo uso de cianocobalamina em pó (100mg) em vez de adenosil-cobalamina como um ingrediente ativo.

Exemplo 5

0 gel foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 2 exceto pela adição de Lutrol 75 (1,0 g) comoacelerador de pele, junto com adenosil-cobalamina.

Exemplo 6

0 creme foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 3 exceto pela adição de Brij 30 (1,5 g) comoacelerador de pele junto com adenosil-cobalamina.

Exemplo 7

0 gel foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 4 exceto pela adição de trioleato de sorbitano(1,7) como acelerador de pele junto com adenosil-cobalamina.

Exemplo 8

0 gel foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 5 exceto pela adição de adenosil-cobalamina (70mg) e metil cobalamina (30 mg).

Exemplo 9

O creme foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 6 exceto pela adição de adenosil-cobalamina (70mg) e propionato de dexametasona (50 mg).

Exemplo 10

O creme foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 6 exceto pela adição de adenosil-cobalamina (70mg) e hidrato de tacrolimus (15 mg).

Exemplo 11

O creme foi preparado seguindo o mesmo procedimento comono exemplo 6 exceto pela adição de adenosil-cobalamina (70mg) e tretionina (25 mg).

Exemplo de Teste 1: Avaliação de medicamento paraaplicação externa em atividade antiinflamatória

A seguir é fornecida uma descrição de como avaliar aatividade no tratamento de dermatite de preparações contendoadenosil-cobalamina preparadas nos Exemplos 2-4, aspreparações contendo cianocobalamina preparadas nos Exemploscomparativos 2-4, preparações contendo adicionalmentepreparações de acelerador de pele preparadas nos Exemplos 5-7e preparações contendo componentes múltiplos preparados nosExemplos 8-11.

Os sujeitos animais em teste com dermatite forampreparados como se segue, e a atividade de supressão do edemae da rubefação foi avaliada. Além disso, um controle base semum ingrediente ativo também foi preparado pela adição decomponentes base. Medicamento de controle positivo foipreparado por 0,1% de pomada de tacrolimus e 0,1% de cremedexametasona.

Preparação do sujeito animal em teste com dermatite

Camundongos BALB/C fêmeas com 7 semanas foram usadoscomo sujeitos de teste. Ovalbumina e gel de hidróxido dealumínio foram suspensos em solução salina fisiológica dentrode valores de concentração final de 2 mcg/mL e 100 mg/mL. Noprimeiro dia de teste, 0,5 mL de cada suspensão foiadministrado no abdome dos camundongos, e 0,5 mL de cadasuspensão foi administrada adicionalmente no 14° dia. No 28°dia, 25 mL de ovalbumina (concentração: 20 mcg/mL) foramadministrados subcutaneamente na orelha externa direita doscamundongos para induzir o edema. 24 horas após a indução doedema, se verificou o acontecimento da rubefação.

Medição da atividade de supressão do edema

Controle base, preparações de testes e controle positivoforam aplicados à orelha externa, isto é, área de edemainduzido, 1 hora e 4 horas após a indução do edema em umadosagem de 100 μΐ por área de pele de 10 cm2. A espessura daorelha externa foi medida pelo uso de um medidor de espessuracom mostrador. O aumento na espessura da orelha externa foicalculado pela dedução do valor da espessura da orelhaexterna antes da indução do edema do valor da espessura daorelha externa após a indução do edema. A supressão foiobtida pelo uso da seguinte fórmula matemática e osresultados foram fornecidos na Tabela 1.

Fórmula Matemática

<formula>formula see original document page 18</formula>

Tabela 1

<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>

Como demonstrado na Tabela 1, as preparações contendoadenosil-cobalamina dos Exemplos 2-4 foram superiores aspreparações contendo cianocobalamina dos Exemploscomparativos 2-4 no edema de supressão. Preparações contendoadicionalmente acelerador de pele nos Exemplos 5-7 mostraramatividade mais superior comparada às preparações dos exemplos2-4. Preparações de componentes múltiplos nos Exemplos 8-11foram também superiores às preparações de componente úniconos Exemplos 5-7.

Avaliação da atividade de supressão de edemaControle base, preparações de teste e controle positivoforam aplicados à orelha externa, isto é, a área de edemainduzido, 2 e 4 horas após a indução do edema em uma dosagemde 100 μΐ por área de pele de 10 cm2. A espessura da orelhaexterna foi medida com o olho sem auxilio. O grau derubefação foi avaliado com valores numéricos como se segue:zero para um sujeito com rubefação vermelha clara ou escurade tamanho pequeno, três para um sujeito com rubefaçãovermelha escura de tamanho grande, com dois para um sujeitocom rubefação com o grau de valor de rubefação entre três eum, e os resultados foram fornecidos na Tabela 1.

Tabela 2

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Como demonstrado na Tabela 2, preparações do exemplo 2contendo adenosil-cobalamina foram superiores às preparaçõescontendo cianocobalamina do Exemplo Comparativo 2 nasupressão de rubefação. Preparações contendo adicionalmenteacelerador de pele no Exemplo 5 mostraram atividade superiorcomparadas às preparações do Exemplo 2. Preparações decomponentes múltiplos no Exemplo 8 e Exemplo 10 também forammais superiores do que as preparações de componente único noExemplo 2.

Exemplo de teste 2: Avaliação de retenção de água napele

A seguir é fornecida uma descrição de como avaliar aretenção de água na pele de preparações contendo adenosil-cobalamina preparadas no Exemplo 2, as preparações contendocianocobalamina preparadas no Exemplo Comparativo 2,preparações contendo adenosil-cobalamina e metil cobalaminapreparadas nos Exemplo 5 e as preparações contendo adenosil-cobalamina e hidrato de tacrolimus preparadas no Exemplo 10.Além disso, um controle base sem um ingrediente ativo tambémfoi preparado pela adição de componentes de base. Omedicamento de controle positivo foi preparado por 0,1 depomada de tacrolimus e 0,1 de creme de dexametasona.

Preparação do sujeito de teste animal com dermatite

Camundongos sem pêlo machos com 7-8 semanas de idadeforam usados como sujeitos de teste. 5% de sulfato de dodecilde sódio (SDS) foram tratados duas vezes ao dia por 7 diaspara danificar as funções de uma camada calosa da pele, ovalor anterior de retenção de água na Tabela 4 foi medidousando um dispositivo de medição de evaporação de água(Tewameter, Alemanha).

Avaliação de retenção de água

As preparações de teste, preparações de controlepositivo e preparações de controle base foram aplicadas duasvezes ao dia por 2 dias em uma dosagem de 100 pL por área depele de 10 cm2. Os valores de retenção de água foram medidose fornecidos na Tabela 3.Tabela 3

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Como demonstrado na Tabela 3, as preparações contendoadenosil-cobalamina do Exemplo 2 foram superiores àspreparações contendo cianocobalamina do Exemplo comparativo 2na retenção de água. Preparações contendo adicionalmenteacelerador de pele no Exemplo 5 mostraram atividade maissuperior comparada às preparações do Exemplo 2. Preparaçõesde componentes múltiplos no Exemplo 8 e no Exemplo 10 foramsuperiores também às preparações de componente único noExemplo 2.

Exemplo de teste 3 : Teste de toxidade da adenosil-cobalamina

Para o estudo de toxidade de dose repetida da adenosil-cobalamina (100 mg), camundongos ICR de 4-5 semanas de idadeem jejum por 16 horas (5 camundongos cada grupo) foramselecionados como sujeitos de teste. 100 mg de adenosil-cobalamina dissolvidos em 0,5% de carboximetil celulose (CMC)foram administrados repetidamente por via oral por 5 dias.Não houve nenhum sujeito morto nem descobertas anormais taiscomo danos a órgãos internos.

Exemplo de formulação 1: Preparação da pomada

A seguir é fornecida uma descrição de como preparar aspomadas para aplicação externa contendo adenosil-cobalamina.

Conteúdos (baseados em 100 g da formulação total)

(a) 0,07 g de adenosil-cobalamina(b) 1 g de ácido esteárico, 10 g de ácido monoesteárico,4 g de ácido monoesteárico poli(oxietileno glicol), 1,5 g deéter de poli(oxietilcetoestearil) (20 óxido de etileno) , 1,2 gde éter de poli (oxietilcetoestearil) , 3 g de cetanol e 10 gde parafina liquida; e

(c) 10 g de 1,3-butileno glicol, 6 g de glicerina e umbalanceamento de água destilada.

Método de Preparação

A fase de óleo, isto é, a composição (b) , foi pesadaprecisamente e colocada em um tanque suplementar, seguido deaquecimento até 75°C para dissolução. A fase de água, isto acomposição (c) , foi pesada precisamente e colocada em tanqueemulsificador, seguida por aquecimento até 75°C paradissolução e adição do componente (a).

A fase de óleo foi adicionada ao tanque de emulsificadorem condição a vácuo, e misturada com um homogenizador (3500rpm) e um misturador de pedal (100rpm) , seguida porresfriamento até aproximadamente 25°C e envelhecimento, destemodo fornecendo pomadas para aplicação externa.

Exemplo de formulação 2: Preparação de líquidos paraaplicação externa

A seguir é fornecida uma descrição de como preparar oslíquidos para aplicação externa contendo adenosil-cobalamina.

Conteúdos (baseados em 100 g da formulação total)0,1 g de adenosil-cobalamina, 0,5 g de isopropanol, 0,5g de cetanol, 0,2 g de 1,3-butileno glicol, 0,5 g de carbóximetil celulose e um balanceamento de água destilada.

Método de preparação

O cetanol foi pesado precisamente e colocado em umtanque suplementar, seguido por aquecimento até 700C paradissolução. Carbóxi metil celulose sódio, 1,3-butileno glicole adenosil-cobalamina foram umedecidos em água destilada comagitação, e colocados em um tanque principal, seguido poraquecimento até 70°C para dissolução. A solução no tanquesuplementar foi adicionada vagarosamente ao tanque principale resfriada até 40°C, seguida pela adição de isopropanol, eentão resfriada com agitação usando misturador de pedal a 50rpm até aproximadamente 250C e envelhecida, deste modofornecendo líquidos para aplicação externa.

Exemplo de formulação 3: Preparação de suspensões paraaplicação externa

A seguir é fornecida uma descrição de como preparar assuspensões para aplicação externa contendo adenosil-cobalamina e metil cobalamina.

Conteúdos (baseados em 100 q da formulação total)

(a) 0,1 g de adenosil-cobalamina e 0,05 g de metilcobalamina;

(b) 1,5 g de ácido esteárico, 1 g de cetanol, 3 g deVaselina branca, 3 g de esqualeno, 1,5 g de glicerina de(ácido caprônico/ácido tri(caprílico), 1,7 g de mono olefinassorbitano e 4 g de poli(etileno glicol);

(c) 4 g de dipropileno glicol, 0,5 g de trietanol aminae 50g de água destilada; e

(d) 8,5 g de isopropanol e balanceamento de águadestilada.

Método de preparação

A composição (c) foi pesada precisamente e colocada emum tanque principal, seguido por aquecimento até 70°C paradissolução. A composição (b) foi pesada precisamente ecolocada em tanque suplementar, seguida por aquecimento até70°C para dissolução, e então adicionada vagarosamente aotanque principal com um homogenizador a 2.000 rpm. Acomposição (c) foi adicionada em um tanque principal, eresfriada até 40 0C com agitação usando um misturador depedala 100 rpm, seguida pela adição da composição (d) , eentão resfriada até 25°C com agitação pelo uso de ummisturador de pedala 50 rpm e envelhecida, deste modofornecendo suspensões para aplicação externa.

Exemplo de formulação 4: Preparação de emplastros

A seguir é fornecida uma descrição de como preparar osemplastros para aplicação externa contendo adenosil-cobalamina e hidrato de tacrolimus.Conteúdos (baseados em 100 q da formulação total)

(a) 2,0 g de adenosil-cobalamina e 1 g de hidratode tacrolimus;

(b) 3 g de isopropil miristato , 5 g de parafinaliquida, 20 g de polibudeno e 25 g de resina de copolímero de1,3-pentadieno;

(c) 2 g de óxido de titânio, 0,1 g de dibutilhidróxi tolueno, 1 g de ácido esteárico, sorbitanopolioxietileno e 2 g de óxido de zinco;

(d) 7 g de caolina;

(e) 18 g de látex de borracha natural sólido e 15g de borracha sintetizada SBR sólida; e

(f) 0,07 g de poliacrilato de sódio, 1 g de águadestilada e 0,5 g de glicerina.

Método de preparação

A composição (b) foi pesada precisamente e colocada emum tanque principal. A temperatura foi elevada até 115°C paradissolução e mantida a 90°C. Após a adição da composição (a),a temperatura foi controlada a 70°C. A composição (c) e acomposição (d) foram misturadas em um tanque suplementar, eadicionadas ao tanque principal. Além disso, a composição (f)foi adicionada ao tanque principal, a composição (e) foitambém adicionada ao tanque principal a 70°C, deste modofornecendo pomadas para aplicação externa. Assim, as pomadaspreparadas foram revestidas com tecido trançado ou não-trançado (100 g por 1 m2), e o tal tecido foi cortado notamanho de 10 cm χ 14 cm, conseqüentemente fornecendoemplastros.

Exemplo de formulação 5: Preparação de emplastros deretenção de água

A seguir é fornecida uma descrição de como preparar osemplastros de retenção de água para aplicação externacontendo adenosil-cobalamina e propionato de dexametasona.

Conteúdos

(a) 1,0 g de adenosil-cobalamina e 0,4 g de propionatode dexametasona;(b) 25 g de D-sorbitol, 10 g de água destilada, 15 g decaolina e 1 g de óxido de titânio;

(c) 1 g de gelatina e 5 g de água destilada;

(d) 0,2 g de metafosfato de sódio e 1 g de águadestilada;

(e) 0,2 g de hidróxi aluminato de magnésio, 6 g depoliacrilato de sódio, 4 g de propileno glicol, 0,5 g deamido de ácido acrílico, 1 g de óleo de rícino, 0,5 g desorbitano de polioxietileno de ácido mono olefinico e 0,5 gde sorbitano de ácido mono olefinico;

(f) 15 g de D-sorbitol (15 g) e 0,1 g de dibutilhidróxi-tolueno;

(g) 3 g de ácido metacrílico/copolímero n-butil de ácidoacrílico; e

(h) 5 g de D-sorbitol (5 g) e 1,2 g de ácido tartárico.

Método de preparação

A composição (b) foi pesada precisamente e colocada emum tanque principal, seguido pelo aquecimento até 40°C paradissolução. Além disso, a composição (d) no tanquesuplementar, que foi aquecida e dissolvida a 40°C, foiadicionada ao tanque principal, e as composições (c) e (g)também foram introduzidas, enquanto a composição eramisturada no tanque principal com um misturador de pedal a100 rpm. Após as composições (a) e (e) serem misturadas eintroduzidas, a composição (h) foi adicionada vagarosamentepara produzir as pomadas. 12 g de pomadas produzidas tambémforam revestidas uniformemente com tecido não-trançado notamanho de 10 cm χ 14 cm, conseqüentemente fornecendoemplastros.

Exemplo de formulação 6: Preparação de loções para apele

A seguir é fornecida uma descrição de como preparar asloções para pele para aplicação externa contendo adenosil-cobalamina.

Conteúdos (baseados em 100 g da formulação total)

(a) 0,2 g de adenosil-cobalamina;(b) 0,5 g de carbóxi metil celulose de sódio, 6 gde polietileno glicol e 4 g de propileno glicol;

(c) 1 g de éter oleincetil de polioxietileno e 0,5de óleo de jojoba;

(d) Uma quantidade apropriada de perfume e 10 g deetanol; e

(e) Um balanceamento de água destilada.

Método de preparação

As composições (e) e (b) foram pesadas precisamente emisturadas entre si, e então a mistura foi adicionada em umtanque principal, seguida pelo aquecimento até 45°C paradissolução. Adicionalmente, enquanto a composição é misturadano tanque principal com um misturador de pedal a 100 rpm, acomposição (a) foi adicionada, dissolvida e resfriada para atemperatura ambiente. A composição (d) foi introduzida notanque suplementar, e a composição (c) foi também adicionada,espalhada e misturada uniformemente com um misturador depedal a 300 rpm.

Exemplo de formulação 7: Preparação de loções

A seguir é fornecida uma descrição de como preparar asloções para aplicação externa contendo adenosil-cobalamina epropionato de dexametasona.

Conteúdos (baseados em 100 g de formulação total)-0,4 g de adenosil-cobalamina, 5 g de glicerina, 10 g deisopropanol, 1 g de cetanol, 0,5 g de éter cetostearilico depolioxietileno, 0,5 g de trietanolamina, 3 g de ácidoesteárico e um balanceamento de água destilada.

Método de preparação

Cetanol, éter cetostearilico de polioxietileno, e ácidoesteárico foram pesados precisamente e adicionados em umtanque principal, e então misturados com um homogenizador a2.000 rpm, seguido por aquecimento até 70°C para dissolução.Além disso, trietanolamina, água destilada, adenosil-cobalamina e glicerina foram adicionadas ao tanquesuplementar e aquecidos até 70°C para dissolução enquantoeram misturados com um misturador de pedal a 50 rpm. Acomposição do tanque suplementar foi adicionada vagarosamenteao tanque principal e resfriada até 40°C. A composição foiresfriada abruptamente até 250C enquanto foi adicionadoálcool isopropilico e misturado continuamente, seguido peloenvelhecimento, conseqüentemente fornecendo loções.

Como foi demonstrada acima, uma composição compreendendoadenosil-cobalamina como um ingrediente ativo de acordo com apresente invenção foi verificado que suprime eficazmente oedema e a rubefação nos sujeitos de teste animais comdermatite e para aumentar a penetração na pele porcompreender um acelerador de pele, deste modo possibilitandoo beneficio da composição para aplicação externa para tratardermatite atópica.

Claims (14)

1. Composição para aplicação externa para tratamento dedoenças de pele, caracterizada por compreender adenosil-cobalamina como um ingrediente ativo.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição compreende 0,01--7% em peso de adenosil-cobalamina.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição compreendeadicionalmente pelo menos um ingrediente ativo selecionado dogrupo consistindo em metil cobalamina, hidróxi cobalamina ecianocobalamina.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 3,caracterizada pelo fato de que a composição compreendeadicionalmente esteróide, vitamina e droga imunossupressiva.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a adenosil-cobalamina estáembutida no lipossoma compreendendo fosfolipideo ecolesterol.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que a proporção em peso dofosfolipideo e do colesterol é de 1-10:1.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que o fosfolipideo é fosfocolinatendo de 3-24 carbonos no grupo diacil.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que o fosfolipideo é pelo menos umselecionado do grupo consistindo em 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-disteroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), L-a-fosfatidil colina (HSPC), 1-palmitoil--2-glutaroil-sn-glicero-3-fosfocolina (PGPC) , 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero--3-fosfocolina (DMPC) e 1,2-dioleil-sn-glicero-3-fosfocolina(DOPC).

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 50--500 partes em peso de agente tensoativo com grupo alquila C8-C16 em relação a uma parte em peso do ingrediente ativo.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o agente tensoativo é compostobaseado em lauril éter ou composto baseado em poli(etilenoóxido).

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que o composto baseado em lauriléter é pelo menos um composto selecionado do grupoconsistindo em isopropil miristato, Brij 30, lauril sulfatode sódio, monolaurato de propilenoglicol, monolaurina,monoestearina, monooleina, monomiristina, álcool lauril epolioxietileno 9 lauril éter.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que o composto baseado empoli(etileno óxido) é pelo menos um composto selecionado dogrupo consistindo em Brij 90, plurônico, monopalmitato desorbitano e trioleato de sorbitano.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição é formulada emuma preparação selecionada do grupo consistindo em hidrogel,creme emulsão, lipossoma contendo hidrogel, pomada, solução,suspensão, emplastro, emplastro contendo água, loção para apele ou loção.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a doença de pele é selecionadado grupo consistindo em dermatite atópica, eczema e psoriase.