BRPI0615690A2 - compostos heterocìclicos - Google Patents

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BRPI0615690A2
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BRPI0615690-8A
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Dizhong Chen
Weiping Deng
Ken Chi Lik Lee
Pek Ling Lye
Eric T Sun
Haishan Wang
Niefang Yu
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S Bio Pte Ltd
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Abstract

COMPOSTOS HETEROCìCLICOS A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores de histona desacetilase. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos e métodos para seu preparo. Estes compostos podem ser úteis como medicamentos para o tratamento de distúrbios proliferativos assim como outras doenças envolvendo, relativas a ou associadas com enzimas tendo atividades de histona desacetilase (HDAC)

Description

"COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos de hido-xamato que são inibidores de histona desacetilase (HDAC).
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a com-postos heterociclicos e métodos para seu preparo. Estes com-postos podem ser úteis como medicamentos para o tratamentode distúrbios proliferativos assim como outras doenças en-volvendo, relativas a ou associadas com enzimas tendo ativi-dade de histona desacetilase (HDAC).
Histórico da Invenção
A arquitetura da cromatina local é geralmente re-conhecida como um importante fator na regulação de expressãogenética. A arquitetura da cromatina, um complexo proteína-DNA, é fortemente influenciada por modificações pós-translacionais de histonas que são os componentes protéicos.A acetilação reversível de histonas é um componente chave naregulação de expressão genética por alterar a acessibilidadede fatores dê transcrição ao DNA. Em geral, maiores níveisde acetilação de histona são associados com maior atividadetranscricional, enquanto menores níveis de acetilação sãoassociados com a repressão de expressão genética [Wadem P.A.Hum. Mol. Genet. 10, 693-698 (2001), De Ruijter A.J. M. etal, Biochem. J., 370, 737-749 (2003)]. Em células normais,as histona desacetilases (HDACs) e a histona acetiltransfe-rase juntas controlam o nível de acetilação de histonas paramanter um equilíbrio. A inibição de HDACs resulta no acúmulode histonas acetiladas, o que resulta em uma variedade derespostas celulares dependentes do tipo de célula, assim co-mo apoptose, necrose, diferenciação, sobrevivência celular,inibição de proliferação e citostase.
Os inibidores de HDAC têm sido estudados para seusefeitos terapêuticos em células cancerosas. Por exemplo, á-cido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA) é um potente indutorde diferenciação e/ou apoptose em linhagens celulares muri-nas de eritroleucemia, bexiga, e mieloma [Richon V.M. et al,Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 93: 5705-5708 (1996), Richon V.M.et al, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 95: 3003-3007 (1998)].Tem sido demonstrado que o SAHA suprime o crescimento de cé-lulas de câncer de próstata in vitro e in vivo [Butler L.M.et al, Câncer Res. 60, 5165-5170 (2000)]. Outros inibidoresde HDAC que têm sido amplamente estudados para suas ativida- des anti-câncer são tricostatina A (TSA) e trapoxina B [Yo-shida M. et al, J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), Kijima M.et al, J. Biol. Chem., 268, 22429 (1993)]. A tricostatina Aé um inibidor reversível de HDAC de mamífero. A trapoxina Bé um tetrapeptídeo cíclico, que é um inibidor irreversívelde HDAC de mamífero. Entretanto, devido à instabilidade invivo destes compostos eles são menos desejáveis como fárma-cos anti-câncer. Recentemente, outros inibidores de HDAC demolécula pequena têm se tornado disponíveis para avaliaçãoclínica [US 6,552,065]. Compostos inibidores de HDAC adicio-nais têm sido relatados na literatura [Bouchain G. et al, J.Med. Chem., 46, 820-830 (2003)] e patentes [WO 03/066579A2].A atividade in vivo de tais inibidores pode ser diretamentemonitorada por sua capacidade de aumentar a quantidade dehistonas acetiladas na a amostra biológica. Tem sido relata-do que os inibidores de HDAC interferem com processos neuro-degenerativos, por exemplo, os inibidores de HDAC impedemneurodegeneração dependente de poliglutamina [Nature,413(6857): 739-43, 18 October, 2001]. Além disso, tem sidoconhecido também que os inibidores de HDAC inibem a produçãode citoquinas assim como TNF, IFN, IL-I que são conhecidaspor estarem implicadas em doenças inflamatórias e/ou distúr-bios do sistema imunológico. [J. Biol. Chem. 1990; 265(18):10232-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello CA. eMoldawer L.L. Proinflammatory e anti-inflammatory cytokinesin rheumatoid artritis, A primer for clinicians, 3a Edição,Amgen Inc., 2002].
Contudo, há também uma necessidade de fornecer a-inda inibidores de HDAC os quais esperaria-se terem proprie-dades farmacêuticas úteis e melhores no tratamento de doen-ças assim como câncer, doenças neurodegenerativas, distúr-bios envolvendo angiogênese e distúrbios inflamatórias e/oudo sistema imunológico. Em vista de atender a esta necessi-dade, uma série de pequenas estruturas de fração orgânicatêm sido investigados incluindo uma série de sistemas hete-rociclicos, especialmente biciclico sistemas anelares hete-rociclicos. Um sistema heterociclico que tem sido investiga-do é o sistema anelar benzimidazol. Nós descobrimos recente-mente que a seleção sensata dos substituintes no anel de 5membros do sistema anelar benzimidazol leva à produção deuma família de compostos com melhores propriedades farmaco-cinéticas quando comparados com os compostos da técnica an-terior. os compostos na família exibem estabilidade micros-somal e por conseguinte demonstram melhores meias-vidasplasmáticas quando comparados aos compostos da técnica ante-rior. os compostos na família tipicamente fornecem uma maiorduração de ação devido a maior exposição in vivo (ou seja,área sob a curva, AUC0-úitimo) por conseguinte rendendo melho-res perfis de inibição de crescimento tumoral em modelos en-xertados.
Resumo da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula (I)
onde
R1 é um grupo heteroarila opcionalmente substituí-do, um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído ouum grupo de fórmula:
- (CR20R21)m- (CR22R23)n- (CR24R25)0-NR26R27;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:H, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalqui-la, cicloalquenila, cicloalquilalquila, alcoxialquila,R11S(O)R13-, R11S (O) 2R13-, R11C(O)N(R12)R13-, R11SO2NiR12JR13-,R11N(R12)C(O)R13-, RllN(R12)SO2R13-, RllN(R12)C(O)N(R12)R13- e aci-la, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;R3 é selecionado a partir do grupo consistindo emH, alquila Ci-C6, e acila, cada um dos quais pode ser opcio-nalmente substituído;
XeY são os mesmos ou diferentes e são indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H,halogênio, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alqui-nila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroal-quila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, he-terocicloalquenila, arila, heteroarila, hidróxi, hidroxial-quila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alcoxieteroarila,alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi,heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquilóxi, -amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamina, sul-fonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, ami-noalquila, alcoxialquila, -COOH -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 acila e -NR7R8, cada um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído;
R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em:H, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, heteroalquila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ciclo-alquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, hete-roarilalquila e acila, cada um dos quais pode ser opcional-mente substituído;
cada R5 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilal-quila, arilalquila, heteroarilalquila e acila, cada um dosquais pode ser opcionalmente substituído;
cada R6 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilal-quila, arilalquila, heteroarilalquila e acila; cada um dosquais pode ser opcionalmente substituído;
cada R7 e R8 é independentemente selecionado a par-tir do grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquini-la, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterociclo-alquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e acila, cadaum dos quais pode ser opcionalmente substituído;
cada R11 e R12 é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, e al-quinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituí-do;
cada R13 é uma ligação ou é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em: alquila, alquenila,e alquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente subs-tituído;
cada R20, R21, R22, R23, R24 e R25 é independentementeselecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio,-CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, ciclo-alquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloal-quenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroci-cloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arilalque-nila, cicloalquileteroalquila, heterocicloalquileteroalquila,heteroarileteroalquila, arileteroalquila, hidróxi, hidroxi-alquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alcoxieteroari-la, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilcóxi, heterociclo-alquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, fenóxi, benzilóxi hetero-arilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arila-mina, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, sulfonila, al-quilsulfonila, aminosulfonila, arilsulfonila, arilsulfinila-COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 e acila, cada um dosquais pode ser opcionalmente substituído; ou
R20 e R21 quando tomados juntos podem formar umgrupo de fórmula =0 ou =S, e/ou
R22 e R23 quando tomados juntos podem formar umgrupo de fórmula =0 ou =S, e/ou
R24 e R25 quando tomados juntos podem formar umgrupo de fórmula =0 ou =S;
cada R26 e R27 é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em: H, halogênio, alquila, al-quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, heteroalqui-la, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, hete-rocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila,arilalquenila, cicloalquilheteroaikila, heterocicloalquile-teroalquila, heteroarileteroalquila, arileteroalquila, hi-dróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila,alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilcóxi, heterocicloalqui-lóxi, arilóxi, arilalquilóxi, heteroarilóxi, amino, alquila-mino, aminoalquila, acilamino, arilamina, fenóxi, benzilóxi,COOH, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, sulfonila, al-quilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfonila, arilsulfinila,aminosulfonila, SR5 e acila, cada um dos quais pode ser op-cionalmente substituído, ou R26 e R27 quando tomados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formamum grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído;
Z é selecionado a partir do grupo consistindo em -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6,alquinileno C3-C6, cicloalquila C3-C6, não substituído ousubstituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em alquila C1-C4;
m, η e o são números inteiros independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e4;
ou um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.
Em uma modalidade da invenção R4 é H e os compos-tos são aqueles de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula (Ia)
Fórmula (Ia) ou um sal ou um pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável do mesmo
onde R1, R2, R3, X, Y e Z são como definido para oscompostos de fórmula (I).Em uma outra modalidade, R3 e R4 são H e os compos-tos são de fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula Ib
ou um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente a-ceitável do mesmo
onde R1, R2, X, Y e Z são como definido para oscompostos de fórmula (I).
Como com qualquer grupo de compostos estrutural-mente relacionados que possuam uma utilidade particular,certos grupos são preferidos para os compostos de fórmula(I), (Ia) e (Ib) em sua aplicação de uso final.
Em uma modalidade, o grupo R1 é um grupo de fórmula
- (CR20R21) m- (CR22R23) n- (CR24R25) O-NR26R27;
em que m, η e o são números inteiros independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em O, 1, 2, 3 e 4.
Do mesmo modo, em uma modalidade os compostos dainvenção sãos compostos de fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula (Ic)onde R1 é um grupo de fórmula
- (CR20R21)m- (CR22R23)n- (CR24R25)0-NR26R27
e R2, R3, R4, X, Yf 2, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26,R27, m, η e o são como definido para os compostos de fórmula (I) .
Como os valores de m, η e o são números inteirosvariando de 0 a 4 a soma de m+n+o é um número inteiro sele-cionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, e 12, Em uma modalidade a soma de m+n+o éum número inteiro selecionado a partir do grupo consistindoemO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7e8, Em uma outra modalidade, asoma de m+n+o é um número inteiro selecionado a partir dogrupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e 4, Em uma outra modalidade,a soma de m+n+o é um número inteiro selecionado a partir dogrupo consistindo em 2 e 3.
Em uma modalidade especifica, a soma de m+n+o é 2,Quando isto ocorre R1 é selecionado a partir do grupo con-sistindo em: -(CR20R21)2-NR26R27;
<EMI ID=8,1>
- (CR20R21) - (CR22R23) -NR26R27;
- (CR20R21) -(CR24R25) -NR26R27;
- (CR22R23) - (CR24R25) -NR26R27;
Em uma forma dessa modalidade R1 é o grupo:
- (CR20R21) - (CR22R23) -NR26R27;
Isto fornece compostos de fórmula (II) :<formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula (11)7
onde Χ, Υ, Z, R2, R3, R4, R20, R21, R22, R23, R26 e R27são como definido na fórmula (I).
Em uma forma especifica dessa modalidade R4 é Hque fornece compostos de fórmula (IIa):
<formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula (IIa)
onde Χ, Υ, Z, R2, R3, R20, R21, R22, R23, R26 e R27 sãocomo definido na fórmula (I).
Em uma outra forma especifica R3 é H levando acompostos de fórmula (IIb):
<formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula (IIb)
onde Χ, Υ, Z, R2, R20, R21, R22, R23, R26 e R27 sãocomo definido na fórmula (I).
Em uma forma ainda mais especifica dessa modalida-de R20, R21, R22 e R23 são H fornecendos compostos de fórmula(IIc):
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde Χ, Υ, Z, R2, R26 e R27 são como definido nafórmula (I).
Em uma outra modalidade, a soma de m+n+o é 3,Quando isto ocorre R1 é selecionado a partir do grupo con-sistindo em:
- (CR20R21)3-NR26R27;
- (CR22R23) 3-NR26R27;
- (CR24R25)3-NR26R27;
- (CR20R21) 2- (CR22R23) -NR26R27;
- (CR20R21) 2- (CR24R25) -NR26R27;
- (CR20R21)-(CR22R23)NR26R27;
- ( CR22R23) 2- (CR24R25) -NR26R27 ;
- (CR20R21) - (CR24R25) -NR26R27;
- (CR22R23) - (CR24R25) Z-NR26R27;
- (CR20R21) - (CR22R23) - (CR24R26) -NR26R27;
Em uma forma dessa modalidade R1 é um grupo defórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>- (CR20R21) - (CR22R23) - (CR24R25) -NR26R27Isto fornece compostos de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula (III)
onde X, Yf Zf R2, R3, R4, R20, R21, R22, R23, R24, R25,R26 e R são como definido na fórmula (I).
Em uma forma especifica dessa modalidade R4 é Hque fornece compostos de fórmula (IIIa).
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula (IIIa)
onde Xf Yf Zf R2f R3f R20f R21f R22f R23f R24f R25, R26e R27 são como definido na fórmula (I) .
Em uma outra forma especifica R3 é H levando acompostos de fórmula (IIIb):<formula>formula see original document page 15</formula>
Fórmula (IIb)
onde Χ, Υ, Z, R2, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27são como definido na fórmula (I).
Em uma forma ainda mais especifica dessa modalida-de R20, R21, R24 e R25 são H, e R22 e R23 são metila para forne-cer compostos de fórmula (IIIc).
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde Xf Υ, Z, R2, R26 e R27 são como definido nafórmula (I).
Em cada uma das modalidades acima da invenção R eR21 podem representar uma série de variáveis diferentes. Emuma modalidade R20 e R21 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila e al-quinila. Em uma outra modalidade, R20 e R21 são independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em H e al-quila. Em ainda uma outra modalidade R20 e R21 são indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H,metila, etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexi-la, heptila e octila. Em uma modalidade especifica R20 e R21são ambos H.
Em cada uma das modalidades acima da invenção R22 eR23 podem representar uma série de variáveis diferentes. Emuma modalidade R22 e R23 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila e al-quinila. Em uma outra modalidade, R22 e R23 são independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em H e al-quila. Em ainda uma outra modalidade R22 e R23 são indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H,metila, etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3- dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexi-la, heptila e octila. Em uma outra modalidade, R22 e R23 sãoindependentemente selecionados a partir do grupo consistindoem alquila. Em uma modalidade a mais especifica R22 e R23 sãoambos metila.
Em cada uma das modalidades acima da invenção R24 eR25 podem representar uma série de variáveis diferentes. Emuma modalidade R24 e R25 são preferivelmente independentemen-te selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila,alquenila e alquinila. Em uma outra modalidade, R24 e R25 sãoindependentemente selecionados a partir do grupo consistindoem H e alquila. Em ainda uma outra modalidade R24 e R25 sãoindependentemente selecionados a partir do grupo consistindoem H, metila, etila, isopropila, propila, 2-etil-propila,3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila,2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, he-xila, heptila e octila. Em uma modalidade especifica R24 eR25 são ambos H.
Em cada uma das modalidades acima há uma série devalores para R26 e R27' Em uma modalidade R26 e R27 são inde-pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo em:H, alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, e acila. Emuma outra modalidade, R26 e R27 são independentemente sele-cionados a partir do grupo consistindo em: H, alquila e aci-la. Em uma outra modalidade, R26 e R27 são independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em H, metila, e-tila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metila, pentila, pent-4-enila, hexila,heptila, octila, acetila e 2-metóxi-etila.
Em uma outra modalidade, R1 é um grupo heteroci-cloalquila que pode ser opcionalmente substituído.
Em uma forma dessa modalidade o grupo heterociclo-alquila é selecionado a partir do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde R28 é selecionado a partir do grupo consistin-do em Η, halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloal-quila, haloalquenila, heteroalquila, cicloalquila, cicloal-quenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila, heteroarilalquila, arilalquenila, cicloalquile-teroalquila, heterocicloalquileteroalquila, heteroariletero-alquila, arileteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi,alcoxialquila, alcoxiarila, alquenilóxi, alquinilóxi, ciclo-alquilcóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi,heteroarilóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, acilamino,arilamina, fenóxi, benzilóxi, COOH, alcoxicarbonila, alqui-laminocarbonila, arilacila, sulfonila, alquilsulfonila, al-quilsulfinila, arilsulfonila, arilsulfinila, aminosulfonila,SR5 e acila, cada um dos quais pode ser opcionalmente subs-tituido.
Em uma modalidade R28 é selecionado a partir dogrupo consistindo em H, alquila, alquenila, arilalquila earilacil. Específicos valores de R28 são H, metila; etila;propila; 2-metil-propila, 2-2-dimetil-propila; isopropila;3, 3, 3-triflúor-propila; butila; isobutila; 3,3-dimetil-butila; pentila; 2,4,4-trimetil-pentila; penten-4-ila, hexi-la; heptila, octila, nonila, 2-metóxi nonila, benzila, 2-fenil-etila, 2-fenil-acetila, 3-fenil-propila.
Em uma outra modalidade, o grupo heterocicloalqui-la é pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotiofuranilà, pi-peridila, piperazila, tetraidropiranila, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, e 1,4-oxatiapano.Em uma modalidade específica R1 é selecionado a partir dogrupo consistindo em piperidina-3-ila, piperidina-4-ila epirollidina-3-ila. Em uma outra modalidade, R1 é um grupoheteroarila.
Em uma outra modalidade, R1 é um grupo selecionadoa partir do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma modalidade especifica R1 é um grupo de fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupode fórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupode fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em ainda uma outra modalidade especifica R1 é umgrupo de fórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma outra modalidade, especifica R é um grupode fórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupode fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupode fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupode fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em uma outra modalidade, especifica R1 é um grupode fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em uma modalidade R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em H, alquila, cicloalquila, heteroalquila,alquenila, alquinila, alcoxialquila e cicloalquilalquila,cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
Em uma forma dessa modalidade R2 é alquila. Em umamodalidade, o alquila é uma alquila Ci-Ci0, Em uma outra for-ma dessa modalidade o alquila é um Grupo alquila C1-C6, Emuma outra forma dessa modalidade R2 é selecionado a partirdo grupo consistindo em: metila; etila; propila; 2-metil-propila, 2-2-dimetil-propila; isopropila; 3,3,3-triflúor-propila; butila; isobutila; 3,3- dimetil-butila; pentila;2,4,4-trimetil-pentila; hexila; heptila, octila, nonila, e2-metóxi nonila.
Em uma forma dessa modalidade R2 é alquenila. Emuma forma dessa modalidade a alquenila é uma alquenila Ci-Cio,
Em uma outra forma dessa modalidade a alquenila é um grupoalquenila Ci-C6, Em uma outra forma dessa modalidade R2 é se-lecionado a partir do grupo consistindo em: etenila, prop-1-enila, prop-2-enila, mas-l-enila, mas-2-enila mas-3-enila,pent-1- enila, pent-2-enila, pent-3-enila, pent-4-enila,hex-l-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila e hex-5-enila.
Em uma outra modalidade, R2 é selecionado a partirdo grupo consistindo em R11S(O)R13-, R11S (0) 2R13-, R11C(O)N(R12)R13-,RllSO2N(R12)R13-, R11N(R12)C(O)R13-, Rlln(R12)SO2R13-, e R11n(R12)C0) N (R12) R13-. Em uma forma dessa modalidade R2 é um grupo defórmula R11C(O)N(R12)R13-. Em uma forma dessa modalidade R13 éum alquila Ci-C6, Em uma forma especifica dessa modalidadeR13 é metila ou etila. Em uma forma dessa modalidade R12 é Hou alquila Ci-C6, Um valor especifico para R12 é H. Em umaforma dessa modalidade R11 é o grupo alquila Ci-C6, Valoresespecíficos para R11 incluem t-butila e propila. Exemplosespecíficos de grupos desse tipo incluem: (CH3) 3CCH2CONH (CH2) 2-;(CH3)3CCOnH(CH2)2-; (CH3)3CCoNH(CH2)- e CH3(CH2)2COnH(CH2)-.
Valores específicos de R2 são selecionados a par-tir do grupo consistindo em: H; metila; etoximetila; [Bici-clo[2,2,1]2-ilmetil; Adamantan-2-ilmetil; 2-metanosulfanil-etila; 2,2,2-triflúor-etila; propila; 2-2-dimetil-propila;isopropila; 3, 3, 3-triflúor-propila; butila; isobutila; 3,3-dimetil-butila; mas-3-enila; mas-3-inila; pentila; 2,4,4-trimetil-pentila; Biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ila; hexila; hex-3-enila; octila; não-3-enila; não-6-enila; 2-metóxi-nonila,2-fenil-ciclopropila; cicloexila; (CH3) 3CCH2CONH (CH2 ) 2-;(CH3) 3CCONHCH2) 2-; (CH3)3CCOnH(CH2)- e CH3(CH2)2COnH(CH2)-.
Em uma modalidade XeY pode ser o mesmo ou dife-rente e são selecionados a partir do grupo consistindo em H,halogênio, alquila Ci-C4, -CF3, -NO2, -C(O)R5, -OR6, -SR6, -CNe NR7R8"
Em uma modalidade X é H;
Em uma modalidade Y é H;
Em uma modalidade XeY (se presente) estão na po-sição 4 e 7 do anel aromático.
Em uma modalidade R3 é H, alquila Ci-C6, ou acila.Em uma outra modalidade, R3 é H ou alquila C1-C4, Um valorespecifico para R3 é H;
Em uma modalidade R4 é H ou alquila Ci-C4, Um valorespecifico para R4 é H;
Em uma modalidade R5 é alquila Ci-C4, heteroalquila,ou acila. Um valor especifico para R5 é metila;
Em uma modalidade R6 é alquila Ci-C4, heteroalquilaou acila. Um valor especifico para R6 é alquila C1-C4;
Em uma modalidade R7 e R8 são selecionados a partirdo grupo consistindo em H, alquila Ci-C6, cicloalquila C4-Cg,heterocicloalquila C4-C9, arila, heteroarila, arilalquila, eheteroarilalquila
Muitas se não todas das variáveis discutidas acimapodem ser opcionalmente substituídas. Se a variável é opcio-nalmente substituída então Em uma modalidade, o substituinteopcional é selecionado a partir do grupo consistindo em: ha-logênio, =0, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila,alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, hete-roalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila,heterocicloalquenila, arila, heteroarila, hidróxi, hidroxi-alquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alcoxieteroari-la, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalqueni-lóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquilóxi,-amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamina,sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila,aminoalquila, alcoxialquila, -C00H, -COR5, -C(O)OR5, -SH, -SR5, -OR6 e acila. Em uma outra modalidade, os substituintesopcionais são selecionados a partir do grupo consistindo em:halogênio, =0, =S, -CN, -NO2, alquila, alquenila, heteroal-quila, haloalquila, alquinila, arila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi,alquilamino, aminoalquila, acilamino, fenóxi, alcoxialquila,benzilóxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, -C(O)OR5, C00H, SH, e acila.
Em uma modalidade a fração Z está na posição 5 ou6, Em uma modalidade específica a fração Z está na posição 5.
Em uma modalidade a fração Z é um grupo de fórmula -CH=CH-.Se a fração Z é um grupo desse tipo é pref erivelmente naconfiguração "E".
Além de compostos de Fórmula (I), as modalidadesdivulgadas são também direcionadas a sais farmaceuticamenteaceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e me-tabólitos farmaceuticamente ativos de tais compostos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis de tais metabólitos. Tais com-postos, sais, pró-fármacos e metabólitos são algumas vezescoletivamente referidos aqui como "agentes inibidores deHDAC" ou "inibidores de HDAC".
A invenção também se refere a composições farma-cêuticas incluindo um composto da invenção com um veiculo,diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda um outro aspecto a presente invenção for-nece um método de tratamento de um distúrbio causado por,associado com ou acompanhado por interrupções na prolifera-ção celular e/ou angiogênese incluindo a administração deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I). As modalidades divulgadas também se referem acomposições farmacêuticas cada uma compreendendo uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um agente inibidor de HDACdas modalidades descritas com um veiculo ou diluente farma-ceuticamente aceitável para o tratamento de males prolifera-tivos celulares, por exemplo, a inibição de proliferação decélulas cancerosas malignas, células tumorais benignas ououtras células proliferativas.
Em uma modalidade, o método inclui a administraçãode um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como descrito aqui.Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado apartir do grupo consistindo em, mas não são limitados a,câncer (por exemplo, câncer de mama, câncer de cólon, câncerde próstata, câncer pancreático, leucemias, linfomas, cânce-res de ovário, neuroblastomas, melanoma, doenças inflamató-rias/distúrbios do sistema imunológico, angiofibroma, doen-ças cardiovasculares (por exemplo, restenose, arteriosclero-se), doenças fibróticas (por exemplo, fibrose hepática), di-abetes, doenças auto-imunes, doenças neurodegenerativas crô-nicas e agudas como rompimentos de tecido nervoso/ mal deHuntington e doenças infecciosas como infecções fúngicas,bacterianas e virais. Em uma outra modalidade, o distúrbio éum distúrbio proliferativo. Em uma modalidade, o distúrbioproliferativo é câncer. 0 câncer pode incluir tumores sóli-dos ou malignidades hematológicas.
A invenção também fornece agentes para o tratamen-to de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhadopor interrupções na proliferação celular e/ou angiogêneseincluindo um composto de fórmula (I) como divulgado aqui. Emuma modalidade, o agente é um anti-câncer agente. Em uma ou-tra modalidade, o agente é um agente anti-angiogênese.
Em uma modalidade, o agente contém um composto defórmula (Ia) ou (Ib).
A invenção também se refere ao uso de compostos defórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamen-to de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhadopor interrupções na proliferação celular e/ou angiogênese.Em uma modalidade, o distúrbio é um distúrbio proliferativo.Em uma modalidade especifica o distúrbio é um câncer.
Os compostos da presente invenção surpreendente-mente apresentam baixa toxicidade, junto com uma potente a-tividade anti-proliferativa.
Em ainda uma outra modalidade a invenção forneceum método de tratamento de um distúrbio, doença ou condiçãoque pode ser tratado pela inibição de histona desacetilaseincluindo a administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I).
Em uma modalidade, o método inclui a administraçãode um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como descrito aqui.
Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado apartir do grupo consistindo em, mas não são limitados a,distúrbios proliferativos (por exemplo, câncer); doençasneurodegenerativas incluindo mal de Huntington, doença depoliglutamina, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, convul-sões, degeneração estriatonigral, paralisia supranuclearprogressiva, distonia de torção, torcicolo espasmódico ediscinesia, tremor familiar, sindrome de Gilles de Ia Tou-rette, doença difusa do corpo de Lewy, doença de Pick, he-morragia intracerebral esclerose lateral primária, atrofiamuscular espinhal, esclerose lateral amiotrófica, polineuro-patia intersticial hipertrófica, retinite pigmentosa, atro-fia ótica hereditária, paraplegia espástica hereditária, a-taxia progressiva e sindrome de Shy-Drager; doenças metabó-licas incluindo diabetes tipo 2; doenças oculares degenera-tivas incluindo Glaucoma, degeneração macular relacionadacom um idade, degeneração miópica macular, glaucoma neovas-cular, queratite intersticial, retinopatia diabética, anoma-lia de Peter degeneração retinal, membrana epirretiniana ;distrofia microcistica de Cogan; distrofia de córnea; neo-vascularização da íris (Rubeose); neovascularização da cór-nea; retinopatia de prematuridade; edema macular; buraco ma-cular; pucker macular; blefarite marginal, miopia, cresci-mento da conjuntiva não maligno; doenças inflamatórias e/oudistúrbios do sistema imunológico incluindo artrite reuma-tóide (AR), osteoartrite, artrite juvenil crônica, doença derejeição ao enxerto, psoriase, asma, espondiloartropatia,doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, coliteulcerosa, hepatite alcoólica, Diabetes, sindrome de Sjoe-grens, esclerose múltipla, espondilite anquilosante, glome-rulopatia membranosa, dor discogênica, lupus eritematososistêmico, dermatite alérgica de contato; Doença envolvendoangiogênese incluindo câncer, psoriase, artrite reumatóide;transtornos psicológicos incluindo transtorno bipolar, es-quizofrenia, depressão e demência; doenças cardiovascularesincluindo falência cardíaca, restenose, hipertrofia cardíacae arteriosclerose; doenças fibróticas incluindo fibrose he-pática, fibrose pulmonar, fibrose cística e angiofibroma;doenças infecciosas incluindo infecções fúngicas, assim comoCandida Albicans, infecções bacterianas, infecções virais,assim como Herpes Simplex, infecções por protozoários, assimcomo malária, infecções por Leishmania, infecções por Trypa-nosoma brucei, toxoplasmose e coccidiose, e distúrbios hema-topoiéticos incluindo talassemia, anemia e anemia falciforme.
A invenção também fornece agentes para o tratamen-to de um distúrbio, doença ou condição que pode ser tratadopela inibição de histona desacetilase incluindo um compostode fórmula (I) como divulgado aqui. Em uma modalidade, o a-gente é um agente anticancerigeno.
A invenção também se refere ao uso de compostos defórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamen-to de um distúrbio, doença ou condição que pode ser tratadopela inibição de histona desacetilase.
A invenção também fornece um método de inibição daproliferação celular incluindo a administração de uma quan-tidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I).
Em ainda mais um outro aspecto a invenção forneceum método de tratamento de um distúrbio neurodegenerativo emum paciente incluindo a administração de uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). Em umamodalidade, o método inclui a administração de um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) como descrito aqui. Em uma modalida-de, o distúrbio neurodegenerativo é mal de Huntington.
A invenção também fornece agentes para o tratamen-to de distúrbio neurodegenerativo incluindo um composto defórmula (I) como divulgado aqui. Em uma modalidade, o agenteé preferivelmente um agente contra mal de Huntington.
A invenção também se refere ao uso de compostos defórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamen-to de um distúrbio neurodegenerativo. Em uma modalidade, odistúrbio neurodegenerativo é mal de Huntington.
Em ainda mais um aspecto, a invenção fornece ummétodo de tratamento de doença inflamatória e/ou distúrbiodo sistema imunológico em um paciente incluindo a adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula (I). Em uma modalidade, o método inclui aadministração de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) comodescrito aqui. Em uma modalidade uma doença inflamatóriae/ou distúrbio do sistema imunológico é artrite reumatóide.Em uma outra modalidade, uma doença inflamatória e/ou dis-túrbio do sistema imunológico é lupus eritematoso sistêmico.
A invenção também fornece agentes para o tratamen-to de doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imu-nológico incluindo um composto de fórmula (I) como divulgadoaqui.
A invenção também fornece agentes para o tratamen-to de doença ocular mediada por inibição de HDAC incluindoum composto de fórmula (I) como divulgado aqui. Em uma moda-lidade, a doença ocular é degeneração macular. Em uma outramodalidade, a doença ocular é glaucoma. Em uma outra modali-dade, a doença ocular é degeneração retinal.
A invenção também se refere ao uso de compostos defórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamen-to de doenças inflamatórias e/ou distúrbios do sistema imu-nológico. Em uma modalidade uma doença inflamatória e/oudistúrbio do sistema imunológico é artrite reumatóide. Emuma outra modalidade, uma doença inflamatória e/ou distúrbiodo sistema imunológico é lupus eritematoso sistêmico.
A invenção também fornece métodos de preparaçãodos compostos da invenção. Em uma modalidade a invenção for-nece um método de síntese de compostos de fórmula I como de-finido acima, o método incluindo:
(a) fornecer um composto de fórmula (Al):
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde X, Y e Z são como definido acima e L é umgrupo de saída;
(b) proteger o grupo carboxila para produzir umcomposto de fórmula (A2):
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde X, Y e Z são como definido acima L é um grupode saída e Pc é um grupo protetor carboxila;
(c) deslocar o grupo de saída com uma amina defórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (A3):
onde Χ, Υ, Z são como definido acima, R1 é comodefinido acima ou uma forma protegida do mesmo, e Pc é umgrupo protetor carboxila;
(d) reagir opcionalmente o composto para aindafuncionalizar R1;
(e) reduzir o grupo nitro;
(f) reagir o produto reduzido com um composto defórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar oproduto assim produzido para produzir um composto de fórmula (A4)
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde Χ, Υ, Z são como definido acima, R1 e R2 sãocomo definido acima ou formas protegidas do mesmo, e Pc é umgrupo protetor carboxila;
(g) converter o composto a um composto de fórmula I;
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde (d) pode ser realizado após qualquer um de(c) (e) ou (f) e ainda onde (e) e (f) pode ser realizada se-qüencialmente ou simultaneamente.
Em ainda mais um aspecto, a invenção fornece ummétodo de síntese de compostos de fórmula I como definidoacima
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula I
onde R1, R2, R3, R4. X. Y e Z são como definido a-cima, o método incluindo:
(a) fornecer um aldeido de fórmula (BI]
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R1, R2, X, e Y são como definido acima;(b) submeter o aldeido a reação com um agente deolefinação apropriadamente substituído para produzir um com-posto de fórmula (B2)
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R1, R2, X, Y, e Z são como definido acima, ePc é H ou um grupo protetor carboxila;
(c) converter o composto a um composto de fórmula I
Em uma modalidade desse método (a) inclui:
(a1) fornecer um composto de fórmula (B3):
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde XeY são como definido acima, L é um grupode saída e Pc é um grupo protetor carboxila;
(a2) deslocar o grupo de salda com uma amina defórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (B4):
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde X, e Y são como definido acima, R1 é como de-finido acima ou uma forma protegida do mesmo, e Pc é um gru-po protetor carboxila
(a3) reagir opcionalmente o composto para aindafuncionalizar R1
(a4) reduzir o grupo nitro;
(a5) reagir o produto reduzido com um composto defórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar oproduto assim produzido para produzir um composto de fórmula (B5):
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde X, e Y são como definido acima, R1 e R2 sãocomo definido acima ou formas protegidas do mesmo, e Pc é umgrupo protetor carboxila
(a6) converter o composto de fórmula (B5) ao alde-ído correspondenteonde (a3) pode ser realizado após qualquer um de(a2), (a4), (a5) ou (a6) e ainda onde (a4) e (a5) pode serrealizado seqüencialmente ou simultaneamente.
Em ainda mais um aspecto, a invenção fornece ummétodo de síntese de compostos de fórmula I como definidoacima
<formula>formula see original document page 36</formula>
Fórmula I
onde R1, R2, R3, R4, X, Y e Z são como definido a-cima, o método incluindo:
(a) fornecer um composto de fórmula (Cl)
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde X, e Y são como definido acima, R1 e R2 sãocomo definido acima ou formas protegidas do mesmo, e L1 é umgrupo de saída
(b) converter o composto (Cl) a um composto defórmula (C2);
<formula>formula see original document page 36</formula>onde X, Y e Z são como definido acima, R1 e R2 sãocomo definido acima ou formas protegidas do mesmo, e P0 é Hou um grupo protetor carboxila
(c) converter o composto a um composto de fórmulaI.
Em uma forma dessa modalidade (a) inclui:(a1) fornecer um composto de fórmula (C3):
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde XeY são como definido acima e L e L1 sãogrupos de saída;
(a2) deslocar o grupo de saída (L) com uma aminade fórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (C4):
<formula>formula see original document page 37</formula>
onde XeY, são como definido acima, R1 é como de-finido acima ou uma forma protegida do mesmo, e L1 é um gru-po de saída;
(a3) reagir opcionalmente o composto a ainda fun-cionalizar R1;
(a4) reduzir o grupo nitro;
(a5) reagir o produto reduzido com um composto defórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar oproduto assim produzido para produzir um composto de fórmula (Cl):
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde (a3) pode ser realizado após qualquer um de(a2), (a4) ou (a5) e ainda onde (a4) e (a5) pode ser reali-zado seqüencialmente ou simultaneamente.
Descrição Detalhada da Invenção
Neste relatório descritivo uma série de termos sãousados que são bem sabidos por um técnico habilitado. Contu-do para fins de clareza uma série de termos será definida.
Como usado aqui, o termo não substituído significaque não há substituínte ou que os únicos substituintes sãohidrogênio.
O termo "opcionalmente substituído" como usado aolongo do relatório descritivo denota que o grupo pode ou nãoser ainda substituído ou fundido (de modo a formar um siste-ma policíclico condensado), com um ou mais grupos substitu-intes. Preferivelmente os grupos substituintes são um oumais grupos independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em halogênio, =0, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, al-quila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, ha-loalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila,heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarilal-quila, arilalquila, cicloalquilalcenila, heterocicloalqui-lalcenila, arilalquenila, heteroarilalcenila, cicloalquile-teroalquila, heterocicloalquileteroalquila, arileteroalquila,heteroarileteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, al-coxialquila, alcoxicicloalquila, alcoxieterocicloalquila,alcoxiarila, alcoxieteroarila, alcoxicarbonila, alquilamino-carbonila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, ciclo-alquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi,arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi,arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquilalquila, arilalquilóxi, amino, alquilamino, aci-lamino, aminoalquila, arilamina, sulfonilamino, sulfinilami-no, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfoni-la, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminosulfini-laminoalquila, -C00H, -COR5, -C(O)OR5, CONHR5, NHCOR5, NHCO-OR5, NHCONHR5, C(=N0H)R5 -SH, -SR5, -OR5 e acila.
"Alquila" como um grupo ou parte de um grupo refe-re-se a um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramifi-cado, preferivelmente uma alquila Ci-Ci4, mais preferivelmen-te alquila Ci-Cio, o mais preferivelmente C1-C6 a menos queobservado de outro modo. Exemplos de substituintes alquilaCi-C6 adequados lineares ou ramificados incluem metila, eti-la, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila,hexila, e similares. 0 grupo pode ser um grupo terminal ouum grupo em ponte.
"Alquilamino" inclui tanto monoalquilamina e dial-quilamino, a menos que especificado. "Monoalquilamino" sig-nifica um grupo -NH-Alquila, em que alquila é como definidoacima. "Dialquilamino" significa um grupo -N(alquil)2í emque cada alquila pode ser a mesmo ou diferente e são cadacomo definido aqui para alquila. 0 grupo alquila é preferi-velmente um grupo alquila Ci-C6, 0 grupo pode ser um grupoterminal ou um grupo em ponte.
"Arilamina" inclui tanto mono-arilamina e di-arilamina a menos que especificado. Mono-arilamina significaum grupo de fórmula aril NH-, em que arila é como definidoaqui, di-arilamina significa um grupo de fórmula (aril2) Ν-onde cada arila pode ser a mesma ou diferente e são cada co-mo definido aqui para arila. 0 grupo pode ser um grupo ter-minal ou um grupo em ponte.
"Acila" significa um grupo alquil-CO- em que ogrupo alquila é como descrito aqui. Exemplos de acila inclu-em acetila e benzoila. 0 grupo alquila é preferivelmente umgrupo alquila Ci-C6, 0 grupo pode ser um grupo terminal ou umgrupo em ponte.
"Alquenila" como um grupo ou parte de um grupo de-nota um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menosuma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ouramificado preferivelmente tendo de 2 a 14 átomos de carbono,mais preferivelmente de 2 a 12 átomos de carbono, o maispreferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono, na cadeia normal.
O grupo pode conter diversas de ligações duplas na cadeianormal e a orientação sobre cada é independentemente E ou Z.Grupos alquenila exemplares incluem, mas são não limitados a,etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila,octenila e nonenila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ouum grupo em ponte.
"Alcóxi" refere-se a um grupo -0-alquila em que aalquila é definido aqui. Preferivelmente o alcóxi é um alcó-xi Ci-C6, Exemplos incluem, mas não são limitados a, metóxi eetóxi. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo emponte.
"Alquenilóxi" refere-se a um grupo -O-alquenila emque a alquenila é como definido aqui. Grupos alquenilóxipreferidos são grupos alquenilóxi C1-C6, O grupo pode ser umgrupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquinilóxi" refere-se a um grupo -O-alquinila emque alquinila é como definido aqui. Grupos alquinilóxi pre-feridos são grupos alquinilóxi Ci-C6, O grupo pode ser umgrupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alcoxicarbonila" refere-se a um grupo -C(O)-O-alquila em que a alquila, é como definido aqui. 0 grupo al-quila é preferivelmente um grupo alquila Ci-C6, Exemplos in-cluem, mas não são limitados a, metoxicarbonila e etoxicar-bonila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo emponte.
"Alquilsulfinila" significa um grupo -S(0)-alquilaem que a alquila é como definido acima. 0 grupo alquila épreferivelmente um grupo alquila Ci-C6, Grupos alquilsulfini-la Exemplares incluem, mas não são limitados a, metilsulfi-nil e etilsulfinil. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou umgrupo em ponte.
"Alquilsulfonila" refere-se a um grupo -S(O)2-alquila em que a alquila é como definido acima. 0 grupo al-quila é preferivelmente um grupo alquila Ci-Cê, Exemplos in-cluem, mas não são limitados a, metilsulfonila e etilsulfo-nila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Alquinila" como um grupo ou parte de um grupo si-gnifica um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma liga-ção tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramifi-cado preferivelmente tendo a partir de 2 a 14 átomos de car-bono, mais preferivelmente de 2 a 12 átomos de carbono, maispreferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono na cadeia normal.Estruturas exemplares incluem, mas são não limitadas a, eti-nila e propinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou umgrupo em ponte.
"Alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo alqui-lamino-carbonila em que a alquilamina é como definido acima.O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Cicloalquila" refere-se a um carbociclo saturadoou partialmente saturado, monociclico ou fundido ou spiropoliciclico, preferivelmente contendo a partir de 3 a 9 car-bonos por anel, assim como ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila e similares, a menos que de outro modoespecifiçado. Inclui sistemas monociclicos assim como ciclo-propila e cicloexila, sistemas biciclicos assim como decali-na, e sistemas policiclicos assim como adamantano. 0 grupopode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Cicloalquenila" significa um sistema anelar não-aromático monociclico ou multiciclico contendo pelo menosuma ligação dupla carbono-carbono e preferivelmente tendo apartir de 5 a 10 átomos de carbono por anel. Anéis cicloal-quenila monocíclicos exemplares incluem ciclopentenila, ci-cloexenila ou cicloeptenila. O grupo cicloalquenila pode sersubstituído por um ou mais grupos substituínte. 0 grupo podeser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
A discussão acima de substituintes alquila e ci-cloalquila também se aplica às alquila porções de outrassubstituintes, assim como sem limitação, substituintes alcó-xi, alquila aminas, alquil cetonas, arilalquila, heteroari-lalquila, alquilsulfonila e alquil éster e similares.
"Cicloalquilalquila" significa um grupo cicloal-quil-alquila em que a cicloalquila e frações alquila são co-mo descrito anteriormente. Grupos monocicloalquilalquila e-xemplares incluem ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ci-cloexilmetila e cicloeptilmetila. O grupo pode ser um grupoterminal ou um grupo em ponte.
"Halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo."Heterocicloalquila" refere-se a um anel saturadoou partialmente saturado monocíclico, bicíclico, ou policí-clico contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a par-tir de nitrogênio, enxofre, oxigênio, preferivelmente de 1 a3 heteroátomos em pelo menos um anel. Cada anel é preferi-velmente de 3 a 10 membros, mais pref erivelmente 4 a 7 mem-bros. Exemplos de substituintes heterocicloalquila adequadosincluem pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotiofuranila,piperidila, piperazila, tetraidropiranila, morfilina, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, e 1,4-oxatiapano. 0grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte."Heterocicloalquenila" refere-se a uma heteroci-cloalquila como descrito acima mas contendo pelo menos umligação dupla. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um gru-po em ponte.
"Heterocicloalquilalquila" refere-se a um grupoheterocicloalquil-alquila em que as frações heterocicloal-quila e alquila são como anteriormente descrito. Grupos he-terocicloalquilalquila exemplares incluem (2-tetraidrofuril)etila, (2-tetraidrotiofuranil)metila. 0 grupo pode ser umgrupo terminal ou um grupo em ponte.
"Heteroalquila" refere-se a um grupo alquila decadeia linear ou ramificada preferivelmente tendo a partirde 2 a 14 átomos, mais preferivelmente 2 a 10 átomos na ca-deia, um ou mais de que é um heteroátomo selecionado a par-tir de S, 0, e N. Heteroalquilas exemplares incluem alquiléteres, alquil aminas secundárias e terciárias, sulfetos dealquila, e similares. 0 grupo pode ser um grupo terminal ouum grupo em ponte.
"Arila" como um grupo ou parte de um grupo denota(i) um carbociclo (anel estrutura tendo anel átomos que sãotodos carbono) monociclico, ou fundido policiclico, aromáti-co opcionalmente substituído preferivelmente tendo a partirde 5 a 12 átomos por anel. Exemplos de grupos arila incluemfenila, naftila, e similares; (ii) um fração carbocíclicoaromático bicíclico partialmente saturado opcionalmentesubstituído em que um grupo fenila e cicloalquila C5-7 ou ci-cloalquenila C5-7 são fundido juntos para formar uma estrutu-ra cíclica, assim como tetraidronaftila, indenila ou indani-la. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Arilalquenila" significa um grupo aril-alquenil-em que a arila e a alquenila são como anteriormente descritoGrupos arilalquenila exemplares incluem fenilalila. 0 grupopode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
"Arilalquila" significa um grupo aril-alquil- emque as frações arila e alquila são como anteriormente des-crito. Grupos arilalquila preferidos contêm uma fração al-quila Ci-5, Grupos arilalquila exemplares incluem benzila,fenotila e nafteleno metila. 0 grupo pode ser um grupo ter-minal ou um grupo em ponte.
"Arilacila" significa um aril-acil- grupo em queas frações arila e acila são como descrito anteriormente. Emgeral a fração arila é ligada à porção alquila da fração a-cila, tipicamente ao terminal carbono da porção alquila dafração acila. Grupos arilacila preferidos contêm uma fraçãoalquila C1-5 na fração acila. Grupos arilacila exemplares in-cluem 2-fenil-acetila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ouum grupo em ponte.
"Heteroarila" tanto só como parte de um grupo re-fere-se a grupos contendo um anel aromático (preferivelmenteum anel aromático de 5 ou 6 membros) tendo um ou mais hete-roátomos como átomos anelares no anel aromático com o rema-nescente dos átomos anelares sendo átomos de carbono. Hete-roátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre.Exemplos de heteroarila incluem tiofeno, benzotiofeno, ben-zofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotia-zol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno,fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina,pirimidina, piridazina, indol, isoindol, ΙΗ-indazol, purina,quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina,cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol,isotiazol, fenotiazina, oxazol, isoxazol, furazano, fenoxa-zina, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 8-quinolila,1-, 3-, 4-, ou 5-isoquinolinila, 1-, 2-, ou 3-indolila, e 2-,ou 3-tienila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupoem ponte.
"Heteroarilalquila" significa um grupo heteroaril-alquila em que as frações heteroarila e alquila são como an-teriormente descrito. Grupos preferidos heteroarilalquilacontêm uma fração alquila menor. Grupos heteroarilalquilaexemplares incluem piridilmetila. O grupo pode ser um grupoterminal ou um grupo em ponte.
"Alquila menor" como um grupo significa, a menosque de outro modo especificado, um grupo hidrocarboneto ali-fático que pode ser linear ou ramificado tendo de 1 a 6 áto-mos de carbono na cadeia, mais preferivelmente de 1 a 4 car-bonos assim como metila, etila, propila (n-propila ou iso-propila) ou butila (n-butila, isobutila ou terc-butila). 0grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo em ponte.
Na fórmula (I), assim como nas fórmulas (Ia)(Ib) definindo sub-conjuntos de compostos na Fórmula (I), édemonstrado um sistema anelar benzimidazol. Neste sistemaanelar, há posições substituiveis nas posições 4-,5-, 6-, e7- do anel. Em cada uma das fórmulas (I), (Ia), e (Ib) , háuma exigência para ligação de uma fração ácida em uma dasposições do anel. Esta fração ácida pode ser fornecida por,mas não é limitada a, grupos contendo, um ácido hidroxâmicoou sais derivados de tal ácido que quando hidrolisados for-neceriam a fração ácida. Em algumas modalidades a fração á-cida pode ser ligada ao anel posição através um alquilenogrupo assim como -CH2- ou -CH2CH2-, ou um grupo alquenilenoassim como -CH=CH-. Posições preferidas para a ligação dafração ácida são as posições 5- e 6- do anel.
Entende-se que incluídas na família de compostosde Fórmula (I) estão isoméricas formas incluindo diastereoi-sômeros, enantiômeros, tautômeros, e isômeros geométricos em"E" ou "Z" configuracional isômero ou um mistura de E e Zisômeros. É também entendido que algumas formas isoméricasassim como diastereoisômeros, enantiômeros, e isômeros geo-métricos podem ser separados por métodos físicos e/ou quími-cos e por aqueles versados na técnica.
Alguns dos compostos das modalidades divulgadaspodem existir como estereoisômeros únicos, racematos, e/oumisturas de enantiômeros e /ou diastereoisômeros. Todos taisestereoisômeros únicos, racematos e misturas dos mesmos sãopretendidos estar no escopo da matéria descrita e reivindicada.
Adicionalmente, a Fórmula (I) pretende cobrir, on-de aplicável, tanto formas solvatadas como não solvatadasdos compostos. Assim, cada fórmula inclui compostos tendo aestrutura indicada, incluindo as formas hidratadas como asnão-hidratadas.
Além de compostos de fórmula (I), os agentes ini-bidores de HDAC de diversas modalidades incluem sais farma-ceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, e metabólitos ativosde tais compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis detais metabólitos.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refe-re-se a sais que retêm a atividade biológica desejada doscompostos acima-identifiçados, e incluem farmaceuticamenteaceitável sais de adição ácida e sais de adição básica. Saisde adição ácida farmaceuticamente aceitáveis adequados decompostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de umácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplosde tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, sulfúrico,e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecio-nados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos,cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclico carboxílico esulfônicos, exemplos dos quais são fórmico, acético, propiô-nico, succínico, glicólico, glucônico, lático, málico, tar-tárico, cítrico, fumárico, maléico, alquil sulfônico, aril-sulfônico. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados deadição básica de compostos de Fórmula (I) incluem sais metá-licos produzidos a partir de lítio, sódio, potássio, magné-sio, cálcio, alumínio, e zinco, e sais orgânicos produzidosa partir de bases orgânicas assim como colina, dietanolamina,morfolina. Outros exemplos de sais orgânicos são: sais deamônio, sais quaternário assim como sal de tetrametilamônio;sais de amina de adição ácida assim como sais com glicina earginina. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamen-te aceitáveis podem ser encontradas em Remington's Pharma-ceutical Sciences, 19a Edição, Mack Publishing Co., Easton,PA 1995, No caso de agentes que são sólidos, aqueles versa-dos na técnica entendem que os compostos inventivos, agentese sais podem existir em formas diferentes cristalinas ou po-limórficas, todos os quais são pretendidos estar no escopoda presente invenção e fórmulas especificadas.
"Pró-fármaco" significa um composto que é conver-sível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidró-lise, redução ou oxidação) a um composto de fórmula (I). Porexemplo um pró-fármaco éster de um composto de fórmula (I)contendo um grupo hidroxila pode ser convesível por hidróli-se in vivo à molécula de origem. Esteres adequados de com-postos de fórmula (I) contendo um grupo hidroxila, são porexemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos,oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos,maleatos, metileno-di-p-hidroxinaftoatos, gestisatos, isoti-onatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfo-natos, benzenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, cicloexilsul-famatos e quinatos. Como um outro exemplo um pró-fármaco és-ter de um composto de fórmula (I) contendo um grupo carboxi-Ia pode ser conversível por hidrólise in vivo à molécula deorigem. (Exemplos de éster pró-fármacos são aqueles descri-tos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987).
Agentes inibidores de HDAC preferidos incluem a-queles tendo um valor IC50 de 10 μΜ ou menos.
Compostos específicos da invenção incluem o se-guinte:<formula>formula see original document page 50</formula><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><formula>formula see original document page 66</formula><table>table see original document page 67</column></row><table><formula>formula see original document page 68</formula>
Os compostos divulgados sãos compostos de hidoxa-mato contendo uma fração do tipo ácido hidroxâmico em um dossubstituintes que podem ser inibidores de desacetilases, in-cluindo, mas não limitado a, inibidores de histona desaceti-lases. Os compostos de hidoxamato podem ser adequados paraprevenção ou tratamento de um distúrbio causado por, associ-ado com ou acompanhado por interrupções na proliferação ce-lular e/ou angiogênese quando usado tanto só como associadoa um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente acei-tável. Um Exemplo de tal distúrbio é o câncer.
A administração de compostos da Fórmula (I) a se-res humanos pode ser por qualquer um dos meios aceitos paraadministração enteral assim como oral ou retal, ou por admi-nistração parenteral assim como vias subcutânea, intramuscu-lar, intravenosa e intradérmica. A injeção pode ser bolus ouatravés de infusão constante ou intermitente. 0 composto a-tivo é tipicamente incluído em um veículo ou diluente farma-ceuticamente aceitável e em um quantidade suficiente paradistribuir ao paciente uma dose terapeuticamente eficaz. Emdiversas modalidades o composto inibidor pode ser seletiva-mente tóxico ou mais tóxico para células proliferando-se ra-pidamente, por exemplo, tumores cancerosos, do que para cé-lulas normais.
Como usado aqui o termo ^câncer' é um termo geralque pretende abranger o vasto número de condições que sãocaracterizadas por crescimento anormal incontrolado de céluIas.
É antecipado que os compostos da invenção serãoúteis no tratamento de diversos cânceres incluindo, mas nãolimitado a, cânceres ósseos incluindo Sarcoma de Ewing, os-teosarcoma, condrosarcoma e similares, tumores cerebrais eno SNC incluindo neuroma acústico, neuroblastomas, glioma eoutras tumores cerebrais, tumores da espinha dorsal, cânce-res de mama incluindo adenocarcinoma dutal, carcinoma dutalde mama metastático, cânceres coloretal, adenocarcinomas co-loretais avançados, cânceres de cólon, cânceres endócrinosincluindo carcinoma adenocortical, câncer pancreático, cân-cer da hipófise, câncer da tireóide, câncer da paratireóide,câncer de timo, neoplasma endócrino múltiplo, cânceres gas-5 trointestinais incluindo câncer do estômago, câncer de esô-fago, câncer de intestino delgado, câncer hepático, câncerde duto biliar extra-hepático, tumor carcinóide gastrintes-tinal, câncer de vesicula biliar, cânceres genitourináriosincluindo câncer testicular, câncer peniano, câncer de prós-tata, cânceres ginecológicos incluindo câncer cervical, cân-cer de ovário, câncer vaginal, câncer de útero/endométrio,câncer de vulva, câncer trofoblástico gestational, câncer datuba de Falópio, sarcoma uterino, cânceres de cabeça e pes-coço incluindo câncer da cavidade oral, câncer labial, cân-cer da glândula salivária, câncer da laringe, câncer da hi-pofaringe, câncer da ortofaringe, câncer nasal, câncer para-nasal, câncer da nasofaringe, leucemias incluindo leucemiainfantil, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóide agu-da, leucemia linfocitica crônica, leucemia mielóide crônica,leucemia da célula capilar, leucemia promielocitica aguda,leucemia celular plasmática, eritroleucemia, mielomas, dis-túrbios hematológicos incluindo sindromes mielodisplásicas,mielodistúrbios proliferativos, anemia aplásica, anemia deFanconi, macroglobulinemia de Waldenstroms, cânceres pulmo-nares incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncerpulmonar de célula não-pequena, mesotelioma, linfomas inclu-indo mal de Hodgkin, linfoma que não de Hodgkin, linfoma cu-tâneo de célula T, linfoma periférico de célula T, linfomarelacionado a AIDS, linfoma de célula B, linfoma de Burkitt,cânceres oftálmicos incluindo retinoblastoma, melanoma in-traocular, cânceres da pele incluindo melanoma, câncer depele não-melanoma, carcinoma da célula escamosa, câncer dacélula de Merkelf sarcomas de tecido macio assim como sarco-ma de macio tecido infantil, sarcoma de tecido macio adulto,sarcoma de Kaposi, cânceres de sistema urinário incluindocâncer renal, tumor de Wilms, câncer da bexiga, câncer ure-tral, e câncer de célula transicional.
Os cânceres exemplares que podem ser tratados pe-los compostos da presente invenção são o câncer de mama,câncer pulmonar, câncer de ovário, câncer de próstata, cân-cer de cabeça e pescoço, câncer renal (por exemplo, carcino-ma da célula renal), câncer gástrico, câncer de cólon, cân-cer coloretal e câncer cerebral.
Cânceres exemplares que podem ser tratados porcompostos da presente invenção incluem, mas são não limita-dos a, leucemias assim como eritroleucemia, leucemia promie-locitica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia limofoci-tica aguda, leucemia de célula T aguda e linfoma assim comolinfoma de célula B (por exemplo, linfoma de Burkitt), lin-foma cutâneo de célula T (CTCL), e linfoma periférico de cé-lula T.
Cânceres exemplares que podem ser tratados porcompostos da presente invenção incluem tumores sólidos e ma-lignidades hematológicas. Em uma outra modalidade, câncerespreferidos que podem ser tratados com os compostos da pre-sente invenção são o câncer de cólon, câncer de próstata,hepatoma e câncer de ovário. Em uma outra modalidade, cânce-res exemplares que podem ser tratados com os compostos dapresente invenção são câncer pulmonar de célula não-pequena,câncer pulmonar de célula pequena e mesotelioma.
Em uma outra modalidade, cânceres exemplares quepodem ser tratados com os compostos da presente invenção sãocarcinoma de célula clara/mesonefroma, câncer intestinal ecâncer pancreático.
Os compostos também podem ser usados no tratamentode um distúrbio envolvendo, relativo a ou, associado comdesregulação de histona desacetilase (HDAC).
Há uma série de distúrbios que têm sido implicadospor ou sabidos como sendo mediados pelo menos em parte poratividade HDAC, onde a atividade HDAC é sabida por desempe-nhar um papel em desencadear o inicio da doença, ou cujossintomas são sabidos ou têm sido demonstrados como sendo a-liviados por inibidores de HDAC. Distúrbios desse tipo queseriam esperados como sendo receptivos ao tratamento com oscompostos da invenção incluindo os seguintes, mas não Iimi-tados a: distúrbios proliferativos (por exemplo, câncer);doenças neurodegenerativas incluindo mal de Huntington, do-ença de poliglutamina, mal de Parkinson, mal de Alzheimer,convulsões, degeneração estriatonigral, paralisia supranu-clear progressiva, distonia de torção, torcicolo espasmódicoe discinesia, tremor familiar, sindrome de Gilles de Ia Tou-rette, doença difusa do corpo de Lewy, doença de Pick, he-morragia intracerebral esclerose lateral primária, atrofiamuscular espinhal, esclerose lateral amiotrófica, polineuro-patia intersticial hipertrófica, retinite pigmentosa, atro-fia ótica hereditária, paraplegia espástica hereditária, a-taxia progressiva e sindrome de Shy-Drager; doenças metabó-licas incluindo diabetes tipo 2; doenças oculares degenera-tivas incluindo Glaucoma, degeneração macular relacionadacom um idade, degeneração miópica macular, glaucoma neovas-cular, queratite intersticial, retinopatia diabética, anoma-lia de Peter, degeneração retinal, membrana epirretiniana;distrofia microcistica de Cogan; distrofia de córnea; neo-vascularização da iris (Rubeose); neovascularização da cór-nea; retinopatia de prematuridade; edema macular; buraco ma-cular; pucker macular; blefarite marginal, miopia, cresci-mento da conjuntiva não maligno; doenças inflamatórias e/oudistúrbios do sistema imunológico incluindo artrite reuma-tóide (AR), osteoartrite, artrite juvenil crônica, doença derejeição ao enxerto, psoriase, asma, espondiloartropatia,doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, coliteulcerosa, hepatite alcoólica, Diabetes, sindrome de Sjoe-grens, esclerose múltipla, espondilite anquilosante, glome-rulopatia membranosa, dor discogênica, lupus eritematososistêmico, dermatite alérgica de contato; Doença envolvendoangiogênese incluindo câncer, psoriase, artrite reumatóide;transtornos psicológicos incluindo transtorno bipolar, es-quizofrenia, depressão e demência; doenças cardiovascularesincluindo falência cardíaca, restenose, hipertrofia cardíacae arteriosclerose; doenças fibróticas incluindo fibrose he-pática, fibrose pulmonar, fibrose cística e angiofibroma ;doenças infecciosas incluindo infecções fúngicas, assim comoCandida Albicans, infecções bacterianas, infecções virais,assim como Herpes Simplex, infecções por protozoários, assimcomo malária, infecções por Leishmania, infecções por Trypa-nosoma brucei, toxoplasmose e coccidiose, e distúrbios hema-topoiéticos incluindo talassemia, anemia e anemia falciforme.
Ao se usar os compostos da invenção, eles podemser administrados em qualquer forma ou modo que torne o com-posto biodisponivel. Alguém versado na técnica do preparo deformulações pode prontamente selecionar a forma adequada e omodo de administração dependendo das características parti-culares do composto selecionado, a condição a ser tratada, oestágio do condição a ser tratada e outras relevantes cir-cunstâncias, Nós referimos ao leitor a Remingtons Pharmaceu-tical Sciences, 19a edição, Mack Publishing Co. (1995) paramais informação.
Os compostos da presente invenção podem ser admi-nistrados só ou na forma de uma composição farmacêutica emcombinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceu-ticamente aceitável. Os compostos da invenção, enquanto efi-cazes eles próprios, são tipicamente formulados e adminis-trados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveiscomo estas formas são tipicamente mais estáveis, mais facil-mente cristalisados e têm maiores solubilidade.
Os compostos são, entretanto, tipicamente usadosna forma de composições farmacêuticas que são formuladas de-pendendo do modo de administração desejado. Como tal, em umaoutra modalidade, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica incluindo um composto de Fórmula (!) e um veí-culo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ascomposições são preparadas em maneiras bem sabidas na técnica.
A invenção em outras modalidades fornece um pacoteou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientescheios com um ou mais dos ingredients das composições farma-cêuticas da invenção. Em tal pacote ou kit pode ser encon-trado um recipiente tendo uma dosagem unitária do agente(s).
Os kits podem incluir uma composição compreendendo um agenteeficaz tanto como concentrados (incluindo composições liofi-lizadas), que podem ser diluídos ainda antes do uso quantoeles podem ser fornecidos à concentração de uso, onde os tu-bos de ensaio podem incluir uma ou mais dosagens. Convenien-temente, nos kits, dosagens únicas podem ser fornecidas emtubos de ensaio esterilizados de forma que o clínico possaempregar os tubos de ensaio diretamente, onde os tubos deensaio terão a quantidade e concentração desejada de agen-te (s). Associadas com tal recipiente(s) podem estar diversosmateriais escritos assim como instruções para uso, ou um a-viso na forma prescrita por uma agência governamental regu-ladora da produção, uso ou venda de produtos farmacêuticosou biológicos, cujo aviso reflita aprovação pela agência deprodução, uso ou venda para administração a seres humanos.
Os compostos da invenção podem ser usados ou admi-nistrados em combinação com um ou mais fármaco(s) adicionaisque são fármacos quimioterápicos ou fármacos inibidores deHCAD e/ou procedimentos (por exemplo, cirurgia, radioterapi-a) para o tratamento das distúrbio/doenças mencionadas. Oscomponentes podem ser administrados na mesma formulação ouem formulações separadas. Se administrados em formulaçõesseparadas os compostos da invenção podem ser administradosseqüencialmente ou simultaneamente com o(s) outro(s) fárma-co(s) .
Além de ser capaz de serem administrados em combi-nação com um ou mais fármacos adicionais que incluem fárma-cos quimioterápicos ou fármacos inibidores de HCAD os com-postos da invenção podem ser usados em uma terapia de combi-nação. Quando isto é feito os compostos são tipicamente ad-ministrados em combinação um com o outro. Assim um ou maisdos compostos da invenção podem ser administrados tanto si-multaneamente (como uma preparação combinada) ou seqüencial-mente para alcançar um efeito desejado. Isto é especialmentedesejável onde o perfil terapêutico de cada composto é dife-rente tal que o efeito combinado de dois fármacos fornece ummelhor resultado terapêutico.
Composições farmacêuticas dessa invenção para in-jeção parenteral compreendem soluções estéreis aquosas ounão aquosas farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, sus-pensões ou emulsões assim como pós estéreis para reconstitu-ição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediata-mente antes ao uso. Exemplos de carreadores, diluentes, sol-ventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluemágua, etanol, polióis (assim como glicerol, propileno glicol,polietilenoglicol, e similares), e misturas adequadas dosmesmos, óleos vegetais (assim como óleo de oliva), e ésteresorgânicos injetáveis assim como oleato de etila. Adequadafluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiaisde revestimento assim como lecitina, pela manutenção do ta-manho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelouso de tensoativos.
Estas composições podem também conter adjuvantesassim como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsi-ficantes, e agentes dispersantes. A prevenção da ação de mi-croorganismos pode ser assegurada pela inclusão de diversosagentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabe-no, clorobutanol, fenol ácido sórbico, e similares. Tambémpode ser desejável incluir agentes isotônicos assim como a-çúcares, cloreto de sódio, e similares. A absorção prolonga-da da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida pelainclusão de agentes que retardam a absorção, assim como mo-nostearato de alumínio e gelatina.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz,os compostos podem ser incorporados em sistemas de distribu-ição de liberação lenta ou alvejada assim como matrizes po-liméricas, lipossomas, e microesferas.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas,por exemplo, por filtração através um filtro de retençãobacteriana, ou por incorporação de agentes de esterilizaçãona forma de composições sólidas estéreis que podem ser dis-solvidas ou dispersas em água estéril ou outras meios inje-táveis estéreis imediatamente antes do uso.
Formas de dosagem sólidas para administração oralincluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Emtais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturadocom pelo menos um excipiente ou veiculo inerte, farmaceuti-camente aceitável assim como citrato de sódio ou fosfato dedicálcio e/ou a) preenchimentos ou extensores assim como a-midos, lactose, sacarose, glucose, manitol, e ácido silicico,b) ligantes assim como, por exemplo, carboximetilcelulose,alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e acá-cia, c) umectantes assim como glicerol, d) agentes desinte-grantes assim como agár-agár, carbonato de cálcio, amido debatata ou tapioca, ácido alginico, certos silicatos, e car-bonato de sódio, e) agentes retardantes de solução assim co-mo parafina, f) aceleradores de absorção assim como compos-tos de amônio quaternário, g) agentes umectantes assim como,por exemplo, álcool cetilico e monostearato de glicerol, h)absorventes assim como argila, de caolin e bentonita, e i)lubrificantes assim como talco, estearato de cálcio, estea-rato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfatode sódio, e misturas dos mesmos, no caso de cápsulas, com-primidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreen-der agentes tamponantes.
As composições sólidas de um tipo similar podemtambém ser empregadas como preenchimentos em cápsulas de ge-latina cheias macias e duras usando tais excipientes comolactose ou açúcar de leite assim como polietilenoglicóis dealto peso molecular e similares.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drá-geas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas comrevestimentos e coberturas assim como revestimentos entéri-cos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de for-mulação farmacêutica. Elas podem conter opcionalmente agen-tes opacificantes e podem também ser de uma composição queliberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferenci-almente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente,de uma maneira controlada. Exemplos de composições de encai-xe que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas eceras.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz,os compostos podem ser incorporados em sistemas de distribu-ição de liberação lenta ou alvejada assim como matrizes po-liméricas, lipossomas, e microesferas.
Os compostos ativos podem também estar na formamicroencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipi-entes supracitados.
Formas de dosagem líquidas para administração oralincluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixiresfarmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, asformas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertescomumente usados na técnica assim como, por exemplo, água ououtros solventes, agentes de solubilização e emulsificantesassim como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato deetila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de ben-zila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil forma-mida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, a-mendoim, milho, gérmen, oliva, rícino, e sésamo), glicerol,álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres desorbitan de ácidos graxos, e misturas dos mesmos.
Além de diluentes inertes, as composições oraispodem também incluir adjuvantes assim como agentes umectan-tes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes,aromatizantes, e agentes perfumantes.
As suspensões, além dos compostos ativos, podemconter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isos-tearilicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres desorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumí-nio, bentonita, agár-agár, e tragacante, e misturas dos mes-mos.
As composições para administração retal ou vaginalsão preferivelmente supositórios que podem ser preparadospela mistura dos compostos dessa invenção com excipientes ouveículos adequados não-irritantes assim como manteiga de ca-cau, polietilenoglicol ou uma cera supositória que sejam só-lidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura cor-poral e portanto se dissolvem no reto ou cavidade vaginal eliberam o composto ativo. As formas de dosagem para adminis-tração tópica de um composto dessa invenção incluem pós, a-desivos, aspersões, ungüentos e inalantes. 0 composto ativoé misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceu-ticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários,tampões, ou propelentes que podem ser necessários.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou"quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para causarresultados beneficiais ou desejados. Uma quantidade eficazpode ser administrada em uma ou mais administrações. Umaquantidade eficaz é tipicamente suficiente para paliar, me-lhorar, estabilizar, reverter, diminuir ou retardar a pro-gressão do estado de doença. Uma quantidade terapeuticamenteeficaz pode ser prontamente determinada por um clinico ematendimento pelo uso de convencionais técnicas e pela obser-vação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Nadeterminação da quantidade terapeuticamente eficaz uma sériede fatores devem ser considerados incluindo, mas não limita-do a, a espécie do animal, seu tamanho, idade e saúde geral,a condição especifica envolvida, a severidade da condição, aresposta do paciente ao tratamento, o composto particularadministrado, o modo de administração, a biodisponibilidadeda preparação administrada, o regime de dosagem selecionado,o uso de outras medicações e outras circunstâncias relevantes.
Uma dosagem preferida será um faixa de aproximada-mente 0,01 a 300 mg por quilograma de peso corporal por dia.Uma dosagem mais preferida será na faixa de 0,1 a 100 mg porquilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente de0,2 a 80 mg por quilograma de peso corporal por dia, aindamais preferivelmente 0,2 a 50 mg por quilograma de peso cor-poral por dia. Uma dose adequada pode ser administrada emmúltiplas sub-doses por dia.
Como discutido acima, os compostos das modalidadesdivulgadas inibem histonas desacetilases. A atividade enzi-mática de uma histona desacetilase pode ser medida usandometodologias conhecidas [Yoshida M. et al, J. Biol. Chem.,265, 17174 (1990), J. Taunton et al, Science 1996 272: 408].
Em certas modalidades, o inibidor de histona desacetilaseinterage com e/ou reduz a atividade de mais do que uma his-tona desacetilase conhecida na célula, que pode tanto ser apartir da mesmo classe de histona desacetilase ou uma classediferente de histona desacetilase. Em algumas outras modali-dades, o inibidor de histona desacetilase interage e reduz aatividade de predominantemente uma histona desacetilase, porexemplo, HDAC-I, HDAC-2, HDAC-3 ou HDAC-8 que pertence aClasse I de enzimas HDAC [De Ruijter AJ. M. et al, Biochem.J., 370, 737-749 (2003)]. As HDACs podem também alvejarsubstratos que diferentes de histona para regular uma varie-dade de funções biológicas implicadas na patogênese de doen-ça. Estes substratos diferentes de histona incluem Hsp90, a-tubulinz, p53, NFkb e HIFIa [Drummond et al., Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol. 45:495 (2004)]. Certos preferidos inibi-dores de histona desacetilases são aqueles que interagem com,e/ou reduzem a atividade de uma histona desacetilase que éenvolvida em tumorigênese, e estes compostos podem ser úteispara o tratamento de doenças proliferativas. Exemplos detais doenças ou condições celulares proliferativas incluemcâncer (inclui qualquer metástase), psoriase, e distúrbiosproliferativos celulares do músculo liso assim como resteno-se. Os compostos inventivos podem ser particularmente úteispara o tratamento de tumores assim como câncer de mama, cân-cer de cólon, câncer pulmonar, câncer de ovário, câncer depróstata, câncer de cabeça e/ou pescoço, ou renal, gástrico,câncer pancreático e câncer cerebral assim como malignidadeshematológicas assim como linfomas e leucemias. Além disso,os compostos inventivos podem ser úteis para o tratamento deuma doença proliferativa que seja refratária ao tratamentocom outros quimioterápicos; e para o tratamento de condiçãohiperproliferativa assim como leucemias, psoriase e resteno-se. Em outras modalidades, os compostos dessa invenção podemser usados para tratar condições pré-câncer ou hiperplasiaincluindo polipose adenomatosa familiar, pólipos adenomato-sos colônicos, displasia mielóide, displasia endometrial,hiperplasia endometrial com atipia, displasia cervical, neo-plasia vaginal intraepitelial, hiperplasia prostática benig-na, papilomas da laringe, ceratose actinica e solar, cerato-se seborréica e ceratocantoma. Em uma modalidade preferida,condições exemplares de pré-câncer ou hiperplasia que podemser tratadas por compostos,dessa invenção são polipose ade-nomatosa familiar, pólipos adenomatosos colônicos e displa-sia mielóide.
Adicionalmente, os compostos das diversas modali-dades divulgadas aqui podem ser úteis para o tratamento dedoenças neurodegenerativas, e doenças inflamatórias e/oudistúrbios do sistema imunológico.
Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado apartir do grupo consistindo em câncer, doenças inflamatóriase/ou distúrbios do sistema imunológico (por exemplo, artritereumatóide, lupus eritematoso sistêmico), angiofibroma, car-diovascular doenças, doenças fibróticas, diabetes, doençasauto-imunes, doenças neurodegenerativas crônicas e agudascomo mal de Huntington, mal de Parkinson, rompimentos de te-cido nervoso e doenças infecciosas como infecções fúngicas,bacterianas e virais. Em uma outra modalidade, o distúrbio éum distúrbio proliferativo. Em ainda uma outra modalidade, odistúrbio proliferativo é câncer.
O inibidor de histona desacetilases da invençãotêm significantes efeitos antiproliferativos e promovem di-ferenciação, suspendem o ciclo celular na fase Gl ou G2, einduzem a apoptose.
Síntese de Inibidores de DesacetilaseA presente invenção também fornece uma série devias sintéticas para sintetizar os compostos da invenção.
Em uma modalidade, o método de síntese de compos-tos de fórmula I como definido acima
<formula>formula see original document page 84</formula>
Fórmula I
inclui: (a) fornecer um composto de fórmula (Al):
<formula>formula see original document page 84</formula>
(b) proteger o grupo carboxila para produzir umcomposto de fórmula (A2):
<formula>formula see original document page 84</formula>(c) deslocar o grupo de saída com uma amina defórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (A3):
<formula>formula see original document page 85</formula>
(d) reagir opcionalmente o composto para aindafuncionalizar R1 (e) reduzir o grupo nitro;
(f) reagir o produto reduzido com um composto defórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar oproduto assim produzido para produzir um composto de fórmula(A4) :
<formula>formula see original document page 85</formula>
(g) converter o composto a um composto de fórmulaI;
onde (d) pode ser realizado após qualquer um de(c) (e) ou (f) e ainda onde (e) e (f) pode ser realizado se-qüencialmente ou simultaneamente.
A seqüência reacional empregada acima utiliza ti-picamente um grupo protetor carboxila. O termo "grupo prote-tor" refere-se a um grupo químico que exibe as seguintes ca-racterísticas: 1) reage seletivamente com o desejada funcio-nalidade em good rendimento para dar um protegido substratoque é estável ao projected reações para que proteção é dese-jada; 2) é seletivamente removível a partir do protegidosubstrato a rendimento o desejada funcionalidade; e 3) é re-movível em good rendimento por reagentes compatível com ooutras functional grupo(s) presente ou generated em tal pro-jected reações. Exemplos de adequados grupo protetores podemser encontrados em Greene et al. (1991) Protective Groups inOrganic Synthesis, 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., NovaYork). Uma série de grupos carboxila protetores bem conheci-dos pode ser usada e a metodologia escolhida para anexar ogrupo protetor dependerá da escolha do grupo protetor a serusado como seria bem entendido por alguém versado na técnica
Em uma modalidade, o grupo protetor é um grupo alquila pro-tetor para formar o éter. Este pode ser produzido em uma sé-rie de formas, entretanto é tipicamente descoberto que elespode ser prontamente conseguidos através de reação do ácidolivre com um álcool sob condições acídicas. Um exemplo de umálcool adequado para este fim é o metanol, entretanto outrosálcoois assim como o etanol, propanol, butanol e similarestambém podem ser usados.
A seqüência reacional detalhada acima também tiravantagem de um grupo de saída adequadamente posicionado nomaterial de partida para facilitar a reação com a amina em(b). Um grupo de saída é um grupo químico que é prontamentedeslocado pelo fração química de entrada desejada. Do mesmomodo, em qualquer situação a escolha do grupo de saída de-penderá da capacidade do grupo particular a ser deslocadopela fração química de entrada. Grupos de saída adequadossão bem conhecidos na técnica, veja por exemplo, "AdvancedOrganic Chemistry" Jerry March 4a Ed. pág. 351-357, Oak Wickand Sons NY (1997). Exemplos de grupos de saida adequadosincluem, mas são não limitados a, halogênio, alcóxi (assimcomo etóxi, metóxi), sulfonilóxi, arilsulfonila opcionalmen-te substituída e similares. Exemplos específicos incluemcloro, iodo, bromo, flúor, etóxi, metóxi, metonsulfonila,triflato e similares. É preferido que o grupo de saída sejatanto cloro ou bromo. 0 deslocamento do grupo de saída é ti-picamente realizado por reação do composto contendo o grupode saída com um nucleófilo assim como uma amina que se sub-mete nucleofílica aromático substituição para deslocar ogrupo de saída. Isto tipicamente envolve a reação do compos-to contendo o grupo de saída em um solvente não interferentecom um excesso de amina. 0 amina pode variar e é tipicamenteescolhida para fornecer o apropriados substituição padrãoapós deslocamento do grupo de saída. A reação de substitui-ção também pode ser catalisada por qualquer de uma série decatalisadores bem conhecidos na técnica assim como paládio,cobre e similares.
Em algumas modalidades pode ser desejado a entãoainda funcionalizar o grupo R1 introduzido no deslocamentotanto neste estágio ou em um estágio posterior na síntese.Isto pode ser conseguido de uma série de formas dependendoda exata funcionalidade do grupo R1 introduzido. Por exemplo,se o grupo R1 contém um grupo NH então pode ser ainda reagi-do com outros agentes para acrescentar funcionalidades adi-cionais. Por exemplo, pode ser reagido com um ácido, um cio-reto de ácido ou um anidrido ácido sob condições padrão paraintroduzir uma ligação amida. Alternativamente, pode ser re-agido com um aldeido sob condições redutivas (aminação redu-tiva) para formar uma alquilamina (via a imina). Alternati-vãmente, pode ser reagido com um agente de alquilação assimcomo um haleto de alquila para produzir a correspondente al-quilada amina. A amina pode também ser reagida com um clore-to de sulfonil arila ou alquila para introduzir um gruposulfonil arila ou alquila na amina. Pode ser também que aamina introduzida esteja em uma forma protegida em cujo casoo grupo protetor amina pode precisar ser removido sob condi-ções padrão antes das modificações discutidas acima seremrealizadas. Se isto é feito, o grupo protetor é tipicamenteremovido sob condições padrão (dependendo da natureza exatado grupo protetor) e então reagido como discutido acima.
A seqüência reacional também envolve uma reduçãodo grupo nitro. A redução do grupo nitro pode ser realizadausando-se qualquer técnica bem conhecida na técnica. Por e-xemplo, pode ser reduzido usando fortes agentes redutoresassim como LiAlH4 ou NaBH4 (tipicamente em um solvente alco-ólico). Pode também ser conseguido por reação com trifenilfosfina em água ou por reação com SnCl2 ou Zn (tipicamenteem um solvente alcoólico ou ácido acético ou uma combinaçãodos mesmos) . A redução pode ser conduzida em qualquer sol-vente adequado embora seja conduzida tipicamente em um sol-vente hidroxilico assim como metanol ou etanol na presençade ácido acético.
O processo então envolve tipicamente a reação dafração nitro reduzida com um grupo carboxila ou um aldeidopara produzir um produto que é então ciclisado para produziro produto ciclisado. Isto envolve tipicamente a adição deuma quantidade estequiométrica do grupo carboxila ou o alde-ido a uma solução de di-amina sob condições reacionais ade-quadas. Estas condições tipicamente induzem a desidrataçãodo produto reacional assim como aparelho de Dean-e-Stark oua presença de um agente de acoplamento assim como DCC.
A redução da fração nitro para produzir um produtoreduzido e a reação do produto reduzido com uma fração car-bonila (ácido ou aldeido) seguido por ciclisação intramole-cular pode ser realizada de um modo seqüencial ou elas podemser realizadas simultaneamente em uma operação em um reator.
A sintese envolve a conversão dos compostos assimformados nos compostos da invenção. Isto pode ser realizadode uma série de formas mas é o mais convenientemente conse-guido por reação com cloridrato de hidroxilamina para produ-zir o ácido hidroxâmico livre. A entrada a outras espéciesde ácido hidroxâmico no escopo da invenção pode ser pronta-mente conseguida através do uso de diferentes derivados dehidroxilamina.
Em uma outra modalidade, o método de sintese decompostos de fórmula I como definido acima
<formula>formula see original document page 89</formula>
Fórmula Iinclui: (a) fornecer um aldeido de fórmula (Bl)
<formula>formula see original document page 90</formula>
(b) submeter o aldeido à reação com um agente de
olefinação apropriadamente substituído para produzir um com-posto de fórmula (B2)
<formula>formula see original document page 90</formula>
(c) converter o composto a um composto de fórmula I.
Esta seqüência emprega uma olefinação para intro-duzir a funcionalidade desejada ao anel de seis membros. Oagente de olefinação usado pode ser qualquer agente de ole-finação bem conhecido na técnica. Em uma modalidade, o agen-te de olefinação é um reagente de Wittig (uma ilida fosforo-sa ou fosforosano). Os reagentes desse tipo são prontamenteacessíveis por reação de um sal de fosfônio com uma base. Emuma outra modalidade, o agente de olefinação é um reagentede Horner Emmons ou Wadsworth Emmons que é um ilida fosfona-da (RO)2P(O)-CH2R que pode ser prontamente conseguida atra-vés da reação de Arbuzov. Em cada um destes casos a reação érealizada sob condições padrão. A seleção sensata do reagen-te permite uma ampla variedade de produtos a ser conseguida.
Como com a seqüência anterior o produto é entãoconvertido aos compostos da invenção usando as técnicas des-critas acima.
O aldeido usado como o material de partida na se-qüência descrita acima pode ser fornecido usando qualquermetodologia bem conhecida na técnica. Em uma modalidade, oaldeido é produzido por
(1) fornecimento de um composto de fórmula (B3)como descrito acima
<formula>formula see original document page 91</formula>
(2) conversão do composto ao aldeido.
O composto (B5) pode ser convertido ao aldeido a-través de uma variedade de técnicas bem conhecidos na técni-ca. Em uma modalidade, a conversão inclui primeiro reduzir ogrupo carboxila protegido ao álcool seguido por oxidação doálcool. A redução do grupo carboxila pode ser realizado u-sando qualquer técnica bem conhecida na técnica. Por exemplo,podem incluir o tratamento do grupo carboxila protegido comum agente redutor forte assim como DIBAL, LiAlH4, LiBH4, bo-ridrato de litio trimetila, BH3-SMe2 (em THF em refluxo) etrietoxisilano em um solvente não-interferente. Alternativa-mente, ao invés de reduzir o grupo carboxila protegido to-talmente ao álcool, ele pode ser seletivamente reduzido di-retamente ao aldeido usando condições padrão.
Uma vez que o álcool tenha sido obtido, ele podeser oxidado ao aldeido usando uma série de técnicas bem co-nhecidos na técnica. Isto pode envolver a reação do álcoolcom oxidantes assim como ácido dicromato, KMnO4, Br2, MnO2,tetróxido de rutênio e similares. A reação pode também serrealizada pelo uso de reagente de Jones. A conversão podetambém ser realizada por desidrogenação catalitica ou porreação com agentes assim como N- bromosuccinimida ou compos-tos relacionados. Essas condições de oxidação são tipicamen-te realizadas sob condições padrão.
0 composto de fórmula (B5) pode ser fornecido emqualquer modo bem conhecido na técnica. Em uma modalidade,fornecer o composto de fórmula (B5) inclui (1) fornecer umcomposto de fórmula (B4)
<formula>formula see original document page 92</formula>
(2) reduzir o grupo nitro;
(3) reagir o produto reduzido com um composto defórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar oproduto assim produzido para produzir (B5).
A redução do composto nitro e a reação do produtoreduzido assim produzido seguida por ciclisação são tipica-mente realizadas usando as metodologias como discutido acima.
0 fornecimento de um composto de fórmula (B4) ge-ralmente inclui (1) fornecer um composto de fórmula (B3):
<formula>formula see original document page 93</formula>
(2) deslocar o grupo de saída com uma amina defórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (B4) : areação do amina para deslocar o grupo de saída tipicamenteocorre na presença de uma base. Qualquer base adequada podeser usada com exemplos de bases adequadas incluindo aminasterciárias com impedimento estérico, carbonatos de metaisalcalinos terrosos e qualquer base inorgânica, que seja com-patível com grupo carboxílico protegido por meio de Exemplo.Bases específicas incluem carbonato de sódio, bicarbonato desódio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um mé-todo de síntese de compostos de fórmula I como definido aci-ma
<formula>formula see original document page 93</formula>
(a) fornecer um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 93</formula>(b) converter o composto de fórmula (Cl) a um com-posto de fórmula (C2);
<formula>formula see original document page 94</formula>
(c) converter o composto a um composto de fórmula I.
A conversão do composto de fórmula (Cl) a um com-posto de fórmula (C2) pode ser realizada usando-se qualquerde uma ampla faixa de condições bem conhecidas na técnica.Em geral qualquer reação de substituição aromática eletrofí-Lica pode ser usada para introduzir a funcionalidade deseja-da. Um exemplo de uma reação adequada é uma reação de Heck.
O composto de fórmula (C1) pode ser fornecido por(1) fornecendo-se um composto de fórmula (C4) e convertendo-se um composto de fórmula (C4) a um composto de fórmula (Cl).Isso tipicamente envolve (a4) a redução do grupo nitro paraproduzir um produto reduzido e reagir o produto reduzido comum composto de fórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHOseguido por ciclisação intramolecular do produto assim pro-duzido para produzir um composto de fórmula (Cl). Estes pro-cessos são tipicamente realizados usando-se a metodologiacomo discutido acima.
O composto de fórmula (C4) é tipicamente fornecidofornecendo-se um composto de fórmula (C3):<formula>formula see original document page 95</formula>
e deslocando-se o grupo de saída (L) com uma aminade fórmula R1Nf^ para produzir um composto de fórmula (C4):
<formula>formula see original document page 95</formula>
A reação de deslocamento é tipicamente realizadausando a metodologia como discutido acima.
Os agentes das diversas modalidades podem ser pre-parados usando as vias de reação e esquemas sintéticos comodescrito abaixo, empregando as técnicas disponíveis na téc-nica usando materiais de partida que são prontamente dispo-níveis. A preparação de compostos particulares das modalida-des é descrita em detalhe nos seguintes exemplos, mas o téc-nico reconhecerá que as reações químicas descritas podem serprontamente adaptadas para preparar uma série de outros a-gentes de diversas modalidades. Por exemplo, a síntese decompostos não-exemplifiçados pode ser executada de modo bem-sucedido por modificações aparentes para aqueles versados natécnica, por exemplo, por apropriadamente proteger gruposinterferente, por mudança a outros reagentes adequados co-nhecidos na técnica, ou por fazer modificações de rotina dascondições reacionais. Uma lista de grupo protetores adequa-dos em síntese orgânica pode ser encontrada em T.W. Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wi-ley & Sons, 1991, Alternativamente, outras reações divulga-5 das aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas comotendo aplicabilidade para o preparo de outros compostos dasdiversas modalidades.
Reagentes úteis para sintetizar compostos podemser obtidos ou preparados de acordo com técnicas conhecidasna técnica.
Nos exemplos descrito abaixo, a menos que indicadode outro modo, todas as temperaturas na seguinte descriçãosão em graus Celsius e todas as partes e percentagens sãopor peso, a menos que indicado de outro modo.
Diversos materiais de partida e outros reagentesforam comprados de fornecedores comerciais, assim como Al-drich Chemical Company ou Lancaster Synthesis Ltd., e usadossem purificação adicional, a menos que indicado de outro mo-do. Tetraidrofurano (THF) e N,N-dimetilformamida (DMF) foramcomprados de Aldrich em frascos SureSeal e usados como rece-bidos. Todos os solventes foram purificados pelo uso de mé-todos padrão na técnica, a menos que indicado de outro modo.
As reações determinadas abaixo foram executadassob um positiva pressão de nitrogênio, argônio ou com um tu-bo de secagem, à temperatura ambiente (a menos afirmado quede outro modo), em solventes anidros, e os frascos de reaçãosão ajustados com septo de borracha para a introdução desubstratos e reagentes através de uma seringa. A vidrariafoi seca em forno e/ou seca por aquecimento.
Cromatografia analítica de camada fina foi execu-tada em placas escuras de vidro de silica gel 60 F 254 (EMerck (0,25 mm)) e eluída com as proporções de solvente a- propriadas (v/v). As reações foram analisadas por CCF e ter-minadas como julgado pelo consumo de material de partida.
As placas de CCF foram visualisadas por absorçãoUV ou com um reagente p-anisaldeído em spray ou um reagenteácido fosfomolibdico (Aldrich Chemical, 20wt% em etanol) quefoi activado com calor, ou por marcação em câmara de iodo.Os procedimentos foram tipicamente feitos dobrando-se o vo-lume de reação com o solvente da reação ou solvente de ex-tração e então se lavando com as soluções aquosas indicadasusando 25% por volume do volume de extração (a menos que in-dicado de outro modo). As soluções produto foram secas sobresulfato de sódio anidro antes da filtração, e a evaporaçãodos solventes foi sob pressão reduzida em um evaporador ro-tativo e observadas como solventes removidos a vácuo. Croma-tografia de coluna Flash [Still et al, J. Org. Chem., 43,2923 (1978)] foi conduzida usando Silica gel 60 (Merck KGaA,0,040-0,063 mm, 230-400 mesh ASTM) e uma proporção silicagel:material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1, a menosque afirmado de outro modo. A hidrogenólise foi feita àpressão indicada ou à pressão ambiente.
Os espectros de RMN foram registrados em um espec-tômetro Bruker AVANCE 400 operando a 400 MHz para 1H RMN e100 MHz para 13C-RMN. Os espectros de RMN são obtidos comosoluções de CDCI3 (relatados em ppm), usando clorofórmio co-mo o padrão de referência (7,26 ppm e 77,14 ppm) ou CD3OD(3,3 e 49,3 ppm), ou DMS0-d6 (2,50 e 39,5 ppm) ou um padrãointerno de tetrametilsilano (0,00 ppm) quando apropriado.Outros solventes de RMN foram usados na medida do necessário
Quando multiplicidades de pico são relatadas, as seguintesabreviações são usadas: s = singlete, d = duplete, t = tri-plete, q = quartete, m = multiplete, br = ampliado, dd = du-plete de dupletes, dt = duplete de tripletes. As constantesde acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz.
Os espectros de massa foram obtidos usando-seLC/EM tanto em ESI ou APCI. Nenhum dos pontos de fusão écorrigido.
Todos os produtos finais tiveram mais do que 90%de pureza (por HPLC a comprimentos de onda de 254 nm e/ou220 nm). Condições de HPLC analítico para avaliação da pure-za: Xterra(R) RP18 3,5 μπι 4,6 χ 20mm IS coluna; 2,0 mL/min,gradiente 5-65% B durante 4 min, então 65-95%b durante 1 mine 95%B por mais 0,1 min; Solvente A: H2O com 0,1% ácido tri-fluoracético (TFA); Solvente B: acetonitrila com 0,1% TFA.
Os seguintes exemplos petendem ilustrar as modali-dades divulgadas e não são devem ser considerados como sendolimitações às mesmas, compostos adicionais, outros do queaqueles descritos abaixo, podem ser preparados usando a se-guinte descrição esquema reacional ou variações ou modifica-ções apropriadas dos mesmos.
Síntese
Os esquemas I e II ilustram os procedimentos usa-dos para o preparo de compostos de fórmula Ib, onde XeYsão átomos de hidrogênio, compostos (VII) de fórmula Ia po-dem ser preparados por procedimentos análogos, por exemplo,pelo escolha de materiais de partida apropriados. Por exem-plo, no caso de Z ser -CH=CH- e ligado à posição C5 na fór-mula Ib, tal composto (s) pode ser sintetizado por métodosanálogos ilustrados no Esquema I e II começando com um ácidocinâmico substituído (por exemplo, ácido trans-3-nitro-4-cloro- cinâmico), componente amina apropriada (R1NH2) , com-ponente ácido carboxílico (R2CO2H, Esquema I) ou aldeído(R2CHO, Esquema II), e hidroxilamina ou N-alquila hidroxila-mina apropriadas (NHR3OH onde R3 é definido como acima nafórmula Ia).
Especificamente, os compostos de hidroxamato deFórmula Ib podem ser sintetizados pela via sintética demons-trada no esquema I. Δ reação de ácido trans-4-cloro-3-nitrocinâmico (I) com uma amina R1NH2 na presença de uma ba-se (por exemplo, trietilamina) em um solvente apropriado(por exemplo, dioxano) deu (II). 0 tratamento de (II) em me-tanol sob catálise ácida (por exemplo, ácido sulfúrico) re-sultou em esterificação para fornecer (III). Alternativamen-te, o ácido carboxílico (I) pode ser esterificado a metiléster (Ia) e então o cloreto foi substituído pelo componenteamina apropriado R1NH2 para dar composto (III). 0 grupo ni-tro de (III) pode ser reduzido por agente redutor apropriado(por exemplo, cloreto de estanho (II) ) e a fenilenediaminaresultante (IV) foi acoplada com um ácido R2CO2H para dar aamida (V) que foi em seguida ciclizada em um solvente apro-priado (por exemplo, ácido acético) para dar benzimidazol(VI) (J. Med. Chem. 2001, 44, 1516-1529). os compostos dehidoxamato (VI) foram obtidos a partir de metil éster (VI)por um método sintético conhecido (J. Med. Chem., 2002, 45,753-757).
Esquema I
<formula>formula see original document page 100</formula>
Alternativamente, como mostrado no esquema II, ocomposto (VI) foi preparado pela reação com um componentealdeido apropriado R2CHO na presença de um agente redutor degrupo nitro (por exemplo, cloreto de estanho (II), ou pó dezinco) em um reator (Tetrahedron Letters, 2000, 41, 9871-9874). Ácido fórmico foi usado para preparar o composto (VI)quando R2 =H.
Esquema II<formula>formula see original document page 101</formula>
Em ambos os Esquemas I & II, o anel benzimidazolpode ser construído por uma etapa de ciclização envolvendotanto um aldeido ou um ácido carboxílico. As seguintes eta-pas reacionais 1-4 se referem ao uso de ácido carboxílicopara a ciclização de (IV) através de (V) para formar deriva-dos benzimidazol (VI), seguido pela conversão de éster (VI)ao hidroxamato (VII). Para ciclização em um reator de (III)a (VI), veja os procedimentos como Exemplo 1.
Etapa 1: Redução de grupo nitro
A uma solução pré-agitada de material de partida(III, 1,0 mmol) em 50 mL de co-solvente (ácido acético gla-cial: metanol 2:8), cloreto de Estanho foi acrescentado (5,0mmol) . A solução resultando foi aquecida a 55°C durante anoite e então resfriado à temperatura ambiente. 0 solventefoi removido e a mistura foi neutralizada com bicarbonato desódio a pH 8. O produto bruto foi extraído com diclorometano(20 mL) por três vezes. Os extratos orgânicos foram combina-dos e lavados com água (15 mL) duas vezes e salmoura (15 mL)uma vez e ainda secos sobre Na2SO4 por 1 hora. Foram filtra-dos e concentrados; o produto diamina (IV) foi purificadopor cromatografia flash.
Etapa 2: Formação de Amida
A uma solução pré-agitada de ácido carboxílico(1,1 mmol), produto diamina (IV, 1,0 mmol) e PyBOP (1,1mmol) em 10 mL de diclorometano seco, foi acrescentado DIEA(3,0 mmol) através de um seringa. A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por 4 horas. 0 produto amida(V) foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel.
Etapa 3: Ciclização
O produto amida (V), obtido na etapa 2, foi trata-do com 5 mL de ácido acético glacial, a solução resultandofoi aquecida a 75°C por 24 horas. Após resfriar à ta, o sol-vente foi removido sob vácuo para dar produto (VI) quasequantitativamente.
Etapa 4: Formação de Ácido Hidroxâmico
A uma solução agitada de éster (VI) e NH2OH1HCl(10 equiv.) em MeOH (0,5 M) foi acrescentado solução de NaO-Me (20 equiv.) a -1Q°C. A mistura reacional foi então deixa-da aquecer lentamente à temperatura ambiente. A reação foimonitorada por LC/EM e foi completa em cerca de 15-60 min.IW HCl foi então adicionado lentamente na mistura reacionala 0°C. 0 produto desejado foi separado por HPLC preparativode fase reversa e a frações contendo o produto desejado fo-ram Iiofilizadas. 0 produto hidroxamato (VI) foi obtido comosal TFA (rendimento do isolado varia entre 40 - 70%).
0 esquema III ilustra um outro procedimento alter-nativo usado para o preparo de compostos de fórmula Ib, ondeXeY são átomos de hidrogênio e R2 é selecionado a partirdo grupo R11S(O)R13-, R11S(O)2R13-, R11C(O)N(R12)R13-, RllSO2N(R12)R13-,R11N(R12)C(O)R13-, RllN(R12)SO2R13-, RllN(R12)C(O)N(R12)R13- e he-teroalquila. Por exemplo, no caso de Z ser -CH=CH- e ligadona posição C5 na fórmula Ib, tal composto (s) (XIII) pode sersintetizado por métodos análogos ilustrados no esquemas I &começando com apropriados (III), aminoácidos protegido porFmoc apropriados, cloretos ácidos ou aldeidos apropriados, ehidroxilamina.
Esquema III
<formula>formula see original document page 103</formula>
Mais especificamente, por exemplo, os compostos dehidoxamato de Fórmula Ib, onde XeY são átomos de hidrogê-nio, R2 é selecionado a partir do grupo R11S(O)R13-,R11S (O) 2R13-, R11C(O)N(R12)R13-, RllSO2N(R12)R13-, R11N(R12)C(O)R13-,RllN(R12)SO2R13-, RllN(R12)C(O)N(R12)R13- e heteroalquila; e Z éligada a posição C5, pode ser sintetizado pela via sintéticademonstrada no esquema III. 0 intermediário (III) apropriadofoi reduzido com cloreto de estanho às diaminas correspon-dentes (IV). A reação de acoplamento com aminoácidos prote-gidos protegidos por Fmoc na presença de PyBOP deu o(s) pro-duto(s) de acoplamento (VIII) e/ou (IX). Sem separação adi-cional, (VIII) e/ou (IX) foram submetidos à ciclização sobcondições ácidas e renderam benzimidiazol (X). 0 intermediá-rio chave (XI) pode ser obtido pelo tratamento de (X) com20% piperidina. Tratamento de (XI) com um cloreto ácido a-propriados ou um cloreto de sulfonila apropriado deu (XII) eos compostos alvo (XIII) foram obtidos pelo uso de métodosimilar descrito no esquema I.
Quando (XI) foi reagido com um aldeido apropriadosob condições de redução (NaBH (OAc) 3/CH3C02H) , (XIV) foi ob-tido e pode ser transformado ao derivados de hidroxamatocorrespondente (XV) pelos mesmo métodos descritos acima.
0 esquema IV ilustra algumas reações para aindamodificar a cadeia lateral R1. Se a cadeia lateral R1 con-tained um grupo protetor assim como Boc em composto (VIal),poderia ser removido antes converter ao ácido hidroxâmicofinal (VIIa). 0 intermediário (VIa) poderia ser modificadopor acilação, alquilação redutiva, alquilação ou sulfonila-ção para formar novos análogos (VIIb, VIIc, VIId e VIIe) a-través de novos intermediários (VIb, VIc, VId e VIe). Os mé-todos descritos acima foram também aplicados a R1=heterociclos, por exemplo, R1=N-Boc-piperidin-3-ila, N-Boc-piperidin-4-ila e N-Boc-pirrolidin-3-ila.
Esquema IV
<formula>formula see original document page 105</formula>
O esquema V ilustra alguns métodos alternativospara preparar (VIa) e (VIc) . A amina primária (IIa2) foipreparada tanto a partir de (Ia) como via (IIIal). A deriva-tização do grupo amina (por exemplo, aminação redutiva) po-deria ser executada tanto a partir de (IIIa2) ou (VIa2) . Osprodutos, ou seja, (IIIa2-l) e (VIa2-l), poderiam ser aindaderivatizados (por exemplo, aminação redutiva do amina se-cundária) .Esquema V
<formula>formula see original document page 106</formula>
Os esquemas VI e VII ilustram alguns métodos al-ternativos para preparar (VI) pela formação do anel benzimi-dazol primeiro e introduzindo a ligação dupla posteriormente
Em Esquema VI, composto (XVI) foi reagido com umaamina R1NH2 na presença de uma base (por exemplo, trietila-mina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano) paradar (XVII). 0 anel benzimidazol (XVIII) foi formado pela re-ação de composto (XVII) com aldeido R2CHO na presença de umagente redutor de grupo nitro (por exemplo, cloreto de esta-nho (II), pó de zinco ou outros agentes redutores apropria-dos) em um reator. 0 éster (XVIII) foi convertido ao aldeido(XX) através de um processo de redução e oxidação. Finalmen-te, (VI) foi obtido pela reação do aldeido (XX) com um rea-gente de Wittig ou Wittig-Horner.Esquema VI
<formula>formula see original document page 107</formula>
No Esquema VII, o composto (XXI) foi reagido comuma amina R1NH2 na presença de uma base (por exemplo, trie-tilamina) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano)para dar (XXII). 0 anel benzimidazol (XXIII) foi formado pe-la reação de composto (XXII) com aldeido R2CHO na presençade um agente redutor de grupo nitro (por exemplo, cloreto deestanho (II), pó de zinco ou outras apropriados agente redu-tor) em um reator. Finalmente, o brometo (XXIII) foi conver-tido a (VI) sob a condição de reação de Heck.
Esquema VII<formula>formula see original document page 108</formula>
As seguintes preparações e exemplos são dados parapermitir que aqueles versados na técnica entendam mais cla-ramente e pratiquem a matéria dos mesmos. Eles não deveriamser considerados como limitantes do escopo da divulgação,mas meramente como sendo ilutrativos e representativos dosmesmos.
Preparação de intermediários III
0 Composto (III) foi preparado tanto a partir de(I) através de (II) como a partir de (I) através de (Ia)(Esquema I e V) . os seguintes são exemplos de (III) .
Intermediário 1
Metil éster de ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico
Uma mistura de metil éster de ácido 3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-acrílico (Ia, 0,658 g, 2,72 mmol), N,N-dimetiletilenediamina (0,90 mL, 8,20 mmol) e trietilamina(1,2 mL, 8,6 mmol) em dioxano (20 mL) foi aquecida a 80°Cpor 5h. A solução foi evaporada e o resíduo foi acrescentadoDCM e aquoso Na2CO3. Os extratos de DCM (x3) foram concen-trados e o resíduo foi acrescentado EtOAc-hexano. 0 sólidovermelho resultante foi filtrado para dar o composto título(0,672 g, 84,2%). Pureza HPLC a 254 nm: 99,2%, tR =1,59 min.LCMS (ESI) m/z: 294 ([M + H]+). 1H RMN (CDCl3 + CD3OD) δ 8,21(1H, d, J =2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J =9,0, 2,1 Hz), 7,48 (1H,d, J =16,0 Hz), 6,81 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,20 (1H, d, J=15,9 Hz), 3,70 (3H, s), 3,34 (2H, t, J =6,5 Hz), 2,56 (2H,t, J =6,4 Hz), 2,23 (6H, s); 13C RMN (CDCl3 + CD3OD) δ 167,3,145,4, 142,6, 134,0, 131,1, 127,1, 121,3, 114,8, 114,0, 56,7,51,1, 44,6, 40,1.
Intermediário 2
Metil éster de ácido 3-[4-(2-Dietilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico.
Sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 322 ([M + H]+). 1HRMN (CDCl3) δ 8,73 (1H, t-como, J =4,3 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J =9,2, 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,85 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,29 (1H, d, J =15,9 Hz),3,80 (3H, s), 3,35 (2H, td, J =5,4,6,0 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,59 (4H, q, J =7,1 Hz), 1,07 (6H, t, J =7,1 Hz).
Intermediário 3
Metil éster de ácido 3-[4-(2-Etilamino-etilamino) -3-nitro-fenila]-acrílico
Sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z: 294 ([M + H]+). 1HRMN (DMSO-c/6) δ 8,49 (1H, t, J =6,1 Hz), 8,35 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J =9,1, 1,9 Hz), 7,62 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,20 (1H, d, J =9,1 Hz), 6,52 (1H, d, J =16,0 Hz),3,75 (2H, td, J =6,5, 6,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,93 (4H, q, J =7,2 Hz), 1,17 (6H, t, J =7,2 Hz).
Intermediário 4
Metil éster de ácido 3-[4-(2-lsopropilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico
Sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z: 308 ([M + H]+). 1HRMN (DMSO-c/6) δ 8,58 (1 Η, t, J =5,6 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J =9,1, 1,9 Hz), 7,60 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,14 (1H, d, J =9,2 Hz), 6,49 (1H, d, J =16,0 Hz),3,70 (3H, s) , 3,56 (2H, mascarado por pico de água, identi-ficados por COSY), 3,10 (1H, septeto, J =6,4 Hz), 2,94 (2H,t, J =6,2 Hz), 1,10 (6H, d, J =6,4 Hz).
Intermediário 5
Metil éster de ácido 3- [4- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico.
Sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z: 336 ([M + H]+). 1HRMN (CDCl3) δ 9,73 (1H, br s ou t), 8,33 (1H, d, J =2,0 Hz),7,60 (1H, dd, J =8,9, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J =16,1 Hz),6,88 (1H, d, J =9,1 Hz), 6,28 (1H, d, J =15,9 Hz), 3,80 (3H,s), 3,21 (2H, d, J =4,6 Hz), 2,36 (2H, s), 2,34 (6H, s) ,1,04 (6H, s).
Intermediário 6
Metil éster de ácido 3- [4- (2- Diisopropilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico
Sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 350 ([M + H]+). 1HRMN (CDCl3) δ 8,76 (1H, t-como, J =4,3 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J =8,3, 2,7 Hz), 7,58 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,85 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,29 (1H, d, J =15,9 Hz),3,79 (3H, s), 3,31 (2H, td, J =5,3, 6,1 Hz), 3,08 (2H, sep-teto, J =6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J =6,2 Hz), 1,07 (12H, d, J= 6, 6 Hz) .
Intermediário 7Metil éster de ácido 3-[4-(2-Metilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico
Sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z: 280 ([M + H]+). 1HRMN (CDCl3) δ 8,54 (1H, t-como, J =4,2 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,63 (1H, dd, J =9,0, 2,2 Hz). 7,59 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,90 (1H, d, J =9,0 Hz), 6,31 (1H, d, J =15,9 Hz),3,80 (3H, s), 3,45 (2H, td, J =5,8, 5,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,50 (3H, s).
Intermediário 8
Metil éster de ácido 3-[ 4-(2-terc-Butoxicarboni-lamino-etilamino)-3-nitro-fenil]-acrílico (IIIal)
Etapa 1:
Uma suspensão de ácido trans-4-cloro-3-nitrocinámico(I, 5, 057 g, 22,22 mmol) em MeOH (40 mL) e DCM (20 mL) foiagitada e resfriada em um banho de gelo seco/acetona. SOCl2(1,0 mL, 13,8 mmol) foi acrescentado à mistura acima. 0 ba-nho de gelo seco foi removido, então a mistura foi aquecidaà temperatura ambiente e agitada a 40°C até a reação comple-ta. A solução foi evaporada à secura a um sólido amarelo o-paco (5,364 g, 99,9%). Pureza HPLC a 254 nm: 99,5%; tR =2,96min. LCMS (ESI) m/z: 210 e 212 (sinal muito fraco, [M+H-MeOH] +).
Etapa 2:
Uma mistura de metil éster de ácido 3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-acrílico (Ia, 0,243 g, 1,00 mmol), N-Boc-etilenediamina (0,316 mL, 2,0 mmol) e trietilamina (0,50 mL,3,59 mmoL) em dioxano (7 mL) foi aquecida a 80°C por aproxi-madamente 80 h. A solução foi evaporada e o resíduo foi a-crescentado MeOH. O resultante sólido foi filtrado e lavadocom MeOH. Metil éster de ácido 3-[4-(2-terc-Butoxicarboni-r lamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico (IIIal) foi obti-do como sólido amarelo claro (0,193 g, 52,6%). Pureza HPLC a254 nm: 96,0-98,1%; tR =3,27 min. LCMS (ESI) m/z: 366 ([M +H]+), 310 (M+H-56), 266 (M+H-Boc). 1H RMN (CDCl3) δ 8,41 (1 Η,br t similar, NHAr), 8,31 (1H, d, J =1,8 Hz), 7,63 (1H, dd,J =9,0, 1,7 Hz), 7,57 (1H, d, J =16,0 Hz), 6,98 (1 H, d, J=8,9 Hz), 6,30 (1H, d, J =15,9 Hz), 3,80 (3H, s) , 3,52 (2H,m) , 3,45 (2H, m) , 1,45 (9H, s); 13C RMN (CDCl3) δ 166,9,155,7, 145,8, 142,3, 134,1, 131,5, 127,1, 121,8, 115,4,113,9, 79,5, 51,2, 42,7, 39,1, 27,9.
Intermediário 9
Metil éster de ácido 3-[4-(2-Amino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico (IIIa2)
Método 1:
Remover grupo protetor Boc a partir de (IIIaI) sobcondição acídica: 1) HCl/MeOH; 2) TFA/DCM.
Método 2:
Ao éster (Ia, 2,47 g, 10,2 mmol) em dioxano (102mL, 0,1 M) foi acrescentada etilenediamina (Merck. Produtono. 8,00947, 2,04 mL, 30,6 mmol) seguido por trietilamina(2,8 mL, 20,47 mmol). A mistura resultante foi aquecida a90°C e agitada por 20 horas. 0 término da reação foi confir-mado pelo uso de HPLC (onde o produto IIIa2 tR =1,6 min, ma-terial de partida Ia tR =3,1 min). Com o término, o solventefoi removido e o bruto foi dissolvido em DCM. A solução foilavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. 0filtrado após remoção do solvente deu o composto titulo III-a2, Rendimento = 98 %, LCMS m/z: 266 ([M+H]+).
Exemplo 1
Preparação de 3- [1- (3- Dimetilamino-2,2-dimetil-propil) -2- (2, 2-dimetil-propil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (1)
0 composto titulo (1) foi preparado de acordo comEsquema 1 e II, pelo uso de materiais de partida apropriados.
Etapa 1:
A uma solução pré-agitada de ácido trans-4-cloro-3-nitrocinâmico (I, llg, 48 mmol) em dioxano (200 mL) foiacrescentada trietilamina (20 mL, 126 mmol), seguido por 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamina (20 mL, 143 mmol). Amistura reacional foi deixada agitar a 100°C por 1-2 diasaté que todo o material de partida foi totalmente convertido.
Então, o solvente foi removido sob vácuo seguido pela adiçãode H2O (250 mL) para dissolver o resíduo. HCl concentradofoi acrescentado até pH = 1 com precipitação laranja. A sus-pensão foi filtrada e o resíduo foi lavado com H2O diversasvezes para obter (II) como sólido laranja (13 g, 84%) . LCMS(ESI) m/z: 322 ([M+H]+).
Etapa 2:
0 composto (II, 13 g, 40,5 mmol) foi dissolvido emMeOH (250 mL.) seguido pela adição de concentrado H2SO4 (5mL). A mistura reacional foi deixada agitar a 80°C por 18 h.O solvente foi removido sob vácuo e H2O (250 mL) foi acres-centado para dissolver o resíduo. Na2CO3 foi acrescentadoaté pH = 8-9, em seguida, MeOH foi acrescentado e agitadopor 1 hora. Então, a suspensão foi filtrada sob vácuo e oresíduo foi lavado com H2O diversas vezes para obter éster(III) como sólido laranja (10 g, 74%). LCMS (ESI) m/z: 336( [M+H] +) .
Etapa 3:
A uma solução agitada de éster (III, 1 equiv) eSnCl2*2H20 (5 equiv) em AcOH e MeOH (0,2 M, 1:9 mistura) foiacrescentado 3,3-dimetil butiraldeído (1,5 equiv). A misturaresultante foi aquecida a 45°C com agitação. 0 progresso dareação foi monitorado por LC/EM. Quando a reação foi comple-ta, o solvente foi removido sob pressão reduzida a 30-35°C.Ao resíduo resultante, 20 mL de água e 20 mL de acetato deetiia foram adicionados à temperatura ambiente, o valor depH da mistura foi cuidadosamente ajustado a 9-10 por adiçãode concentrado NH3-H2O. a mistura foi agitada por meia hora,seguido por centrifugação se necessário para separadar a or-gânica camada. A orgânica camada foi coletada. A fase aquosae o resíduo (precipitado sólido oleoso) foram extraídos ou-tras 3 vezes mais com acetato de etila como descrito acima.
O conteúdo orgânica combinado foi seco sobre sulfato de só-dio, filtrado e evaporado à secura. 0 resultante resíduo o-leoso foi purificado por cromatografia de coluna Flash (ren-dimento isolado de produto ciclizado (VI) varia entre 50-90%). LCMS (ESI) m/z: 386 ([M+H]+).
Etapa 4:
A uma solução agitada de éster (VI) e NH2OH-HCl(10 equiv.) em MeOH (0,5M) foi acrescentado NaOMe (20 e-quiv.) a-780C. A mistura reacional foi então deixada aquecerlentamente à temperatura ambiente, a reação foi monitoradapor LC/EM e foi completa em cerca de 15 min. HCl IN foi en-tão adicionado lentamente na mistura reacional a 0°C. 0 pro-duto desejado foi separado por HPLC preparativo e a fraçõescontendo o produto desejado foram Iiofilizadas. 0 produto(VII) foi obtido como sal TFA (o rendimento isolado variaentre 40-70%). Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR =0,78 min.LCMS (ESI) m/z: 387 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-c/e) δ 1,05 (15H,s), 2,91 (6H, s), 2,92 (2H, s), 3,32 (2H, bs), 4,35 (2H, s) ,6,49 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,56 (1H, d, J =9,0 Hz), 7,61 (1H,d, J =15,76 Hz), 7,83 (1H, d, J =9,0 Hz), 7,85 (1H, s) , 9,22(1H, bs), 10,72 (1H, bs); 13C RMN (DMSO-c/6) δ 162,6, 154,2,138,0, 135,3 (br), 134,7, 131,5, 122,8, 119,2, 115,2, 114,0,66,5, 51,1, 46,7, 38,4, 38,3, 33,6, 29,1, 22,8.
Exemplo 2
Preparação de 3-[1-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-isopropil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (2) O composto titulo (2) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de ma-teriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%,tR =0,54 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0d6)1,05 (6H, s), 1,40 (6H, d, J =6,36 Hz), 2,92 (6H, s), 3,36(2H, s), 3,58 (1H, m, J =6,4 Hz), 4,44 (2H, s), 6,55 (1H, d,J =15,8 Hz), 7,63 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,66 (1H, d, J =8,7Hz), 7,95 (1H, d, J =8,7 Hz), 7,90 (1H, s), 9,71 (1H, bs) ,10, 80 (1H, bs) .
Exemplo 3
Preparação de 3- [2-butil-l- ( 3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida(3) 0 composto titulo (3) foi preparado de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materiaisde partida apropriados. Rendimento: 7 4 mg como sal TFA. Pu-reza HPLC a 254 nm: 99,0%, tR =0,89 min. LCMS (ESI) m/z: 373([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,99 (1H, d, J =8,8 Hz), 7,84(1H, s), 7,72 (1H, d, J =8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J =15,8 Hz),6,53 (1H, d, J =15,7 Hz), 4,55 (2H, s), 3,43 (2H, s), 3,24(2H, sobreposto com CD2H0D), 3,00 (6H, s), 1,90 (2H, penteto,J =7,2 Hz), 1,49 (2H, m), 1,21 (6H, s), 0,98 (3H, t, J =7,3Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 165,5 (br), 158, 2, 139, 8, 135, 3, 135, 1,132,4, 126,4, 120,6 (br), 115,6, 114,3, 68,7, 53,5, 47,8(Mex2), 39,5, 29,9, 27,2, 23,6 (Mex2), 23,3, 13,9.
Exemplo 4
Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-(2-metilsulfanil-etil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (4)
O composto titulo (4) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Rendimento: 17 mg como sal TFA.
Pureza HPLC a 254 nm: 96,2%, tR =0,75 min. LCMS (ESI) m/z:391 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (1H, d, J =8,3 Hz),7,92 (1H, s), 7,80 (1H, d, J =8,7 Hz), 7,69 (1H, d, J =15,8Hz), 6,60 (1H, d, J =15,8 Hz), 4,49 (2H, s), 3,50 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,37 (2H, s), 3,03 (2H, t, J =7,2 Hz), 2,95 (6H,s), 2,18 (3H, s), 1,25 (6H, s); 13C RMN (CD3OD) δ 163,7,154,6, 138,2, 133,9, 132,8, 132,5, 124,1, 118,2, 113,3,113, 2, 66, 7, 51, 5, 45, 9 (Mex2), 37,6, 29, 9, 26,2, 21,7(Mex2), 13,7.
Exemplo 5
Preparação de 3- [1- (3- Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-isobutil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrila-mida (6)
0 composto título (6) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,2%, tR=0,82 min. LCMS (ESI) m/z: 373 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-c/6) :10,80 (1H, s), 9,47 (1H, s), 7,93 (1 H, s), 7,90 (1 H, d,J =6,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J =7,4 Hz), 7,62 (1 H, 6, J =15,5Hz), 6,54 (1 Hf d, J =15,8 Hz), 4,39 (2H, s), 3,33 (2H, s),2,97 (2H, d, J =7,26 Hz), 2,92 (6H, s), 2,35 (1H, qn) , 1,09(6H, s), 0,97 (6H, d, J =6,6 Hz).
Exemplo 6
Preparação de 3-[1-(2-Dietilamino-etil)-2-isobutil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (7)
O composto título (7) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,0%, tR= 0,56 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ([M+H]+). 1H RMN (DMSOd6): δ10,81 (1 Η, s), 10,13 (1 Η, s), 7,90 (1 Η, s), 7,81 (1 Η, d,J =8,5 Hz), 7,66 (1 Η, 6, J =8,6 Hz), 7,61 (1 Η, 6, J =15,8Hz), 6,53 (1Η, 6, J =15,8 Hz), 4,72 (2Η, t, J =7,8 Hz), 3,30(2H, d), 2,93 (2H, 6, J =7,2 Hz), 2,27 (1 Η, m), 1,24 (6H, t,J =7,2 Hz), 0,97 (6H, d, J =6,6 Hz) 13C RMN (DMSO-c/6) δ162,7, 158,5, 158,2, 155,2, 138,4, 133,9, 131,0, 123,0,118,6, 116,0, 111,6, 48,8, 46,8, 34,1, 27,1, 22,2, 8,5.Exemplo 7
Preparação de 3- [2- butil-1-(2-dietilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (8)
O composto titulo (8) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Rendimento: 61 mg (20% em duasetapas) como sal TFA. Pureza HPLC a 254 nm: 98,1%, tR =0,59min. LCMS (ESI) m/z: 359 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,94 (1Η, d, J =8,6 Hz), 7,85 (1 Η, s) , 7,76 (1 Η, d, J =8,5 Hz),7,50 (1H, d, J =15,7 Hz), 6,49 (1H, d, J =15,7 Hz), 4,96 (2H,sobreposto com DHO, identificados por COSY) , 3,69 (2H, t-como, J =7,6 Hz), 3,44 (4H, q, J =7,6 Hz), 3,26 (2H, t, J=7,9 Hz), 1,94 (2H, penteto, J =7,-5 Hz), 1,57 (2H, m) , 1,40(6H, t, J =7,2 Hz), 1,05 (3H, t, J =7,3 Hz); 13C RMN (CD3OD)δ 165,5, 157,7, 140,0, 134,8, 134,0, 133,8, 126>5, 119,9,115, 1, 113, 6, 50,2, 48, 7 (2C) , 40, 5, 29, 4, 26, 6, 23, 3, 13, 9,8,9 (2C) . (TFA pico 163, 4, 163, 0, 162, 7, 162, 3; 122,3, 119,5,116, 6) .
O sal dicloridrato de 8 foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 50, Etapa 4 e 5,pelo uso de materiais de partida apropriados. 1H RMN (DMSO-afe) δ 11,79 (brs, 1 Η), 10,92 (very br s, 1H) , 8,18 (1H, d,J =8,6 Hz), 7,97 (1H, s), 7,79 (1H, d, J =8,6 Hz), 7,64 (1H,d, J =15,8 Hz), 6,65 (1H, d, J =15,8 Hz), 5,01 (2H, t-como,J =7,7 Hz), 3,48 (2H, m) , 3,30-3,19 (6H, m), 1,87 (2H, pen-teto, J =7,8 Hz), 1,47 (2H, sexteto, J =7,5 Hz), 1,29 (6H, t,J =7,2 Hz), 0, 97 (3H, t, J =7,3 Hz); 13C RMN (DMS0-d6) δ162,3, 156,0, 137,3 (CH), 132,8, 132,3, 132,0 (br, identifi-cados por HMBC), 124,7 (CH) , 120,2 (CH), 113,1 (2xCH), 48,2,46,3, 39,0, 28,1, 25,0, 21,7, 13,6, 8,3.
Exemplo 8
Preparação de 3- [2- but-3-inil-l-(3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrila-mida (9)
O composto titulo (9) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,3 %; tR=0,52 min; LCMS (ESI) m/z: 369 ([M +H]+). 1H RMN (DMSO-c/6)δ 9,49 (brs, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 2H), 6,52(d, J =15,79 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,26 (t, J=7,24 Hz, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,88 (t, J =2,54 Hz, 1 Η) , 2,81(dt, J =2, 48, 7, 70 Hz, 2H) , 1,09 (s, 6H) ; 13C RMN (DMSO-cfe)δ 162,8, 155,3, 138,4, 138,0, 135,9, 130,5, 122,3, 118,4,117,8, 116, 4, 114, 9, 112, 9, 111, 9, 82, 8, 72, 3, 66, 9, 50, 9,46,7, 25,8, 22,8, 16,2.
Exemplo 9
Preparação de 3-[2-but-3-enil-l-(3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrila-mida (10)
0 composto titulo (10) foi preparado de acordo comprocedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99 %; tR=0, 80 min; LCMS (ESI) m/z: 371 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ7,95 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J =8,8 Hz,1H), 7,63 (d, J =15,8 Hz, 1H) , 6,54 (d, J =15,8 Hz, 1H) ,5,94-5,84 (m, 1H), 5,10 (dd, J =1,4, 17,1 Hz, 1H), 5,03 (dd,J =1,1, 10,2 Hz, 1Η), 4,51 (s, 2Η) , 3,40 (s, 2Η), 3,32 (t, J= 7,6 Hz, 2Η) , 2,99 (s, 6Η) , 2,66 (q, J =7,5 Hz, 2Η) , 1,19 (s,6Η) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165, 7, 157, 6, 140, 2, 136,3, 135, 9,134,7, 134,5, 125,9, 120,2, 117,9, 115,2, 103,6, 68,8, 53,4,39,6, 32,0, 27,2, 23,7.
Exemplo 10
Preparação de 3- [2- but-3-enil-l- (2-dietilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (11)
O composto título (11) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 99,4 %; tR =0,52 min; LCMS(ESI) m/z: 357 ([M+H]+l). 1H RMN (CD3OD) δ 7,94 (d, J =8,7 Hz,
1 Η) , 7,81 (s, 1H) , 7,73 (d, J =8,-3 Hz, 1 Η) , 7,50 (d, J= 15,87 Hz, 1 Η), 6,46 (d, J =15,8 Hz, 1 Η) , 5, 96-5, 86 (m, 1H), 5,13 (dd, J =1,4, 17,1 Hz, 1 Η), 5,05 (dd, J =1,1, 10,2Hz, 1 H), 4,93 (t, J =7,9 Hz, 2H), 3, 62-3, 58 (m, 2H) , 3,38-3,31 (m, 6H) , 2,65 (q, J =7,6 Hz, 2H) , 1, 35-1, 32 (m, 6H) ;13C RMN (CD3OD) δ 165, 8, 157, 0, 140, 5, 136, 6, 135, 9, 134, 6,134,2, 126,1, 119,5, 117,7, 116,0, 113,3, 50,4, 40,4, 31,7,26,7, 9,1.
Exemplo 11
Preparação de 3-[2-but-3-inil-l-(2-dietilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (12)
O composto título (12) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 99,6 %; tR =0,37 min; LCMS(ESI) m/z: 355 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,82 (d, J =8,7 Hz,1 Η) , 7,68 (s, 1 Η) , 7,58 (d, J =8,5 Hz, 1 Η) , 7,31 (d, J=15,8 Hz, 1 Η), 6,31 (d, J =15,8 Hz, 1 Η), 4,87-4,79 (picosmascarados), 3, 54-3, 50 (m, 2H) , 3,37 (t, J =7,1 Hz, 2H) ,3,24 (q, J =7,2 Hz, 4H), 2,73 (dt, J =2,4, 6,9 Hz, 2H), 2,30(t, J =2,5 Hz, 1 Η) , 1,21 (t, J =7,2 Hz, 6H) ; 13C RMN (CD3OD)δ 165,9, 156,1, 140,9, 138,1, 135,2, 133,4, 125,6, 118,8,117,0, 112,8, 82,4, 72,1, 50,6, 40,2, 26,7, 26,4, 17,3, 9,1.
Exemplo 12
Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-(3,3,3-triflúor-propil)-lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (13)
O composto título (13) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,5 %; tR=0,80 min; LCMS (ESI) m/z: 413 ([M+H]+).
Exemplo 13
Preparação de 3-[1-(2-Dietilamino-etil)-2-(3,3,3-triflúor-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (14)
O composto título (14) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC: 96,4%; tR =1,37min; LCMS (ESI) m/z: 399 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 1,25(6H, t), 2,96 (2H, m), 3,31 (6H, m), 3,44 (2H1 m), 4,72 (2H,m) , 6,51 (1 H, m), 7,51 (2H, m), 7,65 (1 H, m), 7,83 (1H, m) ,10,45 (1 H, bs).
Exemplo 14
Preparação de 3-[1-(2-Dietilamino-etil)-2-etoximetil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (15)O composto título (15) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos em Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,1%; tR =0,48min; LCMS (ESI) m/z: 361([M+H]+).
Exemplo 15
Preparação de 3- [1- (3- Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-metil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (16)
0 composto título (16) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,5%; tR =0,30min; LCMS (ESI) m/z: 331 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 1,13(6H, s), 2,78 (2H, m), 2,89 (6H, s), 3,33 (2H1 m) , 4,42 (3H1s), 6,57 (1 H, m) , 7, 57-7, 69 (2H, m) , 7,95 (2H, m) , 9,68 (1H, bs) , 10,81 (1 H, bs) .
Exemplo 16
Preparação de 3- [1- (2- Dietilamino-etil)-2-(2, 2-dimetil-propil) -lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (17)
0 composto título (17) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%, tR=0,95 min. LCMS (ESI) m/z: 373 ( [M+H]+) . 1H RMN (CD3OD) δ7,85 (2H, t, J =8,3 Hz), 7,75 (1 H, d, J =8,8 Hz), 7,61 (1 H,d, J =15,8 Hz), 6,51 (1 H, d, J =15,8 Hz), 4,93 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,54 (2H, t, J =8,1 Hz), 3,31 (4H, qt, J =7,3 Hz),3,10 (2H, s), 1,27 (6H, t, J =7,3 Hz), 1,06 (9H, s); 13C RMN(CD3OD) δ 163,7, 153, 3, 138, 3, 133,1, 131,9, 124,5, 118,3,117,1, 113,5, 111,8, 48,1, 39,1, 37,5, 32,9, 27,8, 7,1.
Exemplo 17
Preparação de N-Hidróxi-3- [1- (3-isopropilamino-propil)-2- (3,3,3- triflúor-propil) -lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (18)
0 composto titulo (18) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC: 96,8%; tR =0,72 min.LCMS (ESI) m/z: 399 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-c/6) δ 1,18 (6H,d), 2,07 (2H, m), 2,95 (4H, m) , 3,27 (3H, m) , 4,43 (2H, m),6,52 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,84 (1H, m) , 8,65(2H, bs).
Exemplo 18
Preparação de 3-[2-(2,2-Dimetil-propil)-1-(2-isopro-pilamino-etil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (19)
O composto titulo (19) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,1%, tR=0, 86 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ( [M+H]+) . 1H RMN (CD3OD) δ7,86 (1 Η, d, J =8,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,73 (1 H, d, J =8,5Hz), 7,44 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,45 (1 H, d, J =15,4 Hz),4,83 (2H, t, J =6,42 Hz), 3,52 (2H, t, J =6,6 Hz), 3,36 (1 H,qt, J =6,5 Hz), 3,13 (2H, s), 1,26 (6H, a, J =6,2 Hz), 1,04(9H, s); 13C RMN (CD3OD) δ 161, 2, 153, 4, 138, 3, 133,0, 124, 4,113,6, 112,0, 51,1, 41,8, 41,1, 37,3, 33,1, 27,8, 17,2.
Exemplo 19
Preparação de 3- [1- (2- Diisopropilamino-etil)-2-(2 , 2-dimetil-propil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acri-lamida (20)
O composto titulo (20) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,8%, tR=0,94 min. LCMS (ESI) m/z: 400 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ7,86 (1 Η, s), 7,80 (1 Η, d, J =8,7 Hz), 7,76 (1 Η, [omi-cron], J =8,6 Hz), 7,62 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,52 (1 H, d,J =16,0 Hz), 4,96 (2H, t, J =5,2 Hz), 3,84 (2H, m) , 3,53 (2H,t, J =8,3 Hz), 3,06 (2H, s), 1,38 (12H, d, J =6,5 Hz), 1,05(9H, s); 13C RMN (CD3OD) δ 160, 2, 153, 1, 138, 2, 133,2, 131, 9,124,6, 113,5, 111,8, 54,9, 423,0, 40,5, 37,7, 33,0, 27,8, 16,3.
Exemplo 20
Preparação de 3- [1- (2- Diisopropilamino-etil)-2-isobutil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (21)
O composto titulo (21) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 95,3%, tR= 0, 76 min. LCMS (ESI) m/z: 387 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ7,85 (1 Η, s), 7,71 (2H, s), 7,66 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,51(1 H, d, J =15,8 Hz), 4,75 (2H, t, J =7,2 Hz), 3,86 (2H, t,J =6,5 Hz), 3,50 (2H, t, J =8,6 Hz), 2,98 (2H, d, J =7,4 Hz),2,26 (1 H, m) 1,41 (12H, d, J =6,3 Hz), 1,06 (6H, d, J =6,6 Hz).
Exemplo 21
Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil) -2-hex-3-enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acri-lamida (22)
O composto titulo (22) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR=1,24 min; LCMS (ESI) m/z: 399 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ8,22 (d, J =8,7 Hz, 1 Η), 8,11 (s, 1 Η)1 7,96 (d, J =8,6 Hz,1 Η) , 7,81 (d, J =15,8 Hz, 1 Η), 6,68 (d, J =15,8 Hz, 1 Η) ,5, 69-5, 59 (m, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,55 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 3,24 (s, 6H) , 2,91 (q, J =6,8 Hz, 2H) , 2,21-2,11 (m, 2H) , 1,44 (s, 6H) , 1,02 (t, J =7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN(CD3OD) δ 165, 7, 157, 9, 140, 2, 135, 8, 134, 6, 134, 5, 126, 1,125, 9, 120, 1, 115, 2, 114, 6, 68, 7, 533, 47, 9, 39, 6, 27, 6,25,9, 23,7, 21,4, 14,4.
Exemplo 22
Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (23)
0 composto titulo (23) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,6%; tR= 1,61 min; LCMS (ESI) m/z: 429 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ8,19 (d, J =8,8 Hz, 1 Η), 8,08 (s, 1 Η), 7,90 (d, J =8,8 Hz,
1 Η) , 7,76 (d, J =15,7 Hz, 1 Η), 6,75 (d, J =15,8 Hz, 1 Η) ,4,79 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3, 35-3,29 (m, 1 Η), 3,23 (s, 6H) ,2,52 (brs, 2H) , 1, 50-1, 45 (m, 2H) , 1,36 (d, J =3,8 Hz, 6H) ,1,12 (d, J =5,5 Hz, 3H) , 1,02 (s, 6H) ; 13C RMN (CD3OD) δ165, 6, 157, 4, 139, 9, 135, 2, 135,1, 132,9, 126, 4, 120,6,115, 7, 114, 6, 68, 6, 53, 3, 51, 4, 47,9, 39, 7, 36, 3, 31,9, 31, 3,30,2, 23,8, 22,3.
Exemplo 23
Preparação de 3- [2- Cicloexil-I- (3-dimetilamino-
2,-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrila-mida (24)
O composto titulo (24) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR= 0,96 min; LCMS (ESI) m/z: 399([M+H]+). 1H RMN (CD3OD): δ8,21 (d, J =8,8 Hz, 1 Η), 8,06 (s, 1 Η), 7,95 (d, J =8,8 Hz,1 H), 7,83 (d, J =15,8 Hz, 1 Η), 6,76 (d, J =15,8 Hz, 1 Η) ,4,79 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 1 Η), 3,22 (s, 6H) ,3, 29-3,26 (m, 2H) , 2,12-2,09 (m, 2H) , 2, 03-1, 92 (m, 3H) ,1, 78-1, 59 (m, 3H) , 1,41 (s, 6H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165,7,161,3, 140,1, 135,4, 134,8, 134,0, 126,1, 120,3, 119,6,116,7, 115,5, 114,9, 68,7, 53,1, 47,9, 39,2, 37,0, 32,4,26,5, 26,3, 23,6.
Exemplo 24
Preparação de 3-[2-Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-l-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil) -lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (25)
O composto titulo (25) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR =0,91 min; LCMS (ESI) m/z: 409 ([M+Hf).
Exemplo 25
Preparação de 3- [1- (2-Dietilamino-etil)-2-hex-3-enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (26)O composto titulo (26) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 99,9%; tR =1,14 min; LCMS(ESI) m/z: 385 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,95 (d, J =8,6 Hz,1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J =8,5 Hz, 1 Η) , 7,52 (d, J= 15,8 Hz, 1H) , 6,50 (d, J =15,8 Hz, 1 Η), 5, 57-5, 44 (m, 2H) ,3,72-3,68 (m, 2H), 3,44 (q, J =7,2 Hz, 4H), 3,35-3,30 (picosmascarados), 2,73 (q, J =7,1 Hz, 2H) , 2, 07-1, 99 (m, 2H) ,1,41 (t, J =7,2 Hz, 6H) , 0,88 (t, J =7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN(CD3OD) δ 165,6, 157,2, 140,2, 135,9, 134,8, 134,6, 134,2,126, 4, 126, 1, 119, 8, 115, 6, 113, 5, 50, 4, 40, 5, 26, 9, 25, 4,21,4, 14,4, 8,9.
Exemplo 26
Preparação de 3- [1- (2- Diisopropilamino-etil)-2-hex-3-enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (27 )
O composto titulo (27) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 99,9%; tR =1,22 min; LCMS(ESI) m/z: 413 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7, 94-7, 89 (m, 2H) ,7, 78 (d, J =8,7 Hz, 1 Η), 7,53 (d, J =15,8 Hz, 1H) , 6,50 (d,J =15,8 Hz, 1H), 5, 63-5, 44 (m, 2H), 3,99-3,91 (m, 2H) , 3,69-3,64 (m, 2H), 3, 36-3, 26 (picos mascarados), 2,72 (q, J =7,2Hz, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H) , 1,50 (d, J =6,5 Hz, 12H) , 0,89(t, J =7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165, 6, 157, 0, 140,2,135, 9, 135, 4, 134, 5, 134, 3, 126, 6, 126, 3, 126, 2, 119,8,115,8, 113,3, 56,9, 45,3, 41,9, 27,2, 25,5, 21,4, 18,2, 14,4.
Exemplo 27
Preparação de 3-[2-Hex-3-enil-l-(2-isopropilamino-etil) -lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (28)
O composto titulo (28) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9 %; tR=1,12 min; LCMS (ESI) m/z: 371 ( [M+Hf) . 1H RMN (CD3OD) δ8,00 (d, J =9,1 Hz, 1 H), 7, 77-7,75 (m, 2H) , 7,17 (d, J= 15,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J =15,7 Hz, 1H), 5, 57-5, 42 (m, 2H) ,4,92 (t, J =5,9 Hz, 2H), 3,72 (t, J =5,7 Hz, 2H), 3,54-3,48(m, 1H) , 3,39 (t, J =7,5 Hz, 2H) , 2,72 (q, J =7,3 Hz, 2H) ,2,06-1,99 (m, 2H), 1,39 (d, J =6,5 Hz, 6H), 0,87 (t, J =7,5Hz, 3H).
Exemplo 2 8
Preparação de 3-[1-(2-Etilamino-etil)-2-hex-3-enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (29)
0 composto titulo (29) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR= 1,23 min; LCMS (ESI) m/z: 385 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ7,94 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J =8,4 Hz, 1Η) , 7,56 (d, J =15,8 Hz, 1H) , 6,55 (d, J =15,7 Hz, 1H) ,5, 57-5, 42 (m, 2H) , 4,62 (t, J =7,5 Hz, 2H) , 3, 42-3, 33 (m,1H) , 3, 32-3, 30 (picos mascarados), 3,28-3, 24 (m, 2H) , 2,71(q, J =7,2 Hz, 2H), 2,33 (brs, 2H) , 2, 03-1, 94 (m, 2H) , 1,36(d, J =6,5 Hz, 6H) , 0,84 (t, J =7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD)165,6, 156,3, 139,9, 136,8, 136,2, 135,2, 133,8, 132,8,126,7, 125,8, 120,4, 114,6, 114,1, 52,2, 43,5, 42,9, 27,2,26,5, 25,5, 21,4, 19,2, 14,4.
Exemplo 29Preparação de 3-[2-Hex-3-enil-l-(3-isopropilamino-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (30)
O composto titulo (30) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%; tR= 1,04 min; LCMS (ESI) m/z: 357([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,93(d, J =8,4 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,23 (d, J =15,7 Hz,1H), 6,34 (d, J =15,7 Hz, 1H), 5, 57-5, 42 (m, 2H) , 4,87 (pi-cos mascarados), 3,68 (brs, 2H) , 3, 35-3, 30 (picos mascara-dos), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,72 (q, J =7,1 Hz, 2H) , 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 0,88 (t, J =7,6 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ165,6, 157,3, 140,5, 135,8, 134,9, 134,6, 134,2, 126,2,126,1, 118,7, 115,9, 113,7, 113,6, 46,5, 45,0, 42,7, 26,4,25,4, 21,4, 14,4, 11,4.
Exemplo 30
Preparação de 3- [1- (2-Dietilamino-etil)-2-hexil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (31)
O composto titulo (31) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR= 1,31 min. LC-EM m/z: 387 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,88(3H, t, J =7,0 Hz), 1,26 (6H, t, J =7,2 Hz), 1,34 (4H, m) ,1,44 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 3,12 (2H, t, J =7,7 Hz), 3,31(4H, m) , 3,52 (2H, t, J =7,7 Hz), 4,81 (2H, t, J =7,7 Hz),6, 59 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,63 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,73(1 H, d, J =8,8 Hz), 7,93 (1 H, d, J =8,8 Hz), 7,94 (1 H, s).
Exemplo 31
Preparação de 3- [1- (3- isopropilamino-propil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil) -ΙΗ-benzoimidazol -5-il] -N-hidróxi-acrilamida (32)
O composto titulo (32) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: HPLC:97,5%, tR =1,68 min. LC-EM m/z: 415 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-d6) δ 0,89 (9H, s), 0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (6H, d, J= 6,5 Hz), 2, 08-2, 29 (4H, m), 2,27 (1H, m), 2,98-3,12 (4H, m) ,3,29 (1 H, m) , 4,53 (2H, t, J =7,4 Hz), 6,60 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,75 (1 H, d, J =9,0Hz), 7,96 (1 H, d, J =9,0 Hz), 7,98 (1 H, s) , 8,75 (2H, bs) .
Exemplo 32
Preparação de 3- [2- (2,2- Dimetil-propil) -l-(3-isopropilamino -propil) -ΙΗ-benzoimidazol -5-il] -N-hidróxi-acrilamida (33)
O composto titulo (33) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99%, tR=1,01 min. LC-EM m/z: 375 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-c/6) δ 0,98(9H, s), 1,24 (6H, bs), 2,17 (2H, bs), 3,14 (4H, m) , 3,28(1H, bs), 4,53 (2H, bs), 6,65 (1 H, d, J =15,5 Hz), 7,65 (1H, d, J =15,5 Hz), 7,81 (1 H, d, J =7,4 Hz), 8,02 (1 H, s),8,03 (1 H, d, J =7,4 Hz), 8,85 (2H, bs).
Exemplo 33
Preparação de 3- [1- (2- Diisopropilamino-etil)-2-(3,3, 3-triflúor-propil) -ΙΗ-benzoimidazol -5-il] -N-hidróxi-acrilamida (34)
O composto titulo (34) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 97,5%; tR =0,93 min. LCMS(ESI) m/z: 427 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) 81,35 (12H, m) ,2,94 (2H, m) , 3,24 (2H, m) , 3,45 (2H, t) , 3,80 (2H, m) , 4,68(2H, t), 6,48 (1H, m), 7,55 (3H, m) , 7,85 (1H, m), 9,48 (1H,bs) .
Exemplo 34
Preparação de N-Hidróxi-3-[2-isobutil-l-(2-isopro-pilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (35)
O composto titulo (35) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,3%, tR=0,51 min. LCMS (ESI) m/z: 345 ( [M+H]+) . 1H RMN (CD3OD) δ7,78 (1 Η, d, J =8,7 Hz), 7,76 (1 Η, s), 7,68 (1H, d, J =8,6Hz)1 7,46 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,42 (1 H, d, J =15,9 Hz),4,70 (2H, t, J =7,4 Hz), 3,48 (2H, t, J =6,9 Hz), 3,37 (1 H,m) , 3,01 (2H, d, J =7,4 Hz), 2,21 (1 H, m) , 1,27 (6H, d, J= 6,5 Hz), 1,00 (6H, d, J =6,6 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 160,3,155,3, 138,5, 134,1, 131,5, 124,2, 113,9, 111,4, 51,1, 42,0,40, 3, 33, 4, .27, 3, 20, 6, 17, 2.
Exemplo 35
Preparação de 3-[2-(2,2-Dimetil-propil)-1-(2-eti-lamino-etil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (36)
O composto titulo (36) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Rendimento: 74%. Pureza HPLC a254 nm: 99,9%, tR =0,71 min. LCMS (ESI) m/z: 345 ([M+H]+).1H RMN (CD3OD) δ 7,81 (1 Η, d, J =8,6 Hz), 7,75 (1 Η, s) ,7,69 (1 Η, d, J =8,5 Hz), 7,36 (1 Η, d, J =15,7 Hz), 6,40 (1Η, d, J =15,3 Hz), 4,81 (2Η, t, J =6,4 Hz), 3,51 (2Η, t, J=6,3 Hz), 3,10 (2Η, s), 3,06 (2H, qt, J =7,3 Hz), 1,23 (3H,t, J =7,2 Hz), 1,04 (9H, s); 13C RMN (CD3OD) δ 161,0, 153,3,138,5, 132,7, 132,2, 124,2, 117,5, 113,9, 111,9, 44,2, 43,0,41,0, 37,4, 33,0, 27,9, 9,5.
Exemplo 3 6
Preparação de 3-[1-(2-Etilamino-etil)-2-isobutil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (37)
O composto título (37) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%, tR= 0,40 min. LCMS (ESI) m/z: 331 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ7,81 (1 Η, d, J =8,6 Hz), 7,73 (1 Η, s), 7,67 (1 Η, d, J=8,2 Hz), 7,34 (1 Η, d, J =15,7 Hz), 6,36 (1 Η, d, J =15,7Hz), 4,74 (2H, t, J =6,7 Hz), 3,54 (2H, t, J =6,5 Hz), 3,10(2H, d, J =7,4 Hz), 3,06 (2H, d, J =9,5 Hz), 2,21 (1 H, m) ,1,23 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,04 (6H, d, J =6,6 Hz); 13C RMN(CD3OD) δ 163,7, 161,1, 154,8, 138,6, 133,2, 132,6, 132,4,124,2, 117,2, 113,9, 111,6, 44,4, 43,0, 40,5, 33,4, 27,3,20,6, 9,5.
Exemplo 37
Preparação de 3- [1- (2-Diisopropilamino-etil)-2-(2, 4, 4-trimetil-pentil) -lH-benzoimidazol —5 —i1] -N-hidróxi-acrilamida (38)
O composto título (38) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 99,0 %; tR =1,62 min; LCMS(ESI) m/z: 443 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7, 96-7, 94 (m, 2H) ,7,82 (d, J =8,7 Hz, 1 Η), 7,55 (d, J =15,8 Hz, 1 Η) , 6,54 (d,J =15,8 Hz, 1 Η), 5,13-5,06 (picos mascarados), 4,01-3,92 (m,2H) , 3,71-3,67 (m, 2H) , 3, 33-3, 24 (picos mascarados), 3,18-3,12 (m, 1 H), 2, 38-2, 36 (m, 1 Η) , 1,52 (s, 6H) , 1,51 (s,6H), 1,41-1,40 (m, 2H) , 1,09 (d, J =6,6 Hz, 3H) , 0,94 (s,9H); 13C RMN (CD3OD) S 165, 5, 156, 5, 140, 1, 134, 8, 134, 7,134, 0, 126, 5, 120, 0, 114, 6, 113, 6, 56, 9, 51, 7, 45,2, 42, 0,35,9, 31,9, 30,6, 30,2, 22,6, 18,3.
Exemplo 38
Preparação de N- Hidróxi-3- [1- (2-isopropilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il ] -acri-lamida (39)
O composto titulo (39) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,9 %; tR= 1,49 min; LCMS (ESI) m/z: 401 ( [M+H] *) . 1H RMN (CD3OD) δ7,98 (d, J =8, 7 Hz, 1 Η) , 7, 79-7, 76 (m, 2H) , 7,24 (d, J=15,7 Hz, 1 Η) , 6,39 (d, J =15,7 Hz, 1 Η), 4, 97-4, 89 (picosmascarados), 3, 70-3, 66 (m, 2H) , 3, 53-3, 47 (m, 1 Η) , 3,34-3,28 (picos mascarados), 3,22-3,15 (m, 1 Η), 2,31-2,29 (m, 1H), 1,39-1, 38 (m, 9H), 1,07 (d, J =6,6 Hz, 3H), 0,9 (s, 9H) ;13C RMN (CD3OD) δ 165, 5, 156, 9, 140, 5, 134, 7, 134, 4, 126,3,118,9, 115,9, 113,8, 53,2, 51,5, 44,2, 42,8, 35,7, 31,9,30,9, 30,2, 29,6, 19,1, 18,8.
Exemplo 39
Preparação de 3- [1- (2-Etilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida(40)
O composto titulo (40) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100,0%; tR= 1,57 min; LCMS (ESI) m/z: 387 ([M+H]*). 1H RMN (CD3OD) δ7,96 (d, J =8,6 Hz, 1 Η) , 7,79 (s, 1 Η) , 7, 78-7, 75 (d, J= 8,7 Hz, 1 Η) , 7,23 (d, J =15,7 Hz, 1 Η) , 6,37 (d, J =15,7Hz, 1 Η) , 4, 96-4, 89 (picos mascarados), 3, 70-3, 68 (m, 2H),3, 36-3, 28 (picos mascarados), 3,26-3,14 (m, 3H) , 2,31-2,30(m, 1 Η) , 1, 40-1, 32 (m, 5H) , 1,07 (d, J =6,6 Hz, 3H) , 0,92(s, 9H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165, 6, 156, 9, 140, 6, 134, 9, 134, 5,134,2, 126,2, 118,7, 116,0, 113,7, 51,6, 46,5, 45,0, 42,7,35,8, 31,9, 30,8, 30,2, 22,6, 11,4.
Exemplo 4 0
Preparação de 3- [1-(2-Dietilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida(41)
O composto titulo (41) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 85,6%, tR= 1,55 min. LC-EM m/z: 415 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,91 (d,2H, J =6,0 Hz), 7,80 (br, d, 1 H, J =8,9 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 15,8 Hz), 6,58 (d, 1 H, J =15,8 Hz), 4,96 (br, q, 2H) , 3,64(br, q, 2H), 3,43 (q, 4H, J =7,3 Hz), 1,40 (t, 8H) , 1,09 (br,d, 4H, J =6,6 Hz), 0,94 (br, s, 10H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 156,8,140,4, 135,8, 134,4, 134,3, 126,1, 115,8, 113,2, 119,7,119, 2, 51,6, 50, 3, 40, 3, 35,8, 31,9, 22, 6, 9,0.Exemplo 41
Preparação de 3- [1-(2-Dietilamino-etil)-2-propil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (42)
0 composto título (42) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254nm: 99,0%, tR= 0,68 min. LC-EM (ESI) m/z: 345 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ8,15 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 (d, 1 H, J =15,8 Hz), 6,63 (d,1 H, J =15,8 Hz), 5,08 (br, t, 2H), 3,70 (br, t, 2H), 3,44(br, m, 4H) , 3,35 (t, 2H), 2,03 (br, m, 2H), 1,44 (t, 6H, J=7,2 Hz), 1,20 (t, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165, 5, 157, 4, 139, 8,135,5, 133,5, 132,3, 120,7, 120,7, 114,5, 114,3, 40,8, 28,5,21,0, 13,9, 9,1.
Exemplo 42
Preparação de 3-[1-(2-Dietilamino-etil)-2-(2-metil-sulfanil-etil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (45)
O composto título (45) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Rendimento: 17 mg (em duas eta-pas) como sal TFA. Pureza HPLC a 254 nm: 80%, tR =0,50 min.
LCMS (ESI) m/z: 377 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,79 (1 Η,s), 7,77 (1 Η, d), 7,66 (1 Η, d, J =8,6 Hz), 7,54 (1 Η, d, J=15,8 Hz), 6,44 (1H, d, J =15,8 Hz), 4,83 (2H, mascarado porDHO, identificados por COSY), 3,57 (2H, m), 3,41 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,32 (4H) , 3,01 (2H, t, J =7,1 Hz), 2,89 (3H, s),1,30-1,25 (9H, sobreposto t).
Exemplo 43Preparação de 3-[2-butil-l-(2-isopropilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (46)
O composto titulo (4 6) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,4%; tR= 1,56 min. LCMS m/z: 345 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,95(3H, t), 1,22 (6H, m) , 1,42 (2H, m) , 1,80 (2H, m), 3,13 (2H,m) , 3,41 (3H, t), 4,69 (2H, t), 6,58 (1 H, m), 7,56 (1 H, m) ,7,73 (1 H, m), 7,90 (2H, m) , 9,14 (2H, bs).
Preparação da base livre do composto titulo:
A uma solução pré-agitada de metil éster (1 eq) emmetanol seco, NH2OH-HCI (12 eq.) foi acrescentado. A misturafoi agitada em banho de gelo e água por aproximadamente 10min, seguido por adição de solução de metóxido de sódio (20eq. ) . HPLC mostrou a reação completa após 20 min, menos doque 1% do ácido foi observado.
O bruto acima foi tratado com 1 M de HCl até quetodo o precipitado foi dissolvido (pH cerca de 1-2). O valorde pH foi cuidadosamente ajustado a cerca de 7-8 usando NaOHou NaHCO3, o precipitado que foi formado foi coletado porfiltração. 0 sólido foi lavado com água uma vez. 0 sólidoacima foi suspenso em metanol e água novamente e foi tratadocom HCl 6N até todo dissolvido, o valor de pH foi cuidadosa-mente ajustado a cerca de 7-8 usando NaOH e NaHCO3, 0 preci-pitado, que foi formado, foi novamente coletado por filtra-ção; o composto de base livre foi obtido por secagem a vácuo,o rendimento foi cerca de 80%-85%.
Preparação do sal de ácido clorídrico do compostotitulo:
0 composto de base livre acima foi suspenso em me-tanol e água e foi tratado com HCl 6N (2,8 eq. ) . A soluçãotornou-se límpida. Após remover o metanol em um Evaporadorrotativo, o sal de ácido clorídrico foi obtido por liofili-zaçõa. Foi ainda recristalizado a partir de metanol (PurezaHPLC a 254 nm: > 99%).
Exemplo 44
Preparação de 3-[2-butil-l-(3-isopropilamino-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (47)
O composto título (47) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,2%; tR= 1,72 min. LCMS (ESI) m/z: 359 ([MH]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ0,95 (3H, t), 1,22 (6H, m), 1,45 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,14(2H, m) , 3,17 (4H, m) , 3,28 (1 H, m) , 4,52 (2H, t) , 6,62 (1H, m) , 7,57 (1 H, m), 7,72 (1 H, m) , 7,89 (2H, m), 8,80 (2H, bs).
Exemplo 45
Preparação de 3-[1-(l-Benzil-piperidin-4-il)-2-butil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (48)
0 composto título (48) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,7%, tR=1,35 min. LC-EM m/z: 433 ([M+Hf). 1H RMN (DMSO-cfe) δ 0,94(3H, s), 1,41 (2H, m) , 1,77 (2H, m) , 2,19 (2H, m), 2,99-3,10(2H, m) , 3,24 (4H, m) , 3,68 (2H, m) , 4,38 (2H, s), 5,01 (1 H,m) , 6,65 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7, 47-7, 49 (3H, m) , 7,61 (1 H,d, J =15,8 Hz), 7,69 (3H, m), 7,97 (1 Η, s), 8,60 (1 Η, d, J= 8,8 Hz), 10,35 (2Η, s) , 11,95 (1 Η, s) .
Exemplo 4 6
Preparação de 3- [2-butil-l-(2-etilamino-etil)-IH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (44)
O composto titulo (44) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98%; LC-EMm/z: 331 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-Qf6) δ 10,88 (br s, 1 Η) ,9,12 (br s, 2H) , 7,93 (s, 1 Η) , 7,87 (d, 1 H, J =8,4 Hz),7,71 (d, 1 H, J =8,3 Hz), 7,62 (d, 1 H, J =15,7 Hz), 6,59 (d,
1 H, J =15,6 Hz), 4,67 (t-como, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,08(q, 2H, J =7,7 Hz, Pr-CH2), 3,05 (br s, 2H) , 1,81 (m, 2H) ,1,45 (m, 2H) , 1,18 (t, 3H, J =7,1 Hz), 0,95 (t, 3H, J =7,0Hz); 13C RMN (DMSO-CZ6) δ 162, 6, 156,2, 138, 0, 135, 0, 133, 5,131,6, 123,5,· 119,2, 114,8, 112,1, 44,5, 42,4, 40,6, 28,2,25,2, 21,7, 13,5, 10,8.
Exemplo 4 7
Preparação de 3-[2-but-3-enil-l-(2-etilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (49)
O composto titulo (49) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 99,0 %; tR =1,61 min; LCMSm/z: 329 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,85 (d, J =8,5 Hz, 1 Η) ,7,78 (s, 1 Η), 7,72 (d, J =8,5 Hz, 1 Η), 7,38 (d, J =15,7 Hz,1 Η) , 6,40 (d, J =15,5 Hz, 1 Η) , 6, 02-5, 92 (m, 1 Η) , 5,19(dd, J =17,1, 1,3 Hz, 1 Η), 5,12 (dd, J =10,2, 0,9 Hz, 1 Η) ,4,80 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J =6,2 Hz, 2H), 3,22-3,16(m, 2Η) , 2,71 (q, J =7,2 Hz, 2Η) , 1,35 (t, J =7,2 Hz, 3Η) ;13C RMN (CD3OD) δ 178, 3, 157, 1, 140, 7, 136, 5, 133, 9, 125, 9,118,8, 117,6, 116,2, 113,2, 101,5, 67,6, 46,4, 44,9, 42,4,31,6, 26,7, 20,7, 11,4.
Exemplo 4 8
Preparação de 3-[2-Hexil-l-(2-isopropilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (50)
O composto titulo (50) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 94,4%, tR= 1,32 min. LCMS (ESI) m/z: 373 ( [M+Hf) . 1H RMN (CD3OD) δ7,80 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J =9,0Hz), 7,50 (1 H, d, J =13, 6 Hz), 6,42 (1 H, d, J =15,8 Hz),4,65 (2H, d, J =6,6 Hz), 3,48 (2H, d, J =6,6 Hz), 3,38 (1 H,qt, J =6,5 Hz), 3,13 (2H, t, J =5,9 Hz) 1,82 (2H, t, J =6,7Hz), 1,44 (2H1 1, J =7,0 Hz) 1,29 (7H, m) 0,84 (6H, d, J=7,0 Hz).
Exemplo 49
Preparação de 3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida(51)
O composto titulo (51) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR25 =1,49 min. LC-EM m/z: 331 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,85(9H, s), 1,03 (2H, d, J =6,4 Hz), 1,34 (2H, m) , 2,27 (1 H,m) , 3,00 (6H, s), 3, 24-3, 27 (4H, m), 4,79 (3H, m), 6,53 (1 H,d, J =15,72 Hz), 7,62 (1 H, d, J =15,7 Hz), 7,75 (1 H, d, J
10
15=8,4 Hz), 7,86 (1 Η, s), 7,87 (1 Hl d, J =8,4 Hz).
Exemplo 50
Preparação de 3- [1-(2-Etilamino-etil)-2-hexil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (52)
O composto titulo (52) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Os procedimentos modificados oudetalhados foram descritos como abaixo.
Etapa 3:
A uma solução agitada de metil éster de ácido 3-[4-(2-etilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico (8,174 g,27,87 mmol) e heptaldeído (4,85 g, 42,47 mmol, 1,52 eq) emAcOH e MeOH (1:9 v/v, 300mL) foi acrescentado SnCl2* 2H20(31,45 g, 139,4 mmol, 5 eq) em porções. A mistura resultantefoi aquecida a 40°C com agitação. 0 progresso do reação foimonitorado por LC/EM. Quando a reação foi completa, o sol-vente foi removido sob pressão reduzida abaixo 40°C. 0 resí-duo resultante foi diluído com EtOAc (50 mL) então basifica-do (pH >10) com Na2CO3 saturado aquoso e extraído com diclo-rometano (x3) . Filtração pode ser necessária tpara removeros precipitados brancos ou suspensão derivados a partir deEstanho para se obter camadas claramente separadas. Os ex-tratos orgânicos foram combinados, secos (Na2SO4) , filtrados,e evaporados à secura. 0 resíduo oleoso resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna Flash (sílica, Π67 χ 65mm, solvente MeOH/DCM gradiente a partir de 0 a 10%). Metiléster de ácido 3-[1-(2-etilamino-etil)-2-hexil-lH-benzoimidazol-5-il] -acrílico foi obtido como um sólido ama-relo (4,445 g, 44,6%). Pureza HPLC a 254 nm: 98,8%, tR =1,71min. LCMS (ESI) m/z: 358 ([M + H]+). 1H RMN (CDCl3) δ 7,88 (1Η, d, J =1,2 Hz), 7,83 (1 Η, d, J =16,0 Hz), 7,43 (1 Η, dd,J =8,4, 1,4 Hz), 7,33 (1 Η, d, J =8,4 Hz), 6,43 (1 Η, d, J=15,9 Hz), 4,22 (2H, t, J =6,6 Hz), 3,80 (3H, s) , 3,01 (2H,t, J =6,6 Hz), 2,89 (2H, t, J =7,9 Hz), 2,65 (2H, q, J =7,1Hz), 1,91 (2H, penteto, J =7,8 Hz), 1,46 (2H, m) , 1,35 (4H,m) , 1,07 (3H, t, J =7,1 Hz), 0,90 (3H, t, J =7,0 Hz). 0 só-lido poderia ser recristalizado a partir de Hexanos-éter pa-ra dar um sólido branco ou amarelo opaco com Pureza HPLC a254 nm: 99,2%.
Em uma outra experimento começando com 2,725 g demetil éster de ácido 3-[4-(2-etilamino-etyiamino)-3-nitro-fenila]-acrílico, o composto título foi obtido em 52,8% derendimento (1,753 g).
Etapa 4:
A uma solução de metil éster de ácido 3 — [1—(2 —etilamino-etil)-2-hexil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrílico(4,428 g, 12,39 mmol) e NH20H»HC1 (8,66 g, 124,7 mmol) emMeOH seco (50 mL) que foi agitada e resfriada em um banho degelo seco e acetona, adicionou-se solução de NaOMe em MeOH(25%, 4,37 M, 55 mL, 240 mmol). A mistura reacional foi en-tão agitada à temperatura ambiente. 0 progresso de reaçãofoi monitorado por LC/EM (usualmente reação completa em 30-90 min) e interrompida por adição de HCl 6N (40 mL). À mis-tura (Pureza HPLC a 254 nm =94,6%) foi acrescentada água Mi-lli-Q, ajustada a pH-8 por NaOH INe evaporada para removero solvente orgânico. 0 resíduo resultante foi lavado com á-gua Milli-Q (x3) e re-dissolvido em MeOH-DCM, a solução foifiltrada e diluída com água Milli-Q. A suspensão foi evapo-rada para remover o solvente orgânico e o resíduo resultantefoi lavado com água Milli-Q (x2) . A base livre do compostotítulo foi obtida (Pureza HPLC a 254 nm =98%) . A base livrepoderia ser recristalizada a partir de MeOH-Acetato de etilapara dar um sólido branco ou amarelo opaco.
Etapa 5: formação de sal de ácido clorídrico.
A base livre acima foi dissolvida em MeOH e exces-so de HCl 6N (pH final <2) e a solução límpida foi evaporadaà secura e então diluída com MeOH, co-evaporada com PhMe(xl) e EtOAc (x2) . 0 sólido foi recristalizado a partir deMeOH-EtOAc para dar um sólido branco ou amarelo opaco (3,298g, 61,7%). Pureza HPLC a 254 nm: 98,4-99,6%, tR =1,23 min.LCMS (ESI) m/z: 359 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 9,33 (resi-dual NH), 8,03 (1H, d, J =8,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,73 (1H, d,J =8,2 Hz), 7,16 (1 H, d, J =15,7 Hz), 6,34 (1H, d, J =15,7Hz), 4,88 (2H, sobreposto com DHO, identificados por COSY) ,3,63 (2H, br t similar), 3,32 (2H, d, J =7,9 Hz), 3,15 (2H,q, J =7,1), 1,94 (2H, penteto, J =7,1), 1,53 (2H1 penteto, J= 6,7 Hz) 1 1,42-1,31 (4H, m), 1,33 (3H, t, J =7,1 Hz), 0,88(3H, t, J =7,0 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 163, 4, 155, 8, 138,1,133,0, 132,0, 130,3, 125,1, 117,4, 112,8, 112,5, 44,5, 43,2,41, 1, 30, 5, 28, 0, 25, 3, 25, 2, 21, 6, 12, 4, 9, 6, Anal.(C20H30N4O2·2HC1) Cl: calcd, 16,44; encontrado, 16,00.
Exemplo 51
Preparação de N-Hidróxi-3-tl-(2-isopropilamino-etil)-2-(3, 3, 3-triflúor-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida(53)
O composto titulo (53) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 98,1 %; tR =0,63 min. LC-EM m/z: 385 ( [M+H]+) .
Exemplo 52
Preparação de 3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-hex-3-enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (54)
O composto titulo (54) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 99,9%, tR=0,96 min. LCMS (ESI) m/z: 357 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ7,87 (1 Η, d, J =8,6 Hz), 7,80 (1 Η, d, J =8,8 Hz), 7,72 (1Η, d, J =8,3 Hz), 7,49 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,44 (1 H, d, J=15,8 Hz), 5,44 (1 H, m), 5,38 (1 H, m), 4,84 (2H, t, J =6,1Hz), 3,61 (2H, t, J =7,7 Hz), 3,20 (2H, t, J =4,2 Hz) 2,97(6H, s), 2,61 (4H, qt, J =7,1 Hz), 1,93 (2H, qn, J =7,7 Hz),0,78 (3H, t, J =7,5 Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 163, 6, 160,0,155, 1, 138, 1, 134, 1, 133, 1, 131, 9, 131, 6, 124, 7, 123,9,118,2, 117,2, 114,3, 113,1, 111,8, 53,2, 42,1, 38,8, 24,8,23,3, 19,4, 12,4.
Exemplo 53
Preparação de 3-[1-(2-Amino-etil)-2- (2,4,4-trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (55)<formula>formula see original document page 144</formula>
Etapa 1:
A uma solução agitada de metil éster de ácido 3-[4-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etilamino)-3-nitro-fenila] -acrílico (Illal, 65,2 mg, 0,178 mmol) e 3,5,5-trimetilexanal(45 yL, 0,26 mmol) em um misturado solvente de AcOH-MeOH(1:9 v/v, 2 mL) e DCM (1 mL) foi acrescentado SnCl2'2H20(184 mg, 0,815 mmol). A mistura resultante foi aquecida a40°C com agitação durante a noite. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo resultante foi acrescentadosaturado aquoso Na2CO3 e extraído com EtOAc (x3). 0 extratosderam o bruto (Vlal-1, 91 mg) com Pureza HPLC a 254 nm:49,3%, tR =3,02 min e 7,9%, tR =1,97 min (de produto Boc).
LCMS (ESI) m/z: 458 ([M + H]+) e 358 ([M + H]+, de produtoBoc).
Etapa 2:
0 acima bruto (Vlal-1) foi dissolvido em MeOH (4mL) e 6N HCl (1 mL) e aquecida a 70°C por 30 min. 0 soluçãofoi evaporada à secura e co-evaprote dwith PhMe (x2) e MeOH(xl). 0 resíduo (bruto VIa-1, 81,9 mg) foi spilt a dois par-tes (43,4 mg, igual a 0,0945 mmol de IIIaIl e 38,5 mg iguala 0,0839 mmol de IIIaI).
Etapa 3:O composto titulo (55) foi preparado de acordo coma Etapa 4 descrita no exemplo 1, pelo uso de bruto (VIa-1,38,5 mg). VIIa-I foi obtido como sal TFA (2,3 mg, 4,7% apartir de IIIal). Pureza HPLC a 254 nm: 92,7%, tR =1,46 min.
LCMS (ESI) m/z: 359 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,81 (1 Η,s), 7,70 (1 Η, d, J =8,6 Hz), 7,65 (1 Η, d, J =8,4 Hz), 7,59(1 Η, d, J =15,8 Hz), 6,47 (1 Η, br d, J =14,6 Hz), 4,63(2H,t, J =5,4 Hz), 3,38 (2H, t, J =6,5 Hz), 3,02 (1 H, dd, J= 15,5, 6,5 Hz), 2,90 (1 H, dd, J =15,3, 8,6 Hz), 2,20 (1 H,br s ou m), 1,33 (1 H, dd, J =14,1, 3,4 Hz), 1,25 (1 H, dd,J =14,0, 6,6 Hz), .0,98 (3H, d, J =6,2 Hz), 0,8 3 (9H, s) .
Exemplo 54
Preparação de 3-[1-(2-Amino-etil)-2-(2-metóxi-nonil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (56)
0 composto titulo (56) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 53, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 91,8%,tR =1,93 min. LCMS (ESI) m/z: 403 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD)δ alguns picos identificados: 7,81 (1 H, s), 7,70-7,58 (3H,m), 6,46 (1 H, br d, J =14,4 Hz), 4,62 (2H, m), 3,69 (1 H,br s ou m), 3,38 (2H, t, J =7,3 Hz), 1,67 (1 H, m) , 1,56 (1H, m), 1,50-1,20 (1 OH, m), 0,82 (3H, t, J =6,2 Hz).
Exemplo 55
Preparação de 3-[2-butil-l-(2-dimetilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (57)
O composto titulo (57) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR=0,42 min. LC-EM m/z: 331 ([M + H]+). 1H RMN (DMSO-d6) δ0,97 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,49 (3H, m) , 1,83 (2H, m) , 3,09(2H, t, J =7,72 Hz), 3,54 (2H, t, J =7,6 Hz), 4,74 (2H, t, J=7,6 Hz), 6,57 (1 H, d, J =15,7 Hz), 7,62 (1 H, d, J =15,7Hz), 7,71 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,93 (1 H, d, J =8,6 Hz),7, 97 (1 H, s) , 10, 68 (2H, bs) .Exemplo 5 6
Preparação de 3-[2-Hexil-l-(2-dimetilamino-etil) -lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (58)
O composto titulo (58) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 100%, tR=0,42 min. LC-EM m/z: 359 ([M + H]+). 1H RMN (DMSO-c/6) δ0,89 (3H, t, J =6,9 Hz), 1,28-1, 54 (6H, m) , 1,85 (2H, m) ,2,92 (6H, s), 3,09 (2H, t, J =7,6 Hz), 3,51 (2H, t, J =7,8Hz), 4,76 (2H, t, J =7,8 Hz), 6,57 (1 H, d, J =15,8 Hz),7,63 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,70 (1 H, d, J =8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J =8,6 Hz), 7,91 (1 H, s) , 10,68 (2H, bs).
Exemplo 57
Preparação de 3-{1-(2-Dietilamino-etil)-2-[2-(2, 2-dimetil- propionilamino) -etila] -lH-benzoimidazol-5-il} -N-hidróxi-acrilamida (61)
0 composto titulo (61) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos abaixo, Etapas 1 & 2 foram execu-tadas como no esquema I:
Etapa 3:A uma solução pré-agitada de metil éster de ácido3-[4-(2-dietilamino-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico (61—1, 280 mg, 1,0 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) , clore-to de estanho foi acrescentado (1,18 g, 10,0 mmol). A solu-ção resultante foi aquecida a 45°C por 17 horas e então res-friada à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sobvácuo. Água (20 mL) e diclorometano (20 mL) foram acrescen-tados ao resíduo e agitados por 30 minutos. A camada orgâni-ca foi seca (MgSO4) , filtrada e concentrada a um resíduo o-leoso. 100 mL de dietil éter foram acrescentados e agitadospor 4 horas. O produto metil éster de ácido 3-[3-amino-4-(2-dietilamino-etilamino)-fenila]-acrílico foi obtido em 54,9%de rendimento (207,6 mg). LCMS m/z: 292 ([M+H]+).
Etapa 4
A uma solução pré-agitada de metil éster de ácido3-[3-amino-4-(2-dietilamino-etilamino)-fenila]-acrílico (61-2, 1,93 g, 6,65 mmol) e diclorometano (13,3 mL) foi acres-centado uma solução coquetel de cloridrato de N-{3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (2,55 g, 13,31 mmol) ,hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,04 g, 13,31 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2,20 mL, 13,31 mmol) e diclorometano(26,6 mL). Após agitação por 0,5h, Fmoc-Gly-OH (61-3, 2,97 g,9,98 mmol) foi acrescentado. Quando o material de partidafoi totalmente reagido, acetato de etila (100 mL) foi acres-centado para diluir a mistura. 0 conteúdo orgânico foi lava-do com hidrogenocarbonato de sódio saturado (2 χ 25 mL) esalmoura (2 χ 25 mL) , antes de secagem em sulfato de sódio.
a mistura foi então filtrada e concentrada a vácuo. 0 produ-to metil éster de ácido 3-[3-amino-4-(2-dietilamino-etilamino)-fenila]-acrílico foi obtido em 67,3% de rendimen-to (2,54 g). LCMS m/z: 571 ([M+H]+).
metil éster de ácido 3-[3-amino-4-(2-dietilamino-etilamino) -fenila]-acrílico (61-4, 2,54 g, 4,46 mmol) e a mistura rea-cional foi agitada a 70°C por 14h. Quando a reação foi com-pleta, a mistura foi concentrada a vácuo. Hidrogenocarbonatode sódio saturado (20 mL) foi acrescentado e diclorometano(3 χ 20 mL) foi usado para extrair a camada aquosa. Os con-teúdos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódioantes de serem filtrados e concentrados a vácuo. 0 produto
Etapa 5
Ácido acético glacial (8,9 mL) foi acrescentado emmetil éster de ácido 3-{ 1-(2-detilamino-etil)-2-[(9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonilamino) -metila] -lH-benzoimidazol-5-il} -acrílico (61-5) foi obtido em 66,1 % (1,62 g). LCMS m/z: 553( [M+H] +).
Etapa 6
A uma solução pré-agitada de metil éster de ácido3— {1— (2-detilamino-etil) -2- [ (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -metila]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrílico (61-5, 1,62 g, 2,94mmol) e diclorometano (8,90 mL) foi acrescentada piperidina(1,45 mL, 14,69 mmol). Quando a reação foi completa, a mis-tura foi concentrada a vácuo. 0 produto desejado foi separa-do por HPLC preparativa de fase reversa. Após Iiofilização,0,52 g (53,6 %) de metil éster de ácido 3-[2-aminometil-l-(2-dietilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrílico foi ob-tido como pó. LCMS m/z: 331 ([M+H]+).
Etapa 7
<formula>formula see original document page 149</formula>A uma solução pré-agitada de metil éster de ácido3- [2-aminometil-l- (2-dietilamino-etil) -lH-benzoimidazol-5-il]-acrílico (61-6, 0,10 g, 0,23 mmol), N,N-diisopropile-tilamina (97 pL, 0,58 mmol) e diclorometano (1,17 mL) foiacrescentado cloreto de 2,2-dimetil-propionil (34,6 yL, 0,28mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada à tempe-ratura ambiente por lh. Quando a reação foi completa, aceta-to de etila (20 mL) foi acrescentado para diluir a mistura.O conteúdo orgânico foi lavado com hidrogenocarbonato de só-dio saturado (2 χ 20 mL) e salmoura (2 χ 20 mL) , antes desecagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e concentrada avácuo. O produto metil éster de ácido 3-{1-(2-dietilamino-etil) -2-[(2, 2-dimetil-propionilamino)-metila]-IH-benzoimidazol-5-il}-acrílico (61-7) foi obtido em 76,6 %(74,1 mg). LCMS m/z: 415 ([M+H]+).
Etapa 8
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução agitada de metil éster de ácido 3-{1- (2-dietilamino-etil) -2- [ (2, 2-dimetil-propionilamino) -metil] -lH-benzoimidazol-5-il]-acrílico (61-7, 73,8 mg, 0,18 mmol) ecloridrato de hidroxilamina (124 mg, 1,78 mmol) em MeOH (0,3mL) foi acrescentado metóxido de sódio (30% em metanol) (0,8mL, 3,6 mmol) a -78°C. A mistura reacional foi então deixadaaquecer lentamente à temperatura ambiente, a reação foi mo-nitorada por LC/EM e foi completa em cerca de 15 min. HCl INfoi então adicionado lentamente na mistura reacional a 0°C.
O produto desejado foi separado por HPLC preparativa de fasereversa. Após Iiofilização, 22,2 mg (24,3 %) de 3—{1—(2—dietilamino-etil) -2- [ (2, 2-dimetil-propionilamino) -metila] -IH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida foi obtido como pó.
Pureza HPLC: 99,5%, tR =0,94min. LCMS m/z: 416 ([M+H]+). 1HRMN (CD3OD) δ 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,73 (d,J =8,4 Hz, 1H) , 7,55 (d, J =15,8 Hz, 1 Η), 6,53 (d, J =15,8Hz, 1 Η), 4,98 (t, J =7,3 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H) , 3,75 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,42 (q, J =7,2 Hz, 4H) , 1,37 (t, J =7,3 Hz,6H) , 1,22 (s, 9H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 182, 5, 168, 9, 162,2,161,9, 154,8, 140,8, 137,9, 135,0, 133,9, 126,0, 119,3,117, 1, 112, 9, 50, 9, 40, 5, 39, 7, 36, 7, 27, 6, 9, 1.
Exemplo 58
Preparação de N- {2- [ 1-(2-Dietilamino-etil)-5-(2-hidroxicarbamoila-vinil) -lH-benzoimidazol-2-il] -etil}-3,3-dimetil-butiramida (59)
0 composto titulo (59) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 94,0%;tR =0,99 min. LC-EM m/z: 444 ([M + H]+).
Exemplo 59
Preparação de N-[1-(2-Dietilamino-etil)-5-(2-hidro-xicarbamoila-vinil) -lH-benzoimidazol -2-ilmetil]-butiramida (62)
O composto titulo (62) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 85,1 %;tR =0,58 min; LCMS m/z: 402 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ7, 88-7, 56 (m, 2H) , 7,73 (s, 1H) , 7,60 (d, J =15,8 Hz, 1H) ,6,51 (d, J =15,8 Hz, 1H) , 4, 99-4, 79 (m, picos mascarados),4,81 (s, 2H) , 3,74 (t, J =7,8 Hz, 2H) , 3,46-3,41 (m, 4H) ,2,31 (t, J =7,4 Hz, 2H), 1,39 (t, J =7,2 Hz, 6H) , 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 117, 1, 165, 9, 154, 6, 140, 9,129, 6, 128, 4, 127, 3, 125, 9, 118, 6, 112, 8, 111, 5, 50, 7, 40, 4,38,4, 36,4, 19,9, 14,0, 9,0.
Exemplo 60
Preparação de 3-[2-(3,3-Dimetil-butil)-1-(2-etila-mino-etil) -lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (63)
O composto titulo (63) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 99,0 %; tR =0,93 min; LCMSm/z: 359 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,5 (d, J =8,4 Hz, 1H) ,7, 75-7, 74 (m, 2H) , 7,16 (d, J =15,7 Hz, 1H) , 6,31 (d, J=15,7 Hz, 1H), 4,89 (brs, 2H), 3,72 (brs, 2H), 3,29-3,18 (m,4H) , 1, 90-1, 86 (m, 2H) , 1,35 (t, J =7,1 Hz, 3H) , 1,09 (s,9H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165, 7, 158, 4, 140, 4, 134, 9, 134, 5,134,2, 126,2, 122,5, 119,2, 115,6, 113,4, 55,3, 44,0, 40,8,40,7, 31,3, 29,3, 22,9.
Exemplo 61
Preparação de 3- [1- (2-Dimetilamino-etil)-2-(3,3-dimetil-butil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida(64)
O composto titulo (64) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. HPLC: 99,0 %; tR =0,83 min; LCMSm/z: 359 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,94 (d, J =7,8 Hz, 1H) ,7,81 (s, 1H), 7,73 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J =15,7 Hz,1H) , 6,64 (d, J =15,7 Hz, 1H) , 4,93 (brs, 2H) , 3,76 (brs,2H) , 3,22 (t, J =7,7 Hz, 2H) , 3,09 (s, 6H) , 1,91-1,87 (m,2H) , 1,08 (s, 9H) ; 13C RMN (CD3OD) δ 165, 4, 158, 4, 140, 2,134,5, 134,2, 133,2, 126,5, 118,8, 115,3, 113,9, 46,4, 45,1,42,9, 40,6, 31,3, 29,2, 22,9, 11,4.
Exemplo 62
Preparação de 3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-pentil-1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (65)
O composto titulo (65) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,5%; tR=0,78 min. LCMS m/z: 345 ( [M + H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,89(3H, m) , 1,38 (4H, m), 1,83 (2H, m) , 2,93 (6H, s), 3,04 (2H,m) , 3,50 (2H, t) , 4,70 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,57 (1H, d),7,61 (1H, m), 7,81 (2H, m), 10,42 (1H, bs).
Exemplo 63
Preparação de 3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2, 2, 2-triflúor-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida(64)
O composto titulo (64) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 91,1%; tR=0,68 min. LCMS m/z: 357 ([M+H]+).
Exemplo 64
Preparação de 3-[ 1-(2-Etilamino-etil)-2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (68)
O composto titulo (68) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 98,4%; tR=0,87 min. LCMS m/z: 345([M+H]+).
Exemplo 65
Preparação de N-Hidróxi-3-[1-(2-isopropilamino-etil)-2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (71)
0 composto titulo (71) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,4%; tR= 0,95 min. LCMS m/z: 359 ([M + H]+). 1H RMN (DMS0d6) δ 0,89(3H, m), 1,22 (6H, d), 1,38 (4H, m) , 1,82 (2H, m), 2,99 (3H,m) , 4,56 (2H, m), 6,51 (1 H, d), 7,59 (2H, d), 7,64 (1 H, m),7,88 (1 H, m), 8,74 (2H, bs).
Exemplo 66
Preparação de 3-[2-Hexil-l-(2-metilamino-etil)-IH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (74)
0 composto titulo (74) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 96,0%, tR= 1,12 min. LCMS m/z: 345 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,76 (2H,s), 7,70 (1 H, d, J =8,6 Hz). 7,50 (1 H, d, J =15,7 Hz),6,43 (1H, d, J =15,7 Hz), 4,81 (2H, d, J =5,7 Hz), 3,49 (2H,bs), 3,15 (2H, dt, J =4,8 Hz), 2,71 (3H, s), 1,85 (2H, qn, J= 5,1 Hz), 1,46 (2H, m) , 1,33 (4H1 m) , 0,85 (3H, t, J =7,1Hz); 13C RMN (CD3OD) δ 163,7, 157, 8, 138, 5, 132,7, 124,2,117,6, 113,7, 111,2, 40,2, 32,2, 30,5, 28,0, 25,6, 25,1,21,6, 12,3.
Exemplo 67
Preparação de N-Hidróxi-3-[1-(2-metilamino-etil)-2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (75)
0 composto título (75) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm: 97,8%; tR=0,80 min. LCMS m/z: 331 ([M + H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,89(3H, m), 1,38 (4H, m) , 1,84 (2H, m) , 2,51 (3H, s), 3,14 (2H,m) , 3,38 (2H, t), 4,70 (2H, m), 6,57 (1H, d), 7,62 (1 H, d),7,73 (1H, m), 7,96 (2H, m), 9,13 (2H, s) .
Exemplo 68
Preparação de 3-(2-butil-l-pirrolidin-3-il-lH-benzo-imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (69)
Etapa 1
A uma solução de metila trans-4-Cloro-3-nitroci-namato (Ia, 4,8 g, 20 mmol) em trietil amina (5,5 mL, 40mmol) foi acrescentado terc-butil éster de ácido 3-Amino-pirrolidina-l-carboxíIico (11,2 g, 60 mmol), a mistura re-sultante foi então aquecida a IOO0C por 8 horas, então umaoutra porção de trans-4-Cloro-3-nitrocinamato de metila (4,8g, 20 mmol) e trietil amina (5,5 mL, 40 mmol) foram acres-centados, a mistura resultante foi deixada agitar durante anoite a 100°C, então a reação foi interrompida pela adiçãode 200 mL de DCM e 80 mL de solução de HCl 1 M. Após separa-ção de camada DCM, a solução aquosa foi extraída com DCMmais uma vez, e combinada com a solução de DCM anterior, quefoi então lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio,então filtrada através de coluna curta de sílica gel, e en-xagüado com acetato de etila e mistura de hexanos (2:1) atéque a banda de cor laranja foi completamente enxagüada. Apósa remoção de solvente sob pressão reduzida, o resíduo 69-2foi obtido (cerca de 80% de rendimento na maioria dos casos)como sólido laranja, que é puro o suficiente (95% pureza apartir de HPLC) para a próxima etapa. LC-EM m/z: 292 ([M-Boc +H] +.
Etapa 2
A uma solução de composto 69-2 (7,84 g, 20,0 mmol)em 100 mL de mistura de MeOH e AcOH (1:9) foi acrescentadocorrespondente aldeído (3,0 mL, 30,0 mmol) e cloreto de es-tanho (22,6 g, 100 mmol), a mistura resultante foi agitada a42°C por 24 h. Então a mistura foi diluída usando acetato deetila (300 mL) à temperatura ambiente, e foi então interrom-pida com carbonato de sódio saturado (30 mL). A mistura re-sultante foi agitada por mais 1 hora, então a camada orgâni-ca foi decantada a um outro frasco cônico. Sólido deixado nofrasco reacional foi suspenso com uma outra porção de aceta-to de etila (300 mL) , que foi então decantado e combinadocom a porção de acetato de etila anterior e foi então fil-trada através de coluna curta de silica gel e enxagüada comacetato de etila, após remoção de filtrado sob pressão redu-zida, o resíduo foi puro o suficiente para a próxima etapa etambém poderia ser purificado em coluna (hexanos: EtOAc= 1:2) para dar um sólido amarelo opaco 69-3 (3,8 g, 44%).LC-EM m/z: 456 ([M + H]+).
Etapa 3.
A um frasco carregado com composto 69-3 (456 mg,1mmol) foi acrescentado 1,25 M HCl em MeOH (4 mL), a misturaresultante foi então aquecida a refluxo por 2 horas, que foientão evaporada à secura sob pressão reduzida para dar ocomposto 4 como sal HCL, que é puro o suficiente para próxi-ma etapa sem qualquer purificação. LC-EM m/z: 356 ([M + H]+) .
Etapa 4.
A uma solução do bruto acima 69-4 (cerca de 0,16mmol) produto em MeOH (0,5 mL) foi acrescentada uma soluçãode armazenamento pré-preparada de NH2OH (2,0 M, 2 mL) . Amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2h. Após finalização com TFA (0,4 mL) , a mistura resultantefoi submetida a purificação com HPLC para fornecer 25 mg de3-(2-butil-l-pirrolidin-3-il-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida. Pureza HPLC: 98%; LC-EM m/z: 329 ([M + H]+). 1HRMN (CD3OD) δ 0,95 (3H, t, J =7,2 Hz), 1,46 (2H, m) , 1,77(2H, m), 2, 52-2, 82 (2H, m) , 3,10-3,17 (2H, m), 3,48 (1H, m) ,3,80 (2H, m) , 5,55 (1H, m) , 6,48 (1H, d, J =16,0 Hz), 7,58(1H, d, J =16,0 Hz), 7,67 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,78-7,92 (2H,m).
Exemplo 69
Preparação de 3-(2-butil-l-piperidin-4-il-lH-benzo-imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (70)
O composto título (70) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 78, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98%; LCMS m/z:343 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 0,96 (3H, t, J =7,2 Hz),1,46 (2H, m), 1,79 (2H, m) , 2,21 (2H, m) , 2,82 (2H, m) ,3,10-3,17 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,60 (2H, m) , 4,96 (1H, m) ,6,49 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,60 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,66 (1H,d, J =8,0 Hz), 7,82 (1H, s) (1H, d, J =8,0 Hz).
Exemplo 70
Preparação de 3-(2-Hexil-l-pirrolidin-3-il-lH-benzo-imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (80)
0 composto título (80) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98%; LCMS m/z:357 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 0,84 (3H, t, J =7,2 Hz),1,22-1,38 (4H, m), 1,44 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,52-2,82 (2H,m), 3,10-3,17 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,80 (2H, m) , 5,56 (1H,m) , 6,48 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,56 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,65(1H, d, J =9,2 Hz), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, d, J =9,2 Hz).
Exemplo 71
Preparação de 3- [2-butil-l-(1-metil-pirrolidin-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (81)
O composto título (81) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de 69-4através de aminação redutiva para introduzir um metila grupo.Pureza HPLC: 98%; LCMS m/z: 343 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,65-2,92 (2H, m) , 3,09 (3H, s), 3,15-3,25 (2H, m) , 3,58 (1H,br.), 3,90 (2H, m), 5,73 (1H, m) , 6,51 (1H, d, J =16,0 Hz),7,58 (1H, d, J =16,0 Hz), 7,69 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,88 (1H,s) , 8,00 (1 H, d, J =9,2 Hz).
Exemplo 72
Preparação de 3-(2-Hexil-l-piperidin-3-il-lH-benzo-imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (82)
O composto titulo (82) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 97%; LCMS m/z:343 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 0,99 (3H, t, J =7,2 Hz),1,52 (2H, m), 1,84 (2H, m) , 2,04 (1H, m), 2,20 (2H, m) , 2,61(1H, m), 3,12-3,22 (2H, m) , 3,49 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,78(1H, t, J =12,0 Hz), 4,98 (1 H, m), 6,53 (1H, d, J =15,8 Hz),7,63 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,70 (1 H, d, J =9,2 Hz), 7,86 (1H, s), 8,06 (1 H, d, J =8,8 Hz).
Exemplo 73
Preparação de 3-(2-Butil-piperidin-3-il-lH-benzo-imidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (83)
0 composto titulo (83) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 97%; LCMS m/z:371 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 0,88 (3H, t, J =7,2 Hz),I,22-1,42 (4H, m) , 1,47 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,04 (1 Hl m),2,20 (2H, m), 2,62 (1 H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,48 (1H, m),3,68 (1Η, m) , 3,78 (1 Η, t, J =12,0 Hz), 5,01 (1Η, m) , 6,53(1 Η, d, J =15,8 Hz), 7,62 (1 Η, d, J =15,8 Hz), 7,70 (1Η, d,J =9,2 Hz), 7,86 (1Η, s), 8,06 (1H, d, J =8,8 Hz).
Exemplo 7 4
Preparação de (E) -N-hidróxi-3- (!-'(1-metilpiperidin-3-il)-2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il)acrilamida (86)
O composto titulo (86) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no exemplo 71, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,3 %, tR =1,06min; LCMS m/z: 371 ([M + H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 8,18 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,77 (d, J =8,1 Hz, 1 Η) , 7,61(d, J =15,7 Hzl 1 Η), 6,58 (d, J =15,7 Hz, 1 Η), 5,21 (brs,1 Η) , 3,69 (brs, 2H) , 3, 69-3, 66 (m, 1H) , 3, 37-3, 27 (picosmascarados), 3,03 (s, 3H) , 2,66 (brs, 1 Η) , 2,29-2, 22 (m,3H) , 1, 94-1, 90 (m, 2H), 1, 54-0, 94 (m, 4H), 0,96 (t, J =7,1Hz, 3H) ; 13C RMN (CD3OD) 5165, 6, 157, 6, 139, 9, 134, 6, 134, 1,132,5, 126,3, 120,4, 115,5, 115,2, 54,9, 54,4, 53,3, 44,1,32,4, 27,5, 27,3, 26,8, 23,2, 23,1, 14,2.
Exemplo 7 5
Preparação de (E)-3-(2-hexil-l-(1-(2-hidroxietil)
piperidin-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidroxiacrilamida(90)
O composto titulo (90) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de mate-riais de partida apropriados e alquilação do piperidina com2-bromoetanol. LCMS m/z: 415 ([M + H]+).
Exemplo 7 6
Preparação de N-Hidróxi-3-[1-(1-pentil-piperidin-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (94)
O composto titulo (94) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 68, pelo uso de mate-riais de partida apropriados (ácido fórmico para benzimdia-zoei anel formação e aminação redutiva do piperidina compentanal). Pureza HPLC: 95%; LC-EM m/z: 357 ([M+H]+). 1H RMN(CD3OD) δ 9,04 (s, 1H) , 7,94 (brs, 2H) , 7,78 (d, 1H, J =8,2Hz), 7,70 (d, 1 H, J =15,7 Hz), 6,57 (d, 1 H, J =15,9 Hz),5.14-5,10 (m, 1 Η), 3,85(dd, 2H, J =88,0, 9,0 Hz), 3,48-3,13(m, 4H), 2,43-2,12 (m, 4H), 1, 94-1, 80 (m, 2H), 1, 39-1, 29 (m,4H), 0,94 (t, 3H, J =6,8 Hz).
Exemplo 77
Preparação de N-Hidróxi-3-t1-(1-fenotil-piperidin-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrilamida (96)
0 composto titulo (96) foi preparado de acordo comprocedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,6%; LC-EM m/z:391 ( [M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 8,93 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) ,7,91 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,70 (d,1H, J =15,8 Hz), 7, 35-7, 24 (m, 6H) , 6,56 (d, IHl J =15,7 Hz),5,10 (t, 1H, J =11,4 Hz), 3,91 (dd, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H),3.15-3,11 (m, 2H), 2,46-2,13 (m, 6H).
Exemplo 78
Preparação de N-Hidróxi-3-{1-[1-(3-fenil-propil)-piperidin-3-il]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrilamida (97)
0 composto titulo (97) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 94,5%; LC-EM: 405( [M+Hf) 1H RMN (CD3OD) δ 8,68 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,80 (d,1H, J =8,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J =15,7 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,31-7,17 (m, 6H), 6,54 (d, 1H, J =15,6 Hz), 3,71(dd, 2H, J =66 Hz, 10,9 Hz), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,13-3,05 (m,2H), 2,73 (t, 2H, J =7,4 Hz), 2,38-2,04 (m, 8H).
Exemplo 7 9
Preparação de 3-{1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (99)
O composto titulo (99) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 91,9%; tR =1,10min. LC-EM m/z: 357 ([MH]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,91 (9H, s),1,52 (4H, m), 3,09 (1H, m) , 3,29 (6H, m), 6,52 (1H, d), 7,43(2H, m), 7,62 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,82 (1H, s), 10,25 (1H,bs) .
Exemplo 80
Preparação de 3-{1-[2-(Etil-metil-amino)-etila]-2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (79)
O composto titulo (79) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99%; tR =0,68 min.LC-EM m/z: 359 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,89 (3H, m) ,1,23 (3H, m), 1,38 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,10(2H, m) , 3,28 (2H, m), 3,52 (2H, m) , 4,77 (2H, m), 6,58 (1H,d), 7,61 (1H, d), 7,71 (1H, m), 7,92 (2H, m), 10,48 (1H, bs).
Exemplo 81
Preparação de 3-{ 2-butil-l-[2-(etil-metil-amino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (85)O composto título (85) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC: 95,8%; tR =1,04 min.LC-EM m/z: 345 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-cfe) δ 0,95 (3H, m) ,1,25 (3H, m), 1,46 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,13(2Hr m), 3,27 (2H, m) , 3,54 (2H, m) , 4,80 (2H, m) , 6,60 (1 H,d), 7,62 (1 H, d), 7,75 (1H, m) , 7,92 (2H, m) , 10,59 (1 H, bs).
Exemplo 82
Preparação de 3- (2- butil-1-{2-[etil-(3-hidróxi-propil) -amino] -etil}-lH-benzoimidazol-5-il) -N-hidróxi-acrila-mida (91)
O composto título (91) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC: 93,5%; tR=0,50 min.LC-EM (m/z): 389 ([MH]+). 1H RMN (DMS0d6) δ 0,94 (3H, m) ,1,25 (3H, m), 1,46 (2H, m) , 1,83 (4H, m), 3,04 (2H, m) , 3,31(4H, m), 3,50 (4H, m), 4,72 (2H, m), 6,54 (1 H, d), 7,61 (1H, m), 7,69 (1 Hl m), 7,80 (1 H, m) , 7,90 (1 H, m) , 10,20 (1H, bs).
Exemplo 83
Preparação de 3- (1- {2- [Etil-(3-hidróxi-propil) -amino] -etil} - 2-pentil-lH-benzoimidazol-5-il) -N-hidróxi-acri-lamida (92)
O composto título (92) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 1, pelo uso de materi-ais de partida apropriados. Pureza HPLC: 93,5%; tR =0,50 min.LC-EM (m/z): 389 ([M+H]+) 1H RMN (DMSO-cfe) δ 0,94 (3H1 m) ,1,25 (3Η, m), 1,46 (2Η, m), 1,83 (4Η, m), 3,04 (2Η, m) , 3,31(4Η, m) , 3,50 (4Η, m) , 4,72 (2Η, m) , 6,54 (1Η, d), 7,61 (1Η,m), 7,69 (1 Η, m), 7,80 (1 Η, m) , 7,90 (1 Η, m), 10,20 (1 Η, bs).
Exemplo 84
Preparação de 3- {1- [2-(Butil-etil-amino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (95)
O composto título (95) foi preparado de acordo comos procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso de mate-riais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,9%; LC-EM m/z:331 ( [M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 9,29 (s, 1 Η) , 7, 99-7, 95 (m,2H), 7,82 (d, 1 H, J =8,5 Hz), 7,56 (d, 1 H, J =15,6 Hz),6,53 (d, 1 H, J =15,5 Hz), 5,0-4,95 (m, 2H), 3,86-3,78 (m,2H) , 3,42 (dd, 2H, J =13,3, 7,1 Hz), 3,28-3,26 (m, 2H) ,1,74-1,71 (m, 2H) , 1,43 (qt, 2H, J =7,4, 3,8 Hz), 1,38 (t,3H, J =7,2 Hz), 1,00 (t, 3H1 J =7,3 Hz).
Exemplo 85
Preparação de 3-[2-(4-Ciano-butil)-1-(2-dietilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (101)
O composto título (101) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm:99,9%. LC-EM (ESI) m/z: 384 ([IVH-HJ+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,78(1 Η, s) 7,76 (1 Η, d, J =8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J =16,9 Hz),7, 58 (1 H, d. J =5,1 Hz), 6,44 (1 H, d, J =15,3 Hz), 4,70(2H, em pico de água), 3,50 (2H, t, J =7,6 Hz), 3,32 (4H, qt,J =7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J =8,0 Hz), 2,50 (2H, t, J =7,0 Hz),1,99 (2H, q, J =7,5 Hz), 1,78 (2H, q, J =7,3 Hz), 1,29 (6H,t, J =7,3 Hz).
Exemplo 8 6
Preparação de 3-{1-[2-(Butil-isopropil-amino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (108 )
O composto titulo (108) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,8%; tR= 1,33 min. LC-EM m/z: 345 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,90(3H, m), 1,25 (6H, d), 1,35 (2H1 m) , 1,64 (2H, m) , 3,09 (2H,m) , 3,51 (1 H, m), 3,73 (2H, m) , 4,74 (2H, m), 6,52 (1H, d),7,53 (2H, m) , 7,64 (1 H, m) , 7,80 (1 H, m) , 8,62 (1 H, m) ,9,40 (1 H, bs), 10,72 (1 H, bs).
Exemplo 8 7
Preparação de N-Hidróxi-3-{1-[2-(isopropil-pentil-amino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrilamida (109)
O composto titulo (109) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. LC-EM m/z: 359 ([M+H]+) .
1H RMN (DMSO-CZ6) δ 0,88 (3H, t), 1,25 (10H, m) , 1,64 (2H,m) , 3,12 (2H, m), 3,51 (1H, b), 3,60 (1H, b), 3,73 (1 H, b) ,4,74 (2H, t), 6,51 (1 H, d), 7,59 (1 H, s), 7,63 (1 H, d),7,80 (1 H, d), 7,93 (1H, s), 8,65 (1 H, s), 9,46 (1 H, b) .
Exemplo 88
Preparação de 3-[2-(5-Ciano-pentil)-1-(2-dietilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (110)
O composto titulo (110) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm:95,4%. LC-EM (ESI) m/z: 347 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,96(1 Η, d, J =8,5 Hz), 7,90(1 Η, s) 7,81 (1 Η, d, J =8,5 Hz),7,59 (1 Η, d. J =15,6 Hz), 6,55 (1 Η, d, J =15,5 Hz), 4,96(2H, t, J =7,3 Hz), 3,69 (2H, t, J =7,1 Hz), 3,44 (4H1 qt, J=7,2 Hz), 3,31 (2H, encaixados em MeOD pico), 2,51 (2H, t, J= 6,9Hz), 2, 05-1, 98 (2H, m) , 1,78 (2H, m, J =7,4 Hz), 1,70(2H, m, J =6,4 Hz), 1,41(3H, t, J =7,2 Hz).
Exemplo 89
Preparação de 3- (1- {2-[(3,3-Dimetil-butil)-etil-amino] -etil} -lH-benzoimidazol-5-il) -N-hidróxi-acrilamida (111)
O composto titulo (111) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Sal TFA. Pureza HPLC:97,7%; LC-EM m/z: 359 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 9,10 (s, 1H) ,7, 89 (d, 1H, J =8,9 Hz), 7,88 (s, 1H) , 7,74 (d, W, J =8,6Hz), 7,51 (d, 1H, J =15,7 Hz), 6,46 (d, 1H, J =15,7 Hz),4,98-4,93 (m, 2H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H, J =13,3,7,2 Hz), 3,22-3,18 (m, 2H), 1, 60-1, 59 (m, 2H) , 1,33 (t, 3H,J =7,1 Hz), 0,91 (s, 9H).
Sal HCL. 1H RMN (DMSO-c/6) δ 9,90 (bs, 1H) , 8,65(s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,64 (d, 1H,J =8,1 Hz), 7,61 (d, 1H, J =15,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J =15,8Hz), 4, 76-4, 72 (t, 2H, J =7, 0), 3, 65-3, 60 (m, 2H) , 3,32-3,24(m, 2H), 3,17-3,08 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,22 (t, 3H,J =7,2 Hz), 0,87 (s, 9Hz).
Exemplo 90
Preparação de 3-{1-[2-(Etil-propil-amino)-etilaj-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (112 )O composto titulo (112) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,1%; LC-EMm/z: 315 ( [M+H]+) . 1H RMN (CD3OD) δ 9,43 (s, 1H) , 7,99 (d, IHJ =8,5 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,53 (d,1 H, J =15,7 Hz), 6,50 (d, 1 H, J =15,5 Hz), 5, 00-4, 96 (m,2H) , 3,78 (t, 2H, J =6,1 Hz), 3,37 (dd, 2H, J =14,2, 7,2 Hz)3,22-3,19 (m, 2H), 1,75 (qt, 2H, J =7,5 Hz), 1,33 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J =7,3 Hz).
Exemplo 91
Preparação de N- Hidróxi-3- (1- {2- [isopropil-(2-metil-pentil) -amino] -etil}-lH-benzoimidazol-5-il) -acrilamida(113)
O composto titulo (113) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. LC-EM m/z: 373[(M+H)+] ] .1H RMN (DMS0-CZ6) δ 0, 86-0, 97 (7H, m) , 1,14-1,28 (12H, m) ,4,70 (2H, b), 6,49 (1H, d), 7, 58-7, 62 (2H, m) , 7,73 (1 H, d)7,91 (1 Ή, s), 8,48 (1 H, s).
Exemplo 92
Preparação de 3-{1-[2-(Etil-hexil-amino)-etila]-2-metil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (116)
0 composto titulo (116) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm:98,2%, tR =1,27 min. LC-EM (ESI) m/z: 373 ( [M+H]+) . 1H RMN(CD3OD) δ 7,85 (1H, s), 7,78 (1H, d, J =8,4 Hz), 7,70 (1 H,d, J =8,7 Hz), 7,15 (1 H, d. J =15,9 Hz), 6,53 (1 H, d, J=15,9 Hz), 4,81 (2Η), 3,63 (2Η, t, J =7,7 Hz), 3,41 (2Η, qt,J =7,2 Hz), 3,29 (2H), 2,82 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,37 (11H, m) , 0,93 (3H, t, J =6,9 Hz).
Exemplo 93
Preparação de 3-{1-[2-(Butil-etil-amino)-etila]-2-trif luorometil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida(117)
O composto título (117) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm:97,3%, tR =1,50 min. LC-EM (ESI) m/z: 399 ([M+H]+). 1H RMN(CD3OD) δ 7,95 (1 Η, s), 7,70 (2H, s) , 7,62 (1 H, d, J =15,9Hz), 6,46 (1H, d, J =15,8 Hz), 5,24 (2H) , 3,50 (2H, t, J=8,8 Hz), 3,31 (2H, qt, J =7,2 Hz), 3,17 (2H), 1,63 (2H, m) ,1,35 (2H, qt, J =7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J =7,2 Hz), 0,92 (3H,t, J =7,4 Hz).
Exemplo 94
Preparação de 3-{1-[2-(Etil-hexil-amino)-etila]-2-trifluormetil-lH-benzoimidazol -5-il} -N-hidróxi -acrilamida (118)
0 composto título (118) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 57, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm:94,6%, tR =2,07 min. LC-EM (ESI) m/z: 427 ([M+H]+). 1H RMN(CD3OD) δ 8,04 (1 Η, s), 7,80 (2H, s), 7,72 (1 H, d, J =15,8Hz), 6,56 (1 H, d, J =15,6 Hz), 4,85 (2H) , 3,61 (2H, t, J= 8,5 Hz), 3,42 (2H, qt, J =7,2 Hz), 3,26 (2H), 1,75 (2H, m) ,1,39 (9H, m, J =7,5 Hz), 0,93 (3H, t, J =7,0 Hz).Exemplo 95
Preparação de 3-[1-(2-Dipropilamino-etil)-IH-benzo-imidazoI-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (120)
O composto titulo (120) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 100%. LC-EMm/z: 331 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-cfe) δ 0,86 (6H, d), 1,64(4H, m), 3,09 (4H, m) , 3,60 (2H, m) , 4,76 (2H, m) , 6,53 (1H,d), 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, m) , 7,88 (1H, m), 8,75 (1H, m) ,9,93 (1H, bs).
Exemplo 96
Preparação de N- Hidróxi-3- (1- {2- [isopropil-(3-metil-butil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-acrilamida (121)
0 composto titulo (121) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 98,7%; tR= 1,02 min. LC-EM (m/z): 358 ( [M+Hf) . 1H RMN (DMS0d6) δ 0,88(6H1 d), 1,28 (6H, m), 1,59 (3H, m) , 3,10 (3H, m), 3,68 (2H,m) , 4,71 (2H, m), 6,50 (1H, d), 7,50 (2H, m), 7,59 (1H, m),7,63 (1H, m), 8,52 (1H, m), 9,50 (1H, bs), 10,70 (1H, bs).
Exemplo 97
Preparação de 3- (1-{2-[(3,3-Dimetil-butil)-metil-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (122)
O composto titulo' (122) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm:97,8%; tR =0,93 min. LC-EM m/z: 345 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-cfe) δ 0,84 (9Η, s), 1,52 (2Η, m) , 2,90 (3Η, s) , 3,17 (2Η,m) , 3,68 (2Η, m) , 4,80 (2Η, m) , 6,58 (1Η, d), 7,59 (2Η, m) ,7,86 (1Η, m), 7,90 (1Η, m), 8,82 (1 Η, m), 10,10 (1Η, bs).
Exemplo 98
Preparação de 3-(1-{2-[(2-Etil-butil)-metil-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (123)
O composto titulo (123) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC a 254 nm:97, 7%; tR=0, 87 min. LC-EM m/z: 345 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-d6) δ 0,81 (6H, m), 1,29 (4H, m) , 1,69 (1H, m), 2,89 (3H, s),3,08 (2H1 m), 3,59 (2H, m) , 4,77 (2H1 m) , 6,53 (1H, d), 7,52(2H, m), 7,86 (1H, m), 7,94 (1H, m) , 8,80 (1H, m), 9,54 (1H, bs).
Exemplo 99
Preparação de 3- {1- [2- (3,3-Dimetil-butilamino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (12 6)
O composto titulo (126) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 100%; tR= 1,01 min. LC-EM m/z: 331 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 0,88(9H, s), 1,44 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,66 (2H,m) , 6,54 (1H, d), 7,58 (2H, m) , 7,82 (1H, m) , 7,90 (1H, m),8, 74 (1H, m).
Exemplo 100
Preparação de N-Hidróxi-3-{1-[2-(metil-pent-4-enil-amino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrilamida (127)
O composto titulo (127) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 100%; tR=0,92 min. LC-EM m/z: 329 ([M+H]+). 1H RMN (DMSO-c/6) δ 1,17((2H, m) , 2,06 (2H, m) , 2,90 (3H1 s), 3,10 (2H, m) , 3,65 (2H, m) , 4,80 (2H, m) , 5,03 (2H, m) , 5,75 (1H, m) , 6,57 (1H, d),7,60 (1H, d), 7,69 (1H, m) , 7,90 (1H, m) , 7,97 (1H, m) , 8,92(1H, m), 10,29 (1H, bs).
Exemplo 101
Preparação de 3-(1-{2-[(3,3-Dimetil-butil)-propil-amino] -etil}-lH-benzoimidazol-5-il) -N-hidróxi-acrilamida (128)
O composto titulo (128) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 7 6, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,0%;tR=l, 18 min. LC-EM m/z: 373 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ0, 88 (12H, m) , 1, 51 (2H, m) , 1,64 (2H, m) , 3, 10 (4H, m) ,3,63 (2H, m), 4,76 (2H, m) , 6,54 (1H, d), 7,65 (2H, m) , 7,80(1H, m) , 7,94 (1 H, m), 8,83 (1 H, m), 9,93 (1 H, bs) .
Exemplo 102
Preparação de 3- {1- [2- (3,3-Dimetil-butilamino)-etila] -2-propil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida(130)
Etapa 1: Ciclização
<formula>formula see original document page 171</formula>
Ao material de partida (IIIa2, 3,34 g, 12,6 mmol)em 20% AcOH em MeOH (33 mL, 0,2 M) foi acrescentado butiral-
o
Λ
OMo
Õ
JL
Zn, MeOWAiOKS0*Cdeído (1,7 mL, 18,9 mmol) seguido por pó de zinco (4,12 g,63 mmol) . A mistura resultante foi aquecida a 50°C e agitadaa esta temperatura por 30 minutos. 0 término de reação foimonitorado por HPLC e LCMS. O solvente foi então evaporado àsecura e o bruto foi dissolvido com acetato de etila, em se-guida carbonato de sódio saturado aquoso foi acrescentadoaté pH =9 e a mistura foi centrifugada spin a 9000 rpm por10 min. O liquido foi decantado e o sólido foi enxagüado comacetato de etila (sonicado). O liquido foi extraído com ace-tato de etila e então purificado por cromatografia flash(sílica, 3% MeOH em DCM) para dar metil éster de ácido 3— [ 1 —(2-Amino-etil) -2-propil-lH-benzoimidazol-5-il] -acrílico.Rendimento = 25 %, LC-EM m/z: 288 ([M+H]+).
Etapa 2: Aminação Redutiva
<formula>formula see original document page 172</formula>
A metil éster de ácido 3-[1-(2-Amino-etil)-2-propil-lH-benzoimidazol-5-il]-acrílico (1,2 g, 4,2 mmol) emMeOH (40 mL) foi acrescentado 3,3-Dimetil-butiraldeído(0,524 mL, 4,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a tapor 2 horas antes da adição de ácido acético (2 mL) e ciano-boridrato de sódio (0,395 g, 6,3 mmol) e a reação foi agita-da a ta por mais 30 minutos. 0 solvente foi removido e o re-síduo foi dissolvido em DCM sob o qual foi lavado com bicar-bonato de sódio aquoso, água e salmoura. A camada orgânicacombinada, após procedimento, foi purificada por cromatogra-fia fIash (silica, 4% MeOH em DCM) . LC-EM m/z: 372 ([M+H]+).
Etapa 3: formação de ácido hidroxâmico.
0 composto titulo (130) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 1 (Etapa 4), pelouso de materiais de partida apropriados.
Sal TFA de 130: Pureza HPLC: 99,9%; LC-EM m/z: 373( [M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,89 (d, 1H, J =8,6 Hz), 7,81 (s,1H), 7,76 (d, 1H, J =8,6 Hz), 7,44 (d, 1 H, J =15,7 Hz),6,44 (d, 1 H, J =15,7 Hz), 4,81 (t, 2H, J =7,0 Hz), 3,65 (t,2H, J =6,4 Hz), 3,23-3,19 (m, 2H) , 3,16-3,12 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,65-1,61 (m, 2H) , 1,16 (t, 3H, 7,3 Hz), 0,96(s, 9H). O sal de Dicloridrato de 130 foi preparado de acor-do com os procedimentos descritos no Exemplo 50, Etapa 4 e 5,pelo uso de materiais de partida apropriados. Pureza HPLC:98,1 %; LC-EM m/z: 373 ([M+H]+). 1H RMN (DMS0-d6) δ 10,89(1H, br s), 9,77 (2H, b,-NH2M, 8,12 (1H, d, J =8,6 Hz),7,97 (1H, s), 7,78 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J =15,8Hz), 6,64 (1H, d, J =15,8 Hz), 4,88 (2H, t, J =5,8 Hz), 3,41(2H, m) , 3,26 (2H, t, J =7,6 Hz), 2,91 (2H, m), 1,90 (2H,sexteto, J =7,6 Hz), 1,56 (2H, m), 1,05 (3H, t, J =7,3 Hz),0,88 (9H, s); 13C RMN (DMSO-c/6) δ 162, 4, 155, 9, 137, 4 (CH) ,132,8, 132,4, 131,8 (br), 124,6 (CH), 120,2 (CH), 113,2 (CH),113,0 (CH), 44, 9, 44, 0, 41, 1, 38, 6, 29, 4 (Cq) , 28, 9, 27,1,19,9, 13,5.
Exemplo 103
Preparação de 3- [1 -[2- (3,3-Dimetil-butilamino)-etila] -2- (2, 2-dimetil-propil) -lH-benzoimidazol-5-il] -N-hidróxi-acrilamida (131)
O composto titulo (131) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 102, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 92%; LC-EMm/z: 401 ( [M+H]+) . 1H RMN (CD3OD) δ 7,89 (s, 1 Η) , 7,85 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,77 (d, 1 H, J =8,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J =15,7 Hz), 4,91-4,81 (m, 2H) , 3,58(t, 2H, J =6,5 Hz), 3,13-3,08 (m, 4H) , 1, 63-1, 58 (m, 2H) ,
I,13 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
Exemplo 104
Preparação de 3- [1- {2- [Pi- (3,3-dimetil-butil)-amino]-etil} -2-(2,2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il ] -N-hidróxi-acrilamida (132)
O composto titulo (132) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 102, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 96%; LC-EMm/z: 485 ( [M+H]+) . 1H RMN (CD3OD) δ 7,93 (s, 1 Η) , 7,88 (d, 1H, J =8,5 Hz), 7,80 (d, 1 H, J =8,7 Hz), 7,72 (d, 1 H, J= 15,8 Hz), 6,59 (d, 1 H, J =15,8 Hz), 5,00 (t, 2H, J =6,5Hz), 3,67 (t, 2H1 J =7,5 Hz), 3,13-3,08 (m, 2H) , 1,68-1,64(m, 4H), 1,14 (s, 9H), 0,96 (s, 18H).
Exemplo 105
Preparação de 3- {1- [ 2-(2,2-Dimetil-propilamino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (133)
O composto titulo (133) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,9%; LC-EMm/z: 317 ( [M+H]+) . 1H RMN (CD3OD) δ 8,82 (s, 1 Η) , 7,94 (s, 1Η), 7,83 (d, 1 Η, J =8,5 Hz), 7,75 (d, 1Η, J =8,7 Hz), 7,66(d, 1H, J =15,8 Hz)1 6,53 (d, 1H, J =15,8 Hz), 4,92-4,78 (m,2H)1 3,64 (t, 2H, J =7,0 Hz), 2,98 (s, 2H), 1,09 (s, 9H) .
Exemplo 106
Preparação de 3-(1-{2-[(2,2-Dimetil-propil)-propil-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (134)
O composto titulo (134) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 76, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 99,9%; LCMSm/z: 359 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 9,07 (s, 1 Η) , 7,95 (s, 1H)1 7,92 (d, 1 H, J =8,7 Hz), 7,78 (d, 1H, J =8,4 Hz), 7,66(d, 1H, J =15,8 Hz), 6,56 (d, 1H, J =15,8 Hz), 4,99-4,97 (m,2H), 3,74 (t, 2H =7,0 Hz)l 3,32-3,20 (m, 4H), 1,85-1,82 (m,2H), 1,03 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J =7,1 Hz).
Exemplo 107
Preparação de 3- {1- [2- (3,3-Dimetil-butilamino)-etila] -2-etil -lH-benzoimidazol-5-il} -N-hidróxi-acrilamida (135)
O composto titulo (135) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 102, pelo uso demateriais de partida apropriados. Pureza HPLC: 94,3%; LCMSm/z: 359 ([MtH]+). 1H RMN (CD3OD) δ 7,69 (d, 1H, J =8,0 Hz),7,54 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J =9,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J =16,1Hz), 6,08 (d, 1H, J =15,7 Hz), 4,80-4, 70 (m, 2H) , 3,55-3,45(m, 2H) , 3,20-3,19 (m, 2H) , 2, 95-2, 90 (m, 2H), 1,56-1,52 (m,2H), 1,42 (t, 3H, 7,4 Hz), 0,81 (s, 9H).
Exemplo 108
Preparação de 3-tl-(2-Dietilamino-etil)-2-propila-mino-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida (105)
O composto titulo (105) foi produzido de acordocom o seguinte esquema sintético.
<formula>formula see original document page 176</formula>
Pureza HPLC: 100%. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t,J =7,32 Hz), 1,22 (6H, m), 1,68 (2H, m), 3,09-3,60 (10H, m),6,47 (1H, d, J =15,80 Hz), 7,52-7,64 (4H, m), 9,03 (2H, bs),10, 10 (1H, s) , 10, 81 (1H, s) .
Exemplo 10 9
Preparação de 3- [1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-propilamino-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acri-lamida (115)
O composto titulo (115) foi produzido pelo uso demétodo análogo ao composto (105).Pureza HPLC: 97%. 1H-RMN(DMSO-CZ6) δ 0,97 (3H, t, J =7,28), 1,15 (6H, s), 1,69 (2H,m, J =7,28 Hz), 2,89 (6H, s), 3,28 (2H, s), 3,42 (2H, m) ,4,15 (2H, s), 6,47 (2H, d, J =15, 80), 7, 49-7, 75 (4H, m) ,8,94 (1H, bs), 9,42 (1H, bs), 10,81 (1H, bs), 13,44 (1H, bs).
Exemplo 110
Preparação de 3-(1-{2-[ ( 3,3-Dimetil-butil)-metil-amino]-etil}-2-propil-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acri-lamida (136)O composto titulo (136) foi preparado pela reaçãode 3-{1-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-etila]-2-propil-lH-benzo-imidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (130) com formaldeido(10 eq.) e NaBH3CN (3 eq. ) em MeOH. Sal TFA de 136: PurezaHPLC a 254 nm, 99,8%; LCMS (ESI) m/z: 387 ([M + H]+). 1H RMN(CD3OD) δ 7,85 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,84 (1H, s), 7,74 (lH,d,J =8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J =15,8 Hz), 6,52 (1H, d, J =15,5Hz), 4,81 (2H, m), 3,62 (2H, br t-como), 3,20 (2H, m) , 3,13(2H, t, J =7,3 Hz), 3,01 (3H1 s), 1,93 (2H, m) , 1,63 (2H, m),1,10 (3H1 1, J =7,2 Hz), 0,93 (9H1 s).
Exemplo 111
Preparação de 3-(1-{2-[ (3,3-Dimetil-butil)-(2, 2, 2-triflúor-etil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida (137)
O composto titulo (137) foi preparado como sal TFAde acordo com os procedimentos descritos como abaixo.
<formula>formula see original document page 177</formula>
Etapa 1A uma solução de metil éster de ácido 3-(4-cloro-3-nitro-fenil) -acrílico (Ia, 3 g, 12 mmol) em dioxano (100mL) foi acrescentado 2-aminoetanol (2,2 mL, 37 mmol) e trie-tilamina (3,4 mL, 25 mmol). A mistura reacional foi aquecidaa 90°C por 48 horas onde todo o material de partida tenhasido convertido ao produto. O solvente foi evaporado resul-tantdo em composto 137-1, 0 sólido foi lavado com água (x 3)e seca sobre Na2SO4, Rendimento: 88%. Pureza a 254 nm: 98 %,tR =2,4 min. LCMS m/z: 267 ([M+H]+).
Etapa 2
A uma solução de metil éster de ácido 3—[4— (2 —hidróxi-etilamino)-3-nitro-fenila]-acrílico (137-1, 0,200 g,0,75 mmol) em MeOH (3,7 mL) foi acrescentado HCO2H (0,226 mL,6 mmol) e SnCl2*2H20 (0,982 g, 3,7 mmol). A mistura reacio-nal foi deixada agitar a 50°C por 16 horas. 0 solvente foiremovido e o resíduo foi basificado e então extraído com a-cetato de etila. 0 bruto não purificado foi usado para apróxima etapa. LCMS m/z: 247 ([M+H]+).Etapa 3
A uma solução de metil éster de ácido 3—[1-(2-hidróxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrílico bruto (137-2,0,120 g, 0,49 mmol) em CH2Cl2 (3,5 mL) foi acrescentado PPh3(0,383 g, 1,46 mmol) e CBr4 (0,485 g, 1,46 mmol). A misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutose então lavada com água (x2) e salmoura (xl), seca sobreNa2SO4 e concentrada. O composto 137-3 foi purificado porHPLC preparativa de fase reversa. Rendimento: 80%. Pureza a254 nm: 99,9 %, tR =1,2 min. LCMS m/z: 309/311 ([M+H]+).Etapa 4
A uma solução de metil éster de ácido 3 — [ 1— (2 —bromo-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-acrílico (137-3, 72 mg,0,23 mmol) em anidro N, N-dimetilformamida (2,5 mL) em um 4mL tubo de ensaio foi acrescentado 2,2,2-trifluoretilamina(185 μΐ, 2,32 mmol) e trietilamina (321 μΐ, 2,32 mmol). Amistura reacional foi agitada a 80°C por 16 horas. Acetatode etila e água foram acrescentados à mistura reacional. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (x2). Então,a camada orgânica combinada foi lavada com água (xl) e sal-moura (xl) . 0 bruto não purificado foi usado para a próximaetapa reacional. LCMS m/z: 328 ([M+H]+).
Etapa 5
0 metil éster de ácido 3-{1-[2-(2,2,2-trifluore-tilamino)etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-acrílico bruto acima(137-4) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e AcOH (0,5 mL) . Então,3,3-dimetilbutiraldeído (42 μΐ, 0,336 mmol) foi acrescentadoe a mistura resultante foi agitada por 2 horas antes da adi-ção de NaCNBH3 (21 mg, 0,336 mmol). A mistura reacional foiagitada por 30 minutos. 0 solvente foi removido e o resíduofoi re-dissolvido em CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 saturado (x2) ,água (x2) e salmoura (xl). 0 bruto 137-5: LCMS m/z: 412 ([M+H]+) .
Etapa 6
0 bruto 137-5 foi então convertido ao composto tí-tulo (137) como sal TFA de acordo com os procedimentos des-critos no Exemplo 1, Pureza HPLC a 254 nm: 99,9 %, tR =2,4min. LCMS m/z: 413 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 0,79 (9H, s),1, 04-1, 08 (2Η, m) , 2, 60-2, 64 (2Η, m) , 3,11 (2Η, t, J =5,4Hz), 3,20 (2Η, q, J =9,7 Hz), 4,54 (2Η, t, J =5,3 Hz), 6,61(1Η, d, J =15,7 Hz), 7,74 (1H, d, J =15,7 Hz), 7,85-7,96 (2H,m) , 7,99 (1 H, s), 9,11 (1H, s).
Exemplo 112
Preparação de 3-(l-{2- [Butil- (2,2,2-triflúor-etil)-amino] -etil}-lH-benzoimidazol-5-il) -N-hidróxi-acrilamida (138)
O composto titulo (138) foi preparado de acordocom os procedimentos descritos no Exemplo 111, pelo uso demateriais de partida apropriados.
<formula>formula see original document page 180</formula>
Pureza HPLC a 254 nm: 99,9 %, tR =2,8 min. LCMSm/z: 385 ([M+H]+). 1H RMN (CD3OD) δ 0,79 (3H, t, J =7,2 Hz),1,15-1,24 (4H, m) , 2,64 (2H, t, J =6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,20 (2H, q, J =9,7 Hz), 4,55 (2H, t, J =5,4 Hz),6, 60 (1H, d, J =15,7 Hz), 7,74 (1H, d, J =15,8 Hz), 7,83-7,92 (2H, m), 7,98 (1H, s), 9,07 (1H, s).
Os seguintes compostos são exemplos representati-vos preparados por métodos divulgados ou análogos àquelesdivulgados nos Exemplos 1-112 acima:
<formula>formula see original document page 180</formula><table>table see original document page 181</column></row><table><formula>formula see original document page 184</formula><table>table see original document page 183</column></row><table><formula>formula see original document page 184</formula><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><formula>formula see original document page 188</formula><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table>
Testes Biológicos e Ensaio EnzimáticoExpressão e Purificação de Proteína Recombinante
GST-HDACI
A livraria de DNAc humano foi preparada usando cé-lulas SW620 cultivadas. A amplificação de região de codifi-cação de HDAC 1 humano a partir dessa livraria de DNAc foiclonada separadamente em vector de expressão pDEST20 de ba-culovirus (GATEWAY Cloning Technology, Invitrogen Pte Ltd).O construto pDEST20-HDACl foi confirmado por seqüenciamentode DNA. Baculovirus recombinante foi preparado usando o mé-todo Bac-A-Bac seguindo a instrução do produtor (InvitrogenPte Ltd). O título do Baculovirus foi determinado por ensaiode placa como sendo aproximadamente IO8 PFU/mL.
A expressão de GST-HDACI foi feita infectando-secélulas SF9 (Invitrogen Pte Ltd) com baculovirus pDEST20-HDACl a MOI=I por 48 h. 0 lisado celular solúvel foi incuba-da com contas pré-equilibradas de Glutationa Sefarose 4B (A-mersham) a 40C por 2 h. As contas foram lavadas com tampãoPBS por 3 vezes. A proteína GST-HDAC1 foi eluída por tampãode eluição contendo Tris a 50 mM, pH 8,0, NaCl a 150 mM,Triton X-IOO a 1% e 10 mM ou Glutationa reduzido a 20 mM. 0purificado GST-HDAC1 proteína foi dializado com HDAC armaze-namento tampão contendo Tris 10 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM eMgCl2 a 3mM, Glicerol a 20% foi acrescentado a proteína GST-HDACl purificada antes de armazenamento a -80°C.
Ensaio HDAC in vitro para determinação de valoresde IC50
0 ensaio foi realizado em formato de 96 poços e oensaio de atividade de HDAC baseado em fluorescência BI0M0Lfoi aplicado. A reação composta de tampão de ensaio, conten-do Tris a 25 mM pH 7,5, NaCl a 137 mM, KCl a 2,7 mM, MgC121mM, BSA 1 mg/mL, compostos testados, uma concentração apro-priada de enzima HDACl, substrato genérico Flur de Iys a 500μΜ para enzima HDACl e em seguida foi incubada à temperaturaambiente por 2 h. 0 desenvolvedor Flur de Iys foi acrescen-tado e a reação foi incubada por 10 min. Resumidamente, adesacetilação do substrato o sensibiliza ao desenvolvedor,que então gera um fluorfore. 0 fluorfore é excitado com luza 360 nm e a luz emitida (460 nm) é detectada em um leitorde placa fluorimétrico (sistema de detecção Tecan Ultra Mi-croplate, Tecan Group Ltd.).
O software analítico, Prism 4,0 (GraphPad SoftwareInc) foi usado para gerar IC50 a partir de um série de dadosIC50 é definido como a concentração de composto necessáriapara 50% da inibição de atividade de enzima HDAC.
Os resultados da inibição da enzima HDAC de com-postos representativos são demonstrados na Tabela 1 (a uni-dade é micromolar).
Tabela 1. IC50 da Atividade da Enzima HDACl (a unidade é micromolar)
<table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table>
Ensaio de Proliferação Baseado em Célula para De-terminação de Valores GI50
Linhagens celulares humanas de câncer de cólon(Colo205, HCT116), linhagem celular de câncer de ovário(A2780), linhagem celular de hepatoma (HEP3B), linhagem ce-lular de câncer de próstata (PC3) foram obtidas a partir deATCC ou ECACC. As células Colo205 foram cultivadas em RPMI1640 contendo L-Glutamina a 2 mM, FBS a 5%, Piruvato de Na1,0 mM, 1 U/mL de penicilina e 1 μg de estreptomicina. Ascélulas HCT116 foram cultivadas em McCoy's contendo RPMI1640 contendo L-Glutamina 2 mM, FBS 5%, 1 U/mL de penicilinae 1 pg de estreptomicina. As células A2780 foram cultivadasem RPMI 1640 contendo L-Glutamina 2 mM, FBS 5%, 1 U/mL depenicilina e 1 pg de estreptomicina. As células HEP3B foramcultivadas em EMEM contendo L-glutamina 2 mM, FBS 5%, 1% deaminoácidos não essenciais, ImM Piruvato de Na, 1 U/mL depenicilina e 1 pg de estreptomicina. As células PC3 foramcultivadas em F12K, L-glutamina 2 mM, FBS 5%, 1 U/mL de pe-nicilina e 1 pg de estreptomicina. As células PC3, Colo205,e HCT116 foram semeadas em placas de 96 poços a 1000, 5000 e6000 células por poço respectivamente. As células A2780 eHEP3B foram semeadas em placas de 96 poços a 4000 célulaspor poço respectivamente. As placas foram incubadas a 37°C,5% CO2, por 24 h. As células foram tratadas com compostos adiversas concentrações por 96 h. 0 crescimento celular foientão monitorado usando ensaio proliferação celular CyQUANT®(Invitrogen Pte Ltd) . As curvas de resposta a dose foramtraçadas para determinar valores GI50 para os compostos u-sando XL-fit (ID Business Solution, Emeryville, CA). GI50 édefinido como a concentração de composto necessária para 50%a inibição de crescimento celular.
Os resultados da atividade de Inibição de Cresci-mento ou Celular de compostos representativos são demonstra-dos na Tabela 2 e 3. Os dados indicaram que os compostosdessa invenção são ativos na inibição de crescimento de cé-lula tumoral.
Tabela 2. Atividade de Inibição de Crescimento ouCelular em Células Colo205 (a unidade é micromolar)
<table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table>Tabela 3. Atividade de Inibição de Crescimento ouCelular em Diversas Linhagens Celulares de Câncer
<table>table see original document page 214</column></row><table>
Um hallmark da inibição de histona desacetilase(HDAC) é o aumento no nivel de acetilação de histonas. A a-cetilação de histona, incluindo H3, H4 e H2A pode ser detec-tada por imuno-blotting (western-blot) . Células Colo205, a-proximadamente 5 χ IO5 células, foram semeadas no meio ante-riormente descrito, cultivadas por 24 h e em seguida trata-das com agentes inibidores de HDAC e um controle positivo auma concentração final de 10 μΜ. Após 24 h, as células foramcolhidas e lisadas de acordo com as instruções de Sigma Mam-malian Cell Lysis Kit. A concentração da proteína foi quan-tificada usando método BCA (Sigma Pte Ltd). O lisado de pro-teína foi separado usando di-tris SDS-PAGE gel 4-12% (Invi-trogen Pte Ltd) e foi transferida para membrana PVDF (BioRadPte Ltd). A membrana foi inicada usando anticorpos específi-cos primários para histona H3 acetilada (Upstate Pte Ltd) . Adetecção de anticorpo, anticorpo conjugado de ganso anti co-elho com HRP foi usado de acordo com a instrução do produtor(Pierce Pte Ltd) . Após a remoção do anticorpo de detecção apartir da membrana, um substrato de quimioluminescência me-lhorado para detecção de HRP (Pierce Pte Ltd) foi acrescen-tado à membrana. Após a remoção do substrato, a membrana foiexposta a um filme de raios X (Kodak) por 1 sec - 20 min. 0filme de raios X foi desenvolvido usando o processador defilme de raios X. A densidade de cada banda observada nofilme revelado poderia ser qualitativamente analisada usandosoftware UVP Bioimaging (UVP, Inc, Upland, CA) . Os valoresforam então normalizadps contra a densidade de actina nasamostras correspondentes para obter a expressão da proteína.
Os resultados do ensaio imuno-blotting usando an-ticorpo de histona H3 acetilada são demonstrados na Tabela 4para compostos representativos dessa invenção.<table>table see original document page 216</column></row><table>
Estes dados demonstram que os compostos dessa in-venção inibem as histona desacetilases, por conseguinte re-sultam no acúmulo de histonas acetiladas assim como H3.
Medida de Estabilidade Microssomal
As medidas de estabilidade metabólica in vitro u-sando adjuvantes de microssomas hepáticos na previsão do de-puração hepático in vivo e a estabilidade de composto nosentido das reações de biotransformação de fase I mediadapor isozimas P450.Microssomo hepático humano agrupado (HLM foi com-prado de BD Gentest (BD BioSciences). As incubações consis-tiram em composto teste (5 μΜ) ou composto controle (Verapa-mil), solução A de sistema gerador de NADPH (NADP+ a 25 mM,glucose-6-fosfato a 66 mM, MgCl2 em H2O a 66 mM) , solução Bde sistema gerador de NADPH (40 U/mL glucose-6-fosfato desi-drogenase em citrato de sódio a 5 mM) e proteína microssomala 1,0 mg/mL, respectivamente, em tampão fosfato de potássioa 100 mM (pH 7,4). As amostras foram incubadas por 0, 5, 15,30, 45, 60 min. A reação foi terminada com acetonitrila ge-lada a 80% e DMSO a 20%. As amostras foram em seguida cen-trifugadas a 4°C por 15 min a 2.000 rpm. 100 μ]1 do sobrena-dante foram transferidos à Placa LC-EM para análise. Antesda análise quantitativa, o composto foi ajustado em máquinaLC/EM para conseguir a condição EM otimizado. A cromatogra-fia líquida foi executada em uma coluna Luna C18 (PhenomenexEUA, Torrance, CA) (2x50mm, 5 μΜ) . % do composto remanescen-te (por área) a cada ponto de tempo é calculado em relaçãoao tempo 0 min. Plot % remanescente contra o tempo (min) pa-ra obter a curva e uso do software Prism para obter o ti/2.
Estes são demonstrateddos na tabela 5.
Tabela 5.
<table>table see original document page 217</column></row><table>12 >30 71 >3014 >30 74 >3019 >30 78 >3035 >30 80 >3040 >30 88 >3044 >30 108 >3046 >30 130 >30
A medida in vitro ti/2 > 30 min para os compostosacima significa que a contribuição para a depuração do com-posto devido ao metabolismo é esperada como sendo baixa nasituação in vivo e assim contribui com o rendimento de maiormeia-vida e maior exposição dos compostos.
0 resultado acima demonstrou que os compostos defórmula (I) foram metabolicamente estáveis em ensaio de mi-crossomo hepático humano. Associados às propriedades fisico-quimicas apropriadas, por exemplo, peso molecular, IogP ealta solubilidade, os compostos acima poderiam exibir expo-sição farmacológica adequada e efeito ao corpo quando admi-nistrados intravenosamente ou em especial oralmente.Estudos farmacocinéticos In vivo (PK)0 composto foi dissolvido em solução apropriada(salina ou DMA e Cremaphor em salina) a 1 mg/mL para admi-nistração intravenosa (IV), ou em metil celulose 0,5%, Tween80 0,1% em água a 5 mg/mL para administração oral. Os camun-dongos foram randomizados de acordo com peso corporal, agru-pados em três por ponto de tempo. Aos camundongos foram ad-ministradas doses IV únicas (10 mg/kg) através de veia cau-dal, ou doses únicas orais (50 mg/kg) através de gavagem. Aponto de tempos pré-definidos (pré-dose, 5 ou 10, 30 min, 1,2, 4, 8, e 24 h) , um grupo de camundongos foi sacrificadopor super-dosagem de CO2 e as amostras de sangue foram cole-tadas por punção cardíaca. As amostras de sangue foram cen-trifugadas imediatamente por 10 min a 3000 rpm a separaçãodo plasma, e o plasma foi mantido congelado a -80°C até aná-lise por LC/EM/EM. Antes da análise das amostras, o métodofoi desenvolvido para ensaio LC/EM/EM. O método foi validadopara resposta ao sinal dos padrões de calibragem, estabili-dade de auto-amostragem para -15 horas no dia e curva de ca-libragem no dia usando oito padrões de calibragem excluindoo plasma em branco. As amostras QC a três diferentes concen-trações em triplicatas foram preparadas para determinar aacurácia e precisão. As amostras QC extraídas foram compara-das às amostras não extraídas para determinar a eficácia deextração do analisado. LLOQ foi determinado pelo uso de a-mostras triplicadas de Ing/mL e 2ng/mL para obter acurácia eprecisão ao final baixo. As amostras foram analisadas usandoo método validado. Os dados foram analisados pelo modelonão-compartimental usando software WinNolin 4,0 (Pharsight,Mountain View, CA, EUA). Os valores médios para os perfis deconcentração-tempo do composto plasmático foram usados emestudo com camundongo PK.
0 parâmetro PK AUC0-Uitimo fornecendo a informação naexposição geral do fármaco in vivo é um do parâmteros chavePK/PD que ajuda na previsão da eficácia de um composto anti-câncer. Quanto maior o valor AUC, melhores serão a eficáciain vivo do composto a potência in vitro similar. Os dadosfarmacocinéticas de compostos selecionados na Tabela 5 foramdemonstrados na Tabela 6 abaixo.
Tabela 6. Dados Farmacocinéticas Representativos[os compostos estavam na forma de sal ácido clorídrico(2HC1), dosado a 50 mg/kg, p.o.]
<formula>formula see original document page 220</formula>
O dados na Tabela 6 ainda demonstraram que os com-postos com alta estabilidade metabólica como demonstrado pe-los compostos representativos na Tabela 5 junto com as pro-priedades fisioquímicas apropriadas, por exemplo, peso mole-cular, IogP, e alta solubilidade, foram capazes de renderexposição farmacológica e efeito adequados no animal quandoadministrados oralmente.
O efeito antineoplástico in vivo (ou anti-tumor)de agentes inibidores de HDAC: a eficácia dos compostos dainvenção pode então ser determinada usando estudos de enxer-to animal in vivo. 0 modelo de enxerto animal é um do o mo-delos de câncer in vivo mais comumente usados.
Nestes estudos camundongos fêmea atímicos sem pelo(Harlan), com 12 a 14 semanas de idade seria implantadossubcutaneamente no flanco com 5 χ IO6 células de células tu-morais de cólon humanas HCT116, ou com 5 χ IO6 células de L.células tumorais de ovário humanas A2780, ou com 5 χ IO6 cé-lulas de células de câncer de próstata PC3. Quando o tumoralcança o tamanho de 100 mm3, o camundongos sem pelo enxer-tados seriam pareados em diversos grupos de tratamento. Os inibidores de HDAC selecionados seriam dissolvidos em veícu-los apropriados e administrados aos camundongos sem pelo en-xertados intraperitonealmente, intravenosamente ou oralmentediariamente por 14 a 21 dias. O volume de dosagem será de0,01 mL/g de peso corporal. Paclitaxol, usado como controlepositivo, será preparado para administração intravenosa emum veículo apropriado. O volume de dosagem para Paclitaxolserão 0,01 mL/g de peso corporal. 0 volume tumoral será cal-culado a cada segundo dia ou duas vezes a cada uma semana depós-injeção usando a fórmula: Volume (mm3) =(w2 χ l)/2, ondew= profundidase e I = largura em mm de um tumor HCT116, ouA2780, ou PC3. Os compostos dessa invenção que são testadosmostrariam redução significativa em volume tumoral em rala-ção aos controles tratados com veículo apenas. Histona ace-tiladas relativas ao grupo controle tratado com veículoquando medida deverá ser acumulada. O resultado indicaráportanto que os compostos dessa invenção são eficazes notratamento de um distúrbio proliferativo/doença assim comocâncer.
Os detalhes das modalidades específicas descritasnesta invenção devem ser considerados como limitações. Di-versos equivalentes e modificações podem ser produzidos semse afastar da essência e escopo dessa invenção, e entende-seque tais modalidades equivalentes são parte dessa invenção.

Claims (48)

1. Composto de fórmula (I) :<formula>formula see original document page 222</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é um grupo heteroarila opcionalmente substituí-do, um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído ouum grupo de fórmula:H, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalqui-la, cicloalquenila, cicloalquilalquila, alcoxialquila,R11S(O)R13-, R11S(O)2R13-, R11C(O)N(R12)R13 RllSO2N(R12)R13-,R11N(R12)C(O)R13-, RllN(R12)SO2R13-, RllN(R12)C(O)N(R12)R13- e aci-la, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído;R3 é selecionado a partir do grupo consistindo emH, alquila Ci-C6, e acila, cada um dos quais pode ser opcio-nalmente substituído;XeY são os mesmos ou diferentes e são indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H,halogênio, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alqui-nila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroal-quila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, he-terocicloalquenila, arila, heteroarila, hidróxi, hidroxial-quila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alcoxiheteroarila,alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi,heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquilóxi, -amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sul-fonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, ami-noalquila, alcoxialquila, -COOH -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 acila e -NR7R8, cada um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído;cada R4 é selecionado a partir do grupo consistin-do em: H, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, hete-roalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroa-rila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila e acila, cada um dos quais pode seropcionalmente substituído;,cada R5 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilal-quila, arilalquila, heteroarilalquila e acila, cada um dosquais pode ser opcionalmente substituído;cada R6 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquinila,haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilal-quila, arilalquila, heteroarilalquila e acila; cada um dosquais pode ser opcionalmente substituído;cada R7 e R8 é independentemente selecionado a par-tir do grupo consistindo em: H, alquila, alquenila, alquini-la, haloalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterociclo-alquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e acila, cadaum dos quais pode ser opcionalmente substituído;cada R11 e R12 é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, e al-quinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituí-do;cada R13 é uma ligação ou é independentemente sele-cionado a partir do grupo consistindo em: alquila, alquenila,e alquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente subs-tituído;cada R20, R21, R22, R23, R24 e R25 é independentementeselecionado a partir do grupo consistindo em: H, halogênio,-CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, halo-alquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, ciclo-alquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloal-quenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroci-cloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arilalque-nila, cicloalquilheteroalquila, heterocicloalquilheteroal-quila, heteroarilheteroalquila, arilheteroalquila, hidróxi,hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila, alcoxi-heteroarila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilcóxi, he-terocicloalquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, fenóxi, benziló-xi heteroarilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalqui-la, arilamino, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, sulfo-nila, alquilsulfonila, aminosulfonila, arilsulfonila, aril-sulfinila -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 e acila,cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído; ouR20 e R21 quando tomados juntos podem formar umgrupo de fórmula =0 ou =S, e/ou R22 e R23 quando tomados jun-tos podem formar um grupo de fórmula =0 ou =S, e/ou R24 e R25quando tomados juntos podem formar um grupo de fórmula =0 ou=S;cada R26 e R27 é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo em: H, halogênio, alquila, al-quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, heteroalqui-la, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, hete-rocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila,arilalquenila, cicloalquilheteroalquila, heterocicloalqui-lheteroalquila, heteroarilheteroalquila, arilheteroalquila,hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxiarila,alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilcóxi, heterocicloalqui-lóxi, arilóxi, arilalquilóxi, heteroarilóxi, amino, alquila-mino, aminoalquila, acilamino, arilamino, fenóxi, benzilóxi,C00H, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, sulfonila, al-quilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfonila, arilsulfinila,aminosulfonila, SR5, e acila, cada um dos quais pode ser op-cionalmente substituído, ou R26 e R27 quando tomados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formamum grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído;Z é selecionado a partir do grupo consistindo em -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6,alquinileno C3-C6, cicloalquila C3-C6, não substituído ousubstituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em alquila Ci-C4;m, η e o são números inteiros independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e-4;ou um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com reivindicação 1, CARAC-TERIZADO pelo fato de que Z é -CH=CH-, e é ligado ao anel naposição 5.
3. Composto, de acordo com a a reivindicação 1 ou-2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 = H-, XeY = H-, e R4=H.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a soma dem+n+o é 2 ou 3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em:-(CR20R21)2-NR26R27;-(CR22R23)2-NR26R27;-(CR24R25)2-NR26R27;-(CR20R21)-(CR22R23)-NR26R27;-(CR20R21)-(CR24R25)-NR26R27;-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27;-(CR20R21)3-NR26R27;-(CR22R23)3-NR26R27;-(CR24R25)S-NR26R27;- (CR20R21) 2- (CR22R23) -NR26R27;- (CR20R21) 2- (CR24R25) -NR26R27;- (CR20R21) - (CR22R23) 2-NR26R27;- (CR22R23) 2" (CR24R25) -NR26R27;- (CR20R21) - (CR24R25) -NR26R27;- (CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27; e- (CR20R21) - (CR22R23) - (CR24R25) -NR26R27.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o compostotem a fórmula:<formula>formula see original document page 227</formula>
7. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o compostotem a fórmula:<formula>formula see original document page 227</formula>
8. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R20, R21,R22, R23, R24 e R25 são independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em H, alquila, alquenila e alquini-la.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R20 e R21são H.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 e R23são metila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R24 e R25são H,
12. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R26 e R27são independentemente selecionados a partir do grupo consis-tindo em: H, alquila, alquenila, alquinila, alcoxialquila, eacila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R26 e R27são independentemente selecionados a partir do grupo consis-tindo em H, metila, etila, isopropila, propila, butila, iso-butila, pentila, hexila, heptila, acetila e 2-metóxi-etila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é umgrupo de fórmula:<formula>formula see original document page 229</formula><formula>formula see original document page 230</formula>
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 231</formula>
16. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é se-lecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, ci-cloalquila, heteroalquila, alquenila, alquinila, alcoxial-quila e cicloalquilalquila cada um dos quais pode ser nãosubstituído ou substituído.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é se-lecionado a partir do grupo consistindo em: H; metila; eto-ximetila; [Biciclo[2.2.1]2-ilmetil; Adamantan-2- ilmetil; 2-metansulfanil-etila; 2,2,2-triflúor-etila; propila; 2-2-dimetil-propila; isopropila; 3,3,3-triflúor-propila; butila;isobutila; 3,3-dimetil-butila; but-3-enila; but-3-inila;pentila; 2, 4, 4-trimetil-pentila; Biciclo[2.2.1]hept-5-en--2ila; hexila; hex-3-enila; octila; non-3-enila; non-6-enila;-2-metóxi-nonila, 2-fenil-ciclopropila; cicloexila; (CH3)3CCH2CONH(CH2)2-; (CH3)3CCOnH(CH2)2-; (CH3) 3CC0NH (CH2) - eCH3(CH2)2CONH(CH2).
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a par-tir de compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,selecionados a partir do grupo consistindo em-3-[1- (3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-(2,2-dimetil-propil)-IH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida-3-[1-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil) -2-isopropil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida-3- [2-butil-l- (3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida-3-[1-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil) -2-(2-metilsulfanil-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida<formula>formula see original document page 233</formula><formula>formula see original document page 243</formula><formula>formula see original document page 235</formula><formula>formula see original document page 236</formula><formula>formula see original document page 237</formula><formula>formula see original document page 238</formula>3-[2-Hexil-l-(2-isopropilamino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-IH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida3-[1-(2-Etilamino-etil)-2-hexil-lHbenzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamidaN-Hidróxi-3-[1-(2-isopropilamino-etil)-2- (3,3,3-triflúor-propil)-IHbenzoimidazol-5-il]-acrilamida3-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-hex-3enil-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida3-[1-(2-Amino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida3-[1-(2-Amino-etil)-2-(2-metóxi-nonil)-lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida3-[2-butil-l-(2-dimetilamino-etil)lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida<table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><formula>formula see original document page 244</formula><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><formula>formula see original document page 248</formula><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table>-3-{1-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etila]-2-propil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida-3-[1-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etila]-2-(2,2-dimetil-propil)-IH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida-3-[1—{2 —[Di-(3,3-dimetil-butil)-amino]-etila}-2-(2,2-dimetil-propil) -lH-benzoimidazol-5-il]-N-hidróxi-acrilamida-3-{1-[2-(2,2-Dimetil-propilamino)-etila]-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida-3-(1-{2-[(2,2-Dimetil-propil)-propil-amino]-etila}-lH-benzoimidazol-5-il)-N-hidróxi-acrilamida-3-{1-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etila]-2-etil-lH-benzoimidazol-5-il}-N-hidróxi-acrilamida<formula>formula see original document page 252</formula>
19. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que inclui um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 18 e um diluente, excipiente ou vei-culo farraaceuticamente aceitável.
20. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato deser na preparação de um medicamento para o tratamento de umdistúrbio causado por, associado com ou acompanhado por in-terrupções na proliferação celular e/ou angiogênese.
21. Uso, de acordo com reivindicação 20, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio prolife-rativo.
22. Uso, de acordo com reivindicação 21, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o distúrbio proliferativo é câncer.
23. Uso, de acordo com reivindicação 22, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir dogrupo que consistindo em câncer de cólon, câncer de próstata,hepatoma e câncer de ovário.
24. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, ou uma composição farmacêuti-ca como definida na reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fa-to de ser para modificar a atividade de desacetilase.
25. Uso, de acordo com reivindicação 24, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a atividade de desacetilase é a ati-vidade de histona desacetilase.
26. Uso, de acordo com reivindicação 24, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a atividade de desacetilase é a ati-vidade de histona desacetilase classe I.
27. Uso, de acordo com reivindicação 25 ou 26, CA-RACTERIZADO pelo fato de que a histona desacetilase é HDACl.
28. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato deser na preparação de um medicamento para o tratamento de umdistúrbio que pode ser tratado pela inibição de histona de-sacetilase em um paciente.
29. Uso, de acordo com reivindicação 28, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o distúrbio é selecionado a partirdo grupo consistindo em distúrbios proliferativos (por exem-pio, câncer); doenças neurodegenerativas incluindo mal deHuntington, doença de poliglutamina, mal de Parkinson, malde Alzheimer, convulsões, degeneração estriatonigral, para-lisia supranuclear progressiva, distonia de torção, torcico-lo espasmódico e discinesia, tremor familiar, sindrome deGilles de Ia Tourette, doença difusa do corpo de Lewy, doen-ça de Pick, hemorragia intracerebral esclerose lateral pri-mária, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral amiotró-fica, polineuropatia intersticial hipertrófica, retinitepigmentosa, atrofia ótica hereditária, paraplegia espásticahereditária, ataxia progressiva e sindrome de Shy-Drager;doenças metabólicas incluindo diabetes tipo 2; doenças ocu-lares degenerativas incluindo Glaucoma, degeneração macularrelacionada com a idade, degeneração miópica macular, glau-coma neovascular, queratite intersticial, retinopatia diabé-tica, anomalia de Peter, degeneração retinal, membrana epir-retiniana; distrofia microcistica de Cogan; distrofia decórnea; neovascularização da iris (Rubeose); neovasculariza-ção da córnea; retinopatia de prematuridade; edema macular;buraco macular; pucker macular; blefarite marginal, miopia,crescimento da conjuntiva não maligno; doenças inflamatóriase/ou distúrbios do sistema imunológico incluindo artritereumatóide (AR), osteoartrite, artrite juvenil crônica, do-ença de rejeição ao enxerto, psoriase, asma, espondiloartro-patia, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino,colite ulcerosa, hepatite alcoólica, Diabetes, sindrome deSjoegrens, esclerose múltipla, espondilite anquilosante,glomerulopatia membranosa, dor discogênica, lupus eritemato-so sistêmico, dermatite alérgica de contato; doença envol-vendo angiogênese incluindo câncer, psoriase, artrite reuma-tóide; transtornos psicológicos incluindo transtorno bipolar,esquizofrenia, depressão e demência; doenças cardiovascula-res incluindo falência cardíaca, reestenose, hipertrofiacardíaca e arteriosclerose; doenças fibróticas incluindo fi-brose hepática, fibrose pulmonar, fibrose cística e angiofi-broma; doenças infecciosas incluindo infecções fúngicas, as-sim como Candida Albicans, infecções bacterianas, infecçõesvirais, assim como Herpes Simplex, infecções por protozoá-rios, assim como malária, infecções por Leishmania, infec-ções por Trypanosoma brucei, toxoplasmose e coccidiose edistúrbios hematopoiéticos incluindo talassemia, anemia eanemia falciforme.
30. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato deser na preparação de um medicamento para o tratamento de umdistúrbio neurodegenerativo em um paciente.
31. Uso, de acordo com reivindicação 30, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o distúrbio neurodegenerativo é malde Huntington.
32. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato deser na preparação de um medicamento para o tratamento de do-ença inflamatória e/ou distúrbio do sistema imunológico emum paciente.
33. Uso, de acordo com reivindicação 32, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença inflamatória e/ou distúrbiodo sistema imunológico é artrite reumatóide.
34. Uso, de acordo com reivindicação 32, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença inflamatória e/ou distúrbiodo sistema imunológico é lupus eritematoso sistêmico.
35. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato deser para o tratamento de doença ocular degenerativa em umpaciente.
36. Uso, de acordo com reivindicação 35, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença ocular degenerativa é sele-cionada a partir do grupo consistindo em degeneração macular,degeneração retinal e glaucoma.
37. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato deque é na produção de um medicamento para o tratamento decâncer.
38. Uso, de acordo com reivindicação 37, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o câncer é uma malignidade hematoló-gica.
39. Uso, de acordo com reivindicação 38, CARACTE-RIZADO pelo fato de que as malignidades hematológicas sãoselecionadas a partir de um grupo consistindo em linfoma decélula B, linfoma de célula T e leucemia.
40. Uso, de acordo com reivindicação 37, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.
41. Uso, de acordo com reivindicação 40, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o tumor sólido é selecionado a par-tir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer de pulmão,câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça epescoço, câncer renal, câncer gástrico, câncer de cólon,câncer pancreático e câncer cerebral.
42. Uso, de acordo com reivindicação 37, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir dogrupo consistindo em câncer de cólon, câncer de próstata,hepatoma e câncer de ovário.
43. Uso de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato deser na preparação de um medicamento para o tratamento de umdistúrbio proliferativo.
44. Método de síntese de compostos de fórmula Icomo definido na reivindicação 1Fórmula Ionde R1, R2, R3, R4, X, Y e Z são como definido nareivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método in-clui(a) fornecer um composto de fórmula (Al):<formula>formula see original document page 257</formula>onde X, Y e Z são como definido na reivindicação 1e L é um grupo de saída,(b) proteger o grupo carboxila para produzir umcomposto de fórmula (A2): <formula>formula see original document page 258</formula> onde X, Y e Z são como definido na reivindicação 1,L é um grupo de saida e Pc é um grupo protetor carboxila,(c) deslocar o grupo de saida com uma amina defórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 258</formula> onde Χ, Υ, Z são como definido na reivindicação 1,R1 é como definido na reivindicação 1 ou uma forma protegidado mesmo, e Pc é um grupo protetor carboxila(d) reagir opcionalmente o composto para aindafuncionalizar R1(e) reduzir o grupo nitro;(f) reagir o produto reduzido com um composto defórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar oproduto assim produzido para produzir um composto de fórmula (A4):<formula>formula see original document page 259</formula>onde Χ, Υ, Z são como definido na reivindicação 1,R1 e R2 são como definido na reivindicação 1 ou formas pro-tegidas do mesmo, e Pc é um grupo protetor carboxila(g) converter o composto a um composto de fórmula I;onde (d) pode ser realizado após qualquer um de(c) , (e) ou (f) e ainda onde (e) e (f) podem ser realizadosseqüencialmente ou simultaneamente.
45. Método de síntese de compostos de fórmula Icomo definido na reivindicação 1<formula>formula see original document page 259</formula>onde R1, R2, R3, R4, X, Y e Z são como definido nareivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método in-clui :(a) fornecer um aldeído de fórmula (B1)<formula>formula see original document page 260</formula> onde R1, R2, X, e Y são como definido na reivindicação 1,(b) submeter o aldeido à reação com um agente deolefinação apropriadamente substituído para produzir um com-posto de fórmula (B2) <formula>formula see original document page 260</formula> onde R1, R2, X, e Υ, Z são como definido na reivin-dicação 1, e Pc é H ou um grupo protetor carboxila(c) converter o composto a um composto de fórmula I.
46. Método, de acordo com reivindicação 45, CARAC-TERIZADO pelo fato de que (a) inclui:(al) fornecer um composto de fórmula (B3): <formula>formula see original document page 260</formula>(Β3) onde XeY são como definido na reivindicação-1, L é um grupo de saida e Pc é um grupo protetor carboxila,(a2) deslocar o grupo de saida com uma amina defórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (B4): <formula>formula see original document page 261</formula> onde XeY são como definido na reivindicação 1,R1 é como definido na reivindicação 1 ou uma forma protegidado mesmo, e Pc é um grupo protetor carboxila(a3) reagir opcionalmente o composto para aindafuncionalizar R1(a4) reduzir o grupo nitro;(a5) reagir o produto reduzido com um composto defórmula R2CO2H ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar oproduto assim produzido para produzir um composto de fórmula (B5) : <formula>formula see original document page 261</formula> onde XeY são como definido na reivindicação 1,R1 e R2 são como definido na reivindicação 1 ou formas pro-tegidas do mesmo, e Pc é um grupo protetor carboxila(a6) converter o grupo carboxila protegido ao al-deido correspondente;onde (a3) pode ser realizado após qualquer um de(a2), (a4) , (a5) ou (a6) e ainda onde (a4) e (a5) podem serrealizados seqüencialmente ou simultaneamente.
47. Método de síntese de compostos de fórmula Icomo definido na reivindicação 1<formula>formula see original document page 262</formula>onde R1, R2, R3, R4, X, Y e Z são como definido nareivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método in-clui :(a) fornecer um composto de fórmula'(Cl)<formula>formula see original document page 262</formula>onde XeY são como definido na reivindicação 1,R1 e R2 são como definido na reivindicação 1 ou formas pro-tegidas do mesmo, e L1 é um grupo de saída(b) converter o composto em (a) a um composto defórmula (C2);<formula>formula see original document page 263</formula> onde Χ, Y e Z são como definido na reivindicação 1,R1 e R2 são como definido na reivindicação 1 ou formas pro-tegidas do mesmo, e Pc é H ou um grupo protetor carboxila(c) converter o composto a um composto de fórmula I;
48. Método, de acordo com reivindicação 47, CARAC-TERIZADO pelo fato de que (a) inclui:(al) fornecer um composto de fórmula (C3): <formula>formula see original document page 263</formula> onde XeY são como definido na reivindicação 1 eL e L1 são grupos de saida,(a2) deslocar o grupo de saida (L) com uma aminade fórmula R1NH2 para produzir um composto de fórmula (C4): <formula>formula see original document page 263</formula>onde X, e Y, são como definido na reivindicação 1,R1 é como definido na reivindicação 1 ou uma forma protegidado mesmo, e L1 é um grupo de saída;(a3) reagir opcionalmente o composto para aindafuncionalizar R1(a4) reduzir o grupo nitro;(a5) reagir o produto reduzido com um composto defórmula R2CHO ou um composto de fórmula R2CHO e ciclizar oproduto assim produzido para produzir um composto de fórmula (Cl): <formula>formula see original document page 264</formula> onde (a3) pode ser realizado após qualquer um de(a2), (a4) ou (a5) e ainda onde (a4) e (a5) podem ser reali-zados seqüencialmente ou simultaneamente.
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