BRPI0720059A2 - Compostos e composições como inibidores de cinase - Google Patents

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BRPI0720059A2
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Pamela Albaugh
Yi Fan
Ha-Soon Choi
Zuosheng Liu
Shenlin Huang
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Irm Llc
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DE CINASE". REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade para Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos Número 60/869,548, depositada em 11 de Dezembro de 2006. A descrição total deste pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da invenção
A presente invenção fornece uma nova classe de compostos,
composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de usar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associa- dos com atividade de cinase anormal ou desregulada, particularmente TrkA, TrkB, TrkC, PDGFR e c-kit. Antecedentes
As proteínas cinases representam uma grande família de proteí- nas, que desempenha um papel central na regulação de uma ampla varie- dade de processos celulares e mantendo o controle sobre a função celular. Uma lista, não-limitante, parcial destas cinases inclui: tirosina cinases recep- toras tais como cinase de receptor de fator de crescimento derivado de pla- queta (PDGF-R), o receptor de fator de crescimento de nervo, Trk-A, -B e -C, e o receptor de fator de crescimento de fibroblasto, FGFR3; tirosina cinases não-receptoras tal como Abl e a cinase de fusão BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, BTK, Bmx e c-src; e serina/treonina cinases tais como Aurora, c-RAF, SGK, MAP cinases (por exemplo, MKK4, MKK6, etc.) e SAPK2a e SAPK2p. A ati- vidade de cinase aberrante foi observada em muitos estados de doença in- cluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos bem como doenças re- sultantes da ativação inapropriada dos sistemas imune e nervoso.
Os novos compostos desta invenção inibem a atividade de uma ou mais proteínas cinases e são, portanto, esperados ser úteis no tratamen- to de doenças associadas à cinase tais como câncer pancreático, carcinoma de tireoide papilar e neuroblastoma. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de
Fórmula I:
m N em que:
L é selecionado de O, NH e S;
m é selecionado de 0 e 1;
Ri é selecionado de fenila, piridinila, furanila, isoxazolila, pirazoli- Ia e tiazolila; em que as referidas fenila, piridinila e furanila de Ri podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 3 radicais independentemente selecio- nados de halo, Cm alquila, Cm alquila substituída por halo, Cm alcóxi, C-m alcóxi substituído por halo, Cm alquila substituída por ciano, -XR6 e - NR7aR7b; em que X é selecionado de uma ligação e C-m alquileno; R6 é sele- cionado de C3_8 heterocicloalquila e C3-12 cicloalquila; em que R6 é opcional- mente substituído com 1 a 2 radicais independentemente selecionados de ciano e C-m alquila; e R7a e R7b são independentemente selecionados de hidrogênio e Cm alquila; em que as referidas isoxazolila, pirazolila e tiazolila de R-i podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 2 radicais independen- temente selecionados de halo, Cm alquila, C1.4 alquila substituída por halo, Cm alcóxi, C1-4 alcóxi substituído por halo e Cm alquila substituída por cia- no;
R2 é selecionado de metila, halo, metóxi e ciano; R3 é selecionado de metila, halo, metóxi e ciano; R4 é selecionado de metila, halo, metóxi e ciano; Rs é selecionado de pirrolila e imidazol; em que a referida pirroli- Ia ou imidazolila de R5 pode ser opcionalmente substituída com 1 a 2 radi- cais independentemente selecionados de C-m alquila, ciano, -C(O)OR8a, - C(O)NR8aRsb, -X2NR8aX2NR8aR8b e -C(O)NR8aX2NR8aR8b; em que os referi- dos substituintes de alquila de R5 são opcionalmente substituídos com - NR9aRgb! em que Rsa, Reb, R9a e R9b são cada qual independentemente sele- cionado de hidrogênio e C-m alquila; cada X2 é independentemente C1-4 alquileno; e os derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos (por exemplo hidratos) de tais com- postos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um de- rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em mistura com um ou mais excipi- entes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto- do de tratar uma doença em um animal em que a inibição de atividade de cinase, particularmente, atividade de TrkA, TrkB, TrkC1 PDGFR e c-kit, pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso de
um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal em que atividade de cinase, particularmente ati- vidade de TrkA1 TrkB1 TrkC1 PDGFR e c-kit, contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-
so para preparação de compostos de Fórmula I e os derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mis- tura de isômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou- tros grupos, por exemplo alquila substituída por halo e alcóxi, pode ser de cadeia linear ou ramificada. Ci.4-alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e similares. Alqui- Ia substituída por halo inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.
"Arila" significa uma construção de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por e- xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" signi- fica um derivado de radical divalente de um grupo arila.
"Heteroarila" é como definido para arila acima onde um ou mais dos membros de anel é um heteroátomo. Por exemplo heteroarila inclui piri- dila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopirani- Ia, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidi- nila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
"Cicloalquila" significa uma construção de anel monocíclico, bicí- clico fundido ou policíclico em ponte, saturado ou parcialmente insaturado contendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, C3-10 cicloal- quila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-exila, etc.
"Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido neste pedido, contanto que um ou mais dos carbonos de anel indicados, são subs- tituídos por uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1.4 alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. Por exemplo, C3-8 heterocicloalquila como usado neste pedido para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, pirrolidi- nil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza- espiro[4,5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor, porém pode também ser bromo ou iodo.
"Formas mutantes de BCR-Abl" significa uma única ou múltiplas mudanças de aminoácido da seqüência tipo selvagem. Acima de 22 muta- ções foram reportados até esta data com o mais comum sendo G250E, E255V, T315I, F317L e M351T. "NTKR1" é o nome do gene equivalente à proteína TrkA; "NT-
KR2" é o nome do gene equivalente à proteína TrkB; e "NTKR3" é o nome do gene equivalente à proteína TrkC. "Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método de aliviar ou abrandar uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes. Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção fornece compostos, composições e méto- dos para o tratamento de doença relacionada à cinase, particularmente Tr- kA, TrkB, TrkC, PDGFR e c-kit. Por exemplo, inibidores de TrkA, TrkB e TrkC são úteis para o tratamento de câncer pancreático, carcinoma de tire- oide papilar e neuroblastoma.
Em uma modalidade, com referência aos compostos de Fórmula I, R5 é selecionado de pirrolila e imidazolila; em que a referida pirrolila ou imidazolila de R5 pode ser opcionalmente substituída com 1 a 2 radicais in- dependentemente selecionados de C1-4 alquila, ciano, -C(O)OCH3, -C(O)NH e -C(0)NH(CH2)2N(C2H5)2; em que os referidos substituintes de alquila de R5 são opcionalmente substituídos com -NH2. Em outra modalidade, Ri é selecionado de fenila, piridinila, fura-
nila, isoxazolila, pirazolila e tiazolila.
Em outra modalidade, as referidas fenila, piridinila e furanila de Ri podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 3 radicais independente- mente selecionados de flúor, cloro, trifluorometila, metila, etila, metóxi, trifluo- rometóxi, difluorometila, 1,1-difluoroetila, etil-piperazinil-metila, etil- piperazinila, terc-butila, isopropila, dietil-amino-etóxi, dimetil-amino, 2- cianopropan-2-ila e 1-cianociclopropila.
Em outra modalidade, as referidas isoxazolila, pirazolila e tiazoli- la de Ri podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 2 radicais indepen- dentemente selecionados de flúor, cloro, trifluorometila, metila, etila, metóxi, trifluorometóxi, difluorometila, 1,1-difluoroetila, terc-butila, isopropila, dimetil- amino, 2-cianopropan-2-ila e 1-cianociclopropila.
Em outra modalidade, alguns compostos da invenção mostram pelo menos um aumento de 50% em biodisponibilidade, em comparação as concentrações de plasma, acima dos compostos que não contêm uma liga- ção de uréia. Por exemplo, o seguinte é uma comparação entre o composto 17 da tabela 1 e o composto equivalente contendo uma ligação de não-ureia (composto A):
Composto A
Composto B
A concentração de plasma de composto 17 é 2,2 vezes, 4,1 ve- zes, 4,7 vezes e 2,3 vezes aquela de composto A em 30 minutos, 1 hora, 3 horas e 5 horas, respectivamente. Compostos da invenção têm ligação de uréia que oferece mais estabilidade por meio de melhor solubilidade ou me- lhor permeabilidade em comparação com as ligações de amida.
Compostos da invenção são significantemente mais potentes para TrkA, TrkB e TrkC em comparação com os compostos equivalentes onde a ligação de uréia é substituída com uma ligação de amida. Por exem- pio, o composto 17 é pelo menos 132 vezes mais potente para TrkA, TrkB e TrkC do que o composto A.
Em outra modalidade são compostos detalhados nos Exemplos e Tabela I, infra.
Em uma outra modalidade são compostos selecionados de: 1-{3- [2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]fenil}-3-(3- trifluorometilfenil)ureia; 1-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1/-/- indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3,4,5-trifluorofenil)ureia; 1-{3-[2-oxo-3-(1/-/-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]fenil}-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia; 1 - {3-[2-Oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3- fenil-ureia; 1 -{4-Metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol- 6-ilamino]-fenil}-3-fenil-ureia; 1 -{2-Metil-5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-fenil-ureia; 1 -(2-Flúor-fenil)-3-{3-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1- (3-Flúor-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2^-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Flúor-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-Cloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3- Cloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Cloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(2,3-Difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo- 3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,5- difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,6-difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-
ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,4-Difluoro-fenil)- 3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}- ureia; 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro- 1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-ureia; 1 -(3,5-Difluoro- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-{3-[2-Oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-ureia; 1-(2-flúor-fenil)-3-{4-metil-3-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 - (3-flúor-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(2-Cloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-
2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(4-Flúor-fenil)-3- {4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-
fenil}-ureia; 1-(4-cloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-cloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{4-metil-
3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3- trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -(2,5-Difluoro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-
2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(2,4-difluoro-fenil)- 3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-(3,5-Difluoro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-l H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,6-difluoro-fenil)-3-{4-metil-3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-urei
1-(3,4-difluoro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H^irrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hid
1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-ureia; 1-(3-cloro- 4-flúor-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-
ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-flúor-3-metil- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-(2-Flúor-5-metil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Dimetil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-Etil- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1 -(2-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-
ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-flúor-5-
trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-i 6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-
2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-flúor-5- trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H
6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-iiamino]-fenil}-3-(3-trifluorometóxi-fenil)-ureia; 1-(3-metóxi-fenil)-3-{3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-difluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-[3-(1,1- Difluoro-etil)-fenil]-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol- 6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Cloro-2- flúor-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol- 6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3,5-Dimetil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-Etil-fenil)-3-{4- metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}- uréia; 1 -(3-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Flúor-3-
trifluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H^
1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-metil-3- [2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3-Difluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo
hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-3-{4-metil-3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-urei 1-[3-(1,1-Difluoro-etil)-fenil]-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-3-{3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-urei 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Dicloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,4-Dicloro- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1 -(3,4-Dicloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,5-Dicloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,6-Dicloro- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-{3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -[3-(4- Etil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetilen 2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3- {3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-23-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}- uréia; 1-{4-Metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6- ilamino]-fenil}-3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(4-Cloro-3-
trifluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hi 1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Dicloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(2,5- Dicloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,4-Dicloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,4-Dicloro- feni!)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,5-Dimetil- furan-3-il)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-metil-furan-3-il)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-
2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{2-Metil-5-[2-oxo-
3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3- trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-metil-5-[2-oxo- 3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-{4-
Metóxi-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{4- metóxi-3-[2-oxo-3-(1H^irrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-{4-Flúor-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-{4-Flúor-3-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-
trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{2-Flúor-5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{2-Flúor-5-[2- oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2-flúor- 5-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-metil-5-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 - (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-metóxi-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)- 3-{2-flúor-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1 -{4-Metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-3-m-tolil-ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-m-tolil-ureia; 1 -(3-lsopropil-fenil)-3-{3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-terc-Butil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{3-Ciano-5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-l H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureia; 1- (3-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilsulfanil]-fenil}-ureia; 1 -(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilsulfanil]-fenil}-ureia; 1 - {3-Ciano-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-23-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilsulfanil]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{3-Ciano- 5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3- flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-flúor-3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia;
1-{4-Flúor-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-(3-trifluorometóxi-fenil)-ureia; 1-{2-Flúor-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-
ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometóxi-fenil)- ureia; 1-(3-Cloro-fenil)-3-{3-[3-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-5-ilamino]-fenil}-3-fenil-ureia; 1-{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2-trifluorometil-fen uréia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{3-[3-(4-Ciano-1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2- oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-fenil-ureia; 1 -(4-Flúor-fenil)-3-{3- [3-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; ácido 5-(6-{3-[3-(3-Flúor-fenil)-ureído]-fenilamino}-2-oxo-1,2-di- hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-dietilamino-etil)-amida de ácido 5-(6-{3-[3-(3-Flúor-fenil)-ureído]-fenilamino}-2-oxo-1,2-di-hidro-indol- 3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 -(4-Dimetilamino-fenil)-3-{3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3- Flúor-fenil)-3-{3-[3-(4-metil-1H-imidazol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; ácido 5-(6-{3-[3-(4-Flúor-fenil)-ureído]- fenilamino}-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 - {3-Metóxi-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-fenil-ureia; 1 -(3-Cloro-fenil)-3-{3-[3-(4-metil-1 H-imidazol-2-ilmetileno)-
2-0X0-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-Cloro-fenil)-3-{3-[3-(2- etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-
fenil}-ureia; 1 -(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(5-Metil-2-trifluorometil-furan-3- il)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}- ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-piridin-3-il-ureia; ácido 5-(2-Oxo-6-{3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]- fenilamino}-1,2-di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; éster me- tílico de ácido 5-(2-Oxo-6-{3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenilamino}-1,2- di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 -{3-[3-(4-Metil-1 H- imidazol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3- trifluorometil-fenil)-ureia; 1-{3-[3-(2-Etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetileno)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; éster metílico de ácido 5-(6-{2-Metil-5-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenilamino}- 2-0X0-1,2-di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 -{3-[2-Oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(4- trifluorometóxi-fenil)-ureia; 1 -{3-[3-(4-Ciano-1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{3-[3-(4- Ciano-1H-pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-4-metil- fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-benzil)-ureia; éster metíli- co de ácido 5-(6-{3-[3-(5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-ureído]-fenilamino}- 2-oxo-l ,2-di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 -[3-(Ciano- dimetil-metil)-fenil]-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-[3-(1-Ciano-ciclopropil)-fenil]-3-{3-[2-oxo-3-(1H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{3-Flúor-5- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3- trifluorometil-fenil)-ureia; e 1-(2,5-Dicloro-fenil)-3-{4-flúor-3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia.
Outra modalidade inclui todas as variações isotópicas adequa- das dos compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes. Uma variação isotópica de um composto da invenção ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste é definida como uma em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico porém uma massa atômica diferente da massa atômica habitualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos com- postos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis destes incluem po- rém não são limitados aos isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxi- gênio tais como 2H1 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S1 18F, e 36CI. Certas varia- ções isotópicas dos compostos da invenção e sais farmaceuticamente acei- táveis destes, por exemplo, aqueles em que um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição ao tecido de fármaco e/ou substrato. Em exemplos particulares, isótopos 3H e 14C podem ser usados para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Em outros exemplos, substituição com isótopos tal como 2H pode fornecer certas van- tagens terapêuticas resultando em maior estabilidade metabólica, tal como aumento in vivo de meia-vida ou necessidades de dosagem reduzidas. Vari- ações isotópicas dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem geralmente ser preparados por procedimentos con- vencionais usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequa- dos.
Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade de cinases e, co- mo tais, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que cinases, contri- buem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Exemplos de cinases que são inibidas pelos compostos e composições descritos aqui e contra os quais os métodos descritos aqui são úteis incluem, porém não são limitados a, cinases TrkA, TrkB, TrkC, PDGFR e c-kit.
As famílias trk de receptores de neurotrofina (TrkA ou "NTKR1", TrkB ou "NTKR2", e TrkC ou "NTKR3") são capazes de controlar a sobrevi- vência e crescimento de célula de tumor bem como diferenciação, migração e metástase.
Proteína NTKR2 (TrkB) é expressa em células tipo neuroendó- crina no intestino delgado e cólon, nas células alfa do pâncreas, nos monóci- tos e macrófagos dos Iinfonodos e do baço, e nas camadas granulares da epiderme. Expressão da proteína TrkB foi associada com uma progressão não-favorável de tumores de Wilm e de neuroblastomas. TkrB é, além disso, expressa em células cancerosas da próstata porém não em células normais. NTRK3 (TrkC) e seus membros de família intimamente relacio- nados NTRK1 (TrkA) e NTRK2 (TrkB) são implicados no desenvolvimento e progressão do câncer, possivelmente por super-regulação do receptor, seu Iigante (Fator de Crescimento de Nervo, Fator Neurotrófico Derivado de Cé- rebro, Neurotrofinas) ou ambos. Expressão elevada de NTRK2 e/ou seu Ii- gante BDNF foram mostrados em carcinomas pancreáticos e da prósta- ta,tumores de Wilm e neuroblastomas. Além disso, expressão elevada de NTRK3 é uma característica de Melanoma1 especialmente em casos com metástase cerebral. Em muitos casos expressão de Trk elevada é associada com comportamento de tumor agressivo, prognóstico ruim e metástase.
NTRK2 é um potente inibidor de anoikis, definido como apoptose induzida por perda de ligação de uma célula a sua matriz. Por ativação da Fosfatidilinositol-3-cinase/eixo de sinalização de Proteína Cinase B, NTRK2 foi mostrado promover a sobrevivência de células epiteliais não- transformadas em culturas tridimensionais e induzir formação de tumor e metástase daquelas células em camundongos imunocomprometidos.
Anormalidades genéticas, isto é, mutações de ponto e recombi- nações cromossomiais envolvendo tanto NTRK2 quanto NTRK3 foram en- contrados em uma variedade de tipos de câncer. Em um método amplo ki- nome para identificar mutantes de ponto em tirosina cinases tanto mutações NTRK2 quanto NTRK3 foram encontradas em linhagens celulares e amos- tras primárias de pacientes com câncer colorretal (Manning e outros, 2002, Bardelli e outros, 2003). Embora nenhuma outra validação dos vários mutan- tes tenha sido apresentada nesta análise, a implicação de membros da famí- lia Trk na regulação de metástase sugere uma relevância funcional desta observação em câncer colorrectal.
Além disso, translocações cromossômicas envolvendo tanto NTRK1 quanto NTRK3 foram encontradas em diversos diferentes tipos de tumores. Recombinações de gene envolvendo NTRK1 e um grupo de parcei- ros de fusão diferentes (TPM3, TPR, TFG) são uma característica de um subgrupo de cânceres de tireoide papilar. Além disso, câncer de mama se- cretário, fibrossarcoma infantil e nefroma mesoblástico congênito foram mos- trados ser associados com uma recombinação cromossômica t(12;15) ge- rando um gene de fusão ETV6-NTRK3 que foi mostrado ter atividade de ci- nase construtiva e potencial de transformação em diversas diferentes linha- gens celulares incluindo fibroblastos, células hematopoiéticas e células epi- teliais de mama.
PDGF (Fator de Crescimento derivado de Plaqueta) é um fator de crescimento de ocorrência muito comum, que desempenha um papel im- portante tanto em crescimento normal quanto também em proliferação celu- lar patológica, tal como é visto em carcinogênese e em doenças das células do músculo liso de vasos sangüíneos, por exemplo em aterosclerose e trombose. Compostos da invenção podem inibir a atividade de receptor de PDGF (PDGFR) e são, portanto, adequados para o tratamento de doenças de tumor, tais como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, e tumores do cólon, mama, e ovário.
Compostos da presente invenção, podem ser usados não ape- nas como uma substância de inibição de tumor, por exemplo em câncer de pulmão de célula pequena, porém também como um agente para tratar dis- túrbios proliferativos não-malígnos, tais como aterosclerose, trombose, pso- ríase, esclerodermia e fibrose, bem como para a proteção de células tronco, por exemplo para combater o efeito hemotóxico de agentes quimioterápicos, tal como 5-fluoruracil, e em asma. Compostos da invenção podem especial- mente ser usados para o tratamento de doenças, que respondem a uma ini- bição da cinase de receptor de PDGF.
Compostos da presente invenção mostram efeitos úteis no tra- tamento de distúrbios que surgem como um resultado de transplante, por exemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição de tecido, tal como especialmente bronquiolite obliterante (OB), isto é uma rejeição crônica de transplantes de pulmão alogênicos. Ao contrário dos pacientes sem OB, a- queles com OB freqüentemente mostram uma concentração elevada de PDGF em fluidos de lavagem broncoalveolar.
Compostos da presente invenção são também eficazes em do- enças associadas com proliferação e migração da célula de músculo liso vascular (onde PDGF e PDGF-R freqüentemente também desempenham um papel), tais como restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as conse- qüências destes para a proliferação ou migração das células de músculo liso vasculares in vitro e in vivo podem ser demonstradas por administração dos compostos da presente invenção, e também por investigação de seu efeito sobre o espessamento da íntima vascular após dano mecânico in vivo.
Abelson tirosina cinase (isto é, Abi, c-Abl) é envolvido na regula- ção do ciclo celular, na resposta celular ao estresse genotóxico, e na trans- missão de informação a cerca de ambiente celular por meio de sinalização de integrina. De modo geral, parece que a proteína Abl desempenha um pa- pel complexo como um módulo celular que integra sinais de várias fontes extracelulares e intracelulares e que influencia decisões com referência ao ciclo celular e apoptose. Abelson tirosina cinase inclui subtipos derivados tais como a BCR-AbI de fusão quimérica (oncoproteína) com atividade de tirosina cinase desregulada ou a v-Abl. BCR-AbI é crucial na patogênese de 95% de leucemia mielógena crônica (CML) e 10% de leucemia linfocítica aguda. STI-571 (GIeevec) é um inibidor da BCR-AbI tirosina cinase oncogê- nica e é usado para o tratamento de leucemia mieloide crônica (CML). Entre- tanto, alguns pacientes no estágio de crise explosiva de CML são resistentes a STI-571 devido às mutações na BCR-AbI cinase. Mais de 22 mutações foram relatadas até esta data com as mais comuns sendo G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.
Compostos da presente invenção inibem abi cinase, especial- mente v-abl cinase. Os compostos da presente invenção também inibem BCR-AbI cinase tipo selvagem e mutações de BCR-AbI cinase e são desse modo adequados para o tratamento de câncer positivo de Bcr-abl e doenças de tumor, tais como Ieucemias (especialmente leucemia mieloide crônica e leucemia linfoblástica aguda, onde especialmente mecanismos apoptóticos de ação são encontrados), e também exibem efeitos sobre o subgrupo de células tronco leucêmicas bem como potencial para a purificação destas cé- lulas in vitro após remoção das referidas células (por exemplo, remoção de medula óssea) e reimplantação das células uma vez que elas foram livradas de células de câncer (por exemplo, reimplantação de células de medula ós- sea purificadas).
Certas condições proliferativas anormais são acreditadas ser associadas com expressão de raf e são, portanto, acreditadas ser responsi- vas à inibição de expressão de Raf. Níveis anormalmente elevados de ex- pressão da proteína raf são também implicados em transformação e prolife- ração celular anormal. Estas condições proliferativas anormais são também acreditadas ser responsivas à inibição de expressão de Raf. Por exemplo, expressão da proteína c-raf é acreditada desempenhar um papel em prolife- ração celular anormal uma vez que foi relatado que 60% de todas as linha- gens de célula de carcinoma de pulmão expressam níveis incomumente ele- vados de proteína e mRNA de c-raf. Outros exemplos de condições prolifera- tivas anormais são distúrbios hiperproliferativos tais como cânceres, tumo- res, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação celular de músculo liso nos vasos sangüíneos, tais como este- nose ou restenose seguindo angioplastia. A série de reação de sinalização celular da qual raf é uma parte foi também implicada em distúrbios inflamató- rios caracterizados por proliferação de célula T (crescimento e ativação de célula T), tais como rejeição de enxerto de tecido, choque por endotoxina, e nefrite glomerular, por exemplo.
A família de proteínas cinases ribossômicas S6 humanas consis- tem em pelo menos 8 membros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K e p70S6 Kb). Proteínas cinases de proteína S6 ribossômica desem- penham importantes funções pleotrópicas, entre elas está um papel chave na regulação de translação de mRNA durante biossíntese de proteína (Eur. J. Biochem, Novembro de 2000; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de maio de 1999; 151(1-2):65- 77). A fosforilação da proteína ribossômica S6 por p70S6 foi também impli- cada na regulação de motilidade celular (lmmunol. Cell Biol. Agosto de 2000; 78(4):447-51) e crescimento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27), e portanto, pode ser importante em metástase de tumor, na resposta imune e reparo de tecido bem como outras condições de doen- ça.
Flt3 é um membro da família de tirosina cinase receptora tipo Ill (RTK). Flt3 (tirosina cinase tipo fms) é também conhecido como FLk-2 (cina- se 2 de fígado fetal). Expressão aberrante do gene de Flt3 foi documentada em Ieucemias tanto em adulto quanto na infância incluindo leucemia mieloi- de aguda (AML)1 AML com mielodisplasia de trilinhagem (AML/TMDS), leu- cemia linfoblástica aguda (ALL)1 e síndrome mielodisplásica (MDS). Ativação de mutações do receptor de Flt3 foi encontrada em cerca de 35% de pacien- tes com leucemia mieloblástica aguda (AML)1 e é associada com um prog- nóstico ruim. A mutação mais comum envolve duplicação na estrutura dentro do domínio justamembrana, com um adicional de 5-10% de pacientes tendo uma mutação de ponto em asparagina 835. Ambas estas mutações são as- sociadas com ativação constitutiva da atividade de tirosina cinase de Flt3, e resultam em proliferação e sinais de viabilidade na ausência de ligante. Pa- cientes expressando a forma mutante do receptor foram mostrados ter uma chance diminuída de cura. Desse modo, existe evidência acumulante para um papel para atividade de Flt3 cinase hiperativada (mutada) em Ieucemias humanas e síndrome mielodisplásica.
Os compostos da presente invenção também inibem processos celulares envolvendo fator de célula tronco (SCF1 também conhecido como o ligante c-kit ou fator aço), tais como inibição de autofosforilação de receptor de SCF (kit) e ativação estimulada por SCF de MAPK cinase (proteína cina- se ativada por mitógeno). Células M07e são uma linhagem de célula de leu- cemia promegacariocítica humana, que depende de SCF para proliferação. Compostos da invenção podem inibir a autofosforilação de receptores de SCF.
Aurora-2 é uma serina/treonina proteína cinase que foi implicada em câncer humano, tal como cólon, mama e outros tumores sólidos. Esta cinase é acreditada estar envolvida em eventos de fosforilação de proteína que regulam o ciclo celular. Especificamente, Aurora-2 pode desempenhar um papel no controle da segregação precisa de cromossomos durante mito- se. Misregulação do ciclo celular pode resultar em proliferação celular e ou- tras anormalidades. Em tecido de câncer de cólon humano, a proteína auro- ra-2 foi descoberta ser superexpressa.
A família Aurora de serina/treonina cinases [Aurora-A ("1"), B ("2") e C ("3")] é essencial para proliferação celular. Estas proteínas são res- ponsáveis por segregação de cromossomo, função de fuso mitótico e citoci- nese e são ligadas a tumorigênese. Níveis elevados de todos os membros de família Aurora são observados em uma ampla variedade de linhagens de célula de tumor. Aurora cinases são superexpressas em muitos tumores humanos e isto é relatado ser associado com instabilidade cromossômica em tumores mamários. Por exemplo, atividade aberrante de aurora A cinase foi implicada em cânceres colorretais, gástricos, de bexiga humana e ovaria- nos e níveis elevados de Aurora-A foram também relatados em linhagens de célula de tumor renal, cervical, neuroblastoma, melanoma, linfoma, pancreá- tico e de próstata. Aurora-B é também altamente expressa em múltiplas Ii- nhagens de célula de tumor humana, por exemplo, células leucêmicas e cânceres colorretais. Aurora-C, que é normalmente apenas encontrada em células germinativas, é também superexpressa em uma porcentagem eleva- da de cânceres colorretais primários e em uma variedade de linhagens de célula de tumor incluindo células de adenocarcinoma cervical e carcinoma de mama. Com base na função conhecida das Aurora cinases, inibição de sua atividade deve romper mitose levando à interrupção do ciclo celular. In vivo, um inibidor de Aurora portanto diminui crescimento de tumor e induz regressão.
A inativação de Chkl e Chk2 anula a interrupção de G2/M que é induzida por DNA danificado e sensibiliza as células deficientes de ponto de controle resultantes à morte por eventos de danificação de DNA. Como célu- las de câncer são mais sensíveis com respeito à anulação do ponto de con- trole de G2/M do que células normais existe grande interesse em compos- tos, que inibem Chk1, Chk2 ou Chkl e Chk2, como um resultado anulam o ponto de controle de G2/M e melhoram a morte de células de câncer por eventos de danificação de DNA.
Acredita-se que uma ampla variedade de estados de doença e condições podem ser mediados por modulação da atividade de Cinase tipo estéril mamífera, "Mst 1" e "Mst 2" ou combinações destas, para tratar ou prevenir doenças que incluem osteoporose, osteopenia, doença de Paget, restenose vascular, retinopatia diabética, degeneração macular, angiogêne- se, aterosclerose, inflamação e crescimento de tumor.
As cinases conhecidas como PKA ou proteína cinase dependen- te de AMP cíclico, PKB ou Akt1 e PKC, todas desempenham papéis chaves em séries de reação de transdução de sinal responsáveis por oncogênese. Compostos capazes de inibir a atividade destas cinases podem ser úteis no tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular anormal, tal como câncer.
Rho cinase (Rock-II) participa em vasoconstricção, agregação de plaqueta, constricção de músculo liso brônquico, proliferação de músculo liso vascular, proliferação endotelial, formação de fibra de estresse, hipertro- fia cardíaca, ativação de sistema de transporte de permuta de Na/H, ativa- ção por adução, hipertensão ocular, disfunção erétil, nascimento prematuro, retinopatia, inflamação, doenças imunes, AIDS, fertilização e implantação de óvulo fertilizado, osteoporose, distúrbio funcional cerebral, infecção de tratos digestivos com bactérias, e similares.
Axl é uma tirosina cinase receptora associada com vários esta- dos de doença tais como leucemia e vários outros cânceres incluindo câncer gástrico.
Tirosina cinase de Bruton (Btk) é importante para desenvolvi- mento de linfócito Β. A família de Btk de tirosina cinases não receptoras in- clui Btk/Atk, Itk/Emt/Tsk, Bmx/Etk, e Tec. Cinases da família de Btk desem- penham papéis centrais porém modulatórios diversos em vários processos celulares. Elas participam da transdução de sinal em resposta aos estímulos extracelulares resultando em crescimento celular, diferenciação e apoptose. A atividade aberrante desta família de cinases é ligada às doenças de imu- nodeficiência e vários cânceres.
Receptor de fator de crescimento de fibroblasto 3 foi mostrado exercer um efeito regulatório negativo sobre crescimento ósseo e uma inibi- ção de proliferação de condrócito. Displasia tanatofórica é causada por dife- rentes mutações em receptor de fator de crescimento de fibroblasto 3, e uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade de tirosina cinase constitutiva que ativa o fator de transcrição Statl, resultando em expressão de um inibidor de ciclo celular, interrupção de crescimento e desenvolvimento ósseo anormal (Su e outros, Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 é também freqüentemen- te expresso em cânceres tipo mieloma múltiplo.
Lin e outros (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 e P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, têm mostrado uma inibição de crescimento de tumor e vascularização e também uma diminuição em metástases de pul- mão durante infecções adenovirais ou durante injeções do domínio extrace- Iular de Tie-2 (Tek) em tumor de mama e modelos de xenoenxerto de mela- noma. Inibidores de Tie2 podem ser usados em situações onde neovascula- rização ocorre inapropriadamente (isto é em retinopatia diabética, inflamação crônica, psoríase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crônica devido à degeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cânceres).
A cinase, c-Src, transmite sinais oncogênicos de muitos recepto- res. Por exemplo, superexpressão de EGFR ou HER2/neu em tumores re- sulta na ativação constitutiva de c-src, que é característica da célula maligna porém ausente na célula normal. Por outro lado, camundongos deficientes na expressão de c-src exibem um fenótipo osteopetrótico, indicando uma participação chave de c-src em função de osteoclasto e um possível envol- vimento em distúrbios relacionados.
De acordo com o precedente, a presente invenção também for- nece um método para prevenir ou tratar qualquer uma das doenças ou dis- túrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz (Vide, "Administration and pharmaceutics compositi- ons", infra) de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste. Para qualquer um dos usos acima, a dosagem requerida variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Administração e composições farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan- tidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos modos usu- ais e aceitáveis conhecidos na técnica, isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados ser obtidos sistemi- camente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corpo- ral. Uma dosagem diária indicada no maior mamífero, por exemplo huma- nos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma retardada. Formas de dosagem única adequadas para administra- ção oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo. Compostos da invenção podem ser administrados como compo-
sições farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particular ente- ralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou so- luções injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un- guentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em for- ma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associa- ção com pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistu- ra, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, ma- nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil- celulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efer- vescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. Composições injetáveis podem ser suspensões ou soluções isotônicas a- quosas, e supositórios podem ser preparados de suspensões ou emulsões gordurosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvan- tes, tais como agentes de preservação, estabilizantes, umectantes ou emul- sificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações trans- dérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente in- venção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologica- mente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeito. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para distribuir o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pré-determinada durante um período prolongado de tem- po, e métodos para prender o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas de matriz podem também ser usadas. Formulações adequadas para aplica- ção tópica, por exemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquo- sas, unguentos, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tam- pões e conservantes.
Compostos da invenção podem ser administrados em quantida- des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com outras substâncias imunomodulatórias ou anti- inflamatórias, por exemplo quando usadas em combinação com ciclosporina, rapamicina, ou ascomicina, ou análogos imunossupressores destes, por e- xemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporins G, FK-506, rapamicina, ou com- postos comparáveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexa- to, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofe- til, 15-desoxispergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente an- ticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligantes, ou outros compostos imunomodulatórios, tais como CTLA41g. Onde os compostos da invenção são administrados em conjunção com outras terapias, dosagens dos compostos coadministrados de fato variarão dependendo do tipo de co- fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição a ser tratada e assim por diante.
A invenção também provê uma combinação farmacêutica, por exemplo um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal farma- ceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O kit pode compre- ender instruções para sua administração.
O termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares como utilizados aqui destinam-se a abranger administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são pretendidos incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como usado aqui significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingre- diente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não-fixas dos ingredien- tes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos adminis- trados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ati- vos, por exemplo um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo espe- cífico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia por coquetel, por exemplo a administração de 3 ou mais ingredientes ativos. Processos para Preparar Compostos da Invenção 10
A presente invenção também inclui processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro- teger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão, por exemplo, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley e Sons, 1991.
Compostos de Fórmula I, em que R4 é um derivado de 2-vinil- 1 H-pirrolila, podem ser preparados prosseguindo como nos seguinte Es- quema de Reação I: Esquema de Reações I
rI m K H
r'
(3)
m N
Em que L, m, R-ι, R2 , R3, R4 e R5 são como definidos pela Fór- mula I no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser prepa- rado por reação de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmu- la 3 na presença de uma base adequada (por exemplo, piperidina, ou simila- res) e um solvente adequado (por exemplo, etanol, ou similares). A reação prossegue em uma faixa de temperatura de cerca de 50 a cerca de 120°C e pode gastar em torno de 10 horas para concluir. Exemplos detalhados da síntese de um composto de Fórmula I podem ser encontrados nos Exemplos, infra. Processos Adicionais para Fabricação de Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica far- maceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediá- rios.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven- ção podem ser preparadas do sal de adição de base ou sal de adição de ácido correspondente das quais, respectivamente. Por exemplo um compos- to da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido à base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente por tratamento com um ácido ade- quado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção em forma não-oxidada podem ser pre- parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a- gente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenila fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo acetonitri- Io1 etanol, dioxano aquoso, ou similares) a 0 a 80°C.
Derivados de pro-fármaco dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, para outros detalhes veja Saulnier e outros, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pro-fármacos apropriados podem ser preparados por reação de um composto da invenção não-derivado com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1- aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma des- crição detalhada de técnicas aplicáveis para a criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene1 "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados, durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol- vente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, te- traidrofurano ou metanol. Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-
reoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com- postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Ao mesmo tempo que a resolução dos e- nantiômeros pode ser realizada usando derivados diastereoméricos covalen- tes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm proprieda- des físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, so- lubilidades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando-se vantagens dessas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separa- dos por cromatografia, ou preferivelmente, por técnicas de separa- ção/resolução com base nas diferenças em solubilidade. O enantiômero oti- camente puro é em seguida recuperado, juntamente com o agente de reso- lução, por quaisquer métodos práticos que não-resultariam em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis para a resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontra- da em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Race-
mates and Resolution", John Wiley e Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser feitos por um processo, que envolve: (a) aquele do esquema de reação I; e (b) opcionalmente convertendo um composto da invenção em um sal farma- ceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente convertendo uma forma de sal de um composto da inven- ção a uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente convertendo uma forma não-oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente convertendo uma forma de N-óxido de um composto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolvendo um isômero individual de um composto da in- venção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente convertendo um composto não-derivado da invenção em um derivado de pro-fármaco farmaceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente convertendo um derivado de pro-fármaco de um compos- to da invenção em sua forma não-derivada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa- rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritos nos Exemplos a seguir.
Alguém versado na técnica apreciará que as transformações acima são apenas representativas de métodos para preparação dos com- postos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidos podem similarmente ser usados. Exemplos
A presente invenção é também exemplificada, porém não limita- da, pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação de compostos de Fórmula I de acordo com a invenção. Exemplo 1
1-(3-í2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2.3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino1fenil)-3- 10
15
(3-trifluorometilfeninureia
NaH, CH2(CO2Me)2
Br^^NO,
60 0C 100%
Br
CO2Me CO2Me ^^NOou 1
íV-c
HOAc
HCI, 110 0C 100%
Br
EtOH H+, refluxo
96%
H2 (balão) Pd/C (10%) HOAc1 RT
51%
Br^^NO,
O2N
NH2
Pd(OAc)7 (4%) xantafos ;(6%) Cs2CO3 (1.4 eq) 80 0C
O2N
CO2H NO2
CO2Et NO2
H2N
85%
F3C
NCO
Et3N, THF, RT 94%
F3C
O
Λ
OHC
JJ
EtOH1 80 0C piperidina 86%
FiC
Síntese de éster dimetílico de ácido 2-(4-bromo-2- nitrofenil)malônico (1)
A uma solução de malonato de dimetila (37 g, 0,284 mol) em DMSO (100 ml_) é adicionado NaH (60% em óleo mineral, 11,3 g, 0,284 mol) em porções em temperatura ambiente. A mistura é aquecida para 60 0C du- rante 15 min e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. 4-Bromo- 1-flúor-2-nitrobenzeno (20,8 g, 0,0945 mol) é adicionado gota a gota à solu- ção acima. A mistura resultante é agitada a 60 0C durante a noite (cerca de 14 h). Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação é saciada por NH4CI saturado aquoso (100 mL). A mistura é extraída com EtOAc (3 χ 150 mL). A camada orgânica combinada é secada sobre NaaSO4, filtrada e con- centrada em óleo (57,2 g, presumivelmente contendo DMSO e malonato de dimetila). LC-MS (m/z) 332,0 (M+), 334,0*(M+ +2). O bruto é usado na próxi- ma etapa sem outra purificação.
Síntese de ácido (4-bromo-2-nitrofenil)acético (2) Éster dimetílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)malônico (bruto, 57,2 g, 0,0945 mol, teórico) é dissolvido em HCI a 6 N (118 mL, 0,709 mol) e ácido acético (120 mL). A solução é aquecida a 110 0C durante a noite. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e todo o solvente é removi- do. O bruto resultante (sólido, 37 g) é usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 8,26 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 3,98 (s, 2 H); LC-MS (m/z) 242,0 (M+ -17), 244,0 (M+ +2 - 17).
Síntese de éster etílico de ácido (4-bromo-2-nitrofenil)acético (3) A uma solução de ácido (4-bromo-2-nitrofenil)acético (bruto, 37 g) em EtOH (150 mL) é adicionado 0,5 mL de H2SO4 conc. A mistura é a- quecida a 80 0C durante a noite, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Todo o solvente é removido. O bruto é purificado por cromatogra- fia de coluna (sílica-gel, EtOAc/Hexano, 1:4) para fornecer 26,2 g do produto desejado. LC-MS (m/z) 288,0 (M+), 290,0 (M++2).
Síntese de éster etílico de ácido [2-nitro-4-(3- nitrofenilamino)fenil]acético (4) A um frasco são carregados 3-nitroanilina (6,9 g, 50 mmoles),
éster etílico de ácido (4-bromo-2-nitrofenil)acético (14,4 g, 50 mmoles), xan- taphos (868 mg, 1,5 mmol), Pd(OAc)2 (225 mg, 1 mmol), Cs2CO3 (23 g, 70 mmoles) e 1,4-dioxano (100 mL). A mistura é aquecida a 110 0C durante a noite. É resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celita. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia de coluna (ISCO, gradi- ente, 0-100% de EtOAc/hexano) para fornecer o produto desejado. LC-MS (m/z) 346,1 (M++1).
Síntese de 6-(3-aminofenilamino)-1,3-di-hidroindol-2-ona (5) A uma solução de éster etílico de ácido [2-nitro-4-(3- nitrofenilamino)fenil]acético (14,6 g, 0,042 mol) em ácido acético (250 mL) é adicionado Pd a 10%/C (10% em peso, 1,46 g). A mistura é agitada sob um balão de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é filtrada através de Celita. O filtrado é concentrado e purificado (sílica-gel, EtOAc/hexano, gradiente, 0-100%) para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 6,25 - 6,20 (m, 1 H), 6,10 - 6,05 (m, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 3,33 (s, 2 H); LC-MS (m/z) 240,1 (M+ +1). Síntese de 1-[3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino)fenil]-3-(3- trifluoro-metilfenil)ureia (6)
A uma solução de 6-(3-aminofenilamino)-1,3-di-hidroindol-2-ona (800 mg, 3,34 mmoles) em THF (35 ml_) são adicionados isocianato de 3- (trifluorometil)fenila (506 μΙ_, 3,67 mmoles) e trietil amina (1,4 mL, 10 mmo- les). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 h. É em segui- da concentrada e purificada por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano, gradiente, 0-100%) para fornecer o produto desejado. LC-MS (m/z) 427,1 (M++1).
Síntese de 1-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-
indol-6-ilamino]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)ureia (7)
A uma suspensão de 1-[3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-6- ilamino)fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)ureia (1,1 g, 2,58 mmoles) em etanol (50 mL) são adicionados pirrol-2-carboxaldeído (294 mg, 3,1 mmoles) e piperidi- na (2,55 mL, 2,58 mmoles). A reação é aquecida ao refluxo durante 2 h. A suspensão tornou-se clara, e em seguida algum sólido começou a precipitar- se. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente. O sólido é filtrado e lavado com EtOH frio diversas vezes para fornecer 940 mg do pro- duto desejado. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia de coluna para fornecer um adicional de 180 mg do produto desejado. Ponto de fusão 253 - 256 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,55 - 7,45 (m, 4 H), 7,40 - 7,35 (m, 1 H), 7,35 - 7,20 (m, 2 H), 7,15 (t, 1 H), 6,95 - 6,85 (m, 1 H), 6,75 - 6,65 (m, 3 H), 6,65 - 6,60 (m, 1 H), 6,35 - 6,25 (m, 1 H); LC-MS (m/z) 504,2 (M++1). Exemplo 2
1 -(3-Γ2-οχο-3-( 1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino1-fenil)-3- (3.4,5-trifluorofeniOureia
9
Síntese de 1-[3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino)fenil]-3- (3,4,5-trifluoro-fenil)ureia (8)
Uma solução de 3,4,5-trifluoroanilina (14,7 mg, 0,1 mmol) e dii- sopropiletilamina (38 pL, 0,22 mmol) em CH2CI2 (2 mL) é adicionada gota a gota a uma solução de trifosgênio (11 mg, 0,37 mmol) em CH2CI2 (1 mL) sob N2. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Esta solu- ção é adicionada gota a gota a uma solução de 6-(3-aminofenilamino)-1,3-di- hidroindol-2-ona (5,20 mg, 0,084 mmol) e diisopropiletilamina (32 pL, 0,18 mmol) em CH2CI2 (2 mL) durante 2 min. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Após remoção do solvente em vácuo, o produto bruto é usado na próxima etapa sem outra purificação. LC-MS (m/z) 413,1 [M++1],
Síntese de 1-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3,4,5-trifluorofenil)ureia (9)
1 -[3-(2-oxo-2,3-d i-h id ro-1 H-indol-6-ilamino)fenil]-3-(3,4,5- trifluorofenil)-ureia (bruto, 0,1 mmol, teórico) é misturado com pirrol-2- carboxaldeído (9,5 mg, 0,1 mmol) e piperidina (16 pL, 0,17 mmol) em etanol absoluto (3 mL). A mistura é aquecida ao refluxo durante 1 h. Após resfriar para a temperatura ambiente e remoção do solvente em vácuo, o produto bruto é purificado usando cromatografia instantânea (hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer o composto título como sólido. 1H RMN (400 MHz, DM-
8 SOd6) δ 10,72 (s, 1 Η), 8,93 (s, 1 Η), 8,78 (s, 1 Η), 8,31 (s, 1 Η), 7,47 (s, 1 Η), 7,46 (d, 1 Η), 7,38 (d, 1 Η), 7,36 (d, 1 Η), 7,32 (t, 1 Η), 7,25 (q, 1 Η), 7,15 (t, 1 Η), 6,88 (dd, 1 Η), 6,75 - 6,71 (m, 3 Η), 6,65 (d, 1 Η), 6,30 (dt, 1 H); LC- MS (m/z) 490,1 [M++1], Exemplo 3
1 -(3-Γ2-οχο-3-( 1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilaminolfenil)-3- (2,4,5-trifluorofenil)ureia
FFF
1) SOCI2 1S^, 5 0
CO2H 2) NaN3 Ní^cON, tolueno ^K^N^N^^N^^^N'
F ,185 0C Í.HH H H
11
O
-O
OHC'
H
EtOH, 80 0C
12
Síntese de 2,4,5-trifluorobenzoil azida (10) A uma solução de ácido 2,4,5-trifluorobenzóico (10,0 g, 0,057 mol) em tolueno (150 mL) é adicionado SOCI2 (12,5 mL, 0,171 mol). A mistu- ra é aquecida ao refluxo durante a noite. Todo o solvente é removido e o bruto é secado em vácuo durante uma hora para remover SOCI2 residual. O bruto é em seguida dissolvido em acetona (100 ml) e resfriado para O0C. Uma solução de NaN3 (4,5 g, 0,0684 mol) em água (20 mL) é adicionada lentamente. A mistura resultante é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Acetona é removida. A mistura é extraída com EtOAc (3 χ 150 mL). A camada orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto é purificado por cromatografia de coluna (EtO- Ac/Hexano, gradiente, 0-20%) para fornecer o produto desejado como óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 - 7,70 (m, 1 H), 7,10 - 7,00 (m, 1 H).
Síntese de 1-[3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino)fenil]-3- (2,4,5-trifluoro-fenil)ureia (11)
A uma suspensão de 6-(3-aminofenilamino)-1,3-di-hidroindol-2- ona (5,310 mg, 1,30 mmol) em tolueno (15 mL) é adicionado 2,4,5- trifiuorobenzoil azida (392 mg, 1,95 mmol)). A mistura é aquecida a 80 0C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura é con- centrada e o bruto é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, EtO- Ac/hexano, gradiente, 0-100%) para fornecer o produto desejado. LC-MS (m/z) 413,1 (M++1).
Síntese de 1 -{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]fenil}-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia (12)
A uma suspensão de 1-[3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino)fenil]-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia (543 mg, 1,32 mmol) em etanol (25 mL) são adicionados pirrol-2-carboxaldeído (150 mg, 1,58 mmol) e piperidina (0,13 ml, 1,32 mmol). A reação é aquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura é concentrada e purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, EtO- Ac/hexano, gradiente, 0-100%). O produto é suspenso em MeOH e filtrado. O sólido é lavado com MeOH mínimo diversas vezes para fornecer 540 mg do produto desejado. Ponto de fusão 224 - 226 °C; 1H RMN (400 MHz, DM- SO-d6) δ 10,73 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,25 - 8,15 (m, 1 H), 7,65 - 7,55 (m, 1 H), 7,50 - 7,40 (m, 2 H), 7,35 - 7,30 (m, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,80 - 6,70 (m, 3 H), 6,70 - 6,60 (m, 1 H), 6,35 - 6,25 (m, 1 H); LC-MS (m/z) 490,2 (M+ +1).
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmu- la I, como identificados na Tabela 1, são obtidos. Tabela 1
25
Número do composto Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) 4 í/u l Jl A JL Jl JL JL >=0 HH H H LC-MS {m/z) [M++1] 436,2 CX Λ XX XXWj HH H H LC-MS (m/z) [M++1] 450,2 6 π—^a==I ο APi PV"( L JL A JL 1 JL JL >=° HH H Η LC-MS (m/z) [M++1] 450,2 7 Ι/Ν IJL Α JLl JL1 >=° (LHH H Η 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1 Η), 10,77 (s, 1 Η), 9,03 (s, 1 Η), 8,50 (s, 1 Η), 8,36 (s, 1 Η), 8,15 (dt, 1 Η), 7,48 (s, 1 Η), 7,47 (d, 1 Η), 7,36 (t, 1 Η), 7,26 (s, 1 Η), 7,23 (ddd, 1 Η), 7,17 (t, 1 Η), 7,13 Cdd, 1 Η), 6,98 Cdq1 1 Η), 6,87 (dd, 1 Η), 6,73 - 6,71 (m, 3 Η), 6,66 (d, 1 Η), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M++1] 454,2 8 JPj ο jp jPjA!H HH H H LC-MS (m/z) [M++1] 454,2 9 c PN Np O Pj-V 0Η HH H Η LC-MS (m/z) [M+ +1] 454,2 Il H ifA ο ρτ, ^rv" LA Α 1 I JL JL ζ=0 έι Η Η Η Η LC-MS (m/z) [M++1] 470,1 11 A Ρ*1 ο Pil PrA" IA A Al L JL Ao HH H H LC-MS (m/z) [M++1] 470,1 12 η Il Ν ΑΆ ο ρ, Prv" u A Α Al AAAo HH H H LC-MS (m/z) [M+ +1] 470,1 13 PN I-HH H Η LC-MS (m/z) [M++1] 472,1 14 Λ ο A PpO LA Α Al A 1 Ao ,LHH Η η 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 13,15 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,50 (d, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 7,15 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 6,70 (m, 3 H), 6,25 (s, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 472,1 ρ ΓΑ (AV ο Pn iPrv_ Η LA A JL JL L JL ,IHH Η Η LC-MS (m/z) [M++1] 472,1 16 HH H H 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,70 - 7,68 (m, 1 H), 7,66 (ddd, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,14 - 7,12 (m, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,73 - 6,70 (m, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 472,1 17 (L H H H H 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,07 (ddd, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,02 (dt, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,72 - 6,70 (m, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 472,1 18 c c Il N (LHH Η h LC-MS (m/z) [M+ +1] 490,1 19 Λ o (^sH (^rK-? Jl JL A JLJL JL JL >=° HH H H LC-MS (m/z) [M++1] 472,1 C Il N 0 Psssr—π fY>o H H H H 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,34 (brs, 1 H), 7,27-7,24 (m, 2 H), 7,15 (t, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,73 - 6,71 (m, 3 H), 6,65 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 490,1 21 l/N l Jl A JL1 JLJL^0 (L H H H H 1H RMN (DMSOd6) δ 13,17 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,13 (ddd, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,41 (d, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 6,70 (m, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,301 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H); LC-MS {m/z) [M+ +1] 468,2 22 IJ jj Ltt L JL >=0 hh h h LC-MS (m/z) [M+ +1] 468,2 23 r\ ι,ηη h h LC-MS (m/z) [M+ +1] 484,2 24 ρ η Ν Y^ ° nr fx>o hh h h LC-MS (m/z) [M+ +1] 468,2 η ít N LJ. Ã I i L JL >=° hh h h LC-MS (m/z) [M+ +1] 484,2 26 JL JL χ JL JL JL JL >=° hh h h 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 13,17 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 HO, 8,75 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,26 (m, 3 H), 7,11 (d, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,70 (m, 1 H), 6,58 (dd, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,30 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 484,2 27 Il H o r^v ,vi „h AJ. A JL JL JL JL >=° hh h h LC-MS (m/z) [M+ +1] 518,2 28 ifS ° i^V [^vXZ? t JL A -L JL JL JL >=° |L h H h H LC-MS (m/z) [M+ +1] 486,2 29 c Il ^ Y^l 0 ΓΎ fx>° LAnAnAvAnA^An I. h h h h LC-MS (m/z) [M+ +1] 486,2 P Il H [fv o Γ^Y fY^» LAnAnAAnAvAn ,Lhh η h LC-MS (m/z) [M+ +1] 486,2 31 fXI a ΧΧΧΪ>0^ hh h h LC-MS (m/z) [M+ +1] 486,2 32 Λ o r^vXI^ IjL A Ll JL JL >=° hh h h LC-MS (m/z) [M+ +1] 486,2 33 fOCfX jCX LC-MS (m/z) [M+ +1] 504,2 ,Lhh h h 34 Xx i jOl 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ Q N ^ N N N 13,15 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), HH H H 8,82 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,30 (dt, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,72 - 6,70 (m, 3 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 488,1 O LC-MS (m/z) [M+ +1] 488,1 *-0 IZ >=° IZ IZ y\ IZ 0IZ^ 36 C Í! N 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ V^l O (^il ^VlnH 13,16 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H), I JL X Is, Jl JL X- 8,61 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,33 HH H H (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,35 (brs, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,72 - 6,69 (m, 3 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H), 2,20 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 468,2 37 XX'I XX 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ HH H H 10,72 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,79 - 6,77 (m, 1 H), 6,73 - 6,71 (m, 3 H), 6,66 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H), 2,23 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 468,2 38 Λ o ^ rrC^ 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ HH H H 13,15 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,73 - 6,69 (m, 3 H), 6,65 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,30 (dt, 1 H), 2,22 (s, 6 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 464,2 39 [/η LC-MS (m/z) [M+ +1] 464,2 (f-% o » JlJ Jj LJl JL Jl )^0 I HH H H 40 I. H H H H 1H (400 MHz1 DMSO-Cl6) δ 13.15 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 522,1 41 Λ ° ^ f*Y*(f^ 1H RMN (400 MHz1 DMS0-d6) δ HH H H 13,15 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,60 (dt, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 522,1 42 fXX i jOi jOc^ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ F^T^N N^N^U 13,16 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H), HH H H 8,99 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,62 (dt, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,74 - 6,71 (m, 3 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M++1] 522,1 43 c Í! N 1H (400 MHz1 DMSO-d6) δ jfV O I^l f\\=o 13.15 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), HHH H 9.15 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 6,70 (m, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 522,1 44 I/ H LC-MS (m/z) [M+ +1] 520,2 Ji JL Ji JL Jl L JL >=0 FjCO^^N H H H H 45 jCl i jOl JD^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 466,2 MeCT^^N HH H H 46 Il N LC-MS (m/z) [M+ +1] 484,2 JL JL A L Π JL £ )=° M8OaAn ji H H H H 47 FzHC^^N^N-^^N^^-N LC-MS (m/z) [M+ +1] 486,2 H H H H 48 fIiX XX Oj^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 484,2 Metr^vN N^N^Í HH H H 49 Il N 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,72 ^ 0 r^ri [^γΛ H (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 faXX-nanJ^nJ^/=o H), 8,31 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), I HH H H 7,50 - 7,45 (m, 3 H), 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,28 - 7,24 (m, 1 H), 7,18 - 7,10 (m, 2 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,75 - 6,70 (m, 3 H), 6,66 (d, 1 H), 6,32 - 6,28 (m, 1 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 500,2 50 FXXiXXXjX? 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,15 HH H H (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,29 (m, 3 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 2,15 (s, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 502,1 51 n ííH LC-MS (m/z) [M+ +1] 503,1 ciV^l O r^Y |ΛΤΛ_ H V'nAnXXnX^'n j. H H H H 52 Λ 0 rr 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,10 X^NANXJXNXXj| ° (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H), 8,55 (s, HH H H 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 7,25 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz1 1 H), 7,00 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 2,18 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 477 53 I HH H Η LC-MS (m/z) [M+ +1] 478,2 54 Λ 0 rAj 1H (400 MHz1 DMSO) δ 13,15 F3c^n^nXXXX^0 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,38 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 536,1 55 'Xl I jOC 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,15 HH H H (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,45 (m, 4 H), 7,25 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 536,1 56 XX I rr Oj^ 1H (400 MHz, DMSO-de) δ HH H H 13.15 (s, 1 H), 12,10 (br s, 1 H), 10.70 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,40 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,30 (m, 1 H), 2,10 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 536,1 57 XlIXX XX^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 500,2 F!HC/^NAN^N>V'[j H H H H 58 c Il ^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 498,2 JiJ u LjL JL JL >=° MeO^N-^N^N^N HH H H 59 1/ tf LC-MS (m/z) [M+ +1] 514,2 F>1 J u JLJL LjLa=0 I HH H H 60 XliXl XDci? 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ F3Ca^N 13,15 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H), HH H H 8,86 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,26 (brs, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,74 - 6,70 (m, 3 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H), 2,36 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 518,2 61 ri Í!^ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ f3c1An'JI'nX1nX^n ° 13,15 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H), HH H H 9,12 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,61 (s, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 538,1 62 Λ o ^ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0ΧανανΧλνΧΧ^ ° 13,16 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), HH H H 9,00 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,26 (brs, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,74 - 6,71 (m, 3 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 504,1 63 A LC-MS (m/z) [M+ +1] 504,1 Ii u JL Jl LC /=0 Cl H H H H 64 r-ι 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ V^i O r^Vv_ H 13,16 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), Cl H H H H 9,40 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,73 - 6,71 (m, 3 H), 6,66 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 504,1 65 Λ ° Πι rrC? 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ Cl H H H H 13,16 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,26 (brs, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 6,75 - 6,66 (m, 3 H), 6,65 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 504,1 66 HH H H 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 13,15 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,73 - 6,71 (m, 3 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 504,1 67 ri Il H 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ I Jl a JL Jl JL JL 13,15 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), Cl H H H H 8,92 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,35 (brs, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,25 (brs, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,71 - 6,69 (m, 3 H), 6,64 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 504,1 68 Λ ^ 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,73 jc\ (s, 1 H), 9,77 (br s, 1 H), 9,28 Sn o n rrO (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,85 (br f3c1^n'JÍ'nX1'nX^'n s, 1 H), 7,70 - 7,60 (m, 1 H), HH H H 7,55 - 7,45 (m, 2 H), 7,40 - 7,35 (m, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,95 - 6,85 (m, 1 H), 6,80 - 6,60 (m, 4 H), 6,35 - 6,28 (m, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 630,3 69 Tl 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,10 U (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 9,45 (s, O 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 0-Ο-λ 7,55 (m, 4 H), 7,30 (s, 1 H), IZ 7,20 (d, 1 H), 7,00 (m, 1 H), >=° 6,90 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,50 IZ (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 IZ H), 5,70 (s, 1 H), 3,85 (m, 1 H), \) 3,62 (m, 1 H), 3,60-3,10 (m, 6 IZ H), 2,85 (q, 2 H), 1,10 (t, 3 H); °IZÒ LC-MS (m/z) [M+ +1] 616 70 ■4αΑνανΧΛνΧΧν LC-MS (m/z) [M+ +1] 493,2 I HH H H 71 CF3 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ Λ ο rii rrO 13,15 (s, 1 Η), 10,77 (s, 1 Η), HH H Η 9,50 (s, 1 Η), 9,08 (brs, 1 Η), 8,37 (s, 1 Η), 8,13 (s, 2 Η), 7,64 (s, 1 Η), 7,48 (s, 1 Η), 7,46 (d, 1 Η), 7,37 (brs, 1 Η), 7,26 (brs, 1 Η), 7,16 (t, 1 Η), 6,92 (dd, 1 Η), 6,76 (dd, 1 Η), 6,73 (dd, 1 Η), 6,70 (d, 1 Η), 6,65 (d, 1 Η), 6,29 (dt, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 572,2 72 //H 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,15 I JL u LI JL JL >=° (s, 1 Η), 10,70 (s, 1 Η), 9,70 (s, FjC^^N 1 Η), 9,50 (s, 1 Η), 7,95 (s, 1 Η), HH H Η 7,65 (s, 1 Η), 7,55 (m, 1 Η), 7,45 (m, 3 Η), 7,25 (m, 3 Η), 7,08 (m, 2 Η), 6,68 (s, 1 Η), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η), 6,40 (s, 1 Η), 6,25 (s, 1 Η), 2,35 (s, 3 Η), 2,15 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 532 73 γ, IlΝ 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,15 ciY^ ο ,^rA Η (s, 1 Η), 10,70 (s, 1 Η), 10,12 (s, f3c^^n^nX^nXXn 0 1 Η), 9,75 (s, 1 Η), 8,10 (s, 1 Η), HH H Η 7,70 (m, 4 Η), 7,45 (m, 3 Η), 7,20 (m, 1 Η), 7,10 (m, 1 Η), 6,68 (s, 1 Η), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η), 6,40 (s, 1 Η), 6,28 (s, 1 Η), 2,18 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M++1]552 74 Λ ο ^rxjsS LC-MS (m/z) [M+ +1] 518,1 CiIAnAnJ^XnXXn HH H Η 75 A ο ^γ" LC-MS (m/z) [M+ +1] 518,1 Ci Η Η Η Η 76 ciY^ O fY [^vCnii LC-MS (m/z) [M++1] 518,1 ^ΑνανΛΛνΧΛ( I, Η H H H 77 η //Ν 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,69 Xl IXX χτ>°η (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 HH H Η H), 7,83 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,69 (qt, 1 H), 6,57 (dd, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,32-6,28 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 518,1 78 ^YclO fY' f^vA” LC-MS (m/z) [M+ +1] 518,1 XxaXXnXXn Cl H H H H 79 CF3 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,15 Λ o rrrrO (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H), 9,40 (s, F3AAanXAXXn 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), HH H H 7,60 (s, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,58 (m, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 586 80 P-/ o fA" LC-MS (m/z) [M+ +1] 454,2 \XnanXXnXXn /HH H H 81 AX λ XX XXA4 LC-MS (m/z) [M+ +1] 496,2 HH H H 82 íl N 1H RMN (DMSO-de) δ 13,17 (s, íT^i o V^t r^vLhh 1 H), 10,7 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), JL JL A 11 L JL >=0 8,24 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,73 FjC^^N (d, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,44 (m, HH H H 2 H), 7,31 (d, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,69 (m, 2 H), 6,62 (d, 1 H), 6,32 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H); LC- MS (m/z) [M++1] 518,2 83 r Il N LC-MS (m/z) [M+ +1] 536,2 O VrxIi Λτ\-λΗ I J A X-I JL HH H H 84 Ii^1 o A 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,17 (s, f3cAAnanXXnXXn 1 H), 10,72 (s, 1 H), 8,88(s, 1 HH H H H), 8,58 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,50 (d, 1H, 7,47 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,73 (m, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 6,31 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 534,2 85 I í N 1H RMN (DMSOd6) δ 13,18 (s, XXfX ΧΓΧΧ>°η 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 HH H Η H), 8,73 (d, 1H, 8,59 (dd, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 7,36 (m, 2 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,73 (m, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 6,31 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 552,2 86 c c I/** 1H RMN (DMSOd6) δ 13,18 (s, Λ^γρ ο r^yF 1 H), 10,78 (s. 1 H), 9,17 (s, 1 F3cA^^NA A5^X H), 8,81 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), HH H Η 8.13 (s, 1 H), 7,50 (m, 4 H), 7,39 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,69 (m, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 6,31 (m, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 540,2. 87 C Ι/Ν 1H RMN (DMSOd6) δ 13,17 (s, (P^] ο Γ^γρ 1 H), 10,77 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 f3cA-^n An A5J^n A^X^ H), 8,80 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), HH H H 7,96 (s, 1 H), 7,51 (m, 5 H), 7,29 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,72 (m, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 6,32 (m, 1 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 522,2. 88 c Il H 1H RMN (DMSOd6) δ 13,17 (s, X\ IΊΓΧ jTX^=0" 1 H), 10,72 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 aB-vaB-v^B H), 8,60 (d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,01 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,71 (m, 3 H), 6,61 (d, 1 H), 6,30 (m, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 522,2 89 C E Il H 1H RMN (DMSOd6) δ 13,17 (s, (T-Vf o fV^ H 1 H), 10,77 (s, 1 H), 9,45 (d, 1 JL JL x JLl AiL^=0 H), 9,20 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), F3Ca^n 8,10 (dd, 1 H), 7,54 (m, 3 H), HH H H 7,46 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,36 (m, 1 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 540,1 90 ΓΊ If N 1H RMN (DMSOd6) δ 13,17 (s, ,TVciO Vr^ [^yi„H 1 H), 10,75 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 Ji JL x L JL L JL H), 8,80 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), F3Ca^N HH H H 8,31 (s, 1 Η), 7,78 (d, 1 Η), 7,72 (d, 1 Η), 7,49 (m, 2 Η), 7,42 (dd, 1 Η), 7,30 (dd, 1 Η), 7,15 (d, 1 Η), 6,70 (dd, 1 Η), 6,75 (m ,2Η), 6,67 (d, 1 Η), 6,65 (m, 1 Η), 2,28 (s, 3 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 551,2 91 “ο LC-MS (m/z) [M+ +1] 558,1 IZ O >=° IZ 0 IZ O \_2 O /W1 ιζ I 92 ΛI C Il^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 556,1 íY'oFy^ fVLnH Ji JL u LI JLJL/=0 F3Ca^N HH H Η 93 -Λα u JL Jl JL JL 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,15 χανλν^λν/^λν (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H), 9,90 (s, HH H Η 1 H), 8,85 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,45 (d, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 2,10 (s, 6 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 455 94 Xxx jOC χχ^3 LC-MS (m/z) [M+ +1] 464,2 HH H Η 95 Xx X XX JOc^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 450,2 HH H Η 96 χιχχιχχν LC-MS (m/z) [M+ +1] 478,2 I HH H Η 97 I HH H Η LC-MS (m/z) [M+ +1] 492,2 98 CN LC-MS (m/z) [M+ +1] 547,1 c I U Ν ιΓΎ ο ,Α, ίΜ-ΛΗ JiJL u LJL L JL >=0 F3Ca=^N Ν''^'^Ν'^-^N HH H Η 99 Λχχιχχ^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 539,1 F3Ca^n HH Η 100 C ÍI Ν LC-MS (m/z) [M+ +1] 539,1 Γν ο (^Γ\- οΗ JiJL u JLl JL JL >=° F3Ca^N Ν'^^'β'^^'Ν HH Η 101 CN LC-MS (m/z) [M+ +1] 529,1 jOl X F3Ca^N HH H H 102 l' N LC-MS (m/z) [M+ +1] 521,1 fi^i o r**VV^H JL Jv x JL I JLv JL >=° F3Ca^vN HH H 103 F CN r-A ^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 546,1 Λ 0 Λ rrC» HH H H 104 f-. ° n 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,10 B2N^^0-'LANXNAJvNXJ-·- 0 (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H), 9,25 (s, HH H H 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 6,70 (m, 2 H), 6,60 (m, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 3,20 (m, 4 H), 1,20 (t, 6 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 551 105 Λ o r/rr (5 LC-MS (m/z) [M+ +1] 540,2 f3c1An^nXAnJ^JLn HH H H 106 <~i c Λ LC-MS (m/z) [M+ +1] 556,1 XX i jOC XX>°H F3Ca^N N^^N^^N HH H H 107 c Il H 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ JL Jv x JL JL JL JL 10.73 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), FjCOa^N ν'^'νλ^λ[| 8.73 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,63 H H H H (s, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,29-7,26 (m, 3 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,97 (ddd, 1 H), 6,93 - 6,91 (m, 2 H), 6,72 - 6,70 (m, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,30 (dt, 1 H); LC- MS (m/z) [M+ +1] 538,2 108 c Il ™ LC-MS (m/z) [M+ +1] 538,1 rf^i o fV^ JLJv χ LJl JL JL- F3CCTx-i^N N^^N^^N H H H H 109 V~N LC-MS (m/z) [M+ +1] 485,1 c,jCl/njCinjD^-oH HH H H 110 1103 LC-MS (m/z) [M++1] 436,1 IZ IZ ο /^1 IZ J 111 (TY ο A^ ΑνΛ LC-MS (m/z) [M+ +1] 436,1 ^nAnWn-W='11 HH H J 112 If3 Η Η Η Η LC-MS (m/z) [M+ +1] 504,1 113 F3Cy% ο α , LC-MS (m/z) [M+ +1] 504,1 IJL a li I- JL >=0 HH H H 114 CN LC-MS (m/z) [M++1] 461,1 0-nanjC^nXjC^° HH H Η 115 Vn LC-MS (m/z) [M++1] 469,1 Xlaxx-oa HH H Η 116 /co2h LC-MS (m/z) [M+ +1] 498,1 aaxxxja HH H Η 117 _>Α LC-MS (m/z) [M+ +1] 596,3 Jfx Η ΝΕ’2 aaajoa HH H H 118 -nV^i O Al ΑϊΓ^=η LC-MS (m/z) [M+ +1] 479,2 HH H Η 119 ÍI Ν LC-MS (m/z) [M+ +1] 388,1 ^ I JL Jl JL JL >=° /sNaN^5AN-aAn HH H Η 120 Jj LC-MS (m/z) [M++1] 469,1 AA^AXir0" HH H H 121 CO2H LC-MS (m/z) [M+ +1] 498,1 'Tl I XX cjJ HH H Η 122 OMe JL 3 LC-MS (m/z) [M+ +1] 466,2 i lí N (T^i o A, ^vv.H [I JL u JL IL JL ]L HH H H 123 Jti LC-MS (m/z) [M+ +1] 485,1 í N J J ν JL UL L UL )=0 HH H H 124 cAiAXi^ LC-MS (m/z) [M++1] 513,2 HH H H 125 N^L] O I^Ji LC-MS (m/z) [M+ +1] 505,1 Cl JLAnAnXAnXXn HH H H 126 Il ^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 426,1 /=i O r^fi I^^VN.-r.n HN, A Jl JL Jl JL JL >=0 N^N^N^N HH H H 127 \ Il μ LC-MS (m/z) [M++1] 508,1 a JL IL JL JL Pn ν'^ν^^ν F3C H H H H 128 y/χ x fx rjL>oH LC-MS (m/z) [M+ +1] 499,2 HH H H 129 O. I Jfl CiJ^ LC-MS (m/z) [M+ +1] 437,1 n-=AnAnJAnJAn^ HH H H 130 /C02h LC-MS (m/z) [M+ +1] 548,1 ,«XX^OjCxp' HH H H 131 CO2Me LC-MS (m/z) [M+ +1] 562,1 F3C^AnA j0lnXX^° HH H H 132 Jj LC-MS (m/z) [M+ +1] 519,1 ρΛΌ.ΝλΜΧλ„ΧΧν-°" HH H H 133 Vn LC-MS (m/z) [M+ +1] 547,2 Jl f,cjCl„â„XI,jOv-oH HHH H 135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
51
χυυα;
,CO2Me
F3C' 'n' 'tr 'N
HH H Η
LC-MS (m/z) [M+ +1] 576,2
F3CO.
ο
LC-MS (m/z) [M+ +1] 520,1
λχχ
F3C' ^ 'N' ^ 'N HH H
LC-MS (m/z) [M+ +1] 529,1
xx^xc-oA
HHH H
LC-MS (m/z) [M+ +1] 543,2
LC-MS (m/z) [M+ +1] 518,1
V^nAnXXn
F3C η η η
,CO2Me
LC-MS (m/z) [M+ +1] 566,1
LC-MS (m/z) [M+ +1] 503,2
CN
UnaAAn.
HH H
LC-MS (m/z) [M+ +1] 501,2
ΧΧΛ»<0
LC-MS (m/z) [M+ +1] 522,2
1H RMN (DMSO-Cl6) δ 13,14 (s, 1 Η), 10,69 (s, 1 Η), 9,29 (s, 1 Η), 9,04 (s, 1 Η), 7,95 (s, 1 Η), 7,72 (s, 1 Η), 7,62 (d, 1 Η), 7,52 (m, 1 Η), 7,55 (d, 2 Η), 7,25 (m, 3 Η), 7,13 (m, 1 Η), 6,69 (m, 1 Η), 6,51 (m, 1 Η), 6,30 s, 1 Η), 6,22 (m, 1 H); LC-MS (m/z) [M+ +1] 540,2 146 fXX i XXjOí>“S' ,Lhh h h 147 XXl XX JOcWi ,Lhh h h 148 |L H H H H 149 FÁ1 jOC XX>°“ HH H H 150 CD2xo \) V ZI °=< ZI 151 x&jxoy MM H H 152 Xl x xx XrCoa' jL H H H H 153 Xl IXXXX>°B 3 H H H H 154 Xl A XX xx>°“' HH H H 155 Xl A JOC Jücw' IItoV^N ji H H H H 156 Xl I jOC jQ>°”' αΛΛΝΑΝΛιΛΝΛ!ΛΝ Cl H H H H Ensaios
Os Compostos da presente invenção são ensaiados medindo sua capacidade de seletivamente inibir a proliferação celular de células Ba/F3 expressando fusões Te1 de membros da família Trk1 especificamente ETV6-NTRK1, ETV6-NTRK2 ou ETV6-NTRK3 em comparação com células Ba/F3 parenterais. Inibição de proliferação dependente de TrkA, trkB ou TrkC celular
A linhagem celular usada é a linhagem celular progenitora hema- topoiética de murino Ba/F3 transformada com cDNAs TeI-TrkA1 TeI-TrkB ou TeI-TrkC humanos (Ba/F3 EN A/B/C). Estas células são mantidas em RPMI/ 5 soro bovino fetal a 10% (RPMI/F B S) suplementado com 50 μg/mL de peni- cilina, 50 μς/ιηΙ_ de estreptomicina e 200 mM de L-glutamina. Células não- transformadas Ba/F3 são similarmente mantidas com a adição de 5 ng/ml de IL3 recombinante de murino.
50 μΙ de uma suspensão celular Ba/F3 ou Ba/F3 EN A/B/C são 10 semeados em microplacas de 384 cavidades Greiner (branco) em uma den- sidade de 2000 células por cavidade. 50 nl de composto teste serialmente diluído (em solução de DMSO a 1 0 - 0,0001 mM) são adicionados a cada cavidade. As células são incubadas durante 48 horas a 37°C, CO2 a 5%. 25 μΙ de "Bright glow" são adicionados a cada cavidade. A luminescência emiti- 15 da é quantificada usando o sistema Acquest® (Dispositivos Moleculares). Avaliação da Biodisponibilidade de Compostos da Invenção
Camundongos Balb/c machos de cinco a seis semanas de idade são alojados em temperatura ambiente (18 a 22°C) e umidade na faixa de 40 - 70%. O animal pesa no momento da administração do composto na faixa 20 de 20 a 25 gramas. Os camundongos são alimentados com uma dieta nor- mal e tiveram acesso livre a água em todas as vezes, antes e durante os experimentos. Animais jejuados são estudados em uma base não-frequente. Para maximizar a absorção de fármaco por meio de gavagem oral e/ou es- tudar efeitos da alimentação, animais são jejuados a noite antes da dosagem 25 e 4 horas depois disso. Experimentos de animal são realizados de acordo com o Animal Welfare Act and the Guide for the Care and Use of Laboratory Animais aprovado pelo Institutional Animal Care and Use Committee (IA- CUC).
Compostos teste são dissolvidos em um veículo para dosagem em uma concentração final de 0,5 a 10 mg/mL. Os compostos teste são do- sados intravenosamente por meio da veia lateral do rabo e oralmente usan- do uma agulha de gavagem. Procedimentos de dosagem, volumes de dosa- gem, e a seleção dos veículos de dosagem ou formulações aderidas às Normas emitidas pelo Novartis Pharmacology Council entitulado ''Preparati- on and Administration of Experimental Formulation in Pre-ESC Phase". Re- sumidamente, doses intravenosas são administradas em soluções que são 5 neutras e com base aquosa isotônica e doses orais são administradas em solução (com ou sem cosolvente) ou suspensão.
Amostras de sangue são retiradas por meio do seio retro-orbital. Para facilidade de manipulação, animais são algumas vezes anestesiados sob vapor de isoflurano. Aproximadamente cinco amostras de 50 pL de san- gue são removidas a cada tempo de amostragem.
Parâmetros farmacocinéticos são calculados por análise de re- gressão não comportamental usando software Winnonlin 4.0 (Pharsight, Mountain View, CA, USA). O estudo de dosagem oral e intravenosa típico em camundongos resulta no relatório dos seguintes parâmetros farmacoci- 15 néticos: dosagem intravenosas: Vss, CL, AUC, Cmax, Tmax, CfinaI, Tfinaie Ti/2; e dosagem p.o.: F, AUC, Cmax, Tmax, CflnaI, Tfjnal © T-|/2- Efeito na Proliferação de Várias Células Dependentes de Cinases
Os compostos da invenção são testados quanto ao seu efeito antiproliferativo sobre células Ba/F3 expressando TeI-TrkA, TeI-TrkB ou Tel- TrkC e um painel adicional de 34 cinases diversas selecionadas ativadas por fusão aos parceiros de dimerização Bcr ou Tel (Abi, AIK, BMX, EphA3, E- phB2, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT4, FMS, IGF1R, InsR, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MER, MET, PDGFRb, RET, RON, Ros-1, Src, Syk, TIE2, TYK2, Tie1, ZAP70). O efeito antiproliferativo destes compostos sobre linhagens celulares diferentes e sobre as células não- transformadas é testado em 12 concentrações diferentes de compostos seri- almente diluídos 3 vezes em placas de 384 cavidades como descrito acima (em meios carecendo de IL3). Os valores de IC50 dos compostos nas dife- rentes linhagens celulares foram determinados a partir das curvas de res- posta à dose obtidas como descrito acima.
PDGFRp
Os efeitos de compostos da invenção sobre a atividade celular de PDGFF^ são conduzidos usando Ba/F3-Tel-PDGFRp. Compostos da invenção são testados quanto a sua capacidade de inibir proliferação de cé- lulas Ba/F3-Tel-PDGFRp transformadas, que é dependente da atividade de cinase celular PDGFRp. Ba/F3-Tel-PDGFRp são cultivados até 800.000 cé- lulas/mL em suspensão, com RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal como o meio de cultura. As células são dispensadas em placa de formato de 384 cavidades em 5000 células/cavidade em 50 pL de meio de cultura. Compostos da invenção são dissolvidos e diluídos em dimetilsul- fóxido (DMSO). Diluições seriais de 1:3 de vinte pontos são feitas em DMSO para criar gradiente de concentrações variando tipicamente de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adicionadas com 50 nL de compostos diluídos e incuba- das durante 48 horas em incubadora de cultura celular. AlamarBIue® (Sis- temas Diagnósticos TREK), que podem ser usados para monitorar a redução de ambiente criado por células em proliferação, são adicionados às células em concentração final de 10%. Após quatro horas adicionais de incubação em uma incubadora de cultura celular a 37 °C, sinais de fluorescência de AlamarBIue® reduzidos (Excitação em 530 nm, Emissão em 580 nm) são quantificados em Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da porcentagem de inibição de cada composto em 12 concentrações.
Ensaio de Proliferação de cKit
Os compostos são testados quanto a sua capacidade de inibir a proliferação de células Ba/F3 wt e células Ba/F3 transformadas com tirosina cinases fundidas a Te1 ckit. Células Ba/F3 não-transformadas são mantidas 25 em meios contendo IL3 recombinante. As células são semeadas em placas TC de 384 cavidades em 5.000 células em meios de 50 μΙ por cavidade e composto teste em 0,06 nM a 10 μΜ é adicionado. As células são em segui- da incubadas durante 48 horas a 37°C, C02a 5%. Após incubação das célu- las, 25 μΙ de Bright Glo® (Promega) são adicionados a cada cavidade se- 30 guindo instruções do fabricante e as placas são lidas usando Analyst GT - Modo de luminescência - tempo de integração de 50000 em RLU. Valores de IC50, a concentração de composto requerida para 50% de inibição, são determinados a partir de uma curva de resposta à dose.
Ensaio de cKit- Mo7e
Os compostos descritos aqui são testados quanto à inibição de proliferação dependente de SCF usando células Mo7e que endogenamente 5 expressam c-kit em um formato de 96 cavidades. Resumidamente, compos- tos teste serialmente diluídos duas vezes (Cmax = 10 μΜ) são avaliados quanto a sua atividade antiproliferativa de células Mo7e estimuladas com SCF recombinante humano. Após 48 horas de incubação a 37°C, viabilidade celular é medida usando-se um ensaio colorimétrico MTT de Promega.
Compostos de Fórmula I, em forma livre ou em forma de sal
farmaceuticamente aceitável exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido.
É entendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são para propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mudanças 15 com relação a eles serão sugeridas por pessoas versadas na técnica e de- vem ser incluídas no espírito e competência deste pedido e escopo das rei- vindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados aqui são por meio deste incorporados por referência para todos os propósitos.

Claims (11)

1. Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 58</formula> em que: L é selecionado de O, NH e S; m é selecionado de O e 1; Ri é selecionado de fenila, piridinila, furanila, isoxazolila, pirazolila e tiazo- lila; em que as referidas fenila, piridinila e furanila de Ri podem ser opcio- nalmente substituídas com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, Cm alquila, Cm alquila substituída por halo, Cm alcóxi, C-m alcóxi substituído por halo, C-m alquila substituída por ciano, -XRe e -NR7aR7b; em que X é selecionado de uma ligação e C1-4 alquileno; R6 é selecionado de C3-8heterocicloalquila e C3-i2Cidoalquila; em que R6 é opcionalmente substi- tuído com 1 a 2 radicais independentemente selecionados de ciano e C-m alquila; e R7a e R7b são independentemente selecionados de hidrogênio e Cm alquila; em que as referidas isoxazolila, pirazolila e tiazolila de R-ι podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 2 radicais independentemente sele- cionados de halo, Cm alquila, Cm alquila substituída por halo, Cm alcóxi, C1-4 alcóxi substituído por halo e C-m alquila substituída por ciano; R2 é selecionado de metila, halo, metóxi e ciano; R3 é selecionado de metila, halo, metóxi e ciano; R4 é selecionado de metila, halo, metóxi e ciano; R5 é selecionado de pirrolila e imidazol; em que a referida pirrolila ou imida- zolila de R5 podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 2 radicais inde- pendentemente selecionados de C-m alquila, ciano, -C(O)OR8a, - C(O)NR8aReb, -X2NR8aX2NR8aR8b e -C(O)NR8aX2NR8aR8b; em que os referi- dos substituintes de alquila de R5 são opcionalmente substituídos com - NRgaRgb; em que R8a, R8b, Rga e Rgb são cada qual independentemente sele- cionado de hidrogênio e C-m alquila; cada X2 é independentemente C1-4 alquileno; e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Rs é se- lecionado de pirrolila e imidazolila; em que a referida pirrolila ou imidazolila de R5 pode ser opcionalmente substituída com 1 a 2 radicais independente- mente selecionados de C-m alquila, ciano, -C(O)OChh, -C(O)NH e - C(O)NH(CH2)2N(C2H5)2; em que os referidos substituintes de alquila de R5 são opcionalmente substituídos com -NH2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R-ι é se- lecionado de fenila, piridinila, furanila, isoxazolila, pirazolila e tiazolila; em que as referidas fenila, piridinila e furanila de Ri podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de flúor, cloro, trifluorometila, metila, etila, metóxi, trifluorometóxi, difluorometila, 1,1- difluoroetila, etil-piperazinil-metila, etil-piperazinila, terc-butila, isopropila, die- til-amino-etóxi, dimetil-amino, 2-cianopropan-2-ila e 1-cianociclopropila; em que as referidas isoxazolila, pirazolila e tiazolila de R-ι podem ser opcional- mente substituídas com 1 a 2 radicais independentemente selecionados de flúor, cloro, trifluorometila, metila, etila, metóxi, trifluorometóxi, difluorometila, 1,1-difIuoroetiIa, terc-butila, isopropila, dimetil-amino, 2-cianopropan-2-ila e 1-cianociclopropila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado de: 1 -{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]fenil}-3- (3-trifluorometilfenil)ureia; 1 -{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro- 1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3,4,5-trifluorofenil)ureia; 1 -{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]fenil}-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3- fenil-ureia; 1 -{4-Metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol- 6-ilamino]-fenil}-3-fenil-ureia; 1-{2-Metil-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)- 2.3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-fenil-ureia ; 1 -(2-Flúor-fenil)-3-{3-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 - (3-Flúor-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Flúor-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2.3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-Cloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3- Cloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilrnetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1-(4-Cloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(2,3-Difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,5- Difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1-(2,6-Difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,4-Difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}- ureia; 1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro- 1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-{3-[2-Oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-ureia; 1 -(3,5-Difluoro fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6- ilamino]-fenil}-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-ureia; 1 -(2-Flúor-fenil)-3-{4-metil-3-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1- (3-Flúor-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-Cloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol- 2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Flúor-fenil)-3- {4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1 -(4-Cloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-Cloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{4- Metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}- 3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2,5-Difluoro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(2,4- Difluoro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Difluoro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,6- Difluoro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{4-Metil-3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3- (2,4,6-trifluoro-fenil)-ureia; 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(4-Cloro2-flúor- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-(4-Flúor-3-metil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-Flúor-5-metil-fenil)-3-{3-[2-oxo- 3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3,5- Dimetil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3-Etil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(2-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-3-{3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1- (3-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2- oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1- (2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2.3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometóxi-fenil)-ureia; 1 -(3- Metóxi-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-Difluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(4-Flúor-3-metóxi- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-[3-(1,1-Difluoro-etil)-fenil]-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2.3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-{4- metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}- ureia; 1-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2.3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Dimetil-fenil)-3-{4-metil-3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia;1 -(3-Etil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1- (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)- 2.3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3- {4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-(3-Difluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(4-Flúor-3-metóxi- fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6- ilamino]-fenil}-ureia; 1-[3-(1,1-Difluoro-etil)-fenil]-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Metil-3- trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Dicloro- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,5-Dicloro- fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -ilmetil)-3- trifluorometil-fenil]-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -[3-(4-Etil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-{3-[2- oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 - (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{4-Metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2.3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 - (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)- 2.3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Dicloro-fenil)-3-{4-metil-3- [2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia ; 1-(2,5-Dicloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro- 1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2,4-Dicloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,4- Dicloro-fenil)-3-{4-metil-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3- {4-metil-3-[2-oxo- 3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia ; 1 -(2,5- Dimetil-furan-3-il)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol- .6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(5-terc-Butil-2-metil-furan-3-il)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{2-Metil-5- [2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-metil 5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{4-Metóxi-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-metóxi-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenilj-ureia; 1-{4-Flúor-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-{4-Flúor-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-{2-Flúor-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{2-Flúor-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil} 3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-metil-5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 - (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-metóxi-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-flúor-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1-{4-Metil-3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ílamino]-fenil}-3-m-tolil-ureia; 1-{3-[2-Oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-m-tolil-ureia; 1 -(3-lsopropil-fenil)-3-{3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(3-terc-Butil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-{3-Ciano-5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 - (3-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilsulfanil]-fenil}-ureia; 1 -(2-Flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilsulfanil]-fenil}-ureia; 1 - {3-Ciano-5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilsulfanil]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{3-Ciano- . 5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3- flúor-5-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-flúor-3- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1- {4-Flúor-3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-(3-trifluorometóxi-fenil)-ureia; 1-{2-Flúor-5-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilarnino]-fenil}-3-(3-trifluorometóxi-fenil)- ureia; 1-(3-Cloro-fenil)-3-{3-[3-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di- hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)- 2.3-d i-h id ro-1 H-indol-5-ilamino]-fenil}-3-fenil-ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(2-trifluorometil-fenil)- ureia; 1-{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{3-[3-(4-Ciano-1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2- oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-fenil-ureia; 1 -(4-Flúor-fenil)-3-{3- [3-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; ácido 5-(6-{3-[3-(3-Flúor-fenil)-ureído]-fenilamino}-2-oxo-1,2-di- hidro-indol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (2-dietilamino-etil)-amida de ácido 5-(6-{3-[3-(3-Flúor-fenil)-ureído]-fenilamino}-2-oxo-1,2-di-hidro-indol- 3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 -(4-Dimetilamino-fenil)-3-{3-[2-oxo-3- (1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3- Flúor-fenil)-3-{3-[3-(4-metil-1 H-imidazol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; ácido 5-(6-{3-[3-(4-Flúor-fenil)-ureído]- fenilamino}-2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1- {3-Metóxi-5-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-fenil-ureia; 1 -(3-Cloro-fenil)-3-{3-[3-(4-metil-1 H-imidazol-2-il metileno) 2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-(3-Cloro-fenil)-3-{3-[3-(2- etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]- fenil}-ureia; 1 -(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-3-{3-[2-oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2.3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -(5-Metil-2-trifluorometil- furan-3- il)-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}- ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]- fenil}-3-piridin-3-il-ureia; ácido 5-(2-Oxo-6-{3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]- fenilamino}-1,2-di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-carboxilico; éster me- tílico de ácido 5-(2-Oxo-6-{3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenilamino}-1,2- di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 -{3-[3-(4-Metil-1 H- imidazol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3- trifluorometil-fenil)-ureia; 1-{3-[3-(2-Etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetileno)-2- oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; éster metílico de ácido 5-(6-{2-Metil-5-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureído]-fenilamino}- 2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 -{3-[2-Oxo-3- (1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(4- trifluorometóxi-fenil)-ureia; 1 -{3-[3-(4-Ciano-1 H-pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3- di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1-{3-[3-(4- Ciano-1H-pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-4-metil- fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia; 1 -{3-[2-Oxo-3-(1 H-pirrol-2- ilmetileno)-2,3- di-hidro-1 H-indoi-6-ilamino]-fenil}-3-(3-trifluorometil-benzil)-ureia; éster metíli-co de ácido 5-(6-{3-[3-(5-Metil-2-trifluorometil-furan-3-il)-ureído]-fenilamino}- 2-oxo-1,2-di-hidro-indol-3-ilidenometil)-1 H-pirrol-3-carboxílico; 1 -[3-(Ciano- dimetil-metil)-fenil]-3-{3-[2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H- indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1-[3-(1-Ciano-ciclopropil)-fenil]-3-{3-[2-oxo-3-(1H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia; 1 -{3-Flúor-5- [2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-3-(3- trifluorometil-fenil)-ureia; e 1-(2,5-Dicloro-fenil)-3-{4-flúor-3-[2-oxo-3-(1 H- pirrol-2-ilmetileno)-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino]-fenil}-ureia.
5. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Método para tratar uma doença em um animal em que a ini- bição de atividade de cinase pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença, tal método compreende administrar ao ani- mal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a cinase é selecionada do grupo consistindo em TrkA, TrkB e TrkC.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é câncer pancreático.
9. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é carcinoma de tireoide papilar.
10. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é neuroblastoma.
11. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a cinase é selecionada de PDGFR e c-kit.
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