BRPI0615769A2 - formulações tópicas contendo o-desmetil venlafaxina (odv) ou seus sais - Google Patents

Abstract

FORMULAçõES TóPICAS CONTENDO O-DESMETIL VENLAFAXINA (ODV) OU SEUS SAIS. A presente invenção fornece composições tópicas compreendendo 0-desmetilvenlafaxina (ODV), um inibidor de recaptação seletiva de serotonína e norepinefrina, ou um seu sal farmaceutícamente aceitável. Em certas modalidades, as formulações da invenção contêm um ou mais intensificadores de absorção percutânea/permucosal. Também são fornecidos métodos de preparação e uso dessas composições para o tratamento de várias doenças ou condições, tais como sintomas vasomotores e dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES TÓPICAS CONTENDO O-DESMETIL VENLAFAXINA (ODV) OUSEUS SAIS".

Pedidos Relacionados

O presente pedido de patente reivindica a prioridade do Pedidode Patente Provisório N0 60/715 400 depositado em 7 de setembro de 2005e intitulado "Formulações Tópicas contendo O-Desmetil Venlafaxina (ODV)ou seus sais". O pedido de aplicação provisório é incorporado aqui com refe-rência à sua totalidade.

Fundamentos dá InvençãoVenlafaxina (ou (±) -1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol) pertence a uma classe relativamente nova de antidepressivos(US Pat. N0 4 761 501; J. T. Pentò, Drugs of the Future, 1988, 13: 839-840).Seu sal de cloridrato está comercialmente disponível nos EUA sob a marcaregistrada Effexor® e está normalmente indicado para o tratamento da de-pressão e distúrbios de ansiedade.

In vivo, venlafaxina é extensivamente transformada por uma viametabólica saturável em dois metabólitos menores, N-desmetilvenlafaxina eΝ,Ο-didesmetilvenlafaxina, e um metabólito principal biologicamente ativo,O-desmetilvenlafaxina (K. J. Klamerus et ai, Clin. Pharmacol. 1992, 32: 716-724). Venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina (ODV) estruturalmente não estãorelacionadas a outros fármacos antidepressivos, incluindo antidepressivostricíclicos (TCAs), inibidores de re-captação de serotonina seletivos (SSS-Rls), inibidores de monoamina oxidase (RIMAs). O mecanismo de ação anti-depressiva de venlafaxina e ODV em seres humanos está associado à suapotenciação da atividade neurotransmissora no sistema nervoso central. Avenlafaxina e ODV têm mostrado ser inibidores potentes da serotonina neu-ronal e da re-captação de norepinefrina, e inibidores fracos da recaptação dedopamina. Inibidores da recaptação seletiva de serotonina e norepinefrina,ou "SSNRIs", por exemplo, compostos que exercem seu efeito anti-depressivo através do mesmo mecanismo como venlafaxina, têm em geralum início mais rápido da ação terapêutica e são usualmente mais eficazesdo que outros antidepressivos (J. S. Oliver et ai, CNS Drugs, 2001, 15: 941-954; M.E. Thase1J. Clin. Psychiatry, 64: 3-7; D. E. Stewart, J. Clin. Psychia-try, 2003, 64: 12-16). Além disso, já que Venlafaxina e ODV não exibem ne-nhuma afinidade significativa à receptores muscarínicos, H1-histaminérgicosou a1-aminérgicos, eles não estão associados com os vários efeitos anticoli-nérgicos, sedativos, e cardiovasculares observados em outros fármacos an-tidepressivos.

Comparado à venlafaxina, ODV possui diversas propriedadesvantajosas. Além de ser mais solúvel do que venlafaxina, tem-se menciona-do que ODV possui uma meia-vida de cerca de 10 horas, que é aproxima-damente 2,5 vezes tão longa quanto aquela do composto parente (K. J.Klamerus et ai, J. Clin. Pharmacol., 1992, 32: 716-724). Estudos in vivo su-gerem que ODV também é um inibidor mais potente de norepinefrina e dare-captação de serotonina do que venlafaxina (E. A. Muth et ai, Drug Deve-lop. Res., 1991, 23: 191-199). Essas vantagens são todas as mais importan-tes, dado que ODV, como venlafaxina, pode encontrar aplicações no trata-mento de outras condições além da depressão principal.

Por exemplo, venlafaxina é conhecida por ser eficaz no trata-mento de condições obsessivas-compulsivas, distúrbios por estresse pós-traumáticos, distúrbios de pânico, e outros distúrbios de ansiedade (T.T.Pleak e L. J. Gormly, Am. J. Psychiatry, 1995, 152; 1099; T. D. Geracioti, J.Clin. Psychiatry, 1995, 56: 408-410; J. A. Yaryura-Tobias e F. A. Neziroglu,Arch. Gen. Psychiatry, 1996, 53: 653-654; D. Denys et ai, J. Clin. Psycho-pharmacol., 2003, 23: 568-575; R. H. Bradleyet al., Am. J. Ther., 2003, 10:318-323; M. Katzman, Expert Rev. Neurother., 2004, 4; 371-381). Anti-depressivos, tais como venlafaxina, que bloqueia a recaptação de ambosserotonina e norepinefrina, também têm sido utilizados para tratar de sín-dromes da dor incluindo, mas não limitado a, dor associada a uma maiordepressão ou a um distúrbio de ansiedade (R. H. Bradley et ai, Am. J. Ther.,2003, 10: 318-323); dor neuropática periférica (J. E. Sumpton e D. E. Mou-lin, Ann. Pharmacother., 2001, 35: 557-559; T. Tasmuth et ai, Eur. J. Pain,2002, 6: 17-24; S. Guldiken et ai, Diabetes Nutr. Metab., 2004, 17: 247-249);dor crônica (Κ. Taylor e Μ. Rowbowtham, West. J. Med., 1996, 165: 147-148; D. A. Songer e H. Schulte, Am. J. Psychiatry, 1996, 153: 737; Ρ. T. Ni-nan, Dress. Ansiety, 2000, 12: 90-94); dor relacionada a câncer (J. P. Du-rand e F. Goldwasser, Anticancer Drugs, 2002, 13: 777-780; J. P. Durand etai, Anticancer Drugs, 2003, 14: 423-425; S. S. Reuben et ai, J. Pain Symp-ton Manag., 2004, 27: 133-139), e fibromyalgia (M.M. Dwight et ai, Psycho-somatics, 1998, 39: 14-17; K. Sayar et ai, Ann. Pharmacother., 2003, 37:1561-1565). Venlafaxina também é considerada como uma alternativa não-hormonal promissora para o alívio de sintomas vasomotores (VMS) incluindoondas de calor (hot flashes) (C. L. Loprinzi et ai, J. Clin. Oncol., 1998, 16:2377-2381; S. K. Quella et ai, J. Urol. , 1999, 162L 98-102; D. H. Barlow,Lancet, 2000, 356: 2025-2026; C. L. Loprinzi et ai, Lancet, 2000 356; 2059-2063; D. Barton et ai, Oncol. Nurs. Fórum, 2002, 29:33-40; A. N. Wymengae D. T. Sleijfer, Acta Oncol, 2002, 41: 269-275; C. E. Schober e Ν. T. Ansani, Ann. Pharmacother., 2003, 37: 1703-1707), e succinato de ODV está nor-malmente nos ensaios clínicos da fase Ill para VMS.

Entretanto, a administração oral de venlafaxina está associadacom efeitos colaterais adversos, incluindo hipertensão sustentada, dor decabeça, astenia, suor, sonolência, boca seca, tonteira, insônia, nervosismo,ansiedade, visão turva ou enevoada, disfunção sexual (Physician's DeskReference, 1999, 53a edição, páginas. 3293-3302; J. Sinclair et ai, Rev.Contemp. Phamacother., 1998, 9: 333-344), e mais comumente efeitos cola-terais gastrointestinais tais como náusea e vômito (R. Entsuah e R. Chitra,Psychopharmacol. Bull., 1997, 33: 671-676). Esses efeitos adversos podemlimitar significantemente o nível da dose, freqüência e duração do tratamen-to, e podem até mesmo impedir que o potencial de tais fármacos seja total-mente realizado.

Existe claramente uma necessidade de novas estratégias para aadministração de inibidores da recaptura seletiva de serotonina e norepine-frina, tais como ODV. Particularmente desejáveis são sistemas de forneci-mento que permitam a administração de quantidades terapeuticamente efi-cazes de SSNRIs, enquanto se evita ou reduz a incidência, gravidade ouduração dos efeitos colaterais indesejados geralmente associados com aadministração oral.

Sumário da Invenção

A presente invenção é dirigida a sistemas e métodos para a ad-ministração simples, conveniente e não - invasiva de ODV ou seus sais parao tratamento de várias doenças ou condições. Mais especificamente, a pre-sente invenção fornece composições tópicas ODV que oferecem a vantagemde evitar a biotransformação em primeira passagem e o metabolismo do tra-to gastrointestinal e hepático. Em particular, as composições da invençãopermitem o rápido fornecimento de altas concentrações do fármaco, que re-sultam em menos efeitos colaterais adversos ou interações fármaco-fármacodo que com a administração oral. As composições ODV tópicas da invençãosão particularmente úteis para a prevenção, tratamento ou administração desintomas vasomotores e dor.

Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composiçãotópica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ODV1 ouum seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo ou exci-piente fisiologicamente aceitáveis. A composição tópica pode ser formuladacomo um ungüento, um creme, uma loção, uma pasta, um gel, um spray, umaerosol, ou um óleo. Em certos modalidades, a composição tópica é formu-lada como um creme ou um gel.

Em certas modalidades o veículo ou excipiente pelo menos fisio-logicamente aceitável é selecionado do grupo que consiste de trometanoetanol, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, acrilatos, Carbopol, águapurificada, álcool benzílico, álcool cetílico, ácido cítrico, monoglicerídeos,diglicerídeos, triglicerídeos, álcool oléico, cetoestearilsulfato de sódio, hidró-xido de sódio, álcool estearílico, petrolato branco, óleo mineral, carbonato depropileno, cera branca, parafina, e quaisquer de suas combinações.

Em algumas modalidades, a composição tópica ainda compre-ende pelo menos um aumentador de absorção, tal como pentadecalactona,1,3-dioxalanas, 1,3-dioxanas, ou quaisquer combinações delas.

Em algumas modalidades, a composição tópica ainda compre-ende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agentefarmacologicamente ativo. O agente farmacologicamente ativo pode ser se-lecionado do grupo que consiste de analgésicos, anestésicos, relaxantesmusculares, agentes reguladores neurotransmissores, agentes nocicépticos,medicações pré-menstruais, agentes antimenopausa, agentes anti-envelhecimento, agentes antiansiolíticos, agentes de distúrbio de humor,antidepressivos, agentes antibipolares, agentes antiesquizofrênicos, tranqüi-lizantes, agentes soporíficos, agentes antienxaquecas, produtos rebaixado-res da temperatura da pele, agentes anticâncer, alcalóides, agentes anti-metastáticos, agentes controladores da pressão sangüínea, hormônios, este-róides, agentes antiinflamatórios, agentes antiisquêmicos, agentes anti-arrítmicos, vitaminas, minerais, agentes antiangiogênicos, agentes para acura de feridas, citoquinas, fatores do crescimento, agentes anti-histamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, antibióticos, agen-tes inibidores de apetite, agentes dermatológicos tais como agentes para arenovação da pele, protetor solar, e emolientes, agentes alteradores da Iibi-do, laxantes, agente antidiarréios, agentes antipruríticos, agentes antipirétl·cos, agentes imunoestimulantes, agentes apropriados para o tratamento dasdoenças e condições apropriadas ou acompanhadas de dor e/ou inflamação,e quaisquer combinações deles.

A quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, presente em uma composição tópica da pre-sente invenção está de preferência entre 5 mg e cerca de 500 mg, ou entrecerca de 25 mg e cerca de 250 mg, ou entre cerca de 50 mg e cerca de 200mg, onde a quantidade é calculada baseada na quantidade de ODV de baselivre. Por exemplo, em certos modalidades, a quantidade terapeuticamenteeficaz de ODV, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é de cerca de100 mg.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método detratamento dos sintomas vasomotores em um indivíduo, o método compre-endendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição tópica descrita nele.Em certas modalidades, o indivíduo que sofre de sintomas va-somotores experimenta ondas de calor, e a administração da composiçãotópica ao indivíduo compreende a aplicação de uma quantidade terapeuti-camente eficaz da composição a uma ou mais áreas de superfície de peledo corpo do indivíduo que sofre ondas de calor.

O método da invenção pode ser usado para tratar um pacientedo sexo feminino experimentando sintomas vasomotores associados commenopausa natural, menopausa quimicamente induzida ou menopausa ci-rurgicamente induzida. Alternativamente ou adicionalmente, o método dainvenção pode ser usado para tratar um paciente do sexo feminino que estárecebendo ou recebeu tratamento para câncer de mama, tal como, por e-xemplo, um tratamento compreendendo a administração de tamoxifen. Ométodo da invenção também pode ser empregado para tratar um pacientedo sexo masculino que está naturalmente, quimicamente ou cirurgicamentena andropausa. Alternativamente ou adicionalmente, o método pode ser em-pregado para tratar um paciente do sexo masculino que está sendo ou foitratado contra câncer de próstata.

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo de tratamento da dor, método este compreendendo a administraçãoao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi-ção tópica da invenção. Em certas modalidades, a administração da compo-sição tópica ao indivíduo compreende a aplicação de uma quantidade tera-peuticamente eficaz da composição a uma ou mais áreas da dor que o corpode um indivíduo experimenta. A dor pode ser nociceptiva ou dor neuropática.

Esse e outros objetos, vantagens e características, da presenteinvenção se tornarão claros para aqueles com conhecimento comum na téc-nica e que tenham lido a seguinte descrição detalhada das modalidades pre-feridos.

Definições

Ao longo do pedido de patente são empregados diversos termosque são definidos nos parágrafos seguintes.

Os termos "individual, "indivíduo" e "paciente" são empre-gados aqui intercambiavelmente. Eles se referem a um vertebrado maior, depreferência um humano ou outro mamífero (p. ex, ratazanas, ratos, ou roe-dores, coelhos, cães, gado, porcos, ovelhas, cavalos, ou primatas).

Os termos "formulação tópica" e "composição tópica" sãousados aqui intercambiavelmente. Eles referem-se a uma composição for-mulada tal que o(s) ingrediente(s) ativo(s) da composição possa(m) ser colo-cado(s) para uma aplicação direta à superfície de uma pele, e a partir daqual uma quantidade eficaz do(s) ingrediente(s) ativo(s) é desprendida. E-xemplos de formulações tópicas incluem, mas não estão limitados a, un-güentos, cremes, géis, loções, sprays, pastas e semelhantes. Em certosmodalidades da presente invenção, as composições são formuladas comocremes ou géis.

Os termos "pele" e "superfície da pele" são usados aqui inter-cambiavelmente. Eles abrangem a superfície da pele de um indivíduo com-preendendo a epiderme bem como as superfícies das mucosas às quaisuma composição da presente invenção pode ser aplicada. Exemplos de su-perfícies de mucosas incluem a mucosa das superfícies respiratórias, orais,vaginais, introital, labial, e retal.

O termo "transdérmico" refere-se à via de administração quefacilita a transferência do(s) ingrediente(s) ativo(s) de uma composição atra-vés da superfície da pele ou da mucosa e para o fluxo sangüíneo.

Os termos "aumentador de penetração", "aumentador depermeação" e "aumentador de absorção" são usados aqui intercambia-velmente. Eles se referem a compostos ou substâncias que aumentam apermeabilidade da pele ou mucosa a um agente farmacologicamente ativode modo a aumentar a taxa na qual o agente permeia através da pele oumucosa e entra no fluxo sangüíneo. Aumentadores de absorção e seu usonas formulações tópicas são bem conhecidos na arte.

Uma "composição farmacêutica" é definida aqui como com-preendendo pelo menos um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitávele uma quantidade eficaz de ODV ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

O termo nODV" refere-se a O-desmetilvenlafaxina (ou 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-fenil)etil]-ciclohexanol), o metabólito principal de venla-faxina.

Conforme usado aqui, o termo "sal de ODV Iarmaceuticamenteaceitáver' refere-se a qualquer sal de ODV derivado de ácidos orgânicos ouinorgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, lático, cítrico, cinâmico,succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, acético, propiôni-co, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, me-tanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico.e se-melhantes, isto é, não-tóxicos ao hospedeiro nas concentrações nas quais éadministrado. De preferência, um sal farmaceuticamente aceitável de ODVtem atividade biológica similar ou superior à de ODV e/ou venlafaxina. Alter-nativamente ou adicionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável de ODVexibe propriedades desejáveis para administração tópica (por exemplo, pe-netração percutânea/permucosal aperfeiçoada). O termo "sal de ODV far-maceuticamente aceitável" também abrange hidratos de sal de ODV farma-ceuticamente aceitáveis (por exemplo, sais de ODV associados a moléculasde água).

Conforme usado aqui, o termo" veículo ou excipiente fisiologi-camente aceitável" refere-se a um meio veículo ou um excipiente que nãointerfere com a efetividade da atividade biológica do(s) ingrediente(s) ativo(s)da composição e que não é excessivamente tóxico ao hospedeiro nas con-centrações nas quais ele é administrado. No contexto da presente invenção,um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável é de preferência apropri-ado para formulação tópica. O termo inclui, mas não está limitado a, solven-tes, meios de dispersão, agentes isotônicos, aumentadores de absorçãopercutâneos/permucosais, e semelhantes. O uso de tais meios e agentespara a formulação de substâncias farmaceuticamente ativas é bem conheci-do na técnica (ver, por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin, 18a edição, 1990, Mack Publishing Co.: Easton, PA, que é anexa-do aqui como referência na sua totalidade).

O termo "tratamento" é usado aqui para caracterizar um métodoque visa (1) o adiamento ou prevenção do início de uma condição médica,doença ou distúrbio; (2) diminuição ou interrupção da progressão, agrava-mento, ou deterioração dos sintomas da condição; (3) efetuar melhoramen-tos dos sintomas da condição: e/ou (4) cura da condição. O tratamento podeser administrado antes do início da condição para uma ação profilática oupreventiva, ou ele pode ser administrado depois da iniciação da condição,para uma ação terapêutica.

Conforme usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para conseguir (em princípio,para um indivíduo com características comparáveis, tais como espécie, tipodo corpo, tamanho, extensão da doença ou distúrbio, grau ou tipo dos sin-tomas, história da responsabilidade, e/ou saúde total) uma resposta biológi-ca ou médica pretendida ou benefício terapêutico em um tecido, sistema ouindivíduo. Por exemplo, uma resposta desejável pode incluir um ou mais:atraso ou impedimento do início de uma condição médica, doença ou distúr-bio, diminuindo a velocidade ou parando a progressão, agravamento, ou de-terioração dos sintomas da condição, trazendo melhoramentos dos sintomasda condição, e cura da condição. Como será apreciado por aqueles com co-nhecimento na arte, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ouum seu sal farmaceuticamente pode ser diferente dependendo da respostadesejada. Por exemplo, uma quantidade de ODV eficaz para tratar a dor po-de ser diferente de uma quantidade de ODV eficaz para tratar sintomas va-somotores. Similarmente, uma quantidade de ODV eficaz para tratar os sin-tomas vasomotores pode ser diferente de uma quantidade de ODV eficazpara tratar sintomas vasomotores, e tanto podem ser diferentes de quantida-des para evitar ou tratar a dor. Também será apreciado que uma quantidadede ODV eficaz para tratar uma condição local (por exemplo, dor) pode serdiferente de uma quantidade de ODV eficaz para tratar uma condição onde adistribuição sistêmica de fármaco é desejada (por exemplo, sintomas vaso-motores).

Além disso, quando uma combinação da presente invençãocompreende ODV e outros agentes terapêuticos, a quantidade de qualqueragente individual requisitado na combinação pode ser diferente da quantida-de requisitada daquele agente para obter somente seu efeito terapêutico.Em alguns casos, sinergias entre agentes terapêuticos usados em umacombinação podem reduzir quantidades requisitadas; em outros casos, inte-rações inibidoras podem aumentar as quantidades requisitadas. Portanto,em geral, quantidades terapeuticamente eficazes de uma combinação deagentes podem utilizar diferentes quantidades absolutas dos agentes queconstituem quantidades terapeuticamente eficazes dos agentes individuais.

Conforme usado aqui, o termo"co-administrador" refere-se àadministração de múltiplas substâncias biologicamente ativas em um indiví-duo, tanto simultaneamente como seqüencialmente. O termo também refere-se à administração simultânea ou seqüencial de uma única substância biolo-gicamente ativa em um indivíduo usando diferentes vias de administração(por exemplo, oralmente e topicamente).

O termo "cerca" é usado aqui para significar dentro de 10%, depreferência dentro de 5%, e mais preferentemente dentro de 1% de um dadovalor ou faixa. Alternativamente, o termo "cerca" significa dentro de um pa-drão aceitável de erro da média, quando considerado por uma pessoa comconhecimento comum na técnica.

O termo "onda de calor" até aqui foi compreendido na técnicacomo significando e referindo-se a um distúrbio episódico na temperatura docorpo, consistindo tipicamente de um súbito rubor da pele, usualmente a-companhado por perspiração.

Os termos "sintomas vasomotores", "sintomas de instabili-dade vasomotora" e "distúrbios vasomotores" são empregados aqui in-tercambiavelmente e incluem, mas não estão limitados a, ondas de calor,insônia, distúrbios do sono, distúrbios de humor, irritabilidade, perspiraçãoexcessiva, suores noturnos, fadiga e semelhantes, causados por disfunçãotermorreguladora.

Conforme usado aqui, o termo "dor" refere-se a qualquer tipo dedor nociceptiva ou dor neuropática, seja centralizada ou localizada.

Descrição Detalhada de Certos Modalidades Preferidos

Conforme mencionado acima, a presente invenção fornececomposições tópicas compreendendo ODV, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, que pode ser útil para a prevenção, tratamento ou gerenci-amento dos sintomas vasomotores e/ou dor.I - ODV e Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

Em certos modalidades, as composições tópicas da presenteinvenção compreendem ODV como ingrediente ativo. A base livre de ODV éum sólido incolor; sua preparação e características físico-químicas foramdescritas nos pedidos de Patentes internacionais WO 00/32555 e WO00/59851 (cada qual é anexado aqui como referência na sua totalidade).

ODV contém um átomo de carbono assimétrico. Concordante-mente, nas composições tópicas da presente invenção, ODV pode estarpresente como a mistura racêmica, como uma mistura não-equimolar dasformas enancioméricas (+) e (-) de ODV, como o enanciômero estereoquimi-camente puro (+) ou como o enanciômero estereoisomericamente puro (-). Otermo "estereoisomericamente puro", conforme usado aqui, refere-se acompostos que são compostos por uma proporção maior do isômero dese-jado do que a mistura racêmica. Um composto estereoisomericamente puroé de preferência preparado a partir de pelo menos 90% do isômero deseja-do, mais preferentemente pelo menos 95% do isômero desejado, até maispreferentemente mais do que 97% do isômero desejado.

Em certas composições tópicas da presente invenção, o ingredi-ente ativo é um sal de ODV farmaceuticamente aceitável. Sais preferidospara uso na preparação de composições tópicas de acordo com a presenteinvenção são sais ácidos de adição de ODV farmaceuticamente aceitáveis.Esses sais podem ser preparados por métodos convencionais que são bas-tante conhecidos na técnica, por exemplo, por reação de base livre de ODVcom uma quantidade equivalente de qualquer ácido que leva à formação deum sal não-tóxico. Ácidos apropriados incluem ácidos orgânicos e inorgâni-cos, tais como, por exemplo, ácidos acético, lático, cítrico, cinâmico, succíni-co, fumárico, malérico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clo-rídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossul-fônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico e semelhan-tes.

Sais de ODV na preparação de composições tópicas da presen-te invenção podem ser cristalinos ou se apresentar sob a forma polimórficaou amorfa. Hidratos bem como formas anidro dos sais também estão abran-gidos pela presente invenção.

Diversos sais de ODV têm sido preparados, incluindo o fumaratoPat. U.S. N0 4 535 186) e succinatos (Pat. U.S. N0 6 673 838), que têm ca-racterísticas físico-químicas (por exemplo, solubilidade, estabilidade, e hi-droscopia) e características biológicas diferentes da base livre de ODV. Porexemplo, ODV succinato tem exibido solubilidade, permeabilidade e biodis-ponibilidade aperfeiçoadas, e verificou-se que sua administração oral resultaem uma menor incidência de náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, dor decabeça, mal-estar vasovagal, e/ou trismo do que na administração de venla-faxina, ODV ou outros sais de ODV.

II. Formulação de Composições Tópicas de ODV

Composições tópicas de ODV de acordo com a presente inven-ção podem estar na forma de preparações de dosagem líquida ou semi-sólida. Por exemplo, composições de ODV da invenção podem ser formula-das como soluções, dispersões, suspensões, emulsões, misturas, loções,linimentos, geléias, ungüentos, cremes, pastas, géis, hidrogéis, aerossóis,sprays, emplastros, bandagens, revestimentos laminados, espumas, filmes,esponjas, molhos, encharcamento, esparadrapos bioadsorvíveis, e bastões.Em certas modos de realização da presente invenção, composições de ODVsão formuladas como cremes ou géis.

As composições tópicas da invenção podem ser preparadas deacordo com a prática farmacêutica geral (ver, por exemplo, "Remingtons'sPharmaceutical Sciences", E. W. Martin, 18aEd. 1990, Mack Publishing Co.:Easton, PA e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", 1988, J., Swar-brick, e J. C. Boylan (Eds.), Mareei Dekker, Inc: Nova Iorque, sendo que ca-da qual é anexado aqui como referência em sua totalidade.

Composições tópicas de ODV da presente invenção de prefe-rência compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ouum seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo, veículoou excipiente fisiologicamente aceitável. Veículos, veículos e/ou excipientesapropriados para anexação em composições tópicas da presente invençãopodem ser rotineiramente selecionados para um uso particular por aquelesfamiliarizados com a técnica. Tais veículos, veículos e excipientes incluem,mas não estão limitados a, solventes, agentes tamponadores, diluentes iner-tes ou preenchedores, agentes de suspensão, dispersantes ou agentes u-mectantes, preservantes, estabilizantes, agentes quelantes, agentes emulsi-ficantes, agentes antiespumamento, agentes formadores de gel, pomadas,aumentadores de penetração, umectantes, emolientes, e agentes protetoresda pele.

Exemplos de solventes são água ou água purificada, álcoois (porexemplo, etanol, álcool benzílico), vegetais, óleos marinhos e minerais, po-lietilenoglicóis, propileno glicóis, glicerol, e polialquilsiloxanas líquidas. Dilu-entes inertes ou preenchedores podem ser sacarose, sorbitol, açúcar, mani-tol, celulose microcristalina, amidos, carbonato de cálcio, cloreto de sódio,lactose, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, ou fosfato de sódio. Exemplos deagentes tamponadores incluem ácido cítrico, ácido acético, ácido lático, áci-do hidrogenofosfórico, dietilamina, hidróxido de sódio e ácido hidrogenofos-fórico, dietilamina, hidróxido de sódio, trometano (por exemplo, cloridrato detris(hidróximetil)aminometano). Agentes de suspensão apropriados são, porexemplo, gomas que ocorrem naturalmente (por exemplo goma acácia, ará-bica, xantana, e tragacanto), celuloses (por exemplo, carboximetilcelulose,hidroxietil celulose, hidróxipropil celulose, e hidroxipropilmetil celulose), algi-natos e quitosanas. Exemplos de agentes dispersantes ou umectantes sãofosfatídeos que ocorrem naturalmente (por exemplo, Iecitina ou Iecitina desoja), produtos da condensação de oxido de etileno com ácidos graxos oucom álcoois alifáticos de cadeia longa (por exemplo, estearato de polióxieti-leno, sorbitol monooleato de polioxietileno, e sorbitano monooleato de polio-xietileno).

Conservantes podem ser adicionados a uma composição tópicada invenção para evitar contaminação microbiana que pode afetar a estabili-dade da formulação e/ou causar infecção no paciente. Exemplos apropria-dos de conservantes incluem parabenos (tais como, metilparabeno, etilpara-beno, propilparabeno, p-hidróxibenzoato parabeno, butilparabeno, isobutilpa-rabeno e isopropilparabeno), sorbato de potássio, ácido sórbico, ácido ben-zóico, benzoato de metila, fenóxietanol, bronopol, bronidox, MDM hidantoí-na, butilcarbamato de iodo propinila, cloreto de benzalcônio, cetrimida, e ál-cool benzílico. Exemplos de agentes de quelação incluem sódio EDTA e áci-do cítrico.

Exemplos de agentes emulsificantes são gomas que ocorremnaturalmente, fosfatídeos que ocorrem naturalmente (por exemplo, Iecitinade sódio, derivados de monooleato de sorbitano), ésteres de sorbitano, mo-noglicerídeos, álcoois graxos (por exemplo, álcool cetílico, álcool oleílico), eésteres de ácido graxo (por exemplo, triglicerídeos de ácidos graxos, cetoes-tearil sulfato de sódio). Agentes antiespumantes usualmente facilitam a pre-paração de composições farmacêuticas, eles dissipam espuma desestabili-zando a interface ar-líquido e permitem que o líquido drene para fora de bol-sos de ar. Exemplos de agentes antiespumamento incluem simeticona, di-meticona, etanol, e éter.

Exemplos de bases de gel ou agentes intensificadores da visco-sidade são parafina líquida, polietileno, óleos graxos, sílica coloidal ou alu-mínio, glicerol, propileno glicol, carbonato de propileno, polímeros carbóxivi-nílicos, silicatos de magnésio-alumínio, polímeros hidrófilos (tais como, porexemplo, amido ou derivados de celulose), hidrocolóides intumescíveis, car-rageninas, hialuronatos, alginatos, e acrilatos. Bases de ungüento apropria-das para uso nas composições da presente invenção podem ser hidrófobasou hidrófilas, e incluem parafina, lanolina, polialquilsiloxanas líquidas, ceta-nol, palmitato de cetila, óleos vegetais, ésteres de sorbitano de ácidos gra-xos, polietileno glicóis, e produtos de condensação entre ésteres de sorbita-no de ácidos graxos, óxido de etileno (por exemplo, monooleato de sorbitanopolióxietileno), polissorbatos, petrolato branco e cera branca.

Exemplos de umectantes são etanol, glicerina isopropanol, pro-pileno glicol, sorbitol, ácido lático, e uréia. Emolientes apropriados incluemcolesterol e glicerol. Exemplos de protetores de pele incluem vitamina E, a-lantoína, glicerina, óxido de zinco, vitaminas, e agentes protetores solares.

Alternativamente ou adicionalmente, composições tópicas deODV da presente invenção podem compreender ainda outros tipos de exci-pientes, incluindo agentes espessantes, polímeros bioadesivos e agentesintensificadores da permeação.

Agentes espessantes são geralmente usados para aumentar aviscosidade e aperfeiçoar as propriedades bioadesivas das composiçõesfarmacêuticas ou cosméticas. Exemplos de agentes espessantes incluem,mas não estão [imitados a, celuloses, polietileno glicol, óxido de polietileno,gomas que ocorrem naturalmente, gelatina, caraia, pectina, ácido algínico,povidona e polímeros de Carbopol®. Particularmente interessantes são osagentes espessantes com propriedades tixotrópicas (isto é, agentes cujaviscosidade é reduzida por sacudidas ou agitação). A presença de um talagente em uma composição permite que a viscosidade da composição sejareduzida no momento da administração para facilitar sua aplicação à pele, eaumentada após a aplicação, de modo que a composição permanece nolocal da administração.

Polímeros bioadesivos são úteis para hidratar a pele e aumentarsua permeabilidade. Polímeros bioadesivos também podem funcionar comoagentes espessantes. Exemplos de polímeros bioadesivos incluem, mas nãoestão limitados a, pectina, ácido algínico, quitosana, polisorbatos, po-li(etilenoglicol), oligossacarídeos e polisacarídeos, ésteres de celulose, eéteres de celulose, e polímeros de celulose modificados.

Agentes intensificadores da permeação são veículos contendoagentes específicos que afetam o fornecimento de componentes ativos atra-vés da pele. Agentes intensificadores da permeação são geralmente dividi-dos em duas classes: solventes e compostos tenso-ativos (moléculas anfifíli-cas). Exemplos de agente intensificadores da permeação de solvente inclu-em álcoois (por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico), dimetil formami-da, dimetil acetamida, sulfóxido de dimetila, 1-dodecilazociloheptan-2-ona,N-decil-metilsulfóxido, ácido lático, N,N-dietil-m-toluamida, N-metil pirrolido-na, nonano, ácido oléico, petrolato, polietileno glicol, propileno glicol, ácidosalicílico, uréia, terpenos, e tricloroetanol. Agentes intensificadores da per-meação tenso ativos podem ser não-iônicos, anfóteros, catiônicos, ou tôni-cos bipolares. Agentes tensoativos não-iônicos incluem copolímeros em blo-co de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno), comercialmente conhecidos comopoloxâmeros; óleos de mamona hidrogenados etoxilados; polisorbatos, taiscomo Tween 20 ou Tween 80. Agentes tensoativos anfóteros incluem deri-vados de imidazola quaternizados, agentes tensoativos catiônicos incluemcloreto de cetipiridínio, e agentes tenso ativos iônicos bipolares incluem asbetaínas e sulfo-betaínas. Outros exemplos de aumentadores de permeaçãoapropriados incluem pentadecalactona, 2-pirrolidina, 1-dodecal-azacicloheptano-2-ona, tioglicolato de cálcio, hexanol, derivados de 1,3-dioxanas (isto é, 1,3-dioxaciclohexanos) e 1,3-dioxalanas {isto é, 1,3-dioxaciclopentanos), ácido 1-N-dodecil-2-pirrolidona-5-carboxílico, ácido 2-pentil-2-oxo-pirrolidinoacético, ácido 2-dodecil-2-oxo-1-pirrolidinoacético, eácido 1 -azacicloheptan-2-ona-2-dodecilacético entre outros.

Em certas modalidades da presente invenção, composições tó-picas de ODV são formuladas para fornecer um desprendimento controladade um ou mais componentes da composição. Qualquer veículo veículo far-maceuticamente aceitável ou formulação apropriada para administração lo-cal pode ser empregado. Exemplos de formulação de baixo desprendimentoincluem pelotas revestidas, formulações de polímero (tal como vesículas oulipossomas), micropartículas (por exemplo, microesferas ou microcápsulas).

Uma ampla variedade de materiais biodegradáveis podem serempregados para fornecer desprendimento controlado de um ou mais com-ponentes das composições da invenção. O material de desprendimento con-trolado deveria ser biocompatível e ser degradado, dissolvido ou absorvidoin situ de uma maneira segura e farmaceuticamente aceitável, de modo queo material é removido do local da administração por processos de tecido na-tural e em uma quantidade de tempo apropriada (por exemplo, menos doque um ano, de preferência menos do que seis meses, e mais preferente-mente menos do que um mês). O veículo de desprendimento controlado de-veria não causar qualquer reação de tecido local indesejada ou sistêmicainduzida ou toxidez local.

Polímeros biodegradáveis de desprendimento controlado apro-priados para uso na formulação de composições tópicas da invenção podemcompreender polilactídeos, poliglicolídeos, poli(lactídeos-co-glicolídeos), po-lianidridos, poliortoésteres, policaprolactonas, polissacarídeos, polifosfaze-nos, polímeros proteináceos e seus derivados solúveis (tais como gelaçãode polipeptídeos sintéticos biodegradáveis, colágeno alquilado, e elastinaalquilada), derivados solúveis de polissacarídeos, polipeptídeos, poliésterese poliortoésteres.

O perfil de desprendimento farmacocinético dessas formulaçõespode ser de primeira ordem, zero ordem, bifásico ou multifásico, para forne-cer o efeito terapêutico desejado (por exemplo, alívio da dor) pelo período detempo desejado. Um perfil de desprendimento desejado pode ser obtido u-sando uma mistura de polímeros contendo diferentes taxas de desprendi-mento e/ou diferentes cargas percentuais de ODV, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável. Métodos para a fabricação de péletes revestidas, Iipos-somas, microesferas, e microcápsulas são bem conhecidos na técnica.Ill- Agentes Biologicamente Ativos ou Terapêuticos Adicionais

Como já mencionado acima, composições tópicas de ODV dapresente invenção podem ser usadas para tratar sintomas vasomotores e/oudor. Em certos modalidades, ODV é combinado com um ou mais agentesadicionais farmaceuticamente ativos. Mais especificamente, composiçõestópicas são fornecidas aqui que compreendem ODV, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, pelo menos um veículo fisiologicamente aceitável ouexcipiente, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umagente farmacologicamente ativo. Quando aplicado à superfície da pele oumucosa a ser tratada, a composição tópica age como um sistema de forne-cimento para o(s) agente(s) adicional(is) que ela contém.

Em certas modalidades da invenção, o agente farmacologica-mente ativo adicional tem atividade de alívio contra dor. Alternativamente ouadicionalmente, o agente farmacologicamente ativo pode aliviar um ou maisefeitos colaterais associados com um agente para o alívio da dor contido nacomposição, ou pode aliviar um ou mais outros sintomas ou condições asso-ciadas com a dor ou de outro modo concernente ao indivíduo que sofre dedor ou é susceptível a dor. Em outros modalidades da invenção, o agenteadicional farmacologicamente ativo é selecionado por sua capacidade dediretamente ou indiretamente evitar, aliviar, ou reduzir os sintomas vasomo-tores.

Uma composição tópica de ODV da presente invenção podecompreender um agente adicional farmacologicamente ativo único, ou, alter-nativamente, ele pode compreender mais do que um agente ativo adicional.Um agente farmacologicamente ativo pode exibir uma única propriedadedesejável ou mais do que uma propriedade desejável. Como será apreciadopor uma pessoa com conhecimento comum na técnica, uma grande varieda-de de composições tópicas de ODV pode ser produzida de acordo com apresente invenção. O projeto de tais composições principalmente dependeráde seu(s) propósitos pretendidos, bem como do(s) efeito(s) terapêutico(s)desejado(s) da composição (por exemplo, atividade antiinflamatória ou anes-tésica).

Agentes ativos farmacologicamente apropriados para a incorpo-ração em composições tópicas de ODV da presente invenção incluem, masnão estão limitadas a, analgésicos, anestésicos, relaxantes musculares, a-gentes reguladores neurotransmissores, agentes nocicépticos, medicaçõespré-menstruais, agentes anti-menopausa, agentes antienvelhecimento, a-gentes antiansiolíticos, agentes para distúrbio de humor, antidepressivos,agentes anti-bipolares, agentes antiesquizofrênicos, tranqüilizantes, agentessoporíficos, agentes antienxaqueca, produtos para redução da temperaturada pele, agentes anticâncer, alcalóides, agentes antimetastáticos, agentespara o controle da pressão sangüínea, hormônios, esteróides, agentes anti-inflamatórios, agentes antiisquêmicos, agentes antiarrítmicos, vitaminas, mi-nerais, agentes antiangiogênicos, agentes para tratamento de feridas, cito-quinas, fatores de crescimento, agentes anti-histamínicos, agentes anti-bacterianos, agentes antivirais, antibióticos, redutores de apetite, agentesdermatológicos, tais como agentes renovadores da pele, protetores solares eemolientes, agentes de alteração da libido, laxativos, agentes antidiarréicos,agentes antipruríticos, agentes antipiréticos, agentes imunoestimuladores, eoutros agentes apropriados para o tratamento profilático de doenças e con-dições associadas ou acompanhadas de dor e/ou inflamação. Exemplos es-pecíficos de agentes farmacológicamente ativos apropriados são fornecidose discutidos abaixo.

Agentes para o alívio da dor

Nestas modalidades onde uma composição tópica de ODV dainvenção deve ser usada para a prevenção, tratamento ou administração dador, a composição pode ainda compreender uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um agente para o alívio da dor.

Existem dois tipos de dor: dor nociceptiva e dor neuropática. Dornociceptiva tem sido definida como uma resposta fisiológica apropriada paraum estímulo de dor. Ela é causada por estimulação nociva de terminaçõesnervosas periféricas (isto é, nociceptores), que então transmitem impulsospor vias neurais intactas para os neurônios espinhais e depois para o cére-bro. Dor nociceptiva pode ocorrer como um resultado de inflamação, machu-cado, doença ou espasmo muscular.. Dor neuropática tem sido definida co-mo uma resposta inapropriada causada por uma lesão primária ou disfunçãono sistema nervoso central. Ela é geralmente causada por dano às estrutu-ras neurais, principalmente a nociceptores, que se tornam extremamentesensíveis e podem gerar impulsos na ausência de estímulo. Dano nociceptorpode ser devido a, por exemplo, trauma, infecção, distúrbio metabólico oucâncer. Dor neuropática é um fator principal no desenvolvimento da dor crô-nica, e pode estar associado com estados patológicos onde há uma reduçãodo limiar da dor (isto é, alodinia), uma resposta aumentada aos estímulosnocivos (hiperalgesia), ou uma duração de resposta aumentada (dor persis-tente).

A presente invenção fornece composições tópicas de ODV, con-forme descrito aqui, que ainda compreendem uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um agente analgésico. Analgésicos apropriadospara incorporação em composições de ODV tópicas incluem, mas não estãolimitadas a, substâncias, moléculas, agentes ou fármacos que, quando apli-cados topicamente, têm um efeito analgésico temporário, anestésico, entor-pecedor, paralisante, relaxante, e/ou calmante.

Analgésicos apropriados para uso na presente invenção incluemfármacos não-esteroidais, antiinflamatórios (NSAIDs). NSAIDs têm atividadeanalgésica, antipirética e antiinflamatória. Eles agem perifericamente parafornecer seu efeito analgésico interferindo com a síntese de prostaglandina,através da inibição da ciclooxigenase (COX). Há muitos tipos diferentes deNSAIDs, incluindo aspirina e outros salicilatos. Exemplos incluem, mas nãoestão limitados a, ibuprofen, naproxen, sulindac, diclofenac, piroxicam, ceto-profen, diflunisal, nabumetona, etodolac, oxaprozina e indometacina. Aspiri-na age como um agente antiinflamatório quando administrado em altas do-ses, de modo contrário ela é apenas um analgésico como acetaminofeno.Acetaminofeno tem efeitos analgésicos e antipiréticos similares àqueles deNSAIDs, mas não fornece um efeito antiinflamatório. Muitos NSAIDs maispotentes foram desenvolvidos nos produtos tópicos para aplicações locaisem áreas doloridas do corpo.

Analgésicos apropriados para uso na presente invenção tambémincluem opióides. Conforme usado aqui, o termo "opióide" refere-se aquaisquer agonistas ou antagonistas de receptores opióides, como os recep-tores μ-, κ-, e δ-opióides e diferentes subtipos. Alguns opióides exibem umaalta afinidade a um dos receptores de opióides, enquanto outros interagemcom mais do que um receptor.

Analgésicos opióides são classificados como agonistas plenos,agonistas parciais, ou agonistas-antagonistas mistos, dependendo dos re-ceptores específicos aos quais eles estão ligados e sua atividade intrínsecanaquele receptor. Agonistas plenos comumente usados incluem morfina,hidromorfona, codeína, oxicodona, hidrocodona, metadona, Ievarfanol e fen-tanila. Esses opióides são classificados como agonistas plenos porque elesnão têm um efeito teto para sua eficácia analgésica e não revertem ou anta-gonizam os efeitos de outros opióides dentro desta classe, se aplicados si-multaneamente. Bupernorfina é um agonista parcial; ele tem uma eficáciaintrínseca relativamente baixa nos receptores opióides em comparação aagonistas opióides plenos e mostra um efeito teto a analgesia. Agonistas-antagonistas mistos em uso clínico incluem pentazocina, tartarato de butro-fanol, dezoxina e cloridrato de nalbufina. Ao contrário de agonistas plenos,esses fármacos têm um efeito analgésico teto e bloqueiam a analgesia opi-óide em um tipo de receptor opióide (μ) ou são neutros neste receptor en-quanto ativam simultaneamente um receptor opióide diferente (κ).

Opióides que podem ser usados na prática da presente invençãoincluem todos os agonistas e antagonistas com atividade semelhante a mor-fina; peptídeos opióides endógenos e sintéticos que ocorrem naturalmente; eopiáceos (isto é, fármacos que são derivados de ópio, tais como morfina,codeína e uma ampla variedade de congênere opióides semi-sintéticos deri-vados desses compostos e de tebaína, outro componente do ópio).

Exemplos de opióides apropriados incluem, mas não estão limi-tados a, alfentanila, alilprodina, alfaprodina, amifenazola, anileridina, benze-noacetamina, benzoilhidrazona, benzilmorfina, benzitramida, nor-binaltorfimina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína,ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidro-codeína, dihidrocodeina enol acetato, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefep-tanol, dimetil-tiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, diprenorfina,eptazocina, etoheptazína, etilcetociclazocina, etilmetiltiambuteno, etonitaze-no, etorfina, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometa-dona, cetobemidona, levallorfan, levorfanol, lofentanila, loperamida, meperi-dina, meptazinol, metazocaína, metadona, metopon, morfina, morficeptina,mirofina, nalbufina, palmefeno, naalorfina, naltrindol, naloxona, naltrexona,narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona,ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, papaverina, pentazocina, fena-doxona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piperidina, pirtramida, prohep-tazina, promedol, propiram, propoxifeno, remifentanila, espiradolina, sufen-tanila, tilidina, trifludom e derivados ativos, pró-fármacos, análogos, sais far-maceuticamente aceitáveis, ou suas misturas.Exemplos de peptídeos opióides apropriados incluem, mas nãoestão limitados a, [Leu5]encefalina, [Met5]encefalina, Dynorphin A, DynorphinB, a-neoendorfina, β-neoendorfina, 3h-endorfina, deltorfina II, morficeptina ederivados ativos, análogos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas mis-turas.

Visto que é conhecido que sinergia ocorre entre opióides de dife-rentes classes (J. U. Adams et ai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 266:1261-1267; L. He e Ν. M. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285: 1181-1186; G. C. Rossi et ai, Brain Res., 1994, 665: 85-93), em certos modalida-des as composições tópicas da presente invenção compreendem ODV ouum sal dele, conforme descrito acima e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de dois ou mais opióides analgésicos.

Opióides também são conhecidos por trabalharem em combina-ção com outras classes de fármacos (ver, por exemplo, U.S. Pat Nos 5840.731 e 5.869.498; e WO 97/10815). Fármacos adjuvantes podem ser u-sados para aumentar a eficácia analgésica de opióides, tratar sintomas con-correntes que exacerbam a dor, ou fornecer analgesia independente paratipos específicos de dor. Agentes que podem ser usados como fármacosadjuvantes incluem, mas não estão limitados a, anestésicos locais, antide- pressivos, anticonvulsivos, e corticoesteróides.

Anestésicos, tais como xilocaína, lidocaína ou benzocaína ( ououtros fármacos tais como aqueles descritos abaixo) podem ser adicionadosàs composições tópicas de ODV da invenção para fornecer um alívio imedia-to, mas de curto prazo, da dor até que ODV e/ou outro agente analgésicopresente nas composições tornem-se totalmente eficazes.

Anestésicos que são apropriados para uso na prática da presen-te invenção incluem bloqueadores de canal de sódio. Bloqueadores de canalde sódio evitam a geração e condução de impulsos nervosos, diminuindo ouevitando o grande aumento transiente na permeabilidade de membranasexcitáveis a íons de sódio, Na+. Exemplos de bloqueadores de canal de só-dio incluem, mas não estão limitados a, ambucaína, amolanona, amilcaína,benoxinato, benzocaína, beoticaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína,butamben, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína,cocaetileno, cocaína, ciclometilcaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína,diperodona, diclonina, ecogonidina, ecogonina, etidocaína, euprocina, fenal-comina, formacaína, hexilcaína, hidróxiteteracaína, p-aminobenzoato de iso-butila, leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, meta-butoxicaína, cloreto de metila, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína,oxetazaína, parentoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, poli-docanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, pro-pipocaína, propóxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, álcool sali-cílico, tetracaíná, tolicaína, trimecaína, zolamina, e derivados ativos, pró-fármacos, análogos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas misturas.

Para aperfeiçoar a eficácia e tolerância de uma composição tó-pica de ODV da invenção, anestésicos locais com diferente farmacodinâmicae farmacocinética podem ser combinados na composição concordantemen-te, em certas modalidades a composição compreende ODV, ou um seu sal,conforme descrito acima, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de doisou mais agentes anestésicos. Por exemplo, uma combinação preferida deagentes anestésicos é uma mistura eutéctica de lidocaína e prilocaína. Outracombinação preferida é uma mistura de lidocaína e tetracaína.

Em outras modalidades da presente invenção, a composição deODV tópica ainda compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agente que pode prolongar o efeito anestésico local e/ou aumentar a efi-cácia do(s) agente(s) anestésico(s) local(is) contidos na composição.

Foi mencionado (ver, por exemplo, U.S. Pat. N— 5 922 340 e 6046 187) que a co-administração de um glucocorticoesteróide pode prolon-gar, ou por outro lado aumentar, o efeito de anestésicos locais. Glucocorti-coesteróides que podem ser usados nas composições da invenção incluemdexametazona, cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, beclo-metasona, betametasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida, fluocinonida,triamcinolona e semelhantes.

Agentes vasoconstritores que agem localmente também são co-nhecidos por fornecerem um aumento eficaz de anestesia local, especial-mente quando administrados através do desprendimento controlado. Agen-tes vasoconstritores incluem, mas não estão limitados a, catecol aminas (porexemplo, epinefrina, norepinefrina e dopamina); metaraminol, fenilefrina,sumatriptan e análogos, agonistas adrenérgicos a-1 e a-2, tais como, porexemplo, clonidina, guanfacina, guanabenz, e dopa (isto é, dihidróxifenilala-nina), metildopa, efedrina, anfetamina, metanfetamina, metilfenidato, etilno-repinefrina ritalina, pemolina, e outros agentes simpatomiméticos.

Outros fármacos adjuvantes que podem ser usados na presenteinvenção incluem antagonistas receptores de D-aspartato de N-metila ("NM-DA") (tais como cetaminas), que são conhecidos por terem propriedadesanestésicas locais. Além de cetaminas, antagonistas de receptor de NMDAincluem dextro-metorfan, dextrorfan, piroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidina carboxílico, MK801, e memantina.

Agentes Antiinflamatórios

Inflamação é uma conseqüência natural de danos em tecidosadultos e a tentativa inicial do corpo de tratar a si próprio. Enquanto a res-posta inflamatória é essencial para curar, uma inflamação prolongada, grave,pode perpetuar a dor. A presente invenção fornece composições tópicas deODV, conforme descrito aqui, que ainda compreende uma quantidade tera-peuticamente eficaz de pelo menos um agente antiinflamatório. Agentes anti-inflamatórios apropriados para uso na presente invenção são substâncias,moléculas ou fármacos, que, quando aplicados topicamente, têm uma ativi-dade anti-inflamatória (isto é, elas podem evitar ou reduzir a duração e/ougravidade da inflamação; evitar ou reduzir os danos de células ou danos nostecidos causados por inflamação; e/ou fornecer um alívio de pelo menosuma da manifestação da inflamação, tal como eritema, inchaço, isquemia dotecido, coceira, fervura e semelhantes).

Agentes antiinflamatórios apropriados para uso na presente in-venção podem ser selecionados de uma ampla variedade de agentes este-roidais e não-esteroidais antiinflamatórios.

Exemplos de NSAIDs podem ser encontrados acima. Exemplosde agentes antiinflamatórios esteroidais incluem, mas não estão limitados adipropionato de aclometasona, flunisolida, fluticasona, budesonida, triamci-nolona, triamcinolina acetonida, dipropionato de beclometasona, valerato debeclometasona, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, cortisona,dexametasona, furoato de mometasona, prednisona, aceponato de metil-prednisolona, e prednisolona. Esteróides são formas sintéticas de hormôniosque ocorrem naturalmente pelas glândulas adrenais. Eles podem fornecerredução rápida e poderosa da dor e inflamação interrompendo a produçãode prostaglandinas. A administração tópica de esteróides evita os efeitoscolaterais que são geralmente associados com sua administração sistêmica,incluindo elevações de açúcar no sangue, hipertensão, osteoporose, e ga-nho de peso.

Alternativamente ou adicionalmente, agentes antiinflamatóriospodem ser selecionados de uma ampla variedade de substâncias, molécu-las, e fármacos exibindo atividade antioxidante. Antioxidantes são agentesque podem evitar ou reduzir danos oxidativos causados a tecidos por pro-cessos inflamatórios que envolvem a produção de espécies reativas a oxi-gênio (ROS). Antioxidantés apropriados para incorporação em composiçõestópicas de ODV da presente invenção são substâncias, moléculas, ou fár-macos que podem evitar, inibir ou suprimir danos biológicos associados comespécies reativas a oxigênio. Esses incluem agentes que podem capturarROS; agentes que podem limitar a produção de ROS por neutrófilos ativadosou macrófagos, por exemplo, inibindo a explosão respiratória; agentes quepodem reduzir o número de neutrófilos ou macrófagos atraídos ao local dainflamação; e agentes que efetuam sua atividade antioxidante por quaisquercombinações desses mecanismos de ação.

Exemplos de antioxidantés apropriados incluem, mas não estãolimitados a, vitamina A (retinal), vitamina B (3,4-didehidroretinol), vitamina C(ácido D-ascórbico, ácido L-ascórbico), a-caroteno, β-caroteno, γ-tocoferol,δ-tocoferol, tocoquinona, tocotrienol, hidróxianisol butilado, cisteína, e deri-vados ativos, análogos, precursores, pró-fármacos, sais ou misturas delesfarmaceuticamente aceitáveis.

Uma composição tópica de ODV anti-inflamatória da invençãopode ainda compreender um agente antipruriginoso tópico, tal como mentol,e/ou um descongestionante, tal como óleo de eucaliptol.Agentes Anti-Câncer

Como já mencionado acima, câncer está comumente associadoa dor. Concordantemente, a presente invenção fornece composições tópicasde ODV compreendendo ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um agente anti-câncer quimioterápico. Essas composições dainvenção podem, por exemplo, ser aplicadas a um local cirúrgico do qual umtumor foi extraído para aliviar a dor e evitar o re-crescimento de quaisquercélulas tumorais, depois do fechamento da ferida cirúrgica.

O fornecimento regional de agentes anti-câncer não é um con-ceito novo. Seguindo o reconhecimento nos anos 1950 de que fármacos dealquilação citotóxicos poderiam causar a retração de tumores em indivíduoscom câncer de ovário avançado, esses agentes têm sido diretamente instila-dos na cavidade peritoneal em um esforço para tratar a malignidade (A. S.Weisberger et aí., JAMA, 1955, 159: 1701-1707). Desde que então, diferen-tes estratégias terapêuticas, têm sido avaliadas, incluindo a administraçãointratecal de metotrexato no tratamento e prevenção de leucemia meningeal(W. A. Bleyer, Natl. Câncer lnst. Monogr., 1977, 46: 171-178), tratamentointravesical de câncer de bexiga superficial (H. C. Jones et a/., Lancet, 1961,2: 615-618), e a administração direta de fármacos nos vasos sangüíneosalimentando um câncer tumoral localizado (D. B. Calvo et ai, Câncer, 1980,45: 1278-1283). Uma vantagem do fornecimento local de agentes antineo-plásticos é a possibilidade de aumentar as concentrações de fármacos nolocal do tumor enquanto se limita a toxidade sistêmica.

Agentes anticâncer quimioterápicos apropriados para incorpora-ção em composições tópicas ODV da presente invenção são substâncias,moléculas, ou fármacos que, quando aplicados localmente, podem evitar oureduzir a proliferação celular de câncer, destruir células cancerígenas, e/ouevitar ou reduzir a metástase.

Exemplos de agentes anticancerígenos quimioterápicos incluem,mas não são limitados a, alitretinoína, altretamina, bexaroteno, capecitabina,carmustina com Polifeprosan 20 Implant (Gliadel Wafer), cisplatina, citarabi-na Iipossomal (depoCyt), ciclofosfamida, daunorubicina lipossomal, doceta-xel, doxorubicina lipossomal, epirubina, fosfato de etoposida, 5-fluoruracila,gencitabina, gentuzumab-ozobamicina, mesilato de imatinib (Gleevec), irino-tecan, oxaliplatina, levamisol, navelbina, mitoguazona, mitomicina, mitoxan-tronà, paclitaxel, temozolamida, topotecan, triapina, trimetrexato, somatulina,valrubicina e vinblastina.

Outros Agentes Farmacoloaicamente Ativos

Como já mencionado acima, as composições tópicas de ODV dainvenção podem ser usadas para a prevenção, tratamento ou administraçãode sintomas vasomotores.

Sintomas vasomotores (VMS), que incluem ondas de calor e su-ores noturnos, são os sintomas mais comumente associados à menopausa,ocorrendo em 60% a 80% de todas as mulheres seguindo a menopausa na-tural, ou quimicamente ou cirurgicamente induzida (H. L Judd et ai., Obstet.Gynecol., 1981, 58: 267-275). Uma onda de calor é caracterizada por umaresposta à dissipação de calor que consiste no aparecimento de um suorrepentino na face, pescoço e peito, bem como a retirada da vasodilataçãoperiférica (R.R. Freedman, Am. J. Human Biol., 2001, 13: 453-464). Ondasde calor podem durar até 30 minutos e variar na sua freqüência de diversasvezes em uma semana até múltiplas ocorrências por dia. Comumente enjôo,palpitações e diaforese acompanham tais episódios, que podem levar à in-terrupção do sono e interferir na qualidade de vida. Sintomas vasomotoressão comumente ainda mais graves em mulheres tratadas contra câncer demama, em particular, naqueles pacientes aos quais são administrados fár-macos antiestrogênio (androgênio) tamoxifeno. Homens também experimen-tam ondas de calor após a retirada do hormônio esteroidal (androgênio), emcasos associado à idade, o androgênio declina bem como, em casos extre-mos, de privação de hormônio associado ao tratamento para câncer de prós-tata (H.H. Berendsen et ai., Eur. J. Pharmacol., 2001, 419: 47-54). Um terçodesses pacientes com câncer de próstata experimentam sintomas persisten-tes e freqüentes, graves o suficiente para causar desconforto significante einconveniência.

Nessas modalidades onde composições de ODV tópicas da pre-sente invenção devem ser usadas para a prevenção, tratamento ou adminis-tração de sintomas vasomotores ou instabilidade vasomotora, a composiçãoainda pode compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um agente farmacologicamente ativo selecionado por sua capacida-de de evitar, reduzir ou aliviar um ou mais sintomas vasomotores. Alternati-vamente ou adicionalmente, um agente farmacologicamente ativo pode serselecionado por sua capacidade de relevar um ou mais outros sintomas oucondições associadas à VMS ou, de outro modo, que diz respeito ao indiví-duo que sofre de VMS.

Os tratamentos mais comumente usados para ondas de calorsão a terapia de substituição de hormônio (HRT; estrogênio e progesterona)e a terapia de substituição de estrogênio (ERT). Concordantemente, em cer-tos modalidades, as composições tópicas de ODV da presente invençãocompreendem ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me-nos um hormônio conhecido como sendo útil na administração dos sintomasvasomotores. Hormônios apropriados incluem estrogênios, progestinas, eandrogênios.

O termo "estrogênio", conforme usado aqui, refere-se a qual-quer substância, natural ou sintética, que exerce uma ação biológica ou far-macológica primariamente ligando-o a receptores de estrogênio. Exemplosde estrogênios apropriados incluem, mas não estão limitados a, 17-β-estradiol, 17-a-estradiol, estriol, estrona, e fitoestrogênio. Essas substânciaspodem ser derivadas ou modificadas para formar, por exemplo, estrogêniosconjugados, estrogênios esterificados, etinil estradiol, etc. Também são a-propriados moduladores de receptores de estrogênio seletivos, tais comoraloxifeno e semelhantes. Hormônios estrogênicos incorporados na compo-sição tópica de ODV da invenção podem estar presentes como sais (por e-xemplo estrogênio sulfato de sódio), isômeros ou pró-fármacos. Exemplosde fitoestrogênios (isto é, estrogênios derivados de plantas) incluem isofla-vonas, tais como genisterína, diaszeína e equol.O termo "progestina", conforme usado aqui, refere-se a qual-quer substância, natural ou sintética, que exerce uma ação biológica ou far-macológica primariamente ligando a receptores de progestina. Exemplos deprogestinas apropriadas para uso em composições tópicas de ODV da pre-sente invenção incluem, mas não estão limitadas a, progesterona, medróxi-acetato de progesterona, noretindrona, e acetato de noretindrona, seus éste-res, derivados, pró-fármacos e isômeros.

O termo "androgênio", conforme usado aqui, refere-se a um es-teróide, natural ou sintético, que exerce sua ação biológica ou farmacológicaprimariamente ligando a receptores de androgênio. Exemplos de androgê-nios apropriados para incorporação nas composições da invenção incluem,mas não estão limitadas a testosterona, metiltestosterona, androestenodio-na, adrenosterona, desidroepiandroesterona, oximetolona, fluoximesterona,metandrostenolona, testolactona, pregnenolona, 17a-metilnortestosterona,noretandrolona, dihidrotestosterona, danazol, androstererona, nandrolona,estanozolol, etilestrenol, oxandrolona, bolasterona, mesterolona, propionatode testosterona, cipionato, fenilacetato de testosterona, e enantato de testos-terona, acetato de testosterona, buciclato de testosterona, heptanoato detestosterona, decanoato de testosterona, caprato de testosterona, isocapratode testosterona, bem como seus ésteres, derivados, pró-fármacos e isômeros.

Apesar dos tratamentos hormonais serem muito eficazes paraaliviar VMS, eles não são apropriados para todos os pacientes. Em particu-lar, a terapia hormonal usualmente não é recomendada para pacientes comou em risco de cânceres hormonalmente sensíveis (por exemplo, câncer demama ou de próstata). Além disso, pacientes com história de coágulos ouenxaquecas graves são avessos a se submeter a uma terapia hormonal,porque podem emergir outros efeitos colaterais mediados por estrogênio(por exemplo, câncer de útero, sangramento vaginal, e trombose venosa).

Concordantemente, em certas modalidades da presente invenção, composi-ções tópicas de ODV usadas para o tratamento de sintomas vasomotoresainda compreendem um ou mais agentes não-hormonais farmacologicamen-te ativos. Exemplos de agentes não-hormonais apropriados incluem, masnão estão limitados, a esteróides, agonistas α-adrenérgicos, e bloqueadores-β. Exemplos específicos incluem bellargal (/'. e., uma combinação de feno-barbital, ergortamina, e belladonna; Τ. B. Lebherz1 Obstet. Gynecol., 1969,3: 795-799), clonidina (R. M. Goldberg et ai, J. Clin. Onc., 1994, 12: 155-158; C. L. Loprinzina et ai, J. Urol., 1994, 151: 634-636), mirtazapina (M. D.Waldinger et ai, Maturitas, 2000, 36: 165-168), trazadona (F. Pansini et ai,Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 1995, 22: 341-344), gabapentina (T. J. Guttuso,Neurology, 2000, 54: 2161 2163), veralipride (A. David, Am. J Obstet. Gyne-col., 1988, 158:1107-1115: P. Vercellini et ai, Gynecol. Obstet. Invest., 1992,34: 102-104), metildopa (M. G. Hammond, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984,58: 1158-1160; O. Andersen, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1986, 65: 405-409; Β. I. Nesheim, Eur. J. Clin. Pharmacol, 1981, 20: 413-416), bromocripti-na (B. Scoccia et ai, J. Clin. Endocrinol. Metab, 1988, 66: 868-871), e dom-peridona (L. Zichella et ai., Maturitas, 1986, 8: 229-237).

Outros compostos farmacologicamente ativos e substâncias a-propriadas para incorporação em composições tópicas de ODV da presenteinvenção podem ser encontrados em "Physicians' Desk Reference", 55a edi-ção, 2001 Medicai Economics Co., Inc.: Montvale1 NJ, que é incorporadoaqui como referência na sua totalidade. Para a maioria ou todos esses agen-tes, dosagens e regimes eficazes recomendados são conhecidos na técnica.

IV - Usos das Composições Tópicas de ODV

De acordo com a presente invenção, composições tópicas deODV são úteis para o tratamento de uma variedade de doenças, distúrbiosou condições. Em particular, as composições da invenção podem ser usadaspara a prevenção, tratamento ou administração de sintomas vasomotores(VMS) e/ou dor.

Em certas modalidades, uma composição tópica de ODV da in-venção é empregada para tratar pacientes mulheres que experimentam ins-tabilidade vasomotora associada tanto com menopausa natural, resultandodo declínio da função ovariana relativa à idade, ou menopausa secundária,induzida artificialmente por uma ovariectomia, tratamento de câncer de ma-ma, radiação por raio X, etc. Em outras modalidades, uma composição tópi-ca de ODV da invenção é empregada para tratar pacientes masculinos queexperimentam sintomas vasomotores associados tanto com o declínio deandrogênio relativo à idade, ou privação de hormônio resultante de tratamen-to para câncer de próstata. Ainda em outros modalidades, uma composiçãotópica de ODV da invenção é empregada para tratar qualquer indivíduo dosexo masculino ou feminino experimentando VMS não associado com me-nopausa ou declínio de androgênio.

Alternativamente ou adicionalmente, composições tópicas deODV da presente invenção podem ser usadas para tratar qualquer variedadede diferentes tipos de dor experimentadas por mamíferos, incluindo huma-nos. Por exemplo, as composições da invenção podem ser empregadas pa-ra tratar dor aguda (de curta duração) ou dor crônica (recorrente regularmen-te ou persistente), tanto centralizada quanto periférica.

Exemplos de dor aguda ou crônica que podem ser tratados deacordo com os métodos da presente invenção incluem dor inflamatória, dormúsculoesqueletal, dor óssea, dor lumbossacral, dor no pescoço ou na partesuperior das costas, dor visceral, dor somática, dor neuropática, cor de cân-cer, dor causada por machucado ou cirurgia, tal como dor de queimaduras,ou dores de cabeça tais como enxaquecas, ou dores de cabeça por tensão,ou combinações dessas dores. Um especialista na técnica reconhecerá queesses diferentes tipos de dor podem se sobrepor uns aos outros. Por exem-plo, uma dor causada por inflamação também pode ser de natureza visceralou musculoesqueletal.

Em certas modalidades, composições tópicas de ODV da pre-sente invenção são usadas para tratar ou evitar dores relacionadas a ou in-duzidas por quaisquer uma das seguintes doenças, trauma ou condições:condições neuropáticas gerais, tais como neuropatia periférica, dor fantas-ma, reflexo-simpática, distrofia, causalgia, seringomelia, e dor na cicatriz;neuralgias específicas em qualquer local do corpo, dor nas costas, neuropa-tia diabética, neuropatia alcoólica, neuropatia metabólica; neuropatia infla-matória; neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgias herpéticas, ondo-talgia traumática; odontalgia endodôntica; síndrome de abertura torácica;radiculopatias cérvicais, torácicas ou lombares com compressão do nervo;câncer com invasão do nervo; lesões traumáticas com laceração; dor demastectomia, toracotomia; lesão na medula espinhal; derrame; compressãodo nervo cutâneo- abdominal; tumores de tecidos neurais; aracnoidite; dordo coto; fibromialgia; estiramentos regionais ou entorces; dor miofascial; ar-tropatia psoriática; poliarterite nodosa; osteomielite; queimaduras envolven-do lesões do nervo; síndromes da dor relacionadas à AIDS; distúrbios dotecido conectivo, tais como Iupus sistêmico eritematose, esclerose sistêmica,polimiosite, e dermatomiosite; e condições inflamatórias, tais como inflama-ção aguda (por exemplo, trauma, cirurgia e infecção) ou inflamação crônica(por exemplo, artrite e gota).

Como será apreciado por um especialista na técnica, as compo-sições da presente invenção podem ser administradas sozinhas, ou alterna-tivamente elas podem ser administradas serialmente ou em combinaçãocom terapêuticos convencionais ou regimes terapêuticos usados no trata-mento de sintomas vasomotores ou dor.V- Dosagem, Administração e Embalagem

Uma composição da presente invenção pode ser aplicada a umapele ou superfície da mucosa adjacente a uma área do corpo a ser tratada(por exemplo, uma área experimentando dor) para fornecimento local dacomposição de ODV e absorção mínima do(s) ingrediente(s) ativo(s) dacomposição no fluxo sangüíneo do indivíduo (por exemplo para evitar oureduzir o efeito sistêmico). Alternativamente, a administração tópica de umacomposição da presente invenção pode resultar na absorção de pelo menosum ingrediente ativo na composição de ODV no fluxo sangüíneo do pacientepara distribuição sistêmica de fármaco.

Dosagem

Administração de uma composição de ODV tópica da presenteinvenção estará em uma dosagem tal que a quantidade de ODV (ou seu salfarmaceuticamente aceitável) fornecida é eficaz para o propósito pretendido{por exemplo prevenção, redução ou alívio da dor, ou sintomas de alívio va-somotor). Como será verificado por um especialista na técnica, a dosagemdependerá da natureza da condição a ser tratada (sintomas vasomotores oudor), a gravidade da condição, a idade, peso e condição geral de saúde dopaciente, bem como da potência, biodisponibilidade, e vida útil in vivo doscomponentes da composição tópica da invenção utilizada. Esses fatores sãoprontamente determináveis pelo clínico responsável no curso da terapia. Al-ternativamente ou adicionalmente, a dosagem a ser administrada pode serdeterminada a partir de estudos usando modelos animais para o tipo particu-lar da condição a ser tratada, e/ou dos dados dos animais ou seres humanosobtidos de agentes que, é do conhecimento, exibem atividades farmacológi-cas similares. A dose total requisitada para cada tratamento pode ser admi-nistrada por múltiplas doses ou uma dose única. Os ajustes da dose para seconseguir a eficácia máxima baseado nesses ou outros métodos, são bas-tante conhecidos na técnica e estão dentro das capacidades de clínicos trei-nados. À medida que estudos são conduzidos, emergirá maior informaçãoacerca dos níveis de dosagem apropriados e da duração do tratamento dossintomas vasomotores, dos diferentes tipos de dor, e outras condições quepodem se beneficiar da administração das composições tópicas da invenção.

Em certas modalidades, a composição é formulada tal que umadose unitária contem cerca de 5 mg até cerca de 500 mg de ODV, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, onde a quantidade da dose é calculadabaseada na quantidade de base livre de ODV. Por exemplo, a dose unitáriapode estar na faixa de cerca de 25 mg até cerca de 250 mg ou cerca de 50mg até cerca de 200 mg, ou cerca de 100 mg de ODV ou seu sal, conformecalculado baseado na quantidade de base livre de ODV.

A quantidade de agentes farmacologicamente ativos adicionais(por exemplo, agentes analgésicos ou antiinflamatórios) presentes em umacomposição de ODV tópica da presente invenção pode variar dependendoda dosagem recomendada ou permitida para o agente particular, bem comodo tipo de condição tratada e da presença e natureza de outros ingredientesativos na composição. Em geral, a quantidade de um ingrediente farmacolo-gicamente ativo presente em uma composição da invenção ou uma doseunitária da composição da invenção é a dosagem comum requisitada parase obter o resultado desejado por administração local. Tais dosagens tantosão conhecidas ou prontamente determinadas pelos especialistas nas técni-cas farmacêuticas e/ou médicas.

Administração

O modo de administração de uma composição de ODV da in-venção dependerá principalmente da forma de preparação escolhida. Porexemplo, géis, loções, cremes, e ungüentos podem ser manualmente apli-cados ou borrifados (tanto com uma bomba manualmente ativada ou com oauxílio de um agente propulsor farmaceuticamente aceitável apropriado) naárea da superfície a ser tratada. Alternativamente, uma escova, seringa, es-pátula ou um recipiente especificamente projetado (tal como tubo com umaponta estreita) pode ser usado para aplicar a composição da invenção (porexemplo, no caso do tratamento da dor resultando de uma ferida). A aplica-ção da composição pode ser executada por um profissional médico ou pelopaciente. Em certos modalidades, para o máximo de eficácia e absorçãoaumentada, a área à qual a composição deve ser administrada é primeirolimpa usando-se, por exemplo, um adstringente tal como um antissépticocomercial padrão ou álcool.

Em certas modalidades, a administração de uma composição deODV tópica da presente invenção a uma área de superfície da mucosa éseguida de aplicação de um curativo ou bandagem para cobrir e proteger aárea (por exemplo, no caso de uma ferida cirúrgica ou de outros tipos deferida), ou para aumentar a penetração da composição. O termo "curativo",conforme usado aqui, refere-se a qualquer revestimento projetado para pro-teger a área da pele. O termo inclui revestimentos porosos e não-porosos,revestimentos tecidos e não-tecidos, revestimentos absorventes e revesti-mentos oclusivos. Em alguns modalidades, administração de uma composi-ção tópica de ODV a uma ferida aberta é seguida pelo uso de suturas,grampos, fitas adesivas, ou tecidos adesivos para fechar a ferida e segurar otecido durante o processo de cura. Alternativamente, uma composição deODV tópica pode ser aplicada após o fechamento de uma ferida.

Ainda em outros modalidades, os componentes da composiçãoque estão em recipientes separados são misturados antes da aplicação àsuperfície da pele. Ainda em outros modalidades, os componentes da com-posição que estão em recipientes separados são aplicados sucessivamenteà pele ou superfície da mucosa a ser tratada.

Embalagem

Em certas modalidades, as composições tópicas da presenteinvenção são embaladas como estojos. Um estojo de acordo com a presenteinvenção pode compreender um recipiente (por exemplo, um jarro, tubo, ououtro tipo de recipiente) compreendendo a composição e instruções parauso da composição para o tratamento de sintomas vasomotores e/ou dor.

Alternativamente, o estojo pode compreender um recipiente contendo umacomposição da presente invenção, e pelo menos um curativo, onde o curati-vo deve ser aplicado para cobrir a área seguindo a administração local dacomposição. Em certos modalidades, agentes farmacologicamente ativospodem ser anexados ao curativo ou revestidos no curativo. A incorporaçãode agentes farmacologicamente ativos em um curativo ou revestimento deum curativo com agentes farmacologicamente ativos pode ser executada porqualquer método apropriado (por exemplo, por imersão do curativo, ou borri-fo do curativo com uma solução ou dispersão do(s) agente(s), ou por aplica-ção do(s) agente(s) na forma de um pó ao curativo). Alternativamente, umestojo de acordo com a presente invenção pode compreender dois recipien-tes separados, o primeiro recipiente compreendendo a composição da in-venção ou alguns componentes da composição da invenção misturados comum ou mais veículos ou excipientes fisiológicamente aceitáveis, e o segundorecipiente compreendendo outros componentes da composição e/ou ummeio apropriado pretendido para ser adicionado ao primeiro recipiente antesdo uso para se obter uma composição pronta-para-uso.

Outros modalidades da invenção ficarão claros para aquelescom conhecimento na técnica, a partir de uma consideração do memorialdescritivo da invenção ou da prática da invenção divulgada aqui. Pretende-se que o memorial descritivo da invenção e os exemplos sejam considera-dos somente como exemplos, com o verdadeiro âmbito da invenção sendoindicado pelas seguintes reivindicações.

Claims (25)

1. Composição tópica compreendendo uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de ODV, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelomenos um veículo fisiologicamente aceitável ou excipiente.

2. Composição tópica de acordo com a invenção 1, na qual acomposição é a formulação selecionada do grupo que consiste em ungüen-to, creme, loção, pasta, gel, spray, aerosol, e óleo.

3. Composição tópica de acordo com a reivindicação 1, na quala composição é um creme ou um gel.

4. Composição tópica de quaisquer das reivindicações de 1 até-3, nas quais pelo menos um veículo fisiologicamente aceitável ou excipienteé selecionado do grupo que consiste em trometano etanol, polietileno glicol,glicerina, propileno glicol, acrilatos, carbopol, água purificada, álcool benzíli-co, álcool cetílico, ácido cítrico, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos,álcool oleílico, cetoestearilsulfato de sódio, hidróxido de sódio, álcool estearí-lico, petrolato branco, óleo mineral, carbonato de propileno, cera branca, pa-rafina, e quaisquer combinações deles.

5. Composição tópica de acordo com quaisquer das reivindica-ções de 1 até 4, compreendendo ainda pelo menos um aumentador de ab-sorção.

6. Composição tópica de acordo com a reivindicação 5, na qualpelo menos um aumentador de absorção é selecionado do grupo que con-siste de pentadecalactona, 1,3-dioxalanas, 1,3-dioxanas, e qualquer combi-nação deles.

7. Composição tópica de quaisquer das reivindicações de 1 até-6, compreendendo ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um agente farmacologicamente ativo.

8. Composição tópica de acordo com a reivindicação 7, ondepelo menos um agente farmacologicamente ativo é selecionado do grupoque consiste de analgésicos, anestésicos, relaxantes musculares, agentesde regulação neurotransmissora, agentes nocicepticos, medicações pré-menstruais, agentes antimenopausa, agentes antiidade, agentes anti-ansiolíticos, agentes para distúrbio de humor, antidepressivos, agentes anti-bipolares, agentes antiesquizofrênicos, tranqüilizantes, agentes soporíficos,agentes antienxaqueca, produtos para redução da temperatura da pele, a-gentes anticancerígenos, alcalóides, agentes antiisquêmicos, agentes antiar-rítmicos, vitaminas, minerais, agentes antiangiogênicos, agentes para a curade feridas, citoquinas, fatores do crescimento, agentes anti-histamínicos,agente antibacterianos, agentes antivirais, antibióticos, agentes inibidores deapetite, agentes dermatológicos, tais como agentes para renovação da pele,loções solares e emolientes, agentes para alteração da libido, laxativos, a-gentes antidiarréicos, agentes antipruriginosos, agentes antipiréticos, agen-tes imunoestímuladores, agentes apropriados para o tratamento de doençasprofiláticas e condições associadas ou acompanhadas de dor e inflamação equaisquer de suas combinações.

9. Composição tópica de quaisquer das reivindicações de 1 até-8, onde a quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, está entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg, entrecerca de 25 mg e cerca de 250 mg, ou entre cerca de 50 mg e cerca de 200mg, onde a quantidade é calculada baseada na quantidade de base livre deODV.

10. Composição tópica de quaisquer das reivindicações de 1 até-8, onde a quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, é de cerca de 100 mg, onde a quantidade é calcula-da baseada na quantidade de base livre de ODV.

11. Método de tratamento dos sintomas vasomotores em umindivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de umacomposição como definida em quaisquer das reivindicações de 1 até 7.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, onde os sintomasvasomotores incluem ondas de calor.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde a adminis-tração da composição ao indivíduo compreende a aplicação da composiçãoa uma ou mais áreas de superfície da pele do corpo do indivíduo que experi-encia ondas de calor.

14. Método de acordo com a reivindicação 12, onde o indivíduoé humano.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, onde o indivíduoé um paciente do sexo feminino, e os sintomas vasomotores estão associa-dos com menopausa natural, menopausa quimicamente induzida, ou meno-pausa cirurgicamente induzida.

16. Método de acordo com a reivindicação 14, onde o indivíduoé um paciente do sexo feminino que está recebendo ou recebeu um trata-mento de câncer de mama.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pe-lo fato do tratamento do câncer de mama compreender a administração detamoxifeno.

18. Método de acordo com a reivindicação 14, onde o indivíduoé um paciente do sexo masculino que é naturalmente, quimicamente ou ci-rurgicamente andropausal.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, onde o pacientedo sexo masculino é ou tem sido tratado contra câncer de próstata.

20. Método para o tratamento da dor em um indivíduo, o métodocompreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuti-camente eficaz da composição como definida em quaisquer das reivindica-ções de 1 até 10.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, no qual a admi-nistração da composição ao indivíduo compreende a aplicação de umaquantidade te rape uticam ente eficaz da composição a uma ou mais áreas docorpo do indivíduo que experimenta dor.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde a dor expe-rimentada pelo indivíduo é dor nociceptiva.

23. Método de acordo com a reivindicação 21, onde a dor expe-rimentada pelo indivíduo é uma dor neuropática.

24. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 21até 23, onde o indivíduo é ser humano.

25. Uso de ODV1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ede pelo menos um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável na prepa-ração de uma composição tópica para tratamento de sintomas vasomotoresou dor em um indivíduo.