BRPI0609929A2 - método transdérmico e esparadrapo para náusea - Google Patents
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Abstract
MéTODO TRANSDéRMICO E ESPARADRAPO PARA NáUSEA. A presente invenção refere-se, entre outras coisas, a um método de tratamento agudo, retardado ou preventivo da êmese, por um período prolongado em um indivíduo, que envolve a aplicação a uma porção de pele intacta do indivíduo de uma composição compreendendo: i. uma quantidade antiemeticamente eficaz de um antagonista de receptor 5-HT3; ii. uma quantidade intensificadora de permeação de intensi- ficador de permeação compreendendo 0,5% até 15% em peso da camada de contactação da pele; e iii. um adesivo, no qual é fornecida uma concentração de plasma do antagonista de receptor 5-HT3, em uma faixa terapeuticamente eficaz, por um período de tempo, de um tempo inicial até 12 horas ou mais depois da composição ser removida.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOTRANSDÉRMICO E ESPARADRAPO PARA NÁUSEA".
Este pedido de patente reivindica a prioridade do Pedido de Pa-tente US 11/380.268, arquivado em 26 de abril de 2006, Pedido de Patente60/682.251, arquivado em 18 de maio de 2005, Pedido de Patente US60/702.744, arquivado em 27 de Julho de 2005, e pedido de Patente US60/759.381, arquivado em 17 de janeiro de 2006.
A presente invenção refere-se a um dispositivo transdérmico e aum método para o tratamento da náusea e vômito, e mais particularmente aum método transdérmico, composição e dispositivo contendo um antagonistade receptor 5-HT3 para o tratamento da náusea e do vômito por um períodode tempo prolongado.
A maioria dos pacientes que se submetem a um tratamento an-ticâncer tanto por quimioterapia ou radiação sofre de efeitos colaterais dotratamento, tais como náusea e vômito, uma queixa comum dos pacientes.Para evitar ou minimizar esses efeitos colaterais dos tratamentos anticâncer,antagonistas de 5-hidroxitriptaminas subtipo 3 (aqui posteriormente referidocomo "serotonina") tal como ondansetron, granisetron, tropisetron, dolase-tron, hidrodolasetron, azasetron, ramosetron, lerisetron, indisetron, itasetron,palonosetron, lamosetron, allosetron e suas misturas, conhecidos como an-tagonistas do receptor de serotonina ou antagonistas de receptor 5-HT3, têmsido amplamente utilizados, tanto parenteralmente quanto oralmente, emdias variados.
Náusea e vômito também podem ocorrer devido a outros moti-vos, tais como, por exemplo, pós-operatório, enjôo causado por movimentos,ou como um efeito colateral da ingestão de outros fármacos tomados por umpaciente. Exemplos de fármacos que podem causar náusea e vômito comoefeitos colaterais são certos agentes antibacterianos e antivirais, agentesbioativos controladores do nível de glicose, tais como insulina e amilina ouseus análogos naturais e sintéticos, inibidores de a-glicodase, sulfoniluréia,meglitinida, tiazolidinadionas, biguanida, agonistas de PPARa/y duplos, ago-nistas de PPARy, e secretagogues de insulina.Em qualquer situação onde um paciente sofra de náusea e vô-mito, a administração oral de um agente antiemético é desafiadora e criamais desconforto para o paciente. A administração intravenosa (IV) ou in-tramuscular (IM) é geralmente impraticável para uso doméstico. Doses orais,IM, e IV devem ser ministradas ao paciente em diversas doses durante umperíodo de tempo para atingir os benefícios antieméticos contínuos, apesardessas vias de administração fornecerem níveis de plasma flutuantes doagente antiemético. Além disso, já que a reversão da náusea e do vômito éum desafio, os agentes antieméticos são mais eficazes se fornecidos profila-ticamente.
Para resolver esses problemas, houve uma tentativa de se for-mular uma composição de um agente antiemético na forma de esparadraposde modo que o agente antiemético pudesse ser administrado transdermica-mente.
Tentativas de desenvolver um agente antiemético transdermi-camente administrado fizeram surgir outros problemas. Por exemplo, algunsintensificadores de penetração usados nas composições transdérmicas, (porexemplo, terpenos), induzem a irritação na pele. Álcoois, que são comumen-te necessários para solubilizar o agente antiemético para aplicações trans-dérmicas, também são irritantes para a pele. Também, devido ao rápido de-saparecimento do álcool, é difícil se conseguir o fornecimento sustentado porum período de tempo maior do que algumas horas. Quando uma composi-ção transdérmica consistindo em uma solução com uma baixa viscosidade éempregada, o nível do fármaco no sangue pode facilmente cair abaixo donível eficaz, diminuindo assim o efeito farmacológico desejado.
Outros esforços para se administrar transdermicamente agentesantieméticos incluíram dispositivos de aplicação complicados ou técnicas,tais como energia suplementar, para intensificar a penetração transdérmicado fármaco. A técnica atual descrevendo os tratamentos antieméticos trans-dérmicos se foca comumente em simular agentes orais ou agentes IV parase obter os níveis terapêuticos do plasma. O fornecimento típico de tais a-gentes foi testado com o fármaco na forma de sal para manter a estabilidadedo agente ativo. Entretanto, as formas de sal dos agentes antieméticos têmpermeabilidades transdérmicas relativamente baixas, e é difícil se conseguirníveis terapêuticos de plasma por um período prolongado. O uso da formade base livre tipicamente não é considerada, já que ela poderia ser irritanteou considerada instável na forma de dosagem.
Portanto, é desejável fornecer uma composição transdérmica deum agente antiemético que seja simples de usar, não irritante para a pele, eque possa ser deixada na pele por 24 horas, dois dias, três dias, ou maispara evitar, melhorar ou tratar continuamente e eficazmente a náusea e ovômito. Além do mais, com concentrações modestas, mas funcionalmentesignificantes de intensificadores ativos e de permeação é possível, apesardisto, empregando-se os atuais ensinamentos, se formular um esparadrapoque forneça um agente antiemético por um período de tempo muito substan-cial, e até mesmo manter o fornecimento conforme o medido no nível san-güíneo bem depois da remoção da composição.
O fornecimento extensivo ao sangue tem sido mencionado, masempregando dispositivos de fornecimento transdérmicos com ausência deintensificadores de permeação. Ver, WO 2004/069141. Com a presente in-venção, o fornecimento notadamente sustentado é conseguido com a pre-sença de concentrações significativas de intensificador de permeação. Afalta de um intensificador de permeação é ensinada no pedido de patente'141 como limitante da instabilidade e irritação. Esses mesmos benefíciossão obtidos usando os ensinamentos da presente invenção, mas usandoconcentrações modestas, mas funcionalmente significativas de intensificadorde permeação.
Sumário da Invenção
É fornecido em um modo de execução um método de tratamen-to agudo, retardado ou preventivo da êmese, para um período contínuo emum indivíduo, sendo que o método compreende: a aplicação em uma porçãode pele intacta ou mucosa do indivíduo por 24 horas ou mais de uma com-posição compreendendo:
i. uma quantidade antiemeticamente eficaz de um antagonistade receptor 5-HT3;
ii. uma quantidade de intensificador da permeação compreen-dendo 0,5% até 15% em peso da camada de contactação da pele; e
iii. um adesivo, no qual é fornecida uma concentração de plasmado antagonista de receptor 5-HT3, em uma faixa terapeuticamente eficaz,
por um período de tempo, de um tempo inicial de 12 horas ou mais depoisda composição ser removida. Em certos modos de execução, 12 ou maishoras após a remoção da composição, aplica-se uma segunda composição,onde é fornecida uma concentração de plasma do antagonista de receptor 5-HT3 em uma faixa terapeuticamente eficaz por um período de tempo, dotempo inicial até 12 horas ou mais, depois da segunda composição em ques-tão ser removida.
Em certos modos de execução, o antagonista de receptor 5-HT3é administrado em conjunção com outro agente antiemético, ou o mesmoagente em uma forma separada de administração.
Adicionalmente é fornecida uma composição para administraçãotransdérmica de um antiemético compreendendo: uma composição de con-tactação com a pele que compreende:
i. uma quantidade antíemeticamente eficaz de um antagonistade receptor 5-HT3;
ii. uma quantidade intensificadora da permeação compreenden-do 0,5% até 15% em peso da camada de contactação com a pele; e
iii. um adesivo, sendo que, quando aplicado a uma porção dapele intacta em um indivíduo por 24 horas (ou mais) e depois removido, acomposição fornece ao indivíduo uma concentração de plasma do antago-nista de receptor 5-HT3 em uma faixa terapeuticamente eficaz por um perío-do de tempo de um tempo inicial até 12 horas ou mais depois da composi-ção ser removida.
Além disso, é fornecido um dispositivo para prevenção, melho-ramento ou tratamento transdérmico da náusea e vômito em um individualque compreende um esparadrapo compreendendo: (a) uma camada de su-porte; e (b) uma camada de contactação com a pele compreendendo:i. uma quantidade antiemeticamente eficaz de um antagonistade receptor 5-HT3;
ii. uma quantidade intensificadora da permeação do intensifica-dor da permeação comprendendo 0,5% até 15% em peso da camada decontactação com a pele; e
iii. um adesivo, sendo que, quando é aplicado a uma porção in-tacta da pele de um indivíduo por 24 horas (ou mais) e depois removido, odispositivo fornece ao indivíduo uma concentração de plasma do antagonistade receptor 5 - HT3 em uma faixa terapeuticamente eficaz, de um tempo ini-ciai até 12 horas depois do dispositivo ser removido.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 é um gráfico do escoamento in vitro de granisetronatravés da pele do cadáver humano usando um modo de execução de umdispositivo da presente invenção.
A Figura 2 é um gráfico do fornecimento cumulativo in vitro degranisetron através da pele do cadáver humano usando um modo de execu-ção de um dispositivo de acordo com a presente invenção.
A Figura 3 mostra um perfil farmacocinético obtido empregando-se um dispositivo da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
Conforme usado aqui, o termo "antagonista de receptor 5-HT3"refere-se a qualquer classe de fármacos que agem como antagonistas dereceptor 5-hidroxitriptamina para fornecer um efeito antináusea e antivômitonos indivíduos.
Conforme empregado aqui, o termo "antiemético" refere-se àprevenção, melhora ou tratamento da náusea e vômito em indivíduos.
Conforme empregado aqui, o termo "agente antiemético" refere-se a um fármaco ou material que é empregado para evitar, melhorar ou tra-tar a náusea e vômito em indivíduos.
Conforme empregado aqui, o termo "quantidade antiemetica-mente eficaz" refere-se à dose ou nível sangüíneo (dependendo do contexto)de um agente antiemético que fornece alívio da náusea e vômito (incluindomelhoramento) em um indivíduo. No caso de níveis sangüíneos, o nível que,se apropriadamente sustentado, fornece alívio (inclusive melhoramento) danáusea e vômito em um indivíduo. A quantidade é uma quantidade que po-de-se esperar que seja eficaz em segmento(s) de um paciente /populaçãode pacientes-alvo, e pode ser uma tal quantidade dividida por um númerorazoável de dispositivos ou veículos de fornecimento.
Conforme empregado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a ummamífero vivo e inclui, sem limitação, seres humanos e outros primatas, ga-do e animais para esporte, tais como rebanho, porcos e cavalos, e animaisde estimação tais como gatos e cães.
Conforme empregado aqui, o termo "tempo inicial" refere-se aotempo após a aplicação do dispositivo transdérmico ou composição a umindivíduo, até que uma quantidade antiemeticamente eficaz seja obtida nosangue do indivíduo.
Conforme empregado aqui, o termo "intensificação da permea-ção" refere-se a um aumento na permeabilidade da pele a um agente tera-pêutico na presença de um intensificador da(s) permeação(ões), se compa-rado à permeabilidade da pele ao mesmo agente terapêutico na ausência deum intensificador(es) de permeação(ões).
Conforme empregado aqui, o termo "intensificador da permea-ção" refere-se a um agente ou uma mistura de agentes que age para au-mentar a permeabilidade da pele aos agentes terapêuticos.
Conforme empregado aqui, o termo "quantidade intensificadorada permeação" refere-se a uma quantidade de um intensificador da permea-ção que fornece intensificação da permeação através de uma porção subs-tancial do período de administração.
Conforme empregado aqui, a frase "porção de pele intacta" refe-re-se a uma área definida de pele intacta não quebrada ou tecido da mucosa.
Esta área estará usualmente na faixa de cerca de 5 cm2 até cerca de 100 cm2.
Conforme empregado aqui, o termo "sal" refere-se a, mas nãoestá limitado a, sais orgânicos ou sais inorgânicos farmaceuticamente acei-táveis. Sais inorgânicos típicos incluem haletos de hidrogênio, tais como cio-ridratos, carbonatos, fosfatos, sulfatos, sulfatos de hidrogênio, bromidratos,nitratos, e sulfetos. Sais orgânicos incluem, mas não estão limitados a, saisde adição ácidos incluindo sais de ácidos monocarboxílicos e policarboxíli-cos tais como ácido acético, ácido málico, ácido maléico, ácido propiônico eácido succínico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmi-co, ácido tartárico e similares.
Conforme empregada aqui, a frase "período de tempo contínuo"refere-se a cerca de 24 horas ou mais, e tipicamente será pretendido umperíodo na faixa de cerca de 48 ou 72 horas até 168 horas.
Conforme empregado aqui, o termo "transdérmico" refere-se aambas a administração percutânea e transmucosal, por exemplo, a passa-gem de um fármaco, tal como um agente antiemético, através de uma super-fície do corpo ou da membrana, tal como a pele intacta não quebrada, outecido mucosal intacto não-quebrado, na circulação sistêmica.
Conforme empregada aqui, a frase "tempo de desgaste do dis-positivo transdérmico" ou "tempo de desgaste do esparadrapo" refere-se aointervalo de tempo durante o qual um dispositivo transdérmico é mantido nolocal ou em uma porção da pele ou da mucosa de um indivíduo.
Conforme empregado aqui, o termo "percutaneamente adsorví-vel" refere-se à capacidade de um fármaco passar através de uma superfícieou membro do corpo, tal como pele intacta, não quebrada, ou tecido da mu-cosa, para o sistema circulatório quando formulado e em um dispositivotransdérmico da invenção.
Conforme empregado aqui, o termo "náusea aguda e vômito"refere-se à náusea e vômito em um indivíduo durante até 24 horas após oindivíduo receber a quimioterapia, radiação, ou tratamento com fármacos.Ele também pode se referir à náusea e vômito pós-cirúrgico, e à náusea evômito que resultam de enjôo causado por movimento.
Conforme empregado aqui, o termo "náusea e vômito retarda-dos" refere-se à náusea e vômito em um indivíduo que ocorrem até cinco (5)dias depois que o indivíduo recebe a quimioterapia, radiação, tratamentopós-cirúrgico ou pós medicamentoso.Conforme empregado aqui, o termo "náusea e vômito antecipa-dos" refere-se à resposta condicionada em um indivíduo depois que ele re-cebe a quimioterapia, radiação, ou tratamento com fármacos, se o indivíduoespera ter náusea e vômito como um resultado do tratamento, ou se o indi-víduo experimentou náusea e vômito como um resultado de tratamentos an-teriores. Náusea e vômito antecipados também podem ser experimentadospós-cirurgia ou como um resultado de enjôo por movimento.
Conforme empregado aqui, o termo "camada de contacto com apele" é uma camada de um dispositivo transdérmico para contactação dapele ou mucosa.
Conforme empregado aqui, "taxa de escoamento" significa ataxa modelada a partir das aplicações do dispositivo em pele de cadáverhumano.
A presente invenção refere-se a métodos para evitar, melhorarou tratar náusea e vômito por um período de tempo prolongado através daadministração transdérmica de agentes antieméticos. Os agentes antieméti-cos usados na presente invenção são, no dispositivo transdérmico, a formade base livre dos antagonistas de receptor 5-HT3, exemplos deles incluemondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, hidrodolasetron, azase-tron, ramosetron, lerisetron, indisetron, itasetron, palonosetron, lamosetron,allosetron e suas misturas. Será reconhecido que depois da administraçãoos antagonistas formarão sais ou metabólitos similares à medida em que sãoformados dado outros meios de administração ou a administração de formasde sal. A presente invenção refere-se também a dispositivos e composiçõespara uso com o processo da invenção.
O método da presente invenção é eficaz para evitar, melhorarou tratar náusea e vômito causados por quimioterapia, terapia por radiação,terapia com outros fármacos, enjôo causado por movimento, ou reação pós-cirúrgica. Porque este método envolve a administração transdérmica de umagente antiemético ao longo de dias, ele é eficaz para evitar, melhorar outratar náusea e vômito por um tempo maior. Benefícios adicionais da presen-te invenção incluem melhor aceitação por parte do paciente, já que o métodoenvolve a colocação de um dispositivo transdérmico, que em alguns modosde execução é colocado no lugar por 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias ou mais; proteçãodos pacientes contra náusea e vômito do momento em que o dispositivo éaplicado até o momento em que ele é removido, ou para períodos prolonga-dos, tais como 6, 9, 12, 18 ou 24 horas ou mais, depois do que ele é removi-do; aumento da confiança dos pacientes ao deixar o hospital ou o consultóriomédico depois da quimioterapia, sabendo que o dispositivo irá evitar ou re-duzir a náusea e vômito. Adicionalmente, o dispositivo pode manter níveissangüíneos do agente antiemético em uma faixa terapeuticamente eficaz atéque ele seja removido. Em alguns modos de execução, após o desgaste dodispositivo por 24 horas ou mais (ou 36 horas ou mais, ou 48 horas ou mais,ou 72 horas ou mais), níveis sangüíneos são mantidos na faixa terapeutica-mente eficaz por um extenso período após a remoção, tal como 6, 9, 12, 18ou 24 horas ou mais. Já que o dispositivo fornece o agente antiemético auma taxa controlada, não há pico inicial da concentração no plasma, comoocorre quando o agente é administrado, por exemplo, por IV; portanto, o mé-todo reduz os efeitos colaterais, tais como dor de cabeça e constipação, al-gumas vezes experimentados em outras formas de administração.
Em certos modos de execução, níveis de sangue terapeutica-mente eficazes de antagonista de receptor 5-HT3 são obtidos dentro de 24horas de aplicação, 18 horas de aplicação, 12 horas de aplicação, ou dentrode 9 horas, ou dentro de 8 horas, ou dentro de 7 horas, ou dentro de 6 ho-ras. Tais períodos iniciais variarão com o antagonista de receptor 5-HT3 e aformulação particular da camada de contactação com a pele.
Em certos modos de execução, o esparadrapo fornece uma taxade escoamento de 1 ng/cm2/h ou mais (tal como entre 1 e 25 |ig/cm2/h) doantagonista de receptor de 5-HT3 por, após um período inicial, 24 horas oumais, 48 horas ou mais, ou 72 horas ou mais, ou 96 horas ou mais, ou 120horas ou mais, ou 144 horas ou mais, ou 168 horas ou mais. Em certos mo-dos de execução o esparadrapo fornece uma taxa de escoamento de 2jig/cm2/h ou mais (tal como entre 2 e 10 ^ig/cm2/h) do antagonista de recep-tor 5-HT3 por, após um período inicial de, 24 horas ou mais, 48 horas oumais, ou 72 horas ou mais, ou 96 horas ou mais, ou 120 horas ou mais, ou144 horas ou mais, ou 168 horas ou mais.
Em certos modos de execução, o esparadrapo fornece uma taxade escoamento entre 10 |ig/dia (micrograma/dia) ou mais (tal como 10 até10.000 u.g/dia) do antagonista de receptor 5-HT3 para o indivíduo durante,após um tempo inicial, até 24 horas ou mais, 48 horas ou mais, ou 72 horasou mais, ou 96 horas ou mais, ou 120 horas ou mais, ou 144 horas ou mais,ou 168 horas ou mais. Em certos modos de execução, o esparadrapo forne-jig/dia ou mais, 200 jag/dia ou mais, 500 u.g/dia ou mais, 1.000 jxg/dia oumais, 2.000 |ig/dia ou mais, 4.000 jag/dia ou mais, 6.000 |ig/dia ou mais, an-tagonista de receptor 5-HT3 para o indivíduo durante, a partir de um tempoinicial, 24 horas ou mais, 48 horas ou mais, ou 72 horas ou mais, ou 96 ho-ras ou mais, ou 120 horas ou mais, ou 144 horas ou mais, ou 168 horas oumais. Será reconhecido que a quantidade inicial a ser fornecida variará como antagonista de receptor 5-HT3. Por exemplo, as quantidades de ondan-sentron necessárias podem ser maiores do que para granisetron.
O intensificador da permeaçao usado no dispositivo da presenteinvenção pode agir para aumentar a permeabilidade da pele ao antagonistade receptor 5-HT3 na camada de contactação com a pele. Em geral, quantomaior a quantidade de intensificador de permeaçao, maior o aumento napermeabilidade da pele; entretanto, em quantidades mais elevadas de inten-sificador da permeaçao, um escoamento frio do adesivo também pode ocor-rer, tornando necessário remover o esparadrapo transdérmico prematura-mente. "Escoamento frio" é o fenômeno do escoamento lateral do materialdo reservatório abaixo de sua camada de reforço ou semelhante. Tambémem quantidades maiores de intensificador de permeaçao, o antagonista dereceptor 5-HT3 pode cristalizar fora da matriz, limitando assim sua permeabi-lidade. Portanto, é desejável o uso de uma quantidade de intensificador depermeaçao que aumentará de modo seguro a permeabilidade a fármacos,ao mesmo tempo que ainda limita ou evita o escoamento frio de adesivo ecristalização do fármaco. Em um modo de execução do dispositivo da pre-sente invenção, o intensificador da permeação se apresenta em uma quanti-dade de 15% ou menos (ou cerca de 14% ou menos, ou cerca de 13% oumenos, ou cerca de 12% ou menos, ou cerca de 11% ou menos, ou cerca de10% ou menos, ou cerca de 9% ou menos) do peso da camada que contataa pele (ou composição) para aumentar a permeabilidade do fármaco semcausar significativo escoamento frio de adesivo ou cristalização do fármaco.O intensificador da permeação está presente em uma quantidade aumenta-dora da permeação. O intensificador da permeação pode estar presente, porexemplo, em uma quantidade de cerca de 0,5% ou mais (ou cerca de 1% oumais, ou cerca de 2% ou mais, ou cerca de 3% ou mais, ou cerca de 4% oumais, ou cerca de 5% ou mais, ou cerca de 7% ou mais) do peso da camadade contato com a pele (ou composição).
A quantidade de antagonista de receptor 5-HT3 pode ser varia-da, por exemplo, de cerca de um dos limites inferiores descritos abaixo (como limite excluindo ou incluindo o ponto final), ou de um dos limites superiores(excluindo ou incluindo). Os limites inferiores são, baseados no peso da ca-mada que contata a pele ou a composição, 0,1%, 0,2%, 0,5%, 1%, 2%, 3%,ou 4%. Os limites superiores são, baseados no peso da camada que contataa pele ou na composição, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8% 7% ou6%. Novamente essas quantidades podem adicionalmente variar com o an-tagonista de receptor 5-HT3 particular.
Um modo de execução do dispositivo da presente invenção éum esparadrapo transdérmico para aplicação na pele ou mucosa de um indi-víduo. O esparadrapo tem uma camada de contatação de pele ou mucosa("camada de contatação com a pele" para simplificar) laminada ou de outromodo ligada a uma camada de suporte. Tipicamente, a camada de contatocom a pele é coberta por um forro de liberação removível antes do uso paraproteger a superfície de contatação da pele e mantê-la limpa até que sejaaplicada à pele ou mucosa.
A camada de suporte age como um suporte para a camada decontatação com a pele e fornece uma camada de barreira que evita a perdado fármaco na camada de contatação com a pele para o meio ambiente. Omaterial escolhido para tal suporte deveria ser compatível com o adesivo,fármaco e intensificador da permeação, e deveria ser minimamente permeá-vel a quaisquer dos componentes do esparadrapo. O suporte pode ser opa-co, para proteger os componentes do esparadrapo da matriz da degradaçãodevido a exposição à luz ultra-violeta. Ainda mais, o suporte deveria ser ca-paz de ligar e suportar a camada adesiva, ainda deveria ser flexível paraacomodar os movimentos de uma pessoa que o utiliza. Materiais apropria-dos para o carreador incluem: laminados metálicos, polilaminados metaliza-dos, laminados compostos, ou poliésteres contendo filme tal como tereftalatode poliéster, poliéster, ou poliéster aluminizado, politetrafluoretileno, copolí-meros de amida em bloco de poliéster, copolímeros em bloco de metil meta-crilato de polietileno, poliuretanos, cloreto de polivinilideno, náilon, elastôme-ros de silicone, polietileno à base de borracha, estireno, estireno-butadieno ecopolímeros de estireno-isopreno, polietileno, e polipropileno. Uma espessu-ra de cerca de 0,01 a 0,25 mm (0,0005 a 0,01 polegadas) pode, por exem-plo, ser usada. O forro de desprendimento pode ser feito dos mesmos mate-riais que o carreador, ou outros filmes apropriados revestidos com uma su-perfície de desprendimento apropriada.
Se estiver presente, o intensificador da permeação é tipicamenteum éster de ácido graxo de comprimento de cadeia de acila graxa Ci2-Ci8. Ocomponente álcool do éster é tipicamente C1-C6, ou C2-C4, tal como porexemplo isopropanol.
O esparadrapo ainda pode compreender vários aditivos além doadesivo, antiemético, e intensificador da permeação. Esses adesivos sãogeralmente aqueles ingredientes farmaceuticamente aceitáveis que são co-nhecidos na arte de fornecimento de fármaco, e mais particularmente na artede fornecimento transdérmico de fármaco. Exemplos não-limitantes de in-gredientes aditivos incluem diluentes, excipientes, emolientes, plastificantes,agentes de redução da irritação da pele (que também podem incluir agentesque reduzem a irritação da mucosa), carreadores, e misturas desses. Porexemplo, diluentes apropriados podem incluir óleo mineral, polímeros debaixo peso molecular, plastificantes, e similares. Muitas formulações de des-prendimento transdérmico têm a tendência de causar irritação após uma ex-posição prolongada na pele ou mucosa, assim a adição de um agente redu-tor da irritação auxilia a se obter uma composição que é melhor tolerada pelapele ou mucosa.
Para fornecimento do agente antiemético de acordo com ummodo de execução da presente invenção, um dispositivo de esparadrapocontendo um adesivo, um antagonista de receptor 5-HT3, e um intensificadorda permeação é colocado em contato com a pele ou mucosa em uma porçãoselecionada da pele intacta ou mucosa e é mantido no lugar pelo adesivo.
Em certos modos de execução a composição transdérmica (an-tes da aplicação a um paciente) é essencialmente livre de água. Em certosmodos de execução, a composição transdérmica é essencialmente livre detetraglicol (também conhecido como glicofurol ou tetrahidrofurfurilpolietileno-glicol). Em certos modos de execução, a composição transdérmica é essen-cialmente livre de um solvente orgânico hidrófilo, incluindo essencialmentelivre de etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, propilenoglicol conten-do um peso molecular de 600 ou menos, dietileno glicol monoetil éter, triace-tina, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, sulfóxido de de-cilmetila, dioxana, lactona ou misturas deles. Para os propósitos da condiçãoprecedente, "solventes orgânicos hidrófilos" não incluem ésteres de ácidograxo com comprimento de cadeia de acila graxa C12-C18. Será compreen-dido que quantidades nominais de tais componentes, quando a composiçãotransdérmica está essencialmente livre deles, podem estar presentes emquantidades consistentes com os parâmetros do processo, mas podem nãoestar presentes em quantidades que ocasionam um efeito material na fun-ção, manuseio, armazenamento, ou algum fator relevante para o uso eficazou marketing de um dispositivo transdérmico.
Em um outro modo de execução a presente invenção forneceum processo para evitar, melhorar ou tratar náusea e vômito devido à quimi-oterapia, terapia por radiação, outra terapia com fármacos, enjôo por movi-mento, ou reação pós-operatória, por administração transdérmica de um an-tagonista de receptor 5-HT3 combinado com a administração (por exemplo,oral, injeção (tal como IV, IP, IM, SC), transdérmica, bucal, retal) de outroagente antiemético (por exemplo, um corticosteróide), ou o mesmo antago-nista de receptor 5-HT3 administrado por uma via de administração separa-da. Uma segunda forma de administração pode ser administrada por um es-quema separado de dosagem, como é apropriado para a forma de dosagemdada.
A administração concomitante dos antagonistas de receptor 5-HT3 e corticosteróides para o tratamento da náusea e vômito é conhecida.
Por exemplo, US 5.929.059 (Sanger et al.) descreve um método de trata-mento e/ou profilaxia da náusea e vômito, que compreende a administraçãoa um ser humano ou animal, de granisetron e esteróide tal como dexameta-sona ou um seu sal ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Sanger et al.ainda descreve que esses dois ingredientes podem ser administrados oral-mente, retalmente, parenteralmente, ou bucalmente, sendo preferida a ad-ministração oral.
Entretanto, conforme descrito anteriormente aqui, a administra-ção oral de compostos anti-eméticos pode ser desafiadora e pode levar a ummaior desconforto para o paciente. A administração adicional, oral, IV, IM,retal, e bucal dos ingredientes ativos produz uma flutuação dos níveis deplasma dos ingredientes ativos. Portanto, seria vantajoso administrar trans-dermicamente um antagonista de receptor 5-HT3, evitando assim, melhoran-do ou tratando de náusea e vômito, e depois administrar uma quantidadeantiemeticamente eficaz de um corticoesteróide antiemético, que pode au-mentar as propriedades antieméticas do antagonista de receptor 5-HT3. Aadministração antiemética de corticosteróides pode ser iniciada ao mesmotempo que o início da administração transdérmica do antagonista de recep-tor 5-HT3 ou após o antagonista de receptor 5-HT3 ter sido transdermica-mente administrado por uma hora ou mais, 12 horas ou mais, ou 24 horas oumais. A administração pode ser mantida por 12 horas ou mais, ou 24 horasou mais, 48 horas ou mais, 72 horas ou mais, 96 horas ou mais, 120 horasou mais, 144 horas ou mais, ou 168 horas ou mais. A administração de corti-coesteróides pode ocorrer como dose única, ou doses adicionais podem seradministradas em intervalos selecionados. Vias úteis de administração inclu-em, por exemplo, vias orais ou parenterais.
Corticosteróides antieméticos apropriados para uso neste modode execução da invenção podem incluem, por exemplo, dexametasona, me-tilprednisolona, prednisolona, seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitá-veis, ou suas combinações. Dexametasona pode ser administrada como ál-cool de dexametasona ou na forma de um sal ou ésteres farmaceuticamenteaceitáveis. Sais e ésteres apropriados incluem os acetatos, isonicotinatos,fenilpropionatos, pivalatos, acetatos de t-butila, trioxaundecanoatos, metas-sulfabenzoatos de dissódio e fosfatos de dissódio.
Uma dose de esteróide tal como dexametasona para uso deacordo com o método deste modo de execução da invenção pode, por e-xemplo, estar na faixa de 0,5 até 20 mg por unidade de dosagem. A unidadede dosagem pode ser administrada de 1 até 4 vezes por dia. Entretanto, adose exata dependerá da via de administração e da condição sendo tratada,e será observado que pode ser necessário fazer variações de rotina de do-sagem dependendo da idade e do peso do paciente, bem como da naturezae gravidade da condição sendo tratada.
Composições para administração oral de dexametasona, taiscomo comprimidos e cápsulas, podem ser preparadas por meios convencio-nais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes deligação (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ouhidroxipropil metilcelulose); preenchedores (p. ex. lactose, celulose micro-cristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo esteara-to de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo amido de bata-ta ou amido glicolato de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo laurilsulfato de sódio). Comprimidos podem ser revestidos por métodos bastanteconhecidos na técnica. Preparações líquidas para administração oral podemtomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elaspodem ser apresentadas como um produto seco para mistura com água ououtro veículo apropriado antes do uso. Tais preparações líquidas podem serpreparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente acei-táveis tais como agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol, de-rivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes emulsi-ficantes (por exemplo lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (por exemploóleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraciona-dos); e conservantes (por exemplo p- hidróxibenzoatos de metila ou de pro-pila ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais de tam-ponamento, aromatizantes, colorantes e agentes adoçantes, conforme apro-priado.
Preparações para administração oral do corticosteróide podemser apropriadamente formuladas para originar um desprendimento controla-do do ingrediente ativo.
Para administração parenteral as composições podem estarpresentes em uma forma apropriada para injeção em bolus ou para infusãocontínua. Formulações para injeção podem estar presentes em uma formade unidade de dosagem, por exemplo em seringas, ampolas ou em recipien-tes com múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composiçõespodem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em umveículo oleoso ou aquoso, e podem conter agentes de formulação tais comoagentes de suspensão, agentes de estabilização, e/ou agentes de dispersão.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem estar na forma de pó paramisturação com um veículo apropriado, por exemplo água estéril livre de pi-rogênio, antes do uso.
Em certos modos de execução desta invenção, um esparadrapotransdérmico com uma camada de contactação com a pele compreendendo:
i. uma quantidade antiemeticamente eficaz de uma base livre deum antagonista de receptor 5-HT3;
ii. uma quantidade intensificadora de permeação de um intensifi-cador de permeação selecionado do grupo que consiste em miristato de iso-propila, palmitato de isopropila ou ésteres de ácido graxo de acila graxa comcomprimento de cadeia C12-C18; e
iii. um adesivo selecionado do grupo que consiste em acrílicos(incluindo alquil acrílicos), acetatos de vinila, borrachas naturais e sintéticas,copolímeros de etilenoacetato de vinila, polissiloxanos, poliacrilatos, poliure-tanos, copolímeros de amida em bloco poliéter plastificados, copolímeros embloco de borracha de estireno-butadieno plastificados, e suas misturas;
é aplicado à pele ou mucosa de um indivíduo com necessidadede um tratamento anti-emético ou tratamento preventivo. Subseqüentemen-te, uma quantidade antiemeticamente eficaz de um corticosteróide sistêmicoé administrada oralmente ao indivíduo para aumentar a eficácia antieméticado antagonista de receptor 5-HT3.
Em um outro modo de execução, o dispositivo transdérmico éfornecido juntamente com um outro modo de execução, um corticoesteróidesistêmico, tal como dexametasona, na forma de um kit.
Em um outro modo de execução a presente invenção forneceum método para evitar, melhorar (incluindo a melhora dos sintomas subse-qüentes seguido da administração profilática) ou tratamento da náusea e dovômito devidos à quimioterapia, terapia por radiação, outra terapia com fár-macos, enjôo devido a movimento, ou reação pós-cirúrgica, por administra-ção, transdérmica de um antagonista de receptor 5-HT3 combinado com aadministração oral ou por injeção de um agente antiemético(s). O agenteantiemético pode ser selecionado do grupo que consiste em antagonistas dereceptor 5-HT3, canabinóides, antagonistas de receptor NK1, antagonistasde dopamina, corticosteróides, ou quaisquer outros agentes antieméticosconhecidos. Em certos modos de execução, o agente antiemético é adminis-trado ao indivíduo ao mesmo tempo em que o dispositivo transdérmico éaplicado à pele do indivíduo. Em outros modos de execução, outro(s) agen-te(s) antiemético(s) é (são) administrado(s) com um ajuste de tempo sele-cionado para fornecer uma carga inicial ao plasma durante a fase de retardoda administração transdérmica.
Em um modo de execução o dispositivo transdérmico é forneci-do com um agente antiemético na forma de um kit. Em um outro modo deexecução, o kit compreende a rotulagem descrevendo a administração doagente antiemético para o indivíduo aproximadamente ao mesmo tempo emque o dispositivo transdérmico é aplicado à pele de um indivíduo. Exemplos18
do segundo componente incluem uma forma de dosagem compreendendo omesmo ou um agente antiemético separado como no primeiro dispositivotransdérmico. A segunda forma de dosagem pode ser, por exemplo, paraadministração oral, por injeção (tal como IV, IP, IM, SC), transdermicamente,bucalmente, retalmente, ou semelhantes.
Em outro modo de execução, o dispositivo transdérmico é apli-cado à pele do indivíduo até, por exemplo, 24 horas antes do indivíduo sersubmetido a um evento que cria um risco de êmese. Tais eventos incluem aadministração de um composto farmacêutico que cria um risco de êmese, talcomo, por exemplo, agentes quimioterápicos para terapia anticâncer, e pro-cedimentos cirúrgicos ou outros procedimentos médicos que criam um riscode êmese. Em um outro modo de execução, o dispositivo transdérmico éaplicado à pele do indivíduo em 0,5 ou mais horas (1 ou mais horas, ou 2 oumais horas, ou 4 ou mais horas, ou 8 ou mais horas, ou 10 ou mais horas,ou 12 ou mais horas) antes do indivíduo ser submetido a um evento que criaum risco de êmese.
Em outros dispositivos transdérmicos adaptados para forneceruma liberação de longo prazo de granisetron, tal liberação de longo prazo éconseguida evitando um intensificador da permeação. A presente invençãofornece um dispositivo que inclui um tal intensificador, mas não obstante for-nece uma liberação de longo prazo, enquanto ao mesmo tempo evita a irri-tação e instabilidade que podem estar associadas com os intensificadores.Além disso, em certos modos de execução o presente dispositivo fornece,em uma base normalizada por área de dispositivo, uma maior liberaçãotransdérmica para o plasma, medida nos níveis de pico do plasma e AUC(área sob a curva), do que um dispositivo que corresponde em tudo excetopela ausência de intensificador da permeação. Em certos modos de execu-ção, tal liberação é 1,5 vez ou mais, ou 1,7 vez ou mais, ou 2 vezes ou mais,conforme medido em 24, 48, 72, 96 ou 120 horas após aplicação do dispositivo.Exemplo 1: Preparação da Mistura Adesiva e Dispositivo de Liberação
Transdérmica
Tabela 1
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Componentes
A Formulação A e a Formulação B foram preparadas empre-gando as quantidades de cada componente como mostrado na Tabela 1 a-cima.
O adesivo sensível a pressão de borracha de estireno butadienousado nos exemplos foi o adesivo DURO-TAK® 87-6173, disponível na Na-tional Starch and Chemical em Bridgewater, NJ. O adesivo sensível a pres-são de acrilato- acetato de vinila usado nos exemplos foi o adesivo DURO-TAK® 87-2516, disponível na National Starch and Chemical em Bridgewater,NJ. O miristato de isopropila usado nos exemplos foi de grau NF. O forro dedesprendimento de poliéster usado nos exemplos é disponível na Loparex,Inc., e o reforço de poliéster usado nos exemplos é disponível na 3M como2610F.
Procedimento
A base granisetron é dissolvida em um solvente apropriado, talcomo tolueno, e misturada com o adesivo selecionado. O miristato de iso-propila é então adicionado à mistura e os teores são misturados até que umasolução homogênea seja obtida.
A solução homogênea é revestida na superfície siliconizada doforro de desprendimento de poliéster na espessura desejada. O forro dedesprendimento revestido é então passado através de um forno de secagematé que os solventes sejam evaporados. O segundo forro de desprendimentorevestido com adesivo é removido do forno e é então laminado com a cama-da de reforço de poliéster. O laminado de múltiplas camadas é cortado porpuncionamento de unidades do tamanho e geometria desejados para libera-ção da dose diária desejada, ou ele pode ser enrolado em rolos para arma-zenamento ou transporte para outro local. O laminado enrolado pode entãoser desenrolado e cortado por punção das unidades no tamanho e geometriadesejados. Essas unidades puncionadas são então colocadas em bolsasindividuais e lacradas para uso posterior como esparadrapos.
Dados de Irritação
A Formulação A foi testada em um teste de irritação com coe-lhos, um teste de sensibilização em porquinhos- da- guiné, um teste toxico-cinético em cães e um teste de irritação em seres humanos, e verificou-seser não-irritante e não-tóxica.
Exemplo 2: Teste do Escoamento de Granisetron a partir do Dispositivo deFornecimento Transdérmico
Procedimento
Pele de cadáver humano separada por calor foi cortada no ta-manho desejado e montada em uma célula de difusão Franz. O forro dedesprendimento foi removido de um esparadrapo feito de acordo com aFormulação B conforme descrito no EXEMPLO 1 acima. O esparadrapo foicolocado na pele e o esparadrapo e a pele foram grudados um no outro. Asolução do receptor foi adicionada na célula de difusão e o conjunto foi man-tido a 32°C. Alíquotas da solução do receptor foram tiradas em pontos tem-porais periódicos (24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, e 120 horas). Aconcentração de granisetron na solução receptora foi medida em cada pon-to, e a taxa de escoamento dos exemplos A e B foi calculada. O dado resul-tante é ilustrado na Figura 1. Liberação cumulativa de granisetron no tempoindicado foi igualmente calculada a partir da concentração de granisetron nasolução receptora em cada ponto do tempo e é ilustrada na Figura 2.
Exemplo 3: Estabilidade de granisetron nos exemplos ilustrativos
Tabela 2
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Esparadrapos foram preparados de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 1 acima empregando as formulações mostradas na Ta-bela 2. Os esparadrapos foram então testados quanto a estabilidade de gra-nisetron empregando-se o método descrito acima.
Amostras dos esparadrapos foram armazenadas a 50°C por até2 meses. A estabilidade do produto é obtida por teste periódico do teor degranisetron e a quantidade total de impurezas empregando cromatografialíquida de alto desempenho. Os resultados são mostrados na Tabela 3 abai-xo.Tabela 3
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Os dados na Tabela 3 mostram que granisetron permanece es-tável por pelo menos 2 meses a 50°C na composição do exemplo da inven-ção com pouca perda de potência de granisetron e baixas quantidades deimpurezas relativas às formulações no tempo inicial T0.
Exemplo 4: Amostras para teste in vivo
Esparadrapos foram preparados de acordo com o método descrito acimaempregando os ingredientes e as respectivas quantidades mostradas naTabela 4.
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O adesivo acrílico usado no Exemplo 4 foi DURO-TAK® 87-2516, disponível na National Starch and Chemical em Bridgewater, NJ.
Um estudo clínico e referência cruzada aleatória foi conduzidoem 11 indivíduos que receberam ou um esparadrapo transdérmico ou umasolução IV de granisetron. Cada 25 cm2 do esparadrapo foi formulado parafornecer 2 mg/dia de granisetron. Os esparadrapos de 25 cm2 do Exemplo 4foram aplicados à pele dos indivíduos e deixados no lugar por 96 horas,quando então eles foram removidos. Isto foi seguido por um período de la-vagem, depois do que os mesmos indivíduos receberam granisetron IV emdoses diárias únicas de 2 mg/dia Indivíduos que receberam o tratamento IVno primeiro período receberam um esparadrapo transdérmico no tratamentocom referência cruzada. Níveis de plasma sangüíneo de granisetron paratodos os indivíduos no teste foram medidos periodicamente durante 96 horasem que os esparadrapos foram utilizados e as dosagens IV foram adminis-tradas, e por mais 2 dias depois dos esparadrapos terem sido removidos e aadministração IV ter sido descontinuada.
Os resultados (Fig. 3A) indicaram que os indivíduos que recebe-ram granisetron por via IV experimentaram picos bruscos nos níveis doplasma sangüíneo de granisetron após cada dose diária ter sido administra-da e os níveis de plasma do sangue decresceram muito rapidamente. Poroutro lado, os níveis de plasma sangüíneo de granisetron nos indivíduos u-sando os esparadrapos aumentou crescentemente e atingiram um platô quefoi mantido até que os esparadrapos foram removidos após 96 horas, sendoque os níveis sangüíneos do plasma decresceram lentamente e constante-mente, permanecendo ainda na faixa terapeuticamente eficaz por mais de24 horas depois que os esparadrapos foram removidos. Com granisetron,observou-se que os níveis típicos de plasma estavam na faixa de 0,1-25ng/ml durante todo o tempo de uso, e por dois dias adicionais seguidos àremoção do esparadrapo. Portanto, o esparadrapo deste exemplo forneceuum nível de plasma no sangue em uma faixa terapeuticamente eficaz, am-bos por todo o tempo de uso do esparadrapo e por mais de 24 horas depoisdeste ter sido removido.
Publicações e referências, incluindo mas não limitadas a paten-tes e pedidos de patente, citadas neste memorial de especificação de paten-te, são anexadas aqui na sua totalidade como referência, na porção totalcitada, como se cada publicação ou referência individual fossem especifica-mente e individualmente indicadas para serem anexadas como referênciaaqui, como totalmente disposto. Qualquer pedido de patente para o qual es-tas reivindicações reivindicam prioridade também está anexado aqui da ma-neira descrita acima para publicações e referências.
Enquanto esta invenção foi descrita com ênfase em certos mo-dos de execução, será óbvio para aqueles com conhecimento comum natécnica que estas variações nos dispositivos preferidos e métodos podemser empregadas, e que pretende-se que a invenção possa ser praticada dife-rentemente do especificado aqui. Concordantemente, esta invenção incluitodas as modificações abrangidas dentro do espírito e âmbito da invenção,conforme definido pelas reivindicações abaixo.
Claims (34)
1. Método de tratamento agudo, retardado ou anticipatório daêmese por um período contínuo em um indivíduo, o método compreenden-do:a aplicação a uma porção de pele intacta ou mucosa no indiví-duo, por 24 horas ou mais, de uma composição compreendendo:i. uma quantidade antiemeticamente eficaz de um antago-nista de receptor 5-HT3;ii. uma quantidade intensificadora da permeação compre-endendo 0,5% até 15% em peso da camada de contactação com a pele; eiii. um adesivo,sendo que uma concentração de plasma do antagonista de receptor 5-HT3em uma faixa terapeuticamente eficaz é fornecida por um período de tempode um tempo inicial até 12 horas ou mais depois que a composição é remo-vida.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual 12 ou maishoras depois da remoção da composição, aplica-se a uma porção de peleintacta ou mucosa no indivíduo uma segunda composição, sendo que umaconcentração de plasma do antagonista de receptor 5-HT3 é fornecida emuma faixa terapeuticamente eficaz por um período de tempo de um tempoinicial até 12 horas ou mais depois que a referida segunda composição éremovida.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendoainda a administração de uma quantidade antiemeticamente eficaz de umcorticosteróide.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual o corticoste-róide é administrado transdermicamente.
5. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual o corticoste-róide é administrado oralmente ou por injeção.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendoainda a administração de uma quantidade antiemeticamente eficaz de umagente antiemético em uma segunda forma de dosagem.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual a serotoninaantagonista de receptor 5-HT3 é selecionada do grupo que consiste em on-dansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, hidrodolasetron, azasetron,ramosetron, lerisetron, indisetron, itasetron, palonosetron, lamosetron, allo-setron, e misturas das mesmas.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o antagonis-ta de receptor 5-HT3 é granisetron.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, compreendendoainda a administração de uma quantidade antiemeticamente eficaz de umcorticosteróide.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o intensifi-cador de permeação consiste essencialmente de 15% ou menos em peso dacamada de contactação com a pele de um éster de ácido graxo de compri-mento de cadeia acila graxa C12-C18, ou misturas das mesmas.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o intensifi-cador de permeação consiste essencialmente de 15% ou menos em peso dacamada de contactação com a pele de miristato de isopropila.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendoainda a etapa de administração ao indivíduo de um produto farmacêutico ouprocedimento que cria um risco de êmese, em coordenação com a referidaaplicação.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, no qual a referidaaplicação ocorre antes da referida administração que cria risco da referidaêmese.
14. Composição para administração transdérmica de um antie-mético compreendendo:uma composição de contactação com a pele compreendendo:i. uma quantidade antiemeticamente eficaz de um antago-nista de receptor 5-HT3;ii. quantidade intensificadora de permeação de intensifica-dor de permeação compreendendo 0,5% até 15% em peso da camada decontactação com a pele; eiii. um adesivo,no qual, quando aplicada a uma porção de pele intacta em um indivíduo por-24 horas e depois removida, a composição fornece ao indivíduo uma con-centração de plasma do antagonista de receptor 5-HT3 em uma faixa tera-peuticamente eficaz variando do período de tempo de um tempo inicial até-12 horas ou mais depois da composição ser removida.
15. Dispositivo transdérmico para prevenção, melhoramento outratamento da náusea e vômito em um indivíduo, que compreende um espa-radrapo compreendendo:a. uma camada de suporte; eb. uma camada de contactação com a pele compreendendo:i. uma quantidade antiemeticamente eficaz de um antago-nista de receptor 5-HT3;ii. uma quantidade intensificadora de permeação compre-endendo 0,5% até 15% em peso da camada de contactação com a pele; eiii. um adesivo,sendo que, quando aplicado a uma porção da pele intacta em um indivíduopor 24 horas e depois removido, o dispositivo fornece ao indivíduo uma con-centração de plasma do antagonista de receptor 5-HT3 em uma faixa tera-peuticamente eficaz por um período de tempo de um tempo inicial até 12horas ou mais depois da composição ser removida.
16. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual,quando aplicado a uma porção de pele intacta em um indivíduo por 48 horase depois removido, o dispositivo fornece ao indivíduo uma concentração deplasma do antagonista de receptor 5-HT3 em uma faixa terapeuticamenteeficaz por um período de tempo de um tempo inicial até 12 horas ou maisdepois do dispositivo ter sido removido.
17. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual quan-do aplicado a uma porção de pele intacta em um indivíduo por 72 horas edepois removido, o dispositivo fornece ao indivíduo uma concentração deplasma do antagonista de receptor 5-HT3 em uma faixa terapeuticamenteeficaz por um período de tempo de um tempo inicial até 12 horas ou maisdepois que o dispositivo é removido.
18. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual quan-do aplicado a uma porção de pele intacta em um indivíduo por 96 horas edepois removido, o dispositivo fornece ao indivíduo uma concentração deplasma do antagonista de receptor 5-HT3 em uma faixa terapeuticamenteeficaz por um período de tempo de um tempo inicial até 12 horas ou maisdepois que o dispositivo é removido.
19. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual o an-tagonista de receptor 5-HT3 está na forma de uma base livre.
20. Kit compreendendo o dispositivo como definido na reivindi-cação 15, e uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade antie-meticamente eficaz de um corticosteróide.
21. Kit de acordo com a reivindicação 20, no qual a forma dedosagem é para administração oral ou injeção do corticosteróide.
22. Kit de acordo com a reivindicação 20, no qual a forma dedosagem é para administração transdérmica do corticosteróide.
23. Kit compreendendo o dispositivo como definido na reivindi-cação 15, e uma forma de dosagem compreendendo o(s) agente(s) antiemé-tico(s) nas formas adaptadas para administração oral ou injeção.
24. Kit de acordo com a reivindicação 23, no qual o agente daforma de dosagem é um antagonista de receptor 5-HT3, canabinóide, anta-gonista de receptor NK1, antagonista de dopamina, corticosteróide, ou mis-turas das mesmas.
25. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual o an-tagonista de receptor 5-HT3 é selecionado do grupo que consiste em ondan-setron, granisetron, tropisetron, dolasetron, hidrodolasetron, azasetron, ra-mosetron, lerisetron, indisetron, itasetron, palonosetron, lamosetron, allose-tron, e misturas das mesmas.
26. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual o an-tagonista de receptor 5-HT3 é granisetron.
27. Dispositivo de acordo com a reivindicação 26, no qual umaquantidade antiemeticamente eficaz de granisetron compreende entre 0,1%e 15% em peso da camada de contactação com a pele.
28. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual o in-tensificador da permeação consiste essencialmente de 15% ou menos empeso da camada de contactação com a pele de um éster de ácido graxo deacila graxa com comprimento de cadeia C12-C18, ou misturas das mesmas.
29. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual o in-tensificador da permeação consiste essencialmente de 15% ou menos empeso da camada de contactação com a pele de miristato de isopropila.
30. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, compreen-dendo ainda o empacotamento do presente rótulo descrevendo a aplicaçãodo dispositivo a um indivíduo juntamente com um ou ambos (a) administra-ção ao indivíduo de um produto farmacêutico que cria um risco de êmese ou(b) implementação no indivíduo de um procedimento cirúrgico ou outro pro-cedimento médico que cria um risco de êmese.
31. Dispositivo de acordo com a reivindicação 30, no qual a rotu-lação descreve a aplicação ao dispositivo por 30 minutos ou mais antes daadministração ou implementação.
32. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual o dis-positivo, quando aplicado a uma porção da pele do cadáver humano por 168horas ou mais, fornece uma taxa de escoamento entre 1 e 25 |Lig/cm2/h, ataxa de escoamento permanecendo entre 1 e 25 ^ig/cm2/h por 168 horas oumais.
33. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual o dis-positivo, quando aplicado a uma porção de pele intacta em um indivíduo por-168 horas, fornece entre 10 e 10.000 jig/dia do antagonista de receptor 5-HT3 para o indivíduo para cada dia após um período inicial.
34. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, no qual o dis-positivo quando aplicado a uma porção da pele intacta em um indivíduo porum período de 24 horas até 144 horas e depois removido, fornece entre 10 e-10.000 |xg/dia do antagonista de receptor 5-HT3 para o indivíduo, a cada diaapós um período inicial, até 12 horas após a remoção.
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