BRPI0615775A2 - derivado de diamina oticamente ativo e processo para a produção do mesmo - Google Patents

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BRPI0615775A2
BRPI0615775A2 BRPI0615775-0A BRPI0615775A BRPI0615775A2 BR PI0615775 A2 BRPI0615775 A2 BR PI0615775A2 BR PI0615775 A BRPI0615775 A BR PI0615775A BR PI0615775 A2 BRPI0615775 A2 BR PI0615775A2
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alkyl
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Koji Sato
Kotaro Kawanami
Tsutomu Yagi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

DERIVADO DE DIANINA OTICAMENTE ATIVO E PROCESSO PARA A PRODUçãO DO MESMO. A presente invenção se refere a um processo para a produção de um intermediário de um composto que apresenta um efeito de inibição do fator Xa de coagulação sanguínea ativado e, portanto, é útil na prevenção e como remédio para doenças trombóticas. Ou seja, um processo para a produção de um intermediário representado pelo esquema de reação a seguir.

Description

"DERIVADO DE DIAMINA OTICAMENTE ATIVO E PROCESSOPARA A PRODUÇÃO DO MESMO"
Campo Técnico
A presente invenção se refere a um processo paraprodução de intermediários de um composto o qual exibe umaação inibitória de fator Xa de coagulação sangüínea ativadoe os quais são agentes preventivos e terapêuticos úteis paradoenças trombóticas.
Técnica Antecedente
Conforme divulgado, por exemplo, no Documento dePatente 1, o Composto (VI-I) mencionado aqui abaixo é umintermediário importante na produção de um composto o qualexibe uma ação inibitória de fator X de coagulação sangüíneaativado e o qual é um agente preventivo e terapêutico útilpara doenças trombóticas. No processo para produção deComposto (VI-I) conforme divulgado aqui, azida de sódioaltamente tóxica é usada em uma etapa de produção deComposto (II) a partir de Composto (I) e a azida formadadeve ser submetida à hidrogenólise. Assim, esse processo édesvantajoso na produção em escala industrial. Uma vez que oprocesso emprega diclorometano como um solvente na produçãode Composto (IV), ele não é considerado um processo deprodução ambientalmente amigável do ponto de vista da assimdenominada química verde. Além disso, o processo requer umaunidade de produção a qual permite um processo comtemperatura ultra-baixa (-30 0C a -78 °C) e éindustrialmente desvantajoso. Além d isso, o rendimento deprodução de Composto (VI) é consideravelmente baixo (cercade 30% a 40%) nesse processo e o rendimento deve serintensificado do ponto de vista industrial. Para produção deComposto (VI-I), hidrogenólise sob condições de hidrogêniopressurizado deve ser realizada, requerendo um aparelho depressão passível de fechamento, tal como uma autoclave.
Documento de Patente 1: Publicação de PatenteInternacional WOOl/74774, panfleto
Divulgação da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos Pela Invenção
Um objetivo da presente invenção é resolver osproblemas envolvidos no processo divulgado na Publicação dePatente Internacional WOOl/74774, desse modo, proporcionandoum processo industrial para a produção de Composto (VI-I).
Meios para Resolver os Problemas
Os presentes inventores realizaram estudosextensivos e descobriram que tratamento de Composto (I) comamônia aquosa ou uma substância similar em um solventeresulta em ataque nucleofílico regio-especifico de amina eque o Composto (II) é produzido através de proteção da aminacom dicarbonato de dialquila. Os inventores tambémdescobriram que tratamento de Composto (II) com composto(III) em um solvente na presença de uma base proporcionaeficazmente Composto (IV), o qual obtém com sucesso umprocesso de produção ambientalmente amigável do ponto devista de química verde. Os inventores ainda descobriram queComposto (V) pode ser produzido em alto rendimento e altaseletividade através de tratamento com uma azida em umsolvente. Os inventores ainda descobriram que redução deComposto (V) se processa através de hidrogenólise sobcondições de pressão normal na presença de uma fonte dehidrogênio e um catalisador metálico, pelo que Composto (VI-I) pode ser eficazmente produzido de uma maneira simples pormeio de um reator convencional.
Conseqüentemente, a presente invenção proporcionaum processo para produção de um composto representado pelafórmula (II):
<formula>formula see original document page 4</formula>
(em que Y representa -COR, em que R representa um grupoalcóxi Ci-c8r um grupo arilóxi C6-ci4? um grupo alquenilóxi C2-C8f um grupo aralquilóxi C7-C26 ou um grupo di(alquila Ci-c6)amino; e R1 representa um grupo alcóxicarbonila C2-C7) r oqual compreende tratamento de um composto representado pelafórmula (I) :
<formula>formula see original document page 4</formula>
(em que Y tem o mesmo significado conforme definido acima)em um solvente com amônia aquosa ou uma solução de amônia emálcool Ci-c4 e, subseqüentemente, com um dicarbonato dedi(alquila C1-C6) ·
A presente invenção também proporciona um processopara produção de um composto representado pela fórmula (IV):<formula>formula see original document page 5</formula>
(em que Y e R1 têm os mesmos significados conforme definidoacima e R2 representa um grupo alquila Ci_C6f um grupohalogenoalquila Ci_C6 ou um grupo fenila o qual pode ter umátomo de halogênio, um grupo alquila Cx-C6, um grupohalogenoalquila Ci-C6/ um grupo alcóxi Ci_C6, um grupo nitro,um grupo carbamoila ou um grupo ciano), o qual compreendereação de um composto representado pela fórmula (II):
<formula>formula see original document page 5</formula>
(em que Y e R1 têm os mesmos significados conforme definidoacima) com um composto R2SO2X (III) (em que R2 tem o mesmosignificado conforme definido acima e X representa um átomode halogênio) em um solvente na presença de uma base.
A presente invenção também proporciona um processopara produção de um composto representado pela fórmula (V):
<formula>formula see original document page 5</formula>
(em que Y e R1 têm os mesmos significados conforme definidoacima), o qual compreende tratamento de um compostorepresentado pela fórmula (IV):<formula>formula see original document page 6</formula
(em que Υ, R1 e R2 têm os mesmos significados conformedefinido acima) com uma azida em um solvente na presença ouausência de um catalisador de transferência de fase.
A presente invenção também proporciona um processopara produção de um composto representado pela fórmula (VI-I):
<formula>formula see original document page 6</formula
(em que R1 tem o mesmo significado conforme definido acima eR3 representa um grupo di(alquila Ci-C6') carbamoíla ou um grupooxadiazolila) ou um sal do mesmo, o qual compreende sujeiçãode um composto representado pela fórmula (V-I):
<formula>formula see original document page 6</formula
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definidoacima) à hidrogenólise em um solvente na presença de umcatalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
A presente invenção também proporciona um processopara produção de um composto representado pela fórmula (VI-II) :
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
(em que R4 representa um grupo alcóxi C1-C8, um grupo arilóxiC6-c14/ um grupo C2-C8 alquenilóxi ou um grupo Aralquilóxi C7-C26 e R1 tem o mesmo significado conforme definido acima) ouum sal do mesmo, o qual compreende sujeição de um compostorepresentado pela fórmula (V-II):
<formula>formula see original document page 7</formula>
(em que R1 e R4 têm os mesmos significados conforme definidoacima) à hidrogenólise em um solvente na presença de umcatalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
A presente invenção também proporciona um processopara produção de um composto representado pela fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 7</formula>
(em que R1 e R4 têm os mesmos significados conforme definidoacima), o qual compreende tratamento de um compostorepresentado pela fórmula (VI-II):<formula>formula see original document page 8</formula>
(em que R1 e R4 têm os mesmos significados conforme definidoacima) ou um sal do mesmo com um haleto debenzilóxicarbonila em um solvente na presença de uma base.
A presente invenção também proporciona um processopara produção de um composto representado pela fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 8</formula>
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definidoacima), o qual compreende tratamento de um compostorepresentado pela fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 8</formula>
(em que R1 e R4 têm os mesmos significados conforme definidoacima) com uma base e, subseqüentemente, (1) condensação doproduto resultante com uma di(alquila Ci-Cô) amina; (2)condensação do produto resultante com hidrazina para formaruma carboidrazida, transformação da carboidrazida a umequivalente de acila correspondente através de uso de umagente de acilação na presença ou ausência de um ácido etratamento do equivalente de acila na presença ou ausênciade um agente de desidratação; ou (3) condensação do produtoresultante com amônia para formar uma carbamida, tratamentoda carbamida com um agente de desidratação para formar umderivado de nitrilo, tratamento do derivado de nitrilo comhidroxilamina para formar uma amidoxima e tratamento daamidoxima com um agente.de acilação na presença ou ausênciade um agente de desidratação ou um ácido.
A presente invenção também proporciona um processopara produção de um composto representado pela fórmula (VI-I):
<formula>formula see original document page 9</formula
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definidoacima) ou um sal do mesmo, o qual compreende sujeição de umcomposto representado pela fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 9</formula(em que R e R3 têm os mesmos significados conforme definidoacima) à hidrogenólise em um solvente na presença de umcatalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
A presente invenção proporciona um compostorepresentado pela fórmula (I'):
<formula>formula see original document page 10</formula>
(em que R3 tem o mesmo significado conforme definido acima).
A presente invenção proporciona um compostorepresentado pela fórmula (II'):<formula>formula see original document page 10</formula>
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definidoacima).
A presente invenção proporciona um compostorepresentado pela fórmula (IV'):
<formula>formula see original document page 10</formula>
(em que R1 a R3 têm os mesmos significados conforme definidoacima).
A presente invenção proporciona um compostorepresentado pela fórmula (V'):
<formula>formula see original document page 11</formula>
(em que R1 e R3 têm os mesmos significados conforme definidoacima).
Efeitos da Invenção
De acordo com a presente invenção, { (1R,2S,5S)-2-amino-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}carbamato de t-butila pode ser produzido em alto rendimento e altaseletividade. O processo de produção da presente invençãorealiza a redução da quantidade de um reagente tóxico,quando comparado com o processo divulgado na Publicação dePatente Internacional WO0l/74774 e não emprega um solventebaseado em halogênio. Assim, o processo da invençãointensifica o rendimento de produção e é industrialmenteaplicável. Portanto, o processo da presente invenção é umprocesso industrialmente útil para a produção de {(1R,2S,5S)-2-amino-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} carbamatode t-butila, o qual é um material de iniciação para umcomposto o qual exibe uma ação inibitória de fator X decoagulação sangüínea ativado e o qual é um agente preventivoe terapêutico útil para doenças trombóticas.
Melhores Modos para Realização da Invenção
As etapas incluídas no processo de produção dapresente invenção são mostradas no esquema a seguir. Essasetapas serão aqui depois descritas em detalhes,
<formula>formula see original document page 12</formula>
No esquema acima, Y representa -COR (em que Rrepresenta um grupo alcóxi C1-C8 um grupo arilóxi Cç-cn, umgrupo alqueriilóxi C2-c8/ um grupo aralquilóxi C7-C26 ou umgrupo di(alquila C1-C6) amino) ; R1 representa um grupoalcóxicarbonila C2-C1,- R2 representa um grupo alquila C1-c6,um grupo halogenoalquila Gi-C6 ou um grupo fenila tendo, comoum substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alquilaC1-C6, um grupo halogenoalquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, umgrupo nitro, um grupo carbamoila ou um grupo ciano; R3representa um grupo di(alquila C1-C6)carbamoila ou um grupooxadiazolila; R4 representa um grupo alcóxi C1-C8, um grupoarilóxi C6-c14, um grupo alquenilóxi C2-Cg ou um grupoaralquilóxi C7-C26; e X representa um átomo de halogênio.
Os substituintes mencionados nas etapas de reaçãoserão descritos a seguir.
Y representa-COR e R é um grupo alcóxi C1-C8linear, ramificado ou cíclico, tal como um grupo metóxi, umgrupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi ou umgrupo ciclopropilóxi; um grupo Arilóxi C6-C14, tal como umgrupo fenóxi ou um grupo naftóxi; um grupo alquenilóxi C2-C8linear ou ramificado, tal como um grupo vinilóxi, um grupoalilóxi ou um grupo propenilóxi, um grupo aralquilóxi C7-C26(por exemplo, benzilóxi) no qual um grupo alcóxi C1-C12 ésubstituído por um grupo arila C6-C14; ou um grupo di(alquilaC1-C6)amino (por exemplo, etilmetilamino ou dimetilamino) noqual um grupo amino é substituído por grupos alquila C1-C6lineares, ramificados ou cíclicos, os quais são idênticos oudiferentes uns dos outros.
Exemplos do grupo alquila C1-6 linear, ramificadoou cíclico incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila e isoexila.
Na presente invenção, R é, de preferência, umgrupo alcóxi C1-C8 ou um grupo di (alquila C1-C6) amino. 0 grupoalcóxi é, de preferência, um grupo alcóxi C1-6, com etóxisendo particularmente preferido. O upo di(alquila C1-C6) amino é, de preferência, um grupo di (alquila C1-C4Jamino,com dimetilamino sendo particularmente preferido.
R1 é um grupo alcóxicarbonila C2-C7 linear,ramificado ou cíclico, tal como um grupo metóxicarbonila,etóxicarbonila ou um grupo terc-butóxicarbonila. Na presenteinvenção, R1 é, de preferência, um grupo alcóxicarbonila C2-C5, com terc-butóxicarbonila sendo particularmentepreferido.
R2 é um grupo alquila Ci-C6 linear, ramificado oucíclico, conforme mencionado com relação a R; um grupohalogenoalquila Ci-C6 (por exemplo, clorometila outrifluoroetila) , no qual um grupo alquila Ci-C6 é substituídopor 1 a 3 halogênios (por exemplo, átomos de flúor, cloro,bromo ou iodo) ; ou um grupo fenila o qual pode ter um átomode halogênio, um grupo alquila Ci-C6, um grupohalogenoalquila Ci-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo nitro,um grupo carbamoíla ou um grupo ciano. Na presente invenção,R2 é, de preferência, um grupo Ci-C6 alquila, com metilasendo particularmente preferido.
R3 é um grupo di (alquila Ci-C6) carbamoíla ou umgrupo oxadiazolila. Os grupos alquila Ci-C6 representados porR3 podem ser os mesmos grupos conforme mencionado em relaçãoa R e podem ser idênticos ou diferentes uns dos outros. Napresente invenção, quando R3 é um grupo oxadiazolila, umgrupo 1,3,4-oxadiazol-2-ila ou um grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ila é preferido, com 1,3,4-oxadiazol-2-ila sendoparticularmente preferido. Quando R3 é um grupo di(Ci-C6alquila)carbamoíla, um grupo di(alquila Ci-C4Jamino épreferido, com dimetilamino sendo particularmente preferido.
R4 é um grupo alcóxi C1-C8, um grupo arilóxi C6-C14,um grupo alquenilóxi C2-Cg ou um grupo aralquilóxi C7-C26, osquais são os mesmos conforme mencionado em relação a R. Napresente invenção, R4 é, de preferência, um grupo alcóxi Ci-Cs, mais pref erivelmente um grupo alcóxi C1-C6, com etóxisendo particularmente preferido.
X é um átomo de halogênio. Na presente invenção, Xé, de preferência, um átomo de cloro, um átomo de bromo ouum átomo de iodo, com cloro sendo particularmente preferido.
Aqui depois, as etapas incluídas no processo deprodução de acordo com a presente invenção serão descritasem detalhes.
<Etapa (a)>
Na Etapa (a), Composto (II) é produzido. Composto(II) pode ser produzido através de tratamento de Composto(I) em um solvente com amônia aquosa ou uma solução deamônia em álcool Ci-C4 e, subseqüentemente, com umdicarbonato de di (alquila Ci-Ce) .
Uma variedade de solventes pode ser empregada. Porexemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico,solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréiacíclica e solvente de halo-hidrocarboneto podem serempregados. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluemn-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos dosolvente alcoólico incluem álcoois C1-C4, tais como metanol,etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol.Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éterdiisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE),tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico,dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amidaincluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréiacíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU).
Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluemclorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDO).Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido dedimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetatode (C1-C4 alquila) , tais como acetato de etila e acetona,podem ser usados. Os referidos solventes podem ser usadossozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, solventes de C1-C4álcool, tais como metanol, etanol,. propanol, isopropanol(IPA), n-butanol e t-butanol, são preferidos, com etanolsendo particularmente preferido.
Dentre a amônia aquosa e uma solução de amônia emálcool C1-C4 empregada no tratamento, a solução de amônia emálcool C1-C4 pode ser preparada através de introdução deamônia em álcool C1-C4. Alternativamente, um produtocomercial do mesmo também pode ser empregado.
A temperatura de reação, a qual varia de acordocom o tipo do solvente empregado, é -78 °C ao ponto deebulição do solvente, de preferência a temperatura ambientea 75°C. O tempo de reação é, geralmente, 12 horas a 96horas, de preferência 24 horas a 72 horas.
Exemplos do dicarbonato de di (alquila C1-C6)empregado na Etapa (a) incluem dicarbonato de dimetila,dicarbonato de dietila, dicarbonato de diisopropila edicarbonato de di-terc-butila, com dicarbonato de di-terc-butila sendo particularmente preferido. Geralmente, odicarbonato de di(alquila Ci-C6) é, de preferência, usado emuma quantidade de 1 mol a 5 moles, particularmente depreferência 1 mol a 2 moles, com relação a 1 mol de Composto (I) .
<Etapa (b)>
Na Etapa (b), Composto (IV) é produzido. Composto(IV) pode ser produzido através de reação de Composto (II)com Composto (III) em um solvente na presença de uma base.
Uma variedade de solventes podem ser empregados.
Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico,solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréiacíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode serempregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos dosolvente alcoólico incluem C1-C4, tais como metanol, etanol,propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplosdo solvente de éter incluem éter dietílico, éterdiisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE),tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico,dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amidaincluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréiacíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU).
Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluemclorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC).Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido dedimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, 4-metil-2-pentanona (MIBK), ésteres de acetato de (alquila Ci-C4) ,tais como acetato de etila e acetona podem ser usados. Osreferidos solventes podem ser usados sozinhos ou emcombinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, solventes dehidrocarboneto, 4-metil-2-pentanona (MIBK) e ésteres deacetato de (alquila Ci-C4) são preferidos, com 4-metil-2-pentanona (MIBK) e acetato de etila sendo particularmentepreferidos.
A temperatura de reação, a qual varia de acordocom o tipo de solvente empregado, é -78 0C ao ponto deebulição do solvente, de preferência O0C a 3 O0C.Geralmente, o tempo de reação é 30 minutos a 5 horas, depreferência 1 hora a 3 horas.
A base pode ser uma base orgânica ou uma baseinorgânica. Exemplos da base a qual pode ser empregada naEtapa (b) incluem hidróxidos, carbonatos, hidrogencarbonatose alcóxidos de um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso (por exemplo, sódio, potássio, litio, magnésio oucálcio); hidretos de metal, tais como hidreto de sódio,hidreto de potássio, hidreto de litio; reagentes dealquillitio, tais como n-butillitio, metillitio ediisopropilamida de litio, aminas terciárias, tais comotrietilamina e N,N-diisopropiletilamina; e compostosheterociclicos, tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN),dimetilanilina e N-metilmorfolina. De forma a promover areação, a reação pode ser realizada na presença, porexemplo, de um sal de amônio quaternário, tal como brometode tetrabutilamônio ou cloreto de benziltrietilamônio; umiodeto de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tal comoiodeto de potássio ou iodeto de sódio; ou éter coroa.
Na presente invenção, dentre essas bases, aminasterciárias, tais como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina, são preferidas, com trietilamina sendoparticularmente preferida.
Geralmente, a base é usada em uma quantidade de0,1 mol a 15 moles, de preferência cerca de 1 mol a cerca de5 moles, com relação a 1 mol de Composto (II).
Composto (III) é, de preferência, cloreto demetano-sulfonila ou cloreto de p-tolueno-sulfonila, comcloreto de metano-sulfonila sendo particularmente preferido.
Geralmente, Composto (III) é usado em umaquantidade de 1 mol a 15 moles, de preferência cerca de 1mol a cerca de 5 moles, com relação a 1 mol de Composto (II).
<Etapa (c)>
Na Etapa (c) , Composto (V) é produzido. Composto(V) pode ser produzido através de reação de Composto (IV)com uma azida em um solvente na presença ou ausência de umcatalisador de transferência de fase.
Uma variedade de solventes pode ser empregada. Porexemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico,solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréiacíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode serempregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos dosolvente alcoólico incluem álcoois Ci-C4, tais como metanol,etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol.Exemplos do solvente de éter incluem éter dietilico, éterdiisopropilico (IPE), éter metil t-butilico (MTBE),tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentilico,dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amidaincluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréiacíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(IH)-pirimidinona (DMPU).
Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluemclorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDO).Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido dedimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetatode (C1-C4 alquila) , tais como acetato de etila e acetonapodem ser usados. Os referidos solventes podem ser usadossozinhos ou em ,combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, solvente de amidas,tais como N-metil-2-pirrolidona (NMP) e dimetilacetamida(DMAc); solvente de uréia cíclicas, tais como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), sulfóxido de dimetila e acetato deetila são preferidos, com solvente de amidas, tais como N- metil-2-pirrolidona (NMP) e dimetilacetamida (DMAc), sendoparticularmente preferidos.
A temperatura de reação, a qual varia de acordocom o tipo de solvente empregado, é -78 0C ao ponto deebulição do solvente, de preferência 50° a 90°C. Geralmente,o tempo de reação é 24 horas a 96 horas, de preferência 60horas a 75 horas.
Exemplos do catalisador de transferência de faseincluem sais de amônio quaternário, tais como cloreto detetrametilamônio, cloreto de tetraetilamônio, brometo detetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, iodeto detetrabutilamônio, sulfato de tetrabutilamônio e cloreto detr-ioctilmetilamônio, sais de fosfônio quaternário, tal comocloreto de tetrabutilfosfônio; compostos de piridinio, taiscomo cloreto de dodecilpiridinio; e éter coroa. Dosreferidos, cloreto de trioctilmetilamônio, cloreto detetrabutilamônio, cloreto de tetraexilamônio, cloreto detetrametilaralcônio, cloreto de tetraetilamônio e cloreto dedodecilpiridinio são preferidos, com cloreto detetrabutilamônio e cloreto de dodecilpiridinio sendoparticularmente preferidos. Geralmente, o catalisador éusado em uma quantidade de 0,05 a 3 moles, de preferência0,1 a 0,5 moles, com relação a 1 mol de Composto (IV).
Exemplos da azida incluem azidas de metal alcalino(por exemplo, sódio ou potássio); azidas de metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e azidas de amônioquaternário (por exemplo, tetrabutilamônio). -Dessas, azidasde metal alcalino e azidas de amônio quaternário sãopreferidas, com azida de sódio sendo particularmentepreferida. Geralmente, a azida é usada em uma quantidade de1 mol a 10 moles, de preferência 1 mol a 3 moles, comrelação a 1 mol de Composto (IV).<Etapa (d) >
Na Etapa (d), Composto (VI-I) é produzido.Composto (VI-I) pode ser produzido através de sujeição deComposto (V-I) à hidrogenólise em um solvente na presença deum catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
Uma variedade de solventes pode ser empregada. Porexemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico,solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréiacíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode serempregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos dosolvente alcoólico incluem Ci-C4 álcoois, tais como metanol,etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol.
Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éterdiisopropílico (IPE), éter metil t-butilico (MTBE),tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico,dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amidaincluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréiacíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(IH)-pirimidinona (DMPU).
Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluemclorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC).Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido dedimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetatode (C1-C4 alquila), tais como acetato de etila e acetonapodem ser usados. Os referidos solventes podem ser usadossozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.Dentre os referidos solventes, solventesalcoólicos Ci-C4, tais como metanol, etanol, propanol,isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol são preferidos, commetanol e etanol sendo particularmente preferido.
A temperatura de reação, a qual varia de acordocom o tipo de solvente empregado, é -78 0C ao ponto deebulição do solvente, de preferência temperatura ambiente a70 °C.
Exemplos da fonte de hidrogênio empregada na Etapa(d) de produção incluem hidrazina, hidrazina hidrate, ácidofórmico, sais de formato, tais como formato de sódio eformato de amônio, cicloexeno e tetraidronaftaleno. Dosreferidos, ácido fórmico e sais de formato são preferidos,com formato de amônio sendo particularmente preferido.Formato de amônio pode ser usado em uma quantidade de cercade 5. a cerca de 10 moles com relação a 1 mol de Composto (V-I) ·
O catalisador o qual pode ser empregado na Etapa(d) pode ser um catalisador metálico o qual é, geralmente,empregado em tal hidrogenólise. Exemplos incluem paládio-Carbono, níquel de Raney e cobalto de Raney, com paládio-Carbono sendo preferido.
Composto (VI-I) pode formar um sal com um ácido. 0ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Exemplosincluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico eácido sulfúrico; ácidos carboxilicos, tais como ácidofórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácidofumárico, ácido malônico, ácido benzóico e ácido málico; eácidos sulfônicos, tais como ácido tosilico. Dos referidos,ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico e ácidotosilico são preferidos, com ácido oxálico sendoparticularmente preferido.
Uma variedade de solventes pode ser empregada naformação do sal com um ácido. Por exemplo, solvente dehidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter,solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente dehalo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solventede hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno,tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem Ci-C4 álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol(IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éterincluem éter dietílico, éter diisopropiIico (IPE), étermetil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metilciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos dosolvente de amida incluem dimetilformamida (DMF),dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP).Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(IH) -pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e1,2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidossolventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano,acetonitrila, ésteres de acetato de (Cx-C6 alquila) e acetonapodem ser usados. Os referidos solventes podem ser usadossozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, acetonitrila eacetato de etila são preferidos, com acetonitrila sendoparticularmente preferido.
A temperatura de formação de sal, a qual varia deacordo com o tipo de solvente empregado, é -780C ao ponto deebulição do solvente, de preferência IO0C a 50°C.
O ácido pode ser usado em uma quantidade de cercade 1 mol a cerca de 3 moles com relação a 1 mol de Composto(VI-I).
<Etapa (e)>
Na Etapa (e), Composto (VI-II) é produzido.
Composto (VI-II) pode ser produzido através de sujeição decomposto (V-II) à hidrogenólise em um solvente, na presençade um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
Uma variedade de solventes pode ser empregada. Porexemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico,solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréiacíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode serempregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos dosolvente alcoólico incluem álcoois Ci-C4, tais como metanol,etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol.
Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éterdiisopropílico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE),tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico,dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amidaincluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréiacíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU).
Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluemclorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC) .Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido dedimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetatode (C1-C4 alquila), tais como acetato de etila e acetonapodem ser usados. Os referidos solventes podem ser usadossozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, solventes C1-C4alcoólicos, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol(IPA), n-butanol e t-butanol são preferidos, com etanolsendo particularmente preferido.
A temperatura de reação, a qual varia de acordocom o tipo de solvente empregado, é -78 °C ao ponto deebulição do solvente, de preferência temperatura ambiente a70 °C.
Exemplos da fonte de hidrogênio empregado na Etapa(e) de produção incluem hidrazina, hidrato de hidrazina,ácido fórmico, sais de formato, tais como formato de sódio eformato de amônio, cicloexeno e tetraidronaftaleno. Dosreferidos, ácido fórmico e sais de formato são preferidos,com formato de amônio sendo particularmente preferido.Formato de amônio pode ser usado em uma quantidade de cercade 5 a cerca de 10 moles com relação a 1 mol de Composto (V-I) .
O catalisador o qual pode ser empregado na Etapa(e) pode ser um catalisador metálico o qual é, geralmente,empregado em tal hidrogenólise. Exemplos incluem paládio-Carbono, níquel de Raney e cobalto de Raney, com paládio-Carbono sendo preferido.
Composto (VI-II) pode formar um sal com um ácido.0 ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Exemplosincluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico eácido sulfúrico; ácidos carboxílicos, tais como ácidofórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácidofumárico, ácido malônico, ácido benzóico e ácido málico; eácidos sulfônicos, tais como ácido tosílico. dessas ácidomaleico, ácido fumárico, ácido oxálico e ácido tosílico sãopreferidos, com ácido oxálico sendo particularmentepreferido.
Uma variedade de solventes pode ser empregada naformação do sal com um ácido. Por exemplo, solvente dehidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter,solvente de amida, solvente de uréia cíclica e solvente dehalo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solventede hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno,tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem Ci-C4 álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol(IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éterincluem éter dietílico, éter diisopropíIico (IPE), étermetil t-butílico (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter metilciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos dosolvente de amida incluem dimetilformamida (DMF),dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP).Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(IH)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e1,2-dicloroetano (EDO). Outros que não os referidossolventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano,acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila Ci-C4) eacetona podem ser usados. Os referidos solventes podem serusados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, acetonitrila eacetato de etila são preferidos, com acetato de etila sendoparticularmente preferido.
A temperatura de formação de sal, a qual varia deacordo com o tipo de solvente empregado, é -78 0C ao ponto deebulição do solvente, de preferência 10°C a 50°C.
O ácido pode ser usado em uma quantidade de cerca de1 a cerca de 3 moles com relação a 1 mol de Composto (VI-II) .<Etapa (f)>
Na Etapa (f), Composto (VII) é produzido. Composto(VII) pode ser produzido através de tratamento de Composto(VI-II) ou um sal do mesmo com haleto de benzilóxicarbonilaem um solvente na presença de uma base.
Uma variedade de solventes podem ser empregados.Por exemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico,solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréiaciclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode serempregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos dosolvente alcoólico incluem álcoois C1-C4, tais como metanol,etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol.Exemplos do solvente de éter incluem éter dietilico, éterdiisopropíIico (IPE), éter metil t-butilico (MTBE),tetraidrofurano (THF), étèr metil ciclopentilico,dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amidaincluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréiacíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(IH)-pirimidinona (DMPU).
Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluemclorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC).Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido dedimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetatode (C1-C4 alquila) , tais como acetato de etila e acetonapodem ser usados. Os refexidos solventes podem ser usadossozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, solventes de álcoolC1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol(IPA), n-butanol e t-butanol; tetraidrofurano; e acetato deetila são preferidos, com tetraidrofurano e acetato de etilasendo particularmente preferidos.
A temperatura de reação, a qual varia de acordocom o tipo de solvente empregado, é -78 0C ao ponto deebulição do solvente, de preferência O0C a temperaturaambiente.O tempo de reação é 15 minutos a 24 horas, depreferência 30 minutos a 3 horas.
A base pode ser uma base orgânica ou uma baseinorgânica. Exemplos da base a qual pode ser empregada naEtapa (f) incluem hidróxidos, carbonatos, hidrogencarbonatose alcóxidos de um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso (por exemplo, sódio, potássio, litio, magnésio oucálcio); hidretos de metal, tais como hidreto de sódio,hidreto de potássio, hidreto de litio; reagentes dealquillitio, tais como n-butillitio, metillitio ediisopropilamida de litio; aminas terciárias, tais comotrietilamina e N,N-diisopropiletilamina; e compostosheterociclicos, tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN),dimetilanilina e N-metilmorfolina.
Dentre essas bases, metal alcalino ou metalalcalino terroso hidrogencarbonatos (por exemplo, sódiohidrogencarbonato) , metal alcalino ou metal alcalino terrosocarbonatos (por exemplo, potássio carbonato) e metalalcalino ou metal alcalino terroso hidróxidos (por exemplo,hidróxido de potássio), são preferidos. Essas bases podemser usadas na forma de solução aquosa.
Geralmente, a base é usada em uma quantidade de 1mol a 30 moles, de preferência cerca de 1 mol a cerca de 5moles, com relação a 1 mol de Composto (VI-II) ou um sal domesmo.
0 haleto de benzilóxicarbonila é, de preferência,cloreto de benzilóxicarbonila. Geralmente, haleto debenzilóxicarbonila é, de preferência, usado em umaquantidade de 1 mol a 10 moles, particularmente depreferência 1 mol a 2 moles, com relação a 1 mol de Composto(VI-II) ou um sal do mesmo.
<Etapa · (g) >
Na Etapa (g) , Composto (VIII) é produzido.Composto (VIII) pode ser produzido através de tratamento deComposto (VII) com uma base . em um solvente e,subseqüentemente, (1) condensação do produto resultante comuma di(alquila Ci-C6) amina; (2) condensação do produtoresultante com hidrazina para formar uma carboidrazida,transformação da carboidrazida a um equivalente de acilacorrespondente através de uso de um agente de acilação napresença ou ausência de um ácido e tratamento do equivalentede acila na presença ou ausência de um agente dedesidratação; ou (3) condensação do produto resultante comamônia para formar uma carbamida, tratamento da carbamidacom um agente de desidratação para formar um derivado denitrilo, tratamento do derivado com hidroxilamina paraformar uma amidoxima e tratamento da amidoxima com um agentede acilação na presença ou ausência de um agente dedesidratação ou um ácido.
Uma variedade de solventes pode ser empregada nacondensação com dimetilamina, hidrazina ou amônia. Porexemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico,solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréiacíclica e solvente de halo-hidrocarboneto pode serempregado. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos dosolvente alcoólico incluem álcoois Ci-C4, tais como metanol,etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol.Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éterdiisopropíIico (IPE), éter metil t-butílico (MTBE),tetraidrofurano (THF), éter metil ciclopentílico,dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amidaincluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Exemplos do solvente de uréiacíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2ClH)-pirimidinona (DMPU).Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluemclorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC).Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido dedimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetatode (alquila C1-C4) , tais como acetato de etila e acetonapodem ser usados. Os referidos solventes podem ser usadossozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, solventes de álcoolCi-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol(IPA), n-butanol e t-butanol; solvente de amidas, tais comodimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP); e acetonitrila são preferidos, comisopropanol e dimetilacetamida sendo particularmentepreferidos.
Na transformação da carboidrazida ao equivalentede acila, uma variedade de solventes podem ser empregados.Exemplos dos solventes incluem solventes de hidrocarboneto,solventes alcoólicos, solventes de éter, solvente de amidas,solventes de uréia cíclica e solventes de halo-hidrocarboneto conforme descrito acima. Outros que não osreferidos solventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO),sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila Ci-C4), tais como acetato de etila e acetona podem ser usados.Os referidos solventes podem ser usados sozinhos ou emcombinação de duas ou mais espécies. Nenhum solvente podeser usado.
Dentre os referidos solventes, dimetilformamida(DMF) é particularmente preferida. Uso de nenhum solventetambém é particularmente preferido.
Na transformação do equivalente de acila emoxadiazola, a transformação da carbamida ao nitrilo; ou atransformação de amidoxima em oxadiazola, uma variedade desolventes podem ser empregados. Exemplos dos solventesincluem solventes de hidrocarboneto, solventes alcoólicos,solventes de éter, solventes de amida, solventes, de uréiacíclica e solventes de halo-hidrocarboneto conforme descritoacima. Outros que não os referidos solventes, água,sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila,ésteres de acetato de (alquila C1-C4) , tais como acetato deetila e acetona podem ser usados. Os referidos solventespodem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou maisespécies. Nenhum solvente pode ser usado.
Dentre os referidos solventes, solventes dehidrocarboneto, tais como benzeno, tolueno e xileno; esolvente de amidas, tais como dimetilformamida (DMF),dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) sãopreferidos. Uso de nenhum solvente é também preferido.Tolueno, xileno e dimetilformamida (DMF) e nenhum solventesão particularmente preferidos.
Na transformação do nitrilo em amidoxima, umavariedade de solventes pode ser empregada. Exemplos dossolventes incluem solventes de hidrocarboneto, solventesalcoólicos, solventes de éter, solventes de amida, solventesde uréia cíclica e solventes de halo-hidrocarboneto conformedescrito acima. Outros que não os referidos solventes, água,5 sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila,ésteres de acetato de (alquila Ci-C4) , tais como acetato de-etila e acetona podem ser usados. Os referidos solventespodem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou maisespécies.
Dentre os referidos solventes, solventesalcoólicos Ci-C4, tais como metanol, etanol, propanol,isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol são preferidos, commetanol e etanol sendo particularmente preferidos.
Na condensação com dimetilamina, hidrazina ouamônia aquosa ou na transformação da carbamida ao nitrilo oudo nitrilo a amidoxima, a temperatura de reação, a qualvaria de acordo com o tipo de solvente empregado, é -780C aoponto de ebulição do solvente, de preferência O0C atemperatura ambiente. Na transformação da carboidrazida aoequivalente de acila, do equivalente de acila a oxadiazolaou da amidoxima a oxadiazola, a temperatura de reação, aqual varia de acordo com o tipo de solvente empregado, é -78°C ao ponto de ebulição do solvente, de preferência IOO0Cao ponto de ebulição do solvente. 0 tempo de reação é 15minutos a 48 horas, de preferência 30 minutos a 24 horas.
A base pode ser uma base orgânica ou uma baseinorgânica. Exemplos da base a qual pode ser empregada naEtapa (f) incluem hidróxidos, carbonatos, hidrogencarbonatose alcóxidos de um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso (por exemplo, sódio, potássio, litio, magnésio oucálcio); hidretos de .metal, tais como hidreto de sódio,hidreto de potássio, hidreto de litio; reagentes dealquillitio, tais como n-butillitio, metillitio ediisopropilamida de litio; aminas terciárias, tais comotrietilamina e N,N-diisopropiletilamina,- e compostosheterociclicos, tais como 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN),dimetilanilina e N-metilmorfolina.
Dentre essas bases, hidretos de metal, tal comohidreto de litio, são preferidos. Essas bases podem serusadas na forma de solução aquosa. Geralmente, a base éusada em uma quantidade de 1 mol a 10 moles, de preferênciacerca de 1 mol a cerca de 3 moles, com relação a 1 mol deComposto (VII).
Exemplos do agente de condensação incluem 1,3-dicicloexilcarbodiimida, cloroformato de isobutila, cloretode pivalila, cloreto de isovalerila, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, l-Cicloexil-3-morfolinoetilcarbodiimida, l-Cicloexil-3- (4-dietilaminocicloexil)carbodiimida, N, N' -Carbonildiimidazola,cloreto de 2-Cloro-l,3-dimetilimidazolinio e cloroformato deisobutila. Dos referidos, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, l-Cicloexil-3-morfolinoetilcarbodiimida e 1-Cicloexil-3-(4-dietilaminocicloexil)carbodiimida sãopreferidos, com hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida sendo particularmentepreferido.
Na reação de condensação, uso de um aditivo com oagente de condensação é preferido para promoção de reação eintensificação do rendimento de produção. Exemplos doaditivo incluem p-nitrofenol, hidróxi-succinimida,hidróxiftalimida, 1-hidróxibenzotriazola, 3-hidróxi-4-oxo-3, 4-diidro-l,2,3-benzotriazina, N-hidróxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida e 2-hidróxiimino-2-Cianoacetato de etila. Dosreferidos, hidróxi-succinimida e 1-hidróxi-l,2,3-benzotriazola são preferidos, com 1-hidróxibenzotriazolasendo particularmente preferida. Geralmente, o(s) aditivo(s)é usado em uma quantidade de 0,1 mol a 3 moles, depreferência cerca de 0,2 mol a cerca de 2 moles, com relaçãoa 1 mol de Composto (VII). O aditivo pode estar na forma dehidrato.
Quando hidrocloreto de dimetilamina é empregado,um aditivo básico é, de preferência, usado de modo a removero cloreto de hidrogênio formado para promover a reação. Oaditivo básico pode ser usado em combinação com o aditivomencionado acima. Exemplos do aditivo básico incluemtrietilamina, diisopropiletilamina e N-metilmorfolina.Dessas, trietilamina é particularmente preferida.
O ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico.Exemplos do ácido o qual pode ser usado incluem ácidosinorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico;ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético,ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácidomalônico, ácido benzóico e ácido málico; ácidos sulfônicos,tais como ácido tosílico; e ácidos de Lewis, tais comohaletos de um metal selecionado dentre magnésio, alumínio,silano, boro, escândio, titânio(IV), cromo(II, III ou IV),manganês, ferro(II ou III), cobalto, níquel, cobre(I ou II),zinco, gálio, germânio, ítrio, zircônio, prata, cádmio,índio, estanho(II ou IV), antimônio(III ou IV), háfnio,chumbo, bismuto, lantânio, cério e itérbio e ésteres detrifluorometano-sulfonato (triflato) dos mesmos. Dosreferidos, ácido acético, ácido tosílico, cloreto de zinco,cloreto de magnésio, cloreto de alumínio e trifluoreto deboro são preferidos, com ácido tosílico e trifluoreto deboro sendo particularmente preferidos. Os referidos ácidospodem estar na forma de hidrato e podem formar um complexocom solvente.
Exemplos do agente de acilação incluem ortoformatode metila, ortoformato de etila, ortoacetato de metila,ortoacetato de etila, ácido fórmico, dimetilformamida,dimetilformamida dimetilacetal, dimetilformamidadietilacetal, formato de acetila e anidrido acético. Dosreferidos, ortoformato de metila, ortoformato de etila,ácido fórmico e dimetilformamida são particularmentepreferidos. Geralmente, o agente de acilação é usado em umaquantidade de 1 mol a 100 moles, de preferência cerca de 1,2moles a cerca de 10 moles, com relação a 1 mol de Composto(VII).
Exemplos do agente de desidratação incluempentóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, cloreto detionila e anidrido trifluoroacético. Dos referidos,oxicloreto de fósforo e cloreto de tionila sãoparticularmente preferidos. Geralmente, o agente dedesidratação é usado em uma quantidade de 1 mol a 10 moles,de preferência cerca de 1,2 moles a cerca de 3 moles, comrelação a 1 mol de Composto (VII).
Exemplos da di(Ci-C6 alquila)amina empregada naEtapa (g) incluem dimetilamina e dietilamina. Dessas,dimetilamina é particularmente preferida. Geralmente,di (alquila Ci-C6) amina é, de preferência, usada em umaquantidade de 1 mol a 10 moles, particularmente depreferência 1 mol a 2 moles, com relação a 1 mol de Composto(VII).
<Etapa (h)>
Na Etapa (h) , Composto (VI-I) é produzido.Composto (VI-I) pode ser produzido através de sujeição deComposto (VIII) à hidrogenólise em um solvente na presençade um catalisador metálico.
Uma variedade de solventes pode ser empregada. Porexemplo, solvente de hidrocarboneto, solvente alcoólico,solvente de éter, solvente de amida, solvente de uréiacíclica e solvente de halo-hidrocarboneto podem serempregados. Exemplos do solvente de hidrocarboneto incluemn-hexano, n-pentano, benzeno, tolueno e xileno. Exemplos dosolvente alcoólico incluem álcoois Ci-C4, tais como metanol,etanol, propanol, isopropanol (IPA), n-butanol e t-butanol.Exemplos do solvente de éter incluem éter dietílico, éterdiisopropílico (IPE) , éter metil t-butílico (MTBE),tetraidrofurano (THF) , éter metil ciclopentilico,dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos do solvente de amidaincluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) . Exemplos do solvente de uréiacíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(IH)-pirimidinona (DMPU).
Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluemclorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano (EDC).Outros que não os referidos solventes, água, sulfóxido dedimetila (DMSO), sulfolano, acetonitrila, ésteres de acetatode (alquila Ci-C4) , tais como acetato de etila e acetonapodem ser usados. Os referidos solventes podem ser usadossozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, solventes de álcoolC1-C4, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol(IPA), n-butanol e t-butanol são preferidos, com isopropanolsendo particularmente preferido.
A temperatura de reação, a qual varia de acordocom o tipo de solvente empregado, é -78 0C ao ponto deebulição do solvente, de preferência temperatura ambiente a70 °C.
Exemplos da fonte de hidrogênio empregada na etapaincluem gás hidrogênio, hidrazina, hidrato de hidrazina,ácido fórmico, sais de formato, tais como formato de sódio eformato de amônio, cicloexeno e tetraidronaftaleno. Dosreferidos, gás hidrogênio é preferido. A pressão de gáshidrogênio pode ser 1 atm a 50 atm, com 1 atm a 10 atm sendopreferido.
O catalisador o qual pode ser empregado na Etapa(h) pode ser um catalisador metálico o qual é, geralmente,empregado em tal hidrogenólise. Exemplos incluem paládio-Carbono, níquel de Raney e cobalto de Raney, com paládio-Carbono sendo preferido.
Composto (VI-I) pode formar um sal com um ácido. Oácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Exemplosincluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico eácido sulfúrico; ácidos carboxílicos, tais como ácidofórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácidofumárico, ácido malônico, ácido benzóico e ácido málico; eácidos sulfônicos, tais como ácido tosílico. dessas ácidomaleico, ácido fumárico, ácido oxálico e ácido tosílico sãopreferidos, com ácido oxálico sendo particularmentepreferido.
Uma variedade de solventes pode ser empregada naformação do sal com um ácido. Por exemplo, solvente dehidrocarboneto, solvente alcoólico, solvente de éter,solvente de amida, solvente de úréia cíclica e solvente dehalo-hidrocarboneto pode ser empregado. Exemplos do solventede hidrocarboneto incluem n-hexano, n-pentano, benzeno,tolueno e xileno. Exemplos do solvente alcoólico incluem Ci-C4 álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol(IPA), n-butanol e t-butanol. Exemplos do solvente de éterincluem éter dietílico, éter diisopropíIico (IPE), étermetil t-butílico (MTBE) , tetraidrofurano (THF), éter metilciclopentílico, dimetóxietano e 1,4-dioxano. Exemplos dosolvente de amida incluem dimetilformamida (DMF),dimetilacetamida (DMAc) e N-metil-2-pirrolidona (NMP).Exemplos do solvente de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). Exemplos do solvente de halo-hidrocarboneto incluem clorofórmio, cloreto de metileno e1, 2-dicloroetano (EDC). Outros que não os referidossolventes, água, sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano,acetonitrila, ésteres de acetato de (alquila C1-C4) eacetona podem ser usados. Os referidos solventes podem serusados sozinhos ou em combinação de duas ou mais espécies.
Dentre os referidos solventes, acetonitrila eacetato de etila são preferidos, com acetonitrila sendoparticularmente preferido.
A temperatura de formação de sal, a qual varia deacordo com o tipo de solvente empregado, é -780C ao ponto deebulição do solvente, de preferência IO0C a 50°C.
O ácido pode ser usado em uma quantidade de cercade 1 mol a cerca de 3 moles com relação a 1 mol de Composto(VI-I)'.
Composto (A) , conforme divulgado, por exemplo, noDocumento de Patente 1, o qual exibe uma ação inibitória defator X de coagulação sangüínea ativado e o qual é um agentepreventivo e terapêutico útil para doenças trombóticas, podeser produzido a partir do Composto (VI-I) da presenteinvenção como um intermediário, através do processo a seguirde acordo com um processo conforme descrito, por exemplo, noW02004/058715.<formula>formula see original document page 42</formula>
No esquema acima, Q1 representa um grupohidrocarboneto cíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ouinsaturado o qual pode ser substituído, um grupoheterocíclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado oqual pode ser substituído, um grupo hidrocarbonetocondensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado oqual pode ser substituído ou um grupo heterocíclicocondensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado oqual pode ser substituído;
Q2 representa uma ligação simples, um grupoalquileno Ci-C6 linear ou ramificado, um grupo alquenilenoC2-C6 linear ou ramificado, um grupo alquinileno C2-C6 linearou ramificado, um grupo hidrocarboneto cíclico divalente de5 ou 6 elementos, saturado ou insaturado o qual pode sersubstituído, um grupo heterocíclico divalente de 5 a 7elementos, saturado ou insaturado o qual pode sersubstituído, um grupo hidrocarboneto condensado bicíclico outricíclico divalente, saturado ou insaturado o qual pode sersubstituído ou um grupo heterocíclico condensado bicíclicoou tricíclico divalente, saturado ou insaturado o qual podeser substituído;Q3 representa um grupo arila o qual pode sersubstituído, um grupo arilalquenila o qual pode sersubstituído, um grupo arilalquinila o qual pode sersubstituído, um grupo heteroarila o qual pode sersubstituído, um grupo heteroarilalquenila o qual pode sersubstituído, um grupo hidrocarboneto condensando bicíclicoou tricíclico, saturado ou insaturado o qual pode sersubstituído ou um grupo heterocíclico condensado bicíclicoou tricíclico, saturado ou insaturado o qual pode sersubstituído;
T1 representa um grupo carbonila, um gruposulfonila, grupo-C(=0)-C(=0)-N(R'); grupo-C(=S)-C(=0)-N(R');grupo-C(=0)-C(=S)-N (R'); grupo-C(=S)-C(=S)-N(R')- (em que R1representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupoalquila ou grupo alcóxi) , grupo-C (=0)-A1-N (R") - (em que A1representa um grupo alquileno Ci-C5 o qual pode sersubstituído e R" representa um átomo de hidrogênio, grupohidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo-C(=0)-NH-,grupo-C(=S)-NH-, grupo -C(=0)-NH-NH-, grupo -C (=0)-A2-C(=0)- (em que A2 representa uma ligação simples ou grupoalquileno C1-C5), grupo -C(=0)-A3-C(=0)-NH- (em que A3representa um grupo alquileno Ci-C5), grupo -C (=0)-C (=NORa) -N(Rb) -, grupo -C ( = S)-C (=N0a)-N (Rb) - (em que Ra representaum átomo de hidrogênio, grupo alquila ou grupo alcanoíla eRb representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupoalquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=0)-N=N-, grupo -C (=S)-N=N-, grupo -C (=N0Rc)-C (=0)-N (Rd) - (em que Rc representa umátomo de hidrogênio, grupo alquila, grupo alcanoíla, arilagrupo ou um grupo alquila e Rd representa um átomo dehidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi),grupo -C (=N-N (Re) (Rf) )-C (=O)-N (Rg) - (em que Re e Rfrepresentam, cada um independentemente, um átomo dehidrogênio, grupo alquila, grupo alcanoila ou grupoalquil(tiocarbonila) e R9 representa um átomo de hidrogênio,grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=O)-NH-C(=O)-, grupo -C(=S)-NH-C(=O)-, grupo -C(=O)-NH-C(=S)-, grupo -C(=S)-NHC(=S)-, grupo -C(=O)-NH-SO2-, grupo -SO2-NH-, grupo -C(=NCN)-NH-C(=O)-, grupo -C(=S)-C(=O)- ougrupo tiocarbonila; e
R1 e R3 têm os mesmos significados conformedefinido acima.
Isto é, o composto intermediário (VI-I) é reagidocom Composto (IX) ou um sal do mesmo e o grupo de proteçãodo Composto (X) formado é removido. Subseqüentemente, ocomposto desprotegido é reagido com um ácido carboxilico(XII) ou um sal do mesmo sob ás mesmas condições para, dessemodo, produzir Composto (A).
Os substituintes envolvidos nas etapas de reaçãoacima serão descritos a seguir.
No grupo Q3, o grupo arila pode incluir grupos C6-C14 arila, por exemplo, grupos fenila, naftila, antrila efenantrila. O grupo arilalquenila significa um grupo formadopor um grupo arila C6-C14 e um grupo alquenileno C2-C6 eexemplos do mesmo podem incluir um grupo estirila. O grupoarilalquinila significa um grupo formado por um grupo arilaC6-C14 e um grupo alquinileno C2-C6 e exemplos do mesmo podemincluir um grupo feniletinila.
0 grupo heteroarila significa um grupo aromáticomonovalente tendo pelo menos um heteroátomo selecionado deátomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e exemplos do mesmopodem incluir grupos heteroarila de 5 ou 6 elementos, porexemplo, grupos piridila, piridazinila, pirazinila, furila,tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, pirimidinila etetrazolila. 0 grupo heteroarilalquenila significa um grupoformado pelo grupo heteroarila descrito acima e um grupo C2-Cõ alquenileno e exemplos do mesmo podem incluir grupostieniletenila e piridiletenila.
O grupo hidrocarboneto condensado biciclico outriciclico, saturado ou insaturado significa um grupomonovalente derivado de um hidrocarboneto condensadobiciclico ou triciclico, saturado ou insaturado. Ohidrocarboneto condensado biciclico ou triciclico, saturadoou insaturado denota um hidrocarboneto condensado biciclicoou triciclico formado através de condensação de 2 ou 3hidrocarbonetos cíclicos de 5 ou 6 elementos, saturados ouinsaturados os quais são os mesmos ou diferentes uns dosoutros. Nesse caso, exemplos dos hidrocarbonetos cíclicos de5 ou 6 elementos, saturados ou insaturados podem incluirciclopentano, ciclopenteno, cicloexano, cicloexeno,cicloexadieno e benzeno. Exemplos específicos de um grupohidrocarboneto condensado biciclico ou triciclico, saturadoou insaturado podem incluir grupos indenila, indanila,tetraidronaftila e naftila. Incidentalmente, a posição dogrupo hidrocarboneto condensado biciclico ou triciclico,saturado ou insaturado ligado a T1 não está particularmentelimitado.
O grupo heterociclico condensado biciclico outriciclico, saturado ou insaturado significa um grupomonovalente derivado de um anel heterociclico condensadobiciclico ou triciclico, saturado ou insaturado. O anelheterociclico condensando biciclico ou triciclico, saturadoou insaturado denota os anéis heterociclicos 1), 2) ou 3) aseguir:
1) um anel heterociclico condensado biciclico outriciclico formado através de condensação de 2 ou 3 anéisheterociclicos de 5 a 7 elementos, saturados ou insaturados,os quais são os mesmos ou diferentes uns dos outros;
2) um anel heterociclico condensado biciclico outriciclico formado através de condensação de um anelheterociclico de 5 a 7 elementos, saturado ou insaturado,com 1 ou 2 hidrocarbonetos cíclicos de 5 ou 6 elementos,saturados ou insaturados;
3) um anel heterociclico condensado triciclicoformado através de dois anéis heterociclicos de 5 a 7elementos, saturados ou insaturados com um hidrocarbonetocíclico de 5 ou 6 elementos, saturados ou insaturados.
A posição do grupo heterociclico condensadobiciclico ou triciclico, saturado ou insaturado ligado a T1não está particularmente limitado.
O anel heterociclico de 5 a 7 elementos, saturadoou insaturado denota um anel heterociclico tendo pelo menosum heteroátomo selecionado de átomos de oxigênio, enxofre enitrogênio e exemplos específicos do mesmo podem incluirfurano, pirrola, tiofeno, pirazola, imidazola, oxazola,oxazolidina, tiazola, tiadiazola, furazano, pirano,piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina,piperidina, oxazina, oxadiazina, morfolina, tiazina,tiadiazina, tiomorfolina, tetrazola, triazola, triazina,tiadiazina, oxadiazina, azepina, diazepina, triazepina,tiazepina e oxazepina. 0 hidrocarboneto cíclico de 5 ou 6elementos, saturado ou insaturado denota o mesmohidrocarboneto cíclico de 5 ou 6 elementos, saturado ouinsaturado conforme mostrado na descrição do grupohidrocarboneto condensando bicíclico ou tricíclico, saturadoou insaturado. Exemplos específicos do grupo heterocíclicocondensado bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturadopodem incluir grupos benzofurila, isobenzofurila,benzotienila, indolila, indolinila, isoindolila,isoindolinila, indazolila, quinolila, diidroquinolila, 4-oxodiidroquinolila (diidroquinolin-4-ona), tetraidroquino-lila, isoquinolila, tetraidroisoquinolila, cromenila,cromanila, isocromanila, 4H-4-oxobenzopiranila, 3,4-diidro-4H-4-oxobenzopiranila, 4H-quinolizinila, quinazolinila,diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila, quinoxalinila,tetraidroquinoxalinila, cinolinila, tetraidrocinolinila,indolizinila, tetraidroindolizinila, benzotiazolila,tetraidrobenzotiazolila, benzoxazolila, benzisotiazolila,benzisoxazolila, benzimidazolila, naftiridinila,tetraidronaftiridinila, tienopiridila, tetraidro-tienopiridila, tiazolopiridila, tetraidrotiazolopiridila,tiazolopiridazinila, tetraidrotiazolopiridazinila,pirrolopiridila, diidropirrolopiridila, tetraidropirrolopi-ridila, pirrolopirimidinila, diidropirrolopirimidinila,piridoquinazolinila, diidropiridoquinazolinila, piridopiri-midinila, tetraidropiridopirimidinila, piranotiazolila,diidropiranotiazolila, furopiridila, tetraidro-furopiridila,oxazolopiridila, tetraidroxazolopiridila, oxazolopiridazi-nila, tetraidroxazolopiridazinila, pirrolotiazolila,diidropirrolotiazolila, pirrolooxazolila, diidropirrolo-oxazolila, tienopirrolila, tiazolopirimidinila, 4-oxotetraidrocinolinila, 1, 2, 4-benzotiadiazinila, 1,1-dióxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, 1,2, 4-benzoxadiazinila,ciclopentapiranila, tienofuranoila, furopiranila,piridoxazinila, pirazoloxazolila, imidazotiazolila,imidazopiridila, tetraidroimidazo-piridila, pirazino-piridazinila, benzisoquinolila, furocinolila,pirazolotiazolopiridazinila, tetraidropirazolotiazol-opiridazinila, hexaidrotiazolopiridazinopiridazinila,imidazotriazinila, oxazolopiridila, benzoxepinila,benzazepinila, tetraidrobenzazepinila, benzodiazepinila,benzotriazepinila, tienoazepinila, tetraidrotienoazepinila,tienodiazepinila, tienotriazepinila, tiazoloazepinila,tetraidrotiazolo-azepinila, 4,5,6, 7-tetraidro-5,6-tetrametilenetiazolo-piridazinila e 5, 6-trimetileno-4,5, 6, 7-tetraidrotiazolopiridazinila.
Nenhuma limitação particular é imposta sobre aforma de condensação do grupo heterociclico condensado. Porexemplo, o grupo naftiridinila pode ser qualquer um dosgrupos 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- e 2,7-naftiridinila, ogrupo tienopiridila pode ser qualquer um dos grupostieno[2,3-b]piridila, tieno[2,3-C]piridila, tieno[3,2-b]piridila, tieno[3,2-C]piridila, tieno[3,4-b]piridila etieno[3,4-C]piridila, o grupo tienopirrolila pode serqualquer um dos grupos tieno[2,3-b]pirroíila e tieno[2,3-b]pirrolila, o grupo tiazolopiridila pode ser qualquer um dosgrupos tiazolo[4,5-b]piridila, tiazolo[4,5-C]piridila,tiazolo[5,4-b]piridila, tiazolo[5,4-C]piridila, tiazolo[3,4-a]piridila e tiazolo[3,2-a]piridila, o grupotiazolopiridazinila pode ser qualquer um dos grupostiazolo[4,5-C]piridazinila, tiazolo[4,5-d]piridazinila,tiazolo[5,4-C]piridazinila e tiazolo[3, 2-b]piridazinila, ogrupo pirrolopiridila pode ser qualquer um dos grupospirrolo[2,3-b]piridila, pirrolo[2,3-C]piridila, pirrolo [3,2-b]piridila, pirrolo[3,2-C]piridila, pirrolo[3,4-b]piridila epirrolo[3,4-C]piridila, o grupo piridopirimidinila pode serqualquer um dos grupos pirido[2,3-d]pirimidinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirido[4,3-d]pirimidinila, pirido[1,2-C]pirimidinila e pirido[1,2-a]pirimidinila, o grupo piranotiazolila pode ser qualquer umdos grupos pirano[2,3-d]tiazolila, pirano[4,3-d]tiazolila,pirano[3,4-d]tiazolila e pirano[3,2-d]tiazolila, o grupofuropiridila pode ser qualquer um dos grupos furo[2,3-b]piridila, furo[2,3-C]piridila, furo[3,2-b]piridila, furo[3,2-C]piridila, furo[3,4-b]piridila e furo[3,4-C]piridila,o grupo oxazolopiridila pode ser qualquer um dos gruposoxazolo[4,5-b]piridila, oxazolo[4,5-C]piridila, oxazolo[5,4-b]piridila, oxazolo[5,4-C]piridila, oxazolo[3,4-a]piridila eoxazolo[3,2-a]piridila, o grupo oxazolopiridazinila pode serqualquer um dos grupos oxazolo[4,5-C]piridazinila,oxazolo [4,5-d]piridazinila, oxazolo[5,4-C]piridazinila eoxazolo[3,4-b]piridazinila, o grupo pirrolotiazolila podeser qualquer um dos grupos pirrolo[2,1-b]tiazolila,pirrolo[1,2-C]tiazolila, pirrolo[2,3-d]tiazolila, pirrolo[3,2-d]tiazolila e pirrolo[3,4-d]tiazolila, o grupopirrolooxazolila pode ser qualquer um dos grupospirrolo[2,1-b]oxazolila, pirrolo[1,2-C]oxazolila, pirrolo[2,3-d]oxazolila, pirrolo[3, 2-d]oxazolila e pirrolo[3,4-d]oxazolila, o grupo benzazepinila pode ser qualquer um dosgrupos lH-l-benzazepinila, ΙΗ-2-benzazepinila e 1H-3-benzazepinila ou pode ser um grupo benzazepinila do tipoderivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5-diidro-l-oxo-ΙΗ-2-benzazepinila, o grupo benzodiazepinila pode serqualquer um dos grupos 1H-1,3-benzodiazepinila, 1H-1,4-benzodiazepinila e IH-I,5-benzodiazepinila ou pode ser umgrupo benzodiazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, talcomo um grupo 4,5-diidro-4-oxo-lH-l,3-benzodiazepinila, ogrupo benzotriazepinila pode ser qualquer um dos grupos IH-1,3,4-benzotriazepinila e IH-1, 3, 5-benzotriazepinila ou podeser um grupo benzotriazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5-diidro-5-oxo-lH-l,3,4-benzotriazepinila e o grupo tienoazepinila pode ser qualquerum dos grupos tieno[2,3-b]azepinila, tieno[2,3-C]azepinila,tieno[2,3-d]azepinila, tieno[3,2-C]azepinila e tieno[3,2-b]azepinila ou pode ser um grupo tienoazepinila do tipoderivado de diidro-oxo, tal como um grupo 5,6,7,8-tetraidro-4-oxo-4H-tieno[3,2-C]azepinila. Grupos tienodiazepinila etienotriazepinila também podem ser quaisquer formas decondensação ou podem ser aqueles do tipo derivado de diidro-oxo. O grupo benzotiazepinila pode ser qualquer um dosgrupos 1H-l-benzotiazepinila, ΙΗ-2-benzotiazepinila e 1H-3-benzotiazepinila ou pode ser um grupo benzotiazepinila dotipo derivado de diidro-oxo, tal como um grupo 4,5-diidro-l-oxo-1H-2-benzotiazepinila e o grupo benzoxazepinila pode serqualquer um dos grupos 1Η-1-benzoxazepinila, 1H-2-benzoxazepinila e 1Η-3-benzoxazepinila ou pode ser um grupobenzoxazepinila do tipo derivado de diidro-oxo, tal como umgrupo 4,5-diidro-l-oxo-lH-2-benzoxazepinila. Outras formasde condensação que não essas podem ser permitidas.
Os grupos arila, grupos heteroarila, gruposarilalquenila, grupos heteroarilalquenila acima descritos,grupos hidrocarboneto condensados biciclicos ou triciclicosaturados ou insaturados e grupos heterociclicos condensadosbiciclicos ou triciclicos saturados ou insaturados podemter, cada um, 1' a 3 substituintes. Exemplos dossubstituintes podem incluir um grupo hidroxila, átomos dehalogênio, tais como um átomo de flúor, um átomo de cloro,um átomo de bromo e um átomo de iodo, grupos halogenoalquilaC1-C6 substituídos por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupoamino, um grupo ciano, grupos aminoalquila, um grupo nitro,grupos hidróxialquila (por exemplo, grupo hidróximetila,grupo 2-hidróxietila, etc.), grupos alcóxialquila (porexemplo, grupo metóximetila, grupo 2-metóxietila, etc.), umgrupo carboxila, grupos carbóxialquila (por exemplo, grupocarbóximetila, grupo 2-Carbóxietila, etc.), gruposalcóxicarbonilalquila (por exemplo, grupometóxicarbonilmetila, grupo etóxicarbonilmetila, etc.),grupos acila (por exemplo, grupos alcanoíla, tais como umgrupo formila, grupo acetila e grupo propionila), um grupoamidino, um grupo hidróxiamidino (grupo amino(hidróxiimino)metila), grupos alquila Ci-C6 lineares, ramificados oucíclicos (por exemplo, grupo metila, grupo etila, etc.),grupos alcóxi lineares Ci-C6, ramificados ou cíclicos (porexemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, etc.), grupos amidinosubstituídos por um grupo alquila Ci-C6 linear, ramificado oucíclico (por exemplo, grupo imino(metilamino)metila), gruposamidino substituído por um grupo alcóxi Ci-C6 linear,ramificado ou cíclico (por exemplo, grupo amino(metóxiimino)metila), grupos amidino substituídos por um grupoalcóxicarbonila C2-C7 linear, ramificado ou cíclico grupo(por exemplo, grupo amino(metóxicarbonilimino)metila e grupoamino(etóxicarbonilimino)metila), grupos alquenila C2-C6lineares, ramificados ou cíclicos (por exemplo, grupovinila, grupo alila, etc.), grupos alquinila C2-C6 linearesou ramificados (por exemplo, grupo etinila, grupo propinila,etc.), grupos alcóxicarbonila C2-C6 lineares, ramificados oucíclicos (por exemplo, grupo metóxicarbonila, grupoetóxicarbonila, etc.), um grupo carbamoíla, grupos mono- oudi-alquilcarbamoíla substituídos por um grupo alquila Ci-C6linear, ramificado ou cíclico sobre o(s) átomo(s) denitrogênio (por exemplo, grupo metilcarbamoíla, grupoetilcarbamoíla, grupo dimetilcarbamoíIa, grupoetilmetilcarbamoíla, etc.), grupos mono- ou di-alquilaminosubstituídos por um grupo alquila Ci-C6 linear, ramificado oucíclico (por exemplo, grupos etilamino, dimetilamino emetiletilamino) e grupos heterocíclicos contendo nitrogêniode 5 ou 6 elementos (por exemplo, grupo pirrolidino, grupopiperidino, grupo piperazino, grupo morfolino, etc.).
Como o grupo Q3, são preferidos os grupos (a) a(1) a seguir, dentre os grupos acima descritos. Isto é:
<formula>formula see original document page 53</formula>
(em que R5 e R6 representam, cada um independentemente, umátomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupoalquila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupoalcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupoacila, grupo alcóxicarbonila, grupo alcóxicarbonilalquila ougrupo fenila o qual pode ser substituído por um grupo ciano,grupo hidroxila, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupoalcóxi e R7 e R8 representam, cada um independentemente, umátomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupoamino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupohidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupocarboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupocarbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíIa, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcóxicarbonilalquila);
<formula>formula see original document page 54</formula>
(em que R9 e R10 representam, cada um independentemente, umátomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupoamino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupohidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupocarboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupocarbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcóxicarbonilalquila);
<formula>formula see original document page 54</formula>
um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupoamino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupohidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupocarboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupocarbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-di-alquilcarbamoila, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcóxicarbonilalquila);
<formula>formula see original document page 54</formula>(em que X1 representa CH2, CH, NH, NOH, N, 0 ou S e R14, R15 eRls representam, cada um independentemente, um átomo dehidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupociano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila,grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupohidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupocarboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupocarbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo NfN-dialquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcóxicarbonilalquila);
<formula>formula see original document page 55</formula>
(em que X2 representa NH, Nf 0 ou Sf X3 representa N, C ouCH, X4 representa Nf C ou CH e R17 e R18 representam, cada umindependentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila,grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio,grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupohalogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupoalcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupoacila, grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupoNfN-di-alquilcarbamoíIaf grupo alcóxicarbonila, grupoamidino ou grupo alcóxicarbonilalquila, excluindo os casosonde X3 e X4 são combinações de C e CH e são ambos C ou CH);
<formula>formula see original document page 55</formula>
(em que N indica que 1 ou 2 átomos de carbono do anelsubstituídos por R19 foram substituídos por um átomo denitrogênio e R , R e R representam, cada umindependentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila,grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, tomo de halogênio,grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupohalogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupoalcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupoacila, grupo carbamoíla, N-alquilcarbamoíIa grupo, grupoN,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupoamidino ou grupo alcóxicarbonilalquila);
<formula>formula see original document page 56</formula>
{em que X5 representa CH2, CH, N ou NH, Z1 representa N, NHou O, Z2 representa CH2, CH, C ou N, Z3 representa CH2, CH,S, SO2 ou C=O, X5-Z2 indica que X5 e Z2 são ligados um aooutro através de uma ligação simples ou ligação dupla, R22 eR23 representam, cada um independentemente, um átomo dehidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupo amino, grupociano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila,grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupohidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupocarboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupocarbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcóxicarbonilalquila e R24 representa um átomo dehidrogênio ou grupo alquila) ;(em que X6 representa O ou S e R25 e R26 representam, cada umindependentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila,grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio,grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupohalogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupoalcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupoacila, grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupoN,N-di-alquilcarbamoila, grupo alcóxicarbonila, grupoamidino ou grupo alcóxicarbonilalquila);
<formula>formula see original document page 57</formula>
(em que R27 e R28 representam, cada um independentemente, umátomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupoamino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupohidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupocarboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupocarbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-di-alquilcarbamoila, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ougrupo alcóxicarbonilalquila);
<formula>formula see original document page 57</formula>
(em que E1 e E2 representam, cada um independentemente, N ouCH e R29 e R30 representam, cada um independentemente, umátomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo nitro, grupoamino, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila, grupo halogenoalquinila, grupohidróxialquila, grupo alcóxi, grupo alcóxialquila, grupocarboxila, grupo carbóxialquila, grupo acila, grupocarbamoila, grupo N-alquilcarbamoíla, grupo N,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupo amidino ou(em que Y1 representa CH ou N, Y2 representa -N (R33)- (noqual R33 representa um átomo de hidrogênio ou grupo Ci-C6alquila) , O ou S e R31 e R32 representam, cada umindependentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila,grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio,grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupohalogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi, grupoalcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupoacila, grupo carbamoila, grupo N-alquilcarbamoila, grupoN,N-di-alquilcarbamoila, grupo alcóxicarbonila, grupoamidino ou grupo alcóxicarbonilalquila); e o grupo a seguir:
(em que os numerais 1 a 8 indicam posições de gruposfuncionais, cada um. N indica que qualquer um dos átomos decarbono das posições 1 a 4 e qualquer um dos átomos decarbono das posições 5 a 8 foram substituídos por um átomode nitrogênio e R34, R35 e R36 representam, cada umindependentemente, um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila,grupo nitro, grupo amino, grupo ciano, átomo de halogênio,grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupohalogenoalquinila, grupo hidróxialquila, grupo.alcóxi, grupoalcóxialquila, grupo carboxila, grupo carbóxialquila, grupoacila, grupo carbamoíla, grupo N-alquilcarbamoíla, grupoN,N-di-alquilcarbamoíla, grupo alcóxicarbonila, grupoamidino ou grupo alcóxicarbonilalquila).
Os referidos grupos serão aqui depois descritos.
Na descrição de R5 a R36, o átomo de halogênio é umátomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, o grupo alquila é umgrupo alquila C1-C6 linear, ramificado ou cíclico, o grupoalquenila é um grupo alquenila C2-C6 linear, ramificado oucíclico, o grupo alquinila é um grupo alquenila C2-C6 linearou ramificado, o grupo hidróxialquila significa o grupoalquila C1-C6 acima descrito substituído por um grupohidroxila, o grupo alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear,ramificado ou cíclico, o grupo alcóxialquila significa ogrupo alquila C1-C6 acima descrito substituído por um grupoalcóxi C1-C6 mencionado acima, o grupo carbóxialquilasignifica o grupo alquila C1-C6 acima descrito substituídopor um grupo carboxila, o grupo acila é um grupo alcanoílaC1-C6 (incluindo formila), um grupo aroíla, tal como um grupobenzoíla ou naftoíla ou um grupo arilalcanoíIa com o grupoarila C5-C14 acima descrito substituído sobre o grupoalcanoíla Ci-C6 acima descrito, o grupo N-alquilcarbamoílasignifica um grupo carbamoíla com o grupo alquila C1-C6 acimadescrito substituído sobre o átomo de nitrogênio, o grupoN,N-di-alquilcarbamoíla significa um grupo carbamoíla comdois grupos alquila Ci-C6 substituídos sobre o átomo denitrogênio, o grupo alcóxicarbonila é um grupo composto dogrupo alcóxi C1-C6 acima descrito e um grupo carbonila, ogrupo alcóxicarbonilalquila significa o grupo alquila C1-C6acima descrito substituído por um grupo alcóxicarbonila C1-C6e o grupo halogenoalquinila significa o grupo alquila C1-C6acima descrito substituído por 1 a 3 átomos de halogênio.Incidentalmente, na descrição acima, nenhuma limitaçãoparticular é imposta sobre a posição de substituição.
No grupo a seguir:
No grupo:
<formula>formula see original document page 60</formula>
(em que R5, R6, R7 e R8 têm os mesmos significados conformedefinido acima e numerais 1 a 6 indicam posições de gruposfuncionais), R5 e R6 são, cada um independentemente, depreferência, um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinilaou grupo halogenoalquinila. Rs e R6 são, maispreferivelmente, átomos de hidrogênio ou grupos alquila. Nocaso do grupo alquila, um grupo metila é preferido. Épreferível que um de R7 e R8 seja um átomo de hidrogênio e ooutro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinilaou grupo halogenoalquinila. Dentre os referidos, éparticularmente preferido que o outro grupo seja um átomo dehidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupoalquinila. Nesse caso, o átomo de halogênio é, depreferência, um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupoalquila, é preferido um grupo metila. Como o grupoalquinila, é particularmente preferido um grupo etinila.Como exemplos preferíveis específicos do grupo representadopela fórmula acima, podem ser mencionados grupocloroestirila, bromoestirila e etinilestirila. A posição nogrupo substituído pelo átomo de halogênio, grupo alquila ougrupo alquinila é, particularmente de preferência, umaposição 4 na fórmula acima, embora ela não estejaparticularmente limitada. Como exemplos específicos domesmo, podem ser mencionados grupos 4-Cloroestirila, 4-fluoroestirila, 4-bromoestirila e 4-etinilestirila. No grupoa seguir:
<formula>formula see original document page 61</formula>
(em que R9 e R10 têm os mesmos significados conforme definidoacima e os numerais 1 a 6 indicam posições de gruposfuncionais) , R9 e R10 são, cada um independentemente depreferência, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio,grupo alquila ou grupo alquinila. É ainda preferível que R9seja um átomo de hidrogênio e R10 seja um átomo dehidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupoalquinila. Nesse caso, o átomo de halogênio é, depreferência, um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como o grupoalquila, é preferido um grupo metila. Como o grupoalquinila, é particularmente preferido um grupo etinila.Como exemplos preferíveis específicos do grupo representadopela fórmula acima, podem ser mencionados gruposclorofeniletinila, fluorofeniletinila, bromofeniletinila eetinilfeniletinila. A posição no grupo substituído peloátomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é,particularmente de preferência, uma posição 4 na fórmulaacima, embora ela não esteja particularmente limitada. Comoexemplos preferíveis específicos do mesmo, podem sermencioados grupos 4-Clorofeniletinila, 4-fluorofeniletinila, 4-bromofeniletinila e 4-(em que R11, R12 e R13 têm os mesmos significados conformedefinido acima e os numerais 1 a 8 indicam posições degrupos funcionais) , R11, R12 e R13 são, cada umindependentemente de preferência, um átomo de hidrogênio/grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila. R11 é,de preferência, um átomo de hidrogênio, grupo alquila, átomode halogênio ou grupo hidroxila, com um átomo de hidrogêniosendo particularmente preferido. É preferível que um de R12e R13 seja um átomo de hidrogênio e o outro seja um átomo dehidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila,grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila.
Dentre outros, é particularmente preferido que o outro gruposeja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupoalquila ou grupo alquinila. Nesse caso, o átomo de halogênioé, de preferência, um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como ogrupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupoalquinila, é preferido um grupo etinila. No grupo naftila,um grupo 2-naftila é preferido um grupo 1-naftila. No casodo grupo 2-naftila, a posição no grupo substituído por umátomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila é, depreferência, uma posição 6 ou 7 na fórmula geral acima,embora ela não esteja particularmente limitada, com umaposição 6 sendo mais preferida. Os referidos grupos naftilasão, mais preferivelmente, substituídos por a um átomo decloro, flúor ou bromo, um grupo alquinila ou semelhante, porum grupo tendo um substituinte, tal como um átomo de cloro,flúor ou bromo, um grupo alquinila ou semelhante sendoparticularmente preferido. Como exemplos preferíveisespecíficos do mesmo, podem ser mencionados grupos 6-Cloro-2-naftila, 6-fluoro-2-naftila, 6-bromo-2-naftila, 6-etinil-2-naftila, 7-Cloro-2-naftila, 7-fluoro-2-naftila, 7-bromo-2-naftila e 7-etinil-2-naftila.
No grupo a seguir:
<formula>formula see original document page 63</formula>(em que X1, R14, R15 e R16 têm os mesmos significados conformedefinido acima e os numerais 4 a 7 indicam posições degrupos funcionais) , X1 é, de preferência, NH, NOH, Ν, 0 ou S,com NH, 0 ou S sendo mais preferido. R14 é, de preferência,um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo acila,grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-di-alquilcarbamoila ougrupo alquila e R15 e R16 são, cada um independentemente depreferência, um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinilaou grupo halogenoalquinila. É preferível que um de R15 e R16seja um átomo de hidrogênio ou halogênio, de preferência umátomo de flúor ou átomo de cloro e o outro seja um átomo dehidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila,grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila.Dentre os referidos, é particularmente preferido que o outrogrupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupoalquila ou grupo alquinila. Nesse caso, o átomo de halogênioé, de preferência, um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como ogrupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupoalquinila, é preferido um grupo etinila. A posição no gruposubstituído pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupoalquinila é, de preferência, uma posição 4, 5 ou 6 nafórmula acima, embora ela não esteja particularmentelimitada. Como exemplos preferíveis específicos do gruporepresentado pela fórmula acima, podem ser mencionadosgrupos 5-Cloroindolila, 5-fluoroindolila, 5-bromoindolila,5-etinilindolila, 5-metilindolila, 5-Cloro-4-fluoroindolila,5-Cloro-3-fluoroindolila, 5-fluoro-3-Cloroindolila, 5-etinil-3-fluoroindolila, 5-Cloro-3-(Ν,N-dimetilcarbamoil)indolila, 5-fluoro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indolila, 5-Cloro-3-formilimidolila, 5-fluoro-3-formilindolila, 6-Cloroindolila, 6-fluoroindolila, 6-bromoindolila, 6-etinilindolila, 6-metilindolila, 5-Clorobenzotienila, 5-fluorobenzotienila, 5-bromobenzotienila, 5-etinilbenzotienila, 5-metilbenzotienila, 5-Cloro-4-fluorobenzotienila,6-Clorobenzotienila, 6-fluorobenzotienila, 6-bromobenzotienila, 6-etinilbenzotienila, 6-metilbenzotienila, 5- Clorobenzofurila, 5-fluorobenzofurila,5-bromobenzofurila, 5-etinilbenzofurila, 5-metilbenzofurila,5-Cloro-4-fluorobenzofurila, 6-Clorobenzofurila, 6-fluorobenzofurila, 6-bromobenzofurila, 6-etinilbenzofurila e6-metilbenzofurila. A posição do grupo substituinte acimadescrito ligada a T1 não está particularmente limitada mas é,de preferência, uma posição 2 ou uma posição 3 na fórmula(d). Especificamente, mais preferidos são grupos 5-Cloroindol-2-ila, 5-fluoroindol-2-ila, 5-bromoindol-2-ila,5-etinilindol-2-ila, 5-metilindol-2-ila, 5-Cloro-4-fluoroindol-2-ila, 5-Cloro-3-fluoroindol-2-ila, 3-bromo-5-Cloroindol-2-ila, 3-Cloro-5-fluoroindol-2-ila, 3-bromo-5-fluoroindol-2-ila, 5-bromo-3-Cloroindol-2-ila, 5-bromo-3-fluoroindol-2-ila, 5-Cloro-3-formilindol-2-ila, 5-fluoro-3-formilindol-2-ila, 5-bromo-3-formilindol-2-ila, 5-etinil-3-formilindol-2-ila, 5-Cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5-fluoro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5-bromo-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5-etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 6-Cloroindol-2-ila, 6-f.luoroindol-2-ila, 6-bromoindol-2-ila, 6-etinilindol-2-ila6-metilindol-2-ila, 5-Cloroindol-3-ila, 5-fluoroindol-3-ila5-bromoindol-3-ila, 5-etinilindol-3-ila, 5-metilindol-3-ila5-Cloro-4-fluoroindol-3-ila, 6-Cloroindol-3-ila, 65 fluoroindol-3-ila, 6-bromoindol-3-ila, 6-etinilindol-3-ila6-metilindol-3-ila, 5-Clorobenzotiofen-2-ila, 5fluorobenzotiofen-2-ila, 5-bromobenzotiofen-2-ila, 5etinilbenzotiofen-2-ila, 5-metilbenzotiofen-2-ila, 5-Cloro4-fluorobenzotiofen-2-ila, 6-Clorobenzotiofen-2-ila, 6fluorobenzotiofen-2-ila, 6-bromobenzotiofen-2-ila, 6etinilbenzotiofen-2-ila, 6-metilbenzotiofen-2-ila, 5
Clorobenzotiofen-3-ila, 5-fluorobenzotiofen-3-ila, 5bromobenzotiofen-3-ila, 5-etinilbenzotiofen-3-ila, 5me tilbenzotiofen-3-ila, 5-Cloro-4-fluorobenzotiofen-3-ila,-Clorobenzotiofen-3-ila, 6-fluorobenzotiofen-3-ila, 6bromobenzotiofen-3-ila, 6-etinilbenzotiofen-3-ila, 6metilbenzotiofen-3-ila, 5-Clorobenzofurano-2-ila, 5fluorobenzofurano-2-ila, 5-bromobenzofurano-2-ila, 5etinilbenzofurano-2-ila, 5-metilbenzofurano-2-ila, 5-Cloro4-fluorobenzofurano-2-ila, 6-Clorobenzofurano-2-ila, 6fluorobenzofurano-2-ila, 6-bromobenzofurano-2-ila, 6etinilbenzofurano-2-ila, 6-metilbenzofurano-2-ila, 5
Clorobenzofurano-3-ila, 5-fluorobenzofurano-3-ila, 5
bromobenzofurano-3-ila, 5-etinilbenzofurano-3-ila, 5metilbenzofurano-3-ila, 5-Cloro-4-fluorobenzofurano-3-ila6-Clorobenzofurano-3-ila, 6-fluorobenzofurano-3-ila, 6bromobenzofurano-3-ila, 6-etinilbenzofurano-3-ila e 6metilbenzofurano-3-ila grupos, com 5-Cloroindol-2-ila, 5fluoroindol-2-ila, 5-bromoindol-2-ila, 5-etinilindol-2-ila,5-metilindol-2-ila, 5-Cloro-4-fluoroindol-2-ila, 6-Cloroindol-2-ila, 6-fluoroindol-2-ila, 6-bromoindol-2-ila,6-etinilindol-2-ila, 6-metilindol-2-ila, 5-Cloro-3-fluoroindol-2-ila, 3-bromo-5-Cloroindol-2-ila, 3-Cloro-5-fluoroindol-2-ila, 3-bromo-5-fluoroindol-2-ila, 5-bromo-3-Cloroindol-2-ila, 5-bromo-3-fluoroindol-2-ila, 5-Cloro-3-formilindol-2-ila, 5-fluoro-3-formilindol-2-ila, 5-bromo-3-formilindol-2-ila, 5-etinil-3-formilindol-2-ila, 5-Cloro-3-(N, N-dimetilcarbamoi 1) indol-2-ila, 5-f luoro-3-(N, N-dimetil-carbamoil)indol-2-ila, 5-bromo-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila, 5-etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ila,5-Clorobenzotiofen-2-ila, 5-fluorobenzotiofen-2-ila, 5-,bromobenzotiofen-2-ila, 5-etinilbenzotiofen-2-ila, 5-metilbenzotiofen-2-ila, 5-Cloro-4 -fluorobenzotiofen-2-ila,6 -Clorobenzotiofen-2-ila, 6-fluorobenzotiofen-2-ila, 6-bromobenzotiofen-2-ila, 6-etinilbenzotiofen-2-ila, 6-metilbenzotiofen-2-ila, 5-Clorobenzofurano-2-ila, 5-fluorobenzofurano-2-ila, 5-bromobenzofurano-2-ila, 5-etinilbenzofurano-2-ila, 5-metilbenzofurano-2-ila, 5-Cloro-4-fluorobenzofurano-2-ila, 6-Clorobenzofurano-2-ila, 6-f luorobenz'ofurano-2-ila, 6-bromobenzofurano-2-ila, 6-etinilbenzofurano-2-ila e 6-metilbenzofurano-2-ila s sendoparticularmente preferidos.
No grupo a seguir:
<formula>formula see original document page 67</formula>(em que X2, X3, X4, R17 e R18 têm os mesmos significadosconforme definido acima e os numerais 4 a 7 indicam posiçõesde grupos funcionais) , X2 é, de preferência, NH, 0 ou S,qualquer um de X3 e X4 é, de preferência, CH ou C,particularmente de preferência C. R17 e R18 são, cada umindependentemente de preferência, um átomo de hidrogênio,grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquinila. Épreferível que um de R17 e R18 seja um átomo de hidrogênio e ooutro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila,ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmentepreferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio,átomo de halogênio, grupo alquila, ou grupo alquinila. Noreferido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente umátomo de flúor, cloro, ou bromo. Como o grupo alquila, épreferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, épreferido um grupo etinila. A posição substituída pelo átomode halogênio, grupo alquila, ou grupo alquinila épreferivelmente a posição 5- ou 6- na fórmula acima embora amesma não deva ser particularmente limitada. Como exemplospreferíveis específicos do grupo representado pela fórmulaacima, podem ser mencionados os grupos 5-cloroindazolila, 5-fluoroindazolila, 5-bromoindazolila, 5-etinilindazolila, 6-cloroindazolila, 6-fluoroindazolila, 6-bromoindazolila, 6-etinilindazolila, 5-clorobenzimidazolila, 5-fluorobenzimidazolila, 5-bromobenzimidazolila, 5-etinilbenzimidazolila, 6-clorobenzimidazolila, 6-etinilbenzimidazolila,6-fluorobenzimidazolila,
fluorobenzotiazoliIa, 6-fluorobenzimidazol-2-ila, 6-
etinilbenzotiazolila, 6-etinilbenzimidazol-2-ila, 5-
fluorobenzotiazolila, 5-fluorobenzotiazol-2-ila,5-
etinilbenzotiazolila, 6-bromobenzimidazolila,6-
fluorobenzoxazolila, 5-clorobenzotiazolila, 5-
etinilbenzoxazolila, 5-bromobenzotiazolila, 5-
fluorobenzoxazolila, 6-clorobenzotiazolila, 6-
etinilbenzoxazolila, 6-bromobenzotiazolila, 6-
fluorobenzisotiazolila,5-clorobenzoxazolila,5-
etinilbenzisotiazolila, 5-bromobenzoxazolila,5-
fluorobenzisotiazolila,6-clorobenzoxazoliIa,6-
etinilbenzisotiazolila,6-bromobenzoxazolila,6-
fluorobenzisoxazolila,5-clorobenzisotiazolila,5-
etinilbenzisoxazolila,5-bromobenzisotiazolila,-5
fluorobenzisoxazolila,6-clorobenζisotiazolila,6-
etinilbenzisoxazolila. A posição do grupo substituinteacima descrito ligado a T1 não é particularmente limitada.Mais preferidos são os grupos 5-cloroindazol-3-ila, 5-fluoroindazol-3-ila, 5-bromoindazol-3-ila, 5-etinilindazol-3-ila, 6-cloroindazol-3-ila, 6-fluoroindazol-3-ila, 6-bromoindazol-3-ila, 6-etinilindazol-3-ila, 5-clorobenzimidazol-2-ila, 5-fluorobenzimidazol-2-ila, 5-bromobenzimidazol-2-ila, 5-etinilbenzimidazol-2-ila, 6-bromobenzisotiazolila,6- bromobenzimidazol-2-ilaclorobenzisoxazolila,5-clorobenzimidazol-2-ila,bromobenzisoxazolila,6-clorobenzisoxazolila, 6-bromobenzimidazol-2-ila,6-bromobenzisoxazolila, e 6-clorobenzotiazol-2-ila,5-fluorobenzimidazol-2-ila, 5-bromobenzotiazol-2-ila, 5-etinilbenzotiazol-2-ila, 6-
clorobenzotiazol-2-ila, 6-fluorobenzotiazol-2-ila, 6-
bromobenzotiazol-2-ila, 6-etinilbenzotiazol-2-ila, 5-
clorobenzoxazol-2-ila, 5-fluorobenzoxazol-2-ila, 5-
bromobenzoxazol-2-ila, 5-etinilbenzoxazol-2-ila, 6-
clorobenzoxazol-2-ila, 6-fluorobenzoxazol-2-ila, 6-
bromobenzoxazol-2-ila, 6-etinilbenzoxazol-2-ila, 5-
clorobenzisotiazol-3-ila, 5-fluorobenzisotiazol-3-ila, 5-
bromobenzisotiazol-3-ila, 5-etinilbenzisotiazol-3-ila, 6-
clorobenzisotiazol-3-ila, 6-fluorobenzisotiazol-3-ila, 6-
bromobenzisotiazol-3-ila, 6-etinilbenzisotiazol-3-ila, 5-
clorobenzisoxazol-3-ila, 5-fluorobenzisoxazol-3-ila, 5-
bromobenzisoxazol-3-ila, 5-etinilbenzisoxazol-3-ila, 6-
clorobenzisoxazol-3-ila, 6-fluorobenzisoxazol-3-ila, 6-
bromobenzisoxazol-3-ila, e 6-etinilbenzisoxazol-3-ila, com osgrupos 5-clorobenzimidazol-2-ila, 5-fluorobenzimidazol-2-ila, 5-bromobenzimidazol-2-ila, 5-etinilbenzimidazol-2-ila,
6-clorobenzimidazol-2-ila, 6-fluorobenzimidazol-2-ila, 6-
bromobenzimidazol-2-ila, 6-etinilbenzimidazol-2-ila, 5-
clorobenzotiazol-2-ila, 5-fluorobenzotiazol-2-ila, 5-
bromobenzotiazol-2-ila, 5-etinilbenzotiazol-2-ila, 6-
clorobenzotiazol-2-ila, 6-fluorobenzotiazol-2-ila, 6-
bromobenzotiazol-2-ila, 6-etinilbenzotiazol-2-ila, 5-
clorobenzoxazol-2-ila, 5-fluorobenzoxazol-2-ila, 5-
bromobenzoxazol-2-ila, 5-etinilbenzoxazol-2-ila, 6-
clorobenzoxazol-2-ila, 6-fluorobenzoxazol-2-ila, 6-
bromobenzoxazol-2-ila, e 6-etinilbenzoxazol-2-ila sendoparticularmente preferidos. Dentre os referidos, os grupos5-clorobenzimidazol-2-ila, 5-fluorobenzimidazol-2-ila, 5-bromobenzimidazol-2-ila e 5-etinilbenzimidazol-2-ila sãoadicionalmente preferidos.
No grupo a seguir:
<formula>formula see original document page 71</formula>
(onde N indica que 1 ou 2 átomos de carbono do anelsubstituído por R19 foi substituído por um átomo denitrogênio, R19,20 R21, e R apresentam o mesmo significado que odefinido acima, e numerais 5 a 8 indicam locants) , R19, R20, eR21 são cada um dos quais independentemente de forma preferidaum átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio,grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, ou grupohalogenoalquila. R19 é particularmente de forma preferida umátomo de hidrogênio. É preferível que um de R20 e R21 seja umátomo de hidrogênio, e o outro seja um átomo de hidrogênio,grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupoalquenila, grupo alquinila, ou grupo halogenoalquila.Dentre outros, é particularmente preferido que o outrogrupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupoalquila, ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo dehalogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro, oubromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila.Como o grupo alquinila, é preferido um grupo etinila. Aposição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila,ou grupo alquinila é pref erivelmente a posição 6- ou 7- nafórmula acima embora a mesma não deva ser particularmentelimitada. Como exemplos preferíveis específicos das mesmas,podem ser mencionados os grupos quinolinila, isoquinolinila,e cinolinila. Mais preferidos são os grupos 6-cloroquinolinila, 6-fluoroquinolinila, 6-bromoquinolinila,6-etinilquinolinila, 6-cloroisoquinolinila, 6-fluoroisoquinolinila, 6-bromoisoquinolinila, 6-etinilisoquinolinila, 7-clorocinolinila, 7-fluorocinolinila,7-bromocinolinila, e 7-etinilcinolinil, com 6-cloroquinolin-2-ila, 6-fluoroquinolin-2-ila, 6-bromoquinolin-2-ila, 6-etinilquinolin-2-ila,fluoroquinolin-3-ila,etinilquinolin-3-ila,fluoroquinolin-2-iIa,etinilquinolin-2-ila,fluoroquinolin-3-ila,etinilquinolin-3-iIa,fluoroisoquinolin-3-ila,etinilisoquinolin-3-ila,fluoroisoquinolin-3-iIa,etinilisoquinolin-3-ila,fluorocinolin-3-ila,6-cloroquinolin-3-ila, 6-6-bromoquinolin-3-ila, 6-7-cloroquinolin-2-ila, 7-7-broraoquinolin-2-ila, 7-7-cloroquinolin-3-ila, 7-7-bromoquinolin-3-ila, 7-6-cloroisoquinolin-3-ila, 6-6-bromoisoquinolin-3-ila, 6-7-cloroisoquinolin-3-ila, 7-7-bromoisoquinolin-3-ila, 7-7-clorocinolin-3-ila, 7-7-bromocinolin-3-ila, e
etinilcinolin-3-ila, sendo os particularmente preferidos.Dentre os referidos, 6-cloroquinolin-2-ila, 6-
fluoroquinolin-2-ila,etinilquinolin2-ila,fluoroquinolin-3-iIa,etinilquinolin-3-iIa,fluoroisoquinolin-3-iIa,
6-bromoquinolin-2-ila, 6-7-cloroquinolin-3-ila, 7-
7-bromoquinolin-3-ila, 7-7-cloroisoquinolin-3-ila, 7-
7-broraoisoquinolin-3-ila, 7-etinilisoquinolin-3-ila, 7-clorocinolin-3-ila, 7-fluorocinolin-3-ila, 7-bromocinolin-3-ila, e 7-etinilcinolin-3-ila são adicionalmente preferidos.
No grupo a seguir:
<formula>formula see original document page 73</formula>(onde os numerais 5 a 8 indicam locants, X5 representa CH2,CH, N ou NH, Z1 representa N, NH ou O, Z2 representa CH2, CH,C ou N, Z3 representa CH2, CH, S, SO2 ou C=O, X5-Z2 indica queX5 e Z2 são ligados um ao outro por uma ligação simples ouuma ligação dupla, e R , R e R apresentam o mesmosignificado que o definido acima) , R22 e R23 são cada um dosquais independentemente de forma preferida um átomo dehidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila,grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila.É preferível que um de R22 e R23 seja um átomo de hidrogênio,e o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinilaou grupo halogenoalquila. Dentre outros, é particularmentepreferido que o outro grupo seja um átomo de hidrogênio,átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila. Noreferido caso, o átomo de halogênio é preferivelmente umátomo de flúor, cloro Ou bromo. Como o grupo alquila, épreferido um grupo metila. Como o grupo alquinila, épreferido um grupo etinila. A posição substituída peloátomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila épreferivelmente a posição 6- ou 7- na fórmula acima embora amesma não deva ser particularmente limitada. R24 épreferivelmente um átomo de hidrogênio ou grupo alquila, eum grupo metila é preferido como o grupo alquila. Como R24,é particularmente preferido um átomo de hidrogênio. Comogrupos específicos preferidos representados pela fórmulaacima, podem ser mencionados os grupos 4-oxodiidroquinolinila, tetraidroquinolinila, 4-oxodiidroquinazolin-2-ila, 4-oxotetraidrocinolinila, 4-oxobenzopiranila, 4-oxobenzotiadiazinila, 1,l-dioxi-4-oxo-benzotiadiazinila e benzoxadiazinila. Como exemplospreferíveis específicos dos mesmos, podem ser mencionados osgrupos 6-cloro-4-oxodiidroquinolinila, 6-fluor-4-oxodiidroquinolinila, 6-bromo-4 -oxodiidroquinolinila, 6-etinil-4-oxodiidroquinolinila, 7-cloro-4-oxodiidroquinoli-nila, 7-fluor-4-oxodiidroquinolinila, 7-brorao-4-oxodiidroquinolinila, 7-etinil-4-oxodiidroquino-linila, 6-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinazolinila, 6-fluor-4-oxo-l, 4-diidroquinazolinila, 6-bromo-4-oxo-l, 4-diidroquinazolinila,6-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinazolinila, 7-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinazolinila, 7-fluor-4-oxo-l, 4-diidroquinazolinila,7-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinazolinyl, 7-etinil-4-oxo-l, 4-diidroquina zolinila, 6-cloro-l, 2, 3, 4-tetraidroquinolinila,6-fluor-l,2,3,4-tetraidroquinolinila, 6-bromo-l,2,3,4-tetraidroquinolinila, 6-etinil-l,2,3,4-tetraidroquinolinila,7-cloro-l,2,3,4-tetraidroquinolinila, 7-fluor-l,2,3,4-tetraidroquinolinila, 7-bromo-l,2,3,4-tetraidroquinolinila,7-etini1-1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 6-cloro-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 6-fluor-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 6-bromo-l,2,3,4-letraidro-4 -oxocinolinila, 6-etinil-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 7-cloro-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 7-fluor-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 7-bromo-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 7-etinil-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolinila, 6-cloro-4H-4-oxobenzopiranila, 6-fluor-4H-4-oxobenzo-piranila, 6-bromo-4H-4-oxobenzopiranila, 6-etinil-4H-4-oxobenzopiranila, 7-cloro-4H-4-oxobenzopiranila, 7-fluor-4H-4-oxobenzopiranila,7-bromo-4H-4-oxobenzopiranila, 7-etinil-4H-4-oxobenzopira-nila, 6-cloro-l,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, 6-fluor-1,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadia-zinila, 6-bromo-l,l-dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, β-etinil-l,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, 7-cloro-l, l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazi-nila, 7-fluor-1,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, 7-bromo-1,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazinila, 7-etinil-l,l-dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinila, 6-cloro-2H-l,2,4-benzoxadiazinila,6-fluor-2H-l,2,4-benzoxadiazinila, 6-bromo-2H-l,2,4-benzoxadiazinila, 6-etinil-2H-l,2,4-benzoxadiazinila, 7-cloro-2H-l,2,4-benzoxadiazinila, 7-fluor-2H-l,2,4-benzoxa-diazinila, 7-bromo-2H-l,2,4-benzoxadiazinil e 7-etinil-2H—1,2,4-benzoxadiazinil groups; with 6-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6-fluor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6-etinil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila, 7-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 7-fluor-4 -oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila, 7-bromo-4-oxo-1,4-diidroquinolin-2-ila, 7-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6-cloro-4 -oxo-1,4-diidroquinazolin-2-ila, 6-fluor-4-oxo-1,4-diidroquinazolin-2-ila, 6-brorao-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, 6-etinil-4 -oxo-1,4-diidroquinazolin2-ila, 7-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, 7-fluor-4oxo-1,4-diidroquinazolin-2-ila, 7-bromo-4-oxo-l,4
diidroquinazolin-2-ila, 7-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinazolin2-ila, 6-cloro-l, 2,3,4 -tetraidroquinolin-2-ila, 6-fluor1,2,3,4-tetraidroquinolin-2-ila, 6-bromo-l,2,3,4
tetraidroquinolin-2-ila, 6-etinil-l,2,3,4-tetraidroquinolin2-ila, 6-cloro-l, 2, 3, 4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 6fluor-1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 6-bromo-l,2,3,4tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 6-etinil-l,2,3,4-tetraidro-4oxocinolin-2-ila, 7-cloro-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2ila, 7-fluor-l,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 7-bromo1,2,3,4-tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 7-etinil-l,2,3,4
tetraidro-4-oxocinolin-2-ila, 6-cloro-4H-4-oxobenzopiran-2ila, 6-fluor-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, 6-bromo-4H-4
oxobenzopiran-2-ila, 6-etinil-4H-4 -oxobenzopiran-2-ila, 7cloro-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, 7-f luor-4H-4-oxobenzopiran-2ila, 7-bromo-4H-4-oxobenzopiran-2-ila, 7-etinil-4H-4oxobenzopiran-2-ila, 6-cloro-l,l-dioxi-2H-l,2,4benzotiadiazin-3-ila, 6-fluor-1,l-dioxi-2H-l,2,4benzotiadiazin-3-ila, 6-bromo-l,l-dioxi-2H-l,2,4benzotiadiazin-3-ila, 6-etinil-l,l-dioxi-2H-l,2, 4benzotiadiazin-3-ila, 7-cloro-l, l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazin-3-ila, 7-fluor-l,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazin-3ila, 7-bromo-l,l-dioxi-2H-l, 2,4-benzotiadiazin-3-ila, 7etinil-1,l-dioxi-2H-l,2,4-benzotiadiazin-3-ila, 6-cloro-2H1,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 6-fluor-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3ila, 6-bromo-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 6-etinil-2H1,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 7-cloro-2H-l,2, 4-benzoxadiazin-3-ila, 7-fluor-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila, 7-bromo-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ila e 7-etinil-2H-l,2,4-benzoxadiazin-3-ilasendo particularmente preferidos. Dentre os referidos, 6-cloro-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6-fluor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6-bromo-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-2-ila, 6 -cloro-4-oxo-1,4-diidroquinazolin-2 -ila, 6-fluor-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila, 6-bromo-4-oxo-l,4-diidro-quinazolin-2-ila e 6-etinil-4-oxo-l,4-diidroquinazolin-2-ila são osmais particularmente preferidos. No grupo a seguir:
<formula>formula see original document page 77</formula>
(onde X6 representa O ou S, R25 e R26 apresentam o mesmosignificado que o definido acima, e os numerais 5 a 8 indicamlocants), X6 é preferivelmente O, e R25 e R26 são cada um dosquais independentemente de forma preferida um átomo dehidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila,grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila. Épreferível que um de R25 e R26 seja um átomo de hidrogênio, eque o outro seja um átomo de hidrogênio, grupo ciano, átomode halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupoalquinila, ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, éparticularmente preferido que o outro grupo seja um átomode hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupoalquinila. Neste caso, o átomo de halogênio épreferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como ogrupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupoalquinila, é preferido um grupo etinila. A posiçãosubstituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupoalquinila é preferivelmente a posição 6- ou 7- na fórmulaacima embora a mesma não deva ser particularmente limitada.Como exemplos específicos de alguns preferidos, podem sermencionados os grupos 6-cloro-2H-cromo-3-ila, 6-fluoro-2H-cromo-3-ila, 6-bromo-2H-cromo-3-ila, 6-etinil-2H-cromo-3-ila,7-cloro-2H-cromo-3-ila, 7-fluoro-2H-cromo-3-ila, 7-bromo-2H-cromo-3-ila e 7-etinil-2H-cromo-3-ila, com os grupos 7-cloro-2H-cromo-3-ila, 7-fluoro-2H-cromo-3-ila, 7-bromo-2H-cromo-3-ila e 7-etinil-2H-cromo-3-ila sendo particularmentepreferidos.
No grupo a seguir:
(onde R27 e R28 apresentam o mesmo significado que o definidoacima, e os numerais 1 a 6 indicam locants), é preferívelque um de R27 e R28 seja um átomo de hidrogênio ou átomo dehalogênio, e que o outro seja um átomo de hidrogênio, grupociano, grupo nitro, grupo amino, átomo de halogênio, grupoalquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupohalogenoalquila ou grupo N,N-dialquilcarbamoila. Dentreoutros, é particularmente preferido que o outro grupo sejaum átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ougrupo alquinila. No referido caso, o átomo de halogênio épreferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como ogrupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupoalquinila, é particularmente preferido um grupo etinila.Como exemplos específicos dos grupos preferidosrepresentados pela fórmula acima, podem ser mencionados osgrupos fenila, clorofenila, fluorofenila, bromofenila,etinilfenila e clorofluorofenila. A posição substituída peloátomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinila nosreferidos grupos é particularmente de forma preferida umaposição 3- ou 4- na fórmula acima no caso de umsubstituinte, ou uma combinação de uma posição -4 e umaposição 2- ou 3- na fórmula acima no caso de doissubstituintes, embora a mesma não deva ser particularmentelimitada. Como exemplos específicos de alguns preferidos,podem ser mencionados o grupo fenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4-bromofenila, 4-etinilfenila, 3-clorofenila,3-fluorofenila, 3-bromofenila, 3-etinilfenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 4-bromo-2-fluorofenila, 2-bromo-4-fluorofenila, 2,4-diclorofenila,2,4-difluorofenila, 2,4-dibromofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 4-fluoro-3-metilfenila, 4-bromo-3-metilfenila,4-cloro-2-metilfenila, 4-fluoro-2-metilfenila, 4-bromo-2-metilfenila, 3,4-diclorofenila, 3, 4-difluorofenila e 3,4-dibromofenila.
No grupo a seguir:
<formula>formula see original document page 79</formula>(onde E1, E2, R29 e R30 apresentam o mesmo significado que odefinido acima, e os numerais de 1 a 6 indicam locants) , épreferível que um de R e R seja um átomo de hidrogênio ouátomo de halogênio, e que o outro seja um átomo dehidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila,grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila.Dentre outros, é particularmente preferido que o outrogrupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupoalquila ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo dehalogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro oubromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila.Como o grupo alquinila, é particularmente preferido um grupoetinila. Como exemplos específicos do grupo representadopela fórmula acima, podem ser mencionados os grupospiridila, pirimidila e piridazinila. A posição substituídapelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupo alquinilanos referidos grupos é particularmente de forma preferidauma posição A- ou 5- na fórmula acima no caso onde a sualigação ao grupo T1 está na posição 2- na fórmula acima,embora a mesma não deva ser particularmente limitada. Comoexemplos específicos de alguns preferidos, podem sermencionados os grupos 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, A-cloro-2-piridila, 4-fluoro-2-piridila, 4-bromo-2-piridila,4-etinil-2-piridila, 4-cloro-3-piridila, 4-fluoro-3-
piridila, 4-bromo-3-piridila, 4-etinil-3-piridila, 5-cloro-2-piridila, 5-fluoro-2-piridila, 5-bromo-2-piridila, 5-etinil-2-piridila, 4-cloro-5-fluoro-2-piridila, 5-cloro-4-fluoro-2-piridila, 5-cloro-3-piridila, 5-fluoro-3-piridila,5-bromo-3-piridila, 5-etinil-3-piridila, 5-cloro-2-pirimidila, 5-fluoro-2-piriraidila, 5-bromo-2-piriraidila, 5-etinil-2-pirimidila, 4-cloro-3-piridazinila, 4-fluoro-3-piridazinila, 4-bromo-3-piridazinila, 4-etinil-3-piridazinila, 6-cloro-3-piridazinila, 6-fluoro-3-piridazinila, 6-bromo-3-piridazinil e 6-etinil-3-piridazinil. Particularmente preferidos são os grupos 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 4-cloro-2-piridila, 4-fluoro-2-piridila, 4-bromo-2-piridila, 4-etinil-2-piridila,4-cloro-3-piridila, 4-fluoro-3-piridila, 4-bromo-3-piridila,4-etinil-3-piridila, 5-cloro-2-piridila, 5-fluoro-2-piridila, 5-bromo-2-piridila, 5-etinil-2-piridila, 4-cloro-5-fluoro-2-piridila, 5-cloro-4-fluoro-2-piridila, 5-cloro-3-piridila, 5-fluoro-3-piridila, 5-bromo-3-piridila, 5-etinil-3-piridila, 6-cloro-3-piridazinila, 6-fluoro-3-piridazinila,6-bromo-3-piridazinila, 6-etinil-3-piridazinila, 4-cloro-3-piridazinila, 4-fluoro-3-piridazinila, 4-bromo-3-piridazinila e 4-etinil-3-piridazinila. Dentre os referidos,os grupos 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-cloro-2-piridila, 5-fluoro-2-piridila, 5-bromo-2-piridila, 5-etinil-2-piridila, 5-cloro-4-fluoro-2-piridila, 4-cloro-5-fluoro-2-piridila, 4-cloro-3-piridazinila, 4-fluoro-3-piridazinila,4-bromo-3-piridazinila e 4-etinil-3-piridazinila sãoadicionalmente preferidos.
No grupo a seguir:
<formula>formula see original document page 81</formula>(onde Y1, Y2, R31 e R32 apresentam o mesmo significado que odefinido acima, e os numerais de 1 a 5 indicam locants) , épreferível que um de R31 e R32 seja um átomo de hidrogênio ouátomo de halogênio, e que o outro seja um átomo dehidrogênio, grupo ciano, átomo de halogênio, grupo alquila,grupo alquenila, grupo alquinila ou grupo halogenoalquila.Dentre outros, é particularmente preferido que o outrogrupo seja um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupoalquila ou grupo alquinila. No referido caso, o átomo dehalogênio é preferivelmente um átomo de flúor, cloro oubromo. Como o grupo alquila, é preferido um grupo metila.Como o grupo alquinila, é particularmente preferido um grupoetinila. Como exemplos específicos do grupo representadopela fórmula acima, podem ser mencionados os grupos tienila,pirrolila, furila, oxazolila e tiazolila. A posiçãosubstituída pelo átomo de halogênio, grupo alquila ou grupoalquinila nos referidos grupos é particularmente de formapreferida uma posição 4- ou 5- na fórmula acima embora amesma não deva ser particularmente limitada. Como exemplosespecíficos de alguns preferidos, podem ser mencionados osgrupos 4-cloro-2-tienila, 4-fluoro-2-tienila, 4-bromo-2-tienila, 4-etinil-2-tienila, 4-cloro-2-pirrolila, 4-fluoro-2-pirrolila, 4-bromo-2-pirrolila, 4-etinil-2-pirrolila, 4-cloro-2-furila, 4-fluoro-2-furila, 4-bromo-2-furila, 4-etinil-2-furila, 5-cloro-2-tienila, 5-fluoro-2-tienila, 5-bromo-2-tienila, 5-etinil-2-tienila, 5-cloro-2-tiazolila, 5-fluoro-2-tiazolila, 5-bromo-2-tiazolila, 5-etinil-2-tiazolila, 5-cloro-2-oxazolila, 5-fluoro-2-oxazolila, 5-bromo-2-oxazolila e 5-etinil-2-oxazolila. Particularmentepreferidos são os grupos 5-cloro-2-tiazolila, 5-fluoro-2-tiazolila, 5-bromo-2-tiazolila e 5-etinil-2-tiazolila.No grupo a seguir:
(onde os numerais de 1 a 8 indicam locants, cada N indicaque qualquer um dos quatro átomos de carbono nas posições de1 a 4 e qualquer um dos quatro átomos de carbono nasposições de 5 a 8 foi substituído por um átomo denitrogênio, e R34 a R36 apresentam o mesmo significado que odefinido acima), a posição de cada átomo de nitrogênio podeestar em qualquer posição relacionai, e R34 é preferivelmenteum átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio. É preferívelque um de R35 e R36 seja um átomo de hidrogênio ou átomo dehalogênio, e que o outro seja um átomo de hidrogênio, grupociano, átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila,grupo alquinila, ou grupo halogenoalquila. Dentre outros, éparticularmente preferido que o outro grupo seja um átomo dehidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila ou grupoalquinila. No referido caso, o átomo de halogênio épreferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Como ogrupo alquila, é preferido um grupo metila. Como o grupoalquinila, é particularmente preferido um grupo etinila. Aposição substituída pelo átomo de halogênio, grupo alquilaou grupo alquinila não deve ser particularmente limitada.Como exemplos específicos dos grupos preferidosrepresentados pela fórmula acima, podem ser mencionados osgrupos 6-cloro-l,5-naftiridin-2-ila, 6-fluoro-1,5-naftiridin-2-ila, 6-bromo-l,5-naftiridin-2-ila, 6-etinil-1,5-naftiridin-2-ila, 7-cloro-l,5-naftiridin-2-ila, 7-fluoro-1,5-naftiridin-2-ila, 7-bromo-1,5-naftiridin-2-ila,7-etinil-1,5-naftiridin-2-ila, 6-cloro-1,5-naftiridin- 3-ila,6-fluoro-1,5-naftiridin-3-ila, 6-bromo-1,5-naftiridin- 3-ila,6-etinil-1,5-naftiridin-3-ila, 7-cloro-1,5-naftiridin- 3-ila,7-fluoro-1,5-naftiridin-3-ila, 7-bromo-1,5-naftiridin- 3-ila,7-etinil-1,5-naftiridin-3-ila, 6-cloro-1,7-naftiridin- 2-ila,6-fluoro-1,7-naftiridin-2-ila, 6-bromo-1,7-naftiridin- 2-ila,6-etinil-1,7-naftiridin-2-ila, 6-cloro-1,7-naftiridin- 3-ila,6-fluoro-1,7-naftiridin-3-ila, 6-bromo-1,7-naftiridin- 3-ila,6-etinil-1,7-naftiridin-3-ila, 6-cloro-1,8-naftiridin- 2-ila,6-fluoro-1,8-naftiridin-2-ila, 6-bromo-1,8-naftiridin- 2-ila,6-etinil-1,8-naftiridin-2-ila, 7-cloro-1,8-naftiridin- 2-ila,7-fluoro-1,8-naftiridin-2-ila, 7-brorao-1,8-naftiridin-2-ila,7-etinil-1,8-naftiridin-2-ila, 6-cloro-1,8-naftiridin- 3-ila,6-fluoro-1,8-naftiridin-3-ila, 6-bromo-1,8-naftiridin- 3-ila,6-etinil-1,8-naftiridin--3-ila, 7-cloro-1,8-naftiridin- 3-ila,7-fluoro-1,8-naftiridin-3--ila, 7--bromo-1,8-naftiridin-3-ila,7-etinil-1,8-naftiridin-3-ila, 6-cloro-2,5-naftiridin- 3-ila,6-fluoro-2,5-naftiridin -3-ila, 6-bromo-2,5-naftiridin-3-ila,6-etinil-2,5-naftiridin-3-ila, 7-cloro--2,5-naftiridin-3-ila,7-fluoro-2,5-naftiridin-3-ila, 7-bromo-2,5-naftiridin-3-ila,7-etinil-2,5-naftiridin-3-ila, 7-cloro-2,6-naftiridin-3-ila,7-fluoro-2,6-naftiridin-3-ila, 7-bromo-2,6-naftiridin-3-ila,7-etinil-2,6-naftiridin-3-ila, 6-cloro-2,8-naftiridin-3-ila,6-fluoro-2,8-naftiridin-3-ila, 6-bromo-2,8-naftiridin-3-ila,6-etinil-2,8-naftiridin-3-ila, 7-cloro-2, 8-naftiridin-3-ila,7-fluoro-2, 8-naftiridin-3-ila, 7-bromo-2,8-naftiridin-3-ila e7-etinil-2,8-naftiridin-3-ila. Exemplos particularmentepreferidos dos mesmos incluem os grupos 7-cloro-2,5-naftiridin-3-ila, 7-fluoro-2,5-naftiridin-3-ila, 7-bromo-2,5-naftiridin-3-ila e 7-etinil-2,5-naftiridin-3-ila.
Além dos 12 grupos acima mencionados (a) a (1), umgrupo tienopirrolila que pode ser substituído é preferido. 0referido grupo pode ser dotado de 1 a 3 substituintes, eexemplos dos substituintes incluem um grupo hidroxila, umgrupo nitro, um grupo amino, um grupo ciano, átomo dehalogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupos alquinila,grupo halogenoalquila, grupo hidróxialquila, grupo alcóxi,grupo alcóxialquila, um grupo carboxila, grupocarbóxialquila, grupo acila, um grupo carbamoila, Grupo N-alquilcarbamoila, grupo N,N-dialquilcarbamoila, grupoalcóxicarbonila, um grupo amidino e grupoalcóxicarbonilalquila. Dentre os referidos, um grupo ciano,átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alquenila, grupoalquinila e grupo halogenoalquila são preferidos. Comoexemplos preferíveis específicos dos mesmos, podem sermencionados os grupos 2-clorotieno[2,3-b]pirrol-5-ila, 2-f luorotieno [2, 3-b] pirrol-5-ila, 2-bromotieno [2, 3-b] pirrol-5-ila, e 2-etiniltieno[2,3-b]pirrol-5-ila.
Como exemplos dos grupos de hidrocarboneto cíclicode 5- ou 6- membros saturados ou insaturados, denotados porQ1, podem ser mencionados os grupos ciclopentila,ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila e fenila. Os gruposciclopentila, cicloexila e fenila são preferidos, com umgrupo fenila sendo mais preferidos.
0 grupo heterociclico saturado ou insaturado, de5- a 7-membros denotado por Q1 significa um grupoheterociclico monovalente dotado de pelo menos umheteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste emoxigênio, enxofre e átomo de nitrogênio, e exemplos dosmesmos podem incluir os grupos furila, pirrolila, tienila,pirazolila, imidazolila, pirazolinila, oxazolila,oxazolinila, tiazolila, tiazolinila, tiadiazolila,furazanila, piranila, piridila, pirimidila, piridazinila,pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, oxazinila,oxadiazinila, morfolinila, tiazinila, tiadiazinila,tiomorfolinila, tetrazolila, triazolila, triazinila,azepinila, diazepinila e triazepinila. Dos referidos, osgrupos tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila,tiazolila, tiadiazolila, furazanila, piridila, pirimidila,piridazinila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila,morfolinila, tiadiazinila e triazolila são os preferidos, comtienila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, piridila,pirimidila, piridazinila, pirrolidinila, piperazinila epiperidinila sendo mais preferidos. Dos referidos gruposheterociclicos, os grupos heterociclicos contendonitrogênio podem ser na forma de um N-óxido.
0 grupo de hidrocarboneto condensado, biciclico outriciclico, saturado ou insaturado denotado por Q1 significao mesmo grupo de hidrocarboneto condensado, biciclico outriciclico, saturado ou insaturado como descrito nadescrição de Q3. Como exemplos específicos dos mesmos, podemser mencionados os grupos indenila, indanila, naftila,tetraidronaftila, antrila e fenantrila, com os gruposindenila, indanila, naftila e tetraidronaftila sendopreferidos.
o grupo heterocíclico condensado, bicíclico outriciclico, saturado ou insaturado denotado por Q1 significao mesmo grupo heterocíclico condensado, bicíclico outriciclico, saturado ou insaturado como descrito nadescrição de Q3. Como exemplos específicos dos mesmos, podemser mencionados os grupos benzofurila, isobenzofurila,benzotienila, indolila, indolinila, isoindolila,isoindolinila, indazolila, quinolila, diidroquinolila, 4-oxo-diidroquinolil (diidroquinolin-4-one), tetraidroquinol-ila, isoquinolila, tetraidroisoquinolila, cromoila,cromanila, isocromanila, 4H-4-oxobenzopiranila, 3,4-diidro-4H-4-oxobenzopiranila, 4H-quinolizinila, quinazolinila,diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila, quinoxalinila,tetraidroquinoxalinila, cinolinila, tetraidrocinolinila,indolizinila, tetraidroindolizinila, benzotiazolila,tetraidrobenzotiazolila, benzoxazolila, benzisotiazolila,benzisoxazolila, benzimidazolila, naftiridinila,tetraidronaftiridinila, tienopiridila, tetraidrotieno-piridila, tiazolopiridila, tetraidrotiazolopiridila,tiazolopiridazinila, tetraidrotiazolopiridazinila,pirrolopiridila, diidropirrolopiridila, tetraidropirrolo-piridila, pirrolopirimidinila, diidropirrolopirimidinila,piridoquinazolinila, diidropiridoquinazolinila, piridopiri-midinila, tetraidropiridopirimidinila, piranotiazolila,diidropiranotiazolila, furopiridila, tetraidrofuropiridila,oxazolopiridila, tetraidroxazolo-piridila, oxazolopiridazi-nila, tetraidroxazolopiridazinila, pirrolotiazolila,diidropirrolotiazolila, pirrolooxazolila, diidropirrolooxa-zolila, tienopirrolila, tiazolopirimidinila, diidrotiazolo-pirimidinila, 4-oxo-tetraidrocinolinila, 1,2,4-benzotiadiazinila, 1,l-dioxi-2H-l,2, 4-benzotiadiazinila,1,2,4-benzoxadiazinila, ciclopentapiranila, tienofuranila,furopiranila, piridoxazinila, pirazoloxazolila,imidazotiazolila, imidazopiridila, tetraidroimidazopiridila,pirazinopiridazinila, benzisoquinolila, furocinolila,pirazolotiazolopiridazinila, tetraidropirazolotiazolopiri-dazinila, hexaidrotiazolopiridazinopiridazinila,imidazotriazinila, oxazolopiridila, benzoxepinila,benzazepinila, tetraidrobenzazepinila, benzodiazepinila,benzotriazepinila, tienoazepinila, tetraidrotienoazepinila,tienodiazepinila, tienotriazepinila, tiazoloazepinila,tetraidrotiazoloazepinila, 4 , 5, 6,7-tetraidro-5,6-tetraraetilenetiazolopiridazinila e 5, 6-trimetileno-4 , 5,6,7-tetraidrotiazolopiridazinila. Dentre os mesmos, os grupospreferidos são benzotiazolila, tetraidrobenzotiazolila,tienopiridila, tetraidrotienopiridila, tienopirrolila,tiazolopiridila, tetraidrotiazolopiridila, tiazolopiridazin-ila, tetraidrotiazolopiridazinila, pirrolopirimidinila,diidropirrolopirimidinila, piranotiazolila,diidropiranotiazolila, furopiridila, tetraidrofuropiridila,oxazolopiridila, tetraidroxazolopiridila, pirrolopiridila,diidropirrolopiridila, tetraidropirrolopiridila,
oxazolopiridaz inila, tetraidroxazolopiridaz inyl,
pirrolotiazolila, diidropirrolotiazolila, pirrolooxazolila,diidropirrolooxazolila, tiazolopirimidinila, diidrotiazolo-pirimidinila, benzazepinila, tetraidrobenzazepinila,
tiazoloazepinila, tetraidrotiazoloazepinila, tienoazepinila,tetraidrotienoazepinila, 4,5,6, 7-tetraidro-5,6-tetrametile-netiazolopiridazinila e 5,6-trimetileno-4,5,6,7-
tetraidrotiazolopiridazinila, com os gruposetraidrobenzotiazolila, tetraidrotienopiridila,tetraidrotiazolopiridila, tetraidrotiazolopiridazinila,diidropirrolopiriraidinila, diidropiranotiazolila,tetraidroxazolopiridila, diidropirrolotiazolila, 4,5,6,7-tetraidro-5,6-tetrametilenotiazolopiridazinila e 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetraidrotiazolopiridazinila sendo osparticularmente preferidos.
Nenhuma limitação particular é imposta na formacondensada dos grupos heterociclicos condensados. Porexemplo, tienopiridina pode ser qualquer um de tieno[2,3-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina,tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,4-b]piridina e tieno[3,4-c]piridina, com tieno[2,3-c]piridina e tieno[3,2-c]-piridinasendo os preferidos. Tienopirrolila pode ser qualquer um detieno[2,3-b]pirrolila e tieno[3,2-b]-pirrolila.
Tiazolopiridina pode ser qualquer um de tiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina,tiazolo[5,4-c]piridina, tiazolo[3,4-a]piridina e tiazolo[3,2-a]piridina, com tiazolo[4,5-c]piridina e tiazolo[5,4-c]piridina sendo os preferidos. Tiazolopiridazina pode serqualquer um de tiazolo[4,5-c]piridazina, tiazolo[4,5-d]piridazina, tiazolo[5,4-c]piridazina e tiazolo[3,2-b]piridazina, com tiazolo[4,5-d]piridazina sendo ospreferidos. Pirrolopiridina pode ser qualquer um depirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, pirrolo[3,2-bjpiridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,4-b]piridina epirrolo[3,4-c]piridina, com pirrolo[2,3-c]piridina epirrolo[3,2-c]piridina sendo os preferidos.
Pirrolopirimidina pode ser qualquer um depirrolo[3,4-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina epirrolo[2,3-d]pirimidina, com pirrolo[3,4-d]pirimidina sendoos preferidos. Piridopirimidina pode ser qualquer um depirido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina, pirido[3,4-d]pirimidina, pirido [4,3-d]pirimidina, pirido[1,2-c]pirimidina e pirido[1,2-a]pirimidina, com pirido[3,4-d]pirimidina e pirido[4,3-d]pirimidina sendo os preferidos.Piranotiazola pode ser qualquer um de pirano[2,3-d]tiazola,pirano[4,3-d]tiazola, pirano[3,4-d]tiazola e pirano[3,2-d]tiazola, com pirano[4,3-d]tiazola e pirano[3,4-d]tiazolasendo os preferidos. Furopiridina pode ser qualquer um defuro [2, 3-b] piridina, furo [2, 3-c] piridina, furo[3,2-b]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,4-b]piridina efuro[3,4-c]piridina, com furo[2, 3-c]piridina e furo[3,2-c]piridina sendo os preferidos. Oxazolopiridina pode serqualquer um de oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina,oxazolo[3,4-a]piridina e oxazolo[3,2-a]piridina, comoxazolo[4, 5-c]piridina e oxazolo[5,4-c]piridina sendo ospreferidos. Oxazolopiridazina pode ser qualquer um deoxazolo[4,5-c]piridazina, oxazolo[4,5-d]piridazina, oxazolo[5,4-c]piridazina e( oxazolo[3,4-b]piridazina, com oxazolo[4,5-d]piridazina sendo os preferidos. Pirrolotiazola podeser qualquer um de pirrolo[2,1-b]tiazola, pirrolo[1,2-c]tiazola, pirrolo [2,3-d]tiazola, pirrolo[3,2-d]tiazola epirrolo [3, 4-d] tiazola, com pirrolo [ 3, 4-d] tiazola sendo ospreferidos. Pirrolooxazola pode ser qualquer um depirrolo[2,1-b]oxazola, pirrolo[1,2-c]oxazola, pirrolo[2,3-d]oxazola, pirrolo [3,2-d]oxazola, e pirrolo[3, 4-d]oxazola,com pirrolo[3,4-d]oxazola sendo os preferidos. Benzazepinapode ser qualquer um de ΙΗ-1-benzazepina, ΙΗ-2-benzazepina eΙΗ-3-benzazepina, com ΙΗ-3-benzazepina sendo os preferidos.Tiazolo[4,5-c]azepina pode ser qualquer um de 4H-tiazolo[4,5-c]-azepina, 4H-tiazolo[4,5-d]azepina e 4H-tiazolo[5,4-c]-azepina, com 4H-tiazolo[4,5-d]azepina sendoos preferidos. Tieno[2,3-c]azepina pode ser qualquer um de4H-tieno[2,3-d]azepina e 4H-tieno[3,2-c]azepina, com 4H-tieno[2,3-d]azepina sendo os preferidos.
Dos referidos grupos heterociclicos, os gruposheterociclicos contendo nitrogênio podem ser na forma de umN-óxido. Incidentalmente, a posição do grupo substituinteacima ligado a Q2 não é particularmente limitada.
Os grupos de hidrocarboneto cíclicos de 5- ou 6-membros, saturados ou insaturados acima descritos; gruposheterociclicos, saturados ou insaturados, de 5- a 7- membros;grupo de hidrocarboneto condensado, bicíclico ou tricíclico,saturado ou insaturados, e grupos heterocíclicoscondensados, saturados ou insaturados, bicíclicos outricíclicos podem cada um dos quais ser dotado de 1 a 3substituintes. Exemplos dos substituintes podem incluir umgrupo hidroxila; átomos de halogênio tais como átomo deflúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo; grupohalogenoalquila dotados de 1 a 3 átomos de halogênios; umgrupo amino; um grupo ciano; um grupo amidino; um grupohidroxiamidino; grupo alquila linear, ramificado, ou cíclicodotado de 1 a 6 átomos de carbono (daqui adiante referidocomo um grupo alquila Ci-C6 o que significa um grupo alquilalinear, ramificado e cíclico; por exemplo, grupos alquila Ci-C6 lineares ou ramificados tais como grupo metila, grupoetila, grupo isopropila e grupo terc-butila; gruposcicloalquila C3-C6 tais como o grupo ciclopropila, grupociclobutila, grupo ciclopentila e grupo 1-metilciclopropila;e grupos cicloalquila C3-C6 alquila-Ci-C6 tais como o grupociclopropilmetila; grupos hidroxi-Ci-C6 alquila tais comohidróxietila e grupos 1,l-dimetil-2-hidróxietila; gruposalcóxi Ci-C6 (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi esemelhante); grupos alcóxi Ci-C6 alquila-Ci-C6; um grupocarboxila; grupos carbóxialquila C2—C6 (por exemplo, grupocarbóximetila e semelhante); grupos alcóxicarbonila C2-C6alquila Ci-C6 (por exemplo, grupo metóxicarbonilmetila, grupoterc-butóxicarbonilmetila e semelhante); grupos amidinosubstituídos por um grupo alcóxicarbonila C2-C6; gruposalquenila C2-C6 (por exemplo, grupo vinila, grupo alila esemelhante); grupos alquinila C2-C6 (por exemplo, grupoetinila, grupo propinila e semelhante); gruposalcóxicarbonila C2-C6 (por exemplo, grupo metóxicarbonila,grupo etóxicarbonila, grupo terc-butóxicarbonila esemelhante) ; grupos amino alquila Ci-C6 (por exemplo, grupoamino metila, grupo amino etila e semelhante); gruposalquilamino Ci-C6 alquila Ci-C6 (por exemplo, grupo N-metilaminometila, grupo N-etilaminometila e semelhante);grupos di(alquila Ci-C6)amino- alquila Ci-C6 (por exemplo,grupo N, N-dimetilaminometila, grupo N, N-dietilaminometila,grupo N-etil-N-metilaminoetila e semelhante) ; gruposalcóxicarbonilamino C2-C6 alquila -C1-C6 (por exemplo, grupometóxicarbonilarminoetila, grupo terc-butóxicarbonilaminoetilae semelhante) ; grupos alcanoila Ci-C6 (por exemplo, grupoformila, grupo acetila, grupo metilpropionila, grupociclopentanocarbonila e semelhante); grupos alcanoilamino C1-C6-alquila C1-C6 (por exemplo, grupo acetilaminometila esemelhante) ; grupos alquilsulfonila C1-C6 (por exemplo, grupometano sulfonila e semelhante) ; grupos alquilsulfonilamino-C1-C6alquila -C1-C6 (por exemplo, grupo metanosulfonilaminometilae semelhante); um grupo carbamoila; grupos C1-C6alquilcarbamoila (por exemplo, grupo metilcarbamoila, grupoetilcarbamoila, grupo isopropilcarbamoila, grupo terc-butilcarbamoila e semelhante); grupos N,N-di(alquila C1-C6)carbamoila (por exemplo, grupo dimetilcarbamoila, grupodietilcarbamoila, grupo metiletilcarbamoila e semelhante);grupos alquilamino C1-C6 (por exemplo, grupoN-metilamino,grupo N-etilamino e semelhante); grupos di(alquila C1-C6)amino (por exemplo, grupo N,N-dimetilamino, grupo N,N-dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino e semelhante); um grupoaminosulfonila; grupos arilsulfonila (por exemplo, grupofenilsulfonila e semelhante); grupos arilcarbonila que podemser substituídos, por exemplo, por um átomo de halogênio(por exemplo, grupo benzoila, grupo 4-fluoro-benzoila esemelhante); grupos alcóxicarbonila C2-C6 (alquila Ci-C6)aminoalquila Ci-C6 (por exemplo, grupo metóxicarbonil(metil)aminometila, grupo terc-butoxicarbonil (metil) aminometila esemelhante) ; grupos alquilsulfonila Ci-C6 alquila Ci-C6 (porexemplo, metilsulfonilgrupo metila e semelhante); gruposheterocíclicos de 5- ou 6-membros contendo um de nitrogênio,oxigênio, e enxofre, ou os mesmos ou diferentes dois átomosdos mesmos (por exemplo, grupo pirrolidinila, grupopiperidinila, grupo piperazinila, grupo morfolinila, grupopiridila, grupo pirimidinila, grupo tetraidropiranila esemelhante) ; os grupos alquila Ci-C4 heterocíclicos de 5- ou6-membros acima (por exemplo, o grupo morfolinometila esemelhante) ; os grupos carbonila heterocíclicos de 5- ou 6-membros acima (por exemplo, o grupo pirrolidinocarbonila esemelhante) ; o grupo aminoalquila C1-C4 heterocíclico de 5-ou 6-membros (por exemplo, grupo N-(oxazol-2-il)aminometilae semelhante); os grupos amino heterocíclico de 5- ou 6-membros (por exemplo, grupo piridilamino e semelhante); gruposóxi-heterocíclicos de 5- ou 6- membros acima (por exemplo,grupo 4-piridiniloxi, grupo (l-metiliminopiperidin-4-il)oxie semelhante); grupos alquila C1-C4 carbonila heterocíclicode 3- a 6-membros (por exemplo, grupo 4,4-dioxotiomorfolin-1-il)carbonilmetila e semelhante); e os grupos amino alquilaC1 - C4 alquila C1 - C6, heterocíclicos de 5- ou β-membros (porexemplo, o grupo N- (4, 5-diidro-l,3-oxazol-2-il)-N-metilaminometila e semelhante).
Como exemplos específicos de Q1, podem sermencionados os grupos de hidrocarboneto cíclicos de 5- ou 6-membros tais como o grupo 2-aminosulfonilfenila; gruposbicíclicos heterocíclicos tais como os grupos 5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-carboximetil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ila, 5-butil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-ila, 5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ila, 6-metil-4,5,6,7-tetraidrotieno[2,3-c]piridin-2-ila, 5-metil-4,5,6,7-tetraidroxazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 5-metil-4,6-diidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ila, 5, 7-diidro-6-metilpirrolo [3,4-d]pirimidin-2-ila, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidroxazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetraidrobenzo[d] tiazol-2-ila, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-ila e 6,7-diidro-4H-pirano [4, 3-d] tiazol-2-ila; egrupos heterocíclicos de 5- ou 6-membros tais como grupospiridila tais como 4-piridila e 2-piridila; gruposdiidroxazolila tais como 4,5-diidroxazol-2-ila; grupos 4-[N-(4,5-diidroxazol-2-il)-N-metilarainometil]tiofen-2-ila, 4-[N-(4,5-diidroxazol-2-il)-N-raetilaminometil]-3-clorotiofen-2-ila, 5-(N-metilaminometil)tiazol-2-ila, 5-(N-metilaminometil)tiofen-2-ila, 5-(N,N-dimetilaminometil)tiazol-2-ila, 5-(N,N-dimetilarainometil)tiofen-2-ila e 5-(N,N-dimetilarainometil)piridin-2-ila.
Em seguida será descrito Q2. Exemplos do grupoalguileno linear ou ramificado dotado de 1 a 6 átomos decarbono incluem os grupos metileno, etileno, trimetileno,propileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.
Exemplos de grupo alquenileno linear ou ramificadodotado de 2 a 6 átomos de carbono incluem os gruposvinileno, propenileno, butenileno e pentenileno. Nenhumalimitação particular é imposta com relação à posição daligação dupla de carbono-carbono.
Exemplos do grupo alquinileno linear ou ramificadodotado de 2 a 6 átomos de carbono incluem os gruposetinileno, propinileno, butinileno, pentinileno ehexinileno. Nenhuma limitação particular é imposta comrelação à posição da ligação tripla de carbono-carbono.
o grupo de hidrocarboneto ciclico divalentesaturado ou insaturado, de 5- ou 6- membros derivado a partirdo hidrocarboneto ciclico saturado ou insaturado, de 5- ou6- membros descrito na descrição de Q3. Como exemplosespecíficos dos mesmos, podem ser mencionados os gruposcicloexileno, cicloexenileno e fenileno, com os gruposcicloexileno e fenileno sendo os preferidos.
o grupo heterocíclico divalente saturado ouinsaturado, de 5- a 7- membros significa um grupo divalentederivado a partir do anol heterocíclico saturado ouinsaturado, de 5- a 7- membros descrito na descrição de Q3.Como exemplos específicos dos mesmos, podem ser mencionadosos grupos divalentes derivados de furano, pirrola, tiofeno,pirazola, imidazola, oxazola, oxazolidina, tiazola,tiadiazola, furazano, pirano, piridina, pirimidina,piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, oxazina,oxadiazina, morfolina, tiazina, tiadiazina, tiomorfolina,tetrazola, triazola, triazina, azepina, diazepina etriazepina. Dentre os referidos, exemplos preferíveis dosmesmos incluem os grupos divalentes derivados de pirazola,imidazola, oxazola, tiazola, tiadiazola, furazano, piridina,pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina,triazola, triazina, azepina, diazepina e triazepina.
O hidrocarboneto saturado ou insaturado, divalentebicíclico ou tricíclico condensado significa um grupodivalente derivado a partir do grupo de hidrocarbonetocondensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturadodescrito na descrição de Q3 na formula (1) . Como exemplosespecíficos dos mesmos, podem ser mencionados os gruposdivalentes derivados a partir de indeno, indano, naftaleno,tetraidronaftaleno, antraceno, fenantreno e semelhante. Comoexemplos preferíveis dos mesmos, pode ser mencionado grupodivalente derivado a partir de indano e naftaleno.
O grupo heterocíclico saturado ou insaturado,divalente bicíclico ou tricíclico condensado significa umgrupo divalente derivado a partir do anel heterocíclico,saturado ou insaturado, bicíclico ou tricíclico condensadodescrito na descrição de Q3 na fórmula (1). Como exemplosespecíficos dos mesmos, podem ser mencionados os gruposdivalentes derivados a partir de benzofurano, benzotiofeno,indola, isoindola, indazola, quinolina, tetraidroquinolina,isoquinolina, tetraidroisoquinolina, quinazolina,diidroquinazolina, tetraidroquinazolina, quinoxalina,tetraidroquinoxalina, cinolina, tetraidrocinolina,indolizina, tetraidroindolizina, benzotiazola, tetraidroben-zotiazola, naftiridina, tetraidronaftiridina, tienopiridina,tetraidrotienopiridina, tiazolopiridina, tetraidrotiazolopi-ridina, tiazolopiridazina, tetraidrotiazolopiridazina,pirrolopiridina, diidropirrolopiridina, tetraidropirrolopi-ridina, pirrolopirimidina, diidropirrolopiriraidina,diidropiridoquinazolina, piranotiazola, diidropiranotiazola,furopiridina, tetraidrofuropiridina, oxazolopiridina,tetraidroxazolopiridina, oxazolopiridazina, tetraidroxazolo-piridazina, pirrolotiazola, diidropirrolotiazola, pirroloo-xazola, diidropirrolooxazola e benzazepina. Como exemplospreferíveis dos mesmos, pode ser mencionado grupo divalentederivado a partir de benzofurano, benzotiofeno, indola,indazola, quinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina,benzotiazola, naftiridina, tienopiridina, tiazolopiridina,tetraidrotiazolopiridina, tiazolopiridazina, pirrolopiridina,tetraidropirrolopiridina, piridopirimidina, piranotiazola,diidropiranotiazola, furopiridina, oxazolopiridina,oxazolopiridazina, pirrolotiazola, diidropirrolotiazola,pirrolooxazola e diidropirrolooxazola. Nenhuma limitaçãoparticular é imposta na forma condensada a partir do grupohetrocíclico condensado. Por exemplo, naftiridina pode serqualquer um de 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6-, e 2,7-naftiridina; tienopiridina pode ser qualquer um de tieno[2,3-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina,tieno[3,2-c]piridina, tieno[3,4-b]piridina, e tieno[3,4-c]piridina; tiazolopiridina pode ser qualquer um detiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, tiazolo[3,4-a]piridina etiazolo[3,2-a]piridina, tiazolopiridazina pode ser qualquerum de tiazolo[4,5-c]piridazina, tiazolo[4,5-d]piridazina,tiazolo[5,4-c]piridazina e tiazolo[3,2-b]piridazina,pirrolopiridina pode ser qualquer um de pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina,pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,4-b]piridina e pirrolo[3,4-c]piridina, pirrolopirimidina pode ser qualquer um depirrolo[3,4-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina, epirrolo[2,3-d]pirimidina; piridopirimidina pode ser qualquerum de pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina, epirido[3,4-d]pirimidina; piranotiazola pode ser qualquer umde pirano[2,3-d]tiazola, pirano[4,3-d]tiazola, pirano[3,4-d]tiazola, e pirano[3,2-d] tiazola; furopiridina pode serqualquer um de furo[2,3-b]piridina, furo[2,3-c]piridina,furo[3,2-b]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo [3 , 4 -b]piridina, e furo [3,4 -c] piridina; oxazolopiridina pode serqualquer um de oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina,oxazolo[3,4-a]piridina, e oxazolo[3,2-a]piridina;oxazolopiridazina pode ser qualquer um de oxazolo[4,5-c]piridazina, oxazolo[4,5-d]piridazina, oxazolo[5,4-c]piridazina, e oxazolo[3,4-b]piridazina; pirrolotiazola podeser qualquer um de pirrolo[2,1-b]tiazola, pirrolo[1,2-c]tiazola, pirrolo[3,2-d]tiazola, e pirrolo[3,4-d]tiazola; epirrolooxazola pode ser qualquer um de pirrolo[2,1-b]oxazola, pirrolo[1,2-c]oxazola, pirrolo[2,3-d]oxazola,pirrolo[3,2-d]oxazola, e pirrolo[3,4-d]oxazola. Outras formascondensadas além das acima referidas podem ser permitidas.
Os grupos hidrocarbonetos cíclicos divalentes,saturados ou insaturados, de 5- ou 6- membros acimadescritos, os grupos heterociclicos, saturados ouinsaturados, de 5- a 7- membros divalentes; gruposhidrocarbonetos condensados saturados ou insaturados,divalentes bicíclico ou tricíclico e os gruposheterocíclicos, saturados ou insaturados, divalentesbicíclicos ou tricíclicos condensados podem cada um dosquais ser dotado de 1 a 3 substituintes. Exemplos dossubstituintes podem incluir um grupo hidroxila, átomo dehalogênios tais como átomos de flúor, cloro, bromo e iodo,grupo halogenoalquila dotado de 1 a 3 átomos de halogênio,um grupo amino, um grupo ciano, grupo aminoalquila, um grupoamidino, um grupo hidroxiamidino, linear, ramificado, ougrupos alquila cíclicos dotados de 1 a 6 átomos de carbono(por exemplo, grupo metila, grupo etila, etc.), linear,ramificado, ou grupo alcóxi cíclico dotado de 1 a 6 átomosde carbono (por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, etc.),um grupo amidino substituído por grupos alcóxicarbonilalineares, ramificados, ou cíclicos dotados de 2 a 7 átomosde carbono (por exemplo, methoxicarbonil grupo amidino,ethoxicarbonilgrupo amidino, etc.), linear, ramificado, oucíclico grupo alquenilas dotados de 2 a 6 átomos de carbono(por exemplo, grupo vinila, grupo alila, etc.)/ gruposalquinila lineares ou ramificados dotados de 2 a 6 átomos decarbono (por exemplo, grupo etinila, grupo propinila, etc.),grupo alcóxicarbonila linear, ramificado, ou cíclico dotadode 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, grupometóxicarbonila, grupo etóxicarbonila, etc.), e um grupocarbamoila.
Os grupos preferíveis em Q2 acima descritos sãogrupos de hidrocarboneto divalentes, de ligação simples,saturados ou insaturados, de 5- ou 6- membros que podem sersubstituídos; grupos heterocíclicos saturados ouinsaturados, de 5- a 7- membros divalentes que podem sersubstituídos, grupos heterocíclicos saturados ouinsaturados, divalentes, bicíclicos ou tricíclicoscondensados que podem ser substituídos. Dos referidos, umgrupo de hidrocarboneto cíclico, de ligação simples,saturado ou insaturado, divalente de 5- ou 6- membros;grupos heterocíclicos divalentes saturados ou insaturados,de 5- a 7- membros são mais preferidos.
Quando Q1 for um grupo de hidrocarbonetocondensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturadoque pode ser substituído, ou um grupo heterocíclicocondensado, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturadoque pode ser substituído, o grupo Q2 é preferivelmente umaligação simples.
Especificamente, mais preferidos são aqueles nosquais o grupo Q1 é um grupo tienopiridila que pode sersubstituído; um grupo tetraidrotienopiridila que pode sersubstituído; um grupo tiazolopiridila que pode sersubstituído; um grupo tetraidrotiazolopiridila que pode sersubstituído; um grupo tiazolopiridazinila que pode sersubstituído; um grupo tetraidrotiazolopiridazinila que podeser substituído; um grupo piranotiazolila que pode sersubstituído; um grupo diidropiranotiazolila que pode sersubstituído; um grupo furopiridila que pode ser substituído;um grupo tetraidrofuropiridila que pode ser substituído; umgrupo oxazolopiridila que pode ser substituído; um grupotetraidroxazolopiridila que pode ser substituído; um grupopirrolopiridila que pode ser substituído; um grupodiidropirrolopiridila que pode ser substituído; um grupotetraidropirrolopiridila que pode ser substituído; um grupopirrolopirimidinila que pode ser substituído; um grupodiidropirrolopirimidinila que pode ser substituído; um grupooxazolopiridazinila que pode ser substituído; um grupotetraidroxazolopiridazinila que pode ser substituído; umgrupo pirrolotiazolila que pode ser substituído; um grupodiidropirrolotiazolila que pode ser substituído; um grupopirrolooxazolila que pode ser substituído; um grupodiidropirrolooxazolila que pode ser substituído; um grupobenzotiazolila que pode ser substituído; um grupotetraidrobenzotiazolila que pode ser substituído; um grupotiazolopirimidinila que pode ser substituído; um grupodiidrotiazolopirimidinila que pode ser substituído; um grupobenzazepinila que pode ser substituído; um grupotetraidrobenzazepinila que pode ser substituído; um grupotiazoloazepinila que pode ser substituído; um grupotetraidrotiazoloazepinila que pode ser substituído; um grupotienoazepinila que pode ser substituído; um grupotetraidrotienoazepinila que pode ser substituído; um grupo4,5,6, 7-tetraidro-5,6-tetrametilenotiazolopiridazinila quepode ser substituído; ou um grupo 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetraidrotiazolopiridazinila que pode ser substituído, e Q2 éuma ligação simples.
Quando Q1 é um grupo hidrocarboneto saturado ouinsaturado, de 5- ou 6- membros, cíclico que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico, saturado ouinsaturado, de 5- a 7- membros que pode ser substituído, ogrupo Q2 é preferivelmente um grupo hidrocarboneto saturadoou insaturado, de 5- ou 6- membros, divalente, cíclico quepode ser substituído, ou um grupo heterocíclico, saturado ouinsaturado, de 5- a 7- membros, divalente que pode sersubstituído. Como exemplos preferíveis dos grupos Q1-Q2-,podem ser mencionados os grupos 4-(4-piridil)fenila, 4-(2-piridil)fenila, 5-(4-piridil)tiazolila, 1-(4-piridil)piperidila, 4-(4-piridil)piperidila, 4-hidroxi-l-(4-piridil)piperidin-4-ila, bifenilila, 4 — (2 —Aminosulfonilfenil)fenila, 4-(2-amidinofenil)fenila, 4-(2-metilsulfonilfenil)fenila, 4-(2-aminometilfenil)fenila, 4 -(2-carbamoilfenil) fenila, 4 -(2 -imidazolil) fenila, 4 -(l-metil-2-imidazolil)fenila, 4-(2, 3, 4, 5-tetraidropirimidin-2-il)fenila, 4 - (l-metil-2,3, 4, 5-tetraidropirimidin-2 -il) fenila,4-(5-tetrazolil)fenila, 1-(4-piridil)piperidin-4-ila, 3-(4-piperidil)isoxazolin-5-ila, 3-(4-amidinofenil)isoxazolin-5-ila, 3-(4-piperidil) isoxazolidin-5-ila, 3-(4-amidinof enil)isoxazolidin-5-ila, 2-{ 4-piperidil)-1,3,4-tiadiazol-5-ila,2-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-ila, 4- (4-piperidil)piperidin-l-ila, 4-(4-piperidil)piperazin-l-ila, 4-(4-piperazinil) piperazin-l-ila, 1- (4-pirimidinil) piperidin-l-ila, 1-(2-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-ila, l-(4-pirimidinil) pirrolidin-3-ila, 1-(4-metilpirimidin-6-il)
piperazin-4-ila, 1- (2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-4-ila,1-(6-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-ila, 5-(4-clorofenil)tiofen-2-ila, 2-{4-clorofenil)tiazol-4-ila, 3-(4-clorofenil)-lH-pirrol-2-ila, 4-(4-piriraidinil)fenila, 4-(4-imidazolil)fenila, 5-(piridin-4-il)pirimidin-2-ila, 2'- [(dimetilamino)metil] [1,1'-bifenil]-4-ila, 4-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]fenila, 4-[2-(aminometil)piridin-4-il]fenila, 2'-(aminosulfonil) [1,1'-bifenil]-4-il e 4-(3-oxomorfolin-4-il)fenila.
0 grupo T1 representa um grupo carbonila, um gruposulfonila, grupo -C(=0)-C(=0)-N (R')-, grupo -C(=S)-C(=0)-N(R'), grupo -C(=0)-C(=S)-N(R')-, grupo -C (=S)-Ç (=S)-N (R1) -(no qual R' representa um átomo de hidrogênio, grupohidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=0)-A1-N(R") - (no qual A1 representa um grupo alquileno dotado de 1a 5 átomos de carbono, que pode ser substituído, e R"representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxils, grupoalquila ou grupo alcóxi), grupo -C(=0)-NH-, grupo -C(=S)-NH-grupo -C(=0)-NH-NH-, grupo -C(=0)-A2-C(=0) - (no qual A2representa uma ligação simples ou um grupo alquileno dotadode 1 a 5 átomos de carbono), grupo -C (=O)-A3-C (=0)-NH- (noqual A3 representa um grupo alquileno dotado de 1 a 5 átomosde carbono), grupo -C(=0) -C(=NORa) -N(Rb) -, grupo -C (=S) -C (=NORa)-N (Rb) - (no qual Ra representa um átomo de hidrogênio, grupoalquila ou grupo alcanoila, e Rb representa um átomo dehidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi),grupo -C(=0)-N=N-, grupo -C(=S)-N=N, grupo -C(=NORc) -C(=0) -N(Rd) - (no qual Rc representa um átomo de hidrogênio, grupoalquila, grupo alcanoila, grupo arilas ou grupo aralquila, eRd representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupoalquila ou grupo alcóxi), grupo -C (=N-N (Re) (Rf)) -C (=0) -N(Rg)- (no qual Re e Rf cada um dos quais independentemente representaum átomo de hidrogênio, grupo alquila, grupo alcanoila ougrupo alquil(tiocarbonil) , e R9 representa um átomo dehidrogênio, grupo hidroxila, grupo alquila ou grupo alcóxi),grupo -C (=0)-NH-C(=0)-, grupo -C(=S)-NH-C(=0)-, grupo -C(=0)-NH-C(=S)-, grupo -C(=S)-NHC(=S)-, grupo -C(=0)-NH-SO3,grupo -SO2-NH-, grupo -C (=NCN)-NH-C (=0)-, grupo -C (=S)-C(=0), ou grupo tiocarbonila.
Nos grupos acima, o grupo alquileno dotado de 1 a5 átomos de carbono em A1, A2 e A3 representa um grupoalquileno linear, ramificado, ou cíclico dotado de 1 a 5átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem gruposmetileno, etileno, propileno, ciclopropileno, 1,3-ciclopentileno e semelhante. 0 grupo alquila em R', R'', Ra,Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg representa um grupo alquila cíclico,linear ou ramificado, dotado de 1 a 6 átomos de carbono, eexemplos dos mesmos incluem o grupo metila, grupo etila esemelhante. O grupo alcóxi significa um grupo alcóxilinear, ramificado, ou cíclico dotado de 1 a 6 átomos decarbono, e exemplos dos mesmos incluem metóxi, grupo etóxi esemelhante.
Em Ra, Rc, Re e Rf, o grupo alcanoila significa umgrupo composto de um grupo alquila linear, ramificado oucíclico dotado de 1 a 6 átomos de carbono e de um grupocarbonila, e exemplos dos mesmos incluem os grupos acetila,propionila e semelhante.
Em Rc, o grupo arila significa um grupo ariladotado de 6 a 14 átomos de carbono, e exemplos dos mesmosincluem os grupos fenila, naftila e semelhante. O grupoaralquila significa um grupo alquila linear, ramificado oucíclico dotado de 1 a 6 átomos de carbono substituído com ogrupo arila dotado de 6 a 14 átomos de carbono, e exemplosdos mesmos incluem os grupos benzila, fenetila e semelhante.
Como T1, é preferido um grupo carbonila, grupo -C (=0)-C(=0)-N(R' )-, grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-, grupo -C(=0)-C(=S)-N(R')-, grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')-, e grupo -C(=0}-CH2-N(R")-, com um grupo carbonila, grupo -C(=0)-C(=0)-N(R')-,grupo -C(=S)-C(=0)-N(R' ) -, grupo -C(=0)-C(=S)-N(R1) - e grupo-C(=S)-C(=S)-N(R')- sendo particularmente preferidos.
Em um caso preferido, T1 é um grupo carbonila ouum grupo sulfonila, e Q3 é, dentre os doze grupos acimamencionados, qualquer um de (b) , (f), (g) , (h) , (i), (j),(k) , e (1) (observar que N em (f) indica que 2 átomos decarbono do anel substituído por R19 foram substituídos porum átomo de nitrogênio).Em um outro caso preferido, T1 é um grupo -C (=0)-C (=0)-N (R')-, grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-, grupo -C(=0)-C(=S)-N (R1) -, ou grupo -C (=S)-C (=S)-N (R')e Q3 é, entre os dozegrupos acima mencionados, qualquer um de (i), (j), e (k).
As etapas de (i) a (k) serão descritas emdetalhes a seguir.
<Etapa (i)>
Na etapa (i), o Composto (X) é produzido.
0 Composto (X) pode ser produzido através dareação do Composto (VI-I) com o Composto (IX) ou um sal domesmo na presença de uma base apropriada em um solventeinerte a -78°C a 150°C. Exemplos do sal do Composto (IX)incluem os sais de metais alcalinos e sais de metaisalcalinos terrosos tais como sais de sódio, sais depotássio, sais de litio, sais de magnésio e sais de cálcio.
Exemplos específicos da base empregada em qualqueruma das etapas incluem metais os carbonatos de alcalinos oumetais alcalinos terrosos tais como carbonato de sódio ecarbonato de potássio; alcóxidos de metais alcalinos taiscomo etóxido de sódio e butóxido de potássio; hidróxidos demetais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido depotássio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto desódio e hidreto de potássio; bases organometálicas tais comoalquil litio (por exemplo, n-butil litio) e dialquilaminolitios (por exemplo, diisopropilamida litio); basesorganometálicas de bis(silil)amina tais como litio bis(trimetilsilil) amida; e bases orgânicas tais como piridina,2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina,trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropilatilamina, ediazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Exemplos de solvente inerte usados na presentereação incluem solventes de haleto de alquila tais comodiclorometano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono;solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetóxietano, e dioxano; solventes aromáticos tais comobenzeno e tolueno; e solventes amida tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Além dos referidos solventes, solventes sulfóxidostais como dimetil sulfóxido ou sulfolano; solventes cetonatais como acetona ou metil etil cetona; acetonitrila;ésteres de (Alquila Cl - C4) acetato; e acetona podem tambémser usados.
Se necessário, o Composto' (IX) pode sertransformado em um anidrido ácido misturado, um haletoácido, um éster ativo, ou semelhante, antes de ser reagido.Na referida reação, os reagentes e as condições em geralusadas na síntese de peptídeo podem ser aplicados. Oanidrido ácido misturado pode ser preparado, por exemplo,por reação de um cloroformato tal como cloroformato de etilaou cloroformato de isobutila com o Composto (IX) na presençade uma base. 0 haleto ácido pode ser preparado portratamento do Composto (IX) com um haleto ácido tal comocloreto de tionila ou cloreto de oxalila. 0 éster ativadoinclui diversos tipos de ésteres. O referido éster pode serpreparado, por exemplo, por reação de um composto tal comofenol (por exemplo, p-nitrofenol), N-hidroxibenzotriazola,ou N-hidroxisuccinimida com o Composto (IX) usando um agentede condensação tal como N, N'-dicicloexilcarbodiimida ouhidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
0 éster ativado pode também ser preparado por reação doComposto (IX) com trifluoroacetato de pentafluorofenila ousemelhante, reação do Composto (IX) com Hexafluorofosfito de1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, reação do
Composto (IX) com cianofosfonato de dietila (método deShioiri), reação do Composto (IX) com trifenilfosfina e2,2'- disulfieto de dipiridila (método de Mukaiyama), ousemelhante. O anidrido ácido misturado, haleto ácido ouéster ativado assim obtido do Composto (IX) pode ser reagidocom o Composto (VI-I) a -78 0C a 150°C na presença de umabase apropriada em um solvente inerte, para deste modoproduzir o Composto (A).
Exemplos específicos da base empregada em qualqueruma das etapas incluem os carbonatos de metais alcalinos oumetais alcalinos terrosos tais como carbonato de sódio ecarbonato de potássio; alcóxidos de metais alcalinos taiscomo etóxido de sódio e butóxido de potássio; hidróxidos demetais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido depotássio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto desódio e hidreto de potássio; bases organometálicas tais comoalquil litio (por exemplo, n-butil lítio) e dialquilaminolítios (por exemplo, lítio diisopropilamida); basesorganometálicas de bis(silil)amina tais como lítiobis(trimetilsilil)amida; e bases -orgânicas tais comopiridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina,trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropilatilamina, ediazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Exemplos de solventes inertes usados na presentereação incluem solventes de haleto de alquila tais comodiclorometano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono;solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1/2-dimetoxietano, e dioxano; solventes aromáticos tais comobenzeno e tolueno; e solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida, N,N-diraetilacetamida, e Ν-metilpirrolidin-2-ona. Além dos referidos solventes,solventes de sulfóxido tais como dimetil sulfóxido ousulfolano; um solvente de cetona tal como acetona ou metiletil cetona; acetonitrila; ésteres acetato de (Alquila C1-C4); e acetona podem também ser usados.
<Etapa (j)>
Na Etapa (j)/ o Composto (XI) ou um sal domesmo é produzido através da remoção do grupo de proteção(R1) a partir do Composto (X) ou de um sal do mesmo.
As condições de desproteção podem ser selecionadasde acordo com o tipo do grupo de proteção, e os reagentes econdições geralmente empregadas podem ser utilizadas. Porexemplo, quando o grupo de proteção é um grupo terc-butoxicarbonila, a desproteção é realizada a -20 a 70°C pelouso de um ácido tal como ácido trif luoroacético, ácidohidrocloridrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfônico,ou ácido metanosulfônico.
<Etapa (k)>
Na Etapa (k), o Composto (A) é produzido. Senecessário, o ácido Carboxilico (XII) ou um sal do mesmopode ser transformado em um anidrido ácido misturado, umhaleto ácido, um éster ativo, ou semelhante, antes de serreagido. Na referida reação, os reagentes e as condições emgeral utilizadas na síntese de peptídeo podem ser aplicadas.O anidrido ácido misturado pode ser preparado, por exemplo,por reação de um cloroformato tal como cloroformato de etilaou cloroformato de isobutila com Ácido Carboxilico (XII) napresença de uma base. O haleto ácido pode ser preparado portratar o Ácido Carboxilico (XII) com um haleto ácido talcomo cloreto de tionila ou cloreto de oxalila. O ésterativado inclui diversos tipos de ésteres. O referido ésterpode ser preparado, por exemplo, por reação de um compostotal como fenol (por exemplo, p-nitrofenol), N-hidroxibenzotriazola, ou N-hidroxisuccinimida com ÁcidoCarboxilico (XII) usando um agente de condensação tal comoN, N'-dicicloexilcarbodiimida ou hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida. O éster ativado podetambém ser preparado por reação do Ácido Carboxilico (XII)com trifluoroacetato de pentafluorofenila ou semelhante,reação do Ácido Carboxilico (XII) com hexafluorofosfito de1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, reação de ÁcidoCarboxilico (XII) com cianofosfonato de dietila (método deShioiri), reação de Ácido Carboxilico (XII) comtrifenilfosfina e disulfeto de 2,2'-dipiridila (método deMukaiyama), ou semelhante. O anidrido ácido misturado assimobtido, haleto ácido ou éster ativado de Ácido Carboxilico(XII) pode ser reagido com o Composto(X-I) a -78°C a 150°Cna presença de uma base apropriada em um solvente inerte,para deste modo produzir o Composto (A).
Exemplos específicos da base empregada em qualqueruma das etapas incluem carbonatos de metais alcalinos oumetais alcalinos terrosos tais como carbonato de sódio ecarbonato de potássio; alcóxidos de metais alcalinos taiscomo etóxido de sódio e butóxido de potássio; hidróxidos demetais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido depotássio; hidretos de metais alcalinos tais como hidreto desódio e hidreto de potássio; bases organometálicas tais comoalquil litio (por exemplo, n-butil litio) e dialquilaminolitio (por exemplo, litio diisopropilamida); basesorganometálicas de bis (silil) amina tais como litiobis (trimetilsilil)amida; e bases orgânicas tais comopiridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina,trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropilatilamina, ediazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Exemplos de solvente inerte usados na presentereação incluem solventes de haleto de alquila tais comodiclorometano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono;solventes de éter tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, e dioxano; solventes aromáticos tais comobenzeno e tolueno; e solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Além dos referidos solventes, solventes de sulfóxidotais como dimetil sulfóxido ou sulfolano; um solvente decetona tal como acetona ou metil etil cetona; acetonitrila;ésteres acetato de (Alquila Ci - C4) ; e acetona podem tambémser usados em alguns casos.
Exemplos do sal de Ácido Carboxilico (XII) incluemsais de metais alcalinos e sais de metais alcalinos terrososdos mesmos, por exemplo, sais de sódio, sais de potássio,sais de litio, sais de magnésio e sais de cálcio.
O Composto A pode incluir os estereoisômeros ou osisômeros óticos atribuídos a um carbono assimétrico.Entretanto, os referidos estereoisômeros, isômeros óticos emisturas dos mesmos se encontram todos incluídos na presenteinvenção.
Nenhuma limitação particular é imposta no sal doComposto (A) desde que o sal seja farmaceuticamenteaceitável. Entretanto, exemplos específicos dos mesmosincluem os grupos de sais de ácidos minerais tais comohidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, fosfatos,nitratos e sulfatos; benzoatos; sulfonatos orgânicos taiscomo metanosulfonatos, 2-hidroxietanosulfonatos e p-toluenosulfonatos; e carboxilatos orgânicos tais comoacetatos, propanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos,glutaratos, adipatos, tartratos, maleatos, malatos,citratos, e mandelatos.
No caso onde o Composto (A) apresenta um grupoacídico, o sal pode ser formado com um íon de metal alcalinoou íon de metal alcalino terroso. 0 Composto (A) ou um saldo mesmo pode ser na forma de um solvato, e nenhumalimitação particular é imposta no solvato do mesmo desde queo mesmo seja farmaceuticamente aceitável. Como exemplosespecíficos dos mesmos, entretanto, podem ser mencionadoshidratos e solvatos com etanol. Quando um átomo denitrogênio está presente no Composto (A), o referidocomposto pode ser convertido em um N-óxido do mesmo.
Como o Composto (A) , particularmente preferidossão os compostos e sais, e solvatos a seguir de qualquer umde dos referidos.
Hidrocloreto de N-{(lR*,2S*,5S*)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c] piridina - 2 -carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR, 2S, 5S)-2-{[(5-cloroindol -2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c] piridina - 2 -carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(lR*,2S*,4S*)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil] amino}- 4 -[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de 6-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[ (dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)-2-quinolinacarboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (lR,2S,5S)-2-{ [(5-cloro-4-fluoroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4, 5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[ (dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)isoquinolina-3-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil] - 2 - { [ (5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil) etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(3-clorofenil)-N2-((IS, 2R, 4S)-4-[ (dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil) etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil - 4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)- N2 - (4-fluorofenil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-bromofenil)-N2-((1S, 2R,4S)-4-[ (dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-cloro-2-metilfenil)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[{dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-cloro-3-metilfenil)-N2-( (1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-cloro-2-fluorofenil)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(2,4-diclorofenil)-N2-( (1S,2R,4S)— 4 —[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
N1 - (3,4-diclorofenil) - N2 - ((1S,2R,4S) - 4 -[ (dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
N1-(2,4 - difluorofenil) - N2 - ((1S,2R,4S) - 4 -[ (dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
N1- (3,4 - difluorofenil) -N2- ((1S,2R,4S) - 4 -[(dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-((1S, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil - 4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-il) carbonil] amino} cicloexil) -N2-(piridin-4-il)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(6-cloropiridin-3-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[{dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(6-cloropiridazin-3-il)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-{ 5-clorotiazol-2-il)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5,6- diidro -4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2 - il) carbonil] amino} cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{[2-(4-loroanilino)acetil] amino} - 5 - [(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina -2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [2-(4-cloro-2-luoroanilino)acetil] amino} - 5 - [{dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridina-2-carboxamida;
N-{(lR,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol- 2 - il) carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-{4, 5- diidro -oxazol-2-il)-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c] piridina - 2 -carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(lR,2S,5S)-2-{[(5-cloro-4-fluoroindol-2-il)carbonil] amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil} -5-metil-4 ,5,6, 7-tetraidrotiazolo [ 5, 4-c] piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [ (5-cloro-3-fluoroindol-2-il)carbonil] amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(lR,2S,5S)-2-{[(3-brorno-5-cloroindol-2-il)carbonil] amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (lR,2S,5S)-2-{ [ (3-cloro-5-fluoroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4 ,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida ;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [ (5-cloro-3-formilindol-2-il)carbonil] amino}- 5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4, 5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de 5-cloro-N2-((1S,2R,4S)-4-[ (dimetilamino) carbonil] - 2 - {[(5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil) -N3, N3-dimetilindola-2, 3-dicarboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-[{6-cloro-2-naftoil) amino] -5- [ (dimetilamino) carbonil] cicloexil} -5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c] piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de 7-cloro-N-{(1S,2R,4S)-4-[ (dimetilamino) carbonil] - 2 - { [ (5 - metil - 4,5,6,7 -tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino}cicloexil)cinolina-3-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [ (5-clorobenzimidazol-2-il)carbonil]amino} - 5 - [(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4 , 5, 6, 7-tetraidrotiazolo [5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[{5-metil- 4,5,6,7 - tetraidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-7-fluoroisoquinolina-3-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{[(7-cloro-2H-chromen-3-il)carbonil]amino} - 5 - [(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR, 2S, 5S)-2-{ [ (E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-5 - [(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-5-metil-4 ,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida ;
Hidrocloreto de 6-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetil-amino) carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil) - 4 - oxo-1,4-diidroquinolina-2-carboxamida;Terc-butil 2- [ ({ (IR,2S,5S)-2-{ [(5-cloroindol-2-il)carbonil] amino} -5-(dimetilamino)carbonil]cicloexil}amino)carbonil]-4,6-diidro-5H-pirrolo[3, 4-d]tiazola-5-carboxilato;
Hidrocloreto de 5-cloro-N-{(IS,2R,4S)-2-[[(5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino] - 4 -[ (dimetilamino)carbonil]cicloexil}indola-2-carboxamida;
Hidrocloreto de 5-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[ (dimetilamino)carbonil] -2-{ [(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil] amino} cicloexil) indola - 2 -carboxamida;
Terc-butil 2-{[((IR,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [ (5-fluoroindol-2-il)carbonil]amino} cicloexil)amino] carbonil}-4 , 6-diidro-5H-pirrolo [3, 4-d] t.iazola - 5 -carboxilato;
Hidrocloreto de N-{(IS,2R,4S)-2-[[(5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino]- 4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-fluoroindola-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-5, 6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-5-fluoroindola-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-cloro-2-naftoil)amino]-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3, 4-d]tiazola-2-carboxamida;
Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[ (dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)cinolina-3-carboxamida; e
7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil] amino]cicloexil)cinolina-3-carboxamida;
Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino) carbonil] -2-{ [ (5-metil-5, 6-diidro-4H-pirrolo[3, 4-d] tiazol-2-il) carbonil] aminojcicloexil) isoquinolina-3-carboxamida;
Terc-butil 2 - [ ({ (IR,2S,5S)-2-{ [(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} amino)carbonil]-6,6-dimetil-6,7-diidrotiazolo[4, 5-c]piridina-5(4H)-carboxilato;
Hidrocloreto de N-{ (IR, 2S,5S)-2-{ [ (5-cloroindol-2-il) carbonil] amino} -5- [ (dimetilamino) carbonil] cicloexil} - 6, 6-dimetil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
Terc-butil 2 - [ ({ (lR,2S,5S)-2-{ [(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} amino)carbonil]-5,7-diidro-6H-pirrolo[3, 4-d]pirimidina-6-carboxilato;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-6-mehtil-6,7-diidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[ (dimetilamino)carbonil]-2-{ [(6-metil-6,7-diidrotiazolo[4 , 5-d] pirimidin-2-il)carbonil]aminojcicloexil)isoquinolina-3-carboxamida;
Hidrocloreto de 7-cloro-N-((IS,2R,4S)-4-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{ [(5-metil-4, 5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)isoquinolina-3-carboxamida;
N-{(IR,2S,5S)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} - 5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de 6-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-4-oxo-l,4-diidroquinazolina-2-carboxamida;
N-{(IR,2S,5S)-2-{[2-(4-cloroanilino)-2-oxoetanotioil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridina-2-carboxamida;
N-{(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil }-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
N-{(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-tioxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloro-2-tienil)-N2-( (1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{(lR,2S,5S)-2-{[(4-Ioroanilino)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} - 5 -metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4, 5,6, 7 - tetraidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-N2-(5-fluoropiridin-2-il)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-5, 6-diidro-4H-pirrolo[3,4—d]tiazol-2-il)carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil] -N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-{ 4-cloro-2-[(dimetilamino)carbonil] fenil}-N2- ( (1S, 2R, 4S)-4-[(dimetilamino) carbonil] -2-{ [ (5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil] -N2- ( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-cloro-2-metoxifenil)-N2-( (1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [2-(4-cloroanilino)-2-(hidroxiimino)acetil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N3-((1S, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil] -2-{ [{5-metil-4,5,6,7-etraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)malonamida;Hidrocloreto de N1-(3-clorofenil)-N3-((1S,2R,4S)-A-[C dimetilamino)carbonil]-2-{[{5-metil-4,5,6,7-
tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil) malonamida;
Hidrocloreto de N1-{5-cloropiridin-2-il)-N2-( (1S,2R,4S)-A-{ [etil(metil)amino]carbonil}-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-A-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[{5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-{(1S,2R,4S)-4-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-cloro-3-fluorofenil)-N3-( (1S,2R,4S)-A-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
N-{(IR,2S,5S)-2-{[3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((IR, 2R,4S)-A-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-N2-( (IR, 2R,4S)-A-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
N1-(4-clorofenil)-N2- ( (IR, 2R, 4S) -4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-I (IR,2S,5S)-2-{ [(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}-N2-(piridin-4-il)etanodiamida;
Hidrocloreto de N2-{ (lR,2S,5S)-2-{ [(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-N2- (piridin-3-il)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-{(IR,2S,5S)-2-{[(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-N2-(piperidin-4-il)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-{ (IR,2S,5S)-2-{ [(5-cloroindol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-N2-(l-metilpiperidin-4-il)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil] amino}cicloexil)-metiletanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropirimidin-2-il)-N2-( (1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-clorofenil)-N2-((1S,2R,4S)-4-{ [etil(metil)amino]carbonil}-2-{ [(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il) carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-A-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-A-{[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-cloro-3-metoxifenil)-N2-{ (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
N1-((1S,2R,4S)-A-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [ (5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil]aminojcicloexil) -N2- (4-etilfenil) etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropirazin-2-il)-N2-( (IS,2R, 4S)-A-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}20 cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-cloro-3-nitrofenil)-N2-( (1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(4-cloro-2-nitrofenil)-N2-( (1S,2R,4S)-A-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;Hidrocloreto de N1-(3-amino-4-clorofenil)-N2( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
N1-(2-amino-4-clorofenil)-N2-((ISr2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida Hidrocloreto de;
Hidrocloreto de N1-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)N2- ( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil] aminocicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{{[{E)-2-(4clorofenil)diazenil]carbonil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4 , 5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-({ [2-(4clorofenil)hidrazino]carbonil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4 , 5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2{ (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [2-(4clorofenoxi)acetil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4, 5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;Hidrocloreto de 7-cloro-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil) - 3-isoquinolinacarboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [(6-cloro-4-oxo-4H-chromen-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-( (1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]—2 —{ [(5-isopropil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil] amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-((IR,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoetanotioil]amino}cicloexil)-5-metil-4, 5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-[(IR,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)cicloexil]-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
N-{(lR,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-5H-pirrolo[3, 4-d]tiazola-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-({2-[ (5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[ (dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4—d]tiazola-2-carboxamida;
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S, 2R,4S)-4-[{dimetilamino)carbonil]-2-({[6-(dimetilamino)-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-il]carbonil}amino)cicloexil]etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{(lR,2S,5S)-2-[({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil) amino]-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4, 5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
N1- (5-cloropiridin-2-il)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil) etanodiamida;
Monoidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida p-toluenosulfonato;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-metilpiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4 -c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [2-(4-cloroanilino)-l-metoxiimino-2-oxoetil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[ (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-({ [1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]carbonil}amino)cicloexil]etanodiamida;
N1- ( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil]amino}cicloexil) -N2- (5-etinilpiridin-2-il) etanodiamida;
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S, 2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-5, 6-diidro-4H-tieno[2,3-c]pirrol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-({2-[(6-cloropiridazin-3-il)atnino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{{2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{(lS,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-[(tieno[3,2-b]piridin-2-ilcarbonil)amino]cicloexil}etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) carbonil] amino}cicloexil)-N2-(5-metilpiridin-2-il)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)-N2-(4-metilfenil)etanodiamida;
Terc-butil {4-cloro-5-[{{(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}amino)carbonil]-3-tienil}metil(metil)carbamate,
N1-I(lS,2R,4S)-2-[({3-cloro-4-[(metilamino)metil]-2-tienil}carbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} -N2- (5-cloropiridin-2-il) etanodiamida,
Hidrocloreto de N1-{(1S,2R,4S)-2-{[(3-cloro-4-{ [4,5-diidro-l,3-oxazol-2-il(metil)amino]metil}-2-tienil)carbonil]amino}-4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{ (IR, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazolo[5, 4-c]azepin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{ (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(4,4,5-trimetil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Terc-butil 6-[{{(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil} amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}amino)carbonil]-1, 3-diidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridina-2-carboxilato;
Hidrocloreto de N1-(5-cloro-2-piridinil)-N2-{(1S,2R,4S)-2-[(2,3-diidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-6-ilcarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloro-2-piridinil)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(2-metil-2,3-diidro-lH-pirrolo[3, 4-c] piridin-6-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{ (1S,2R, 4S)-4-[{dimetilamino) carbonil]-2-[(5,6,7,8-tetraidro[1, 6] naftiridin-2-ilcarbonil) amino] cicloexil}etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-( (1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(6-metil-5,6,7,8-tetraidro[1,6]naftiridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[ (1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-({ [5-(piridin-4-il)pirimidin-2-il]carbonil}amino) cicloexil]etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{ (1S,2R,4S)-4-[{dimetilamino)carbonil]-2-[({2' -[ {dimetilamino)metil] [1,1' -bifenil]-4-il}carbonil)amino]cicloexil}etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(IS,2R, 4S) -4- [ (dimetilamino)carbonil]-2-({4-[2-hidroximetil)piridin-4-il]benzoil}amino)cicloexil]etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-{ (1S, 2R, 4S)-2-({4-[2-(aminometil) piridin-4-il] benzoilamino) -4- [ (dimetilamino)carbonil] cicloexil}-N2- (5-cloropiridin-2-il) etanodiamida;
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S, 2R,4S)-4-[ (dimetilamino)carbonil]-2-({ [1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]carbonil}amino)cicloexil]etanodiamida;
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[ (dimetilamino)carbonil]-2-({ [1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-il]carbonil}amino)cicloexil]etanodiamida D22-5792;N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil] -2-{ [4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)benzoil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{ (lR,2S,5S)-2-{ [(4-Ioroanilino)sulfonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridina-2-carboxamida;Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-({2-[ (5-cloropirimidin-2-il)amino] -2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{[2-(4-cloro-3-nitroanilino) -2-oxoetanotioil] amino} - 5- [ (dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4, 5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [2-(3-amino-4-cloroanilino)-2-oxoetanotioil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4 , 5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Terc-butil 6-[({ (IR, 2S, 5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino) carbonil]cicloexil}amino)carbonil] -1, 3-diidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridina-2-carboxilato;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[ (dimetilamino)carbonil]cicloexil}-2-metil-2,3-diidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina-6-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-çloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-1-(piridin-4-il)-A-piperidinacarboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{[(7-clorocinolin-3-il)carbotioil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR, 2S, 5S)-2-{{ [(A-clorobenzoil)amino]carbonil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil] cicloexil}-5-metil-4,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-{[(E)-3-(5-cloropiridin-2-il)acriloil] amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [ (Z)-3- (A-clorofenil)-2-fluoroacriIoil] amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4 ,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-[(IR,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)cicloexil]-5-metil-5, 6,7,8-tetraidro-4H-tiazolo[5,4-c]azepina-2-carboxamida;
Terc-butil (3-{[((1S,2R,4S)-A-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(5-metil-4,5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)amino]carbonil}fenil)(imino)metilcarbamate;
N-{ (IR,2S,5S)-2-({3-[amino(imino)metil]benzoil}amino)-5-(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida Hidrocloretode;
N-{(IR,2S,5S)-2-[(3-cianobenzoil)amino]-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-({3-[amino(hidroxiimino)metil]benzoil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4 ,5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
Etil(3-{[((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [ (5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cicloexil)amino]carbonil}fenil)(imino)methilcarbamato;
N- [ (1R,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({3-[ imino(metilamino)metil]benzoil}amino)cicloexil]-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5, 4-c]piridina-2-carboxamidaformate D22-9226,
Hidrocloreto de N-{(IR,2S,5S)-2-({3-[amino(metoxiimino)metil]benzoil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4 , 5, 6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[4-(3-oxomorpholin-4-il)benzoil]aminojcicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR,2S,5S)-2-{ [(Z)-3-(5-clorotien-2-il)-2-fluoro-2-propenoil]amino} - 5-[ (dimetilamino)carbonil]cicloexil}-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo [5,4-c] piridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N-{ (IR, 2S,5S)-2-({2-[ {5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-
[ (dimetilamino) carbonil] cicloexil} -6-metil-5, 6,7, 8-tetraidro-4H-tiazolo[5,4-d]azepine-2-carboxamida;
N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{ (IS, 2R, 4S)-2-[(6,7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiaζol-2-ilcarbonil)amino]-A-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}etanodiamida;
N-{ (IR,2S,5S)-2-{ {2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}-6-metil-5,6,7,8-tetraidro[1,6]naftiridina-2-carboxamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-( (1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [(2-metil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)carbonil]amino}cicloexil)etanodiamida;
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino)-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)cicloexil]etanodiamida;
N1- (5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S, 2R, 4S)-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]etanodiamida;
N-[(IR,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({2-[ (5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil} amino)
cicloexil]-5-metil-4, 5,6, 7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;Citrato monoidrato de N-[(IR, 2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioil}amino)cicloexil]-5-meti1-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida, e
Hidrocloreto de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{ [(5-metil-4, 5, 6, 7-tetraidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-4-(1,2, 4-oxadiazol-5-il)cicloexil]etanodiamida.
Exemplos
A presente invenção será descrita a seguir emdetalhes por meio de exemplos, que não devem ser construídoscomo limitantes da invenção aos mesmos.
Exemplo 1: (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila(1S,3S,6S) - 7 - oxabiciclo [4.1.0] heptano - 3 -carboxilato de etila (5 g) foi dissolvido em etanol (25 mL) ,e amônia aquosa a 28% (50 mL) foi adicionada à solução atemperatura ambiente, seguido de agitação a 40 0C por 24horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, paradesta forma produzir 5.25 g de (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila bruto. 0 produtobruto foi dissolvido em etanol (10 mL) , e uma solução (5 mL)de dicarbonato de di-terc-butila (7.69 g) em etanol foiadicionada sob resfriamento a gelo à solução, seguido poragitação a temperatura ambiente por 1 hora. 0 solvente foievaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido àcromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano : acetato deetila =1 : 1), para desta forma produzir 5.42 g do compostode título.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,45 (9H,s), 1, 38-1, 57 (2H, m), 1, 86-1, 95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m),2,29-2, 39 (2H, m) , 2,61-2,68 (1H, m), 3, 25-3, 66 (3H, m),4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,53 (1H, br.s).
[a] D25 = +25° (c = 1,0, clorofórmio).
Exemplo 2: (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila
Uma solução de 2N de amônia-etanol (80 mL) foiadicionada a temperatura ambiente a (1S,3S,6S)-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de etila (8 g), e amistura foi agitada em uma autoclave a 75°C por 72 horas.
Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida, para desta forma produzir 9.13 g(1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxicicloexano carboxilato de etilabruto. O produto bruto foi dissolvido em etanol (40 mL), euma solução (6 mL) de dicarbonato de di-terc-butila (11.28g) em etanol foi adicionada sob resfriamento a gelo àsolução. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15horas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílicagel (n-hexano : acetato de etila = 1 : 1), para desta formaproduzir 9.95 g do composto de título. Os dados espectraisdo referido composto foram observados ser idênticos àquelesdo composto do Exemplo 1.
Exemplo 3: (1S, 3R, 4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino] -4-hidroxicicloexano carboxilato de etilaUma solução de amônia-etanol saturada (2 0 mL) foiadicionada a temperatura ambiente a (1S,3S,6S)-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de etila (1 g), e amistura foi agitada em uma autoclave a 50°C por 72 horas.
Após, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, paradesta forma produzir 1.21 g de bruta (1S, 3R,4R)-3-amino-4-hidroxicicloexano carboxilato de etila. 0 produto bruto foidissolvido em etanol (5 mL) , e uma solução (2 mL) dedicarbonato de di-terc-butila (1.28 g) em etanol foiadicionada sob resfriamento a gelo à solução. A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 1 hora, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido acromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano : acetato deetila = 1 : 1), para desta forma produzir 1.4 6 g docomposto de título. Os dados espectrais do referido compostoforam observados ser idênticos àqueles do composto doExemplo 1.
Exemplo 4: (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila
Cloreto de metanosulfonila (0.42 mL) foiadicionada a temperatura ambiente a uma solução (16.4 mL) de(1S, 3R, 4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxicicloexanocarboxilato de etila (1.09 g) em acetato de etila.
Trietilamina {0.90 mL) foi adicionada a temperatura ambienteà mistura de reação, seguido por agitação por 1 horaenquanto a temperatura foi mantida. Água foi adicionada àmistura de reação, e a camada orgânica foi recuperada e secacom sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e a mistura de solvente {10.2 mL) de éterdiisopropilico e álcool isopropilico (2:1) foi adicionada aoresíduo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3horas. Os cristais formados foram recuperados por filtragem,para desta forma produzir 1.15 g do composto de título.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=I ,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m) , 1, 87-2, 07 (3H, m) , 2, 25-2, 32 (1H, m) , 2,52-2,61 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3, 80-3, 86 (1H, m) , 4,16 (2H, q,J=I ,2 Hz), 4, 60-4, 70 (1H, m), 4,72 (1H, br.s).
[a] D25 = -10° (c = 1,0, clorofórmio) .
Exemplo_5: (1S, 3R, 4S)-4-azido-3-[ (t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto detetrabutilamônia (229.3 mg) foram adicionados a temperaturaambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino] - 4 - metanosulfoniloxicicloexanocarboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona,seguido de agitação a 60°C por 74 horas. Água e acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido desulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1) ,para desta forma produzir 734.7 mg do composto de título.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 1, 45 (9H,s), 1, 38-2, 33 (6H, m), 2, 57-2, 68 (1H, m) , 3, 77-4, 20 (4H, m) ,4, 63 (1H, br.s) .[α] D25 = +62° (c = 1,0, clorofórmio) .
Exemplo_6: (1S, 3R, 4S) -4-azido-3- [ (t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
Azeda de sódio {357.6 mg) foi adicionada atemperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (IS,3R,4R)-3-[ (t-butoxicarbonil) amino] - 4 - metanosulfoniloxicicloexanocarboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona,seguido de agitação a 60°C por 74 horas. Água e acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido desulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1) ,para desta forma produzir 601.7 mg do composto de título. Osdados espectrais do referido composto foram observados seridênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo_7: (1S, 3R, 4S)-4-azido-3- [ (t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto detetrametilamônia (91.0 mg) foram adicionados a temperaturaambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino] -A- metanosulfoniloxicicloexanocarboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona,seguido de agitação a 60°C por 74 horas. Água e acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido desulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1),para desta forma produzir 648.3 mg do composto de título. Osdados espectrais do referido composto foram observados seridênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo_8: (1S, 3R, 4S)-4-azido-3-[ (t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
Azeda de sódio (357.6 mg) e benziltrietilamôniachloride (189.1 mg) foram adicionados a temperatura ambientea uma solução (2 mL) de (1S, 3R, 4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-metanosulfoniloxicicloexano carboxilato de etila(1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona, seguido de agitação a60°C por 74 horas. Água e acetato de etila foram adicionadosà mistura de reação, e a camada orgânica foi lavada comsolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água,seguido de secagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foisubmetido a cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila =4 : 1), para desta forma produzir 655.2mg do composto de título. Os dados espectrais do referidocomposto foram observados ser idênticos àqueles do compostodo Exemplo 5.
Exemplo_9: (1S, 3R, 4S)-4-azido-3-[ (t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
Azeda de sódio (357.5 mg) e cloreto detetraetilamônia (137.5 mg) foram adicionados a temperaturaambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino] 4 metanosulfoniloxicicloexanocarboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona,seguido de agitação a 60°C por 74 horas. Água e acetato deetila foram adicionados à mistura de reação,, e a camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido desulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1) ,para desta forma produzir 675.1 mg do composto de título. Osdados espectrais do referido composto foram observados seridênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo_10: (1S, 3R, 4S)-4-azido-3-[ (t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto detrioctilmetilamoniura (335.5 mg) foram adicionados atemperatura ambiente a uma solução (2 mL) de (IS,3R,4R)-3-[ (t-butoxicarbonil)amino] - 4 - metanosulfoniloxicicloexanocarboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona,seguido de agitação a 60°C por 74 horas. Água e acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido desulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila =4 : 1),para desta forma produzir 706.2 mg do composto de título. Osdados espectrais do referido composto foram observados seridênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo_11: (1S, 3R, 4S)-4-azido-3-[ (t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila
Azeda de sódio (357.6 mg) e cloreto detetraexilamônia (323.8 mg) foram adicionados a temperaturaambiente a uma solução (2 mL) de (1S,3R,4R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino] - 4 - metanosulfoniloxicicloexanocarboxilato de etila (1.01 g) em N-metil-2-pirrolidona,seguido de agitação a 60 0C por 74 horas. Água e acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e água, seguido de secagem sobre anidrido desulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de sílica gel (n-hexano : acetato de etila =4 : 1),para desta forma produzir 712.2 mg do composto de título. Osdados espectrais do referido composto foram observados seridênticos àqueles do composto do Exemplo 5.
Exemplo 12: t-Butil { (IR,2R,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-hidroxiciclocarbonil}carbamato
Amônia aquosa a 28% (5 mL) foi adicionada a(1S,3S,6R)-N,N-dimetil-7-oxabiciclo [4.1.0] heptano - 3 -carboxamida (1 g) a temperatura ambiente, seguido deagitação a 40°C por 5 horas. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, para desta forma produzir 1.18 g a(1S,3R,4R)-3- amino - 4 - hidroxi - N,N - dimetilcicloexanocarboxamida bruta. 0 produto bruto foi dissolvido em água (5mL) , e dicarbonato de di-terc-butila (1.93 g) e ION dehidróxido de sódio aquoso (1.5 mL) foram adicionados àsolução a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40°Cpor 2 horas, e então extraída duas vezes com 4-metil-2-pentanona (MIBK) (5 mL) . 0 solvente de extração foievaporado sob pressão reduzida, e 4-metil-2-pentanona (MIBK)(3 mL) foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação atemperatura ambiente. Os cristais formados foram recuperadospor filtragem e secos, para desta forma produzir 1.26 g docomposto de título.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 1, 48-1, 59 (2H, m) ,1, 77-1, 78 (2H, m) , 1, 86-1, 97 (1H, m) , 2,11-2,17 (1H, m) ,2,78-2, 83 (1H, m) , 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,53-3,60(1H, m), 3,94 (1H, br.s), 4, 52-4, 68 (1H, m) .
Exemplo 13: {IR,2R,4S)-2-[(t-butoxicarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil metanosulfonato
Cloreto de metanosulfonila (159.07 g) foiadicionado a temperatura ambiente a uma solução (1,875 mL)de t-butil {(IR,2R,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-hidroxicicloexilcarbamato (214.59 g) em 4-metil-2-pentanona(MIBK). Trietilamina (170.62 g) foi adicionada à mistura dereação a temperatura ambiente, seguido por agitação por 1hora enquanto a temperatura foi mantida. Água foi adicionadaà mistura de reação, e a camada orgânica foi recuperada. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e MIBK (750 mL)foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação atemperatura ambiente por 3 horas. Os cristais formados foramrecuperados por filtragem e secos, para desta forma produzir242.57 g do composto de título.1H-RNM (CDC13)5: 1,45 (9H, s), 1, 58-1, 66 (1H, m),1, 67-1, 76 (1H, m), 1, 84-1, 96 (2H, m), 2,04-2,15 (1H, m),2,17-2,26 (1H, m), 2,75-2,81 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,04(3H, s), 3,07 (3H, s), 4, 00-4, 08 (1H, m), 4, 69-4, 82 (2H, m).
Exemplo 14: t-Butil {(IR,2R,5S)-2-azido-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}carbamato
Azeda de sódio (7.14 g) e cloreto dedodecilpiridinium (7.80 g) foram adicionados a temperaturaambiente a uma solução (40 mL) de (IR,2R,4S)-2-[ (t-butoxicarbonil)amino] - 4 -[(dimetilamino)carbonil]cicloexilmetanosulfonato (20.0 g) em N,N-dimetilacetamida (DMAC),seguido de agitação a 60 0C por 72 horas. Água e acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a camadaorgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e água. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e a mistura de solvente (300 mL) de n-hexano eacetato de etila (5:1) foi adicionada ao resíduo. A misturafoi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, e os cristaisformados foram recuperados por filtragem. A mistura desolvente (300 mL) de n-hexano e acetato de etila (5:1) foiadicionada aos cristais recuperados, seguido poragitação/recuperação por filtragem duas vezes, para destaforma produzir 4.6 g do composto de título.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 1, 55-1, 74 (3H, m),1, 75-1, 82 (1H, m) , 2,02-2,12 (2H, m), 2, 74-2, 83 (1H, m),2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3, 72-3, 78 (1H, m), 4,07-4,13(1H, m), 4, 61-4, 66 (1H, m).
Exemplo 15: oxalato de t-Butil {(IR,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil}carbamato
Azeda de sódio (7.14 g) e cloreto dedodecilpiridinium (7.80 g) foram adicionados a temperaturaambiente a uma solução (100 mL) de (IR,2R,4S)-2-[(t-butoxicarbonil)amino] - 4 -[(dimetilamino)carbonil]cicloexilmetanosulfonato (20.0 g) em tolueno, seguido de agitação a60°C por 72 horas. Água foi adicionada à mistura de reação,e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato desódio aquosa saturada e água. Metanol, 7.5% Pd-C, e formatode amônia foram adicionados à camada orgânica lavada,seguido de agitação a 4 0°C por 1 hora. Pd-C foi removidopor filtragem, e O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. Acetonitrila hidratada (200 mL) e ácido oxálicoanidrico (4.94 g) foram adicionados ao resíduo. A misturafoi agitada a temperatura ambiente por 17 horas, e oscristais formados foram recuperados por filtragem.Acetonitrila (200 mL) foi adicionada aos cristaisrecuperados, seguido de agitação a 40°C por 24 horas. Oscristais formados foram recuperados por filtragem e secos,para desta forma produzir 12.7 g do composto de título.
1H-RNM (D20)ô: 1,30 (9H, s), 1, 37-1, 49 (2H, m) ,1,63 (1H, t, J=2,7 Hz), 1, 72-1, 83 (3H, m) , 2,77 (3H, s),2,80 (1H, t, J=12,4 Hz), 2,96 (3H, m) , 3,32 (1H, d, J=12,2Hz), 4,10 (1H, br).
Análise Elementar: Calculado C; 50,70%, H; 7,75%,N; 10,96%. Observado C; 51,19%, H; 7,79%, N; 11,19%.
Exemplo 16: Oxalato de (1S,3R,4S)-4-amino-3-t-butoxicarbonilaminocicloexano carboxilato de etila7.5% Pd-C (100 mg) e formato de amônia (444.1 mg)foram adicionados a temperatura ambiente a uma solução (10mL) de (IS,3R,4S)-4-azido-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila (1.0 g) em etanol, seguidode agitação a 50°C por 1 hora. O catalisador foi removidopor filtragem, e o filtrado foi concentrado, para destaforma produzir 911.0 mg de etila bruta (1S,3R,4S)-4-amino-3-t-butoxicarbonilamino cicloexano carboxilato. O produtobruto foi dissolvido em acetato de etila (2 0 mL) , e ácidooxálico anidrico (286.4 mg) foi adicionada à solução,seguido por agitação a temperatura ambiente por 16 horas. Oscristais formados foram recuperados por filtragem e secos,para desta forma produzir 1.16 g do composto de titulo.1H-RNM (CD3OD) δ: 1,24 (3H, t, J=7,l Hz), 1,47 (9H, s), 1,53-1,90 (4H, m) , 1,98-2,10 (2H, m) , 2, 58-2, 72 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=7,l Hz), 4,18 (1H, m).
Análise Elementar (com 1/3 hidrato): Calculado C;50,25%, H; 7,56%, N; 7,33%. Observado C; 50,29%, H; 7,45%,N; 7,29%.
Exemplo 17: (1S,3R,4S)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato deetila
Oxalato de (1S,3R,4S)-4-amino-3-t-butoxicarbonilaminocicloexano carboxilato de etila (1.2 g)foi dissolvido em acetato de etila (20 mL), e água (10 mL) ecarbonato de hidrogênio sódico (1.48 g) foram adicionados àsolução. Cloroformato de benzila (737.3 mg) foi adicionadagota a gota a uma mistura sob resfriamento a gelo. A misturade reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas.Água foi adicionada à mistura de reação, e camada aquosaresultante foi extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas foram combinadas e lavadas com água, seguido desecagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. 0 solventefoi evaporado sob pressão reduzida, e éter diisopropílico(20 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi agitada atemperatura ambiente, e os cristais formados foramrecuperados por filtragem e secos, para desta forma produzir1.09 g do composto de título.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=7,l Hz), 1,29-1,44(1H, m), 1,44 (9H, s), 1,51-1,64 (1H, m) , 1,72-2,10 (4H, m) ,2, 27-2, 43 (1H, m) , 3, 60-3, 73 (1H, m) , 4,00-4,18 (3H, m) ,4,62 (1H, br.s), 5,01-5,13 (2H, m) , 5,26 (1H, br.s), 7,27-7, 38 (5H, m) .
[a] D25 = -22° (c = 1,0, clorofórmio) .Exemplo 18: t-butil{(1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexan-1, 2-diilJbiscarbamato de benzila
(1S,3R,4S) - 4-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila (3.2 g)foi dissolvido em etanol (32 mL), e 2M de solução dehidróxido de lítio aquoso (11.4 mL) foi adicionada à soluçãoa temperatura ambiente, seguido por agitação por 3 horas.6N De ácido hidroclorídrico (2.6 mL) foi adicionado àmistura de reação de modo que o pH do mesmo foi ajustado a7, e a mistura de reação como tal foi evaporada. DMF (32mL) , hidrocloreto de dimetilamina (2.48 g) , 1-hidroxibenzotriazol (1.54 g) foram adicionados ao resíduo,seguido por agitação por dissolução. Hidrocloreto de I-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.19 g) foi adicionadoà solução, seguido por agitação a temperatura ambiente por16 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato deetila e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas comágua, seguido de secagem sobre anidrido de sulfato demagnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e oresíduo foi submetido a cromatografia de coluna de sílicagel, para desta forma produzir 2.94 g do composto de título.
1H-RNM (CDCl3) δ: 1, 20-1, 50 (2H, m) , 1,44 (9H, s),1,50-2,10 (4H, m), 2,60 (1H, br.t, J=Il,6 Hz), 2,93 (3H, s),3,02 (3H, s), 3,70 (1H, br.s), 4,14 (IHf br.s), 4,65 (1H,br.s), 5, 00-5, 30 (3H, m), 7,26-7, 40 (5H, m).
Exemplo 19: oxalato de t-Butil {(IR,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]cicloexil} carbamato
7.5% Pd-C (230 mg) foi adicionada a uma solução(35 mL) de t-butil{(1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]cicloexan-1,2-diil}biscarbamato de benzila (2.3 g) emetanol, e a mistura foi agitada em uma atmosfera dehidrogênio por 16 horas. Pd-C foi removido por filtragem, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato deetila (20 mL) e ácido oxálico anídrico (493.6 mg) foramadicionados ao resíduo, seguido por agitação a temperaturaambiente por 17 horas. Os cristais formados foramrecuperados por filtragem, para desta forma produzir 1.93 gdo composto de título. Os dados espectrais do referidocomposto foram observados ser idênticos àqueles do compostodo Exemplo 15.
Exemplo referencial 1: t-Butil [(IR,2S,5S)-2-({ [ (5- cloropiridin - 2 - il) amino] (oxo) acetil} amino) - 5 -(dimetilaminocarbonil)cicloexil]carbamato
Trietilamina (169 mL) foi adicionada a 60 0C a umasuspensão (550 mL) de oxalato de t-butil {(IR,2S,5S)-2-amino-5-[{dimetilamino)carbonil]cicloexilJcarbamato (100.1g) em acetonitrila. Na mesma temperatura, hidrocloreto de[5-cloropiridin-2-il]amino](oxo)acetato (84.2 g) foiadicionado à mistura, seguido por agitação por 6 horas.Após, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido deagitação a IO0C por 1.5 horas. Os cristais formados foramrecuperados por filtragem, para desta forma produzir 106.6 gdo composto de titulo.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,25-1, 55 (2H, m) , 1,45 (9H, s),1,60-2,15 (5H, m), 2,56-2,74 (1H, br.s), 2,95 (3H, s), 3,06(3H, s), 3,90-4,01 (1H, m) , 4,18-4,27 (1H, m) , 4,70-4,85(0,7H, br), 5,70-6,00 (0,3H, br.s), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 7, 75-8, 00 (1H, br), 8,16 (1H, br,d, J=8,8 Hz), 8,30(1H, d, J=2,4 Hz), 9,73 (1H, s).
Exemplo referencial 2; N-(5-Cloropiridin-2-il)-N'-[ (1S,2R,4S) - 4 - (dimetilcarbamoil)-2-{ [(5-metil-4,5,6,7-tetraidro [1, 3] tiazolo [5, 4-c]piridin-2 - il) carbonil] amino}cicloexil]etanodiamida
Ácido metanosulfônico (66 mL) foi adicionado atemperatura ambiente a uma suspensão de t-butil [(1R,2S,5S)-2-{{[ (5-cloropiridin-2-il)amino] (oxo)acetil}amino) - 5 -(dimetilaminocarbonil)cicloexil]carbamato (95.1 g) emacetonitrila (1, 900 mL) , e a mistura foi agitada na mesmatemperatura por 2 horas. Trietilamina (155 mL), hidrocloretode ácido 5-metil-4,5,6, 7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxíIico (52.5 g) , 1-hidroxibenzotriazola{33.0 g) , e hidrocloreto de l-etil-3-{3-dimetilaminopropil)carbodiimida {46.8 g) foram adicionados à mistura de reaçãosob resfriamento a gelo, e a mistura foi agitada atemperatura ambiente por 16 horas. Trietilamina e água foramadicionados à mesma, seguido por agitação sob resfriamento agelo por 1 hora. Os cristais formados foram recuperados porfiltragem, para desta forma produzir 103.2 g do composto detitulo.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1, 60-1, 98 (3H, m) , 2,00-2,16 (3H,m) , 2,52 (3H, s), 2, 78-2, 90 (3H, m), 2, 92-2, 98 (2H, m), 2,95(3H, s), 3,06 (3H,s), 3,69 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,75 (1H, d,J=15,4 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,66-4,72 (1H, m), 7,40 (1H,dd, J=8,8, 0,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,03 (1H,d, J= 7, 8 Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,8, 0,6 Hz), 8,30 (1H, dd,J=2,4, 0,6 Hz), 9,72 (1H, s).
Exemplo referencial 3: Monoidrato de p-toluenosulfonato de N-(5-Cloropiridin-2-il)-N'-[(1S,2R,4S)-4-{dimetilcarbamoil) - 2 - {[(5-metil-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c] piridin - 2 - il) carbonil] amino} cicloexil]etanodiamida
Ácido p-toluenosulfônico de N-(5-Cloropiridin-2-il)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(dimetilcarbamoil)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2- il) carbonil] amino}cicloexil]etanodiamida (86.8 g) foi dissolvido em 30% deetanol hídrico (418 mL) a 60°C, e uma solução (167 mL) demonoidrato de ácido p-toluenosulfônico (29.0 g) em 30%etanol hídrico foi adicionada à solução. A mistura foiagitada a 70°C por 1 hora, e então gradualmente resfriada. Atemperatura ambiente, etanol foi adicionado à misturaresfriada, seguido por agitação por 16 horas. A mistura dereação foi agitada sob resfriamento a gelo por 1 hora, e oscristais formados foram recuperados por filtragem, paradesta forma produzir 102.9 g do composto de título.
1H-RNM (DMSO-d6)ô: 1, 45-1, 54 (1H, m) , 1,66-1,78(3H, m), 2,03-2,10 (2H, m) , 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, s),2,91-3,02 (1H, m) , 2,93 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,13-3,24(2H, m) , 3, 46-3, 82 (2H, m) , 3, 98-4, 04 (1H, m) , 4,43-4,80(3H, m), 7,11 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz),8,01 (2H, d, J=I,8 Hz), 8,46 (1H, t, J=I,8 Hz), 8,75 (1H, d,J=6,9 Hz), 9,10-9,28 (1H, br.s), 10,18 (1H, br.s),10,29 (1H,s) .
Análise Elementar: Calculado C; 50,43%, H; 5,46%,N; 13,28%. Observado C; 50,25%, E; 5,36%, N; 13,32%.
Exemplo referencial 4 : Benzil t-butil[{IR,2S,4S)-4- (1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexan-1,2-diil]biscarbamato
(1S,3R,4S)—4—{[(benziIoxi)carbonil]amino}-3-[(t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilato de etila (5.0g) foi dissolvido em isopropanol (50 mL) , e 2M de hidróxidode lítio aquoso (11.4 mL) foi adicionado à mistura de reaçãoa temperatura ambiente, seguido por agitação por 3 horas.6N de ácido hidroclorídrico foi adicionado sob resfriamentoa gelo à mistura de reação de modo que o pH do mesmo foiajustado a 2.5, e a mistura foi agitada por 2 horas enquantoa temperatura foi mantida. Os cristais formados foramrecuperados por filtragem, para desta forma produzir 4.3 gde ácido (IS,3R,4S)-4-{ [(benziloxi)carbonil]amino}-3-[{t-butoxicarbonil)amino]cicloexano carboxilico bruto. 0 produtobruto (4.0 g) foi dissolvido em N, N-dimetilf ormamida (100mL) , e monoidrato de hidrazina (765 mg), 1-hidroxibenzotriazola (33.0 g) , e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (46.8 g) foram
adicionados à solução, seguido por agitação a temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida, e cloreto de metileno ehidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foramadicionados ao resíduo. A camada orgânica foi seca comanidrido de sulfato de magnésio, e o dessecante foi removidopor filtragem. Silica gel e metanol foram adicionados aofiltrado, e a matéria insolúvel foi removida por filtragem.0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para destaforma produzir 3.71 g de t-butil[(IS,2R,4S)-4-(hidrazinocarbonil)cicloexan-1,2-diil]biscarbamato de
benzila bruto. Complexo de ortoformato de metila (10 mL) eéter trifluorboron-dietílico (2 gotas) foram adicionados aoproduto bruto (1.73 g), e a mistura foi agitada a 7 O0C por16 horas e resfriada a temperatura ambiente, seguido deconcentração sob pressão reduzida, cloreto de metileno ehidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foramadicionados ao resíduo, e a camada orgânica foi seca overanidrido de sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporadosob pressão reduzida, e o residuo foi submetido acromatografia de coluna de silica gel (metanol : cloreto demetileno = 1 : 19), para desta forma produzir 1.89 g docomposto de titulo.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,45 (9H, s), 1,71-2,30 (6H, m),3,04-3,15 (1H, m) , 3,80 (1H, br.s), 4,17 (1H, br.s), 4,75(1H, br.s), 5,05-5,15 (2H, m), 5,25 (1H, s), 7, 30-7, 38 (5H,m), 8, 35 (1H, s).
Exemplo referencial 5: t-Butil[(IR,2S,5S)-2-({[(5-cloropiridin - 2 - il) amino] (oxo) acetil} amino)-5-(1,3, 4-oxadiazol-2-il)cicloexil]carbamato
10% Pd-C (1.2 g) foi adicionada a uma solução (200mL) de benzil t-butil[(1R,2S,4S)-4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexan-1,2-diil]biscarbamato (4.11 g) em metanol, e amistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio atemperatura ambiente por 1 hora. Pd-C foi removido porfiltragem, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida(200 mL), e sal de litio de ácido 2-[ (5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacético (2.45 g), 1-hidroxibenzotriazola(1.47 g), e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3.12 g) foram adicionados à solução, seguidopor agitação a temperatura ambiente por 16 horas. A misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato deetila e 10% de ácido citrico aquoso foram adicionados aoresiduo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturadae hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido desecagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. 0 solventefoi evaporado sob pressão reduzida, para desta formaproduzir 3.35 g do composto de titulo.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s) , 1, 59-1, 92 (2H, m) ,2, 00-2, 33 (4H, m) , 3, 02-3,22 (1H, m) , 3,94-4,10 (1H, m) ,4,27 (1H, br.s) , 4,83 (1H, br.s), 7,71 (1H, dd, J=8,9, 2,6Hz), 8,00 (1H, d, J=8, 9 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,37(1H, br.s), 9,72 (1H, s).
Exemplo referencial 6: N-(5-Cloropiridin-2-il)-N'-[(1S,2R,4S)-2-{ [(5-metil-4, 5, 6,7-tetraidro[1,3]tiazolo [5,4 -c]piridin-2-il)carbonil] amino}-4 - (1,3,4 - oxazol - 2 - il)cicloexil]etanodiamida
4N de solução de ácido hidrocloridrico-dioxano(1.3 mL) foi adicionada a uma solução (60 mL) de t-butil[(IR,2S,5S)-2-({ [ (5-cloropiridin-2- il) amino] (oxo) acetil}amino)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)cicloexil]carbamato (241.7mg) em cloreto de metileno, e a mistura foi agitada atemperatura ambiente por 5.5 horas. Uma solução adicional de4N de ácido hidrocloridrico-dioxano (0.65 mL) foi adicionadaao mesmo, seguido por agitação por 1 hora enquanto atemperatura foi mantida. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e cloreto de metileno (10 mL) foiadicionada ao resíduo. A etapa de concentração sob pressãoreduzida foi repetida três vezes. O resíduo foi dissolvidoem N,N-dimetilformamida (50 mL) , e hidrocloreto de ácido 5-metil-4,5,6,7-tetraidro[1,3]tiazolo [5,4-c] piridina - 2 -carboxílico (160 mg) , monoidrato de 1-hidroxibenzotriazola(120 mg) , e hidrocloreto de 1—etil — 3—(3—dimetilaminopropil)carbodiimida (150 mg) foram adicionados à solução. A misturafoi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato deetila e água foram adicionados ao resíduo, e a camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada, seguido desecagem sobre anidrido de sulfato de magnésio. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foisubmetido a cromatografia de coluna de sílica gel (metanol :cloreto de metileno — 2 : 23 a 1 : 9) , para desta formaproduzir 181.3 mg do composto de título.
1H-RNM (CDCI3) δ: 1, 72-2, 00 (2H, m) , 2,13-2,23 (2H,m), 2,28- 2, 36 (1H, m) , 2, 39-2, 46 (1H, m) , 2,53 (3H, s),2,80-2,91 (2H, m) , 2, 93-3, 00 (2H, m) , 3, 28-3, 38 (1H, m) ,3, 69-3, 79 (2H, m) , 4,14-4,24 (1H, m) , 4, 68-4, 77 (1H, m) ,4, 68-4, 77 (1H, m) , 7,51 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,70 (1H, dd,J=8,8, 2,5 Hz), 8,14 (1H, d, J=7, 8 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,8Hz), 8,31 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,72 (1H, s).

Claims (60)

1. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (II):<formula>formula see original document page 158</formula>(onde Y representa -COR, onde R representa umgrupo alcóxi C1 - C8, um grupo arilóxi C6 - C14, um grupoalquenilóxi C2 - C8, um grupo aralquilóxi C7 - C26, ou umgrupo dialquilamino C1 - C6; e R1 representa um grupoalcóxicarbonila C2 - C7) ; CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende tratar o composto representado pela fórmula (I):<formula>formula see original document page 158</formula> (onde Y apresenta o mesmo significado que o acimadefinido) em um solvente com amônia aquosa ou uma solução deamônia em álcool C1 - C4 e, subseqüentemente, com umdicarbonato de dialquila C1 - C6.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo alcóxi C1 - C8.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo etóxi.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo dialquilamino C1-C6.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo dimetilamino.
6. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é umgrupo terc-butóxicarbonila.
7. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (IV):<formula>formula see original document page 159</formula>(onde Y representa -COR, onde R representa umgrupo alcóxi C1 - Ce, um grupo arilóxi C6 - C14, um grupoalquenilóxi C2 - C8, um grupo aralquilóxi C7 - C26, ou umgrupo dialquilamino C1 - C6; e R1 representa um grupoalcóxicarbonila C2 - C7; e R2 representa um grupo alquila C1- C6, um grupo halogenoalquila C1 - C6, ou um grupo fenilaque pode apresentar um átomo de halogênio, um grupo alquilaC1 - C6, um grupo halogenoalquila C1 - C6, um grupo alcóxi C1- C6, um grupo nitro, um grupo carbomoila, ou um grupociano) , CARACTERIZADO pelo fato de que compreende tratar ocomposto representado pela fórmula (II):(onde Y e R1 apresentam o mesmo significado que oacima definido) com um composto R2SO2X (III) (onde R2apresenta o mesmo significado como acima definido, e Xrepresenta um átomo de halogênio) em um solvente na presençade uma base.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo alcóxi Ci - C8.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo etóxi.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo dialquilamino Ci- C6.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo dimetilamino.
12. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 éum grupo terc-butóxicarbonila.
13. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 éum grupo alquila Ci - Ce.
14. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 éum grupo metila.
15. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que X é umátomo de cloro.
16. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a baseé uma amina terciária.
17. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a baseé trietilamina.
18. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (V):<formula>formula see original document page 161</formula>(onde Y representa -COR, onde R representa umgrupo alcóxi C1 - Cs, um grupo arilóxi C6 - C14, um grupoalquenilóxi C2 - C8, um grupo aralquilóxi C7 - C26, ou umgrupo dialquilamino C1 - C6; e R1 representa um grupoalcóxicarbonila C2 - C7) ; CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende tratar o composto representado pela fórmula (IV):<formula>formula see original document page 161</formula>(onde Y e R1 apresentam o mesmo significado que oacima definido, e R2 representa um grupo alquila C1 - C6, umgrupo halogenoalquila C1 - C6, ou um grupo fenila que podeapresentar um átomo de halogênio, um grupo alquila C1 - Cs,um grupo halogenoalquila C1 - Cs, um grupo alcóxi C1 - Cs, umgrupo nitro, um grupo carbamoila, ou um grupo ciano), comuma azida em um solvente na presença ou ausência de umcatalisador de transferência de fase.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo alcóxi Ci - Cs.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo etóxi.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo dialquilamino C1- C6.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo dimetilamino.
23. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 18 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 éum grupo terc-butóxicarbonila.
24. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 18 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que aazida é uma azida de sódio.
25. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 18 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que ocatalisador de transferência de fase é cloreto detetrabutilamônia.
26. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 18 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que ocatalisador de transferência de fase é cloreto dedodecilpiridinio.
27. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (VI-I):<formula>formula see original document page 163</formula>(onde R1 representa um grupo alcóxicarbonila C2 -C7, e R3 representa um grupo dicarbamoil alquila Ci - Cs, ouum grupo oxadiazolila) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende submeter um compostorepresentado pela fórmula (V-I):<formula>formula see original document page 163</formula>(onde R1 e R3 apresentam o mesmo significado que oacima definido) a hidrogenólise em um solvente na presençade um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo terc-butóxicarbonila.
29. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 27 ou 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo dimetilcarbamoila.
30. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 27 ou 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo dimetilcarbamoila, e o sal é um sal de oxalato.
31. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 27 ou 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo oxadiazolila.
32. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 27 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que afonte de hidrogênio é ácido fórmico ou um sal do mesmo.
33. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 27 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que afonte de hidrogênio é formiato de amônia.
34. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (VI-II)):<formula>formula see original document page 164</formula>(onde R1 representa um grupo alcóxicarbonila C2 -C7 e R4 representa um grupo alcóxi Ci - Ce, um grupo arilóxiCõ - C14, um grupo alquenilóxi C2 - Cs ou um grupo aralquilóxiC7 - C26) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende submeter o composto representado pela fórmula (V-II) :<formula>formula see original document page 165</formula>(onde R1 e R4 apresentam o mesmo significado que oacima definido) a hidrogenólise em um solvente na presençade um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo terc-butóxicarbonila.
36. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 34 ou 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 éum grupo alcóxi C1 - Cs-
37. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 34 ou 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 éum grupo etóxi.
38. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 34 ou 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 éum grupo etóxi, e o sal é um sal de oxalato.
39. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 34 a 38, CARACTERIZADO pelo fato de que afonte de hidrogênio é ácido fórmico ou um sal do mesmo.
40. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 34 a 38, CARACTERIZADO pelo fato de que afonte de hidrogênio é formiato de amônia.
41. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (VII):<formula>formula see original document page 166</formula>(onde R1 representa um grupo alcóxicarbonila C2 -C7) ; e R4 representa um grupo alcóxi Ci - Cs, um grupoarilóxi C6 - Ci4, um grupo alquenilóxi C2 - C8, ou um grupoaralquilóxi C7 - C26) , CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende tratar um composto representado pela fórmula (VI-II) :<formula>formula see original document page 166</formula>(onde R1 e R4 apresentam o mesmo significado que oacima definido) ou um sal do mesmo com haleto debenzilóxicarbonila em um solvente na presença de uma base.
42. Processo, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo terc-butóxicarbonila.
43. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 41 ou 42, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 éum grupo alcóxi Ci - C8.
44. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 41 ou 42, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 éum grupo etóxi.
45. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 41 a 44, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto (VI-II) é um oxalato.
46. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 167</formula> (onde R1 representa um grupo alcóxicarbonila C2 -C7; e R3 representa um grupo dicarbamoil alquila Ci - C6, ouum grupo oxadiazolila) , CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende tratar um composto representado pela fórmula(VII):<formula>formula see original document page 167</formula> (onde R1 tem o mesmo significado que o acimadefinido, e R4 representa um grupo alcóxi C1 - C8, um grupoarilóxi C6 - Ci4, um grupo alquenilóxi C2 - Cs, ou um grupoaralquilóxi C7 - C26) com uma base, e subseqüentemente, (1),condensar o produto resultante com dialquilamina C1 - C6;(2) condensar o produto resultante com hidrazina para formaruma carbohidrazina, transformar a carbohidrazina em umaacila correspondente equivalente pelo uso de um agente deacilação na presença ou ausência de um ácido, e tratar aacila equivalente na presença ou ausência de um agente dedesidrogenação; ou (3) condensar o produto resultante comamônia para formar uma carbamida, tratar a carbamida com umagente de desidratação para formar um derivado de nitrila,tratar o derivado de nitrila com hidroxilamina para formaruma amidoxima, e tratar a amidoxima com um agente acilantena presença ou ausência de um agente de desidratação ou umácido.
47. Processo, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo terc-butóxicarbonila.
48. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4 6 ou 47, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo dimetilcarbamoila.
49. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4 6 ou 47, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo oxadiazolila.
50. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (VI-I):<formula>formula see original document page 169</formula>(onde R1 e representa um grupo alcóxicarbonila C2 -C7 e R3 representa um grupo dicarbamoil alquila Ci - Cs, ouum grupo oxadiazolila) ou um sal do mesmo, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende submeter um compostorepresentado pela fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 169</formula>(onde R1 e R3 apresentam o mesmo significado que oacima definido) a hidrogenólise em um solvente na presençade um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio.
51. Processo, de acordo com a reivindicação 50,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo terc-butóxicarbonila.
52. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 50 ou 51, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo dimetilcarbamoila.
53. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 50 ou 51, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo dimetilcarbamoila e o sal é um sal de oxalato.
54. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 50 ou 51, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éum grupo oxadiazolila.
55. Composto, representado pela fórmula (I'),<formula>formula see original document page 170</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R3 representa umgrupo dicarbamoil alquila Ci - Cç, ou um grupo oxadiazolila.
56. Composto, representado pela fórmula (I')/<formula>formula see original document page 170</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa umgrupo alcóxicarbonila C2 - C7, e R3 representa um grupodicarbamoil alquila Ci - Ce, ou um grupo oxadiazolila).
57. Composto, representado pela fórmula (IV'),<formula>formula see original document page 170</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa umgrupo alcóxicarbonila C2 - C7; R2 representa um grupo alquilaC1 - C6, um grupo halogenoalquila Ci - C6, ou um grupo fenilaque pode apresentar um átomo de halogênio, um grupo alquilaC1 - C6, um grupo halogenoalquila Ci - C6/ um grupo alcóxi Ci- C6, um grupo nitro, um grupo carbamoila, ou um grupociano; e R3 representa um grupo dicarbamoil alquila Ci - C6,ou um grupo oxadiazolila).
58. Composto, representado pela fórmula (V'),<formula>formula see original document page 171</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa umgrupo alcóxicarbonila C2 - C7, e R3 representa um grupodicarbamoil alquila Ci - C6, ou um grupo oxadiazolila).
59. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (A):<formula>formula see original document page 171</formula>onde R3 representa um grupo dicarbamoil alquila C1- C6, ou um grupo oxadiazolila; T1 representa um grupocarbonila, um grupo sulfonila, um grupo -C(=0)-C(=0)-N(R'),um grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=0)-C(=S)-N(R')-,um grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')- (onde R' representa um átomo dehidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, ou umgrupo alcóxi), grupo -C(=0) -A1-NiR") ~ (onde A1 representaum grupo alquileno Ci - C5 que pode ser substituído, e R"representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, umgrupo alquila ou um grupo alcóxi), grupo -C(=0)-NH-, grupo -C (=S)-NH-, grupo -C(=0)-NH-NH-, grupo -C(=0)-A2-C (=0) - (ondeA2 representa uma ligação simples ou um grupo alquileno Ci -C5), um grupo C (=0)-A3-C (=0)-NH- (onde A3 representa um grupoalquileno Ci - C5), grupo -C (=0)-C (=NORa)-N (Rb)-, grupo -C (=S)-C (=NORa) - N(Rb)- (onde Ra representa um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, ou grupo alcanoila, e Rbrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, umgrupo alquila, ou um grupo alcóxi), grupo -C(=0)N=N-, grupo-C (=S)-N=N-, grupo -C (=NORc)-C (=0)-N (Rd) - (onde Rc representaum átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupoalcanoila, um grupo arila, ou um grupo aralquila, e Rdrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, umgrupo alquila, ou um grupo alcóxi), grupo -C(=N-N(Re) (Rf))-C (=0)-N (Rg) - (onde Re e Rf cada um dos quais representaindependentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,grupo alcanoila, ou grupo alquil tiocarbonila, e R9representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, umgrupo alquila, ou um grupo alcóxi), grupo -C(=0)-NH-C(=0)-,grupo -C(=S)-NH-C(=0)grupo -C(=0)-NH-C(=S)-, grupo -C (=S)-NHC(=S)-, grupo -C(=0)NH-SO2-, grupo -SO2-NH-, grupo -C(=NCN)-NH-C(=0)-, grupo C(=S)-C(=0)-, ou grupotiocarbonila; Q1 representa um grupo de hidrocarbonetocíclico de 5- ou 6- membros, saturado ou insaturado, quepode ser substituído, um grupo heterocíclico de 5- a 7-membros, saturado ou insaturado, que pode ser substituído,um grupo de hidrocarboneto condensado bicíclico outricíclico, saturado ou insaturado, que pode sersubstituído, ou um grupo heterocíclico condensado bicíclicoou tricíclico, saturado ou insaturado, que pode sersubstituído; Q2 representa uma ligação simples, um grupoalquileno Ci - C6 linear ou ramificado, um grupo alquenilenoC2 - Cõ linear ou ramificado, um grupo alquinileno C2 - C6linear ou ramificado, um grupo de hidrocarboneto cíclicodivalente de 5- ou 6- membros, saturado ou insaturado quepode ser substituído, um grupo heterocíclico divalente de 5-a 7- membros, saturado ou insaturado, que pode sersubstituído, um grupo de hidrocarboneto condensado bicíclicoou tricíclico divalente, saturado ou insaturado, que podeser substituído, ou um grupo heterocíclico condensadobicíclico ou tricíclico divalente, saturado ou insaturado,que pode ser substituído; e Q3 representa um grupo arila quepode ser substituído, um grupo arilalquenila que pode sersubstituído, um grupo arilalquinila que pode sersubstituído, um grupo heteroarila que pode ser substituído,um grupo heteroarilalquenila que pode ser substituído, umgrupo de hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico,saturado ou insaturado, que pode ser substituído, ou umgrupo heterocíclico condensado bicíclico ou tricíclico,saturado ou insaturado, que pode ser substituído) ou um saldo mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende submeterum composto representado pela fórmula (V-I): <formula>formula see original document page 174</formula> (onde R1 representa um grupo alcóxicarbonila C2 -C7, e R3 apresenta o mesmo significado que o acima definido)a hidrogenólise em um solvente na presença de um catalisadormetálico e uma fonte de hidrogênio, para desta forma formarum composto representado pela fórmula (VI-I): <formula>formula see original document page 174</formula> (onde R1 e R3 apresentam o mesmo significado que oacima definido) ou um sal do mesmo, reagindo o compostorepresentado pela fórmula (VI-I) ou o sal do mesmo com umcomposto representado pela fórmula (IX):Q3-Ti-OH (IX)(onde T1 e Q3 apresentam o mesmo significado que oacima definido) ou um sal do mesmo, para assim formar umcomposto representado pela fórmula (X):<formula>formula see original document page 175</formula>(onde R1, R3, T1, e Q3 apresentam o mesmosignificado que o acima definido), removendo o grupo deproteção do composto representado pela fórmula (X); ereagindo o composto desprotegido com um ácido carboxilicorepresentado pela fórmula (XII):Q1-Q2-COOH (XII)(onde Q1 e Q2 apresentam o mesmo significado que oacima definido) ou um sal do mesmo.
60. Processo para a produção de um compostorepresentado pela fórmula (A):<formula>formula see original document page 175</formula>(onde R3 representa um grupo dicarbamoil alquila Ci- C6, ou um grupo oxadiazolila; T1 representa um grupocarbonila, um grupo sulfonila, grupo -C(=0)-C(-0)-N (R')-,grupo -C(=S)-C(=0)-N(R' ) , grupo -C(=0)-C(=S)-N(R')grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')- (onde R' representa um -átomo dehidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, ou umgrupo alcóxi), grupo -C(=0)-A1-N(R") - (onde A1 representa umgrupo alquileno Ci -C5 que pode ser substituído, e R"representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, umgrupo alquila ou um grupo alcóxi), grupo -C(=0)-NH-, grupo -C(=S)-NH-, grupo -C(=0)-NH-NH-, grupo -C(=0)-A2-C(=0)- (ondeA2 representa uma ligação simples ou um grupo alquileno Ci -C5), grupo C (=0)-A3-C (=0)-NH- (onde A3 representa um grupoalquileno Ci - C5), grupo -C (=0) -C (=NORa) -N (Rb) , grupo -C (=S)-C (=NORa) - N(Rb)- (onde Ra representa um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, ou grupo alcanoila, e Rbrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, umgrupo alquila, ou um grupo alcóxi), grupo -C(=0)N=N-, grupo-C (=S) -N=N-, grupo -C (=NORc)-C (=0)-N (Rd) - (onde Rc representaum átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupoalcanoila, um grupo arila, ou um grupo aralquila, e Rdrepresenta a átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, umgrupo alquila, ou um grupo alcóxi), grupo -C(=N-N(Re) (Rf))-C (=0)-N (Rg)- (onde Re e Rf cada um dos quais representaindependentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,grupo alcanoila, ou um grupo alquil tiocarbonila, e R9representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, umgrupo alquila, ou um grupo alcóxi), um grupo -C (=0)-NH-C(=0)-, um grupo -C(=S)-NH-C(=0)-, um grupo -C(=0)-NH-C(=S)-um grupo -C(=S)-NHC(=S)-, grupo -C(=0)NH-SO2-, grupo -SO2-NH-, grupo -C(=NCN)-NH-C(=0)-, grupo C(=S)-C(=0)-, ou grupotiocarbonila; Q1 representa um grupo de hidrocarbonetocíclico de 5- ou 6- membros, saturado ou insaturado, quepode ser substituído, um grupo heterocíclico de 5- a 7-membros, saturado ou insaturado, que pode ser substituído;um grupo de hidrocarboneto condensado bicíclico outricíclico, saturado ou insaturado, que pode sersubstituído, ou um grupo heterociclico condensado bicíclicoou tricícli co, saturado ou insaturado, que pode sersubstituído; Q2 representa uma ligação simples, um grupoalquileno C2 - C6 linear ou ramificado, um grupo alquenilenoC2 - C6 linear ou ramificado, um grupo alquinileno C2 - C6linear ou ramificado, um grupo de hidrocarboneto cíclicodivalente, de 5- ou 6- membros, saturado ou insaturado, quepode ser substituído, um grupo heterociclico divalente de 5-a 7- membros, saturado ou insaturado, que pode sersubstituído, um grupo de hidrocarboneto condensado bicíclicoou tricíclico divalente, saturado ou insaturado, que podeser substituído, ou um grupo heterociclico condensado,bicíclico ou tricíclico divalente, saturado ou insaturado,que pode ser substituído; e Q3 representa um grupo arila quepode ser substituído, um grupo arilalquenila que pode sersubstituído, um grupo arilalquinila que pode sersubstituído, um grupo heteroarila que pode ser substituído,um grupo heteroarilalquenila que pode ser substituído, umgrupo de hidrocarboneto condensado bicíclico ou tricíclico,saturado ou insaturado, que pode ser substituído, ou umgrupo heterociclico condensado bicíclico ou tricíclico,saturado ou insaturado, que pode ser substituído) ou um saldo mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende submeterum composto representado pela fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 178</formula>(onde R1 representa um grupo alcóxicarbonila C2 -C7, e R3 apresenta o mesmo significado que o acima definido)a hidrogenólise em um solvente na presença de um catalisadormetálico e uma fonte de hidrogênio, para assim formar umcomposto representado pela fórmula (VI-I):<formula>formula see original document page 178</formula>(onde R1 e R3 apresentam o mesmo significado que oacima definido) ou um sal do mesmo, reagindo o compostorepresentado pela fórmula (VI-I) ou o sal do mesmo com umcomposto representado pela fórmula (IX):Q3-T1-OH (IX)(onde Q3 e T1 apresentam o mesmo significado que oacima definido) ou um sal do mesmo, para deste modo formarum composto representado pela fórmula (X):<formula>formula see original document page 179</formula> (onde R1, R3, T1, e Q3 apresentam o mesmosignificado que o acima definido), removendo o grupo deproteção do composto representado pela fórmula (X), ereagindo o composto desprotegido com um ácido carboxilicorepresentado pela fórmula (XII):<formula>formula see original document page 179</formula> (onde Q1 e Q2 apresentam o mesmo significado que ocima definido) ou um sal do mesmo.
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