BRPI0615880A2 - compostos derivados de 2-aminopirimidina como moduladores da atividade de receptor da histamina h4, uso dos mesmos e composição farmacêutica - Google Patents

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Robert Soliva Soliva
Eva Maria Medina Fuentes
Josep Marti Via
Jorge Salas Solana
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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE 2-AMINOPIRIMIDINA COMO MODULADORES DA ATIVIDADE DE RECEPTOR DA HISTAMINA H4, USO DOS MESMOS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a derivados de 2-aminopirimidina da fórmula (1) em que os significados para os vários substituintes são como descritos na descrição. Estes compostos são úteis como moduladores do receptor da H4.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DERIVADOS DE 2-AMINOPIRIMIDINA COMO MODULADORES DAATIVIDADE DE RECEPTOR DA HISTAMINA H4, USO DOS MESMOS ECOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma nova série de derivados de2-aminopirimidina, a processos para prepará-los, às composições farmacêu-ticas compreendendo estes compostos bem como ao seu uso em terapia.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Histamina é um dos mediadores mais potentes de reações de hi-persensibilidade imediata. Enquanto efeitos de histamina sobre a contraçãomuscular, permeabilidade vascular e secreção de ácido gástrico são bem-conhecidos, seus efeitos no sistema imune estão tomando-se descobertos.
Recentemente, um novo receptor da histamina, que foi nomeadoH4, foi clonado por vários grupos que funcionam separadamente. Como osoutros membros de sua família, é um receptor acoplado por proteína G(GPCR) contendo 7 segmentos de transmembrana. Entretanto, o receptor daH4 tem baixa homologia com os três outros receptores de histamina; é notá-vel que compartilha apenas uma homologia de aminoácido de 35% com oreceptor da H3. Enquanto a expressão do receptor da H3 é restringida às cé-lulas do sistema nervoso central, a expressão do receptor da H4 foi observa-da em células da linhagem hematopoiética, em particular, eosinófilos, mas-tócitos, basófilos, células dendríticas e células Τ. O fato que a expressão deH4 é limitada a estes tipos de célula específica sugere o envolvimento doreceptor da H4 em respostas imunoinflamatórias. Além disso, esta hipótese éreforçada pelo fato de que sua expressão de gene pode ser regulada porestímulo inflamatório tal como interferon, TNFa e IL-6. Além disso, foi recen-temente publicado que o receptor da H4 é expresso em células sinoviais hu-manas obtidas de pacientes que sofrem de artrite reumatóide.
Estudos recentes com Iigandos específicos do receptor da H4têm ajudado a delimitar as propriedades farmacológicas deste receptor. Es-tes estudos comprovaram que várias respostas induzidas por histamina emeosinófilos tais como quimiotaxia, mudança conformacional e supra-regulação de CD11b e CD54 são mediados especificamente pelo receptorda H4. Além disso, o papel do receptor da H4 em mastócitos foi estudado.Embora ativação de receptor da H4 não induza desgranulação de mastócito,histamina e outros mediadores pró-inflamatórios são liberados. Além disso,mobilização de cálcio e indução de quimiotaxia foram da mesma forma ob-servadas. Com respeito aos linfócitos T, foi demonstrado que a liberação deIL-16 de CD8+ T é dependente do receptor da H4.
As várias funções do receptor da H4 observadas em eosinófilos,mastócitos e células T, portanto, sugerem que este receptor possa desem-penhar um papel importante nas respostas imuno-inflamatórias. De fato, an-tagonistas de receptor da H4 têm mostrado atividade em modelos de murinode peritonite, pleurisia e escoriação. Além disso, atividade in vivo foi obser-vada em um modelo experimental de doença inflamatória intestinal.
É, portanto, esperado que os antagonistas de receptor da H4possam ser úteis para o tratamento ou prevenção de doenças imunológicasou inflamatórias, incluindo asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD), rinoconjuntivite alérgica, doenças alérgicas cutâneas taiscomo dermatite atópica e urticária, doenças inflamatórias intestinais, artritereumatóide e psoríase.
Desta maneira, seria desejável fornecer novos compostos tendoafinidade alta para o receptor da H4.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos dafórmula I
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R1 representa um grupo selecionado a partir de (a), (b) e (c):<formula>formula see original document page 4</formula>
R2 representa H ou C1-4 alquila;
R3 representa fenila opcionalmente fundida a um anel aromático,saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros, que pode ser car-bocíclico ou heterocíclico com 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir deN,O e S onde R3 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais subs-tituintes R8;
R4 representa H ou C1-4 alquila;
R5 representa H ou C1-4 alquila;
R6 representa H ou C1-4 alquila;
R7 representa H ou C1-4 alquila;
cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, 1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -NR9R9, -NHCOR1O, -CN, C2-4 aquinila, ou -CH2OH, eadicionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcional-mente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 al-quila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, C1-4 haloal-cóxi, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -NR9R9, -NHCOR1O, -CN, C2-4 aquinila, e -CH2OH;
R9 representa H ou C1-4 alquila;
R10 representa C1-4 alquila;
m representa 1, 2 ou 3;
η representa 0 ou 1; e
ρ representa 1 ou 2.
A presente invenção da mesma forma refere-se aos sais e solva-tes dos compostos da fórmula I.
Alguns compostos da fórmula I podem ter centros quirais quepodem dar origem a vários estereoisômeros. A presente invenção refere-sea cada destes estereoisômeros e da mesma forma misturas destes.
Os compostos da fórmula I exibem afinidade alta para o receptorda H4. Desse modo, outro aspecto da invenção refere-se a um composto defórmula geral I
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 representa um grupo selecionado a partir de (a), (b) e (c):
<formula>formula see original document page 5</formula>
R2 representa H ou C1-4 alquila;R3 representa fenila opcionalmente fundida a um anel aromático,saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros, que pode ser car-bocíclico ou heterocíclico com 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir deN1 O e S onde R3 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais subs-tituintes Rs;
R4 representa H ou C1-4 alquila;
R5 representa H ou C1-4 alquila;
R6 representa H ou C1-4 alquila;
R7 representa H ou C1-4 alquila;cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -
OH, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -NR9R9, -NHCOR1O, -CN1 C2-4 aquinila, ou -CH2OH, eadicionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcional-mente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 al-quila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, C1-4 haloal-cóxi, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -NR9R9, -NHCOR10, -CN, C2-4 aquinila, e -CH2OH;
R9 representa H ou C1-4 alquila;
R10 representa C1-4 alquila;m representa 1, 2 ou 3,;
η representa 0 ou 1; e
ρ representa 1 ou 2;
para uso em terapia.
Outro aspecto desta invenção refere-se a uma composição far-macêutica que compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente acei-táveis.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doençasmediadas pelo receptor da histamina H4.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doençasimunológicas ou inflamatórias.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma do-ença selecionada de asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crôni-ca (COPD), rinoconjuntivite alérgica, doenças alérgicas cutâneas, doençasinflamatórias intestinais, artrite reumatóide e psoríase.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para otratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo receptor da Histamina H4.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para otratamento ou prevenção de doenças imunológicas ou inflamatórias.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para otratamento ou prevenção de uma doença selecionada de asma, rinite alérgi-ca, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinoconjuntivite alérgica,doenças alérgicas cutâneas, doenças inflamatórias intestinais, artrite reuma-tóide e psoríase.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método detratar ou prevenir uma doença mediada pelo receptor da Histamina H4 emum indivíduo em necessidade deste, especialmente um ser humano, quecompreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método detratar ou prevenir doenças imunológicas ou inflamatórias em um indivíduoem necessidade deste, especialmente um ser humano, que compreendeadministrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método detratar ou prevenir uma doença selecionada de asma, rinite alérgica, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinoconjuntivite alérgica, doenças alér-gicas cutâneas, doenças inflamatórias intestinais, artrite reumatóide e psorí-ase, em um indivíduo em necessidade deste, especialmente um ser huma-no, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um processopara a preparação de um composto da fórmula I como definido acima, quecompreende:
(a) reagir um composto da fórmula II, ou um sal deste, com umcomposto da fórmula III
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1, R2, R3 e η têm o significado descrito acima e Xi re-ou um sal deste, com um
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1, R2, R3 e η têm o significado descrito acima e Xi re-presenta halogênio; ou
(b) reagir um composto da fórmula IV, ou um sal deste, com umcomposto da fórmula V
<formula>formula see original document page 8</formula>
(c) converter, em uma ou uma pluralidade de etapas, um com-posto da fórmula I em outro composto da fórmula I.
Na presente invenção, o termo C1-4 alquila significa cadeia dealquila linear ou ramificada que contém de 1 a 4 átomos de carbono. Dessemodo inclui os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. O termo C1-2 alquila refere-se aos grupos metila e etila.
Um grupo C1-4 haloalquila significa um grupo que resulta dasubstituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alquilacom um ou mais átomos de halogênio (isto é flúor, cloro, bromo ou iodo),que pode ser o mesmo ou diferente. Exemplos incluem, entre outros, trifluo-rometila, fluorometila, 1-cloroetila, 2-cloroetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-fluoropropila, 3-cloropropila, 2,2,3,3-tetrafluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptaflu-oropropila, 4-fluorobutila e nonafluorobutila.
Um grupo C1-4 alcóxi significa um grupo alcóxi tendo de 1 a 4átomos de carbono, a porção de alquila tendo o mesmo significado comopreviamente definido. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
Um grupo C1-4 alquiltio (isto é -S-C1-4 alquila) significa um grupoalquiltio tendo de 1 a 4 átomos de carbono, a porção de alquila tendo omesmo significado como previamente definido. Exemplos incluem metiltio,etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio e terc-butiltio.presenta halogênio; ouUm grupo C1-4 haloalcóxi significa um grupo que resulta da subs-tituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alcóxi comum ou mais átomos de halogênio (isto é flúor, cloro, bromo ou iodo), que po-de ser o mesmo ou diferente. Exemplos incluem, entre outros, trifluorometó-xi, fluorometóxi, 1-cloroetóxi, 2-cloroetóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3-fluoropropóxi,3-cloropropóxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropóxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, hep-tafluoropropóxi, 4-fluorobutóxi e nonafluorobutóxi.
Um grupo C2-4 aquinila significa uma cadeia de alquila linear ouramificada que contém de 2 a 4 átomos de carbono e que da mesma formacontém uma ou duas ligações triplas. Exemplos incluem, entre outros, osgrupos etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila e 1,3-butadiinila.
Um radical de halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Em um composto da fórmula I, R3 representa um grupo fenilaque opcionalmente pode ser fundido a um anel de 5 ou 6 membros que podeser aromático, saturado ou parcialmente insaturado. Este anel ao qual a feni-la é fundida ("anel fundido") pode ser carbocíclico ou heterocíclico caso noqual pode conter 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados apartir de Ν, O e S. Além disso, quando o anel fundido não for aromático, umou mais átomos de anel de C podem ser opcionalmente oxidados para for-mar grupos CO. Exemplos de R3 quando o grupo fenila é fundido a um anelcarbocíclico com as características definidas acima incluem naftila, indanila,tetraidro-naftila, 1H-indenila, 1-oxo-4H-naftila, 1-oxoindenila, 3,4-diidro-1-oxo-2H-naftila e 1 -oxoindanila. Exemplos de R3 quando o grupo fenila é fun-dido a um anel heterocíclico com as características definidas acima incluem,entre outros, indolila, benzofurila, benzo[b]tienila, quinolinila, isoquinolinila, 3-diidrobenzoxazolila, 2,3-diidrobenzotiazolila, 1H-benzimidazolinila, 2,3-diidro-1 H-isoindolila, 2,3-diidro-1H-indolila, benzoxazolila, benzoxatiazolila, 1H-indazolila, quinoxalinila, 1,4-diidroquinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, 1,4-diidroquinazolinila, isocromanila, 1 H-isocromenila, 4H-cromenila, 2,3-diidrobenzofurila, 2,3-diidrobenzo[b]tienila, 1,2-diidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2-diidroisoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, 3,4-diidrobenzo[c][1,2]dioxinila, 4H-benzo[1,3]dioxinila, 3H-benzo[1,2]dioxolila,benzo[1,3]dioxolila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, 4-oxo-1H-quinazolinila, 4-oxo-1H-quinolinila, 2-oxo-1,3-diidroindolila e 4-oxa-2,3-diidro-1 H-quinolinila.
A expressão "opcionalmente substituído com um ou mais" signi-fica que um grupo pode ser substituído com um ou mais, preferivelmentecom 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais preferivelmente com 1 ou 2 substituintes,contanto que o referido grupo tenha bastante posições disponíveis suscetí-veis a ser substituídas. Quando presente, estes substituintes podem ser osmesmos ou diferentes, e eles podem ser colocados em qualquer posiçãodisponível.
Em um composto da fórmula I, o grupo R3 pode ser opcional-mente substituído com um ou mais grupos R8, como mencionado acima. Osgrupos R8 podem ser o mesmo ou diferente e pode ser colocado em qual-quer posição disponível do grupo R3, isto é, eles podem ser colocados noanel de fenila ou no anel fundido quando R3 for uma fenila fundida a um se-gundo anel.
Em um grupo Ri da fórmula (a), o substituinte de amino da fór-mula
-NR4Rs pode ser colocado em qualquer posição disponível daamina cíclica com a exceção dos átomos de carbono adjacentes ao átomode N de anel.
A invenção desse modo refere-se aos compostos da fórmula Icomo definido aqui acima.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que η é 0.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R2 representa H ou metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R3 representa fenila ou naftila, que pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes R8.Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R3 representa fenila opcionalmente substituída com um oumais substituintes R8.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que cada Re independentemente representa C1-4 alquila, halogê-nio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C-m haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila, eadicionalmente um dos substituintes Rs pode representar fenila opcional-mente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1.4 al-quila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, -CN e C2-4aquinila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que cada R8 independentemente representa C-m alquila, halogê-nio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R3 representa fenila ou naftila que pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes R8; e
cada R8 independentemente representa C-m alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C-m haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila, e adi-cionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1.4 alquila, ha-logênio, -OH, C1.4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN e C2-4 aquinila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R3 representa fenila ou naftila que pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes R8;
cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C-m haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila, e adi-cionalmente um do substituintes R8 pode representar fenila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 alquila, ha-logênio, -OH, C1.4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN e C2-4 aquinila;
e
η éO.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R3 representa fenila opcionalmente substituída com um oumais substituintes Re;
cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OH1 C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, -CN ou C2.4 aquinila, e adi-cionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1.4 alquila, ha-logênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, -CN e C2-4 aquinila;e
η é 0.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R3 representa fenila opcionalmente substituída com um oumais substituintes R8;
cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila; e
η éO.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) ou (b).
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a).
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (b).
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (c).
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que m representa 1 ou 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que ρ representa 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que m representa 1 ou 2, e ρ representa 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R4 representa H ou C1-2 alquila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R5 representa H ou C1-2 alquila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R4 é H e R5 é metila ou etila, ou R4 e R5 são H, ou R4 e R5são metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R6 é H ou metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R7 é H ou metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (á) ou (b) e m representa 1 ou 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) e m representa 1 ou 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a), m representa 1 ou 2, R4 representa H ouC1-2 alquila e R5 representa H ou C1-2 alquila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (b) e R6 representa H ou metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R1 representa (c) e ρ representa 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que R1 representa (c), ρ representa 2 e R7 é H ou metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que:
R1 representa (a), (b) ou (c);
m representa 1 ou 2;
ρ representa 2;
R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes R8;
cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila, e adi-cionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 alquila, ha-logênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN e C2-4 aquinila;e
n é 0.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fórmula I em que:
R1 representa (a) ou (b);
m representa 1 ou 2;
R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes Re;
cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -
OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila, e adi-cionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 alquila, ha-logênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN e C2-4 aquinila;e
η é 0.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a);
m representa 1 ou 2;
R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes R8;
cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila, e adi-cionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 alquila, ha-logênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN e C2-4 aquinila;e
η é 0.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) ou (b), e η é 0.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) ou (b), R4 é H e R5 é metila ou etila.Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) ou (b), e R4 e R5 são H.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) ou (b), e R4 e R5 são metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) ou (b), e R6 é H ou metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) ou (b), e R3 representa fenila ou naftila quepode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Re-
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (a) ou (b), e R3 representa fenila que pode seropcionalmente substituída com um ou mais substituintes Rs-
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que:
R1 representa (a) ou (b);
R3 representa fenila ou naftila que pode ser opcionalmente subs-tituída com um ou mais substituintes Re; e
cada R8 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, Ci-4 haloalquila, Ci-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila, e adi-cionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 alquila, ha-logênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN e C2-4 aquinila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que:
R1 representa (a) ou (b);
R3 representa fenila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes R8;
cada R8 independentemente representa Ci-4 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN ou C2-4 aquinila, e adi-cionalmente um dos substituintes R8 pode representar fenila opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 alquila, ha-logênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CN e C2-4 aquinila;e
η é 0.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (c) e η é 0.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (c) e η é 1.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (c) e ρ é 2.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (c) e ρ é 1.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (c) e R3 representa fenila opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes R8.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (c) e R7 é H ou metila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fór-mula I em que Ri representa (c) e R2 é H.
Além disso, a presente invenção abrange todas as possíveiscombinações de grupos particulares e preferidos descritos aqui acima.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um compostoda fórmula I selecionada a partir da lista de exemplos 1 a 202.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos deacordo com fórmula I que fornecem mais do que 50% de inibição de ativida-de de receptor da H4 em 1 μΜ, mais preferivelmente em 0,1 μΜ em um en-saio de ligação de receptor da H4 tal como o descrito no exemplo 203.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou maisnitrogênios básicos e podem, portanto, formar sais com ácidos orgânicos ouinorgânicos. Exemplos destes sais incluem: sais com ácidos inorgânicos taiscomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico, ácido nítrico, ácidoperclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com ácidos orgânicostais como ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidofumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maléico, ácido ascórbico, ácidocítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido glicólico, ácidosuccínico e ácido propiônico, entre outros. Alguns dos compostos da presen-te invenção podem conter um ou mais prótons ácidos e, portanto, eles po-dem da mesma forma formar sais com bases. Exemplos destes sais inclu-em: sais com cátions inorgânicos tais como sódio, potássio, cálcio, magné-sio, lítio, alumínio, zinco etc. e sais formados com aminas farmaceuticamen-te aceitáveis tais como amônia, alquilaminas, hidroxilalquilaminas, lisina, ar-ginina, N-metilglucamina, procaína e similares.
Não há limitação no tipo de sal que pode ser empregado, con-tanto que estes sejam farmaceuticamente aceitáveis quando eles forem em-pregados para propósitos terapêuticos. O termo sal farmaceuticamente acei-tável representa aqueles sais que são, de acordo com julgamento médico,adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e outrosmamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares.Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica.
Os sais de um composto da fórmula I podem ser obtidos duranteo isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou podem serpreparados tratando-se um composto da fórmula I com uma quantidade sufi-ciente do ácido desejado ou base para produzir o sal da maneira convencio-nal. Os sais dos compostos da fórmula I podem ser convertidos em outrossais dos compostos da fórmula I por troca iônica empregando-se resinas detroca iônica.
Os compostos da fórmula I e seus sais podem diferir-se em al-gumas propriedades físicas, porém, eles são equivalentes para o propósitoda presente invenção. Todos os sais dos compostos da fórmula I estão inclu-ídos dentro do escopo da invenção.
Os compostos da presente invenção podem formar complexoscom solventes em que eles são reagidos ou dos quais eles são precipitadosou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como solvatos. Quandoaqui empregado, o termo solvato refere-se a um complexo de estequiometriavariável formado por um soluto (um composto da fórmula I ou um sal destes)e um solvente. Exemplos de solventes incluem solventes farmaceuticamenteaceitáveis tais como água, etanol e similares. Um complexo com água é co-nhecido como um hidrato. Solvatos de compostos da invenção (ou sais des-tes), incluindo hidratos, estão incluídos dentro do escopo da invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem existir comovários diaestereoisômeros e/ou vários isômeros ópticos. Diaestereoisômerospodem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografiaou cristalização fracionária. Isômeros ópticos podem ser resolvidos por téc-nicas convencionais de resolução óptica para produzir isômeros opticamentepuros. Esta resolução pode ser realizada em qualquer intermediário sintéticoquiral ou em produtos da fórmula geral I. Isômeros opticamente puros podemda mesma forma ser individualmente obtidos empregando-se síntese enanti-oespecífica. A presente invenção abrange todos os isômeros individuais bemcomo misturas destes (por exemplo misturas racêmicas ou misturas de dias-tereômeros), se obtidos por síntese ou fisicamente misturando-os.
Os compostos da fórmula I podem ser obtidos seguindo-se osprocessos descritos abaixo. Como será óbvio a alguém versado na técnica,o método exato empregado para preparar um determinado composto podevariar dependendo de sua estrutura química. Além disso, em alguns dosprocessos descritos abaixo pode ser necessário ou aconselhável para prote-ger os grupos reativos ou lábeis por grupos protetores convencionais, parti-cularmente quando grupos aminos estão presentes. Ambas as naturezasdestes grupos protetores e os procedimentos para sua introdução ou remo-ção é são bem-conhecidas na técnica (vide por exemplo Greene T.W e WutsP.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3ã edi-ção, 1999). Sempre que um grupo protetor está presente, uma etapa subse-qüente por remover o referido grupo protetor pode ser requerido, que é reali-zada nas condições padrão. Como um exemplo, como grupos protetores deuma função de amino os grupos ferc-butoxicarbonila (Boc) ou benzila (Bn)podem ser empregados, ou então o grupo amino pode ser protegido na for-ma de um grupo 2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -ila.
A menos que de outra maneira declarado, nos métodos descri-tos abaixo os significados dos substituintes diferentes são os significadosdescritos acima com respeito a um composto da fórmula I.
Em geral, os compostos da fórmula I podem ser obtidos reagin-do-se um composto da fórmula II, ou um sal deste, com um composto dafórmula III, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R1, R2, R3 e η têm o significado descrito acima com rela-ção a um composto da fórmula geral I e X1 representa halogênio, preferivel-mente cloro. Os substituintes de amino dos compostos da fórmula Il nor-malmente são protegidos para evitar a formação de produtos laterais.
A reação pode ser realizada aquecendo-se em uma temperaturaadequada, por exemplo em uma temperatura compreendida entre 70-C e190-C, preferivelmente em uma temperatura compreendida entre 120°C e170°C. Opcionalmente, a reação pode ser realizada empregando-se irradia-ção de microondas em uma potência em watts que permite alcançar estastemperaturas. A reação pode ser realizada sem solvente ou em um solventeadequado tal como etanol, metanol ou butanol. Quando nos compostos dafórmula I η for O, a reação pode ser realizada na presença de um ácido, talcomo ácido clorídrico.
Os compostos da fórmula I em que n=0 são preferivelmente ob-tidos a partir de um sal da amina da fórmula II, preferivelmente o cloridrato,em um solvente adequado tal como etanol, metanol ou butanol.
Os compostos da fórmula I em que n=0 podem alternativamenteser obtidos na presença de um catalisador de paládio, incluindo por exem-plo, diacetato de paládio, um ligando de fosfina, preferivelmente 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), e uma base, preferivelmente terc-butíxido de sódio. A reação pode ser realizada em um solvente tal como dio-xano, 1,2-dimetoxietano ou N,N-dimetilformamida, e preferivelmente em to-lueno. A reação pode ser realizada aquecendo-se em uma temperatura ade-quada compreendida entre 20°C e 120°C. O grupo NH2 se dos compostosda fórmula Il deve ser convenientemente protegido para realizar a reaçãocatalisada por paládio.
Os compostos da fórmula Il podem ser obtidos reagindo-se umcomposto da fórmula Vl com um composto da fórmula V, como mostrado noseguinte esquema:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 tem o significado descrito acima e X1 representa ha-logênio, preferivelmente cloro. A reação pode ser realizada na presença deuma base, enquanto incluindo aminas orgânicas tais como piridina, trietila-mina, N,N-etildiisopropilamina, dimetilanilina e dietilanilina entre outros, emum solvente adequado tal como etanol, metanol ou butanol, e aquecendo,preferivelmente em refluxo. Os substituintes de amino dos compostos dafórmula V são normalmente protegidos para conduzir a reação.
Os compostos da fórmula Ill estão comercialmente disponíveisou podem ser obtidos por métodos descritos na literatura. Compostos dafórmula V e Vl estão comercialmente disponíveis ou são facilmente obtidos apartir de compostos comercialmente disponíveis por procedimentos padrão.
Alternativamente, os compostos da fórmula I podem ser obtidosreagindo-se um composto da fórmula IV, ou um sal destes, com um compos-to da fórmula V, como mostrado no seguinte esquema:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1l R2, R3 e η têm o significado descrito acima com rela-ção a um composto da fórmula geral I, e X1 representa halogênio, preferi-velmente cloro.
A reação pode ser realizada na presença de uma base, incluindoaminas orgânicas tais como piridina, trietilamina, N,N-etildiisopropilamina,dimetilanilina e dietilanilina entre outras, e aquecendo em uma temperaturaadequada compreendida entre 80°C e 120°C em um solvente adequado talcomo etanol, metanol ou butanol.
Os compostos da fórmula IV podem ser obtidos reagindo-se umcomposto da fórmula Vl com um composto da fórmula III, como mostrado noseguinte esquema:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R2, R3 e η têm o significado descrito acima e Xi repre-senta halogênio, preferivelmente cloro. A reação pode ser realizada na pre-sença de uma base, incluindo aminas orgânicas tais como piridina, trietilami-na, N,N-etildiisopropilamina, dimetilanilina e dietilanilina entre outras, em umsolvente adequado, preferivelmente dioxano, e aquecendo, preferivelmenteem refluxo.
Além disso, certos compostos da presente invenção podem damesma forma ser obtidos a partir de outros compostos da fórmula I por rea-ções de conversão apropriadas de grupos funcionais em uma ou várias eta-pas, empregando-se reações bem-conhecidas em química orgânica sob ascondições experimentais padrão informadas.
Como previamente mencionado, os compostos da presente in-venção mostram afinidade alta para o receptor da histamina H4. Portanto, oscompostos da invenção são esperados ser úteis para tratar ou prevenir do-enças mediadas pelo receptor da H4 em mamíferos, incluindo seres humanos.
Doenças que podem ser tratadas ou prevenidas com os com-postos da presente invenção incluem entre outras doenças imunológicas ouinflamatórias tais como asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD), rinoconjuntivite alérgica, doenças alérgicas cutâneas (talcomo dermatite atópica e urticária), doenças inflamatórias intestinais (tal co-mo colites ulcerativas e doença de Crohn), artrite reumatóide e psoríase.
Ensaios para determinar a capacidade de um composto interagircom o receptor da histamina H4 são bem-conhecidos na técnica. Por exem-plo, eles podem usar um ensaio de ligação de receptor da H4 tal como o ex-plicado em detalhes no exemplo 203. Outro ensaio útil é um ensaio de liga-ção de GTP [y-35S] para membranas que expressam o receptor da H4. En-saios funcionais podem da mesma forma ser realizados com células expres-sando receptor da H4, em um sistema medindo qualquer tipo de atividadecelular mediada por um segundo mensageiro associado com H4, tal comoníveis de cAMP intracelulares ou mobilização de Ca2+.
Para selecionar compostos ativos, testando a 1 μΜ deve resultarem uma atividade de mais do que 50% de inibição no teste fornecido no e-xemplo 203. Mais preferivelmente, compostos deveriam exibir mais do que50% de inibição a 0,1 μΜ.
A presente invenção da mesma forma refere-se a uma composi-ção farmacêutica que compreende um composto da presente invenção (ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desta) e um ou mais excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes devem ser "aceitáveis"no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição enão danoso aos recipientes destes.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de qualquer formulação farmacêutica, a natureza da qual, como ébem-conhecida, dependerá da natureza do composto ativo e sua rotina deadministração. Qualquer rotina de administração pode ser empregada, porexemplo administração oral, parenteral, nasal, ocular e tópica.
Composições sólidas para administração oral incluem comprimi-dos, grânulos e cápsulas. Em qualquer caso o método de fabricação estácom base em uma mistura simples, granulação seca ou granulação úmidado composto ativo com excipientes. Estes excipientes podem ser, por exem-pio, diluentes tal como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hidroge-nofosfato de cálcio; agentes de ligação tais como por exemplo amido, gelati-na ou povidona; desintegrantes tais como amido de carboximetila sódica oucroscarmelose sódica; e agentes lubrificantes tais como por exemplo estea-rato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser adicio-nalmente revestidos com excipientes adequados empregando-se técnicasconhecidas com o propósito de atrasar sua desintegração e absorção notrato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolongada duranteum período mais longo, ou simplesmente melhorar suas propriedades orga-nolépticas ou sua estabilidade. O composto ativo pode da mesma forma serincorporado revestindo-se péletes inertes empregando-se agentes de reves-timento de película naturais ou sintéticos. Cápsulas de gelatina macias sãoda mesma forma possíveis, em que o composto ativo é misturado com águaou um meio oleoso, por exemplo óleo de coco, óleo mineral ou azeite de oliva.
Pós e granulados para a preparação de suspensões orais pelaadição de água podem ser obtidos misturando-se o composto ativo com a-gentes dispersantes ou umectantes; agentes de suspensão e conservantes.Outros excipientes podem da mesma forma ser adicionados, por exemplo,agentes adoçantes, flavorizantes e corantes.
Formas líquidas para administração oral incluem emulsões, so-luções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes geralmen-te empregados, tal como água purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicóis (macrogóis) e propileno glicol. As referidas composições podem damesma forma conter coadjuvantes tal como agentes umectantes, de sus-pensão, adoçantes, flavorizantes, conservantes e tampões.
Preparações injetáveis, de acordo com a presente invenção, pa-ra administração parenteral, compreendem soluções estéreis, suspensõesou emulsões, em um solvente aquoso ou não aquoso tal como propileno gli-col, polietileno glicol ou óleos vegetais. Estas composições podem da mes-ma forma conter coadjuvantes, tal como agentes umectantes, emulsificantes,dispersantes e conservantes. Eles podem ser esterilizados por qualquer mé-todo conhecido ou preparado como composições sólidas estéreis que serãodissolvidas em água ou qualquer outro meio injetável estéril imediatamenteantes do uso. É da mesma forma possível começar a partir de materiais es-téreis e mantê-los sob estas condições ao longo de todo o processo de fa-bricação.
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser formu-lados para sua aplicação tópica para o tratamento de patologias que ocor-rem em zonas ou órgãos acessível através desta rotina, tal como olhos, pelee o trato intestinal. Formulações incluem cremes, loções, géis, pós, soluçõese emplastros em que o composto é disperso ou dissolvido em excipientes adequados.
Para a administração nasal ou para inalação, o composto podeser formulado como um aerossol e pode ser convenientemente liberado em-pregando-se propulsores adequados.
A dosagem e freqüência de doses dependerão da natureza eseveridade da doença a ser tratada, a idade, a condição geral e peso corpo-ral do paciente, bem como o composto particular administrado e a rotina deadministração, entre outros fatores. Um exemplo representativo de uma faixade dosagem adequada é de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg pordia, que pode ser administrada como doses únicas ou divididas.
A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.
EXEMPLOS
As seguintes abreviações foram empregadas nos exemplos:
AcN: acetonitrila
AcOEt: acetato de etila
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila
n-BuOH: 1-butanol
DIEA: N,/V-Etildiisopropilamina
Etl: iodeto de etila
Et3N: trietilamina
EtOH: etanol
Mel: iodeto de metila
MeOH: metanol
NatBuO: terc-butóxido de sódio
Pd(OAc)2: diacetato de paládioTHF: tetraidrofurano
tR: tempo de retenção
LC-MS: cromatografia líquida-espectrometria de massaEspectros de LC-MS foram realizados empregando-se os se-guintes métodos cromatográficos:
Método 1: Coluna X-Terra, MS C18 5μm (100 mm χ 2,1 mm),temperatura: 30-C, fluxo: 0,35 mL/min, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 10mM, gradiente: 0 min. 10% de A; 10 min. 90% de A; 15 min. 90% de A; 15,01min. 10% de A.
Método 2: Coluna X-ponte, MS C18 2,5μm (50 mm χ 2,1 mm),temperatura: 50-C, fluxo: 0,50 mL/min, eluente: A = NH4HCO3 10 mM, B =AcN, C = H2O, gradiente: 0 min. 10% de A, 10% de B; 4 min. 10% de A, 85%de B; 4,75 min. 10% de A, 85% de B; 4,76 min. 10% de A, 10% de B.
Método 3: Coluna X-ponte, MS C18 2,5 μm, (50 mm χ 2,1 mm),temperatura: 30 9C, fluxo: 0,35 mL/min, eluente: A = AcN, B = 0,1% deHCO2H, gradiente: 0 min. 10% de A; 10 min. 90% de A; 15 min. 90% de A;15,01 min. 10% de A.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
2-AMINO-4-CLORO-6-(4-METIL-[1.4]DIAZEPAN-1 -IL)PIRIMIDINA
A uma solução de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (3 g, 0,018mmol) e DIEA (4,8 mL, 0,028 mmol) em EtOH (18 mL) sob atmosfera de ar-gônio, 1-metilomopiperazina foi adicionada (2,3 mL, 0,018 mmol) e a misturaresultante foi agitada em refluxo durante 3 horas. Foi permitida resfriar emtemperatura ambiente e o sólido obtido foi filtrado e secado sob vácuo du-rante 18 horas, para proporcionar 2,33 g do composto do título (rendimento: 53%).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 2 - 4
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 1, porém, empregando-se os materiais de partida correspon-dentes em cada caso, os seguintes compostos foram obtidos:
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
METIL[(3R)-PIRROLIDIN-3-IL1CARBAMATO DE TEflC-BUTILA(A) [(3R)-1-BENZILPIRROLIDIN-3-IL1METILCARBAMATO DE TERC-BUTILA
A uma solução de (3ft)-1-benzil-N-metilpirrolidin-3-amina (10 g,52,55 mmols) em 115 mL de CH2CI2, resfriado a 0°C, dicarbonato de diterc-butila (11,6 g, 53,07 mmols) dissolvido em 15 mL de CH2CI2 foi adicionado.
A solução resultante foi agitada em temperatura de ambiente durante 18 ho-ras. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi cromatografado em sílica-gel empregando-se misturas de hexano / AcOEt de polaridade crescentecomo eluente, para proporcionar 14,5 g do composto do título (rendimento: 95%).
LC-MS (Método 1): tR = 9,55 min; m/z = 291 (MH+).
(B) COMPOSTO DO TÍTULO
Uma solução do composto obtido acima (14,5 g, 50,14 mmols),Pd/C (10%, 50% em água) (3g) e formato de amônio (12,7 g, 200,5 mmols)em uma mistura de MeOH (390 mL) e água (45 mL) foi aquecida em refluxodurante 5 horas. A reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi lavadocom AcOEt e MeOH. O solvente foi evaporado até a secura para proporcio-nar 10,6 g do composto do título como um óleo (rendimento: 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 1,38 (s, 9H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m,1Η), 2,53 (s, NH), 2,80 (s, 3Η), 2,87 (m, 1 Η), 2,93 (m, 1Η), 3,11 (m, 2Η), 4,58(m, 1 Η).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6
AZETIDIN-3-IUMETIÜCARBAMATO DE TERC-BUTILA(A) Γ1 -(DIFE NILM ΕΤΙ L) AZ ETIDIN-3-1 Ll M ETILC A RB AM ATO DE TERC-BUTILA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito na seção ado exemplo de referência 5, porém empregando-se 1-(difenilmetil)-/V-metilazetidin-3-amina em vez de (3fl)-1-benzil-A/-metilpirrolidin-3-amina, ocomposto desejado foi obtido com 73% de rendimento.
LC-MS (Método 1): tR = 10,14 min; m/z = 353 (MH+).(B) COMPOSTO DO TÍTULO
Uma solução do composto obtido acima (6,18 g, 17,53 mmols)em 60 mL de MeOH e 15 mL de AcOEt foi purgada com argônio. Pd/C (10%,50% em água) (929 mg) foi adicionado e em seguida, a solução foi purgadanovamente com argônio e agitada sob atmosfera de H2 durante 18 horas. Areação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi lavado com AcOEt e Me-OH. O solvente foi evaporado até a secura para proporcionar 5,66 g de umamistura do composto do título junto com um equivalente de difenilmetano,que foi também empregado como obtido.
1H RMN (300 MHz, CD3O3) δ: 1,44 (s, 9H), 2,88 (s, 3H), 3,56 (m,2H), 3,71 (m, 2H), 4,75 (m, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7AZETIDIN-3-IL(ETIL)CARBAMATO DE TEflC-BUTILA(A) f1-(DIFENILMETIL)AZETIDIN-3-IL1CARBAMATO DE TERC-BUTILA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito na seção ado exemplo de referência 5, porém empregando-se 1-(difenilmetil)azetidin-3-amina em vez de (3fl)-1-benzil-/V-metilpirrolidin-3-amina, o composto do títu-lo foi obtido com 61 % de rendimento.
LC-MS (Método 1): tR = 9,07 min; m/z = 339 (MH+).
(B) [1-(DIFENILMETIL)AZETIDIN-3-IUETILCARBAMATO DE TERC-BUTILAA uma suspensão de 55% de NaH (985 mg, 22,5 mmols), THF(40 mL) e Etl (2,34 mL, 28,7 mmols) resfriada a 0°C, o composto obtido aci-ma foi adicionado (6,9 g, 20,5 mmols) e a mistura resultante foi agitada emtemperatura de ambiente durante 18 horas. Em seguida, 55% de NaH adi-cional (500 mg, 11,45 mmols) e Etl (1,3 mL, 16,2 mmols) foram adicionadose agitados em temperatura ambiente durante 18 horas. Algumas gotas deágua foram adicionadas e a mistura foi dividida entre AcOEt e água. A faseorgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto brutofoi cromatografado em sílica-gel empregando-se misturas de hexano/AcOEtde polaridade crescente como eluente, para proporcionar 5,13 g do compos-to desejado (rendimento: 68%).
LC-MS (Método 1): tR = 10,78 min; m/z = 367 (MH+).
(C) COMPOSTO DO TÍTULO
Seguindo um procedimento similar àquele descrito em seção bdo exemplo de referência 6 porém empregando-se [1-(difenilmetil)azetidin-3-il]etilcarbamato de ferc-butila em vez de [1-(difenilmetil)azetidin-3-il]metilcarbamato de íerc-butila, o composto do título foi obtido com 100% derendimento.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,11 (t, J = 7,04 Hz, 3H),1,45 (s, 9H), 1,81 (s, NH), 3,30 (q, J = 7,04 Hz1 2H), 3,67 (m, 2H), 3,73 (m,2H), 4,69 (m, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8
[(3R)-1-(2-AMINO-6-CLOROPIRIMIDIN-4-IL)PIRROLIDIN-3-IL1METILCAR-BAMATO DE TERC-BUTILA
A uma solução de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (1 g, 6,09mmols) e DIEA (1,6 mL, 9,1 mmols) em EtOH (8 mL) sob atmosfera de ar-gônio, o composto obtido no exemplo de referência 5 foi adicionado (1,2 g,6,09 mmols) e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 3 horas.
Foi permitido resfriar em temperatura ambiente, o sólido obtido foi filtrado eos líquidos-mãe foram concentrados até a secura. O produto bruto obtido foipurificado através de cromatografia em sílica-gel empregando-se misturasde hexano/AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar1,04 g do composto do título (rendimento: 52%).LC-MS (Método 1): tR = 7,12 min; m/z = 328 (MH+).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 9 - 17
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 8, porém, empregando-se os materiais de partida correspon-dentes em cada caso, os seguintes compostos foram obtidos:
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18
[(3S)-1-(2-AMINO-6-CLOROPIRIMIDIN-4-IL)PIRROLIDIN-3-IL]METILCARBAMATO DE TERC-BUTILA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 8, porém empregando-se o (S)-enantiômero correspondentecomo material de partida que foi obtido seguindo um procedimento similarcomo no exemplo de referência 5, o composto desejado foi obtido com 76%de rendimento.
LC-MS (Método 1): tR = 7,19 min; m/z = 328 (MH+).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19
{(3R)-1 -F2-(2,5-DIMETIL-1 H-PIRROL-1-IL)-6-CLOROPIRIMIDIN-4-IUPIRROLIDIN-3-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
(A) 4,6-DICLORO-2-(2.5-DIMETIL-1 H-PIRROL-1-IDPIRIMIDINA
Uma solução de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (10 g, 60,9mmols) acetonilacetona (13,9 g, 121 mmols) e ácido p-toluenossulfônico(116 mg, 0,6 mmol) em tolueno (300 mL) foi aquecida em refluxo em um De-an-Stark durante 6 horas. Foi permitido resfriar em temperatura ambiente, osólido obtido foi filtrado e o filtrado foi lavado com solução saturada de NaH-CO3. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em IV^SO4 e, em seguida,concentradas até a secura. O produto bruto obtido foi purificado através decromatografia em sílica-gel empregando-se misturas de hexano/AcOEt depolaridade crescente como eluente, para proporcionar 11,2 g do compostodo título (rendimento: 76%).
(B) COMPOSTO DO TÍTULO
A uma solução do composto obtido acima (3,17 g, 13,09 mmols)e [(3/?)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (2,2 g, 11,9 mmols) em EtOH(40 mL) sob atmosfera de argônio, DIEA foi adicionado (3,4 mL, 19,5 mmols)e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 6 horas. Foi permitidaresfriar em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada até a secura.O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gelempregando-se misturas de hexano/AcOEt de polaridade crescente comoeluente, para proporcionar 4,33 g do composto do título (rendimento: 100%)LC-MS (Método 1): tR = 10,47 min; m/z = 392 (MH+).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 20 - 22
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 19, porém, empregando-se materiais de partida apropriadosem vez de [(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila, os seguintes compos-
tos foram ob tidos:
<formula>formula see original document page 31</formula><table>table see original document page 32</column></row><table>
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23
((3R)-1-[2-(2,5-DIMETIL-1 H-PIRROL-1-IU-6-CLOROP1RIMIDIN-4-IL]PIRROLIDIN-3-IUMETILCARBAMATO DE TEflC-BUTILA
A uma suspensão de 55% de NaH (480 mg, 10 mmols) em DMF(12 mL), o composto obtido no exemplo de referência 19 (2 g, 6,27 mmols)foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambientedurante 45 minutos. Em seguida, Mel (1,17 mL, 18,8 mmols) foi adicionado efoi agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. Algumas gotas deágua foram adicionadas, os solventes foram evaporados até a secura e oresíduo foi dividido entre AcOEt e solução de NaHCO3 a 0,2M. A fase orgâ-nica foi separada e secada em Na2SO4 e, em seguida, concentrada até asecura. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gelempregando-se misturas de hexano/AcOEt de polaridade crescente comoeluente, para proporcionar 1,26 g do composto do título (rendimento: 52%).
LC-MS (Método 1): tR = 10,87 min; m/z = 406 (MH+).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24
{(3R)-1 -[2-(2,5-DIMETIL-1 H-PIRROL-1-ID-6-CLOROPIRIMIDIN-4-IL]PIRROLlDIN-3-1L}ETILCARBAMATO DE TEflC-BUTILA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 23, porém, empregando-se Etl em vez de Mel, o compostodesejado foi obtido (rendimento: 61%).LC-MS (Método 1): tR = 11,39 min; m/z = 420 (MH+).EXEMPLO DE REFERÊNCIA 252-AMINO-6-CLORO-4-FENILAMINOPIRIMIDINA
A uma solução de 2-amino-4,6-dicloropirimidina (6 g, 26,8mmols) e DIEA (5,1 mL, 29,2 mmols) em dioxano (32 rríL) sob atmosfera deargônio, foi adicionado anilina (2,45 g, 26,8 mmols) e a mistura resultante foiagitada em refluxo durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduofoi dividido entre AcOEt e solução de NaHCO3 a 0,2M. As fases foram sepa-radas e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e, em seguida, concentradaaté a secura, para proporcionar 4,3 g do composto do título (rendimento:79%).
LC-MS (Método 1): tR = 5,98 min; m/z = 221 (MH+).EXEMPLO 1
2-AMINO-4-FENILAMINO-6-(4-METIL-n ,41DIAZEPAN-1 -IDPIRIMIDINA
Uma mistura do composto obtido no exemplo de referência 1(150 mg, 0,62 mmol), em uma solução de dioxano/HCI(g) (3 mL) foi agitadaminutos em temperatura ambiente. Foi concentrada até a secura e o re-síduo resultante foi suspenso em EtOH (4 mL). Anilina (0,085 mL, 0,93mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em refluxo durante a noite. Amistura foi permitida resfriar, o solvente foi evaporado e o resíduo foi divididoentre AcOEt e solução saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e afase orgânica foi secada em Na2SO4 e, em seguida, concentrada até a secu-ra. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel empregando-se misturas de CHCI3ZMeOH de polaridade crescente comoeluente, para proporcionar 108 mg do composto do título (rendimento: 29%).LC-MS (Método 1): tR = 4,80 min; m/z = 299 (MH+).
EXEMPLO 2
2-AMINO-4-FENILAMINO-6-(4-METILPIPERAZIN-1-IDPIRIMIDINA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, porém, empregando-se o composto obtido no exemplo de referência 2, ocomposto desejado foi obtido (rendimento: 46%).
LC-MS (Método 1): tR = 6,03 min; m/z = 285 (MH+).EXEMPLO 3
2-AMINO-4-BENZILAMINO-6-(4-METIL-ri.41DIAZEPAN-1-IÜPIRIMIDINA
Uma mistura do composto obtido no exemplo de referência 1(150 mg, 0,60 mmol) em benzilamina (0,5 mL) foi irradiada em um microon-das de multimodo a 170°C durante 40 minutos. Foi concentrada até a securae o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gelempregando-se misturas de AcOEt/MeOH de polaridade crescente, paraproporcionar 140 mg do composto do título (rendimento: 74%).
LC-MS (Método 1): tR = 4,77 min; m/z = 313 (MH+).
EXEMPLOS 4 - 6
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo
3, porém, empregando-se os materiais de partida correspondentes em cadacaso, os seguintes compostos foram obtidos:_
<formula>formula see original document page 34</formula>
EXEMPLO 7
2-AMINO-4-(4-CLOROFENILAMINO)-6-(4-METIL-í1.41DIAZEPAN-1 -IDPIRIMIDINA
Uma mistura do composto obtido no exemplo de referência 1 (70mg, 0,28 mmol) em uma solução de dioxano/HCI(g) (1,5 mL) foi agitada 15minutos em temperatura ambiente. Foi concentrada até a secura e o resíduoresultante foi suspenso em EtOH (4 mL). 4-Cloroanilina (138 mg, 0,84 mmol)foi adicionado e a mistura foi irradiada em um microondas de multimodo a125°C durante 40 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvi-do em AcOEt e foi lavado duas vezes com uma solução de NaOH a 0,5 Ν. Afase orgânica foi secada em Na2S04 anidroso e foi concentrada até a secu-ra. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel empregando-se como eluente misturas de CHCI3ZMeOH de polaridadecrescente, para proporcionar 32 mg do composto do título (rendimento: 34%).
LC-MS (Método 1): tR = 6,02 min; m/z = 333 (MH+).
EXEMPLOS 8- 112
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo7, porém empregando-se os materiais de partida correspondentes em cadacaso, os seguintes compostos foram obtidos:
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
* A reação é realizada em BuOH em vez de EtOH
EXEMPLOS 113-140
Seguindo um procedimento similar àquele descrito em exemplo7, porém empregando-se os materiais de partida correspondentes em cadacaso e irradiando em um microondas de multimodo a 140 9C durante 50 mi-nutos, os seguintes compostos foram obtidos:
<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
EXEMPLO 141
2-AMINO-6-(4-METIL-ri.41DIAZEPAN-1-IL)-4-(3-TRIFLUOROMET[LFENILA-MINO)PIRIMIDINA
EXEMPLO 142
2-AMINO-6-(í1.41DIAZEPAN-1-IL)-4-(3-TRIFLUOROMETILFENILAMINO)PI-RIMIDINA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 7porém empregando-se 3-trifluorometilanilina em vez de 4-cloroanilina, e-xemplo 141 foi obtido (LC-MS (Método 1): tR = 6,72 min; m/z = 367 (MH+))com 24,0% de rendimento e exemplo 142 (LC-MS (Método 1): tR = 6,15 min;m/z = 353 (MH+)) com 10,2% de rendimento.
EXEMPLO 143
6-f(3fí)-3-(METILAMINO)PIRROLIDIN-1-IL1-A/4-FENILPIRIMIDINA-2.4-DIA-ΜΙΝΑ
Uma mistura do composto obtido no exemplo de referência 8(100 mg, 0,305 mmol), em uma solução de dioxano/HCI(g) (3 ml_) foi agitadaminutos em temperatura ambiente. Foi concentrada até a secura e o re-síduo resultante foi suspenso em EtOH (4 mL). Anilina (0,084 mL, 0,91mmol) foi adicionada e a mistura foi irradiada em um microondas de multi-modo a 120°C durante 30 minutos. Foi permitida resfriar e 1mL de uma solu-ção de NH3(g) em MeOH foi adicionado. Os solventes foram evaporados e oresíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (Biotage cartrid-ge Si Flash) empregando-se misturas de AcOEt/MeOH/NH3 de polaridadecrescente como eluente, para proporcionar 86 mg do composto do título(rendimento: 92%).
LC-MS (Método 1): tR = 4,59 min; m/z = 285 (MH+).
EXEMPLOS 144-182
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo143, porém empregando-se os materiais de partida correspondentes em ca-da caso, os seguintes compostos foram obtidos: _
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
EXEMPLO 183
N4-BENZIL-6-f(3R)-3-(METILAMINO)PIRROLIDIN-1-IL1PIRIMIDINA-2,4-DIAMINA
O composto obtido no exemplo de referência 8 (150 mg, 0,458mmol) e benzilamina (1 mL) foram introduzidos em um tubo de pressão e amistura foi aquecida a 150°C durante 18 horas. A reação foi filtrada e o filtra-do foi evaporado até a secura. O produto bruto obtido foi purificado atravésde cromatografia de fase reversa (HPLC preparativa), empregando-se mistu-ras de AcN/NH4HC03 75 mM como eluente para proporcionar 102 mg de{(3f?)-1-[2-amino-6-(benzilamino)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il}metilcarbamatode ferc-butila. Em seguida, uma solução de dioxano/HCI(g) a 4M (2 mL) foiadicionada a 90 mg deste intermediário e a mistura foi agitado durante 18horas em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduofoi dividido entre CH2CI2 e solução de NaOH a 0,5N. As fases foram separa-das e a fase orgânica foi secada em Na2SÜ4 e concentrada até a secura pa-ra proporcionar 30 mg do composto do título (rendimento: 46%).
LC-MS (Método 1): tR = 4,74 min; m/z = 299 (MH+).
EXEMPLOS 184-186
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo183, porém empregando-se os materiais de partida correspondentes em ca-da caso, os seguintes compostos foram obtidos:
<table>table see original document page 61</column></row><table>
EXEMPLO 187
A/4-(2-FLUOROFENIL)-6-r(3/?)-3-(METILAMINO)PIRROLIDIN-1-IL1PIRIMIDI-NA-2.4-DIAMINA
(A) K3flV1 -í2-(2.5-DIMETILPIRROL-1 -IL)-6-(2-FLÚOR-FENILAMINO)PIRIMIDIN-4-IL1-PIRROLIDIN-3-IDMETILCARBAMATO DE TEflC-BUTILAUma mistura do composto obtido no exemplo de referência 23(150 mg, 0,38 mmol), tolueno (2 mL), BINAP (9,48 mg, 0,0152 mmol), Nat"BuO (91,5 mg, 0,95 mmol), Pd(OAc)2 (3,41 mg, 0,0152 mmol) e 2-fluoroanilina (0,073 mL, 0,76 mmol) foram introduzidos em um frasco de S-clenk. O frasco foi ciclizado três vezes argônio/vácuo e a mistura resultantefoi aquecida a 105°C durante 18 horas. A reação foi filtrada através de Celitee o filtrado foi evaporado até a secura. O produto bruto obtido foi cromato-grafado em sílica-gel (Biotage cartridge Si Flash) empregando-se misturasde hexano/AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar84 mg do composto desejado como um óleo.
(B) ((3f?)-1-r2-AMINO-6-(2-FLÚOR-FENILAMINO)PIRIMIDIN-4-IUPI RROLI-DIN-3-IL1METILCARBAMATO DE TERC-BUTILA
O composto obtido acima foi introduzido em um tubo de pressãojunto com EtOH (2 mL), H2O (1 mL), cloridrato de hidroxilamina (121 mg,1,75 mmol) e Et3N (0,121 mL, 0,87 mmol) e foi aquecido a 100°C durante 18horas. A mistura de reação foi permitida resfriar e, em seguida, foi concen-trada até a secura e dividida entre AcOEt e solução saturada de NaHCO3. Afase orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e, em seguida, foi concen-trada até a secura para proporcionar 80 mg do composto desejado.LC-MS (Método 1): tR = 7,64 min; m/z = 403 (MH+)
(C) COMPOSTO DO TÍTULO
Em uma solução do composto obtido acima em dioxano (1 mL),uma solução de dioxano/HCIy a 4M (2 mL) foi adicionada e foi agitada emtemperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e oresíduo foi dividido entre AcOEt e H2O. Uma solução de NaOH a 3N foi emseguida, adicionada para alcançar pH=9 e a fase aquosa foi extraída comCH2CI2. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada até a securapara proporcionar um produto bruto que foi cromatografado em sílica-gelempregando-se misturas de AcOEt/MeOH de polaridade crescente comoeluente, para proporcionar 23 mg do composto do título (rendimento para astrês etapas: 20%).
LC-MS (Método 3): tR = 4,52 min.; m/z = 303 (MH+).EXEMPLOS 188-196
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>
EXEMPLO 197
6-[(3R)-3-ΑΜΙΝΟΡΙΡΡΟυΡΙΝ-1-ΙL-N4-FΕΝΙLΡΙΒΙΜΙΡΙΝΑ-2,4-ΡΙΑΜΙΝΑ
(A) [1-(2-AMINO-6-FENILAMINO-PIRIMIDIN-4-IL)PIRROLIDIN-3-IU-CAR-BAMATO DE TERC-BUTlLA
O composto obtido no exemplo de referência 25 (107 mg, 0,49mmol), (3fl)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (100 mg, 0,54 mmol), n-BuOH (3,8 mL) e DIEA (0,09 mL, 0,51 mmol) foi reagido em um tubo depressão. A mistura foi aquecida a 120°C durante 24 horas e, em seguida, foiconcentrada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado em síli-ca-gel (Biotage cartridge Si Flash) empregando-se AcOEt como eluente, pa-ra proporcionar 38 mg do composto desejado.
(B) COMPOSTO DO TÍTULO
O composto obtido acima foi tratado com solução de dioxa-no/HCI(g) a 4M (3 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 18 ho-ras. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dividido entre AcOEt eH2O. Uma solução de de NaOH a 1N foi em seguida, adicionada para al-cançar pH = 7 - 8 e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânicafoi secada em Na2SO4 e concentrada até a secura para proporcionar 11 mgdo composto do título (rendimento para as duas etapas: 8%).
LC-MS (Método 1): tR = 4,10 min.; m/z = 271 (MH+).
EXEMPLO 198
6-r(3S)-3-AMINOPIRROLIDIN-1-ILl-A/4-FENILPIRIMIDINA-2.4-DIAMINA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo197, porém empregando-se (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila emvez de (3fí)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila, o composto desejado foiobtido (rendimento: 2%).
LC-MS (Método 1): tR = 4,41 min; m/z = 271 (MH+).
EXEMPLO 199
2-AMINO-4-(3-ETINlLFENILAMINO)-6-(4-METIL-f1.41DIAZEPAN-1 -IDPIRIMIDINA
O composto obtido no exemplo de referência 1 (70 mg, 0,28mmol), 3-etinilanilina (0,091 mL, 0,86 mmol) e EtOH (5 mL) foram introduzi-dos em um tubo de pressão. A mistura foi aquecida a 90°C durante 64 horase, em seguida, foi concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre A-cOEt e uma solução de NaOH a 1N. A fase orgânica foi secada em Na2SO4e concentrada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado emsílica-gel (Biotage cartridge Si Flash) empregando-se misturas de CH-C13ZMeOH de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 52 mgdo composto do título (rendimento: 55%).
LC-MS (Método 1): tR = 5,68 min.; m/z = 323 (MH+).
EXEMPLO 200
2-AMINO-6-(4-METILPIPERAZIN-1 -lü-4-((1 S)-1 -FENILETILAMINO)PIRIMIDINA
O composto obtido no exemplo de referência 2 (100 mg, 0,439mmol) e (S)-(-)-a-metilbenzilamina (1 mL, 7,85 mmols) foi introduzido em umtubo de pressão. A mistura foi aquecida a 180°C durante 18 horas e, em se-guida, foi concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 euma solução de NaOH a 1N. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e con-centrada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado em sílica-gel empregando-se misturas de CH2CI2/MeOH de polaridade crescente comoeluente, para proporcionar 133 mg do composto do título (rendimento: 97%).
LC-MS (Método 1): tn = 5,33 min.; m/z = 313 (MH+).
EXEMPLO 201
2-AMINO-4-r(2-METOXIFENILMETIL)AMINQ1-6-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PIRIMIDINASeguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo200, porém empregando-se 2-metoxibenzilamina em vez de (S)-(-)-a-metilbenzilamina, o composto desejado foi obtido (rendimento: 40%).
LC-MS (Método 1): tR = 5,41 min.; m/z = 329 (MH+).
EXEMPLO 202
2-AMINO-4-[(4-FLUOROFENILMETIL)AMINOl-6-(4-METILPIPERAZIN-1-IÜPIRIMIDINA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo200, porém empregando-se 4-fluorobenzilamina em vez de (S)-(-)-a-metilbenzilamina, o composto desejado foi obtido (rendimento: 54%).
LC-MS (Método 1): tR = 5,3 min.; m/z = 317 (MH+).
EXEMPLO 203
ENSAIO BIOLÓGICO
ENSAIO DE COMPETIÇÃO DE LIGAÇÃO DE f3Hl-HISTAMINA PARA RE-CEPTOR DA HISTAMINA Ha HUMANO
A atividade dos compostos da invenção contra o receptor da H4pode ser testada empregando-se o seguinte ensaio de ligação.
Extratos de membrana preparados a partir de uma linhagem ce-lular recombinante de CHO estável que expressa receptor da Histamina H4humano são empregados.
Compostos testes são incubados na concentração selecionadaem duplicata, com 10 nM de [3H]-histamina e 15 μg de extrato de membra-nas em um volume total de 250 μί 50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 1,25 mM deEDTA a 25 sC durante 60 minutos. A ligação não específica é definida napresença de 100 μΜ de histamina não rotulada. A reação é interrompida porfiltração empregando-se um coletor a vácuo (Multiscreen Millipore) em pla-cas de 96 cavidades (MuItiScreen HTS Millipore) que foram previamenteembebidas em uma solução de polietilenimina de 0,5% a 0 gC durante 2 ho-ras. Subseqüentemente, as placas são lavadas com 50 mM de Tris (pH 7,4),1,25 mM de EDTA a 0 2C e filtros são secados durante 1 hora a 50 - 60 2C,antes de adicionar o líquido de cintilação para determinar a radioatividadeligada empregando-se uma contadora de cintilação de betaplaca.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 67</formula>em que:R1 representa o seguinte grupo (a):<formula>formula see original document page 67</formula>R2 representa H ou C1-4 alquila;R3 representa fenila opcionalmente fundida a um anel aromático,saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros que pode ser car-bocíclico ou heterocíclico com 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir deN, O e S, onde R3 pode ser opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes Re;R4 representa H ou C1-4 alquila;Rs representa H ou C1-4 alquila;cada Re independentemente representa Cm alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C^ haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -NR9R9, -NHCOR10, -CN, C2^ aquinila, ou -CH2OH, eadicionalmente um dos substituintes Re pode representar fenila opcional-mente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de C1-4 al-quila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, Cm haloalquila, Cm haloal-cóxi, -COR9, -CO2R9, -CONR9R9, -NR9R9, -NHCOR10, -CN1 Qm aquinila, e -CH2OH;R9 representa H ou Cm alquila;R10 representa Cm alquila;m representa 1 ou 2; eη representa 0 ou 1;ou um sal dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que η é 0.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R2 representa H ou metila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que R3 representa fenila ou naftila, que podeser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Re.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe-lo fato de que R3 representa fenila opcionalmente substituída com um oumais substituintes Re.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que cada Re independentemente representaC1 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -CNou C2-4 aquinila, e adicionalmente um dos substituintes Re pode representarfenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a par-tir de C1-4 alquila, halogênio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcó-xi, -CN e C2-4 aquinila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que cada Re independentemente representa C1-4 alquila, halogê-nio, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi -CN ou C2^ aquinila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que R4 representa H ou C1-2 alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que R5 representa H ou C1-2 alquila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é H e R5 é metila ou etila, ou R4 e R5são H ou R4 e R5 são metila.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma eum ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
12. Uso de um composto da fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitávelda mesma, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo recep-tor da histamina H4.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que a doença mediada pelo receptor da histamina H4 é uma doençaimunológica ou inflamatória.
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