BRPI0618752A2 - derivados de pirimidona bicìclica substituìda - Google Patents

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BRPI0618752A2
BRPI0618752A2 BRPI0618752-8A BRPI0618752A BRPI0618752A2 BR PI0618752 A2 BRPI0618752 A2 BR PI0618752A2 BR PI0618752 A BRPI0618752 A BR PI0618752A BR PI0618752 A2 BRPI0618752 A2 BR PI0618752A2
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benzamide
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Alistair Lochead
Mourad Saady
Franck Slowinski
Philippe Yaiche
Nathalie Chereze
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Sanofi Aventis
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDONA BICìCLICA SUBSTITUìDA. A presente invenção refere-se a um derivado de pririmidona representado pela fórmula (I) ou um sal, ou um solvato ou hidrato do mesmo: em que: Y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo C1-2 alquila e um átomo de hidrogênio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído; R1 representa um anel 2,3, ou 4-piridina ou um anel 2,4 ou 5-pirimidina, o anel sendo opcionalmente substituído; R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; os anéis sendo opcionalmente substituídos; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo c1-6 alquila ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um átomo de halogênio; R7 representa um átomo de hidrog~enio ou um grupo C1-6 alquila; e n representa de 0 a 3; m representa de 0 a 1; o representa de 0 a 2. A presente invenção refere-se também a um medicamento compreendendo o dito derivado ou sal do mesmo como um ingrediente ativo que é usado para tragtamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa causada por atividade anormal de GSK3<225>, tal como doença de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIMIDONA BICÍCUCA SUBSTITUÍDA".
CAMPO TÉCNiCO
A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas causadas por atividade anormal de GSK3p.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
ΘβΚ3β (glicogênio sintase quinase 3β) é uma prolina serina- treonina quinase direcionada que executa uma importante função no contro- le do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Ela foi inicialmente identi- ficada como uma enzima capaz de fosíoriiar e, portanto, inibir glicogênio sin- tase. Futuramente foi reconhecido que GSK3P era idêntico a proteína quina- se tau 1 (TPK1), uma enzima que fosforila a proteína tau em epitopos que se revelam hiperfosforilados na doença de Alzheimer e em várias taupatias.
Interessantemente, a fosforilação em proteína quinase B (AKT) de GSK3P resulta em uma perda de sua atividade quinase, e foi assumido que sua inibição pode mediar alguns dos efeitos de fatores neurotróficos. Além disso, a fosforilação por GSK3P de β-catenina, uma proteína envolvida em sobrevivência celular, resulta em sua degradação por uma rota de prote- assoma dependente de ubiquitinização. Assim, parece que a inibição de ati- vidade de GSK3p pode resultar em atividade neurotrófica. De fato, há evi- dencia de que lítio, um inibidor não competitivo de 68Κ3β, aperfeiçoe neuri- togênese em alguns modeíos e também aumente a sobrevivência neuronal, através da indução de fatores de sobrevivência, tal como 6c!-2 e a inibição da expressão de fatores pró-apoptóticos tal como P53 e Bax.
Estudos recentes demonstraram que β-amilóide aumenta a ati- vidade de β8Κ3β e fosforilação de proteína tau. Além disso, essa hiperfosfo- rilação como também os efeitos neurotóxicos de β-amilóide são bloqueados por cloreto de lítio e por um mRNA anti-sentido de Θ8Κ3β. Essas observa- ções sugerem fortemente que Θ8Κ3β pode ser a ligação entre os dois pro- cessos patológicos principais na doença de Alzheimer: processamento de APP (Doença Precursora de Amilóide) anormaí e hiperfosforilação de proteí- na tau.
Embora a hiperfosforilação de tau resulte em uma desestabiliza- ção do citoesqueleto neuronal, as conseqüências patológicas da atividade anormal de GSK3p são, mais provavelmente, não somente devido a uma fosforilação patológica da proteína tau porque, como mencionado acima, uma atividade excessiva dessa quinase pode afetar a sobrevivência através da modulação da expressão de fatores apoptóticos e antiapoptóticos. Além disso, foi mostrado que o aumento na atividade de GSK3P induzido por β- amilóide resulta na fosforilação e, portanto, na inibição de piruvato desidro- genase, uma enzima pivotal na produção de energia e síntese de acetilcoli- na.
Essas observações experimentais todas juntas indicam que GSK3p pode encontrar aplicação no tratamento das conseqüências neuro- patológicas e nos déficits cognitivos e de atenção associados com a doença de Alzheimer, bem como em outras doenças neurodegenerativas crônicas e agudas e em outras patologias, onde Θ8Κ3β está desregulado (Nature revi- ews Vol.3, Junho de 2004, p.479-487; Trends in Pharrnacological Sciences Vol. 25 Ns 9, Setembro de 2004, p. 471-480; Journal of neurochernistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, N5 4, 373-384, 2002).
As doenças neurodegenerativas incluem, de uma maneira não limitante, doença de Parkinson, tauopaiias (por exemplo, demência fronto- temporal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington (The Journal of bio- Iogical chemistry Vol. 277, N2 37, Issue ot September 13, pp. 33791-33798, 2002), Prion disease (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascuiar cerebral agudo e outras le- sões traumáticas; acidentes cerebrovascuiares (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade); trauma no cérebro e na medula espinhal; es- clerose lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309, 2005); neuropatias periféricas; reíinopatias e glaucoma. Estudos recentes também mostraram que a inibição de GSK3P resulta em diferencia- ção neuronal de células-tronco embriônicas (ESC) suporta a renovação de ESCs humanas e de rato e a manutenção de sua pluripotência. isso sugere que os inibidores de GSK3p poderiam ter aplicações em medicina regenera- tiva (Nature Medicine 10, p. 55 - 63 , 2004).
Os inibidores de GSK3p pode também encontrar aplicação no tratamento de outros distúrbios de sistema nervoso, tal como distúrbios bipo- lares (enfermidade maníaco-depressiva). Por exemplo, lítio foi usado por mais de 50 anos como um estabilizador de humor e o tratamento primário para distúrbio bipolar. As ações terapêuticas de lítio são observadas em do- ses (1-2 mM) onde ele é um inibidor direto de GSK3P. Embora o mecanismo de ação de lítio não seja ciaro, os inibidores de GSK3P poderiam ser usados para simular os efeitos de estabilização de humor do lítio. Alterações na si- nalização de Akt-GSK3p também foram implicadas na patogênese de esqui- zofrenia.
Em adição, a inibição de GSK33 poderia ser útil no tratamento de cânceres, tal como colorretal, de próstaia, de seios, carcinoma de pulmão não pequeno, câncer na tiróide, leucemia de célula T ou B e vários tumores induzidos por vírus. Por exemplo, a forma ativa de GSK3P foi mostrada co- mo sendo elevada nos tumores de pacientes corri câncer colorretal e a inibi- ção de βεΚ3β em células de câncer colorretal ativa a apoptose dependente de p53 e antagonisa o crescimento de tumor. A inibição de GSK3P também aperfeiçoa a apoptose induzida por TRAIL em linhas de célula de câncer de próstata. GSI^ também executa uma função na dinâmica do eixo mitótico e os inibidores de GSK3(i previnem o movimento do cromossomo e levam a uma estabilização de microtúbulos a uma parada tipo prometáfase que é similar àquela observada com doses baixas de Taxol. Outras aplica- ções possíveis para inibidores de GSK3P incluem terapia para diabetes não dependente de insulina (tal como diabetes tipo II), obesidade e alopecia.
Recentemente, estudos em genética humana e de animal têm apontado a função de rota de Wn1/LPR5 como um principal regulador de a- cúmulo de massa óssea. A inibição de 68Κ3β leva à conseqüente ativação de sinalização de Wnt canônica. Como a sinalização de Wnt deficiente tem implicado em distúrbios da massa óssea reduzida, os inibidores de GSK3P podem também ser usados para tratar distúrbios de massa óssea reduzida, patologias relacionadas ao osso, osteoporose.
Os inibidores de GSK3p humano podem também inibir pfGSK3p, um ortólogo dessa enzima encontrado em Plastnodium falciparum, como uma conseqüência de que eles poderiam ser usados para o tratamen- to de malária ((Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004).
De acordo com dados recentes, os inibidores de GSK3p devem ser usados no tratamento ou prevenção de pêníigo vulgar.
De acordo com estudos recentes, estes mostram que o trata- mento com inibidor de G3K3P aperfeiçoou a recuperação de neutrófilos e megacariócitos. Portanto, os inibidores de GSK3p serão úteis para o trata- mento de neutropenia induzida por quimioterapia em câncer.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de unia ooença causada por atividade anormal de GSK3p, mais particularmente de doenças neurodegeneraíivas. Mais especificamen- te, o objetivo é fornecer novos compostos úteis corno um ingrediente ativo de um medicamento que habilita a prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas, tai como a doença de Alzheimer.
Assim, os inventores da presente invenção identificaram com- postos possuindo atividade inibidora contra Θ8Κ3β. Como um resultado, eles encontraram que compostos reoieseníados pela seguinte fórmula (I) tiveram a atividade desejaoa e foram úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico das doenças aci- ma mencionadas.
A presente invenção assim fornece como um objetivo os deriva- dos de pirimidona representados pela fórmula (I) ou sais desses, solvatos desses ou hidratos desses: <formula>formula see original document page 6</formula>
onde:
Y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo C1-2 alquila e um átomo de hidrogênio;
Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo cie hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos a partir de um grupo C1-6 alquila, um grupo hidro- xila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-2 alquila perhalogenada ou um grupo amino;
R1 representa um anei 2, 3, ou 4-piridina ou urn anel 2, 4 ou 5- pirimidina, o anel sendo opcionalmente substituído por um grupo C1- 6alquila, um grupo C1-6 alcóxi, ou u«yi átomo de halogênio;
R2 representa um ariei banzeno ou um anel naftaleno; os anéis sendo opcionalmente substituídos por i a 4 substituintes selecionados a par- tir de um grupo C1-6 alquila, grupo C3-7 cidoaiquila, um grupo C3-7 cicloal- quil C1-6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo Cl-2 alquila perhaloge- nada, um grupo C1-3 alquila halogenada, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por urn grupo C3-5 cicloalquila, um grupo C1-2 alcóxi perhalogenado, um grupo C1-6 aiquilsuifonila, um nitro, um da- no, um amino, um grupo Cl-6 moncalquilamino ou um grupo C2-12 dialqui- lamino, um grupo acetòxi ou um grupo aminossullonila;
R3 representa um átomo cie hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou um átomo de halogênio;
R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo fensla, um grupo hidroxila, ou um grupo C1-6 alcóxi;
R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um átomo de halogênio;
R7 representa um átornc de hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui- la; e
n representa 0 a 3; m representa 0 a 1; o representa 0 a 2.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é for- necido um medicamento compreendendo como um ingrediente ativo uma substância selecionada a partir do grupo que consiste nos derivados de piri- midona representados peía fórmuia (!) e os sais íisiologicamente aceitáveis desses, e os solvatos e os hidratos desses. Como modalidades preferenciais do medicamento, são fornecidos o medicamento mencionado acima que é usado para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças causadas por atividade anormal de GSK33, e o medicamento mencionado acima que é usado para tratamento preventivo f/ou terapêutico de doenças neurodege- nerativas e em adição outras doenças tais corno: diabetes não dependente de insulina (tal como diabetes tipo II) a obesidade; malária, distúrbios bipola- res (enfermidade maníaco-depressiva); esquizofrenia; alopecia ou cânceres tais como colorretal, de próstata, de seios, carcinoma de pulmão de células não pequenas, câncer na íiróide, leucemia de célula T ou B e vários tumores induzidos por vírus e patologias relacionadas aos ossos. O medicamento poderia também encontrar uma aplicação em medicina regenerativa.
Como modaiioades adicionais da presente invenção, é fornecido o medicamente mencionado acima onde as doenças são doenças neurode- generativas e são selecionadas a pe>1 >r do or.ioo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopaíias (por exemplo, demência fronto- temporal, degeneração conicobasai, ucer-ça de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença de Prion e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas: acidentes cerebrovasculares (por exem- plo, degeneração macuiar relacioneas à idade): trauma no cérebro e na me- dula espinhal; esclerose lateral amioirófica; neuropatias periféricas; retinopa- tias e glaucoma, e o medicamento mencionado acima na forma de composi- ção farmacêutica contendo a substância acima como um ingrediente ativo junto com um ou mais aditivos farmacêuticos.
Como modalidades adicionais da presente invenção, são forne- cidos o medicamento mencionado acima onde as patologias relacionadas aos ossos são osteoporose.
A presente invenção adicionalmente fornece um inibidor da ati- vidade de GSK3p compreendendo como um ingrediente ativo uma substân- cia selecionada a partir ao grupo que consiste nos derivados de pirimidona de fórmula (I) e os sais oesses, e os soivaíos e nidratos desses.
De acordo com aspectos adicionais da presente invenção, é fornecido um método para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doen- ças neurodegenerativas causadas por atividade anormal de GSK3p, que compreende a etapa de administrar a um paciente uma quantidade preventi- va e/ou terapeuticamente efetiva de uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em derivados de Pirtmidona de fórmula (I) e os sais fisio- logicamente aceitáveis desses, e os soívaíos e hidratos desses; e um uso de uma substância selecionada a partir cio grupo que consiste nos derivados de pirimidona de fórmula (!) e os sais Iisiologicarriente aceitáveis desses, e os solvatos e hidratos desses para a fabricação ao medicamento mencionado acima.
Como usado aqui, o grupo Cl -6 alquiia representa um grupo alquila linear ou ramificado (enc'o de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, grupo metila (Me ou CH3), grupo eiiip. qiupo n-propiia, grupo isopropila, gru- po n-butila, grupo isobuitia, grupo tuic-rjuíüa, grupo terc-butila, grupo n- pentila, grupo isopentila, grupo neopentiia, grupo 1,'i-dimetilpropila, grupo n- hexila, grupo isohexila, e seus simiiaras;
O grupo Ci-6 alcóxi repros-sn?a um grupo fíiquiióxí tendo de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropóxi, grupo buíóxi, grupo 'sobirtóxi. nrupo sec-butóxi, grupo terc- butóxi, e seus similares. O átomo de halogênio representa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo.
O grupo C1-6 alquila perhalogenada representa um grupo alqui- Ia onde todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por um halogênio, por exemplo, um CF3 ou C2F5.
O grupo C1-3 alquila habgenada representa um grupo alquila onde pelo menos um hidrogênio foi substituído por um átomo de halogênio.
O grupo C1-6 monoalquilamino representa um grupo amino substituído por um grupo C1-6 aiquiía. por exemplo, grupo metiiamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino e seus similares.
O grupo C2-12 dialquilamino representa um grupo amino substi- tuído por dois grupos C1-6 alquila, por exemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietiiamino, grupo metilproprilamino, e grupo diisopropi- lamino e seus similares.
O grupo de saída L representa um grupo que poderia ser facil- mente clivado e substituído, tal grupo pode ser, por exemplo, uma tosila, mesila, um brometo e seus similares.
Os compostos representados pela fórmula (I) mencionada acima podem formar um sai. Exemplos do sal incluem, quando um grupo acídico existe, sais de metais aicalinos e meais alcalino-terrosos tal como lítio, só- dio, potássio, magnésio, e cálcio; safs de amor,ia de aminas tal como meti- lamina, dimetilamina, tiimetilamina, diciclohexilamina, tri(hidroximetil)- aminometano, N,N-bi(hidroxieiil)piper&ziiia, 2-arriino-2-rnetil · 1-propanol, eta- nolamina, N-metilglucamina, e L-Gluo;1 mina; ou sais corn aminoácidos bási- cos, tal como lisina.
δ-hidroxilisina s arginina. Os sais com adição de base de com- postos acídicos são preparados por pOcodirnentos padrão bem-conhecidos na técnica.
Quando um ραιρο básico existe, exemplos incluem sais com ácidos minerais tal como ácido h!droo;crco, ácido bromidrico; sais com áci-
[Some unclear texts on original document] dos orgânicos tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido máíic:, ácido oxáiico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, e seus similarss.
Os sais com adição de ácido dos compostos básicos são prepa- rados por procedimentos padrão bom-conhecidos na técnica que incluem, mas não estão limitados a esses, dissolver a base livre em uma solução de álcool aquosa contendo o ácido apropriado e isolar o sal evaporando a solu- ção, ou reagir a base livre e um ácido ern um solvente orgânico, caso no qual o sal se separa diretamente, ou é precipitado com um segundo solvente orgânico, ou pode ser obiido por concentração da solução. Os ácidos que podem ser usados para pteparar os sais com adição de ácido incluem prefe- rencialmente aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, , ι seja, sais cujos ânions são relativa- mente inócuos ao organismo anima! em doses farmacêuticas dos sais, tal que as propriedades beneíicas inerentes na base iivre não são comprometi- das por efeitos coiaíeiais atribuíveis eus ânions. Embora sais medicinalmen- te aceitáveis dos compostos básico:.·; se am preferenciais, todos os sais com adição de ácido estão dentro do escoou da presente invenção.
Em adição aos derivados de pirimidcna representados pela fór- mula (I) mencionada acima e os sa:s uesses, seus solvatos e hidratos tam- bém caem no escopo da presente ínvençao.
Os derivados de pirirnidyna representados pela fórmula (I) men- cionada acima podem íer um ou rn&is átomos tíe carbono assimétricos. Co- mo para a estereoquíniica de tais áío.vios de carbono assimétricos, eles po- dem independentemente estar ou η<·> conjuração (R) ou (S)1 e o derivado pode existir como esteroisòmeros taí como isômeros ópticos, ou diastereoi- sômeros. Quaisquer estereoisômeroç na foi ma pura, quaisquer misturas de - estereoisômeros, racernatos e seus -··. .n-^-ef caem dentro do escopo da presente invenção.
Exemplos de composios da presente invenção são mostrados na tabela 1 a seguir. Entretanto, o escopo da oresente invenção não está limitado por esses comoccostos.
[Some unclear texts on original document] Um objetivo rIa presente invenção inclui também compostos re- presentados pela fórmula (I) onde m, n, o são como definido acima e:
(1) R1 representa um anel 3- ou 4-piridina alternativamente um anel 4-, ou 5- pirimidina; o anel sancb opcionalmente substituído por um grupo C1 -2 alquila, um grupo C1-2 alcoxi, ou um átomo de halogênio; e/ou
(2) R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; os anéis sendo opcionalmente substiSuídos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-3 alquila, grupo C3-5 cicioalquila, um grupo C3-5 cicloalquil-C1-4 alquila, un átomo de haíogênio, um grupo C1-2 alquila pe- rhalogenada, um grupo hidroxila, uni çirupu C1-3 aicóxi opcionalmente subs-, tituído por um grupo C3-5 cicloaiquiía, um grupo C1-2 aicóxi perhalogenado, um grupo C1-6 alquilsulíonila, um nitio. um ciano, um amino, um grupo C1-3 monoalquilamino ou urn grupo C2-6 alquilamino; e/ou
(3) R3 representa urn átomo de hidrogênio, urn grupo C1-3 al- quila ou um átomo de naiogênio,
(4) R4 representa um átomo de h<díogênio ou um grupo C1-3 alquila; e/ou
(5) R5 representa um átoruo de hidrogênio, um grupo C1-3 aicó- xi carbonila ou urn grupo C1-3 aiqiira opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de uri átomo de halogênio, um grupo feni- la, um grupo hidroxila, ou urn grupo C1-3 aicóxi; e/ou
(6) R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 al- quila, ou um átomo de halogênio; e/ou
(7) R7 representa um ftíomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila; e/ou
(8) Y repi-esenía dois atomos de hidrogênio, um átomo de oxi- gênio, ou um grupo C1 -2 alquila e um atemo de hidrogênio; e/ou
(9) Z representa uma ligando, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um ato no de hidrogênio ou um grupo C1-3 al- quila, um grupo metilerio opcionalmente suustikiído por um ou dois grupos escolhidos a partir de um grupo C1-3 alquila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi, um grupo C1-2 alquila pehalogenada eu um grupo amino; e/ou (10) η representa 0 a. 3;
(11) m representa 0 a o representa 1 a 2; e mais particular- mente, onde RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y e Z são como definidos acima.
Um outro objetivo da presente invenção inclui compostos repre- sentados pela fórmula (I) onde m, n, e o são corno definidos acima e:
(1) R1 representa um anal 4-piridina ou anel 4-pirimidina não substituída; e/ou
(2) R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; os anéis sendo opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-3 alquila grupo C1-2 alquila perhalogenada, um grupo C3-4 cicloalquila, um grupo C3-4 cicloalquil-C1-3 alquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um um ciano, um amino, um grupo C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um grupo C3-4 cicloalquila, um grupo C1-2 alcóxi perhalogenado ou um grupo C1-3 alqüílsulfonila; e/ou
(3) R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de ha- logênio; e/ou
(4) R4 representa um atomo de hidrogênio; e/ou
(5) R5 representa um atomo de hidrogenio; e/ou
(6) R6 representa um atomo de hidrogênio, um grupo C1-6 al- quila;
(7) R7 representa um átomo de hidrogênio; e/ou
(8) Y representa dois atomos de hidrogênio, um átomo de oxi- gênio; e/ou
(9) Z represaria uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um hidrogênio; e/ou
(10) η representa 0 a 1;
(11) m representa 0 a 1 e o representa 1 a 2; e mais particular- mente, onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y e Z são como definidos acima.
Um objetivo adicional da presente invenção inclui o grupo de compostos da tabela 1 de formula como definido abaixo: 1. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirridin-4-il-6 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)benzamida
2. (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-teirahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 3. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin--4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-2-fenilace amida
4. (+/-)(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-;eírahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-iI)carbamaío de fenlia
5. (+/-) N-(4-Fluorotenil)-N'-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-i)uréia
6. (+/-) N-{4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-N'-fenilureia
7. (+/-) 9-[(2-Metoxibenzil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
8. (+/-) 3-rúor-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-sí)benzamída
9. (+/-) 4-isopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidrò- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-i)benzamida
10. (+/-) 2 Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirmidin-9-il)benzamida
11. (+/-) 4-flúor-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,3,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
12. (+/-) 3-Ciano-N-(6-oxo-2-piridin)-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
13. (+/-) 2-Cloro-5-flúor-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidín-9-il)benzamida
14. (+/-) 2- -metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- -pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida
15. (+/-) 4-flúor-N-(4-oxO-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-ii)-2-(trifluororr3til)b8n2amida
16. (+/-) 4-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-3-(trifluorometil)benzamida 17. (+/-) N-(1-il-6,7,8)9-tetrahiclro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzaEnida
18. (+/-) 2-Cloro-4-fiúor-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-ii)cenzamicla
19. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirfd';n-4~il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-2-naftamid«
20. (+/-) 3 Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-i!)b-:nzaP6da
21. (+/-) metóxi-(4-oxo-2-pirimidin·4-ίl-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-t!)benzamicia
22. (+/-) 3-metoxi-(4-2-pirirnidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
23. (+/-) 2-flúor-6-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-pirimidin-9-ii)benzamida
24. (+/-) 4-flúor-2-metóxi-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-ajr.irimidiri"9-il)benzarnida
25. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a-]pirimidin-9-íl]benzamida
26. (+/-)2-4-il-B,7,8,9-teírahidro-4H- 20 pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)b&nzamida
27. (+/-) N--Brürrio-4-üxo-t-piridirt-4-il-6,7',ü,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a
28. (+/-) 4-AmiiKv-5-c!úíO-2-nietóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il- · í s 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimidin-benzamida
29. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-tetrahidro-4H-pirido[1f2- a]pirimidin-9-il)-2-(trifluororfretóxi)
30. (+/-) 2--oxo-2-piridiri-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-aJpirimidin-íi-;; soenzarr
31. (+/-) (Ciciopropirnetóxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido9-íl)benzamida
32. {+/-) -Amino-5-cioro-2-metòxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-piridin-benzamida
[Some unclear texts on original document] 33. (+/-) 4-fluor-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
34. (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-{4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
35. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
36. (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
37. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
38. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
39. (+/-) 2-metôxi-N-(4-oxo-2-pirimmidin-4-il-6,7,8,9-tetrahldro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida
40. (+/-) 5-(Ette i'.,.:n-2-rrifcicxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
41. (+/-) 2,3-Dimetóxi-N-í t-i)xo-2-ptrimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-íi)ben^an'.:isa
42. (-) 4-Clorü-2-!neió:<i-ls;-(4 oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimÍtíin-S-ii)benzainida
43. (+) 4-Cloro-2-iVteíóxi-r\!-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[ I,2-«1ε imidii ;-â-i?;betizamída
44. (+/-) l>Bromo-í.-'-iietó:<i-N-i4-üxo-2-piriniidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a3pTÍmidk>ri-;.' · ^n^arotia
45. (+/-) >>:-.;)iiiniidin-4-il-6,7,8,9-{etrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimjdin-9-il)yrí!nok;a»Í5c.ni|} acefato de fenil
46. (+/-) 2-Hi<J''óxi-Aí-(4-oxc-2-pirirnid!«l-4-il-6,7,8I9-tetrahidro-4W· pirido[1,2-a]pirimidiR-Ô-i!)btí»j2anvce
47. (+/-) 4-Cloro-;?-n^v4óxi-/V-(&-r1ietil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4W-pirid<: 1,2-f\nirrr;rfHv>Vi0h6TOamlda
48. (+) 4-Clorr-2-metóxí'íií--''9-astii-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1 ^-ajpTimitír.-C-s-:; "· -ITasrJda
[Some unclear texts on original document] 49. (-) 4-Cloro-2-metoxi-N(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-appiridin-9)-benzamida
50. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-metil-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirifJo[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
51. (+) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-pirimidin-9-il]benzamida
52. (-) 4-flouro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a)pirimidin-94')benzamida
53. (+/-) 5-Chloro-2-metoxi-N-(S-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirio-[l,2-a]pirrimidin-9-il)-benzamida
54. (+/-) 4-fluoro-2-metoxi-N-(9-rnetil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pitidy[1,2-a]pirridin-9-il)-benzamida
55. (+/-) 4-Amino-5-cloru-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirirnÍdin- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirifJo[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
56. (+/-) 2-n>3tó;u-;·s-iS-n>eiiÍ-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro^H^iridon,2-aJurimidin^
57. (+/-) 2-f'.'oi b- ifrítóxi-iviS-metiM-oxo^-pirimidin^-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-p(fkici1,2-a]p!íltniditv-9-il}-benzainida
58. (+/-) 2-nsetóxí-N-i3-íriet;!-4-oxü-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirridin-9-il;-benzamida
59. (+/-) 5-Brofno-2-fi>«toxi-N-(9-mtíti!-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirifJo[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
60. (+/-)-4-Dimetilamirio-£-ftítítóxi-N-(S-rneíil-4-oxo-2-pirimidin-4- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirifJo[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
61. (+/-)-2,4-Dimetov;i iv-(metoxi-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro^H-pirkJol1,2-a]pirridin-9-íi}-5)en2arr5ida
Um objetivo adicionai ~>*esonüv invenção inclui o grupo de compostos de tabela 2 de íormc1,-) corno definido abaixo:
1. {+/·) ^••C'.c-rü-2-mo?óxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirifJo[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
2. (+/··'» A-v!iVr-;:>-rneíóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirifJo[1,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida
[Some unclear texts on original document] 3. (+/-)4-Amino-5-cloro-2-rnetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin- 4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]primidin-8-il)-benzamida
4. (+/-) 6-Cloro-2-metoxiN-(4-oxo-2-pirimidin4-il- 4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]primidin-8-il)-benzamida
5. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4_oxo-2-pirimidin-4-il- tetrahidro-pirrolo[1,2-a]primidin-8-il)-benzamida
6. (+/-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-íl-4)6,7,8- tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzamida.
Um objetivo adicional da oresente invenção inclui o grupo de compostos de tabela S de fórmula como definido abaixo:
1. (+/-) 4-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
2. (+/-) 4 fluor-2-metoxi-N-(4-oxo2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
3. (+/-) 5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
4. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin- 4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
5. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,lO-hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
6. (+/-) 2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2]azepin-10-il]benzamida
7. (+/-) 5-(Aminossultonil)-2-metóxi-N-(4-oxo-2- pirimidtn-4-ii-4,6,7,8,9r,10-hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
8. (+/-)2-Hidroxi-N(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
9. (+/-) 5-floro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
10. (+/-) 4-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2 a]azepin-10-il]benzamida
11. (+/-) acetato de 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il- 4,6,7,8,9,10-hexahidropirin -do[1,2 a] azepin-10-amino]carbonil}fenila 12. (+/-) 213-D."s~o^ví-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8I9, 10-hexahidropirimido[1,2-a]azep;r-1 1 ^nzaxiPa
13. (+/-) 2-me!?)"' í-'-(4-oxo-2»pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]s23pin· lO-f:t Ί !>íu!iwor>stóxi)benzamida
14. (+/-) 2,5-Di!TíítóX!-:V-(-í-OKO-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1,2-ff]azepin-1 Γ· i!)ben?amida
15. (+) 4-fi«;or· ?M'n-vU>xi-A/-í'4<xo-2-pinmidin-4-il-4,6,7,8, 9,10-hexahidropirimido[1,2· a]azeph ν íC*-!l}»->enzanyda
16. {+) 4-flúor-g- n:!^k'-/V-(4'OXO-2-pirirnidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido["1,2-, jazepb-Ί <' iiihv<r<uni(}H
17. (+/-) 4-Clo·..· i* · netóx.-/V~(4-üxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8, 9,10-hexahidropirimido[1,í-â]azc4>:i>·· ■·'-.'4^ntda
18. (+/-) 5-6·όγ.·ο-^-ιΤ títoxl·/'/ (4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8, 9,10-hexahidropirirnido[1 ,£.·-ajazepit'' D- i') nenza-nida
19. (·+) ) 4-"üc>i-7léíóx»-}'x>-(4-oxo-2-piridin-4-Íl-4,6,7,8. 9,10-hexahidropifimidot1,2-a]a2i.o:p- : !-!ikx^f^aniíJa
20. (+,· ·) 2-ir- -;v:jxf-/\((4-cxü-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimidoll ,2-a]|ai jpiri- í 0-*l)u .··;· "n .vi<ú&.
21. (+/-í 5-Clor<! ·-' n;í.v«xi-/«/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8, 9,10-hexahidropirimido[1,2 HjazeyirV ,;· ^irmaMkia
22. (+,'-} 4-Atrt.i •o-2-meíóx1-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il- 4,67,8,9,1O-hexahidropÍiifrHdo[1^^â>..>©0in-"!O-jCben2amida
23. (+/··} acetato de 2-{|'(4-Oxo-2-pÍridin-4-il-4,6,7f8,9,10- hexahidro^irimidoí1,2-aja/^pin-i0-^^
24. (-!·/··! 2,4-Dirr »ò.'i-H*^4-o?ío-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimidoi1,2-aja2ftoin-10-M^,,r,-,ViHdi".
25. (·-) i-C!o«o·:; · ··\i'V'i-W-.(A-nxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8, 9,10-hexahidropirirnidoí 1 ,Z-HÍaz&p<n ··*.·· Mti ·:* r üda
26. (-: -■-Cloro-2-íiifíV3)^-A/^4-oxo-2^irimidin-4-il-4I6,718l 9,10-hexahidropinmido[l,2-?íaze .ín··· '^nzaT.ío«
Como um οΌ'ίίνο a we-sente invenção considera
[Some unclear texts on original document] também métodos para preparar os compostos ce pirimidona representados pela fórmula (I) mencionada acima
Esses cornpoctos poetepreparados, por exemplo, de acor- do com os métodos explicados abaixo.
MÉTODO DE PREPARARÃO
Os compostos de reoresentados pela fórmula (I) mencionada acima, podem ser acordo com o método descrito no esquema 1.
<formula>formula see original document page 19</formula>
ESQUEMA 1
(No esquema acima, de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y e Z são as mesmas descritas para compostos de fórmula (I)).
Seguindo este método o do pirimidona representado pela fórmula (III) acima, onde R1, R3, R4, R5, R6, R7, m, e o são como defi- nidos para o composto reagir com uma base tal como trietilamina, de potássio em um sol- vente tal como tetrahidrofrrano, Ν,Ν-dimetilacetamida ou clorofórmio em uma temperatura de O a 130° C sob ar normal, então, com um ocmdosio r2, Ζ, Y e η são co- mo definidos para o onde L representa um grupo de saída preferencialmente , para obter o com- posto da fórmula (I)
onde Y represen- ta dois átomos de por aminação redutiva de um composto de fórmula (II), um átorno de oxigênio e L representa um átomo de de fórmula (III) onde
R1, R3, R4, R5, R6, m e o são como para a o composto de fórmula
[Some unclear text on original document] (I) e R7 é um hidrogênio, de acoroo com métodos bem-conhecidos por um versado na técnica.
O composto Je fórmula (ii) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de abordo corr· métodos bem-conhecidos por um versa- do na técnica.
O composto de fórmu do ser preparado de acordo com o método definido no eschema 2.
<formula>formula see original document page 20</formula> ESQUEMA 2
(No esquema acima; , as definições tia R1, R2, R3, R4, R5, R6, m e o são as mesmas já descritas).
De acordo com este m-áfcxfc, o ^-cetoáster cie fórmula (IV), onde R1 e R3 são como definidos para o composto de fórmula (I), R é um grupo alquila tal como, por exemplo, .tieM'a ou etiía, é permitido reagir com um composto de fórmula (V) onde R4. R^ Rfc', m e o são como definidos para o composto de fórmula (I) e Pg é um rr nu de proteção adequado, tal como, por exemplo, um grupo ft? !imitiu. A $<·.»,:xde ser executada na presença de uma base ial corno ca bonaio r'e ootóssic, em um solvente alcoólico tal como metanol, etanol a s-us similares ou sem. em uma temperatura ade- quada na faixa de 25c a 140° C- sob er t -t - nuín.
Adicionalmeni ·>. o co;r: r- te os formula (III) onde R3 representa um átomo de hidrogênio sode sor í.iado de· modo a obter compostos de fórmula (III) onde R3 *■'· um átorro -3 ftaíoo&róo tal como um átomo de bromo ou um átomo de cÍr.vo. A e?;. i·· α de ser axecutada em um meio a- cídico tal como ácido acéíico ot a^sc οη,οϋτίυο, na presença de bromos- succinimida ou clorossucciíiimida, oi tremo.
Em adição, os corrcer:r.s ríe formula(IV) onde R3 representa
[Some unclear texts on original document] um átomo de flúor podem ser obtidos por analogia ao método descrito em Tetrahedron Letters, Vol. 30, Na 45, pp 6113-6116, 1989.
Em adição, os compostos de fórmula (IV) onde R3 representa um átomo de hidrogênio podem ser obtidos por analogia ao método descrito na patente DE 2705582.
Como um objetivo adicional, a presente invenção considera também os compostos de fórmula (III) como intermediários de compostos de fórmula (I).
O composto de fórmula (IV) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem-conhecidos a um versado na técnica.
Por exemplo, os compostos de fórmula (IV), onde R1 representa um anel piridina ou um anel pirimidina, opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila, grupo C1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio, podem ser preparados reagindo respectivamente um ácido isonicotínico ou um ácido carboxílico pirimidina, opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, ou um halogênio, com o monoéster de ácido malôni- co. A reação pode ser executada usando métodos bem-conhecidos por um versado na técnica, tal como, por exemplo, na presença de um agente de acoplamento tal como 1,1'-carboniibis-1H-imidazol em um solvente tal como tetrahidrofurãno em uma temperatura na faixa de 20 a 70° C.
O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado de acordo com métodos bem-conhecidos de um versado na técnica.
Por exemplo, o composto de fórmula (V), onde m, o, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto de fórmula (I) e um grupo de prote- ção adequado Pg tal como, por exemplo, um grupo ftalimido, pode ser pre- parado de acordo com o método definido no esquema 3, iniciando a partir do composto de fórmula (VI). As condições que podem ser usadas são dadas nos exemplos químicos. <formula>formula see original document page 22</formula>
ESQUEMA 3
O composto de fórmula (VI) pode ser sintetizado por analogia ao método descrito em Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20,. Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1989), 322(8), 499-505.
O composto de fórmula (VII) e de fórmula (V) pode ser sintetiza- do de acordo com o método descrito em W096/14844.
Nas reações acima, a proteção ou desproteção de um grupo funcional pode às vezes ser necessária. Um grupo de proteção adequado Pg pode ser escolhido dependendo do tipo do grupo funcional, e um método descrito na literatura pode ser aplicado. Exemplos de grupos de proteção, de métodos de proteção e de desproteção são dados, por exemplo, em Protee- tive groups in Organic Synthesis, Greene e outros., 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York) 1999.
Os compostos da presente invenção têm atividade inibitória con- tra GSK3p. Conseqüentemente, os compostos da presente invenção são úteis como um ingrediente ativo para a preparação de um medicamento, que habilita tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada por atividade anormal de GSK3P e, mais particularmente, de doenças neurode- generativas, tal como a doença de Alzheimer. Em adição, os compostos da presente invenção são também úteis como um ingrediente ativo para a pre- paração de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, tal como a doença de Parkinson, tauopatias (por exemplo, demência fronto-temporal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença de Prion e outras demências incluindo demência vascu- lar; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade); trauma no cérebro e na medula espinhal; esclerose lateral amiotrófica; neu- ropatias periféricas; retinopatias e giaucoma, e outras doenças, tal como di- abetes não dependente de insulina (tal como diabetes tipo II) e obesidade; malária, enfermidade maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cânceres tais como colorretal, de próstata, de seios, carcinoma de pulmão de células não pequenas, câncer na tiróide, leucemia de célula T ou B, vários tumores induzidos por vírus e patologias relacionadas aos ossos. O medicamento poderia também encontrar uma aplicação em medicina regenerativa.
A presente invenção adicionalmente refere-se a um método pa- ra tratar doenças neurodegenerativas causadas por atividade anormal de GSK3p e das doenças acima mencionadas que compreende administrar a um organismo de mamífero em necessidade desse uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I).
Como o ingrediente ativo do medicamento da presente inven- ção, uma substância pode ser usada, a qual é selecionada a partir do grupo que consiste no composto representado pela fórmula (I) mencionada acima e sais farmacologicamente aceitáveis desse, e solvatos e hidratos desse. A substância, por si mesma, pode ser administrada como o medicamento da presente invenção, entretanto, é desejável administrar o medicamento na forma de uma composição farmacêutica que compreende a substância men- cionada acima como um ingrediente ativo e um ou mais aditivos farmacêuti- cos. Como o ingrediente ativo do medicamento da presente invenção, duas ou mais substâncias mencionadas acima podem ser usadas em combina- ção. A composição farmacêutica acima pode ser suplementada com um in- grediente ativo de um outro medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima. O tipo de composição farmacêutica não é particular- mente limitado, e a composição pode ser fornecida como qualquer formula- ção para administração oral ou parenteral. Por exemplo, a composição far- macêutica pode ser formulada, por exemplo, na forma de composições far- macêuticas para administração oral tal como grânuios, grânulos finos, pós, cápsulas duras, cápsulas moles, xaropes, emulsões, suspensões, soluções e seus similares, ou na forma de composições farmacêuticas para adminis- tração parenteral tal como injeções para administração intravenosa, intra- muscular, ou subcutânea, infusões em gotas, preparações transdérmicas, preparações transmucosais, gotas nasais, inalantes, supositórios e seus si- milares. Injeções e infusões em gotas podem ser preparadas como prepara- ções em pó tal como na forma de preparações iiofiiizadas, e podem ser usa- das dissolvendo logo antes do uso em um meio aquoso apropriado tal como solução salina fisiológica. As preparações de liberação sustentada tal como aquelas revestidas com um polímero podem ser diretamente administradas de forma intracerebral.
Os tipos de aditivos farmacêuticos usados para a fabricação da composição farmacêutica, relações de conteúdo dos aditivos farmacêuticos em relação ao ingrediente ativo, e métodos para preparar a composição far- macêutica podem ser apropriadamente escolhidos por aqueles versados na técnica. Substâncias inorgânicas e orgânicas, ou substâncias sólidas ou lí- quidas podem ser usadas como aditivos farmacêuticos. Geralmente, os adi- tivos farmacêuticos podem ser incorporados em uma relação na faixa de 1% em peso a 90% em peso baseado no peso de um ingrediente ativo.
Exemplos de excipientes usados para a preparação de compo- sições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sacarose, ami- do, talco, celulose, dextrina, caulim, carbonato de cálcio e seus similares. Para a preparação de composições líquidas para administração oral, um di- luente inerte convencional tal como água ou um óleo vegetal pode ser usa- do. A composição líquida pode conter, em adição ao diluenie inerte, auxilia- res tal como agentes umectantes, auxiliares de suspensão, adoçantes, aro- máticos, colorantes, e conservarites. A composição líquida pode ser preen- chida em cápsulas feitas de um material absorvível tal como gelatina. Exem- plos de solventes ou meios de suspensão usados para a preparação de composições para administração parenteral, por exemplo, injeções, suposi- tórios, incluem água, propileno glicol, polietileno glicol, benzil álcool, oleato de etila, Iecitina e seus similares. Exemplos de materiais base usados para supositórios incluem, por exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsificada, lipídeo láurico, wítepsol.
A dose e a freqüência de administração do medicamento da pre- sente invenção não são particularmente limitadas, e elas podem ser apropri- adamente escolhidas dependendo das condições tal como propósito de tra- tamento preventivo e/ou terapêutico, um tipo de uma doença, o peso corpo- ral ou idade de um paciente, gravidade de uma doença e seus similares. Ge- ralmente, uma dose diária para administração oral a um adulto pode ser 0,01 a 1.000 mg (o peso de um ingrediente ativo), e a dose pode ser administrada uma vez ao dia ou várias vezes ao dia como partes divididas, ou uma vez em vários dias. Quando o medicamento é usado como uma injeção, as ad- ministrações podem preferencialmente ser executadas contínua ou intermi- tentemente em uma dose diária de 0,001 a 100 mg (o peso de um ingredien- te ativo) a um adulto.
EXEMPLOS QUÍMICOS
EXEMPLO 1 (COMPOSTO N° 2 DA TABELA 1)
(+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
1.1 (+/-)2-(2-metóxi-3,4,5,6-tetrahidropyridin-3-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona
Para uma solução de 13,474 g (91,1 rnmols) de tetrafluoroborato de trimetiloxônio em 294 mL de diclorometano anidro foram adicionados 22,25 g (91,1 mmols) de (+/-)-3-ftalimidopiperidin-2-ona (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12h. A mistura foi hidrolisada com uma solução aquosa saturada de hidro- geno carbonato de sódio, extraído com diclorometano, seco em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado para obter 23,22 g (99%) de produto puro como um óleo amarelo. O composto foi usado como tal na próxima etapa.
RMN 1H (CDCI3; 200 MHz)
δ (ppm): 7,92 - 7,66 (m, 4H); 4,87 - 4,69 (m, 1H); 3,74 - 3,60 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,40 - 1,62 (m, 4H).
1.2 (+/-)cloridrato de 2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)- 1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1).
Para uma solução de 23,224 g (89,92 mmols) de (+/-)2-(2- metóxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona dissolvida em 409 mL de metanol foram adicionados em temperatura ambiente 4,81 g (89,92 mmols) de cloreto de amônio. A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 12h. A solução resfriada foi evaporada para remover solvente. O resíduo foi triturado com dietil éter e filtrado para obter 23,8 g (95%) do pro- duto puro como um pó branco. Pf: 242-244°C. RMN 1H (DMSO-d6;2ÜO MHz)
δ (ppm) : 8,92 (br s, 2H); 8,02 - 7,85 (m, 4H); 5,28 (t, 1H); 3,58 - 3,12 (m, 2H); 2,15 -1,78 (m, 4H).
1.3 (+/-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona A uma suspensão de 9,166 g (32,77 mmols) de (+/-)cloridrato de
2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1) em 50 mL de tolueno foi adicionado metanolato de sódio (recentemente prepa- rado a partir de 0,754 g (32,77 mmols) ern 10 mL de metanol e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura foi evaporada à secura, dissolvida em 50 mL de tolueno e 4,87 g (25,21 mmols) de 3- (piridin-4-il)-3-oxopropionato de etiia foram adicionados. A solução resultante foi agitada sob refluxo por 12h. A solução resfriada foi evaporada para remo- ver solvente. A mistura resultante foi dissolvida em diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, cloreto de sódio aquoso saturado, seca em sulfonaio de sódio e evaporada à secura. O resí- duo foi cromatografado em sílica-gel eiuindo com uma mistura de solução aquosa de diclorometano/metanol/amónia (29%) nas proporções de 97/3/0,3 ' levando a obter 3,2 g (34%) do composto desejado como um pó branco. Pf :211-213°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 IViHz)
δ (ppm) : 8,50 (d, 2H); 8,09 - 7,78 (rn, 4H); 7,60 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 5,60 - 5,39 (m, 1H); 4,28 - 4,06(m, 1H); 3,88 - 3,65 (m, 1H); 2,55 - 2,08 (m, 4Η).
1.4 (+/-) 9-Amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona
A uma solução de 3,2 g (8,59 mmols) de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona dissolvida em 24 mL de etanol foram misturados 2,09 mL (43 mmols) de hi- drato de hidrazina e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 2 horas. A mistura foi filtrada e o sólido obtido foi triturado com diclorometano por 24h, filtrada, e os filtrados resultantes foram evaporados à secura. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel eluindo com uma mistura de diclorome- tano/metanol nas proporções 98/2 a 96/4 para obter 1,37 g (66%) do com- posto desejado como um pó marrom.
Pf: 144-146°C.
RMN 1H (CDCl3; 200 MHz)
δ (ppm) : 8,77 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 6,89 (s, 1H); 4,26 - 3,91 (m, 3H); 2,48-1,61 (m, 6H).
1.5 (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
A uma solução de 0,080 g (0,33 mmols) de (+/-) 9-amino-2- piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-piridü[1,2-a]pirimidin-4-ona dissolvida em 2,2 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 60 μl (0,40 mmol) de trietilamina e 50 μl (0,40 mmol) de cíoreto de 2-metóxi-benzoíla. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1h. Água foi adicionada e a mistura extraída com diclorometano. Os extratos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seca e evaporada. O resíduo foi tritu- rado com dietil éter e filtrado para obter 0,105 g (84%) do produto puro como um pó amarelo.
Pf: 155-157°C.
RMN 1H (CDCI3; 200 MHz)
δ (ppm) : 9,26 (br s, 1H); 8,76 (d, 2H): 8,30 (d, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,52 (t, 1H); 7,22 - 7,03 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 5,26 - 5,08 (m, 1H); 4,55 (dt, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,92-3,71 (m, 1H); 3.08-2,85(m, 1H); 2,38 -1,94 (m, 2H); 1,78- 1,53 (m, 1Η).
EXEMPLO 2 (COMPOSTO N°7 DA TABELA 1)
(+/-) cloridrato de S-í(2-i\/ietoxibenzil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (2:1).
A uma solução de 0,080 g (0,33 mmol) de (+/-) 9-amino-2- piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ l,2-alpirimidin-4-ona em 2 ml de tolu- eno foram adicionados 0,045 g (0,33 mmol) de 2-metoxibenzaldeído e a so- lução resultante foi submetida a refluxo por 3 h em um aparelho Dean-Stark.
A mistura resultante foi seca em sulfato de sódio, filtrada e eva- porada. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de metanol, o pH foi ajustado para 6 com ácido acético e 0,042 g (0,66 mmol) de cianoborohidreto de sódio fo- ram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em di- clorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amô- nio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio e evaporada. A base foi transformada em seu sai de cloridrato para obter 0,081 g de produto puro.
Pf: 230-232 °C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 9,76 (br s, IH); 8,90 (d, 2H); 8,50 (d, 2H); 7,60 - 7,29
(m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,13 - 6,88 (m, 2H); 4,70 - 4,49 (m, 1H); 4,36 (dd, 2H); 4,06 - 3,65 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,70 - 1,87 (m, 4H). EXEMPLO 3 (COMPOSTO Na 6 DA TABELA 1)
(+/-)N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,S-íetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-N'-feniluré!a.
A uma solução de 0,07 g (0,29 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona dissolvida em 1 mL de diclorometano a 10° C foi adicionado 0,034 g (0,29 mmol) de fenilisocianato dissolvido em 1 mL a 10° C. A mistura resultante foi agitada a 10° C por 30 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h.
A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi cromatogra- fado em sílica-gel eluindo com uma mistura de solução aquosa de dicloro- metano/metanol/amônia (29%) nas proporções de 90/10/1. O resíduo foi tri- turado com dietil éter e filtrado para obter 0,088 g (84%) do produto puro como um po marrom.
Pf: 254-256°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
δ (ppm) : 8,90 (br s, 1H); 8,61 (d, 2H); 8,03 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 6,92 (t, 1H); 6,72 (br s, 1H); 4,95 - 4,78 (m, 1H); 4,17 - 3,73 (m, 2H); 2,39 - 2,18 (m, 1H); 2,13 - 1,60(m, 3H).
EXEMPLO 4 (COMPOSTO N° 4 DA TABELA 1)
(+/-)(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)carbamat.o de fenila
A uma solução de 0,07 g (0,29 mmols) de(+/-) 9-amino-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona dissolvida em 4 mL de tetrahidrofurano em O0 C foram adicionados 29,2 μΙ (0,29 mmol) de trietilami- na e 50 μΙ (0,32 mmol) of fenilcloroformiato. A mistura resultante foi agitada a O°C por 45 min e aquecida a temperatura ambiente por 16 h.
Uma solução aquosa satuiada de cloreto de amônio foi adicio- nada e a mistura de reação extraída corn acetato de etila. Os extratos foram secos e evaporados. O resíduo foi triturado com dietil éter e filtrado para ob- ter 0,068 g (65%) do produto puro corno um pó branco.
Pf: 193-195°C.
RMN 1H (CDCI3; 200 MHz)
δ (ppm) : 8,72 (d, 2H); 8,22 (br s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,50 - 7,35 (m, 2H); 7,30 - 7,08 (m, 3H); 7,12 (s, Ih'); 4,89 - 4,70 (m, 1H); 3,92 (t, 2H); 2,35- 1,80 (m,4H).
EXEMPLO 5 (COMPOSTO N° 14 DA TABELA 1)
(+/-)2-metóxi-M-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- piridofl ,2-a]pirimidín-9-i!)benzamida
5.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.3), usando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etila (preparado por analogia ao método descrito na patente DE 2705582) em lugar de 3-(piridin-4-il)-3- oxopropionato de etila, o composto foi obtido como um pó branco.
Pf. : 279,9-280,9°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm) : 9,21 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,01 - 7,81 (m, 4H); 7,52 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 5,58 - 5,40 (m, 1H); 4,26 - 4,09 (m, 1H); 3,89 - 3,68 (m, 1H); 2,48 - 2,02 (m,4H.).
5.2 (+/-) 9-Amino-2-pirimidín-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.4), usando (+/-)2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona em lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2- piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona, o composto foi obtido como um pó marrom.
Pf. : 111 - 113°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 9,29 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,02 - 3,75(m, 3H); 2,25 (brs ; 2H); 2,23 - 1,7o (m, 3H); 1,74 - 1,48 (m, 1H).
5.3 (+/-)2-metóxi-N-(4-oxo-2-pinmidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.5), usando (+/-) 9-amino-2-pirimidín-4-ii-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona em lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, o composto foi obtido como um pó branco.
Pf: 249-251 °C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm) : 9,30 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,96 (br s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,58 - 7,43 (m, 1H); 7,28 - 7,14 (m, 2H); 7,07 (t, 1H); 5,26 - 5,08 (m, 1H); 4,11 -3,75 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 2,26-2,44 (m, 1H); 2,18 - 1,69 (m, 3H).
EXEMPLO 6 (COMPOSTO Ns42 DA TABELAI)
(-) 4-Cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
196 mg (0,476 mmol) de (+/-) 4-Cloro-2-metóxí-N-(4-oxo-2- pirimidin-4Hl-67,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (com- posto N° 29 da tabela 1) foi separado por preparativo quiral HPLC
(CHIRALCEL OD-I 20 pm 350x80 mm) eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano/diisopropileíilamina/heptano para obter 95 mg de produto puro obtido na forma de base íivre.
Pf: 174 - 176°C. [a]D20 = -46,9° (c = 0,387, DMSO). RMN 1H (DMSO-a6; 200MHz) δ (ppm) : 9,40 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 5,20 (m, 1H); 4,11 - 3,85 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,44 -1,80 (m, 4H). EXEMPLO 7 (COMPOSTO Na 43 DA TABELA 1)
(+) 4-Cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida
196 mg (0,476 mmol) de (+/-) 4-Cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-teirahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida(com- posto N° 29 da tabela 1) foi separada por preparativo quiral HPLC
(CHIRALCEL OD-I 20 pm 350x80 mm) eluindo com uma mistura de metanol/diclorometano/diisopfopileíilamina/heptano para obter 100 mg de produto puro obtido na forma de base livre.
Pf: 175-177°C. [a]DK0 = +42,SS (c = 0,287, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm) : 9,40 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,15 (d, IH); 5,20 (m, 1H); 4,11 - 3,85 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,44 -1,80 (m, 4H). EXEMPLO 8 (COMPOSTO Na 1 DA T ABELA 2)
(+/-) 4-Cloro-2-metóxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro- pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 8.1 2-(2-metóxi-4,5-dihidro-3H-pirro!-3-il)-isoindol-1,3-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.1), usando 2-{2-Oxo-pirrolidin-3-i!)-;soindo!-i,3-diona (preparado por analogia ao método descrito em (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20)) em lugar de 3- ftalimidopiperidin-2-ona, o composto foi obtido como um pó branco.
Pf. : 139 -141 °C.
RMN1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm) : 7,95 - 7,70 (m, 4H); 5,20 (dd, 1H); 3,90 - 3,50 (m, 5H); 2,50 - 2,10 (m,2H).
8.2 cloridrato de 2-(2-Amino-4,5-dihidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol- 1,3-diona (1 : 1)
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.2), usando 2-(2-metóxi-4,5-dihidro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1,3-diona em lugar de 2-(2-metóxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, o com- posto foi obtido como um pó branco.
Pf. : 121 - 123°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm) : 9,25 - 8,80 (br s, 3H); 7,95 - 7,70 (m, 4H); 5,65 (dd, 1H); 3,90 - 3,50 (m, 2H); 2,50 - 2,20 (m, 2H).
8.3 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2- a]pirimidin-8-il)-isoindol-1,3-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.3), usando 3-(4-pirimidinil)-3-üxopropionato de etila (preparado por analogia ao método descrito na patente DE 2705582) em lugar de 3-(piridin-4-il)-3- oxopropionato de etiia e usando 2-(2-amino-4,5-dihidro-3/-/-pirrol-3-il)- isoindol-1,3-diona, o composto foi obtido corno um pó branco.
Pf. : 180-182°C.
RMN 1H (DMSü-de; 200MHz)
δ (ppm) : 9,25 (s, 1H); 8,85 (d, 1H); 8,01 - 7,80 (m, 5H); 7,25 (s, 1H); 5,90 (dd, 1H); 4,40 - 3,90 (m, 2H); 2,80 - 2,60 (m, 2H).
8.4 8-Amino-2-pinmidin-4-il-7,8-dihidro-6H-pirrolo[1,2-a]pirimidin- 4-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.4), usando 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-teirahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)- isoindol-1,3-diona em lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, o composto foi obti- do como um pó marrom.
Pf. : 187 - 189°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm) : 9,40 (s, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 4,30(dd, 1H); 4,20 - 3,70 (m, 2H); 2,00 - 1,70 (m, 2H).
8.5 (+/-) 4-Cioro-2-metóxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8- tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-ií)~benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.5), usando 8-Amino-2-pírimidin-4-il-7,8-dihidro-6/-/-pirrolo[1,2-a]pirimidin-4-ona em lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona, o composto foi obtido como um pó branco.
Pf: 237-239°C.
RMN 1H (DMvSO-d3; 200MHz)
δ (ppm): 9,35 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,96 (br d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,35 - 7,20 (m, 2H); 7,15 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 4,20 - 3,80 (m, 5H); 2,60 - 2,20 (m, 2H).
EXEMPLO 9 (COMPOSTO Ne 2 DA T ABELA 3)
(+/-) 4-}!úor-2-metóxi-/y/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6l7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-'i 0-il)ben2amida
9.1 2-(7-metóxi-3!4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-6-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.1), usando monohidrocloreto de a-air.ino-e-eaprolactama (comercialmente dis- ponível) em lugar de 3-ftaiimidopiperidin-2-ona, o composto foi obtido como um óleo amarelo.
RMN 1H ((CDG3; 200MHz)
δ (ppm): 7,92 - 7,66 (m, 4H); 5,10 (d, 1H); 3,90 - 3,70 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,40 - 3,30 (m, 1H): 2,70 · 2,50 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,90 - 1,20 (m, 4H).
9.2 ctoridratft de £-(2-lminoaz8pan-3-il)-1 H-isoindol-1 f3(2H)- diona (1:1)
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.2), usando 2-(7-metóxi-3,4,5,6-íetrahidro-2H-azepin-6-il)-1H-isoindol-1,3(2H)- diona em lugar de 2-(2-metóxi-3,4,5,6-tetrahídropiridin-3-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona, o composto foi obtido como um pó branco.
Mp.: 120- 122°C.
RMN 1H (CDCl3; 200MHz)
δ (ppm): 9,40 (br s, 1H); 8,70 (br s, 1H); 8,20 - 7,60 (m, 4H); 5,28 (br t, 1H); 3,90 - 3,40 (m, 3H); 2,30 - 1,30 (m, 5H).
9.3 (+/-) 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-ajazepin-1H-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.3), usando etil 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato (preparado por analogia ao mé- todo descrito na patente DE 2705582) em Sugar de etil 3-(piridin-4-il)-3- oxopropionato e usando cloridrato de 2-(2-iminoazepan-3-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona (1:1), o composto foi obtido como um pó branco.
Mp.: 250 - 252°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 9,30 (s, IH); 8,60 (d, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 20 7,20 (m, 2H); 4,70 (d, 2H); 3,50 (m, 2H;; 2,00 - 1,50 (m, 4H); 1,3 (m, 1H).
9.4 (+/-) 10-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1,2- a]azepin-4(6H)-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.4), usando (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2- a]azepin-10-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona em íugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-spinmid!n-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)- diona, o composto foi obtido como um pó marrom.
Mp.: 157-159 °C.
RMN 1H (DMSO-d5; 200MH;:)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 5,00 - 4,80 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,80 - 3,60 (dd, 1H); 2,00 - 1,20 (m, 6H).
9.5 (+/-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-yl-4,6,7,8,9,10- 34 hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-ii)benzarnida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.5), usando (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimidot1,2- a]azepin-4(6H)-ona em lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, o composto foi obtido como um pó branco.
Mp: 324 - 326°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 9,32 (m, 2H); 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (tid, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20 - 1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H).
EXEMPLO 10 (COMPOSTO N° 15 DA TABELA 3)
(+)4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-yl-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il]benzamida
143 mg (0,35 mmol) de (+/-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2- pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,l0-hexahidropirimidol[1,2-a]azepin-10-il)benzarnida (compousto N°2, tabela 3) foi separado por preparativo quiral HPLC (CHI- RALCEL OD-CSP 50x250) eluindo com eiar.oi para obter 0,033 g de produto puro obtido na forma de base livre, fo : 9,0 min.
Mp: 241,7°C. jafo" = + 4,6° (c = 0,167, DMSO). δ (ppm): 9,32 (m, 2H); 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1Η); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20 - 1,80 (m, 5H); 1,30 (rn, 1H).
EXEMPLO 11 (COMPOSTO N° 16 DA TABELA 3)
(-)4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-piriniidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
143 mg (0,35 mmol) de (+/-) 4-f!úor-2-metóxi-N-(4-oxo-2- pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-h.3xahidropirÍ!nido[1aS!-a]azepin-10-il)benzamida (composto N°2, tabela 3) foi separado por preparativo quiral HPLC (CHI- RALCEL OD-CSP 50x250) eluindo com atanol para obter 0,035 g de produto puro obtido na forma de base livre.
tR: 7,1 min.
Mp: 232,7 - 233,2°C. [α]D20 =-5.3° (c = 0,135, DMSO).
[some unclear texts on original document] δ (ppm): 9,32 (m, 2H); 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20 - 1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H).
EXEMPLO 12 (COMPOSTO N47 DA TABELA 1)
(+/-) 4-Cloro-2-metóxi-IV-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7l8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il}fc8n2amida
12.1 2-(2-meíóxi-3-metíl·3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H- isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.1), usando 2-(3-metil-2-oxopiperidin-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (preparado por analogia ao método descrito em Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Gerrnany) (1989), 322(8), 499-505, (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Syn- thesis (1991), (5), 417-20)) em lugar de 3-ftalimidodopiperidin-2-ona, o compos- to foi obtido como um óleo amarelo.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 7,80 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 2,30 - 2,10 (m, 1H); 1,90 - 1,70 (m, 5H); 1,65 - 1,40 (m,2H).
12.2 cloridrato de 2-(2-Amino-3-metil-3,4,5,6-teírahidropiridin-3- il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1)
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.2), usando 2-(2-metóxi-3-iiietíl-3,4,5,G-teirahidropindin-3-ii)-1H-isoindol-1,3(2H)- diona em lugar de 2-(2-metóxi-3,4,5,6-íetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona, o composto foi obtido como um pó branco.
Mp.: 165- 167°C. RMN 1H (DMSO-d6;200MHz)
δ (ppm): 7,70 · 7,10 (m, AHyl 3,20 - 3,00 (m, 2H); 2,40 - 2,20 (m, 1H); 1,80 - 1,60 (m, 3H); 1,20 (s, 3H).
12.3 (+/-)2-(1-Metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il-1,2,3,4,4a,5- hexahidronafthalen-1-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.3), usando etil 3-(4-pirimidinil)-3-oxoprconato(preparado por analogia ao mé- todo descrito na patente DE 2705582) em lugar de etil 3-(piridin-4-il)-3- oxopropionato e usando cloritírato de 2-(2-amino-3-metil-3,4,5,6- tetrahidropiridin-3-il)-1H,-isoindoi-1,3(2H)-diona (1:1), o composto foi obtido como um pó branco.
Mp.: 184- 186°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,8C (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 4,30 - 4,10 (dt, 1H); 3,80 - 3,60(mf 1H); 2,50 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,10 - 1,80 (m, 2H).
12.4 (+/-) 5-Amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7,8,8a- tetrahidronafthalen-1 (5H}-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.4), usando (+/-) 2-(1-metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il-1,2,3,4,4a,5-hexahidronafthalen- 1-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona em iuyar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimiüin-9-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona, o composto foi obtido corno um pó matrom.
Mp.: 138- 140°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 9,25 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 4,00-3,70 (m, 2H); 2,30 (br s, 2H); 2,10-1,70 (m, 3H); 1,45 (s, 3H).
12.5 (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pinmidin-9-il)benzamida
Por analogia com o método descrito rio exemplo 1 (etapa 1.5), usando (+/-) 5-amirio-5-nietil-3-pirÍrriidin-4-il-6,7,8,8a-tetrahidronafthalen- 1(5H)-ona em lugar de (+/-) 9-aminco-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, o composto fói obtido como um pó branco.
Mp: 192 - 194°C.
RMN 1H (DMSO-d8; 200MHz)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,80 (br s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (s, 1H);7,05 (dd,1Ή); 4,40 - 4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,70 - 3,50 (m, 1H): 2,50 (m, 1H); 2,20 - 1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H). EXEMPLO 13 (COMPOSTO Ns 48 DA TABELA 1)
(+) 4-Clcro-2-metóxi-N-(9-meíií"4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4W-pirido[1,2-ajpirimidin-9-il)benzamida
480 mg (1,13 mmols) de (+/-) 4-cloro-2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo- 2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-yl)benzamida (composto Ns 47 da tabela 1} foi reparado por preparativo quiral HPLC (CHIRALCEL OD-CSP 20 μm 250x50 mm) eluindo com uma mistura de iso- propanol/heptano para obter 181 mg de produto puro obtido na forma de ba- se livre.
Mp: 181,7CC. [a]D2C = +132,4° (c = 0,2618, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,80 (br s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,40 - 4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,70 - 3,50 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,20 - 1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 15 3H).
EXEMPLO 14 (COMPOSTO Na 49 DE JABELAJj
(-) 4-Cloro-2-metóxi->V-(9-metii-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4/7-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benz&mida
480 rng (VI3 mmol) de {--/·) 4-c!oro-2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-teírahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida(com- posto Ne 47 da tabela I) Ioi separado por preparativo quiral HPLC (CHIRAL- ! CEL OD-CSP 20 μm 250x50 mm) eíuiiido co>ti urna mistura de isopropa- nol/heptano para obter 202 mg de produto puro obtido na forma de base li- vre.
Mp : 182,7'C. [a]D23 = -12S..1c (c - 0,4055, DMSO). RMN 1H (DíVi^O-d5; 200MHz.)
δ (ppm): 9,30 (s, 1H): 9.00 (d, 1H): 3.80 (br s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, IN); 7,15 (s, 1ΗΊ: 7,05 (dd. 1H); 4,40 - 4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,70 - 3,50 (ir, 1H); 2.5G í a 1H>; 2,20 - 1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H).
EXEMPLO 15 (COMPOSTO N°5 DA BELA 2)
(+/-) 4-Cloro-2-metóxi-n-í4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro- pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)=benzamida
15.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-DÍridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1,2- a]pirimidin-8-il)-isoindol-1,3-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.3), usando etil 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato (preparado por analogia ao método descrito na patente DE 2705582) e usando 2-(2-amino-4,5-dihidro-3H-pirrol- 3-il)-isoindol-1,3-diona, o composto foi obtidc como um pó branco.
Mp.: 224 - 22S°C.
RMN1H (DMSO-d3; 200MHz)
δ (ppm): 8,60 (d, 2H); 8,Oj - 7,70 (m, 6H); 7,05 (s, 1H) ; 5,90 (t, 1H); 4,40-4,20 (m, 1H); 3,80-4,10 (m, 1H); 2,70 - 2,40 (m, 2H).
15.2 (+/-) 8-Amino-2-piridin-4-11-7,8-dihidro-6H-pirrolo[1,2- a]pirimidin-4-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.4), usando 2-(4-oxo-2-piririin-4-li-4,6,1,8-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)- isoindol-1,3-diona em Sugar de (+/-) 2-(4-o};o-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9 (ri-1H-isoinQol-'l,3(2H)-diona, o composto foi obti- do como um pó marrom.
Mp.: 187 - 189cC.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 8,70 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,00 (s, 1H); 4,40 - 4,20 (m, 1H); 3,90 - 4,10 (rri, 1H); 3,90 - 3,60 (m, 1H), 2,60 - 2,30 (m, 1H); 1,70 - 2,00 (m, 1H).
15.3 (+/-} 4-Cloro-2-nrie'iúxi-H-(4-oxo-2-piridin-4-H-4,6,7,8- tetrahidro-pirroio[ 1 >2-a]pirirrmídin-8-il)-osnzamida
Por analogia com c método descrito no exemplo 1 (etapa 1.5), usando 8-Amino-2-piridin-il-7,8-dihiriro-6H-pirrol[1,2-a]pirimidin-ona em lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona, o composto fo: obííd onc um pó branco.
Mp: 303 - 305°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200MHz)
δ (ppm) : 8,90 (d, 1H); 870 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,15 - 6,90 ím, 2H); 5,50 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,95 - 3,70 (m, 4H); 2,60 (m, 1H);2,20 (m, 1H).
EXEMPLO 16 (COMPOSTO Ne 19 DA TABELA 3)
(+/-) 4-flúor-2-mitóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-
hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il}benzamida
16.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.3), usando etil 3-(piridiri-4-il)-3-oxopropicnato e usando cloridrato de 2-(2- iminoazepan-3-il)-1H-isoindol-l,3(2H,-diona (1:1), o composto foi obtido co- mo um pó branco.
Mp.: 250 - 252°C.
RMN 1H (DMoO-d3; 2ü0tó-iz)
δ (ppm): 8,40 (d, ZH); 8,00 - 7.30 (rn, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 5,65 (brd, 1H); 5,10 (brd, 1H); 3,75(im, 1H); 2,80 - 2,3 (m, 1H); 2,10 - 1,70 (m, 4H); 1,4(m, 1H).
16.2 (+/-) 10 Amino-2-pindiri-4-iI-7,8,9,'l0-tetrahidropirimido[1,2- a]azepin-4(6H)-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.4), usando (+/-) 2-(4-oxo-2-pindin-4-il-4,6,7,3,9,10-hexahidropirimido[1,2- a]azepin-10-il)-1H-isoindoi-1,3(2H)-dionâ err; lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin- 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-piiido[l,2-a]pirimídin-9-il)-1H-iSoindo-1,3(2H)- diona, o composto foi obtido como um pó marrom.
Mp.: 181 - /83 °C.
RMN 1H (DMSO-d6'; 200MHz
δ (ppm): 8,70 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,10 (s, 1H); 4,90 (brd, 1H); 4,25 (d, 1H);3,75(ddd 1H): 2,00 - 1,70 (m. 2H); 1,60 - 1,20 (m, 4H).
16.3 (+/-)4fluor-2-metoxi-N- (4-oxo-2- piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-alezepin-10-il)berxamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.5), usando (+1-) 10-amino-2-piridin-4-il-7,8,9 1C-tetrahidropirimidot[1,2-a]azepin-
[Some unclear texts on original document] 4(6H)-ona em lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, o composto foi obtido como um pó branco. Mp: 218 - 220°C.
RMN 1H (DMSO-d^S; 200 MHz)
δ (ppm): 9,40 (d, 1H); 880 (d, 2H); 8,00 (m, 3H); 7,20 - 6,85 (m, 3H); 5,40 (m, 1H); 5,00 (rn, 1H); 3,9E ds,3H): 3,65 (m, 1H); 2,25 - 1,15 (m, 6H).
EXEMPLO 17 (COMPOSTO N° 51 DA TABELA 1)
(+) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-íl)benzamina
0,556 g (1.42 mmols) de {+/-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzarriida foi separado por preparativo quiral HPLC {Dalcel CHIRALCEL OD-H 20μm 50x220 mm) eluindo com etanol obter 0,162g de produto puro na forma de base livre.
Mp: >240°C(dcc.). [α]D20 = 454,7°(c = 0,321, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6, 200MHz)
δ (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H): 6,90 (ddd, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,30 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,80 (m, 1H).
EXEMPLO 18 (COMPOSTO N° 52 DA TABELA 1)
(-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-i1)benzamida
0,556 g (1,42 mmols) de (+/-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2- pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-piridol 1.2-a]pirimidin-9-il)benzamida foi separado por preparativo quiral HPLC (Daicel CHIRALCEL OD-H 20μm 50x220 mm) eluindo com etanol ρολ? cbler 0.174 g de produto puro obtido na forma de base livre.
Mp: >240°·:; (d'iC.). [<k]u:J,j · 53,H5 (c ·--- 0.231, DMSO). 30 RMN 1H (DíV;SO-d6; 200MHz)
δ (ppm): 9.40 ^s. 1H); V-OS (d, IHi; 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,25 (s, IR: 7,10 (da. th); 6.90 (dríd, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,00
[Some unclear texts on original document] (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,30 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,80 (m, 1Η). EXEMPLO 19 (COMPOSTO N°- 25 DE TABELA 3)
(+) 4-Cloro-2-metoxi:-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida -19.1 (-) 10-arnino-2-pi«iT«Íci'n-4-!l-?,S,9,10-tetrahidropirimido[1,2- a]azepin-4(6H)-ona
20 g (77,73 mmols) de 9,4 (+/-) 10-Amino-2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetrahidropinmido 1,2-a]a2epin-4(6H)ona(composto 9.4 do exem- plo 9) foi separado por preparativo qu ral HPLC (Daicei CHIRALPACK AD 20pm 50x220 mm) eluindo com et&iioi para obter 9,05 g de produto puro obtido na forma de base livre.
Mp.: 117,8 °C. [a]D2c = - 59,76° (o = 0,619, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6;200MHZ)
δ (ppm): 9,3 ís, 1H) ; 9,0 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 5,0 - 4,8 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,8- 3,G (α, 1H);2.0- 1,2 (m, 6H). 19.2 (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-â]azepin-10-il)b6)benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.5), usando (-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,3,9,10-tetrahidropirimido[1,2-a]azepin- 4(6H)-ona em lugar de (+/-) 9-amino-2 piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. o composto foi obtido como um pó branco. Mp.: 210 - 212''C. [a]bD20 = +6,99 u (c = 0,403, DMSO). RMN 1H (DMSQ-d6; 200Mrtz)
δ (ppm): 9,47 'bd, IHji y/0 (s inj; β,30 (d, 1H); 8,20 (m, 2H); 7,55 (S, 1H); 7,10 (m, 2H): 7,15 (d. -K); 5,50 (m. 2H); 4,00 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 2,50 (bd, 1H); 2,20 ;'m , 2H); 1 ,BO - 1.40 (rn. 8H) EXEMPLO 20 (COMPOSTO N- 26 DA ΤΑβΕΙ A 3)
(-) 4-Cloro-2-metodo-N-{4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimidol][1,2-a]azepin--10-il)benzamida 20.1 (+) 10-en!ino-2-oirimiciin-4-M-7:8,9,10-tetrahidropirimido[1,2- a]azepin-4(6H)-ona
20 g (77,73 mmols)) de (+/-)10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10- tetrahidropirimido[1,2-a]azepin-4(6H)-ona foi separado por preparativo quiral HPLC (Daicel CHIRALPACK AD 20;jm 50x220 mm) eluindo com etanol para obter 9,17 g de produto puro obtido na forma de base livre.
Mp.: 118 C]D20 - (c = 0,691, DMSG).
RMN 1H (DMSO-d°; 200MHz)
δ (ppm): 9,3 (r, 1H); 9,0 >(.:, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 5,0 - 4,8 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,8 · 3,6 (tíd: V-I): m, 6H).
20.2 (-) 4-Cloro- metoxi-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,6,9,10- hexahidropirimidop,2-ajazepin-10-benzamida
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (etapa 1.5), usando (+) 10-amino-2-pirimidin-4-dropirimido[1,2-a]azepin- 4(6H)-ona em lugar de (+/-) 9-piridin-4-ii-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-one, o composto íoi obtido como um pó branco. Mp.: 212 - 214 °C. (a]0,510, DMSO).
RMN 1H (DfvíSO-d6; 2C0MHz)
δ (ppm): 9,47 ;Jd, Th), 3,40 (β, 1H), 3,90 (d, 1H); 8,20 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,10 (m, 2H): 15 (d, Tis); S.óO (rn, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 2,50 (bd, 1H); 2,20 (m , 2H); 1 Mi 1,40 (ivi, ÔH).
Uma lista de estruturas quimicas e daoos físicos para compos- tos da fórmula (I) mencionada acima, iiusti-andü a presente invenção, é dada na tabela 1. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos exemplos.
Na tabela, m e o representam,1, Ph representa um grupo fenila, Me representa um grupo metila as propriedades levorotatórias ou dextrorotatórias do ccnxosto enan
<formula>formula see original document page 43</formula>
[Some texts missing on original document] Tabela 1
<table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <formula>formula see original document page 50</formula>
tabela 2
<table>table see original document page 50</column></row><table> Uma lista de estruturas químicas e dados físicos para compos- tos da fórmula (I) mencionada acima, ilustrado a presente invenção, é dada na tabela 3. Os compostos foram preparadosof de acordo com os métodos dos exemplos.
Na tabela 3, m represente 1 e o apresenta 2, (Rot.) indica as propriedades levorotaiórias ou dexirotolatónas do composto enantiomérico.
<formula>formula see original document page 51</formula>
TABELA 3
<table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table>
EXEMPLO TESTE: ATIVIDADE INIBTORIA DO MEDICAMENTO DA PRE- SENTE INVENÇÃO CONTRA. GSKSS:
Dois protocolos diferencias poder sse usados.
Em um primeiro 7,5 μm de peptídeo GS1 pré- fosforilado e 10 μm ATP 33P ATP) foram incuba- dos em 25 mM Tri-HCl, pH 7,5,0,6 mM EGTA, 0,05 mg/ml de tampão BSiA por 1 hom temperatura ambiente na presen- ça de GSK3p (volume de.) n;).
Em um seguido de paptídeo GS1 pré- fosforilado e 42 μΜ AT P t comei íCo 240.CX) cpn 33P-ATΡ) foram incubados em 80 mM Mes-NaOH, 0.5 rnM EGTA, 5 mM 2-mercaptoetanof, 0,02% Tweeit 20 10% glicerol por 2 horas em temperatura ambiente na pros&íioa
Os inibitJoies iorair- DMSC (concentração final de solvente no maio da ie^çíio, 1%).
A reação (oi parada core· 100 de uma solução feita de g de ácido polifosfórico 185% H3PO4, H2O para 500 ml e então diluída a 1:100 antes dei -iso. Uva ai úic a .!a misíjra de reação foi então transferida para fiüros de boca Whaiman e enxagua- da com a solução descrita acirra. 30C° incorporada foi deter- minada por espectromea'£ de ciniilaç .
[Some unclear texts on original document] O peptídeo GS-I fosforlado teve s seguinte seqüência: NH2- YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(F)EDEE-COOH-(Woodgett, J. R. (1989) A- nalytical Biochemistry 180, 237-241.
A atividade [Some unclear text on original document] dos compostos da present in- venção é expressa em IC50, e como uma ilustração a faixa de IC50 dos com- postos na tabela 1 e na tabela 2 está concentrações de 0,1 nanomolar a 0,3 micromolar.
Por exemplo, o composto N° 33 da Tabela 1 mostra um IC50 de 0,005 μΜ.
EXEMPLO DE FÓRMULA
(1) Comprimidos
Os ingredientes [Some unclear text on original document] misturacios por um método co- mum e comprimidos usando um aparelho convencional.
Composto do Exemplo I 60 mg
Celulose cristalina 60 mg
Amiao de 100 mg
Lactose 200 mg
Estearato de Magnesio 4 mg
(2) Capsulas Moles
Os ingredientes [Some unclear text on original document] por um método co- mum e preenchidos ern cápsulas moles.
Composto do Exemplo 1 30 mg
Óleo de oliva 300 mg
Lecitina 20 mg
(1) Preparacaos [Some unclear text on original document]
Os ingredientes [Some unclear text on original document] por um método co- mum para preparar [Some unclear text on original document] de 1 ml.
Composto do Exemplo 1 [Some unclear text on original document]
Cloreto de [Some unclear text on original document] 4 mg
Água destilada para injeção [Some unclear text on original document] ml
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos da [Some unclear text on original document] atividade inibitória de GSK3β e são úteis como jm ingrediente ativo de um medicamento para tra- tamento preventivo e/ou erapêrtico da doerças causadas por atividade a- normai de GSK3B e, mais particular, de doenças neurodegenerativas.

Claims (15)

1. Derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou um sal desse, ou um solvato ou hidrato do mesmo: <formula>formula see original document page 57</formula> em que: Y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo C1-2 alquila e um átomo de hidrogênio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos a partir de um grupo C1-6 alquila, um grupo hidro- xila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-2 alquila perhalogenada ou um gru- po amino; R1 representa um anel 2, 3, ou 4-piridina ou um anel 2, 4 ou 5- pirimidina, o anel sendo opcionalmente substituído por um grupo C1- 6alquila, um grupo C1-6 alcóxi, ou um átomo de halogênio; R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; os anéis sendo opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a par- tir de um grupo C1-6 alquila, grupo C3-7 cicloalquila, um grupo C3-7 cicloal- quila C1-6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo C1-2 alquila perhalo- genada, um grupo C1-3 alquila halogenada, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um grupo C3-5 cicloalquila, um grupo C1-2 alcóxi perhaiogenado, um grupo C1-ô alquilsulfonila, um nitro, um ciano, um amino, um grupo Cl-6 monoaíquilamino ou um grupo C2-12 dialquilamino, um grupo acetóxi ou um grupo aminosulfonila; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui- la; R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo fenila, um grupo hidroxila, ou um grupo C1-6 alcóxi; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um átomo de halogênio; R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui- la; e η representa de O a 3; m representa de O a 1; o representa de O a 2.
2. Derivado de pirimidona ou um sal do mesmo, ou um solvato ou hidrato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 repre- senta um anel de 4-piridina não substituída ou anel de 4-pirimidina não subs- tituída.
3. Derivado de pirimidona ou um sal do mesmo, ou um solvato ou hidrato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa um anel 3- ou 4-piridina alternativamente um anel -4-, ou 5- pirimidina; o anel sendo opcionalmente substituído por um grupo C1-2 alquila, um grupo C1-2 alcóxi, ou um átomo de halogênio; R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; os anéis sendo opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a par- tir de um grupo C1-3 alquila, grupo C3-5 cicloalquila, um grupo C3-5 cicloal- quila C1-4 alquila, um átomo de halogênio, um grupo C1-3 alquila perhalo- genada, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um grupo C3-5 cicloalquila, um grupo C'i-2 alcóxi perhalogenado, um grupo C1-6 alquilsulfoniia, um nitro, um ciano, um amino, um grupo C1-3 monoalquilamino ou um grupo C2-6 diaiquilamino; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alqul· la; R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alcóxi carbonila ou um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo feni- la, um grupo hidroxila, ou um grupo C1-3 alcóxi; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila, ou um átomo de halogênio; R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alqui- la; Y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de oxigênio, ou um grupo C1-2 alquila e um átomo de hidrogênio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila, um grupo metilerio opcionalmente substituído por um ou dois grupos esco- lhidos a partir de um grupo C1-3 alquila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi, um grupo C1-2 alquila perhalogenada ou um grupo amino; n representa de 0 a 3; m representa de 0 a 1 e o representa de -1 a2.
4. Derivado de pirimidona ou um sai do mesmo, ou um solvato ou hidrato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa um anel 4-piridina ou anei 4-pirimidina não substi- tuída; R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; os anéis sendo opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a par- tir de um grupo C1-3 alquila, um grupo C1-2 alquiia perhalogenada, um gru- po C3-4 cicloalquila, um grupo C3-4 cicloalquila C1-3 alquila, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um nitro, um ciano, um amino, um grupo C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um grupo C3-4 cicloalquila, um grupo C1-2 alcóxi perhalogenado ou um gruoo C1-3 alquilssulfonila; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogê- nio; R4 representa um átomo de hidrogênio; R5 representa um átomo de hidrogênio; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila; R7 representa um átomo de hidrogênio; Y representa dois átomos de hidrogênio, ou um átomo de oxigê- nio; Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo de hidrogênio; n representa de 0 a I; m representa de 0 a 1 e o representa de 1 a 2.
5. Derivado de pirimidona representado pela fórmula (III) onde <formula>formula see original document page 60</formula> R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m e o são como definidos para o composto de fórmula (I) de acordo corr. a reivindicação 1.
6. Derivado de pirimidona ou um sal do mesmo, ou um solvato ou hidrato desse, de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado a par- tir do grupo que consiste em: - (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)benzamida - (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-ii)benzamida - (+/-) N-(4-üxo-2-piridin-4-il-6,7,8,õ-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-2-fenilacetamida - (+/-)(4-oxo-2-piridin-4-il-6 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)carbamato de fenil - (+/-) N-(4-Fluorofenil)-N,-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)uréia - (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-N'-{eniluréia - (+/-) 9-[(2-Metoxibenzil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona - (+/-) 3-?lúor-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida - (+/-) 4-lsopropóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida -(+/-) 2-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimídin-9-ii)benzamida -(+/-) 4-flúor-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirirnidin-9-il)benzamida - (+/-) 3-Ciano-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pírimidin-9-il)benzamida - (+/-) 2-Cloro-5-fluor-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pinmidin-9-il)benzamida - (+/-) 2-metoxi-N-(4-oxo-2-pyrimidin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrirriidin-9-yi)benzafnida - (+/-) 4-flúof-N-(4-oxo-2-piridiii-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-yl)-2-(trifluorometil)benzamida - (+/-) 4-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-íl-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-3-(tnflüorometil)benzamida - (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-2-(tritluoromotil)benzam.fda (+/-) 2-Cloro-4-flúor-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-9-il)-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida - (+/-) M-(4-Oxo-2-piridin-4-ii-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-2-naftamida - (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-if)benzamída - (+/-) 2,6-Dimetóxí-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- -4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida - (+/-) 3-mefóxi-íV-(4-oxo-2-pinmidin-4-il-6,718,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida tetrahidro-4H-piiido[1,2-ajpirimiòin-9-!Í)L)enzarnida - (+/-) N-(4-Oxo-2-pindin-4-il-6,7,8,â-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-2-(írifiuofoi(!8tóxi)'oenzamida - (+/-) 2-lsopropóxi-lvi-(4-oxo-2-p;!Ídin-4-il-6,7,8,9-letrahidiO-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)bonzam!da (+/-) S-íCicíopropilmetóxij-f^-í^-oxo^-piridin^-il-e^.e.g- tetrahidro-4H^irido[1,2-a]piiimiuiri-9-il)üerizamida - (+/-) 4-Amino-5-c!oiO-2-rnetóxi-f\l-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6>7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]f>infT?td!n-9-il)benzaniitÍa - (+/-) 4-f!úor-2-metôxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidrobenzamida - (+/-) 2-metóxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro^H^iridotl-ajpinmidin-benzamida - (+/-} N-(4-Oxo-2-:)7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)-2-naftamicía - (+/-) 3-Cioro-(4-oxo-2-pinmidin-4-ii-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzc.rn:da (+/-) 2-flúor-6-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a3pirimidin-9-il)benzamida - (+/-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (+/-) 4-CÍoro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-íl-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pii-ido[1,2-a]pirim!din-9-ii)benzamida (+/-)2-Etóxi-N-{4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida - (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-tnetoxibenzarnida - (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9 (+/-) 5-Cloro-2-metóxi-N!-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidn-9-il)benzamida (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-ajpirimtdin-9-il)benzamida - (+/-) 2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1,2,-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida. - (+/-) 5-(Etilssulfonil)-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimtdin-9-il)benzamida - (+/-) 2,3-Dimetóxí-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-íi)benzamida. - (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-íi)benzamida. - (+) 4-Cloro-2-rnetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidín-9-íi)benzamida. - (+/-) 5-Bromo-2-metóxi-N)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimtdin-9-il)benzamida - (+/-) 2-{[(4-0)to-2-pÍrirniòiqti-4-ií-tí,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-9-il)amino]carboni!} a^eiaio de fenii - (+/-) 24Íidr(5xi-íV-(4-oxü-2-pi,in>idin-4-il-6,7,8,9-Íetrahidro-4/-/- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)beivamida r - (+/-) 4-Cloro-2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9 tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida. - (+) 4-Cloro-2-metóxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida. - (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-{4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida. - (+/-) 4-Cloro-2-metroxi-N-{4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-piridot'1,2-ajp!rimid!n-ô-i!)benzarnida - (+) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)benzamida - (-) 4-flúor-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]piridin-9-il)benzamida - (+/-) 5-Cloro-2-mstéxr-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-yl-6,7,8.9- tetrahidro-4Hpirido[1,2-a]pirimior;-S-3il)-ben2amida - (+/-) 4fúor-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-piririmidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimtdin-9-il)-benzaínida - (+/-) 4-Amino-5-cLoro-2-metóxI- N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- -6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pimiridin-9-il) betizamida (+/-) 2-metoxi-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-aoinmV in 9-metil-:)-4-iírifíuorometil-benzamida - (+/-) 2-flour-6-)Sto)'i-fNit-{9-rnetil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-aipinmi-9-il)-benzamida (+/-) 2-metoxi-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin metil-9-il)-benzamida - (+/-) 5-Bromo-2-metóxi-tM-(S-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4Hirido[1,2-a>pirTnini;N-il) benzasnida - (+/-)-4-Dimethiiamhio-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-piYimidin-4-ÍI- -6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirjdü(1,2-i-.:pimiridin-9-il].,rben2amida (+/-)-2/4-Dimetox--(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1,2 Vbenzamida (+/-) 4--(4-oxo-2-pinmidin-4-il-4,6,7,8- tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pir imidiri-o-iPj-bwrizamicia (+/-) 2-pirimidin-4-il-4,6,7,8- tetrahidro-pirrolo[1,2-alpimidin -benzamida - (+/-) 4-Arnino-5-cloro-2-'ri6t6xi-í'v-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8- tetrahidro-pirrolo[i,2-s)piramidin-benzamida - (+/-) 4- cloro N-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8- tetrahidro-pirrolo[ piramidin-ft-ilMjenzamiiia - (+/-) 4-cloro -metõxi-AM4-oxo-2-Oiridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro- pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida, - (+/-)5-cloro -metoxi -N(4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro- pirrolo[1,2-a]pirímidin-8-il)-benzamida. - (+/-) 4-Cloro-2-metoxi -;N-{4-ovo-2-ptrimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexatiidropirimidol'1,2- ]ajazepin··benzamida. [SOME UNCLEAR TEXT ON ORIGINAL DOCUMENT] - (+/-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimído[1,2-a]azepin-l 0-il)benzamida - (+/-) 5-Cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8I9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida - (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- -4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida - (+/-) 4-Amino-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-ii-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]a2epin-10-il)benzamida (+/-) 5-(Aminossulfonii)-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- -4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 2-Hidróxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-l 0-il)benzamida - (+/-) 5-Bromo-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 2,4-Dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8)9l10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin- l0-il)amino]carbonii} acetato de fenila (+/-) 2l3-Dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)-5-(trifluorometóxi)benzamida - (+/-) 2,5-Dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 4-Cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida -(+/-) 5-Bromo-2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 4-flúor-2-metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- ' hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida - (+/-) 2-metóxi-A/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,1O- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 5-Cloro-2-metóxí-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6>7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 4-Arnino-2-metóxí-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida - (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-piridín-4-il-4,6.7,8!9,10-hexahidropirimido[1,2- a]azepin-10-il)amino]carbonii} acetato de fenüa (+/-) 2,4-Dimetóxi-N -(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (+) 4-Cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida (-) 4-Cloro-2-metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida
7. Medicamento compreendendo como um ingrediente ativo uma substância selecionada a partir do grupo consistindo em derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou sais dos mesmos, ou um solvato ou hidrato do mesmo, como definido na reivindicação 1.
8. Inibidor de Θ3Κ3β selecionado a partir do grupo de um deri- vado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou sais do mesmo, ou um solvato ou hidrato do mesmo, como definido na reivindicação 1.
9. Uso de um composto, como definido nas reivindicações de 1 a 3, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada por atividade anormal de GSK3p.
10. Uso de um composto, como definido nas reivindicações de 1 a 3, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa.
11. Uso de um composto, como definido na reivindicação 8, em ue que a doença neurodegenerativa é selecionada a partir do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson1 tauopatias, doença de Wil- son, doença de Huntington, doença de Prion1 demência vascular, acidente vascular cerebral agudo, outras lesões traumáticas, acidentes cerebrovascu- lares, trauma no cérebro e na medula espinhal, esclerose lateral amiotrófica, neuropatias periféricas, retinopatias ou glaucoma.
12. Uso de um composto, como definido nas reivindicações de 1 a 4, para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não dependente de insulina, obesidade, malária, distúrbios biopolares, esquizofrenia, alopecia, ou cânceres.
13. Uso de urn composto, de acordo com a reivindicação 10, em que o câncer é câncer de mama, carcirioma de pulmão de células não pe- quenas, câncer na tiróide, leucemia de célula T ou B ou tumores induzidos por vírus.
14. Uso de um composto, como definido nas reivindicações de 1 a 3, para a preparação de urri medicamen to para o tratamento ou prevenção de pênfigo vulgar.
15. Uso de um composto, como definido nas reivindicações de 1 a 3, para a preparação de um medicamento para tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia de câncer.
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