BRPI0616040A2

BRPI0616040A2 - cloridrato de sulfonilpirról como inibidor de histona desacetilases

Info

Publication number: BRPI0616040A2
Application number: BRPI0616040-9A
Authority: BR
Inventors: Thomas Maier; Thomas Beckers; Rolf-Peter Hummel; Thomas Baer; Martin Feth; Matthias Mueller
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2005-09-21
Filing date: 2006-09-08
Publication date: 2011-06-07
Also published as: TW200745027A; ZA200801351B; WO2007039403A1; CN101287706A; EA200800791A1; AU2006298881A1; EP1928826B1; EA018698B1; JP2009508825A; US20090297473A1; CA2622670A1; TWI382971B; NZ566073A; IL189781A0; AR055647A1; KR20080046730A; KR101314158B1; EP1928826A1; US8188138B2; NO20081796L

Abstract

CLORIDRATO DE SULFONILPIRRóL COMO INIBIDOR DE HISTONA DESACETILASES. Compostos de uma certa fórmula l, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados indicados na descrição, bem como sais destes são novos inibidores e HDAC eficazes. Em maiores detalhes, esta invenção refere-se a sais do composto selecionado dentre (E)-(E)-N-hidróxi-3(1 -[4- (([2-(1H-indol-2il)etil]-metil-amino)-metil)-benzeno sulfonil]-1H-pirrol-3-iI)- acrilamida; (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzeno sulfonil)-1H-pirrol-3-iI]-N- hidróxi-acrilamida, e (E)-N-hidróxi-3-[1 -(5-piridina-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H- pirrol-3-iI]-acrilamida com ácido clorídrico, seus hidratos e formas cristalinas destes sais e hidratos e formas cristalinas destes sais e hidratos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CLORIDRA-TO DE SULFONILPIRRÓL COMO INIBIDOR DE HISTONA DESACETILASES".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos derivados de N-sulfonilpirrol, que são usados na indústria farmacêutica para a produção decomposições farmacêuticas.

A invenção também se refere a certos sais cristalinos destesderivados de N-sulfonilpirrol, que são usados na indústria farmacêutica paraa produção de composições farmacêuticas.

Antecedentes da Técnica Conhecida

Regulação transcricional em células é um processo biológicocomplexo. Um princípio básico é regulação por modificação pós-translacional de proteínas de histona, isto é proteínas de histona H2A/B, H3e H4 formando o complexo de núcleo de histona octamérico. Estas modifi-cações em terminal N complexas em resíduos de Iisina por acetilação oumetilação e em resíduos de serina por fosforilação constituem parte do as-sim chamado "núcleo de histona" (Strahl & Ellis1 Nature 403, 41-45, 2000).Em um modelo simples, a acetilação de resíduos de Iisina positivamentecarregados diminui a afinidade ao DNA negativamente carregado, que agoratorna-se acessível para a entrada de fatores de transcrição.

Acetilação e desacetilação de histona é catalisada por acetil-transferases de histona (HATs) e histona desacetilases (HDACs). HDACssão associadas a complexos repressores transcricionais, mudando a croma-tina para uma transcricionalmente inativa, estrutura silenciosa (Marks e ou-tro. Nature Câncer Rev 1, 194-202, 2001). O oposto mantém-se verdadeiropara HATs que são associadas a complexos ativadores transcricionais. Trêsclasses diferentes de HDACs foram descritas até aqui, isto é classe I (HDAC1-3, 8) com Mr = 42-55 kDa primariamente localizada no núcleo e sensívelcom respeito à inibição por Tricostatina A (TSA), classe Il (HDAC 4-7, 9, 10)com Mr = 120-130 kDa e sensibilidade à TSA e classe Ill (homólogos deSir2) que são bastante distintas por suas dependências ao NAD+ e Insensi-bilidade à TSA (Ruijter e outro. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin eoutro. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin e outro. Trends Gen19, 286-293, 2003). HDAC 11 com Mr = 39 kDa foi clonada recentemente eexibiu homologia aos membros de família de classes I e Il (Gao e outro. JBiol Chem 277,25748-25755, 2002). HATs e HDACs existem em grandescomplexos juntamente com fator de transcrição e proteínas de plataformaem células (Fischle e outro. Mol Cell 9, 45-47, 2002). Surpreendentemente,apenas cerca de 2% de todos os genes são regulados por acetilação de his-tona (von Lint e outro. Gene Expression 5, 245-253, 1996). Novos estudoscom SAHA em células de mieloma múltiplo mostraram que estas mudançastranscricionais podem ser agrupadas em classes de gene funcionais distin-tas importantes para por exemplo regulação de apoptose ou proliferação(Mitsiades e outro. Proc Natl Acad Sci 101, pp. 540, 2004).

Existem substratos diferentes para proteínas de histona. ParaHDACs, estes incluem fatores de transcrição como p53 e TFII E / ou proteí-nas acompanhantes como Hsp90 (Johnstone & Licht, CancerCeII 4, 13-18,2003). Portanto o nome correto para HDACs seria desacetilases de proteínaespecíficas de lisina. Como uma conseqüência destas descobertas, inibido-res de HDACs não realizam apenas estrutura de cromatina e transcrição degene porém também função e estabilidade de proteína por regulação deacetilação de proteína em geral. Esta função de HDACs em acetilação deproteína pode também ser importante para entendimento de repressão degene imediata por tratamento com HDIs (von Lint e outro. Gene Expression5, 245-253, 1996). Neste respeito, proteínas envolvidas em transformaçãooncogênica, regulação de apoptose e desenvolvimento de célula malignasão de particular importância.

Diferentes publicações realçam a importância de acetilação dehistona para desenvolvimento de câncer (revisado por Kramer e outro.Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks e outro. Nature CâncerFiev 1, 194-202, 2001). Estas doenças incluem:

(i) mutações da proteína de ligação de elemento de resposta àcAMP de HAT (CBP) associadas à síndrome de Rubinstein-Taybi, uma pre-disposição ao câncer (Murata e outro. Hum Mol Genet 10, 1071-1076,2001),

(ii) recrutamento aberrante de atividade de HDAC1 por fatoresde transcrição em leucemia promielocítica aguda (APL) pelo gene de fusãode receptor α de PML-ácido retinóico (He e outro. Nat genet 18, 126-135,1998)

(iii) recrutamento aberrante de atividade de HDAC pela proteínaBCL6 superexpressa em Iinfoma de não Hodgkins (Dhordain e outro. NuceicAcid Res 26, 4645-4651, 1998) e finalmente

(iv) recrutamento aberrante de atividade de HDAC pela proteínade fusão de AML-ETO em leucemia mielógena aguda (subtipo AML M2;Wang e outro. Proc Natl Acad Sci USA 95, 10860-10865, 1998). Neste sub-tipo de AML, o recrutamento de atividade de HDAC1 casualmente resultaem silenciamento do gene, um bloqueio de diferenciação e transformaçãooncogênica.

(v) gene de HDAC1 knock-out em camundongos mostrou queHDAC1 tem uma função profunda em proliferação de célula-tronco embrio-nária por repressão de inibidores de einase dependentes de ciclina p21waf1 ep27kip1 (Lagger e outro. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). Uma vez que p21waf1é induzido por HDIs em muitas linhagens de célula de câncer, HDAC1 podeser um componente crucial em proliferação de célula de câncer também.Experimentos de gene knock down com base em siRNA iniciais em célulasHeLa sustentam esta hipótese (Glaser e outro. 310, 529-536, 2003)

(vi) HDAC2 é superexpressa em carcinoma de cólon sob ativa-ção constitutiva da trilha de sinalização de wnt /β-catenina/TCF por perda deproteína de adenomatose polipose coli (APC) funcional como relatado porZhu e outro, recentemente (Câncer Cell 5, 455-463, 2004).

No nível molecular, uma pleitora de dados publicados com vá-rios inibidores de HDAC como Tricostatina A (TSA) mostrou que muitos ge-nes relevantes de câncer são super- ou sub-regulados. Estes incluemp21waf1, Ciclina E, fator de crescimento de transformação β (TGFB), p53 ouos genes supressores de tumor de von Hippel-Lindau (VHL), que são super-regulados, enquanto Bcl-XL, bcl2, fator induzível por hipóxia (HIF)Ia1 fatorde crescimento endotelial vascular (VEGF) e Ciclina A/D são subreguladospor inibição de HDAC (revisado por Kramer e outro. Trends Endocrin Meta-bol 12, 294-300, 2001). Inibidores de HDAC interrompem as células em G1e G2/M dentro do ciclo celular e esgotam as células na fase S, como mos-trado para Depsipeptídeo como um exemplo (Sandor e outro., British J Cân-cer 83, 817-825, 2000). Compostos inibitórios de HDAC induzem apoptoseindependente de caspase3/8 e p53 e têm atividade antitumor ampla. Ativi-dade antiangiogênica foi descrita também, que pode ser relacionada à sub-regulação de VEGF e HIF1a. Em resumo, a inibição de HDAC afeta as célu-las de tumor em diferentes níveis moleculares e múltiplas proteínas celula-res são alvejadas.

Interessantemente, inibidores de HDAC foram descobertos in-duzir diferenciação celular e esta atividade farmacológica pode contribuirpara sua atividade anticâncer também. Por exemplo foi mostrado recente-mente que ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA) induz diferenciaçãode linhagens de célula de câncer de mama, exemplificada por ressíntese deproteína de glóbulo de membrana de gordura do leite (MFMG), lipídeo e pro-teína de glóbulo de gordura do leite (Munster e outro. Câncer Res. 61, 8492,2001).

Existe crescimento racional para sinergismo de inibidores deHDAC com fármacos de câncer específicos alvo bem como quimioterápicos.Por exemplo, sinergismo foi mostrado para SAHA com o inibidor de cinase /cdk flavopiridol (Alemenara e outro. Leukemia 16, 1331-1343, 2002), paraLAQ-824 com o inibidor de bcr-abl cinase Glivec em células de CML (Nim-manapalli e outro. Câncer Res. 63, 5126-5135, 2003) e para SAHA e Tricos-tatina A (TSA) com etoposida (VP16), cisplatina e doxorubicina (Kim e outro.Câncer Res. 63, 7291-7300, 2003) e LBH589 com o inibidor de hsp90 17-alil-amino-demetóxi-geldanamicina (17-AAG; George e outro. Blood online,Oct.28, 2004). Também foi mostrado que a inibição de HDAC causa reex-pressão de receptores de estrogênio ou androgênio em células de câncer demama e próstata com o potencial de ressensibilizar estes tumores à terapiaanti-hormonal (Yang e outro. Câncer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayamae outro. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000).

Inibidores de HDAC de várias classes químicas foram descritosna literatura com quatro classes mais importantes, isto é (i) análogos de áci-do hidroxâmico, (ii) análogos de benzamida, (iii) peptídeos / peptolídeos cí-clicos e (iv) análogos de ácido graxo. Um sumário compreensivo de inibido-res de HDAC conhecidos foi publicado recentemente (Miller e outro. J MedChem 46, 5097-5116, 2003). Existem apenas dados limitados publicadoscom respeito à especificidade destes inibidores de histona deacetilase. Emgeral a maioria dos HDI com base em hidroxamato não é específica comrespeito às enzimas HDAC classes I e II. Por exemplo, TSA inibe HDACs 1,3, 4, 6 e 10 com valores IC50 em torno de 20nM, enquanto HDAC8 foi inibidacom IC50 = 0,49 μΜ (Tatamiya e outro, AACR Annual Meeting 2004, AbstractN9 2451). Porém existem exceções como a Tubacina de HDI experimental,seletiva para a enzima classe Il HDAC 6 (Haggarty e outro. Proc natl AcadSci USA 100, 4389-4394, 2003). Além disso, dados sobre a seletividade declasse I de HDIs de benzamida são emergentes. EM-275 inibiu HDAC 1 e 3classe I com IC50 = 0,51 μΜ e 1,7μΜ, respectivamente. Em contrasteHDACs 4, 6, 8 e 10 classe Il foram inibidas com valores IC5o de >100 μΜ,>100 μΜ, 82,5 μΜ e 94,7μΜ, respectivamente (Tatamiya e outro, AACR An-nual Meeting 2004, Abstract Nq 2451). Até aqui não está claro se a especifi-cidade com respeito às enzimas HDAC classe I ou Il ou uma isoenzima úni-ca definida deve ser superior considerando o índice e eficácia terapêutica.

Estudos clínicos em câncer com inibidores de HDAC são contí-nuos, isto é com SAHA (Merck Inc.), ácido Valpróico, FK228 / Depsipeptídeo(Gloucester Pharmaceuticals / NCI), MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget / Curagen), MGCD0103 (methylgeneInc.) e Pivaloiloximetilbutirato / Pivanex (Titan Pharmaceuticals). Estes estu-dos mostraram primeiro a evidência de eficácia clínica, realçada recente-mente por respostas parciais e completas com FK228 / Depsipeptídeo empacientes com Iinfoma de célula T periférica (Plekarz e outro. Blood, 98,2865-2868, 2001) e Iinfoma de célula B grande difuso por SAHA (Kelly eoutro. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005).

Publicações recentes também mostraram possível uso médicode inibidores de HDAC em doenças diferentes para câncer. Estas doençasincluem lúpus eritematoso sistêmico (Mishra e outro. J Clin Invest 111, 539-552, 2003; Reilly e outro. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004), artrite reuma-tóide (Chung e outro. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida e outro. Arthri-tis & Rheumatology 50, 3365-3376, 2004), doenças inflamatórias (Leoni eoutro. Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002) e doenças neurodege-nerativas tipo Doença de Huntington (Steffan e outro. Nature 413, 739-743,2001, Hockly e outro. Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2041 -6, 2003).

Quimioterapia de câncer foi estabelecida com base no conceitode que células de câncer com proliferação descontrolada e uma proporçãoelevada de células em mitose são mortas preferencialmente. Fármacosquimioterápicos de câncer padrão finalmente matam as células de câncerpor indução de morte celular programada ("apoptose") alvejando-se proces-sos celulares básicos e moléculas, isto é RNA/DNA (agentes de alquilação ecarbamilação, análogos de platina e inibidores de topoisomerase), metabo-lismo (fármacos desta classe são denominados antimetabólitos) bem comoo aparato de fuso mitótico (estabilizando e desestabilizando inibidores detubulina). Inibidores de histona desacetilases (HDIs) constituem uma novaclasse de fármacos anticâncer com atividade de indução de apoptose e dife-renciação. Alvejando-se histona desacetilases, HDIs afetam a acetilação dehistona (proteína) e estrutura de cromatina, induzindo uma reprogramaçãotranscricional complexa, exemplificada por reativação de genes supressoresde tumor e repressão de oncogenes. Além de afetar a acetilação de resí-duos de Iisina de terminal N em proteínas de histona nucleares, existem al-vos de não histona importantes para biologia célula de câncer tipo proteínade choque térmico 90 (Hsp90) ou a proteína supressora de tumor p53. Ouso médico de HDIs pode não ser restrito à terapia de câncer, uma vez quea eficácia em modelos para doenças inflamatórias, artrite reumatóide e neu-rodegeneração foi mostrada.

Propenamidas de pirrolila substituídas por acetila ou benzoílasão descritas na literatura pública como inibidores de HDAC, enquanto aconectividade do grupo acila é na posição 2 ou 3 do andaime de pirrol. (Maie outro, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, Ne. 5, 1098-1109; ou Ragno eoutro, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, Ne. 5, 1351-1359). Outros deriva-dos de ácido hidroxâmico substituído por pirrolila são descritos emUS4960787 como inibidores de Iipoxigenase ou em US6432999 como inibi-dores de ciclooxigenase ou em EP570594 como inibidores de crescimentocelular.

Vários compostos, que são referidos ser inibidores de HDAC,são relatados em WO 01/38322; WO 03/024448; US 2005/0234033; JournalMed. Chem. 2003, Vol. 46, N9. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003,Vol. 46, N9. 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, N9. 5, 820-830; eem Current Opinion Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487-499.

Derivados de N-sulfonilpirrol são descritos como inibidores deHDAC no pedido internacional WO 2005/087724, a descrição do qual é in-corporada aqui por referência.

Neste contexto permanece uma necessidade na técnica paranovos, bem-tolerados e mais eficazes inibidores de HDACs.

Descrição da Invenção

Foi atualmente descoberto que os derivados de N-sulfonilpirrol,que são descritos em maiores detalhes abaixo, diferem-se profundamentedos compostos da técnica anterior e são inibidores de histona desacetilaseseficazes e têm surpreendentemente e particularmente propriedades vantajosas.

Além disso e com base nos anteriores, foi também descoberto,que certos sais daqueles derivados de N-sulfonilpirrol têm surpreendente-mente e particularmente propriedades vantajosas, por exemplo sendo mate-riais cristalinos que possuem propriedades úteis.

A invenção desse modo refere-se, em um primeiro aspecto (as-pecto 1), aos compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,

R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,

R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,

R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,

R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,

R6 é -T1-Q1, em que

T1 é uma ligação, ou 1-4C-alquileno,

Q1 é Ar1, Aa1, Hh1, ou Ah1, em que

Ar1 é fenila, ou R61- e/ou fenila substituída por R62, em que

R61 é 1 -4C-alquila, ou -T2-N(R611 )R612, em que

T2 é uma ligação, e

R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, fenil-1 -4C-alquila, ou Harl -1 -4C-alquila, em que

Harl é opcionalmente substituído por R6111 e/ou R6112, e éum anel heteroaromático insaturado de 5 a 10 membros monocíclico ou bi-cíclico fundido compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quaisé selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, emque

R6111 é halogênio, ou 1-4C-alquila,

R6112 é 1-4C-alquila, e

R612 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila ou hi-dróxi-2-4C-alquila,

ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual elessão ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em que

Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S.S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, ou 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,

ou

T2 é 1-4C-alquileno, ou 2-4C-alquileno interrompido por oxigê-nio, e

R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, fenil-1-4C-alquiía, ou Har1-1-4C-alquila, em que

R6111 é halogênio, ou 1-4C-alquila,

R6112 é 1-4C-alquila, e

Hetl é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino, 4N-(1-4C-alquil)-piperazino,imidazolo, pirrolo ou pirazolo,

R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, ciano, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonilamino, ou 1-4C-alquilsulfonilamino,

Aa1 é um radical de bisarila composto de dois grupos arila, quesão selecionados independentemente de um grupo consistindo em fenila enaftila, e que são ligados um ao outro por meio de uma ligação simples,

Hh1 é um radical de biseteroarila composto de dois grupos hete-roarila, que são selecionados independentemente de um grupo consistindoem radicais de heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclicos compreendendoum ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo con-sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, eque são ligados um ao outro por meio de uma ligação simples,

Ah 1 é um radical de heteroaril-arila ou um radical de aril-heteroarila composto de um grupo heteroarila selecionado de um grupoconsistindo em radicais de heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclicoscompreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é seleciona-do do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arilaselecionado de um grupo consistindo em fenila e naftila, por meio do qual osreferido grupos heteroarila e arila são ligados um ao outro por meio de umaligação simples,

R7 é hidroxila, ou Cycl, em queCycl é um sistema de anel de fórmula la

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que

A é C (carbono),

B é C (carbono),

R71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,M com inclusão de A e B é um anel Ar2 ou um anel Har2, em

que

Ar2 é um anel de benzeno,

Har2 é um anel heteroaromático insaturado de 5 ou 6 membrosmonocíclico compreendendo um a três heteroátomos, cada um dos quais éselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,e os sais destes compostos.

A invenção refere-se, em um segundo aspecto (aspecto 2), aoscompostos de fórmula Iem queR1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,R6 é -T1-Q1, em queT1 é uma ligação, ou 1-4C-alquileno,Q1 é Ar1, Aa1, Hh1, ou Ah1, em queAr1 é fenila, ou R61- e/ou fenila substituída por R62, em queR61 é 1 -4C-alquila, ou -T2-N(R611 )R612, em que

T2 é uma ligação, 1-4C-alquileno, ou 2-4C-alquileno interrompi-do por oxigênio,

R6111 é halogênio, ou 1-4C-alquila,

R6112 é 1-4C-alquila,

Hh 1 é um radical de biseteroarila composto de dois grupos hete-roarila, que são selecionados independentemente de um grupo consistindoem radicais de heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclicos compreendendoum ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo con-sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados um ao outropor meio de uma ligação simples,

R7 é hidroxila, ou Cycl, em que

Cycl é um sistema de anel de fórmula Ia

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que

A é C (carbono),

B é C (carbono),

R71 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,R72 é hidrogênio, halogênio, 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi,M com inclusão de A e B é um anel Ar2 ou um anel Har2, em que

Ar2 é um anel de benzeno,

A invenção refere-se, em um terceiro aspecto (aspecto 3), a cer-tos sais dos compostos de fórmula I com ácido clorídrico, e às formas crista-linas destes.

Em mais detalhes, o aspecto 3 desta invenção refere-se aossais de um composto selecionado de

(E)-(E)-N-hidróxi-3-(1-[4-(([2-(1H-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida,

(E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenosulfonil)-1H^irrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida, e

(E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamidacom ácido clorídrico,

seus hidratos e às formas cristalinas destes sais e hidratos.

1 -4C-Alquila representa um radical de alquila de cadeia linear ouramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser men-cionados são os radicais de butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila,isopropila e preferivelmente etila e metila.

2-4C-Alquila representa um radical de alquila de cadeia linear ouramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser men-cionados são os radicais de butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, propila,isopropila e preferivelmente etila e propila.

1-4C-Alquileno é um radical de alquileno de cadeia ramificadaou, particularmente, linear tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos quepodem ser mencionados são os radicais metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-),trimetileno (-CH2-CH2-CH2-) e tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-).

2-4C-Alquileno interrompido por oxigênio representa um radicalde alquileno de cadeia linear tendo 1 a 4 átomos de carbono que é adequa-damente interrompido por um átomo de oxigênio tal como, por exemplo, oradical [-CH2-CH2-O-CH2-CH2-].

1-4C-Alcóxi representa radicais que, além do átomo de oxigênio,contêm um radical de alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 á-tomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são os radicaisde butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi e preferivel-mente etóxi e metóxi.

1-4C-Alcóxi-1-4C-alquila representa um dos radicais de 1-4C-alquila anteriormente mencionados, que é substituído por um dos radicaisde 1 -4C-alcóxi anteriormente mencionados. Exemplos que podem ser men-cionados são os radicais de metoximetila, metoxietila e isopropoxietila, parti-cularmente os radicais de 2-metoxietila e 2-isopropoxietila.

1 -4C-Alcóxi-2-4C-alquila representa um dos radicais de 2-4C-alquila anteriormente mencionados, que é substituído por um dos radicaisde 1-4C-alcóxi anteriormente mencionados. Exemplos que podem ser men-cionados são os radicais de metoxietila, etoxietila e isopropoxietila, particu-larmente os radicais de 2-metoxietila, 2-etoxietila e 2-isopropoxietila.

Hidróxi-2-4C-alquila representa um dos radicais de 2-4C-alquilaanteriormente mencionados, que é substituído por um radical de hidróxi. Umexemplo que pode ser mencionado é o radical de 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila.

Fenil-1-4C-alquila representa um dos radicais de 1-4C-alquilaanteriormente mencionados, que é substituído por um radical de fenila. E-xemplos que podem ser mencionados são os radicais de benzila e fenetila.

Halogênio dentro do significado da invenção é bromo ou, emparticular, cloro ou flúor.

1-4C-Alquilcarbonila representa um radical que, além do grupocarbonila, contém um dos radicais de 1-4C-alquila anteriormente menciona-dos. Um exemplo que pode ser mencionado é o radical de acetila.

1-4C-Alquilcarbonilamino representa um radical de amino que ésubstituído por um dos radicais de 1-4C-alquilcarbonila anteriormente men-cionados. Um exemplo que pode ser mencionado é o radical acetamido[CH3C(O)-NH-].

1-4C-Alquilsulfonilamino é, por exemplo, os radicais propilsulfo-nilamino [C3H7S(O)2NH-], etilsulfonilamino [C2H5S(O)2NH-] e metilsulfonila-mino [CH3S(O)2NH-].

Aa1 é um radical de bisarila composto de dois grupos arila, quesão selecionados independentemente de um grupo consistindo em fenila enaftila, e que são ligados um ao outro por meio de uma ligação simples. Aa1pode incluir, sem ser restrito a ele, o radical de bifenila, por exemplo o radi-cal de 1,1 '-bifen-4-ila ou 1,1 '-bifen-3-ila.

Hh 1 é um radical de biseteroarila composto de dois grupos hete-roarila, que são selecionados independentemente de um grupo consistindoem radicais de heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclicos compreendendoum ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo con-sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que são ligados um ao outropor meio de uma ligação simples.

Hh1 pode incluir, sem ser restrito a ele, o radical de bitiofenila,bipiridila, pirazolil-piridinila (particularmente pirazol-1 -il-piridinila), imidazolil-piridinila (particularmente imidazol-1-il-piridinila) ou piridinil-tiofenila, por e-xemplo 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila.

Em um detalhe especial, radicais de Hh1 exemplares podemincluir piridinil-tiofenila, por exemplo 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila.

Ah 1 é um radical de heteroarilarila ou um radical de arileteroarilacomposto de um grupo heteroarila selecionado de um grupo consistindo emradicais de heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclicos compreendendo umou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado do grupo consistin-do em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo arila selecionado de umgrupo consistindo em fenila e naftila, por meio do qual os referido gruposheteroarila e arila são ligados um ao outro por meio de uma ligação simples.

O radical de Ah1 pode ser ligado ou por meio da referida porçãode heteroarila ou por meio da referida porção de arila ao grupo molecularorigem.

Uma modalidade particular dos referidos radicais de Ah 1 refere-se aos radicais de heteroaril-fenila, por exemplo radicais de 3-(heteroaril)-fenila ou 4-(heteroaril)-fenila.

Ah1 pode incluir, sem ser restrito a ele, os radicais de fenil-tiofenila ou fenil-piridila.

Alternativamente, Ah1 pode incluir, sem ser restrito a ele, os ra-dicais de furanil-fenila, pirazolil-fenila (por exemplo pirazol-1-il-fenila ou 1H-pirazol-4-il-fenila), imidazolil-fenila (por exemplo imidazol-1-il-fenila) ou piridi-nil-fenila.

Em um detalhe especial, radicais de Ah1 exemplares podemincluir 3-(pirazolil)-fenila, 4-(pirazolil)-fenila, 4-(piridinil)-fenila ou 3-(piridinil)-fenila.

Em um outro detalhe especial, radicais de Ah1 exemplares po-dem incluir 3-(pirazol-1-il)-fenila, 4-(pirazol-1-il)-fenila, 4-(piridin-4-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-3-il)-fenila, 3-(1H-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 H-pirazol-4-il)-fenila.

Deve ser estabelecido, que cada um dos radicais Hh 1 e Ah1 éligado preferivelmente por meio de um átomo de carbono de anel à porção T1.

Harl é opcionalmente substituído por R6111 e/ou R6112, e éum radical de heteroarila (heteroaromático) insaturado de 5 a 10 membrosmonocíclico ou bicíclico fundido compreendendo um a três heteroátomos,cada um dos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxi-gênio e enxofre. Em um detalhe, radicais de heteroarila de 9 ou 10 membrosbicíclico, fundido, em particular fundido por benzo compreendendo um atrês, em particular um ou dois, heteroátomos, cada um dos quais é selecio-nado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, devem sermencionados. Exemplos de Harl incluem, sem serem restritos a ele, tiofeni-la, furanila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, iso-tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila oupiridazinila; e, em particular, os derivados fundidos por benzo estáveis des-tes, tal como por exemplo benzotiofenila, benzofuranila, indolila, benzoxazo-lila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzisotiazoli-la, benzofurazanila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, fta-Iazinila ou cinolinila; e purinila, indolizinila, naftiridinila ou pteridinila.

Em um detalhe especial, radicais de Harl exemplares podemincluir piridinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzofuranila, benzotiofenilae indolila, tal como por exemplo piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, benzi-midazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, benzofuran-2-ila, benzofuran-3-ila, benzotio-fen-2-ila, benzotiofen-3-ila, indol-2-ila, indol-3-ila ou indol-5-ila.

Em um outro detalhe especial, um radical de Harl exemplar po-de ser indolila, tal como por exemplo indol-2-ila, indol-3-ila ou indol-5-ila.

Ainda em um outro detalhe especial, um radical de Harl exem-plar pode ser piridinila, tal como por exemplo piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piri-din-4-ila.

Como outros Exemplos de Harl, os derivados substituídos porR6111 e/ou R6112 dos radicais de Harl exemplares anteriormente mencio-nados podem ser mencionados.

Har1-1-4C-alquila representa um dos radicais de 1-4C-alquilaanteriormente mencionados, tal como por exemplo metila, etila ou propila,substituído por um dos radicais de Harl anteriormente mencionados, talcomo por exemplo imidazolila, benzimidazolila, indolila ou pirrolila e outrosmais ou os derivados substituídos destes. Como exemplos podem ser men-cionados, sem serem restritos a ele, piridinilmetila (por exemplo piridin-3-il-metila), imidazolilmetila, pirrolilmetila, 2-imidazoliletila (por exemplo 2-imidazol-5-il-etila), 2-piridiniletila, 3-(benzofuran-2-il)propila, 3-(benzimidazol-2-il)propila, 2-indoliletila (por exemplo 2-indol-2-il-etila ou 2-indol-3-il-etila),indolilmetila (por exemplo indol-2-il-metila, indol-3-il-metila ou indol-5-il-metila), 2-benzimidazoliletila (por exemplo 2-benzimidazol-2-iletila ), benzi-midazolilmetila (por exemplo benzimidazol-2-il-metila), e outros mais.

Em um detalhe especial, radicais de Har1-1-4C-alquila exempla-res podem incluir piridinilmetila (por exemplo piridin-3-il-metila, piridin-4-il-metila ou piridin-4-il-metila), 2-piridiniletila (por exemplo 2-piridin-3-il-etila),indolilmetila (por exemplo indol-2-il-metila, indol-3-il-metila ou indol-5-il-metila) ou 2-indoliletila (por exemplo 2-indolil-2-il-etila ou 2-indolil-3-il-etila).

Em um outro detalhe especial, radicais de Har1-1-4C-alquila e-xemplares podem incluir piridin-3-il-metila, piridin-4-il-metila, 2-piridin-3-il-etila, indol-2-il-metila, indol-3-il-metila, indol-5-il-metila, 2-indolil-2-il-etila ou2-indolil-3-il-etila.

No contexto do radical Har1-1-4C-alquila, deve ser estabelecido,que a porção Harl é ligada preferivelmente por meio de um átomo de car-bono de anel à porção 1-4C-alquila.

Uma modalidade daqueles radicais de Har1-1-4C-alquila, emque a porção Harl é um anel bicíclico fundido contendo um anel de benze-no, refere-se àqueles radicais, em que a porção Harl é preferivelmente liga-da à porção 1 -4C-alquila por meio de um átomo de anel de carbono do anelcompreendendo um ou mais heteroátomos.

Outra modalidade daqueles radicais de Har1-1-4C-alquila, emque a porção Harl é um anel bicíclico fundido contendo um anel de benze-no, refere-se àqueles radicais, em que a porção Harl é preferivelmente liga-da à porção 1-4C-alquila por meio de um átomo de anel de carbono do anelde benzeno.

Har2 representa um anel heteroaromático insaturado de 5 ou 6membros monocíclico compreendendo um a três heteroátomos, cada umdos quais é selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e en-xofre.

Har2 pode incluir, sem ser restrito a ele, tiofeno, oxazol, isoxa-zol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina,pirimidina, pirazina ou piridazina.

Em um detalhe especial, um radical de Har2 exemplar pode serpiridina.

Cycl representa um sistema de anel de fórmula Ia, que é ligadoao átomo de nitrogênio do grupo carboxamida por meio da porção A. Cyclpode incluir, sem ser restrito a ele, 2-aminofenila substituída por R71 e/ou R72.

Naftila, sozinha ou como parte de outro grupo, inclui naftalen-1-ila e naftalen-2-ila.

No significado da presente invenção, deve ser entendido que,quando duas porções estruturais dos compostos de acordo com esta inven-ção são ligadas por meio de um constituinte que tem o significado "ligação",em seguida as referidas duas porções são diretamente ligadas a outra pormeio de uma ligação simples.

Em geral, a menos que de outra maneira mencionado os gruposheterocíclicos mencionados aqui referem-se a todas as formas isoméricaspossíveis destes.

Os grupos heterocíclicos mencionados aqui referem-se, a me-nos que de outra maneira observado, em particular a todos os isômeros po-sicionais possíveis destes.

Desse modo, por exemplo, o termo piridila ou piridinila, sozinhoou como parte de outro grupo, inclui piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila.

Constituintes que são opcionalmente substituídos como estabe-Iecido aqui, podem ser substituídos, a menos que de outra maneira obser-vado, em qualquer posição possível.

Os grupos carbocíclicos, sozinhos ou como parte de outros gru-pos, mencionados aqui podem ser substituídos por seus determinados subs-tituintes ou grupos moleculares origem, a menos que de outra maneira ob-servado, em qualquer átomo de carbono de anel substituível.

Os grupos heterocíclicos, sozinhos ou como parte de outrosgrupos, mencionados aqui podem ser substituídos por seus determinadossubstituintes ou grupos moleculares origem, a menos que de outra maneiraobservado, em qualquer posição possível, tal como por exemplo em qual-quer átomo de nitrogênio de anel ou de carbono de anel substituível.

Anéis contendo átomos de nitrogênio de anel tipo imino quater-nizáveis (-N=) podem ser preferivelmente não quaternizados nestes átomosde nitrogênio de anel tipo imino pelos substituintes mencionados ou gruposmoleculares origem.

Qualquer heteroátomo de um anel heterocíclico com valênciasinsatisfeitas mencionados aqui é assumido ter os átomo(s) de hidrogêniopara satisfazer as valências.

Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qual-quer constituinte, cada definição é independente.

Sais adequados para compostos da fórmula I - dependendo dasubstituição - são todos sais de adição de ácido ou todos sais com bases.

Menção particular pode ser feita às bases e ácidos orgânicos e inorgânicosfarmacologicamente toleráveis costumeiramente usados em fármacia. Aque-les adequados são, por um lado, insolúveis em água e, particularmente, saisde adição de ácido solúveis em água com ácidos tais como, por exemplo,ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sul-fúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzóico, ácido2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido ma·léico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxá-lico, ácido tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenossulfôni-co, ácido metanossulfônico ou ácido 3-hidróxi-2-naftóico, os ácidos sendoempregados em preparação de sal - dependendo se um ácido mono- oupolibásico é concernido e dependendo de que sal é desejado - em uma re-lação quantitativa eqüimolar ou uma que os difere.

Por outro lado, sais com bases são - dependendo da substitui-ção - também adequados. Como exemplos de sais com bases são mencio-nados os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio,amônio, meglumina ou guanidínio, aqui, também, as bases sendo emprega-das em preparação de sal em uma relação quantitativa eqüimolar ou umaque as difere.

Sais que são inadequados para usos farmacêuticos porém quepodem ser empregados, por exemplo, para o isolamento, purificação oupreparação de compostos livres de fórmula I ou seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis, são também incluídos.

Sais farmacologicamente intoleráveis, que podem ser obtidos,por exemplo, como produtos de processo durante a preparação dos com-postos de acordo com a invenção em uma escala industrial, são convertidosem sais farmacologicamente toleráveis por processos conhecidos pela pes-soa versada na técnica.

De acordo com o conhecimento do especialista os compostosde fórmula I da invenção bem como seus sais podem conter, por exemploquando isolados em forma cristalina, quantidades variantes de solventes.São inclusos no escopo da invenção portanto todos os solvatos e em parti-cular todos os hidratos dos compostos de fórmula I bem como todos os sol-vatos e em particular todos os hidratos dos sais dos compostos de fórmula I.

Em uma modalidade desta invenção, sais dos compostos defórmula I incluem sais de compostos de fórmula I com ácido clorídrico.

Além disso, a invenção inclui todas as formas polimórficas con-cebíveis dos compostos da presente invenção em forma pura bem comoquaisquer misturas destes.

Os substituintes R61 e R62 dos compostos de fórmula I podemser ligados na posição orto, meta ou para com relação à posição de ligaçãoem que o anel de fenila é ligado a T1, por meio do qual a preferência é dadaà ligação na posição meta ou, particularmente, na posição para.

Em outra modalidade, Ar1 é fenila que é monossubstituída porR61, por meio do qual a preferência é dada à ligação de R61 na posiçãometa ou para com relação à posição de ligação em que o anel de fenila éligado a T1.

Em ainda outra modalidade, Ar1 é fenila que é monossubstituídapor R61, por meio do qual a preferência é dada à ligação de R61 na posiçãopara com relação à posição de ligação em que o anel de fenila é ligado a T1.

Em ainda mais outra modalidade, Ar1 é fenila que é monossubs-tituída por R61, por meio do qual a preferência é dada à ligação de R61 naposição meta com relação à posição de ligação em que o anel de fenila éligado a T1.

Compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invençãomais merecedores de serem mencionados são aqueles compostos de fórmula Iem que

R1 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R3 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R4 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R5 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,R6 é-T1-Q1, em queT1 é uma ligação, ou 1-4C-alquileno,Q1 é Ar1, Aa1, Hh1, ou Ah1, em queAr1 é fenila, ou fenila substituída por R61, em queR61 é 1-4C-alquila, ou -T2-N(R611)R612, em que

ouΤ2 é uma ligação,

R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, fenil-1-4C-alquila, ou Harl-1-4C-alquila, em que

Harl é ou

um anel heteroaromático insaturado de 5 membros monocíclicocompreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais é sele-cionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou

um anel heteroaromático insaturado de 6 membros monocíclicocompreendendo um ou dois átomos de nitrogênio, ou

um anel heteroaromático insaturado de 9 membros bicíclico fun-dido compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais éselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou

um anel heteroaromático insaturado de 10 membros bicíclicofundido compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais éselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, eR612 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ou hidróxi-2-4C-alquila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual elessão ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em queHetl é morfolino,

ou

T2 é 1-4C-alquileno,

R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, fenil-1-4C-alquila, ou Har1-1-4C-alquila, em que

Harl é ou

um anel heteroaromático insaturado de 9 membros bicíclico fun-dido compreendendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais éselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, ouum anel heteroaromático insaturado de 10 membros bicíclicofundido compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais éselecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, eR612 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ou hidróxi-2-4C-alquila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual elessão ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em que

Hetl é morfolino,

Aa1 é um radical de bifenila,

Hh1 é um radical de bipiridila, pirazolil-piridinila, imidazolil-piridinila, ou piridinil-tiofenila,

Ah 1 é um radical de piridinil-fenila, pirazolil-fenila, ou imidazolil-fenila,

R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.

Compostos de acordo com o aspecto 2 da presente invençãomais merecedores de serem mencionados são aqueles compostos de fór-mula I

em que

R1 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,

R2 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,

R3 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,

R4 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,

R5 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,

R6 é-T1-Q1, em que

T1 é uma ligação, ou 1-4C-alquileno,

Q1 é Ar1, ou Aa1, em que

Ar1 é fenila, ou fenila substituída pou R61, em que

R61 é 1-4C-alquila, ou -T2-N(R611)R612, em que

T2 é uma ligação, ou 1-4C-alquileno,

R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ou Har1-1-4C-alquila, em que

Harl é imidazolila, benzimidazolila, indolila ou pirrolila,

R612 é hidrogênio, ou 1-4C-alquila,Aa 1 é um radical de bifenila,R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.

Compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invençãoem particular merecedores de serem mencionados são aqueles compostosde fórmula I

em que

R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,

R6 é -T1 -Q1, Aa 1, Hh1, ou Ah1, em queT1 é uma ligação, ou 1-2CTalquileno,Q1 é Ar1, em que

Ar1 é fenila, ou fenila substituída por R61, em queR61 é 1-4C-alquila, ou -T2-N(R611)R612, em que

ou

T2 é uma ligação,

R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, fenil-1-2C-alquila, ou Harl-T-2C-alquila, em que

Harl é piridinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzofuranila,benzotiofenila ou indolila, e

R612 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ou hidróxi-2-3C-alquila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual elessão ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em queHetl é morfolino,

ou

T2 é 1-2C-alquileno,

R611 é hidrogênio, 1-4C-alquila, fenil-1-2C-alquila, ou Har1-1-2C-alquila, em que

R612 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ou hidróxi-2-3C-alquila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual elessão ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em que

Hetl é morfolino,

Aa1 é um radical de bifenila,

Ah1 é um radical de piridinil-fehila, pirazolil-fenila, ou imidazolil-fenila,

R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.

Compostos de acordo com o aspecto 2 da presente invençãoem particular merecedores de serem mencionados são aqueles compostosde fórmula I

em que

R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,

R5 é hidrogênio,

R6 é-T1-Q1, ou bifenila, em queT1 é uma ligação, ou 1-2C-alquileno,Q1 é Ar1, em queAr1 é fenila, ou fenila substituída por R61, em que

R61 é 1-4C-alquila, ou -T2-N(R611)R612, em queT2 é uma ligação, ou 1-2C-alquileno,R611 é 1-4C-alquila, ou Har1-1-2C-alquila, em queHarl é benzimidazolila ou indolila,R612 é 1-4C-alquila,

R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.Compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invençãoem mais particular merecedores de serem mencionados são aqueles com-postos de fórmula I

em que

R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, Aa 1, Hh1, Ah1, ou benzila, em queT1 é uma ligação,Q1 é Ar1, em que

ou

T2 é uma ligação,R611 é 1-4C-alquila, eR612 é 1-4C-alquila,

ou

T2 é 1-2C-alquileno,

Harl é piridinila, ou indolila, e

Aa 1 é 1,1 '-bifen-4-ila ou 1,1'-bifen-3-ila,Hh1 é um radical de piridinil-tiofenila,

Ah 1 é um radical de 3-(piridinil)-fenila, 3-(pirazolil)-fenila, 4-(piridinil)-fenila ou 4-(pirazolil)-fenila,

R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.

Compostos de acordo com o aspecto 2 da presente invençãoem mais particular merecedores de serem mencionados são aqueles com-postos de fórmula I

em que

R1 é hidrogênio,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é hidrogênio,

R5 é hidrogênio,

R6 é -T1-Q1, bifenila, ou benzila, em que

T1 é uma ligação,

Q1 é Ar1, em que

Ar1 é fenila substituída por R61, em particular 4-(R61 )-fenila, em

que

R61 é metila, dimetilamino, ou -T2-N(R611)R612, em que

T2 é metileno,

R611 é metila ou 2-(indol-2-il)etila,

R612é metila,

R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,

e os sais destes compostos.

Compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invençãopara serem enfatizados são aqueles compostos de fórmula Iem que

R1 é hidrogênio,

R2 é hidrogênio,

R3 é hidrogênio,

R4 é hidrogênio,

R5 é hidrogênio,

R6 é -T1-Q1, Aa1, Hh1, Ah1, ou benzila, em que

T1 é uma ligação,

Q1 é Aii, em queou

Ar1 é fenila, 3-(R61)-fenila, ou 4-(R61)-fenila, em queR61 é metila, ou -T2-N(R611)R612, em que

T2 é uma ligação,R611 é metila, eR612é metila,

ou

T2 é metileno,

R611 é hidrogênio, metila, isobutila, benzila, Harl-metila, ou 2-(Harl)-etila em que

Harl é piridinila ou indolila, eR612 é hidrogênio, metila, ou 2-hidróxi-etila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual elessão ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em que

Hetl é morfolino,

Aa1 é 1,1 '-bifen-4-ila ou 1,1'-bifen-3-ila,Hh1 é um radical de piridinil-tiofenila,

Ah1 é um radical de 3-(piridinil)-fenila, 3-(pirazolil)-fenila, 4-(piridinil)-fenila ou 4-(pirazolil)-fenila,

R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,

e os sais destes compostos.

Compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invençãopara serem mais enfatizados são aqueles compostos de fórmula Iem que

R1 é hidrogênio,

R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,

R6 é -T1 -Q1, Aa1, Hh1, Ah1, ou benzila, em que

T1 é uma ligação,Q1 é Ar1, em queou

T2 é uma ligação,R611 é metila, eR612 é metila,

ou

T2 é metileno,

Harl é piridin-3-ila, piridin-4-ila, indol-2-ila, indol-3-ila ou indol-5-ila, e

R612 é hidrogênio, metila, ou 2-hidróxi-etila,ou R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual elessão ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em queHetl é morfolino,

Aa 1 é 1,1 '-bifen-4-ila ou 1,1 '-bifen-3-ila,Hh 1 é 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila,

Ah 1 é 3-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 3-(pirazol-1-il)-fenila, 3-(1 H-pirazol-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 4-(piridin-4-il)-fenila, 4-(pirazol-1 -il)-fenila ou 4-(1 H-pirazol-4-il)-fenila,

R7 é hidroxila, ou 2-aminofenila,e os sais destes compostos.

Compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invençãopara serem em particular enfatizados são aqueles compostos de fórmula Iem que

R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1 -Q1, Aa1, Hh1, Ah1, ou benzila, em queou

T1 é uma ligação,

Q1 é Ar1, em que

Ar1 é fenila, 3-(R61)-fenila, ou 4-(R61)-fenila, em que

R61 é metila, ou -T2-N(R611 )R612, em que

T2 é uma ligação,

R611 é metila, e

R612é metila,

ou

T2 é metileno,

R611 é hidrogênio, isobutila, benzila, Harl-metila, ou 2-(Har1)-etila, em que

R612 é hidrogênio,

ou

T2 é metileno,

R611 é metila, ou 2-(Har1)-etila, em que

Harl é indol-2-ila, e

R612é metila,

ou

T2 é metileno,

R611 é 2-(Har1)-etila, em que

Harl é indol-2-ila, e

R612 é 2-hidróxi-etila,

ou

T2 é metileno, e

R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em que

Hetl é morfolino,

Aa1 é 1,1 '-bifen-4-ila ou 1,1 '-bifen-3-ila,

Hh1 é 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila,Ah1 é 3-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 3-(pirazol-1-il)-fenila, 3-(1H-pirazol-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 4-(piridin-4-il)-fenila, 4-(pirazol-1 -il)-fenila ou 4-(1 H-pirazol-4-il)-fenila,

R7 é hidroxila,

e os sais destes compostos.

Ainda compostos de acordo com o aspecto 1 da presente inven-ção para serem em particular enfatizados são aqueles compostos de fórmula I

em que

R1 é hidrogênio,

R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio,R6 é -T1-Q1, Aa1, Hh1, Ah1, ou benzila, em que

T1 é uma ligação,Q1 é Ar1, em que

Ar1 é fenila, 3-(R61)-fenila, ou 4-(R61)-fenila, em queR61 é metila, ou -T2-N(R611 )R612, em que

ou

T2 é uma ligação,R611 é metila, eR612é metila,

ou

T2 é metileno,

R611 é hidrogênio, isobutila, benzila, Harl-metila, ou 2-(Har1)-etila, em que

Harl é piridin-3-ila, piridin-4-ila, indol-3-ila, ou indol-5-ila, eR612 é hidrogênio,

ou

T2 é metileno,

R611 é metila, ou 2-(Har1)-etila, em queou

Harl é indol-2-ila, e

R612 é metila,

T2 é metileno,

R611 é 2-(Har1)-etila, em que

Harl é indol-2-ila, e

R612 é 2-hidróxi-etila,

ou

T2 é metileno, e

R611 e R612 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles são ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em queHetl é morfolino,

Aa1 é 1,1 '-bifen-4-ila ou 1,1'-bifen-3-ila,

Hh1 é 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila,

Ah1 é 3-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 3-(pirazol-1-il)-fenila, 3-(1H-pirazol-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 4-(piridin-4-il)-fenila, 4-(pirazol-1 -il)-fenila ou 4-(1 H-pirazol-4-il)-fenila,

R7 é 2-aminofenila,

e os sais destes compostos.

Um interesse especial nos compostos de acordo com a presenteinvenção refere-se àqueles compostos desta invenção que são incluídos noescopo desta invenção por uma ou, quando possível, uma combinação demais das seguintes modalidades:

Uma modalidade dos compostos de acordo com a presente in-venção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R1, R2, R3, R4 eR5 são todos hidrogênio.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R7 é hidroxila.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R7 é Cycl,por meio do qual em uma submodalidade destes Cycl é 2-fenila.Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R7 é 2-aminofenila.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R6 é Aa1.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R6 é Ar1 ou -CH2-ArI.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que Arl é fenilasubstituída por R61.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que Ar1 é fenilamonossubstituída por R61 na posição meta com relação à posição de Iiga-ção em que o anel de fenila é ligado a T1.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que Ar1 é fenilamonossubstituída por R61 na posição para com relação à posição de liga-ção em que o anel de fenila é ligado a T1.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R6 é Hh1.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R6 é Ah1.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que T2 é umaligação.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que T2 é 1-4C-alquileno, tal como por exemplo metileno.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que

R6 é Ar1, em queAr1 é fenila substituída por R61, em que

R61 é -T2-N(R611)R612, em que

T2 é uma ligação.

R6 é Ar1, em que

Ar1 é fenila substituída por R61, em que

R61 é -T2-N(R611)R612, em que

T2 é 1-4C-alquileno, tal como por exemplo metileno.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em queR1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, e

R6 é Ar1, em que

Ar1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em

3-metil-fenila, 4-metil-fenila,

3-dimetilamino-fenila, 4-dimetilamino-fenila,

3-aminometil-fenila, 4-aminometil-fenila,

3-(morfolin-4-il-metil)-fenila, 4-(morfolin-4-il-metil)-fenila,

3-(N-benzilamino-metil)-fenila, 3-(N-isobutilamino-metil)-fenila,

4-(N-benzilamino-metil)-fenila, 4-(N-isobutilamino-metil)-fenila,

3-[N-(piridinilmetil)amino-metil]-fenila, 3-[N-(indolilmetil)amino-metil]-fenila,

4-[N-(piridinilmetil)amino-metil]-fenila, 4-[N-(indolilmetil)amino-metil]-fenila,

3-(N,N-dimetilamino-metil)-fenila, 4-(N,N-dimetilamino-metil)-fenila,

3-[N,N-(2-indoliletil)-metil-amino-metil]-fenila, 4-[N,N-(2-indoliletil)-metil-amino-metil]-fenila,

3-[N,N-(2-indoliletil)-(2-hidroxietil)-amino-metil]-fenila, e 4-[N,N-(2-indoliletil)-(2-hidroxietil)-amino-metil]-fenila.

R6 é Aa1,emque

Aa1 é um radical de bifenila.Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que

R1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, e

R6 é Ha1, em que

Ha1 é um radical de piridinil-tiofenila.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em queR1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, eR6éAh1,emque

Ah1 é um radical de 3-(pirazolil)-fenila, 4-(pirazolil)-fenila, 4-(piridinil)-fenila, ou 3-(piridinil)-fenila.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R1, R2, R3,R4 e R5 são todos hidrogênio, e R7 é hidroxila.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R1, R2, R3,R4 e R5 são todos hidrogênio, e R7 é Cycl.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R1, R2, R3,R4 e R5 são todos hidrogênio, e R7 é 2-aminofenila.

Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a presen-te invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em que R1, R2, R3,R4 e R5 são todos hidrogênio, e R7 é aminopiridila.

Uma modalidade especial dos compostos de acordo com a pre-sente invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em queR1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, eR6 é Ar1, em que

Ar1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em3-metil-fenila, 4-metil-fenila,3-dimetilamino-fenila, 4-dimetilamino-fenila,3-aminometil-fenila, 4-aminometil-fenila,3-(morfolin-4-il-metil)-fenila, 4-(morfolin-4-il-metil)-fenila,3-(N-benzilamino-metil)-fenila, 3-(N-isobutilamino-metil)-fenila,

4-(N-benzilamino-metil)-fenila, 4-(N-isobutilamino-metil)-fenila,

3-[N-(piridin-3-il-metil)amino-metil]-fenila, 3-[N-(piridin-4-il-metil)amino-metil]-fenila,

3-[N-(indol-5-il-metil)amino-metil]-fenila, 3-[N-(indol-3-il-metil)amino-metil]-fenila,

4-[N-(piridin-3-il-metil)amino-metil]-fenila, 4-[N-(piridin-4-il-metil)amino-metil]-fenila,

4-[N-(indol-5-il-metil)amino-metil]-fenila, 4-[N-(indol-3-il-metil)amino-metil]-fenila,

3-(N,N-dimetilamino-metil)-fenila, 4-(N,N-dimetilamino-metil)-fenila,3-{N,N-[2-(indol-2-il)-etil]-metil-amino-metil}-fenila, 4-{N,N-[2-(indol-2-il)-etil]-metil-amino-metil}-fenila,

3-{N,N-[2-(indol-2-il)-etil]-(2-hidroxietil)-amino-metil}-fenila, e 4-{N,N-[2-(indol-2-il)-etil]-(2-hidroxietil)-amino-metil}-fenila, eR7 é hidroxila,e os sais destes.

Outra modalidade especial dos compostos de acordo com apresente invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em queR1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, eR6 é Aa1, em que

Aa1 é 1,1 '-bifen-4-ila ou 1,1 '-bifen-3-ila, eR7 é hidroxila,e os sais destes.

Outra modalidade especial dos compostos de acordo com apresente invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em queR1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, eR6 é Ha1, em queHa1 é 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila, e

R7 é hidroxila,

e os sais destes.

Outra modalidade especial dos compostos de acordo com apresente invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em queR1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, eR6éAh1,emque

Ah 1 é 3-(pirazol-1-il)-fenila, 4-(pirazol-1-il)-fenila, 4-(piridin-4-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-3-il)-fenila, 3-(1H-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 H-pirazol-4-il)-fenila,

R7 é hidroxila,e os sais destes.

Outra modalidade especial dos compostos de acordo com apresente invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em queR1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, eR6 é Arl, em que

Ar1 é qualquer um selecionado do grupo consistindo em3-metil-fenila, 4-metil-fenila,

3-dimetilamino-fenila, 4-dimetilamino-fenila,3-aminometil-fenila, 4-aminometil-fenila,3-(morfolin-4-il-metil)-fenila, 4-(morfolin-4-il-metil)-fenila,

3-(N-benzilamino-metil)-fenila, 3-(N-isobutilamino-metil)-fenila,

4-(N-benzilamino-metil)-fenila, 4-(N-isobutilamino-metil)-fenila,

3-{N,N-[2-(indol-2-il)-etil]-(2-hidroxietil)-amino-metil}-fenila, e 4-{N,N-[2-(indol-2-il)-etil]-(2-hidroxietil)-amino-metil}-fenila, eR7 é 2-aminofenila,

e os sais destes.

Outra modalidade especial dos compostos de acordo com apresente invenção refere-se àqueles compostos de fórmula I, em queR1, R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, e

R6 é Aa1, em que

Aa1 é 1,1'-bifen-4-ilaou 1,1 '-bifen-3-ila, eR7 é 2-aminofenila,

e os sais destes.

R6 é Ha1, em que

Ha1 é 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ila, e

R7 é 2-aminofenila,

e os sais destes.

R6 é Ah1,emque

Ah1 é 3-(pirazol-1-il)-fenila, 4-(pirazol-1-il)-fenila, 4-(piridin-4-il)-fenila, 3-(piridin-4-il)-fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 3-(piridin-3-il)-fenila, 3-(1 H-pirazol-4-il)-fenila ou 4-(1 H-pirazol-4-il)-fenila,

R7 é 2-aminofenila,

e os sais destes.

Compostos exemplares de acordo com esta invenção podemincluir qualquer um selecionado de

1. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 -H-pirrol-3-il]-acrilamida

2. N-Hidróxi-3-(1 -fenilmetanossulfonil-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida

3. (E)-3-[1 -(Bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida

4. (E)-3-[1 -(4-Dimetilamino-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -fenilmetanossulfonil-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida

7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

8. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

9. (E)-N-Hidróxi-3-(1 -[4-(([2-(1 H-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-metil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il)-acrilamida

10. (E)-3-[1 -(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida

11. (E)-N-Hidróxi-341-(4-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfon1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

12. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-{[(1 H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida

13. (E)-3-{1 -[4-(Benzilamino-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-15 hidróxi-acrilamida

14. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4-(isobutilamino-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida

15. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-{[(1 H-indol-5-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida

16. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida

17. (E)-3-[1 -(4-Aminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida

18. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-piridin-4-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-25 acrilamida

19. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida

20. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4-piridin-4-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

21. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(4-piridin-3-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

22. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1-[4-(1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida

23. (E)-3-[1 -(Bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida

24. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

25. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-pirazol-1 -il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

26. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

27. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-morfolin-4-ilmetil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

28. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4-({(2-hidróxi-etil)-[2-(1 H-indol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida

29. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(3-piridin-4-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

30. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1-(3-piridi^acrilamida

31. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3-piridin-3-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

32. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida e

33. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida,e os sais destes.

Em uma modalidade particular de aspecto 3, a presente inven-ção fornece sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida com ácido clorídrico, particularmente sendoem forma cristalina, seus hidratos, bem como polimorfos específicos e mis-turas destes.

Em outra modalidade particular de aspecto 3, a presente inven-ção refere-se a cloridrato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida, particularmente sendo em forma cristali-na, bem como a polimorfos específicos e misturas destes.Em outra modalidade particular de aspecto 3, a presente inven-ção refere-se a sais de cloridrato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida, particularmente sendoem forma cristalina, hidratos e polimorfos específicos destes.

Em outra modalidade particular de aspecto 3, a presente inven-ção refere-se a polimorfos específicos de sais de cloridrato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida, ehidratos destes.

Em outra modalidade particular de aspecto 3, a presente inven-ção refere-se a monocloridrato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida, particularmente sendoem forma cristalina, bem como a polimorfos específicos e misturas destes.

Em ainda outra modalidade particular de aspecto 3, a presenteinvenção refere-se a cloridrato de (E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem serpreparados, por exemplo, como mostrado nos esquemas de reação abaixoe de acordo com as etapas de reação especificadas como segue, ou, parti-cularmente, de uma maneira como descrito por meio de exemplo nos se-guintes exemplos, ou analogamente ou similarmente a eles empregando-seprocedimentos de preparação e estratégias de síntese conhecidas pela pes-soa versada na técnica.

No esquema de reação 1 a cadeia de carbono de compostos defórmula V, em que R1, R2, R4 e R5 têm os significados mencionados acima,é alongada, por exemplo, por uma reação de condensação (com um deriva-do de ácido malônico) ou por uma reação de Wittig ou Julia ou, particular-mente no caso quando R2 é hidrogênio, por uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons (com um éster de dialquila de ácido p-(alcoxicarbonil)-fosfônico) para obter compostos de fórmula IV, em que R1, R2, R3, R4 e R5têm os significados mencionados acima e PG1 representa um grupo protetortemporário adequado para o grupo carboxila, por exemplo terc-butila ou umdaqueles grupos protetores conhecidos na técnica mencionados em "Protec-tive Groups in Organic Síntese" por T. Greene e P. Wuts (John Wiley &Sons, Inc. 1999, 3â Ed.) ou em "Protecting Groups (Thieme Foundations Or-ganic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medicai Publi-shers, 2000).

1. Ativação/Acoplamento com H2N-O-PG2

<formula>formula see original document page 43</formula>

2. Desproteção de PG2 ou, respectivamente, PG3

<formula>formula see original document page 43</formula>

Compostos de fórmula V, em que R1, R2, R4 e R5 têm os signi-ficados mencionados acima, são conhecidos, ou podem ser preparados deacordo com procedimentos conhecidos na técnica, ou podem ser obtidoscomo descrito nos seguintes exemplos para o caso que R2 é hidrogênio decompostos de fórmula VI.

Compostos de fórmula Vl são conhecidos ou são acessíveis deuma maneira conhecida ou como descrito nos seguintes exemplos.

Compostos de fórmula IV, em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm ossignificados mencionados acima e PG1 representa um referido grupo prote-tor adequado, podem ser reagidos com compostos de fórmula R6-SO2-X,em que R6 tem os significados mencionados acima e X é um grupo de par-tida adequado, tal como por exemplo cloro, para fornecer os compostos cor-respondentes de fórmula III.

Na próxima etapa de reação, o grupo protetor PG1 de compos-tos de fórmula Ill pode ser removido de uma maneira como descrito nos se-guintes exemplos ou de acordo com uma maneira conhecida na técnica pa-ra fornecer compostos de fórmula II.

Compostos de fórmula R6-SO2-X são conhecidos ou podem ser15 preparados de uma maneira conhecida.

Compostos de fórmula II, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têmos significados dados acima, podem ser acoplados com compostos de fór-mula H2N-0-PG2, em que PG2 é um grupo protetor de oxigênio adequadotal como por exemplo um grupo protetor de silila ou tetraidropiran-2-ila ade-quado, ou lia, em que PG3 representa um grupo protetor de nitrogênio ade-quado tal como por exemplo o grupo protetor de terc-butiloxicarbonila, porreação com reagentes de ligação ligados à amida opcionalmente na presen-ça de aditivos de acoplamento conhecidos pela pessoa versada na técnica.Reagentes de ligação ligados à amida exemplares conhecidos pela pessoaversada na técnica que podem ser mencionados são, por exemplo, carbodi-imidas (por exemplo dicicloexilcarbodiimida ou, preferivelmente, cloridrato de1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados de ácido azodicarbo-xílico (por exemplo azodicarboxilato de dietila), sais de urônio [por exemplotetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou O-(benzotriazol-1il)-N,N,N,,N'-tetrametil-urônio-hexafluorofosfato] e N1N'-carbonildiimidazol.

Alternativamente, os compostos de fórmula Il podem ser ativa-dos antes da reação de acoplamento por formação de um haleto de ácidoou anidrido de ácido opcionalmente em um procedimento in situ sem isola-mento do haleto de ácido ou anidrido de ácido.

Compostos de fórmula H2N-0-PG2 ou Ila são conhecidos oupodem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.

A remoção do grupo protetor PG2 ou PG3 pode ser obtida deuma maneira conhecida pela pessoa versada na técnica ou como descritonos seguintes exemplos para fornecer compostos de fórmula I, em que R1,R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados mencionados acima.

Compostos de fórmula I1 em que T2 é 1-4C-alquileno, particu-larmente metileno, podem ser preparados como esboçado nos seguintesesquemas de reação 2 a 5, e especificados abaixo, ou como descrito pormeio de exemplo nos seguintes exemplos, ou analogamente ou similarmen-te a eles.

Como mostrado no esquema de reação 2, os compostos defórmula VII, em que T2 é 1-4C-alquileno, particularmente metileno, e Y1 éum grupo de partida adequado, tal como por exemplo iodo, cloro ou, particu-larmente, bromo, e PG4 representa um grupo protetor temporário adequadopara o grupo carboxila, por exemplo terc-butila, podem ser reagidos comcompostos de fórmula HN(R611)R612 para fornecer em uma reação desubstituição nucleofílica conhecida na técnica compostos de amino corres-pondentes, que são desprotegidos por remoção de PG4 para fornecer áci-dos livres correspondentes de fórmula VIII, que podem ser acoplados comcompostos de fórmulas H2N-0-PG2 ou Ila como descrito acima para forne-cer, após remoção de PG2 e PG3, compostos correspondentes de fórmula Ia.Esquema de reação 2:

<formula>formula see original document page 46</formula>

Alternativamente, como mostrado no esquema de reação 3,compostos de fórmula VII, em que T2 é 1-4C-alquileno, particularmente me-tileno, e Y1 é um grupo de partida adequado, tal como por exemplo iodo,cloro ou, particularmente, bromo, e PG4 representa um grupo protetor tem-porário adequado para o grupo carboxila, por exemplo terc-butila, podem serreagidos com uma amina temporariamente protegida (uma primária ou, par-ticularmente, uma secundária), tal como por exemplo ftalimida, para fornecerem uma reação de substituição nudeofílica conhecida na técnica compostosde amino correspondentes, que são desprotegidos por remoção de PG4 pa-ra fornecer ácidos livres correspondentes de fórmula IX, que podem ser a-coplados com compostos de fórmula H2N-0-PG2 ou Ila como descrito acimapara fornecer compostos correspondentes de fórmula X.

Esquema de reação 3:

<formula>formula see original document page 46</formula>A porção de amino de compostos de fórmula X pode ser despro-tegida de uma maneira conhecida na técnica para fornecer compostos cor-respondentes de fórmula XI, tal como por exemplo quando o grupo protetorde ftalimido é usado, este pode ser removido de uma maneira costumeirapor si só pela pessoa versada, por exemplo com o auxílio de hidrazina.

Compostos de fórmula Xl podem ser desprotegidos para forne-cer compostos correspondentes de fórmula Ib.

Alternativamente, como mostrado no esquema de reação 4,compostos de fórmula Xl podem ser reagidos com compostos de fórmulaR611-Y1 e/ou R612-Y2, em que R611 e R612 têm os significados dadosacima e são diferentes de hidrogênio e Y1 e Y2 são grupos de partida ade-quados tal como por exemplo cloro, bromo, iodo ou um grupo de partida desulfonato (por exemplo triflato), para fornecer em uma reação de substitui-ção nucleofílica conhecida na técnica compostos correspondentes de fórmu-la Xll ou Xll'.

Compostos de fórmula Xll ou ΧΙΓ podem ser desprotegidos parafornecer compostos correspondentes de fórmula Ic ou Id, respectivamente.Esquema de reação 4:

<formula>formula see original document page 48</formula>

Ainda alternativamente, como mostrado no esquema de reação5, compostos de fórmula Xl podem ser reagidos com aldeídos ou cetonasem uma reação de aminação redutiva, tal como por exemplo compostos defórmula Xl podem ser reagidos com benzaldeído, ou compostos de fórmulas1-3C-alquil-CH0 ou Harl-CHO, em que Harl tem os significados dados a-cima, para fornecer em uma reação de aminação redutiva conhecida na téc-nica compostos correspondentes de fórmula XIII.

Compostos de fórmula Xlll podem ser desprotegidos para forne-cer compostos correspondentes de fórmula le.Esquema de reação 5:

Compostos de fórmula Vll podem ser obtidos de acordo com arotina de síntese mostrada no esquema de reação 1 e descrita acima.

Os compostos mencionados acima de fórmula HN(R611)R612,R611-Y1, R612-Y2, 1-3C-alquil-CH0 ou HarI-CHO são conhecidos ou po-dem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.

Compostos de fórmula I, em que R6 é Aa1 ou Ah1, podem serpreparados como esboçado no seguinte esquema de reação 6, e especifi-cado abaixo, ou como descrito por meio de exemplo nos seguintes exem-plos, ou analogamente ou similarmente a eles.

Esquema de reação 6:

Como mostrado no esquema de reação 6 compostos de fórmulaXIV, em que Y3 é um grupo de saída adequado, tal como por exemplo iodoou bromo, e PG5 representa um grupo protetor temporário adequado para ogrupo carboxila, por exemplo terc-butila, podem ser reagidos com ácidosborônicos de fórmula R'-B(OH)2, em que R' é a porção de heteroarila ou ari-Ia terminal dos radicais Aa1 ou Ha1 de anteriormente mencionados, ou osésteres de ácido borônico (por exemplo os ésteres de pinacol) destes, parafornecer em uma reação Suzuki conhecida na técnica os compostos acopla-dos à CC correspondentes, que são desprotegidos por remoção de PG5para fornecer ácidos livres correspondentes de fórmula XV, que podem seracoplados com compostos de fórmula H2N-0-PG2 ou Ila como descrito aci-ma para fornecer, após remoção de PG2 e PG3, compostos corresponden-tes de fórmula If.

Alternativamente, como mostrado no esquema de reação 7compostos de fórmula XIV, em que Y3 é um grupo de saída adequado, talcomo por exemplo iodo ou bromo, e PG5 representa um grupo protetor tem-porário adequado para o grupo carboxila, por exemplo terc-butila, podem serdesprotegidos por remoção de PG5, e o ácido carboxílico livre pode ser emseguida acoplado com compostos de fórmulas H2N-0-PG2 ou Ila como des-crito acima para fornecer compostos correspondentes de fórmula XVI. Com-postos de fórmula XVI são reagidos com ácidos borônicos de fórmula R'-B(OH)2, em que R' é a porção de heteroarila ou arila terminal dos radicais deAa1 ou Ha1 anteriormente mencionados, ou os ésteres de ácido borônico(por exemplo os ésteres de pinacol) destes, para fornecer em uma reaçãoSuzuki conhecida na técnica os compostos acoplados à CC corresponden-tes, que são desprotegidos por remoção de PG2 ou PG3 para fornecercompostos correspondentes de fórmula If.

Esquema de reação 7:

<formula>formula see original document page 50</formula>

A reação Suzuki pode ser realizada de uma maneira habitual porsi só pela pessoa versada ou como descrito nos seguintes exemplos, ouanalogamente ou similarmente a eles.Compostos de fórmula XIV podem ser obtidos de acordo com arotina de síntese mostrada no esquema de reação 1 e descrita acima.

Os compostos mencionados acima de fórmula R'-B(OH)2 sãoconhecidos ou podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidosna técnica.

As reações mencionadas acima podem ser convenientementerealizadas analogamente aos métodos conhecidos pela pessoa versada natécnica ou como descrito por meio de exemplo nos seguintes exemplos.

É além disso conhecido pela pessoa versada na técnica que seexistem vários centros reativos em um composto intermediário ou de partidapode ser necessário bloquear um ou mais centros reativos temporariamentepor grupos protetores a fim de permitir uma reação prosseguir especifica-mente no centro de reação desejado. Uma descrição detalhada para o usode um grande número de grupos protetores comprovados é encontrada, porexemplo, em "Protective Groups in Organic Síntese" por T. Greene e P.Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ã Ed.) ou em "Protecting Groups (Thi-eme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thi-eme Medicai Publishers, 2000).

O isolamento e purificação das substâncias de acordo com ainvenção são realizados de uma maneira conhecida por si só, por exemplopor destilação do solvente em vácuo e recristalização do resíduo resultantede um solvente adequado ou submetendo-as a um dos métodos de purifica-ção costumeiros, tal como, por exemplo, cromatografia de coluna sobre ma-terial de suporte adequado.

Opcionalmente, compostos de fórmula I podem ser convertidosem seus sais, ou, opcionalmente, sais dos compostos de fórmula I podemser convertidos nos compostos livres.

Sais são obtidos dissolvendo-se o composto livre em um solven-te adequado (por exemplo uma cetona, tal como acetona, cetona de etila demetila ou cetona de isobutila de metila, um éter, tal como éter de dietila, te-traidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tal como cloreto demetileno ou clorofórmio, ou um álcool alifático de peso molecular baixo talcomo metanol, etanol ou isopropanol) que contém a base ou ácido deseja-do, ou ao qual a base ou ácido desejado é em seguida adicionado. Os saissão obtidos por filtração, reprecipitação, precipitação com um não solventepara o sal de adição ou por evaporação do solvente. Sais obtidos podem serconvertidos por alcalinização ou por acidificação nos compostos livres, quesucessivamente podem ser convertidos em sais. Desta maneira, sais farma-cologicamente intoleráveis podem ser convertidos em sais farmacologica-mente toleráveis.

Os sais de acordo com o aspecto 3 desta invenção, tal como porexemplo sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida ou (E)-N-hidróxi-3-[1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida, respectivamente, com ácido clorídrico, podem serobtidos como descrito por meio de exemplo aqui, ou analogamente ou simi-larmente a eles.

Como uma possibilidade, sais podem ser preparados por méto-dos conhecidos na técnica para preparação de sais de adição de ácido deaminas, por exemplo na presença de ácido clorídrico em uma solução oususpensão compreendendo um solvente orgânico adequado (por exemploum álcool inferior, tal como por exemplo metanol, etanol ou isopropanol,uma cetona, ou um éter incluindo dioxano, tetraidrofurano, dietiléter ou éterde metila de terc-butila (TBME)), ou mistura de solventes orgânicos, ou mis-turas destes com água, ou água, com ou sem aquecimento.

Os sais são isolados por cristalização, filtração ou por evapora-ção dos solvente(s) e, se desejado, purificados por lavagem ou agitaçãocom um solvente apropriado ou mistura de solventes ou recristalização deum solvente de recristalização apropriado ou mistura de solventes por méto-dos conhecidos por alguém versado na técnica.

Desse modo, dependendo das condições de reação usadas, aquantidade de ácido clorídrico contida nos sais de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida ou(E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida,respectivamente, com ácido clorídrico pode situar-se na faixa de cerca de0,1 a cerca de 1,9 equivalente, mais precisamente de cerca de 0,3 a cercade 1,2 equivalente, mais precisamente de cerca de 0,6 a cerca de 1,2 equi-valente, mais precisamente de cerca de 0,8 a cerca de 1,2 equivalente, maisprecisamente de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalente, mais precisamen-te cerca de um, mais precisamente cerca de 1,0 equivalente de ácido clorí-drico com relação à base livre (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida ou (E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida, respectivamente, de-terminada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, por exem-pio titração.

Sais cristalinos de cloridrato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida podem ser obtidos porum processo compreendendo a etapa de cristalização ou recristalização dequalquer forma ou misturas de quaisquer formas de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida comácido clorídrico em uma solução compreendendo solvente orgânico (por e-xemplo um álcool tipo metanol ou etanol, ou uma cetona tipo acetona) oumistura de solventes orgânicos, ou misturas destes com água, ou apenaságua.

Polimorfos podem ser obtidos por vários métodos, como conhe-cido na técnica. Tais métodos incluem, sem serem restritosa,(re)cristalização de solvente, precipitação com não solvente, evaporaçãorápida, evaporação lenta, resfriamento rápido, resfriamento lento e outrosmais.

Os solvatos ou particularmente hidratos dos compostos de acor-do com esta invenção podem ser preparados de uma maneira conhecidapor si só, por exemplo na presença do solvente apropriado. Hidratos podemser obtidos de água ou de misturas de água com solventes orgânicos pola-res (por exemplo álcoois, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, oucetonas, por exemplo acetona).

Adequadamente, as conversões mencionadas nesta invençãopodem ser realizadas analogamente ou similarmente aos métodos que sãofamiliares por si só à pessoa versada na técnica.

A pessoa versada na técnica sabe com base em seu conheci-mento e com base naquelas rotinas de síntese, que são mostradas e descri-tas na descrição desta invenção, como descobrir outras rotinas de síntesepossíveis de acordo com esta invenção. Todas estas outras rotinas de sín-tese possíveis são também parte desta invenção.

A presente invenção também refere-se aos intermediários (inclu-indo seus sais, estereoisômeros e sais dos estereoisômeros), métodos eprocessos, que são descritos aqui e que são úteis na sintetização de com-postos de acordo com esta invenção. Desse modo, a presente invençãotambém refere-se aos processos descritos aqui para preparação de com-postos de acordo com esta invenção, cujos processos compreendem umaou mais etapas de conversão e/ou reação dos intermediários mencionadoscom os parceiros de reação apropriados sob condições como descritas aqui.

Tendo descrito a invenção em detalhes, o escopo da presenteinvenção não é limitado apenas àquelas características ou modalidadesdescritas. Como será evidente para as pessoas versadas na técnica, modifi-cações, analogias, variações, derivações, homologias e adaptações à in-venção descrita podem ser feitas com base no conhecimento da técnica co-nhecida e/ou, particularmente, com base na descrição (por exemplo a des-crição explícita, implícita ou inerente) da presente invenção sem afastar-sedo espírito e escopo desta invenção como definido pelo escopo das reivindi-cações anexas.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção tambémsem restringí-la. Da mesma maneira, outros compostos de acordo com estainvenção, cuja preparação não é explicitamente descrita, podem ser prepa-rados de uma maneira análoga ou de uma maneira familiar por si só à pes-soa versada na técnica empregando-se técnicas de processo costumeiras.

Quaisquer ou todos os compostos de fórmula I, que são men-cionados como produtos finais nos seguintes exemplos, bem como seussais são um objetivo preferido da presente invenção.

Além disso, quaisquer ou todos os sais de compostos de fórmu-Ia I, que são mencionados como produtos finais nos seguintes exemplos,seus hidratos bem como os polimorfos destes sais e hidratos são um objeti-vo preferido da presente invenção.

Em outra adição, quaisquer ou todos os polimorfos dos sais decompostos de fórmula I, que são mencionados como produtos finais nosseguintes exemplos, bem como seus hidratos e misturas destes são um ob-jetivo preferido da presente invenção.

Nos exemplos, EM representa espectro de massa, M íon mole-cular, TSP lonização por Termovaporização, ESI lonização por Eletrovapori-zação, El lonização por Elétron, h horas, min minutos. Outras abreviaçõesusadas aqui têm os significados costumeiros por si só à pessoa versada natécnica.

Exemplos

Produtos finais

1. (E)-N-Hidróxi-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1-H-pirrol-3-il]-acrilamida

0,231 g de ácido (E)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-3il]-acrílico (composto A1) é dissolvido em 8 ml de diclorometano em temperatu-ra ambiente. Em seguida 50 μΙ de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) são adicio-nados, 0,275 g de cloreto de ácido oxálico dissolvido em 2 ml de dichorome-tano é adicionado em gotas e agitado durante 1,5 hora. À solução é adicio-nado 0,439 g de 0-(trimetilsilil)hidroxilamina e agitada durante 15 minutos.Em seguida 20 ml de ácido clorídrico aquoso (1 M de resistência) são adi-cionados e extraídos com acetato de etila. A fase orgânica combinada é se-cada sobre sulfato de sódio. Posteriormente é filtrada e evaporada sob vá-cuo. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gelempregando-se um gradiente de diclorometano e metanol de 98:2 a 6:4 pa-ra produzir 0,050 g do composto do título como um sólido branco.

EM (TSP): 307,0 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1H-RMN (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H); 6,12 (d, J= 15,9 Hz,1H); 6,54 (m, 1H); 7,25 (m, J = 16,1 Hz, 2H); 7,42 (d, J= 8,1 Hz, 2H); 7,79(m, 1H); 7,85 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 8,96 (bs, permutável, 1H); 10,61 (bs, per-mutável, 1H)2. N-Hidróxi-3-(1 -fenilmetanossulfonil-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida0,189 g de (E)-3-(1-fenilmetanossulfonil-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-acrilamida (composto A2) é dissolvido em 50 ml deuma solução de metanol/água (3/2). Em seguida 0,102 g da resina de per-muta de íon acídica amberlyst IR15 é adicionado e a mistura é agitada du-rante 91 horas em temperatura ambiente. A mistura é filtrada. O filtrado éevaporado. O resíduo é cristalizado de metanol para fornecer 0,144 g docomposto do título como cristais brancos.EM (TSP): 307,0 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 5,00 (s, 2H); 6,11 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 6,50 (m, 1H);6,96 (m, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,32 (m, J= 17 Hz, 5H); 8,90 (s, permutável,1H); 10,60 (s, permutável, 1H)

3. (E)-3-[1 -(Bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto 2. Materiais de partida: (E)-3-(1 -(bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (composto A3)(0,150 g), metanol/água 3/2 (50 ml), amberlyst IR15 (0,300 g). Condições dereação: temperatura ambiente, 34 horas.Produção: 0,041 g, cristais cinzas pálidos

EM (ESI): 381,1 (MH+-CH3NO2, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 6,14 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 6,58 (m, 1H); 7,31 (d, J =15,7 Hz, 1H); 7,43 (m, J= 6,9 Hz, 4H); 7,70 (m, J= 6,6 Hz, 3H); 7,91 (d, J =8,0 Hz, 2H); 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 8,92 (s, permutável, 1H); 10,60 (s,permutável, 1H)

4. (E)-3-[1-(4-Dimetilamino-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto 2. Materiais de partida: (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (composto A4) (0,200 g), metanol/água 3/2 (50 ml), amberlystIR15 (0,402 g). Condições de reação: temperatura ambiente, 34 horas.Produção: 0,098 g, cristais vermelhos pálidosEM (ESI): 336,0 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 6,10 (m, J= 16,5 Hz 1H); 6,49 (m, 1H); 6,75 (d, J = 9,2Hz, 2H); 7,24 (m, 2H); 7,64 (m, J1 = 8,6 Hz, J2= 17,7 Hz, 3H); 8,89 (bs, per-mutável, 1H), 10,59 (bs, permutável, 1H)

5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

0,116 g de éster de terc-butila de ácido (2-{(E)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1-H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico (composto A5) é dis-solvido em 20 ml de diclorometano em temperatura ambiente. 2 ml de ácidotrifluoroacético (TFA) são adicionados e a solução é agitada durante 93 ho-ras. O solvente é evaporado até a secura e ao resíduo são adicionados 25ml de água. A fase de água é extraída exaustivamente com acetato de etila.

Posteriormente as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfatode sódio e filtradas. O filtrado é evaporado sob vácuo. Em seguida o resíduoé cristalizado de metanol para fornecer 0,050 g do composto do título comocristais brancos.

EM (ESI): 382,0 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 2,38 (s, 3H); 4.48 (s, permutável, 2H); 6,55 (m, 3H);6,71 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,40 (m, J= 8,1 Hz, 5H); 7,70 (m, 1H); 7,89 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 9,20 (s, permutável, 1H)

6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(1 -fenilmetanossulfonil-1 H-pirrol-3-il)-acrilamida

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto 5 com a exceção de que o produto é puri-ficado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gradi-ente de diclorometano/metanol de 99:1 a 95:5.

Materiais de partida: éster de terc-butila de ácido {2-[(E)-3-[1-(fenilmetanossulfonil-1-H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenil}-carbâmico (compos-to A6) (0,146 g), CH2CI2 (20 ml), TFA (2 ml). Condições de reação: tempera-tura ambiente, 65 horas.

Produção: 0,037 g, cristais brancos

EM (ESI): 382,0 (MH+)

1H-RMN (DMSO-d6): 4,90 (s, 2H); 5,01 (s, permutável, 1H); 6,58 (m, J= 5,7Hz, 3H); 6,74 (m, J= 6,7 Hz, 2H); 6,90 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 7,11 (m, J =5,6, 2H); 7,34 (m, J1 = 5,7 Hz, J2 = 6,7 Hz, 5H); 9,25 (s, permutável, 1 Η)

7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto 5.

Materiais de partida: éster de terc-butila de ácido (2-{(E)-3-[1 -(bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico (composto A7) (0,460mmol), CH2CI2 (50 ml), TFA (5 ml). Condições de reação: temperatura ambi-ente, 18 horas.

Produção: 0,061 g, cristais brancos

EM (ESI): 444,0 (MH+)

1H-RMN (DMSO-d6): 4,90 (bs, permutável, 2H); 6,58 (m, J1 = 51,4 Hz, J2 =7.5 Hz, 3H); 6,71 (m, J1 = 1,4 Hz, J2 = 6,6 Hz, 1H); 6,90 (m, J1 = 1,4 Hz, J2 =6.6 Hz, 1H); 7,40 (m, J1 = 7,5 Hz, J2 = 7,7 Hz, 6H); 7,78 (m, J= 7,7 Hz, 3H);7,95 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 8,08 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 9,23 (s, permutável, 1H)

8. (E)-N-(2-Amino-feηil)-3-[1 -(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto 5 com a exceção de que o produto é puri-ficado por cristalização de acetato de etila.

Materiais de partida: éster de terc-butila de ácido (2-{(E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico(composto A8) (0,141 g), CH2CI2 (10 ml), TFA (1 ml). Condições de reação:

temperatura ambiente, 20 horas.

Produção: 0,109 g, cristais vermelhos pálidos

EM (ESI): 411,0 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 3,00 (s, 6H); 3,97 (s, permutável, 2H); 6,79 (m, J= 15,4Hz, 2H); 6,79 (d, J= 9,2 Hz, 2H); 7,04 (m, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,7 Hz, J3= 15,5Hz, 3H); 7,40 (m, J1 = 15,6 Hz, J2 = 8,6 Hz, 3H) 7,70 (m, J1 = 2,9 Hz, J2 = 9,2Hz, 3H) 9,74 (s, permutável, 1H)

81 mg de (E)-3-(1-[4-(([2-(1H-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-acrilamida (compos-to A9) são dissolvidos em 5 ml de metanol. Após adição de 15 ml de ácidoclorídrico a 0,1 N, a mistura é agitada durante 21 horas. Em seguida a mistu-ra de reação é evaporada. O resíduo é lavado com acetato de etila e secadosob vácuo a -50°C.

Produção: 55 mg, sólido amarelo pálido

Procedimento a:

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto 9.

Material de partida: (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (composto A10)

Procedimento b:

De acordo com o procedimento preferido, o composto do títulopode ser obtido como segue:

704 mg do composto, que é obtido de acordo com o procedi-mento a descrito no Exemplo 10, são suspensos em 1,8 mL de isopropanole 1,8 mL de água. A suspensão é aquecida ao refluxo até o resíduo ser dis-solvido. 1,9 mL de solução de hidróxido de sódio aquosa (1 mol/l) são adi-cionados e a solução é resfriada para 5°C. Os cristais são filtrados por suc-ção e o resíduo é secado por vácuo. Cristais não totalmente brancos (601mg) de (E)-3-[1 -(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida são obtidos.

1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO): δ = 2,13 (s, 6 H, 2 CH3), 3,46 (s, 2 H, CH2),6,15 (d, 1 H, J = 16,1 Hz, CH=CH), 6,57 (bs, 1 H, Ar-H), 7,29 (d, 1 H1J =16,1 Hz, CH=CH), 7,37 (m, 1 H, Ar-H), 7,56 (d, 2 H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,69(s, 1 H, Ar-H), 7,93 (d, 2 H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 8,93 (bs, 1 H, permutável-H),10,58 (bs, 1 H, permutável-H)

11. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamidaPartindo do composto A11, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9. O produtobruto é puro o suficiente para teste biológico.MH+= 413,0

12. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-{[(1 H-indol-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

Partindo do composto A12, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9. O produtobruto é puro o suficiente para teste biológico.MH+= 449,0

13. (E)-3-{1 -[4-(Benzilamino-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-hidróxi-acrilamida

Partindo do composto A13, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9.MH+= 412,1

Partindo do composto A14, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9.20 MH+= 378,1

15. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-{[(1 H-indol-5-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

Partindo do composto A15, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9.MH" = 449,1

16. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

Partindo do composto A16, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9. MH+= 413,1

17. (E)-3-[1 -(4-Aminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamidaPartindo do composto B6, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9. O produtobruto é purificado por lavagem com metanol. Um sólido é obtido em 69% deprodução.

Ponto de fusão: 227,0-228,6°C

18. (E)-N-Hidróxi-3-[1 -(4-piridin-4-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

Partindo do composto A17, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9. A mistura dereação é parcialmente evaporada e a suspensão resultante é filtrada. O pro-duto é isolado como sólido incolor.

Ponto de fusão: 219,3-221,4°C

Partindo do composto A18, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9.

Ponto de fusão: 203,8-211,9°C

Partindo do composto A19, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 21.

Ponto de fusão: 244,2-246,5°C

O composto é preparado por tratamento de éster de terc-butilade ácido (2-{(E)-3-[1-(4-piridin-3-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico (composto A20) em dioxano com HCI. Após areação ser finalizada, o produto precipitou-se da mistura de reação.

Ponto de fusão: 199,7-202,3°C

22. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida

Partindo do composto A21, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 21.Ponto de fusão: 232,3-240,9 0C

23. (E)-3-[1 -(Bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida

Partindo do composto A22, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9.

Ponto de fusão: 114-159,4°C. Sínter a 83°C.

Partindo do composto A23, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9. O produtocristaliza-se da mistura de reação.

Ponto de fusão: 181,3-182°C

Partindo do composto A24, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9. O produtobruto é purificado por lavagem com diclorometano.Ponto de fusão: 160,7-166,6°C

Partindo do composto A25, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 21. O produto épurificado por lavagem do produto bruto com acetato de etila.Ponto de fusão: 171,3-174,7°C

Partindo do composto A26, o método que pode ser usado para apreparação é análogo ao método descrito para o composto 9. O compostodo título é isolado por métodos de secagem por congelamento.

Ponto de fusão: 168-170°C

28. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[4-({(2-hidróxi-etil)-[2-(1 H-indol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamidaPartindo do composto A 27, o método que pode ser usado paraa preparação é análogo ao método descrito para o composto 9. A mistura dereação é evaporada e o composto do título é isolado como um óleo.MH+= 509,1

Partindo do composto D6, os seguintes compostos podem serpreparados por meio de rotinas de síntese que são análogas às rotinas desíntese que resultam nos Exemplos 18 a 22.

30. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[1 -(3-piridin-4-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida

32. (E)-N-Hidróxi-3-{1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida

33. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrilamida

Sais de (E)-N-hidróxi-3-[1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido clorídrico:

(E)-N-Hidróxi-3-[1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida; composto com cerca de 0,3 equivalente de ácido clorídrico comrelação à base livre:

200 mg do composto, que é obtido de acordo com o procedi-mento descrito no Exemplo 24, são suspensas em 7 mL de HCI a 1 N. 3 go-tas de metanol são adicionadas. A suspensão é aquecida para 80 0C e agi-tada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. Posteriormente a suspen-são é resfriada em um banho de gelo. O sólido é filtrado, lavado com 20 mLde água e secado durante a noite sob vácuo elevado. Cristais amarelos (200mg) são obtidos com um ponto de fusão de 172-175 °C. O composto con-tém 0,30 eq de HCI/mol e 5,0% peso de água.

Sal de (E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido clorídrico1000 mg de (E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrilamida são suspensas em 10 ml_ de ácido clorídrico emisopropanol (5 mol/l). A suspensão é agitada durante 2 horas em temperatu-ra ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo é suspenso em 10 mL deisopropanol. Após agitação durante 24 horas, os cristais são filtrados e se-cados em vácuo. Cristais beges (730 mg) são obtidos. O composto contém0,91 eq de ácido clorídrico/mol.

1H-RMN (200 MHz1 d6-DMSO): δ = 6,19 (d, 1 H, J = 15,8 Hz,CH=CH), 6,61 (bs, 1 H, Ar-H), 7,25 - 7,47 (m, 3 H, CH=CH, 2 Ar-H), 7,72 (bs,1 H, Ar-H), 7,86 - 8,00 (m, 3 H, 3 Ar-H), 8,08 (d, 1 H, J = 8,1 Hz, Ar-H), 8,58(d, 1 H, J = 4,6 Hz, Ar-H)

Sais de (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida com ácido clorídrico:

Forma A polimorfa de um sal de cloridrato de (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida:

a.) Forma A polimorfa com cerca de 1,0 equivalente de ácidoclorídrico com relação à base livre:

200 mg do composto, que é obtido de acordo com o procedi-mento a descrito no Exemplo 10, são dissolvidas em ácido clorídrico aquoso(30 ml, 1M) com uma gota de metanol por aquecimento. Então ele é resfria-do rapidamente por meio de um banho de gelo. Durante um procedimentode resfriamento cristais cor de rosa pálidos são formados. O produto é filtra-do e secado sob vácuo.

Ponto de fusão: 215-219°C.

Conteúdo de HCI: 0,95 HCI/mol

Produção: 99 mg (cristais cor de rosa pálidos, forma de cubo)Padrão de difração de pó de raio X: picos característicos deste compostosão substancialmente resumidos na Tabela A e substancialmente mostradosna Fig. Aa fornecida posteriormente neste pedido.

Alternativamente:

b.) Forma A polimorfa com cerca de 0,9 equivalente de ácidoclorídrico com relação à base livre:200 mg do composto, que é obtido de acordo com o procedi-mento a descrito no Exemplo 10, são dissolvidas em ácido clorídrico aquoso(30ml, 1M) com uma gota de etanol por aquecimento. Então é adicionadolentamente éter de isopropila (15 ml). São formadas duas fases. Esta mistu-ra é evaporada a 40°C. Durante um processo de evaporação são formadoslentamente cristais. Então a evaporação é interrompida e a mistura é resfri-ada para a temperatura ambiente. O produto é filtrado e secado sob vácuo.

Ponto de fusão: 216-217°C; Conteúdo de HCI: 0,85 HCI/mol;Contém aproximadamente 4,4 % peso de água;

Produção: 139 mg (cristais amarelos pálidos, forma plana);Padrão de difração de pó de raio X: picos característicos destecomposto são substancialmente resumidos na Tabela A e substancialmentemostrados na Fig. Ab fornecida posteriormente neste pedido;

Calorimetria de Varredura Diferencial: propriedades termoanalí-ticas deste composto são substancialmente resumidas na Tabela C forneci-da posteriormente neste pedido.

Forma B polimorfa de um sal de cloridrato de (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida:

a.) Forma B polimorfa com cerca de 1,0 equivalente de ácidoclorídrico com relação à base livre:

200 mg do composto, que é obtido de acordo com o procedi-mento a descrito no Exemplo 10, são dissolvidas em ácido clorídrico aquoso(30 ml, 1M) com uma gota de metanol por aquecimento. Durante o resfria-mento durante a noite para a temperatura ambiente cristais cor de rosa páli-dos são formados. Os cristais são filtrados e secados sob vácuo. Ponto defusão: 224-226°C; Conteúdo de HCI: 0,96 HCI/mol;

Produção: 137 mg (cristais cor de rosa pálidos, forma em fenda);Padrão de difração de pó de raio X: picos característicos destecomposto são substancialmente resumidos na Tabela B e mostrados na Fig.B fornecida posteriormente neste pedido;

Calorimetria de Varredura Diferencial: propriedades termoanalí-ticas deste composto são substancialmente resumidas na Tabela D forneci-da posteriormente neste pedido.

Outras formas de sais de (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida com ácido clorídrico:

Sal de (E)-3-[1 -(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida com cerca de 1,0 equivalente de ácido clorídricocom relação à base livre:

200 mg do composto, que é obtido de acordo com o procedi-mento a descrito no Exemplo 10, são dissolvidas em ácido clorídrico (20 ml,1N), acetona (5 ml) e metanol (1 ml) por aquecimento. Após resfriamentodurante a noite a solução foi evaporada. Durante a evaporação os cristaissão formados e o processo de evaporação é interrompido. A mistura é res-friada durante a noite para a temperatura ambiente e os cristais resultantessão coletados por sucção e secados em vácuo. Ponto de fusão: 217-220°C.

Conteúdo de HCI: 1,02 HCI/mol; Contém 0,82 % peso de água;

Produção: 131 mg (sólidos brancos acinzentados pálidos).

Sal de (E)-3-[1 -(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida com cerca de 0,3 equivalente de ácido clorídricocom relação à base livre:

2,04 g do composto, que é obtido de acordo com o procedimen-to a descrito no Exemplo 10, são dissolvidos em ácido clorídrico (1M) e me-tanol (11, relação 1:1). Em seguida a solução é neutralizada com solução dehidróxido de sódio (10 N). Esta solução é liofilizada. O sólido resultante ésuspenso extensivamente em aproximadamente 100 mL de água. Os cris-tais são coletados por sucção e secados em vácuo.

Ponto de fusão: 217-219°C.Conteúdo de HCI: 0,33 HCI/mol; Contém 3,9 % peso de água;Produção: 534 mg (sólido branco).

Sal de (E)-3-[1 -(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida com cerca de 0,7 equivalente de ácido clorídricocom relação à base livre:

200 mg do composto, que é obtido de acordo com o procedi-mento a descrito no Exemplo 10, são dissolvidas em ácido clorídrico (30 ml,1Ν) e uma gota de etanol por aquecimento. Durante o resfriamento para atemperatura ambiente durante a noite os cristais são obtidos. Os cristais sãocoletados e secados sob vácuo.

Ponto de fusão: 219-221 °C; Conteúdo de HCI: 0,74 HCI/mol;

Produção: 110 mg (cristais cor de rosa pálidos).

A menos que de outra maneira observado, os pontos de fusãoanteriormente mencionados são determinados por aquecimento dos produ-tos sólidos em pequenos vasos de vidro sob inspeção visual. A taxa de a-quecimento é entre 0,5 e 10°C/min em um aparato de ponto de fusão Büchi B-540.

Materiais de partida

A1 (E)-3-[1 -(Tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3il]-acrílico acid

1,60 g de éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-3il]-acrílico (composto C1) são dissolvidos em 70 mL dediclorometano em temperatura ambiente. Em seguida 7 mL de ácido trifluo-roacético (TFA) são adicionados e agitados durante 4 horas. O solvente éevaporado até a secura e ao resíduo são adicionados 30 mL de água. A fa-se de água é extraída exaustivamente com acetato de etila. Em seguida afase orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O filtrado é evaporado e se-cado sob vácuo para fornecer 0,951 g do composto do título como um sólidocinza pálido.

EM (TSP): 290,0 (M-H+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H); 6,20 (d, J= 15,9 Hz, 1H); 6,74 (m, J = 3,1Hz1 1H); 7,41 (m, J1 = 3,1 Hz1 J2= 8,2 Hz, J3= 16,1 Hz, 4H); 7,78 (m, 1H),7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 11,80 (bs, permutável, 1H)

A2 (E)-3-(1 -FenilmetanossuIfoniM H-pirrol-3-il)-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-acrilamida

0,295 g de ácido (E)-3-(1-fenilmetansulfonil-1H-pirrol-3-il)-acrílico(composto B1), 0,152 g de hidrato de N-hidroxibenzotriazol (HOBt H2O) e561 μΙ de trietilamina são dissolvidos em 20 mL de N,N-dimetilformamida(DMF) em temperatura ambiente. Posteriormente é adicionado 0,601 g decloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC HCI) e agita-do durante 1 hora em temperatura ambiente. Em seguida é adicionado0,152 g de 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina e agitado durante 2 ho-ras. O DMF é evaporado sob vácuo elevado. Água é adicionada e a misturafoi extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato desódio. Em seguida é filtrada e evaporada sob vácuo. O produto bruto é puri-ficado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gradi-ente de diclorometano/metanol de 99:1 a 98:2 para fornecer 0,189 g docomposto do título como um sólido cinza pálido.

EM (ESI): 390,9 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,60 (m, 6H); 3,51 (m, 1H); 3,91 (m, 1H);

4,89 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 6,18 (d, J = 15,3 Hz1 1H); 6,50 (s, 1H); 6,96 (m, J=5,2 Hz, 1H); 7,10 (m, J1 = 7,3 Hz, J2 = 7,9 Hz1 2H); 7,30 (m, J1 = 5,1 Hz, J2 =7,3 Hz, J3= 8,1 Hz, J4= 8,1 Hz, J5= 15,2 Hz1 5H); 10,60 (s, permutável, 1H);11,08 (bs, permutável, 1H)

A3 (E)-3-(1 -(Bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto A2 com a exceção de que o produto é pu-rificado por cristalização de água e metanol.

Materiais de partida: ácido (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico(composto B2) (0,300 g), HOBt H2O (0,130 g), trietilamina (668 μΙ), DMF (20ml), EDC HCI (0,508 g), 0-(tetraidro-2H-piran-il)hidroxilamina (0,089 g).

Condições de reação: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente,18 horas.

Produção: 0,345 g, sólido cinza pálido

EM (ESI): 452,8 (MH+); 369,0 (MH+ -C5H9O1 100%)1H-RMN (DMSO-d6): 1,61 (m, 6); 3,50 (m, 1H); 3,92 (m, 1H);4,87 (m, 1H); 6,21 (d, J= 14,7 Hz, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,48 (m, J = 6,9 Hz,5H); 7,72 (m, J1 =7,0 Hz, J2= 14,7 Hz, 3H); 7,98 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 8,06 (d,J= 8,6 Hz, 2H); 11,06 (bs, permutável, 1H)

A4 (E)-3-[1 -(4-Dimetilamino-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamidaO método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto A2 com a exceção de que o produto é pu-rificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gra-diente de diclorometano e metanol de 99:1 a 98:2.

Materiais de partida: ácido (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrílico (composto B3) (0,150 g), HOBt H2O(0,072 g), trietilamina (259 μΙ), DMF (10 ml), EDC HCI (0,269 g), 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0,049 g). Condições de reação: temperaturaambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 17 horas.

Produção: 0,187 g, sólido vermelho pálidoEM (ESI): 419,2 (MH+); 336,0 (MH+ -C5H9O1 100%)1H-RMN (DMSO-d6): 1,61 (m, 6); ); 3,02 (s, 6H); 3,50 (m, 1H);3,92 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 6,19 (m, 1H); 6,50 (m, 1H); 6,75 (m, J = 9,2 Hz,2H); 7,31 (m, 2H); 7,64 (m, J= 9,2 Hz, 3H); 11,01 (bs, permutável, 1H)A5 éster de terc-butila de ácido (2-{(E)-3-[1-(Tolueno-4-sulfonil)-1-H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto A2 com a exceção de que o produto é pu-rificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gra-diente de diclorometano e metanol de 99:1 a 98:1.

Materiais de partida: ácido (E)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-3il]-acrílico (composto A1) (0,400 g), HOBt H2O (0,285 g), trietilamina (652μΙ), DMF (25 ml), EDC HCI (0,698 g), N-BOC-1,2,-fenilenodiamina (0,286 g).Condições de reação: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente,2 horas.

Produção: 0,609 g, sólido cinza pálidoEM (ESI): 481,7 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,40 (m, 9H); 2,39 (s, 3H); 6,61 (m, J1 =1,7 Hz, J2 = 2,2 Hz, J3 = 5,0 Hz, 2H); 7,09 (m, J1 = 1,8 Hz, J2 = 2,3 Hz, 2H);7,37 (m, J1 = 2,0 Hz, J2 = 5,0 Hz, J3 = 8,0 Hz, 4H); 7,64 (m, 1H); 7,88 (d, J =8,4 Hz, 2H); 8,41 (s, permutável, 1H); 9,57 (s, permutável, 1H)A6 éster de terc-butila de ácido {2-[(E)-3-[1-(Fenilmetanossulfonil-1-H-pirrol-3-il)-alanoilamino]-fenil}-carbâmico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto A2 com a exceção de que o produto é pu-rificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gra-5 diente de diclorometano e metanol de 99:1 a 95:5.

Materiais de partida: ácido (E)-3-(1-fenilmetanossulfonil-1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto B1) (0,180 g), HOBt H2O (0,090 g), trietilamina(295 μΙ), DMF (10 ml), EDC HCI (0,315 g), N-BOC-1,2,-fenilenodiamina(0,081,g). Condições de reação: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura10 ambiente, 17 horas.

Produção: 0,218 g, sólido cinza pálido

EM (ESI): 504,0 (MNa+, 100%); 481,8 (MH+)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,42 (m, 9H); 5,04 (s,2H); 6,56 (m, J1 = 2,2Hz, J2 = 10,2 Hz, 2H); 7,14 (m, J1 = 2,2 Hz, J2 = 5,5 Hz, J3 = 10,1 Hz, 4H);15 7,36 (m, J1 = 5,5 Hz, J2 = 7,2 Hz, 4H); 7,52 (m, J1 = 2,2 Hz, J2 = 7,2 Hz, 2H);8,49 (s, permutável, 1H); 9,67 (s, permutável, 1H)

A7 éster de terc-butila de ácido (2-{(E)-3-[1-(Bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico

O método usado para preparação deste composto é análogo ao20 método descrito para o composto A2 com a exceção de que o produto é pu-rificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gra-diente de tolueno/acetato de etila de 99:1 a 9:1.

Materiais de partida: ácido (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto B2) (0,300 g), HOBt H2O (0,130 g), trietilamina (668μΙ),25 DMF (20 ml), EDC HCI (0,508 g), N-BOC-1,2,-fenilenodiamina (0,176 g).Condições de reação: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente,17 horas.

Produção: 0,285 g, sólido cinza pálido

EM (ESI): 543,8 (MH+); 487,9 (MH+ -C4H8); 336,1 (MH+ -30 C11H14N2O2, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,47 (m, 9H); 6,50 (m, J= 5,4 Hz, 1H); 6,64(m, J= 7,7 Hz, 2H); 7,10 (m, J1 = 5,4 Hz, J2 = 7,7 Hz, 3H); 7,51 (m, J1 = J2 =J3 = 3,6 Hz1 5H); 7,73 (m, 2H); 7,81 (m, 1H); 7,96 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 8,08(d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,41 (s, permutável, 1H); 8,59 (s, permutável, 1H)A8 éster de terc-butila de ácido (2-{(E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto A2 com a exceção de que o produto é pu-rificado por cristalização de acetato de etila.

Materiais de partida: ácido (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto B3) (0,150 g), HOBt H2O(0,072 g), trietilamina (259 μΙ), DMF (10 ml), EDC HCI (0,269 g), N-BOC-1,2-fenilenodiamina (0,049 g). Condições de reação: temperatura ambiente, 1hora; temperatura ambiente, 21 horas.

Produção: 0,142 g, sólido vermelho pálido

EM (ESI): 510,9 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,42 (m, 9H); 3,00 (s, 6H); 6,51 (m, 2H)6,79 (d, J= 9,2 Hz, 2H); 7,09 (m, J= 5,5 Hz, 2H); 7,36 (m, 2H); 7,50 (m, J =5,5 Hz, 2H); 7,70 (m, J= 9,2 Hz, 2H); 8,41 (s, permutável, 1H); 9,55 (s, per-mutável, 1H)

A9 (E)-3-(1 -[4-(([2-(1 H-lndol-2-il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-acrilamida

825 mg de ácido (E)-3-(1-[4-(([2-(1H-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto B4), 165 mg deHOBt H2O e 1,24 mL de trietilamina são dissolvidos em 70 mL de DMF emtemperatura ambiente. Posteriormente são adicionadas 726 mg de EDC HCIe agitadas durante 1 hora. Em seguida 140 mg de 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina são adicionadas e agitadas durante 18 horas. O DMF é evapo-rado sob vácuo elevado. Em seguida água é adicionada ao resíduo e extraí-da com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio eevaporada sob vácuo. Em seguida a mistura é evaporada e o produto brutoé purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se umgradiente de diclorometano e metanol 98:2 - 9:1.

Produção: 289 mg, sólido vermelho pálidoΑ10 (Ε)-3-[1 -(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3il]-N-tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

O método usado para preparação do composto do título é aná-logo ao método descrito para o composto A9.

Materiais de partida: ácido (E)-3-[1-(4-Dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-il]-acrílico (composto B5) (1,78 g), HOBt H2O(366 mg), trietilamina (2,1 ml), DMF (80 ml), EDC HCI (1,54 g), 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (306 mg). Condição de reação: temperatura am-biente, 1 hora; temperatura ambiente, 48 horas.

Produção: 835 mg, sólido amarelo pálido

A11 (E)-3-[1 -(4-{[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

A mistura de composto B6, triacetoxiboroidreto de sódio, meta-nol e 3-piridinacarboxaldeído é agitada em temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação é evaporada e dividida entre diclorometano e á-gua. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel. Um óleo quase incolor é obtido.

Partindo do composto B6 e do aldeído apropriado, os seguintescompostos A12 a A16 podem ser obtidos de acordo com o composto A11.

A12 (E)-3-[1 -(4-{[(1 H-lndol-3-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

A13 (E)-3-{1 -[4-(Benzilamino-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

A14 (E)-3-{1 -[4-(lsobutilamino-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

A15 (E)-3-[1 -(4-{[(1 H-lndol-5-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

A16 (E)-3-[1 -(4-{[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

A17 (E)-3-[1-(4-Piridin-4-ilfenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-acrilamida

Partindo do composto B7 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A2.

A18 (E)-3-{1 -[4-(1 H-Pirazol-4-il)-fenilsulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetraidropiran-2-ilóxi)-acrilamida

Partindo do composto B8 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A2.

A19 éster de terc-butila de ácido [2-((E)-3-{1-[4-Piridin-4-il-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico

Partindo do composto Bl o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A5.

A20 éster de terc-butila de ácido [2-((E)-3-{1-[4-Piridin-3-il-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico

Partindo do composto B9 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A5.

A21 Éster de terc-butila de ácido [2-((E)-3-{1-[4-(1H-Pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbâmico

Partindo do composto B8 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A5.

A22 (E)-3-(1 -(Bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

Partindo do composto B10 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A2.

A23 (E)-3-(1 -(5-Piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

Partindo do composto B11 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A2.

A24 (E)-3-(1 -(4-Pirazol-1 -il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

Partindo do composto B12 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A2.

A25 Éster de terc-butila de ácido (2-{(E)-3-[1-(5-Piridin-2-il-tiofeno-2-il-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-alanoilamino}-fenil)-carbâmico

Partindo do composto B11 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A5.

A26 (E)-3-{1 -[4-(Morfolin-4-il-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3il}-N-tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

Partindo do composto B13 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A2.

A27 (E)-3-{1 -[4-({[2-hidróxi-etil]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

(E)-3-{1 -[4-({[2-( terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1H^irról-3Hl}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (composto B 14) (120 mg, 0,169 mmol) é dissolvido em THF (20ml). Em seguida é adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (203 μΙ, 0,203, 1Mem THF) e trietilamina (47 μΙ, 0,338 mmol) e a mistura é agitada durante 17horas. Após adição de água (50 ml) e extração com acetato de etila, a faseorgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por uma cromatografia instantânea de sílica-gel empre-gando-se eluente de diclorometano-metanol.

B1 ácido (E)-3-(1 -fenilmetanossulfonil-1 H-pirrol-3-il)-acrílico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto A1 com a exceção de que o produto é iso-lado por cristalização da mistura de acetona (29,7 g), água (10,8 g) e HCI(C(hci)=1 mol/l, 5,3 g).

Materiais de partida: éster de terc-butila de ácido (E)-3-(1-fenilmetanossulfonil-1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto C2) (1,45g), CH2CI2 (80ml), TFA (8 ml). Condições de reação: temperatura ambiente, 2 horas.

Produção: 0,660 g, cristais cinzas pálidos

EM (TSP): 289,9 (M-H+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 5,00 (s, 2H); 6,21 (d, J= 15,9 Hz, 1H); 6,72(m, J1 =1,9 Hz, J2= 3,4 Hz, 1H); 7,01 (m, J= 5,3, 1H); 7,10 (m, J= 1,6 Hz,2H); 7,31 (m, 7,41 (m, J1 = 1,6 Hz, J2= 1,9 Hz, J3= 3,4 Hz, J4= 5,3 Hz, J5 =16,1 Hz, 4H)

B2 ácido (E)-3-[1 -(bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto A1.

Materiais de partida: éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto C3) (1,05 g), CH2CI2 (100ml), TFA (10 ml). Condições de reação: temperatura ambiente, 21 horas.

Produção: 0,710 g, sólido amarelo pálido

EM (ESI): 728,7 (2MNa+, 100%); 354,1 (MH+)1H-RMN (DMSO-d6): 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,81 (m, J1= 1,2Hz, J2 = 1,8 Hz, J3 = 3,0 Hz, 1H); 7,49 (m, J1 = 3 Hz, J2= 7,7 Hz, J0 = 16,0Hz, 5H); 7,75 (m, J1 =1,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, J3 = 7,7 Hz, 2H); 7,85 (s, 1H); 7,95(d, J= 8,6 Hz, 2H); 8,09 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 12,17 (bs, permutável, 1H)

B3 ácido (E)-3-[1-(4-Dimetilamino-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrílico

Materiais de partida: éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzensulfonil)-1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto C4) (0,801 g),CH2CI2 (100 ml), TFA (10 ml). Condições de reação: temperatura ambiente,16 horas.

Produção: 0,550 g, sólido vermelho pálido

EM (ESI): 662,7 (2MNa+, 100%); 321,0 (MH+)

1H-RMN (DMSO-d6): 2,98 (s, 6H); 6,16 (d, J= 15,8 Hz, 1H); 6,68(m, J = 3,2 Hz, 1H); 6,75 (m, J= 9,2 Hz, 2H); 7,29 (m, J= 2,9 Hz, 1H); 7,43(d, J= 15,9 Hz, 1H); 7,70 (m, J= 9,1 Hz, 3H); 12,11 (bs, permutável, 1H)B4 ácido (E)-3-(1-[4-(([2-(1 H-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il)-acrílico

1,01 g de éster de terc-butila de ácido (E)-3-(1-[4-(([2-(1 H-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il)-acrílico (composto C5)são dissolvidos em 100 mL de diclorometano e agitados durante 5 minutos.

São adicionados 10 mL de TFA e a mistura agitada durante 19 horas. A so-lução é evaporada sob vácuo. Em seguida é adicionado tolueno ao resíduo(pequena quantidade para purificar o sal de TFA) e evaporado sob vácuo.

Produção: 1,32 g, sólido marrom pálidoΒ5 ácido (E)-3-[1 -(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-il]-acrílico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto B4.

Materiais de partida: éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-il]-acrílico (composto C6) (2,13g), TFA (10 ml); 24 horas.

Produção: 3,21 g (com sal de 3 TFA), sólido marrom pálidoB6 (E)-3-[1 -(4-Aminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

À mistura de 1g do composto C7 e 50 ml_ de etanol é adiciona-do 0,57 mL de hidrato de hidrazina (80%). A mistura é refluxada durante 2,5horas. Posteriormente, a mistura de reação é resfriada para a temperaturaambiente e a suspensão branca resultante é filtrada. O produto no filtrado épurificado por cromatografia instantânea de sílica-gel.

B7 ácido (E)-3-[1 -(4-piridin-4-ilfenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico

Partindo do composto C8 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A1.

B8 ácido (E)-3-{1-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenilsulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrílico

Partindo do composto C9 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A1.

B9 (E)-3-[1 -(4-Piridin-3-ilfenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico acid

Partindo do composto C10 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A1.

B10 ácido (E)-3-(1 -(Bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrílico

Partindo do composto C11 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A1.

B11 ácido (E)-3-(1 -(5-Piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrílico

Partindo do composto C12 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A1.

B12 ácido (E)-3-(1 -(4-Pirazol-1 -il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il)-acrílicoPartindo do composto C13 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A1.

B13 ácido (E)-3-{1 -[4-(morfolin-4-il-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3il}-acrílico

Partindo do composto C14 o composto do título pode ser obtidode acordo com o composto A1.

B14 (E)-3-{1 -[4-({[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida

Ácido (E)-3-{1 -[4-({[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrílico (com-posto C15) (1,15 g, 1,16 mmol), HOBt H2O (171 mg, 1,16 mmol) e trietilami-na (2 ml) são dissolvidos em DMF (100 ml) em temperatura ambiente. Apósadição de EDC HCI (786 mg, 3,48 mmols) a mistura é agitada durante 1,5hora. Em seguida é adicionado 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (136mg, 1,16 mmol) e agitado durante 17 horas. Após evaporação e adição de200 ml de água, a mistura é extraída com acetato de etila. A fase orgânica ésecada sobre sulfato de sódio. Em seguida ela é filtrada e evaporada. Oproduto bruto é purificado por uma cromatografia instantânea de sílica-gelempregando-se eluente diclorometano-metanol.

C1 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-3il]-acrílico

0,230 g de hidreto de sódio (60%) é suspenso em 6 mL de te-traidrofurano sob nitrogênio a -30°C. 1,01 g de éster de terc-butila de ácido(E)-3-(1 H-pirrol-3-il)acrílico (composto D1) é adicionado à suspensão e a-quecido lentamente para a temperatura ambiente e agitado durante 30 mi-nutos. Posteriormente é resfriado outra vez para -30°C e 1,19 g de p-toluenossulfonilcloreto é adicionado e agitado durante 2,5 horas. A suspen-são é aquecida lentamente em temperatura ambiente e 40 mL de soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada são adicionados. A mistura é extraídacom acetato de etila. A fase orgânica combinada é secada sobre sulfato desódio (Na2SO4). Posteriormente é filtrada e evaporada sob vácuo. O produtobruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gradiente de hexano-acetato de etila de 9:1 a 1:1 para fornecer 1,60 gdo composto do título como um sólido amarelo pálido.

EM (ESI): 347,6 (MH+); 291,9 (MH+ -C4H9, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,43 (s, 9H); 2,37 (s, 3H); 6,21 (d, J = 15,9Hz, 1H); 6,74 (m, J = 3,1 Hz, 1H); 7,40 (m, J1 = 15,9 Hz, J2= 12,7 Hz, J3 =3,2 Hz, 4H); 7,82 (m, J= 12,6 Hz, 3H)

C2 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-(1-fenilmetansulfonil-1H-pirrol-3-il)-acrílico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto C1 com a exceção de que o produto é pu-rificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se gradientede hexano/acetato de etila de 8:1 a 5:1.

Materiais de partida: hidreto de sódio 60% (0,240 g), éster deterc-butila de ácido (E)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto D1 ) (1,01 g), a-toluenossulfonilcloreto (1,19 g). Condições de reação: -30°C, 30 min; -30°C,2,5 horas.

Produção: 1,45 g, sólido amarelo pálido

EM (TSP): 346,3 (M-H+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,47 (s, 9H); 5,00 (s, 2H); 6,21 (d, J= 15,8Hz, 1H); 6,72 (m, J1 =1,8 Hz1 J2 = 3,3 Hz, 1H); 6,98 (m, J = 5,3, 1H); 7,09 (m,J1 = 2,1 Hz, J2= 7,8 Hz, 2H); 7,31 (m, J1 = 1,9 Hz, J2= 3,5 Hz, J3= 5,4 Hz, J4= 7,7 Hz, J5= 15,7 Hz, 5H)

C3 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto C1 com a exceção de que o produto é pu-rificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gra-diente de éter de petróleo/dietiléter de 7:1 a 1:1.

Materiais de partida: 60% de hidreto de sódio (0,207 g), éster deterc-butila de ácido (E)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto D1) (0,531 g), 4-bifenilsulfonilcloreto (0,834 g). Condições de reação: -30°C, 10 min; -30°C,30 minutos.

Produção: 1,05 g, sólido amarelo pálido

EM (ESI): 354,0 (MH+-C4H9, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,45 (s, 9H); 6,26 (d, J= 15,9 Hz, 1H); 6,80(m, J = 1,7 Hz, 1H); 7,47 (m, J = 15,7 Hz, 5H); 7,72 (m, J = 1,8 Hz, 2H); 7,87(m, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H)

C4 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzensulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico

Materiais de partida: 60% de hidreto de sódio (0,031 g), éster deterc-butila de ácido (E)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto D1) (0,100 g),cloreto de 4-dimetilamino-benzenossulfonila (0,145 g). Condições de reação:-30°C, 45 minutos; -30°C, 2,5 horas.

Produção: 0,160 g, sólido vermelho pálido

EM (ESI): 376,8 (MH+); 321,0 (MH+ -C4H9, 100%)1H-RMN (DMSO-d6): 1,42 (s, 9H); 3,00 (s, 6H); 6,19 (d, J = 15,8Hz, 1H); 6,72 (m, J = 9,2 Hz, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,37 (d, J= 15,8 Hz, 1H);7,69 (m, J= 9,1 Hz, 3H)

C5 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-(1-[4-(([2-(1H-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il)-acrílico

1,50 g de éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-bromometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico (composto D2) é dissolvido em 70ml_ de etanol em temperatura ambiente. Após adição de 0,486 mL de trieti-Iamina e 696 mg de omega-metiltriptamina, ele é agitado durante 21 horas.

Em seguida a solução é evaporada sob vácuo. O produto bruto é purificadopor cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gradiente dehexano e acetato de etila de 5:1 - 2:1.

Produção: 1,08 g, sólido amarelo pálido

C6 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-il]-acrílico

O método usado para preparação deste composto é análogo aométodo descrito para o composto C5 com a exceção de que o produto foicristalizado em etanol.

Materiais de partida: éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-

Bromometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico (composto D2) (3,94g),etanol (150 ml), dimetilamina (1,89 g)

Produção: 2,19 g, sólido amarelo pálidoC7 Ácido (E)-3-{1-[4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrílico

Partindo do composto D3 o método que pode ser usado paraesta preparação é análogo ao método descrito para o composto B4. O com-posto do título é purificado por lavagem com tolueno.

Partindo de éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico (composto D4) e do derivado de áci-do borônico apropriado os seguintes compostos C8 e C9 podem ser obtidosde acordo com o composto C10.

C8 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-Piridin-4-ilfenilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílicoC9 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-{1-[4-(1H-Pirazol-4-il)-fenilsulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrílico

C10 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-Piridin-3-ilfenilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico

0,18 g de éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-bromo-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico (composto D4) e 62 mg de ácido 3-piridilborônico são dissolvidos em 10 mL de DME. Uma quantidade catalíticade cloreto de bis-(trifenilfosfin-paládio (II) e 0,6 mL de uma solução aquosade carbonato de sódio são adicionados e a mistura é aquecida para a tem-peratura de refluxo durante a noite. O composto do título é isolado por meiode cromatografia.

C11 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(Bifenil-3-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílicoPartindo de éster de terc-butila de ácido (E)-3-(1 H-pirrol-3-il)-acrílico (composto D1) e 3-bifenilsulfonilcloreto conhecido na técnica o com-posto do título pode ser obtido analogamente ou similarmente como descritopara o composto C1.

C12 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(5-Piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico

Partindo de éster de terc-butila de ácido (E)-3-(1 H-pirrol-3-il)-acrílico (composto D1) e 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonilcloreto conhecido natécnica o composto do título pode ser obtido analogamente ou similarmentecomo descrito para o composto C1.

C13 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-Pirazol-1-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico

Partindo de éster de terc-butila de ácido (E)-3-(1 H-pirrol-3-il)-acrílico (composto D1) e 4-pirazol-1-il-benzenossulfonilcloreto conhecido natécnica o composto do título pode ser obtido analogamente ou similarmentecomo descrito para o composto C1.

C14 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-{1-[4-(Morfolin-4-il-metil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3il}-acrílico

Partindo do composto D2 e morfolina o composto do título podeser obtido analogamente como descrito para o composto C5.

C15 Ácido (E)-3-{1 -[4-({[2-(terc-Butil-dimetil-silaniióxi)-etii]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrílico

Éster de terc-butila de ácido (E)-3-{3-[4-({[2-( terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1H-pi3-il}-acrílico (composto D5) é dissolvido em diclorometano (50 ml). Em se-guida é adicionado TFA e a mistura é agitada durante 26 horas. Após eva-poração, o resíduo é lavado com tolueno.

D1 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-(1H-Pirrol-3-il)-acrílico

5,29 g de hidreto de sódio a 60% são suspensos em 100 ml_ detetraidrofurano sob nitrogênio a -30°C. 27,81 g de acetato de difosfono deterc-butila são adicionados à suspensão e aquecidos lentamente para atemperatura ambiente e agitados durante 30 minutos. Posteriormente a mis-tura é resfriada outra vez a -30°C e são adicionados 5,24 g de 1 H-pirrol-3-carbaideído (composto E1) e agitados a -30°C durante 30 minutos. A sus-pensão é aquecida lentamente para a temperatura ambiente e 200 mL desolução de amônia aquosa são adicionados. Em seguida é extraída comacetato de etila. A fase orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, filtradae evaporada sob vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia ins-tantânea de sílica-gel empregando-se um gradiente de n-hexano-acetato deetila de 2:1 a 1:1 para fornecer 9,68 g do composto do título como um sólidoamarelo pálido.

EM (El): 193,1 (M+); 137,1 (M+ -C4H8, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 1,45 (s, 9H); 5,96 (d, J= 15,7 Hz, 1H); 6,40(m, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,47 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 11,11 (bs,permutável, 1H)

D2 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-Bromometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-acrílico

4,25 g de hidreto de sódio (60% de resistência) são suspensosem 300 mL de THF sob nitrogênio a -30°C. 9,78 g de éster de terc-butila deácido (E)-3-(1 H-pirrol-3-il)-acrílico (composto D1) são adicionados à suspen-são e aquecidos lentamente para a temperatura ambiente durante 55 minu-tos. Posteriormente ela é resfriada outra vez para -30°C e são adicionados13,98 g de 4-(bromometil)-benzenossulfonilcloreto e agitados durante 45minutos. Em seguida ela é aquecida para a temperatura ambiente e agitadadurante 2 horas. Após resfriamento para 0-5°C, água é adicionada. Em se-guida a mistura é extraída com acetato de etila e a fase orgânica é secadasobre sulfato de sódio. A fase orgânica é evaporada sob vácuo. O produtobruto é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel empregando-se um gradiente de hexano e acetato de etila de 9:1- 7:1.

Produção: 17,21 g, sólido amarelo pálido

D3 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-{1-[4-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrílico

10 g de éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-bromometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico (composto D2) são dissolvidos emacetona e 6,5 g ftalimida de potássio são adicionados e a mistura é agitadadurante 17,5 horas. A suspensão é filtrada e o produto é purificado por cris-talização.

D4 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-Bromo-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico

Partindo do composto D1 e cloreto de 4-bromo-benzenossulfonila o composto do título pode ser obtido analogamente comodescrito para o composto D2.

D5 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-{1-[4-({[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-benzenossulfonil]-1 H-pirrol-3-il}-acrílico

[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-[2-(1H-indol-3il)-etil]-amina(composto E2) (830 mg, 2,60 mmols) é dissolvido em etanol (200 ml). Ésterde terc-butila de ácido (E)-3-[1-(4-bromometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3il]-acrílico (composto D4) (1,01 g, 2,37 mmols) é adicionado e a mistura éagitada durante 43 horas e evaporada. O resíduo é purificado por uma cro-matografia instantânea de sílica-gel empregando-se eluente de éter de pe-tróleo- éter.

D6 Éster de terc-butila de ácido (E)-3-[1-(3-Bromo-benzenossulfonil)-1H- pirrol-3-il]-acrílico

Partindo do composto D1 e cloreto de 3-bromo-benzenossulfonila o composto do título pode ser obtido analogamente comodescrito para o composto D4.

E1 1 H-Pirrol-3-carbaldeído

4,70 g de cloreto de dimetil-(1H-pirrol-3-ilmetileno)-amônio(composto F1) são dissolvidos em 500 mL de solução de hidróxido de sódioaquosa a 5,0% e agitados durante 4 horas em temperatura ambiente. Poste-riormente a mistura de reação é extraída exaustivamente com CH2CI2. Afase orgânica combinada é secada sobre Na2SO4, em seguida é filtrada eevaporada sob vácuo. O produto bruto é purificado por uma cromatografiainstantânea de sílica-gel empregando-se eluente de éter de petró-leo/dietiléter 1:1 para produzir 3,01 g do composto do título como um sólidoamarelo pálido.

EM (El):95,1 (M+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 6,42 (dd, Jt = 1,5 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H); 6,90(m, 1H), 7,69 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H); 9,68 (s, 1H); 11,59 (bs, per-5 mutável, 1H)

E2 [2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-[2-(1H-indol-3il)-etil]-amina

Triptamina (3,34 g, 20,85 mmols) e t-butildimetilsililoxilacetaldeído (2,44 g, 13,99 mmols) são dissolvidos em di-clorometano (200 ml) durante 10 minutos. A mistura é resfriada para 0°C e é10 adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (5,38 g, 25,38 mmols). A mistura éaquecida lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante 18 ho-ras. Em seguida água é adicionada e a mistura é extraída com diclorome-taNQ. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.O produto bruto é purificado por uma cromatografia instantânea de sílica-gel15 empregando-se eluente de diclorometano-metanol.

F1 Cloreto de dimetil-(1 H-pirrol-3-ilmetileno)-amônio

10,60 g de cloreto de (clorometileno)dimetilamônio e 6,25 g deN-(triisopropilsilil)-pirrol são suspensos em 200 mL de CH2CI2 sob nitrogênioa 0-5°C. A suspensão é aquecida para 60°C e agitada durante 30 minutos.20 Posteriormente a mistura é resfriada para a temperatura ambiente. A sus-pensão é filtrada e lavada com dietiléter para fornecer 5,67 g do compostodo título como sólido cinza.

EM (ESI): 123,3 (MH+, 100%)

1H-RMN (DMSO-d6): 3,55 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 6,82 (m, J1 = 1,425 Hz, J2 = 1,5Hz , J3 = J4 = 4,8 Hz, 1H); 7,22 (dd, Ji = 4,7 Hz, J2 = 4,9, 1H), 8,00(dd, J1 = 1,6 Hz, J2= 1,7 Hz, 1H); 8,78 (s, 1H); 12,94 (bs, permutável, 1H)Difracão de pó de raio X (XRPD):

As medições de XRPD (Difração de pó de raio X) fornecidas a-qui são executadas em transmissão, Cu-Kalpha, U = 40 kV, I = 30 mA30 Tabela A: Padrão de XRPD de polimorfa A compreendendo os seguintespicos (intensidades relativas >10)<table>table see original document page 85</column></row><table>

Tabela Β: Padrão de XRPD de polimorfa B comDreendendo os seauintes Dicos (intensidades relativas >10)

<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>

Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC):

As varreduras de DSC das bateladas investigadas são realiza-das em uma faixa de temperatura entre 30 - 280°C em um calorímetro devarredura diferencial dinâmico de instrumentos TA (DSC Q1000, software deaquisição: Q Series Explore Advantage for Q-Series Versão 2.1.0.240 Ther-mal Advantage release 4.1.0. software de análise: Universal Analysis 2000for Windows 2000/XP v. 4.0C) com nitrogênio seco como gás purgante (50mL/min) e uma taxa de aquecimento de 10 K/min. Antes da execução dasvarreduras de amostra de DSC1 umai calibração de T4P (referência, cons-tante celular, declive inicial, constante cp, calibração de temperatura de pon-to de fusão de indío) é realizada.

Para as medições de DSC quantidades de amostra entre 1,5 e2,5 mg são acuradamente pesadas em uma panela de DSC de alumíniopadrão sem orifício de pino (instrumentos TA, Part 900779,901, T11128) enão hermeticamente seladas.Tabela C: Polimorfa A com cerca de 0,9 eq de HCI

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Tabela D: Polimorfa B

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Utilidade comercial

Os compostos de acordo com esta invenção têm propriedadesfarmacológicas valiosas por inibição da função e atividade de histona desa-cetilase.

Histona desacetilase (HDAC) significa uma enzima com umaatividade com respeito ao grupo ε-acetila de resíduos de Iisina em uma pro-teína de substrato. Substratos de HDAC são isoformas e proteínas de histo-na H2A, H2B, H3 ou H4 porém proteínas de substrato diferentes para histo-nas tipo, porém não limitadas a, proteína de choque térmico 90 (Hsp90),tubulina ou a proteína supressora de tumor p53 existem. Em particular his-tona desacetilases catalisam a hidrólise do grupo ε-acetila de resíduos delisina nestas proteínas de substrato, formando o grupo amino livre de lisina.

Inibição de histona desacetilase por compostos de acordo comesta invenção significa a inibição da atividade e função de uma ou mais iso-enzimas de HDAC, em particular isoenzimas selecionadas das histona de-sacetilases conhecidas até aqui, isto é HDAC 1, 2, 3 e 8 (classe I) e HDAC4, 5, 6, 7, 10 (classe II), HDAC 11 bem como a classe Ill dependente deNAD+ (homólogos de Sir2). Em alguma modalidade preferida esta inibição épelo menos cerca de 50%, mais preferível pelo menos 75% e ainda maispreferível acima de 90%. Preferivelmente, esta inibição é específica a umaclasse de histona desacetilase específica (por exemplo enzimas HDAC clas-se I), uma seleção de isoenzimas de relevância patofisiológica maior (porexemplo enzimas HDAC 1, 2, 3) ou uma isoenzima simples (por exemplo aenzima HDAC 1). O termo inibidor de histona desacetilase é usado para i-dentificar um composto capaz de interagir com a histona desacetilase e ini-bir sua atividade, em particular sua atividade enzimática. Neste contexto"grupo cabeça" define os resíduos dentro de um inibidor de histona desace-tilase responsável pela interação com o sítio ativo da enzima, por exemplo oíon Zn 2+.

A inibição de histona desacetilases é determinada em ensaiosbioquímicos de vários formatos e fontes de atividade enzimática. A atividadede HDAC é usada derivada de extratos nucleares ou celulares ou por ex-pressão heteróloga de umas isoenzimas de HDAC definidas em E.coli, célu-Ias de inseto ou células de mamífero. Uma vez que isoenzimas de HDACsão ativas em complexos de multiproteína e formam homo- e heterodíme-ros, extratos nucleares derivados de células de câncer humano, por exemploa linhagem celular de carcinoma cervical humano HeLa, são preferidos. Es-tes extratos nucleares contêm enzimas classe I e classe II, porém são ricosem enzimas classe 1. Para expressão de isoenzimas de HDAC recombinan-tes, sistemas de expressão de mamífero tipo células HEK293 são preferi-dos. A isoenzima de HDAC é expressa como uma proteína de fusão comum rótulo de afinidade, tipo o epítopo FLAG. Por cromatografia de afinidade,a proteína rotulada é purificada sozinha ou em complexo com proteínas en-dógenas (por exemplo outras isoenzimas de HDAC e coativadores / proteí-nas de plataforma). Os ensaios bioquímicos são bem-descritos e bem-conhecidos por pessoas versadas na técnica. Como substratos, proteínasde histona, peptídeos derivados de proteínas de histona ou outros substra-tos de HDAC bem como miméticos de Iisina acetilados são usados. Umsubstrato de HDAC promíscuo preferido é o tripeptídeo Ac-NH-GGK(Ac),acoplado com o 7-aminometilcumarina de fluoroforo (AMC).

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom esta invenção para inibição da atividade de histona desacetilase emcélulas e tecidos, causando hiperacetilação de proteínas de substrato e co-mo conseqüência funcional por exemplo a indução ou repressão de expres-são de gene, indução de degradação de proteína, interrupção do ciclo celu-lar, indução de diferenciação e/ou indução de apoptose.Atividade celular de um inibidor de histona desacetilase significaqualquer efeito celular relacionado à inibição de histona desacetilase, emparticular hiperacetilação de proteína, ativação e repressão transcricional,indução de apoptose, diferenciação e/ou citotoxicidade.

O termo "indução de apoptose" e termos análogos são usadospara identificar um composto que executa morte celular programada em cé-lulas contactadas com aquele composto. Apoptose é definida por eventosbioquímicos complexos dentro da célula contactada, tais como a ativação deproteinases específicas de cisteína ("caspases") e a fragmentação de cro-matina. Indução de apoptose em células contactadas com o composto podenão necessariamente ser acoplada com inibição de proliferação celular oudiferenciação celular. Preferivelmente, a inibição de proliferação, indução dediferenciação e/ou indução de apoptose é específica às células com cresci-mento celular aberrante. "Citotoxicidade" em geral significa interromper aproliferação e/ou indução de morte celular apoptótica in vitro em células demamífero, em particular células de câncer humano. "Indução de diferencia-ção" é definida como um processo de reprogramação celular levando a umainterrupção do ciclo celular reversível ou irreversível em GO e reexpressãode um subgrupo de genes típicos para um certo tecido ou tipo de célulanormal especializada (por exemplo reexpressão de proteína de gordura doleite e gordura em células de carcinoma mamário).

Ensaios para quantificação de proliferação celular, apoptose oudiferenciação são bem-conhecidos pelos especialistas e estado da técnica.Por exemplo, atividade metabólica que é ligada a proliferação celular équantificada empregando-se o ensaio Alamar Blue / Resazurin (CXBrian eoutros. Eurj Biochem 267, 5421-5426, 2000) e indução de apoptose é quan-tificada por medição de fragmentação de cromatina com o ELISA de detec-ção de morte celular comercializado por Roche. Exemplos para ensaios ce-lulares para a determinação de hiperacetilação de substratos de HDAC sãofornecidos por medição da acetilação de histona nuclear empregando-seanticorpos específicos por Western Blotting, ensaios de gene repórter em-pregando-se promotores resposivos respectivos ou elementos promotores(por exemplo o promotor p21 ou o sítio sp1 como elemento responsivo) oufinalmente por análise de imagem novamente empregando-se acetilação deanticorpos específicos para proteínas de histona nucleares.

Compostos de acordo com esta invenção podem ser comercial-mente aplicáveis devido a sua atividade inibitória de HDAC1 antiproliferativae/ou de indução de apoptose, que pode ser benéfica na terapia de doençasresponsivas a ela, tal como por exemplo quaisquer daquelas doenças men-cionadas aqui.

A invenção também refere-$e à um método para inibição, trata-mento, melhora ou prevenção de neoplasia celular por administração deuma quantidade eficaz de um composto de acordo com esta invenção a ummamífero, em particular um humano em necessidade de tal tratamento.Uma "neoplasia" é definida para células que exibem proliferação celular a-berrante e/ou sobrevivência e/ou um bloqueio na diferenciação. O termo ne-oplasia inclui "neoplasia benigna" que é descrita por hiperproliferação decélulas, incapazes de formar um tumor in vivo metastático, agressivo, e, emcontraste, "neoplasia maligna" que é descrita para células com múltiplas a-normalidades bioquímicas e celulares, capazes de formar uma doença sis-têmica, por exemplo formar metástase de tumor em órgãos distantes.

Os compostos de acordo com a presente invenção são preferi-velmente usados para o tratamento de neoplasia maligna, também descritacomo câncer, caracterizada por células de tumor finalmente que realizammetástase em distintos órgãos ou tecidos. Exemplos de neoplasia malignatratada com os derivados de N-sulfonilpirrol da presente invenção incluemtumores sólidos e hematológicos. Tumores sólidos são exemplificados portumores da mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periféri-co, cólon, glândulas endócrinas (por exemplo tireóide e córtex adrenal), esô-fago, endométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, rim, fígado, pul-mão, Iaringe e hipofaringe, mesotelioma, ovário, pâncreas, próstata, reto,renal, intestino delgado, tecido mole, testículos, estômago, pele, ureter, va-gina e vulva. Neoplasia maligna inclui cânceres herdados exemplificados porRetinoblastoma e tumor de Wilms. Além disso, neoplasia maligna incluí tu-mores primários nos referidos órgãos e tumores secundários corresponden-tes em órgãos distantes ("metástases de tumor"). Tumores hematológicossão exemplificados por formas agressivas e indolentes de leucemia e Iinfo-ma, isto é doença de não Hodgkins, leucemia mielóide crônica e aguda (C-ML / AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), doença de Hodgkins, mielo-ma múltiplo e Iinfoma de célula T. São também inclusas síndrome mielodis-plásica, neoplasia de célula plasmática, síndromes paraneoplásicas, cânce-res de sítio primário desconhecido bem como malignidades relacionadas àAIDS.

Deve ser observado que uma doença cancerígena bem comouma neoplasia maligna não necessariamente requer a formação de metás-tases em órgãos distantes. Certos tumores exercem efeitos devastadoressobre o órgão primário por si só através de suas propriedades de crescimen-to agressivas. Isto pode levar à destruição da estrutura de tecido e órgãofinalmente resultando em falência da função do órgão designado.

Proliferação celular neoplásica pode também executar função doórgão e comportamento celular normal. Por exemplo a formação de novosvasos sangüíneos, um processo descrito como neovascularização, é induzi-da por tumores ou metástases de tumor. Compostos de acordo com a in-venção podem ser comercialmente aplicáveis para tratamento de processospatofisiológicos relevantes causados por proliferação celular neoplásica oubenigna, tal como porém não limitados a neovascularização por proliferaçãonão fisiológica de células endoteliais vasculares.

Resistência ao fármaco é de particular importância para a falên-cia freqüente de produtos terapêuticos de câncer padrão. Esta resistênciaao fármaco é causada por vários mecanismos celulares e moleculares tiposuperexpressão de bombas de efluxo de fármaco, mutação dentro da prote-ína alvo celular ou proteínas de fusão formadas por translocações cromos-sômicas. A aplicabilidade comercial de compostos de acordo com a presen-te invenção não é limitada ao tratamento de 1ê linha de pacientes. Pacientescom resistência aos produtos quimioterápicos de câncer ou fármacos anti-câncer específicos alvos podem ser também receptivos ao tratamento comestes compostos com por exemplo ciclos de tratamento de 2- ou 3- linha.Um exemplo proeminente é fornecido por pacientes de leucemia promielocí-tica aguda com a proteína de fusão PML-RARa1 resistente à terapia padrãocom retinóides. Estes pacientes podem ser ressensibilizados com respeitoaos retinóides por tratamento com fármacos inibitórios de HDAC como oscompostos de acordo com a presente invenção.

A invenção também fornece um método para tratamento de ummamífero, em particular um ser humano, sofrendo de uma doença diferentede neoplasia celular, sensível à terapia inibidora de histona desacetilasecompreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade farmaco-logicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um composto deacordo com esta invenção. Estas doenças não malignas incluem

(i) artropatias e doenças ou condições osteopatológicas tais co-mo artrite reumatóide, osteoartrite, gota, poliartrite, e artrite psoriática,

(ii) doenças autoimunes tipo lúpus eritematoso sistêmico e rejei-ção de transplante,

(iii) doenças hiperproliferativas tais como proliferação celular demúsculo liso incluindo distúrbios proliferativos vasculares, áterosclerose ereste nose

(iv) doenças ou condições inflamatórias agudas e crônicas econdições dérmicas tais como colite ulcerativa, doença de Chron, rinite alér-gica, dermatite alérgica, fibrose cística, bronquite obstrutiva crônica e asma

(v) endometriose, fibróides uterinos, hiperplasia endometrial ehiperplasia benigna da próstata

(vi) disfunção cardíaca

(vii) inibição de condições imunossupressoras tipo infecções por HIV

(viii) distúrbios neuropatológicos tipo mal de Parkinson, mal deAlzheimer ou distúrbios relacionados à poliglutamina

(ix) condições patológicas receptivas ao tratamento por poten-cialização de expressão de gene endógeno bem como realce de expressãode transgene em terapia de gene.Compostos de acordo com a presente invenção podem comer-cialmente ser aplicáveis para tratamento, prevenção ou melhora das doen-ças de comportamento benigno e maligno como descrito aqui, tal como, porexemplo, doenças e/ou distúrbios (hiper)proliferativos responsíveis à indu-5 ção de apoptose e/ou distúrbios responsíveis à diferenciação celular, porexemplo neoplasia maligna ou benigna, particularmente câncer, tal comopor exemplo quaisquer daquelas doenças cancerígenas descritas acima.

No contexto de suas propriedades, funções e utilidades mencio-nadas aqui, os compostos de acordo com a presente invenção espera-se10 que sejam distingüidos por efeitos valiosos e desejáveis relacionados comeles, tais como por exemplo por baixa toxicidade, biodisponibilidade superiorem geral (tal como por exemplo boa absorção enteral), janela terapêuticasuperior, ausência de efeitos colaterais significantes, e/ou outros efeitos be-néficos relacionados com sua adequabilidade terapêutica e farmacêutica.15 Compostos cristalinos de acordo com esta invenção, por exem-

plo sais cristalinos de acordo com esta invenção, particularmente quandoaqueles compostos são em uma forma de cristal específica (polimorfa), es-pera-se que tenham propriedades fisicoquímicas desejáveis que se diferemdaquelas de qualquer forma amorfa e tais propriedades podem benefica-20 mente influenciar a estabilidade de estado sólido e química, bem como oprocessamento farmacêutico e químico, formulação e manipulação mecâni-ca em uma escala comercial. Desse modo, aqueles compostos cristalinospodem ser particularmente adaptados para a fabricação de formas de dosa-gem ou composições de fármaco farmaceuticamente aceitáveis e comerci-25 almente viáveis.

A presente invenção fornece compostos de acordo com estainvenção em forma cristalina.

Além disso, a presente invenção fornece compostos de acordocom esta invenção, incluindo suas formas cristalinas, isolados em forma30 substancialmente pura ou purificada, tal como por exemplo maior do quecerca de 50%, mais precisamente cerca de 60%, mais precisamente cercade 70%, mais precisamente cerca de 80%, mais precisamente cerca de90%, mais precisamente cerca de 95%, mais precisamente cerca de 97%,mais precisamente cerca de 99% em peso de pureza como determinado pormétodos conhecidos na técnica.

Além disso, a presente invenção fornece compostos cristalinosde acordo com esta invenção em forma substancialmente pura, tal como porexemplo maior do que cerca de 50%, mais precisamente cerca de 60%,mais precisamente cerca de 70%, mais precisamente cerca de 80%, maisprecisamente cerca de 90%, mais precisamente cerca de 95%, mais preci-samente cerca de 97%, mais precisamente cerca de 99% em peso de pure-za como determinado por métodos conhecidos na técnica, por exemplo porXRPD. Neste contexto, a presente invenção fornece compostos cristalinosde acordo com esta invenção, incluindo polimorfos cristalinos específicosdestes, substancialmente desprovidos de materiais amorfos, tal como porexemplo menos do que cerca de 50%, mais precisamente 40%, mais preci-samente 30%, mais precisamente 20%, mais precisamente 10%, mais pre-cisamente 5%, mais precisamente 3%, mais precisamente 1% em peso sãoformas amorfas dos respectivos compostos como determinado por métodosconhecidos na técnica, por exemplo por XRPD.

Além disso, a presente invenção fornece polimorfos cristalinosespecíficos de compostos de acordo com esta invenção em forma substan-cialmente pura, tal como por exemplo maior do que cerca de 60%, mais pre-cisamente cerca de 70%, mais precisamente cerca de 80%, mais precisa-mente cerca de 90%, mais precisamente cerca de 95%, mais precisamentecerca de 97%, mais precisamente cerca de 99% em peso de pureza comodeterminado por métodos conhecidos na técnica, por exemplo por XRPD.

Além disso, a presente invenção fornece polimorfos cristalinosespecíficos de compostos de acordo com esta invenção em forma substan-cialmente pura, tal como por exemplo menos do que cerca de 40%, maisprecisamente cerca de 30%, mais precisamente cerca de 20%, mais preci-samente cerca de 10%, mais precisamente cerca de 5%, mais precisamentecerca de 3%, mais precisamente cerca de 1% em peso não são os referidospolimorfos como determinado por métodos conhecidos na técnica, por e-xemplo por XRPD. Conseqüentemente, a presente invenção fornece poli-morfos cristalinos específicos de compostos de acordo com esta invençãosubstancialmente desprovidos de outras formas cristalinas.

Além disso, a presente invenção fornece compostos de acordocom esta invenção, incluindo suas formas cristalinas, em uma forma farma-ceuticamente aceitável.

Além disso, a presente invenção fornece compostos de acordocom esta invenção, incluindo suas formas cristalinas, em uma forma farma-ceuticamente aceitável capaz de ser moída ou em uma forma moída.

Além disso, a presente invenção fornece compostos de acordocom esta invenção, incluindo suas formas cristalinas, em formas farmaceuti-camente aceitáveis sólidas, particularmente formas de dosagem orais sóli-das, tais como comprimidos e cápsulas.

A presente invenção também inclui um método para o tratamen-to de mamíferos, incluindo seres humanos, que estão sofrendo de uma dascondições, enfermidades, distúrbios ou doenças anteriormente menciona-das. O método é caracterizado pelo fato de que uma quantidade farmacolo-gicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais doscompostos de acordo com esta invenção, que funciona inibindo histona de-sacetilases e -em geral- modulando a acetilação de proteína, induz váriosefeitos celulares, em particular indução ou repressão de expressão de gene,interrupção de proliferação celular, indução de diferenciação celular e/ouindução de apoptose, é administrada ao indivíduo em necessidade de taltratamento.

A invenção também inclui um método para tratamento de doen-ças e/ou distúrbios responsivas ou sensíveis à inibição de histona desaceti-lases, particularmente aquelas doenças mencionadas acima, tais como porexemplo neoplasia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular comoindicado acima, em mamíferos, incluindo seres humanos, sofrendo delascompreendendo administrar aos referidos mamíferos em necessidade desteuma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tole-rável de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção.A presente invenção também inclui um método terapêutico útilpara modular a acetilação de proteína, expressão de gene, proliferação ce-lular, diferenciação celular e/ou apoptose in vivo em doenças mencionadasacima, em particular câncer, compreendendo administrar a um indivíduo emnecessidade de tal terapia uma quantidade farmacologicamente ativa e te-rapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordocom esta invenção, que funciona inibindo as histona desacetilases.

A presente invenção também fornece um método para regula-ção de atividade de promotor heterólogo ou endógeno contactando-se umacélula com um composto de acordo com esta invenção.

A invenção também inclui um método para tratamento de doen-ças, particularmente aquelas doenças mencionadas acima, em mamíferos,incluindo seres humanos, sofrendo delas compreendendo administrar aosreferidos mamíferos em necessidade deste uma quantidade terapeutica-mente eficaz e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com apresente invenção, opcionalmente, simultaneamente, seqüencialmente ouseparadamente com um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como porexemplo aqueles mencionados abaixo.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticasque são empregadas para o tratamento e/ou profilaxia das doenças, distúr-bios, enfermidades e/ou condições como mencionadas aqui.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticasque são empregadas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou dis-túrbios responsivas ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, particu-larmente aquelas doenças mencionadas acima, tais como por exemplo neo-plasia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular como indicado a-cima.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticastendo atividade inibitória de histona desacetilase.A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticaspara inibição ou tratamento de neoplasia celular, tal como por exemplo neo-plasia maligna ou benigna, por exemplo câncer.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticasque podem ser usadas para tratamento, prevenção de ou melhora de doen-ças responsíveis à interrupção de crescimento celular aberrante, tal comopor exemplo doenças (hiper)proliferativas de comportamento benigno oumaligno, tal como por exemplo quaisquer daquelas doenças mencionadasaqui, particularmente câncer, tal como por exemplo quaisquer daquelas do-enças cancerígenas descritas aqui acima.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticasque podem ser usadas para tratamento, prevenção de ou melhora de distúr-bios responsivos à indução de apoptose, tal como por exemplo quaisquerdaquelas doenças mencionadas aqui, particularmente câncer, tal como porexemplo quaisquer daquelas doenças cancerígenas descritas aqui acima.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticasque podem ser usadas para tratamento, prevenção de ou melhora de distúr-bios responsivos à indução de diferenciação, tal como por exemplo quais-quer daquelas doenças mencionadas aqui, particularmente câncer, tal comopor exemplo quaisquer daquelas doenças cancerígenas descritas aqui aci-ma.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticasque podem ser usadas para tratamento, prevenção de ou melhora de neo-plasia maligna ou benigna, particularmente câncer, tal como por exemploquaisquer daquelas doenças cancerígenas descritas aqui acima.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticaspara o tratamento de uma doença diferente de uma neoplasia celular e sen-sível à terapia inibidora de histona desacetilase, tal como as doenças nãomalignas mencionadas anteriormente.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a presente invenção para a produção de composições farmacêuticaspara a inibição da atividade de histona desacetilase no tratamento de doen-ças responsíveis à referida inibição ou das conseqüências funcionais destas.

A invenção também refere-se a um método para tratamento,prevenção ou melhora das doenças, distúrbios, enfermidades e/ou condi-ções mencionados aqui em um mamífero, em particular um paciente huma-no, compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente ativa eterapeuticamente eficaz e tolerável de um ou mais compostos de acordocom a presente invenção ao referido mamífero em necessidade deste.

A invenção também refere-se aos compostos de acordo comesta invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de doenças, especial-mente as doenças mencionadas.

A invenção também refere-se às composições farmacêuticascompreendendo um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção eum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também refere-se às composições farma-cêuticas compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com estainvenção e excipientes e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção também refere-se a uma combinação compreen-dendo um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção e um dilu-ente, excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo paratratamento, prevenção ou melhora de doenças (hiper)proliferativas de com-portamento benigno ou maligno e/ou distúrbios responsivos à indução deapoptose, tal como, por exemplo, neoplasia maligna ou benigna, por exem-plo câncer, tal como por exemplo quaisquer daquelas doenças cancerígenasdescritas aqui acima.

A invenção também refere-se às composições farmacêuticas deacordo com esta invenção tendo atividade inibitória de histona desacetila-ses.

A invenção também refere-se às composições farmacêuticas deacordo com esta invenção tendo atividade de indução de apoptose.

A invenção também refere-se às composições farmacêuticas deacordo com esta invenção tendo atividade antiproliferativa.

A invenção também refere-se às composições farmacêuticas deacordo com esta invenção tendo atividade de indução de diferenciação celu-lar.

A invenção também refere-se ao uso de uma composição far-10 macêutica compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com estainvenção e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável na fabrica-ção de um produto farmacêutico, tal como por exemplo um pacote comerci-al, para uso no tratamento e/ou profilaxia das doenças como mencionado.

Adicionalmente, a invenção refere-se a um artigo de fabricação,15 que compreende material de empacotamento e um agente farmacêuticocontido no referido material de empacotamento, no qual o agente farmacêu-tico é terapeuticamente eficaz para inibição dos efeitos de histona desaceti-lases, melhora dos sintomas de um distúrbio mediado por histona desaceti-lase, e no qual o material de empacotamento compreende um rótulo ou su-20 plemento de pacote o qual indica que o agente farmacêutico é útil para pre-venção ou tratamento de distúrbios mediados por histona desacetilase, e noqual o referido agente farmacêutico compreende um ou mais compostos deacordo com a invenção. O material de empacotamento, rótulo ou suplemen-to de pacote de outra maneira paralelo ou parecido com o que é geralmente25 considerado como material de empacotamento padrão, rótulos e suplemen-tos de pacote para produtos farmacêuticos tendo utilidades relacionadas.

As composições farmacêuticas de acordo com esta invençãosão preparadas por processos que são conhecidos por si só e familiares àpessoa versada na técnica. As composições farmacêuticas, os compostos30 da invenção (= compostos ativos) são empregadas como tal, ou preferivel-mente em combinação com auxiliares e/ou excipientes farmacêuticos ade-quados, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos,cápsulas, comprimidos revestidos ("caplets"), supositórios, emplastros (porexemplo como TTS), emulsões, suspensões, géis ou soluções, o conteúdode composto ativo vantajosamente sendo entre 0,1 e 95% e onde, para aescolha apropriada dos auxiliares e/ou excipientes, uma forma de adminis-tração farmacêutica (por exemplo uma forma de liberação retardada ou umaforma entérica) exatamente adaptada ao composto ativo e/ou ao início dese-jado de ação pode ser obtida.

A pessoa versada na técnica é familiar com auxiliares, veículos,excipientes, diluentes, portadores ou adjuvantes que são adequados para as10 formulações farmacêuticas desejadas, preparações ou composições levan-do em consideração seu conhecimento de especialista. Além dos solventes,formadores de gel, bases de ungüento e outros excipientes de compostoativo, por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, conservan-tes, solubilizantes, colorantes, agentes de complexação ou promotores de15 permeação, podem ser usados.

Dependendo da doença particular, a ser tratada ou prevenida,agentes ativos terapêuticos adicionais, que são normalmente administradospara tratar ou prevenir aquela doença, podem opcionalmente ser co-administrados com os compostos de acordo com a presente invenção. Co-20 mo empregado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmenteadministrados para tratar ou prevenir uma doença particular são conhecidoscomo apropriados para a doença a ser tratada.

Por exemplo, os compostos de acordo com esta invenção po-dem ser combinados com agentes terapêuticos padrão ou radiação usada25 para tratamento das doenças como mencionado anteriormente. Em umamodalidade particular os compostos de acordo com esta invenção podemser combinados com um ou mais agentes anticâncer conhecidos na técnica,tal como por exemplo com um ou mais agentes anticâncer específicos alvoe/ou quimioterápicos conhecidos na técnica, por exemplo com um ou mais30 daqueles descritos abaixo, e/ou radiação.

Exemplos de agentes anticâncer quimioterápicos conhecidosfreqüentemente usados em terapia de combinação incluem, porém não sãolimitados a (i) agentes de alquilação/carbamilação tais como Ciclofosfamida(Endoxan®), Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Tiotepa Lederle®), Melfalan(Alkeran®), ou cloroetilnitrosouréia (BCNU); (ii) derivados de platina tipo cis-platina (Platinex® BMS), oxaliplatina, satraplatina ou carboplatina (Cabro-5 plat® BMS); (iii) agentes antimitóticos / inibidores de tubulina tais como alca-lóides de vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos tais como Pacli-taxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) e análogos bem como novas formula-ções e conjugados destes, epotilonas tal como Epotilona B (Patupilone®),Azaepotilona (Ixabepilone®) ou ZK-EPO, um análogo de epotilona B total-10 mente sintético; (iv) inibidores de topoisomerase tais como antraciclinas (e-xemplificadas por doxorubicina / Adriblastin®), epipodofilotoxinas (exemplifi-cadas por etoposida / Etopophos®) e camptotecina e análogos de campto-tecina (exemplificados por Irinotecan / Camptosar® ou Topotecan / Hycam-tin®); (v) antagonistas de pirimidina tais como 5-fluorouracila (5-FU), Capeci-15 tabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina / Citarabin (Alexan®) ou Gencitabina(Gemzar®); (vi) antagonistas de purina tais como 6-mercaptopurina (Puri-Netol®), 6-tioguanina ou fludarabina (Fludara®) e finalmente (vii) antagonis-tas de ácido fólico tais como metotrexato (Farmitrexat®) ou premetrexado(Alimta®).

20 Exemplos de classes de fármaco anticâncer específicas alvo

usadas em terapia de câncer experimental ou padrão incluem, porém nãosão limitadas a (i) inibidores de cinase tais como por exemplo Imatinib (Gli-vec®), ZD-1839 / Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®),SU11248 / Sunitinib (Sutent®) ou OSI-774 / Erlotinib (Tarceva®), Dasatinib25 (Sprycel®), Lapatinib (Tykerb®), ou, veja também abaixo, Vatalanib, Vande-tanib (Zactima®) ou Pazopanib; (ii) inibidores de proteassoma tais como PS-341 / Bortezumib (Velcade®); (iii) inibidores de proteína de choque térmico90 tipo 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG); (iv) agentes de alvejamentovasculares (VTAs) tipo fosfato de combretastina A4 ou AVE8062 / AC7700 e30 fármacos antiangiogênicos tipo os anticorpos de VEGF, tais como Bevaci-zumab (Avastin®), ou inibidores de tirosina cinase KDR tais como PTK787 /ZK222584 (Vatalanib) ou Vandetanib (Zactima®) ou Pazopanib; (v) anticor-pos monoclonais tais como Trastuzumab (Herceptin®) ou Rituximab (Mab-Thera / Rituxan®) ou Alemtuzumab (Campath®) ou Tositumomab (Bexxar®)ou C225/ Cetuximab (Erbitux®) ou Avastin (veja acima) ou Panitumumabbem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais, por exemplo5 Gemtuzumab ozogamicina (Milotarg®) ou Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®),e fragmentos de anticorpo; (vi) produtos terapêuticos com base em oligonu-cleotídeo tipo G-3139 / Oblimersen (Genasense®); (vii) receptor tipo Toll /agonistas de TLR 9 tipo Promune®, agonistas de TLR 7 tipo Imiquimod (Al-dara®) ou Isatoribina e análogos destes, ou agonistas de TLR 7/8 tipo Resi-10 quimod bem como RNA imunoestimulatório como agonista de TLR 7/8; (viii)inibidores de protease (ix) produtos terapêuticos hormonais tais como anti-estrogênios (por exemplo Tamoxifen ou Raloxifen), antiandrogênios (porexemplo Flutamida ou Casodex), análogos de LHRH (por exemplo Leuproli-da, Goserelina ou Triptorelina) e inibidores de aromatase.15 Outros agentes anticâncer específicos alvo conhecidos que po-

dem ser usados para terapia de combinação incluem bleomicina, retinóidestais como ácido retinóico totalmente trans (ATRA), inibidores de DNA metil-transferase tais como o derivado de 2-deoxicitidina Decitabina (Docagen®) e5-Azacitidina, alanosina, citocinas tais como interleucina-2, interferons tais20 como interferon a2 ou interferon-γ, agonistas de receptor de morte, tais co-mo TRAILA, anticorpos agonísticos de DR4/5, agonistas de FasL e TNF-R(por exemplo agonistas de receptor TRAILA tipo mapatumumab ou Iexatu-mumab), e finalmente inibidores de histona desacetilase diferentes doscompostos de acordo com esta invenção tais como SAHA, PXD101, MS275,25 MGCD0103, Depsipeptídeo / FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ÁcidoValpróico (VPA) e butiratos.

Como agentes anticâncer exemplares para uso em combinaçãocom os compostos de acordo com esta invenção nas coterapias menciona-das aqui quaisquer dos seguintes fármacos podem ser mencionados, sem30 serem restritos a, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLAR-RUBICINA, ADAPALENO, ALENTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLU-TETIMIDA, AMIPRILOSE, ANRUBICINA, ANASTROZOL, ANCITABINA,artemisinina, azatioprina, basiliximab, bendamustina, beva-CIZUMAB, BEXXAR, bicalutamida, BLEOMICINA, BORTEZOMIB, BRO-xurridina, busulfan, campat, capecitabina, carboplatina,carboquona, carmustina, cetrorelix, clorambucila, clor-5 metina, cisplatina, cladribina, clomifeno, ciclofosfamida,dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dasatinib, dauno-rubicina, decitabina, deslorelina, dexrazoxano, docetaxel,doxifluridina, doxorrubicina, droloxifeno, drostanolona,edelfosina, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epitiosta-10 nol, eptaplatina, erbitux, erlotinib, estramustina, etopo-sida, exemestano, fadrozol, finasterida, floxurridina, flu-citosina, fludarabina, fluorouracila, flutamida, formes-tano, foscarnet, fosfestrol, fotemustina, fulvestrant,gefitinib, genasenso, gencitabina, glivec, goserelina, gus-15 perimus, herceptina, idarrubicina, idoxurridina, ifosfamida,imatinib, improssulfano, infliximab, irinotecan, ixabepilona,lanreotida, lapatinib, letrozol, leuprorelina, lobaplatina,lomustina, luprolida, melfalan, mercaptopurina, metotre-xato, meturedepa, miboplatina, mifepristona, miltefosina,20 mirimostim, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitoxan-trona1 mizorribina, motexafin, milotarg, nartograstim, ne-BAZUMABi nedaplatina, nilutamida, nimustina, octreotida, oumeloxifeno, oxaliplatina1 paclitaxel, palivizumab, panitu-mumab1 patupllona, pazopanib, pegaspargase, pegfilgras-25 tim1 pemetrexed, pentetreotida, pentostatina, perfosfami-da1 pipossulfano, pirarrubicina, plicamicina, prednimustina,procarbazina, propagermanío, cloreto de prospídio, ra-loxifeno, raltitrexed, ranimustina, ranpirnase, rasburica-se1 razoxano, rituximab, rifampicina, ritrossulfano, ro-30 murtida, ruboxistaurina, sargramostim, satraplatina, sl-rolimus, sobuzoxano, sorafenib, espiromustina, estrepto-zocina, sunitinib, tamoxifen, tasonermin, tegafur, temo-PORFIN1 TEMOZOLOMIDA, TENIPOSIDA, TESTOLACTONA, TIOTEPA,TIMALFASIN, TIAMIPRINA, TOPOTECAN, TOREMIFENO, TRAI LA, TRAS-TUZUMAB, TREOSSULFANO, TRIAZIQUONA, TRIMETREXATO, TRIP-TORELIN, TROFOSFAMIDA, UREDEPA, VALRUBICINA, VATALANIB,5 VANDETANIB, VERTEPORFIN, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESI-NA, VINORRELBINA, VORROZOL e ZEVALIN.

Os agentes anticâncer mencionados aqui acima como parceirosde combinação dos compostos de acordo com esta invenção pretendemincluir derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, tais como por exem-10 pio seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

A pessoa versada na técnica é ciente com base em seu conhe-cimento de especialista do tipo, dosagem(s) diárias totais e forma(s) de ad-ministração dos agente(s) terapêuticos adicionais coadministrados. As refe-ridas dosagem(s) diárias totais podem variar dentro de uma ampla faixa.15 Na prática da presente invenção e dependendo dos detalhes,

características ou propósitos de seus usos mencionados acima, os compos-tos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em terapiade combinação separadamente, seqüencialmente, simultaneamente, coinci-dentemente ou cronologicamente escalonados (por exemplo como formas20 de dosagem únicas combinadas, como formas de dosagem únicas separa-das ou uma forma de dosagem única distinta adjacente, como combinaçõesfixas ou não fixas, como /c/'f-de-partes ou como misturas) com um ou maisprodutos terapêuticos padrão, em particular agentes anticâncer específicosalvo e/ou quimioterápicos conhecidos na técnica, tais como por exemplo25 quaisquer daqueles mencionados acima.

Desse modo, um outro aspecto da presente invenção é umacombinação ou composição farmacêutica compreendendo um primeiro in-grediente ativo, que é um composto de acordo com esta invenção, um se-gundo ingrediente ativo, que é um produto terapêutico padrão conhecido na30 técnica, em particular agente anticâncer específico alvo ou quimioterápicoconhecido na técnica, tal como um daqueles mencionados acima, e opcio-nalmente um veículo farmacologicamente aceitável, diluente e/ou excipientepara uso seqüencial, separado, simultâneo ou cronologicamente escalonadoem terapia em qualquer ordem, por exemplo para tratar, prevenir ou melho-rar em um paciente doenças responsivas ao tratamento por inibidor deHDAC, tais como as doenças, distúrbios ou enfermidades mencionadas, emparticular câncer.

Neste contexto, a presente invenção também refere-se a umacombinação compreendendo

um primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos um compostode acordo com esta invenção, e

um segundo ingrediente ativo, que é pelo menos um produtoterapêutico padrão conhecido na técnica, por exemplo um agente anticâncerconhecido na técnica, tal como por exemplo um ou mais daqueles mencio-nados aqui acima,

para uso separado, seqüencial, simultâneo, coincidente ou cro-nologicamente escalonado em terapia, tal como por exemplo em terapia dequaisquer daquelas doenças mencionadas aqui.

O termo "combinação" de acordo com esta invenção pode serapresentado como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou umkit-de-partes.

Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação naqual o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingredienteativo são apresentados juntos em uma dosagem única ou em uma entidadeúnica. Um exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêu-tica na qual o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingre-diente ativo são apresentados em mistura para administração simultânea, talcomo em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é umacombinação farmacêutica na qual o referido primeiro ingrediente ativo e oreferido segundo ingrediente ativo são apresentados em uma unidade semser em mistura.

Um "kit-de-partes" é definido como uma combinação na qual oreferido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo sãoapresentados em mais do que uma unidade. Um exemplo de um "kit-óe-partes" é uma combinação na qual o referido primeiro ingrediente ativo e oreferido segundo ingrediente ativo são apresentados separadamente. Oscomponentes do /c/f-de-partes podem ser administrados separadamente,seqüencialmente, simultaneamente, coincidentemente ou cronologicamente5 escalonados.

Os primeiro e segundo ingredientes ativos de uma combinaçãoou /c/'í-de-partes de acordo com esta invenção podem ser fornecidos comoformulações separadas (isto é independentemente uma da outra), que sãosubseqüentemente trazidas juntas para uso simultâneo, seqüencial, separa-10 do ou cronologicamente escalonado em terapia de combinação; ou empaco-tadas e apresentadas juntas como componentes separados de um pacotede combinação para uso simultâneo, coincidente, seqüencial, separado oucronologicamente escalonado em terapia de combinação.

O tipo de formulação farmacêutica dos primeiro e segundo in-15 gredientes ativos de uma combinação ou /c/f-de-partes de acordo com estainvenção pode ser similar, isto é ambos são formulados em cápsulas oucomprimidos separados, ou podem ser diferentes, isto é adaptados paradiferentes formas de administração, tal como por exemplo um ingredienteativo é formulado como comprimido ou cápsula e o outro é formulado para20 por exemplo administração intravenosa.

As quantidades dos primeiro e segundo ingredientes ativos dascombinações, composições ou kits de acordo com esta invenção podemjuntas compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz para o trata-mento, profilaxia ou melhora da doença responsiva ou sensível à inibição de25 histona desacetilases, particularmente uma daquelas doenças mencionadasaqui, por exemplo neoplasia maligna ou benigna, particularmente câncer,tipo qualquer uma daquelas doenças cancerígenas mencionadas aqui.

Um outro aspecto da presente invenção é uma combinaçãocompreendendo, em forma não fixa, um ou mais derivados de N-30 sulfonilpirrol de acordo com esta invenção ou os sais destes, e um ou maisprodutos terapêuticos padrão conhecidos na técnica, em particular agentesanticâncer específicos alvo ou quimioterápicos conhecidos na técnica, taiscomo aqueles mencionados acima, para uso seqüencial, separado, simultâ-neo ou cronologicamente escalonado em terapia em qualquer ordem, porexemplo para tratar, prevenir ou melhorar em um paciente doenças respon-sivas ao tratamento por inibidor de HDAC, tal como as doenças, distúrbiosou enfermidades mencionadas, em particular câncer. Opcionalmente a refe-rida combinação compreende instruções para seu uso em terapia.

Um outro aspecto da presente invenção é uma preparaçãocombinada, tal como por exemplo um kit de partes, compreendendo umapreparação de um primeiro ingrediente ativo, que é um composto de acordocom esta invenção e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável;uma preparação de um segundo ingrediente ativo, que é um agente tera-pêutico conhecido na técnica, em particular um agente anticâncer, tal comopor exemplo um daqueles mencionados acima, e um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável; e opcionalmente instruções para uso simultâ-neo, seqüencial, separado ou cronologicamente escalonado em terapia, porexemplo para tratar neoplasia maligna e benigna ou doenças diferentes deneoplasia celular responsivas ou sensíveis à inibição de histona desacetilases.

Um outro aspecto da presente invenção é um kit de partes com-preendendo uma unidade de dosagem de um primeiro ingrediente ativo, queé um derivado de sulfonilpirrol mencionado acima ou um sal deste, uma uni-dade de dosagem de um segundo ingrediente ativo, que é um produto tera-pêutico padrão conhecido na técnica, em particular um agente anticâncer talcomo por exemplo um daqueles mencionados acima, e opcionalmente ins-truções para uso simultâneo, seqüencial ou separado em terapia, por exem-plo para tratar distúrbios responsivos ou sensíveis à inibição de histona de-sacetilases, tal como, por exemplo, neoplasia maligna ou benigna, por e-xemplo câncer.

Um outro aspecto da presente invenção é um produto farmacêu-tico compreendendo um ou mais compostos de acordo com esta invenção,ou uma ou mais composições farmacêuticas compreendendo os referidoscompostos; e um ou mais agentes terapêuticos conhecidos na técnica, emparticular agentes anticâncer conhecidos na técnica, ou uma ou mais com-posições farmacêuticas compreendendo os referidos agentes terapêuticos,tais como por exemplo aqueles mencionados acima, para uso simultâneo,seqüencial ou separado em terapia, por exemplo para tratar doenças como5 mencionado anteriormente, em particular câncer. Opcionalmente este pro-duto farmacêutico compreende instruções para uso na referida terapia. Nes-te contexto, a presente invenção também refere-se a combinações, compo-sições, formulações, preparações ou kils de acordo com a presente inven-ção tendo atividade inibitória de histona desacetilases.10 Um outro aspecto da presente invenção é uma composição far-

macêutica como forma de dosagem unitária compreendendo, em mistura,um primeiro ingrediente ativo, que é um derivado de N-sulfonilpirrol de acor-do com esta invenção ou um sal deste, um segundo ingrediente ativo, que éum produto terapêutico padrão conhecido na técnica, em particular agente15 anticâncer específico alvo ou quimioterápico conhecido na técnica, tal comoum daqueles mencionados acima, e opcionalmente um veículo, diluente ouexcipiente farmacologicamente aceitável.

A presente invenção também refere-se a uma composição far-macêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos20 um composto de acordo com esta invenção, e um segundo ingrediente ati-vo, que é pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica, tal comopor exemplo um ou mais daqueles mencionados aqui acima, e, opcional-mente, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável,para uso separado, seqüencial, simultâneo, coincidente ou cronologicamen-25 te escalonado em terapia, tal como por exemplo em terapia de doenças res-ponsivas ou sensíveis à inibição de histona desacetilases, particularmentedoenças (hiper)proliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apop-tose, tal como por exemplo quaisquer daquelas doenças mencionadas aqui,tipo neoplasia maligna ou benigna, especialmente câncer, particularmente30 quaisquer daquelas doenças cancerígenas descrita acima.

A presente invenção também refere-se a um produto de combi-nação compreendendoa.) pelo menos um composto de acordo com esta invenção for-mulado com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e

b.) pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica, talcomo por exemplo um ou mais daqueles mencionados aqui acima, formula-

5 do com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também refere-se a um /c/'f-de-partes com-preendendo uma preparação de um primeiro ingrediente ativo, que é umcomposto de acordo com esta invenção, e um diluente ou veículo farmaceu-ticamente aceitável; uma preparação de um segundo ingrediente ativo, que10 é um agente anticâncer conhecido na técnica, tal como um daqueles men-cionados acima, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; parauso simultâneo, coincidente, seqüencial, separado ou cronologicamente es-calonado em terapia. Opcionalmente, o referido kit compreende instruçõespara seu uso em terapia, por exemplo para tratar doenças responsivas ou15 sensíveis à inibição de histona desacetilases, tal como por exemplo neopla-sia celular ou doenças diferentes de neoplasia celular como indicado acima,particularmente câncer, tal como por exemplo quaisquer daquelas doençascancerígenas descritas acima.

A presente invenção também refere-se a uma preparação com-20 binada compreendendo pelo menos um composto de acordo com esta in-venção e pelo menos um agente anticâncer conhecido na técnica para ad-ministração simultânea, coincidente, seqüencial ou separada.

Neste contexto, a presente invenção também refere-se a combi-nações, composições, formulações, preparações ou Zcrts de acordo com a25 presente invenção tendo atividade inibitória de histona desacetilases.

Também neste contexto, a presente invenção também refere-sea combinações, composições, formulações, preparação ou kits de acordocom a presente invenção tendo atividade de indução de apoptose e/ou anti-(hiper)proliferativa.

30 Além disso, a presente invenção também refere-se ao uso de

uma composição, combinação, formulação, preparação ou kit de acordocom esta invenção na fabricação de um produto farmacêutico, tal como porexemplo um pacote comercial ou um medicamento, para tratamento, pre-venção, ou melhora de doenças responsivas ou sensíveis à inibição de his-tona desacetilases, particularmente aquelas doenças mencionadas aqui, talcomo por exemplo neoplasia maligna ou benigna, particularmente câncer.

A presente invenção também refere-se a um pacote comercialcompreendendo um ou mais compostos da presente invenção juntamentecom instruções para uso simultâneo, seqüencial ou separado com um oumais agentes anticâncer específicos alvo e/ou quimioterápicos, tais comopor exemplo quaisquer daqueles mencionados aqui.

A presente invenção também refere-se a um pacote comercialconsistindo essencialmente em um ou mais compostos da presente inven-ção como ingrediente ativo único juntamente com instruções para uso simul-tâneo, seqüencial ou separado com um ou mais agentes anticâncer especí-ficos alvo e/ou quimioterápicos, tais como por exemplo quaisquer daquelesmencionados aqui.

A presente invenção também refere-se a um pacote comercialcompreendendo um ou mais agentes anticâncer específicos alvo e/ou qui-mioterápicos, tal como por exemplo quaisquer daqueles mencionados aqui,juntamente com instruções para uso simultâneo, seqüencial ou separadocom um ou mais compostos de acordo com a presente invenção.

Além disso, também um aspecto da presente invenção é ummétodo para tratamento de doenças e/ou distúrbios responsivos ou sensí-veis à inibição de histona desacetilases, por exemplo doenças (hi-per)proliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, tal co-mo por exemplo câncer, em terapia de combinação em um paciente com-preendendo administrar uma quantidade farmacologicamente ativa e tera-peuticamente eficaz e tolerável de uma combinação farmacêutica, composi-ção, formulação, preparação ou kit como descrito acima ao referido pacienteem necessidade deste.

Um outro aspecto da presente invenção é um método para tratarcoterapeuticamente doenças responsivas ou sensíveis à inibição de histonadesacetilases, tal como por exemplo aquelas doenças como mencionadoanteriormente, particularmente câncer, em um paciente em necessidade detal tratamento compreendendo administrar separadamente, seqüencialmen-te, simultaneamente, coincidentemente, fixa ou não fixa uma quantidadefarmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um oumais dos compostos de acordo com a presente invenção e uma quantidadefarmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um oumais agentes terapêuticos conhecidos na técnica, em particular agentes an-ticâncer, tais como aqueles mencionados acima, ao referido paciente.

Em outra adição, a presente invenção refere-se a um métodopara tratamento, prevenção ou melhora de doenças (hiper)proliferativas e/oudistúrbios responsivos à indução de apoptose, tal como por exemplo neo-plasia maligna ou benigna, por exemplo câncer, particularmente quaisquerdaquelas doenças cancerígenas mencionadas aqui, em um paciente com-preendendo administrar separadamente, simultaneamente, coincidentemen-te, seqüencialmente ou cronologicamente escalonado ao referido pacienteem necessidade deste uma quantidade de um primeiro composto ativo, queé um composto de acordo com a presente invenção, e uma quantidade depelo menos um segundo composto ativo, o referido pelo menos um segundocomposto ativo sendo um agente terapêutico padrão, particularmente pelomenos um agente anticâncer conhecido na técnica, tal como por exemploum ou mais daqueles agentes anticâncer específicos de alvo e quimioterápi-cos mencionados aqui, no qual as quantidades do primeiro composto ativo edo referido segundo composto ativo resultam em um efeito terapêutico.

Em ainda outra adição, a presente invenção refere-se a um mé-todo para tratamento, prevenção ou melhora de doenças (hiper)proliferativase/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, tal como por exemploneoplasia maligna ou benigna, por exemplo câncer, particularmente quais-quer daquelas doenças cancerígenas mencionadas aqui, em um pacientecompreendendo administrar uma combinação de acordo com a presente invenção.

As composições farmacêuticas, combinações, preparações,formulações, kits, produtos ou pacotes mencionados acima podem tambémincluir mais do que um dos compostos de acordo com esta invenção e/oumais do que um dos produtos terapêuticos padrão conhecidos na técnica,em particular agentes anticâncer como mencionado.

Além disso, compostos de acordo com a presente invenção po-dem ser usados no tratamento pré- ou pós-cirúrgico de câncer.

Em outra adição, compostos de acordo com a presente inven-ção podem ser usados em combinação com terapia de radiação, em particu-lar em sensibilização de pacientes de câncer com respeito à terapia de radi-ação padrão.

A administração dos compostos de acordo com esta invenção,as combinações e composições farmacêuticas de acordo com a invençãopodem ser realizadas em quaisquer dos modos de administração geralmen-te aceitos disponíveis na técnica. Exemplos ilustrativos de modos de admi-nistração adequados incluem distribuições intravenosa, oral, nasal, parente-ral, tópica, transdérmica e retal. Distribuições oral e intravenosa são preferidas.

Para o tratamento de dermatoses, os compostos de acordo coma invenção são em particular administrados na forma daquelas composiçõesfarmacêuticas que são adequadas para aplicação tópica. Para a produçãodas composições farmacêuticas, os compostos da invenção (= compostosativos) são preferivelmente misturados com auxiliares farmacêuticos ade-quados e também processados para fornecer formulações farmacêuticasadequadas. Formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós,emulsões, suspensões, sprays, óleos, ungüentos, ungüentos graxos, cre-mes, pastas, géis ou soluções.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãopreparadas por processos conhecidos por si só. A dosagem dos compostosde acordo com a invenção (= compostos ativos) é realizada na ordem damagnitude costumeira para inibidores de histona desacetilases. Formas deaplicação tópica (tal como ungüentos) para o tratamento de dermatosesdesse modo contêm os compostos ativos em uma concentração de, por e-xemplo, 0,1-99%. A dose costumeira no caso de terapia sistêmica (p.o.) po-de ser entre 0,03 e 60 mg/kg por dia, (i. v.) pode ser entre 0,03 e 60mg/kg/h. Em outra modalidade, a dose costumeira no caso de terapia sistê-mica (p.o.) é entre 0,3 e 30 mg/kg por dia, (i. v.) é entre 0,3 e 30 mg/kg/h.

A escolha do regime de dosagem ideal e duração da medicação,particularmente a dose ideal e maneira de administração dos compostosativos necessária em cada caso podem ser determinadas por uma pessoaversada na técnica com base em seu conhecimento de especialista.

Investigações Biológicas

Isolamento de atividade de HDAC de núcleos de célula HeLa :

A atividade HDAC foi isolada de extratos HeLa nucleares de a-cordo com um método original descrito por Dignam e outros. (Nucl. AcidsRes. 11, pp. 1475, 1983). Em síntese, núcleos isolados de células HeLa(CILA SA1 Seneffe, Bélgica) foram ressuspensos em tampão C (20 mM deHepes pH 7,9, 25% v:v glicerol, 0,42M de NaCI, 1,5 mM de MgCI2, 0,2 mMde EDTA, 0,5 mM de PefaBIoc e 0,5 mM de DTT) e agitados durante 30 mi-nutos em gelo. Após centrifugação, o sobrenadante foi dialisado contra tam-pão D (40 mM de Tris HCI pH 7,4, 100 mM de KCI, 0,2 mM de EDTA, 0,5mM de DTT e 25% v:v glicerol) durante 5 horas a 4°C. Após diálise e centri-fugação, o sobrenadante foi armazenado em alíquotas a -80°C e usado paraanálise de western blot bem como o ensaio enzimático como descrito noseguinte.

Isolamento de rHDACI

HDAC1 humano fundido com o epitopo flag é estavelmente ex-presso em células Hek293. Após cultivo de massa em DMEM com suple-mentos e 2% soro de bezerro fetal, as células são Iisadas e flag-HDAC1 pu-rificados por cromatografia de afinidade de M2-agarose como descrito (Sig-ma Art. No. A-2220). Frações da purificação são analisadas por Westernblot bem como quanto à atividade enzimática como descrito abaixo.

Atividade fluorimétrica de Ensaio HDAC:

O ensaio de atividade de enzima HDAC foi feito como descritopor Wegener e outros. (Chem. & Biol. 10, 61-68, 2003). Em síntese 40 μΙ deuma diluição de 1:100 ( = 0,4 μΙ) extrato HeLa nuclear (mistura de HDACsclasse I e II), 29 μΙ tampão de enzima (15 mM de Tris HCI pH 8,1, 0,25 mMde EDTA, 250 mM de NaCI, 10% v:v glicerol) e 1 μΙ composto teste foramadicionados a uma cavidade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades ea reação iniciou por adição de 30 μΙ de substrato (Ac-NH-GGK(Ac)-AMC;

concentração final de 25μΜ e volume final de 100 μΙ). Após incubação du-rante 90 minutos a 30°C, a reação foi terminada pela adição de 25 μΙ solu-ção de interrupção (50 mM de Tris HCI pH 8, 100 mM de NaCI, 0,5 mg/mltripsina e 2 μΜ de TSA). Após incubação em temperatura ambiente por mais40 minutos, a fluorescência foi avaliada empregando-se uma registradora demúltiplos rótulos Wallac Victor 1420(Ex 355 nm, Em 460 nm) Para quantifi-cação de AMC (7-amino-4-metilcumarina) gerado por clivagem de tripsinado peptídeo desacetilado. Para o cálculo de valores IC5o a fluorescência emcavidades sem composto teste (1% DMSO, controle negativo) foi estabele-cido como 100% de atividade enzimática e a fluorescência em cavidadescom 2 μΜ de TSA (controle positivo) foram estabelecidas a 0% de atividadeenzimática. Os valores IC50 correspondentes dos compostos para atividadeinibidora de HDAC foram determinados das curvas de efeito de concentra-ção por meio de regressão não-linear.

A atividade inibidora HDAC expressa por valores IC5o para com-postos selecionados de acordo com a presente invenção é mostrada na se-guinte tabela 1, em que os números dos compostos correspondem aos nú-meros dos exemplos.Tabela 1: Atividade inibidora de HDAC (A atividade de HDAC isolado doextrato nuclear HeLa)

<table>table see original document page 115</column></row><table>

O ensaio enzimático de HDAC1 é feito com ligeiras modifica-ções com proteína flag-HDAC1 recombinante isolada de Iisados de célulaHEK193. Cerca de 14 ng/cavidade flag-HDAC1 foram incubados com 6 μΜAc-NH-GGK(Ac)-AMC substrato durante 3 horas a 30°C. Terminação deuma reação e todas as outras etapas são feitas como descrito para extratosnucleares de célula HeLa como uma fonte para atividade enzimática de HDAC.

HDAC1 humano recombinante expresso em células HEK293 éinibido pelos Exemplos 3, 4, 5, 7, 8 to 11, 24, 25, 27 e 28 com um IC50 ^0,95 nM.

Ensaio de hiperacetilacão de Histona H3 celular:

Para avaliar a eficácia celular de um inibidor de histona desace-tilase in vitro, um ensaio foi estabelecido em placas de 96 cavidades de ba-se transparente preta e otimizado para uso na plataforma "ArrayScan II" Cel-Iomics para um cálculo quantitativo de acetilação de histona. O protocolousa um anticorpo de coelho policlonal, especificamente ligando-se à Iisinaacetilada 23 ou, alternativamente, Iisina acetilada 9 + 14 de histona H3 hu-mana em células fixas com uma IgG anticoelho de cabra rotulada por AlexaFluor 488 usado para contramanchamento (modificado de Braunger e ou-tros. AACR annual conference 2003, Abstract 4556). 5x103 Células cervicaisde carcinoma HeLa/cavidade (ATCC CCL-2) em 200 μΙ Meio Eagle modifi-cado da Dulbecco (DMEM) contendo 10% soro de bezerro fetal são semea-das no dia 1 em placas de visão Pakard e incubadas durante 24 horas sobcondições de cultura celular padrão. No dia 2, 1 μl de composto teste (200xconcentração final) é adicionado e a incubação continuada durante mais 24horas. No dia 3, o meio de cultura é descartado e as células ligadas fixadasdurante 15 minutos em temperatura ambiente por adição de 100 μl de tam-pão de fixação (3,7% v:v formaldeído em salina tamponada por fosfato /PBS). Após descartar o tampão de fixação e uma lavagem com solução debloqueio (1% de BSA1 0,3% de Tween 20 êm PBS), células são permeabili-zadas em temperatura ambiente por adição de 100 μl /cavidade de tampãode permeabilização (30,8 mM de NaCI, 0,54 mM Na2HPO4, 0,31 mM deKH2PO4, 0,1% v:v Triton X-100) durante 15 minutos em temperatura ambi-ente. Após descartar o tampão de permeabilização e lavar duas vezes com100 μl/cavidade solução de bloqueio em temperatura ambiente, o 1Q anticor-po (anticorpo H3 de histona anti-K23, Cell Signaling No. 9674 ou, alternati-vamente, anticorpo H3 de histona anti-K9+14, Calbiochem No. 382158) emsolução de bloqueio (50 μl/cavidade) é adicionado. Após incubação durante1 hora em temperatura ambiente, as cavidades são lavadas duas vezes emtemperatura ambiente com 100 μl/ cavidade solução de bloqueio antes daadição do 29 anticorpo ( Alexa Fluor 488 anti-coelho de cabra; MoBiTec No.A-11008) em solução de bloqueio (50 μl/cavidade). Após outra incubaçãodurante 1 hora em temperatura ambiente, as cavidades são lavadas duasvezes com 100 μl/ cavidade solução de bloqueio em temperatura ambiente.Finalmente, 100 μΙ/cavidade PBS são adicionados e análise de imagem rea-lizada na plataforma "ArrayScan II" Cellomics. Para determinação de EC5o> apercentagem de células positivas mostrando fluorescência nuclear é deter-minada e o cálculo de EC50 feito de curvas de efeito de concentração pormeio de regressão não-linear. Para calibração, um controle positivo (inibido-res de referência de HDAC tipo SAHA ou NVP LBH-589) e um negativo fo-ram incluídos.

A potência celular de hiperacetilação de histona expressa porvalores EC50 para compostos selecionados de acordo com a presente in-venção é mostrada na seguinte tabela 2, em que os números dos compos-tos correspondem aos números dos exemplos.

Tabela 2: Indução de histona H3 hiperacetilação em células cervicaisde carcinoma HeLa

<table>table see original document page 117</column></row><table>

Ensaio de citotoxicidade celular:

A atividade antiproliferativa dos compostos inibidores de histonadesacetilase como descrito aqui, foi avaliada empregando-se as seguinteslinhagens celulares: HeLa e HeLa-KB (carcinoma cervical), H460 (câncer depulmão de célula não-pequena), A549 (câncer de pulmão de célula não-pequena), MCF7 (carcinoma de mama), MCF10A (epitelial de mama não-tumorigênica, normal), MDA-MB468 (carcinoma de mama), MDA-MB435(carcinoma de mama), MDA-MB231 (carcinoma de mama), SKBR-3 (carci-noma de mama), SKOV-3 (carcinoma ovariano), A-2780 (carcinoma ovaria-no), RKO (carcinoma de cólon), HCT-15 (carcinoma de cólon), HCT-116(carcinoma de cólon), PC3 (carcinoma de próstata), BPH1 (hiperplasia depróstata benigna), AsPCI (carcinoma pancreático), Cal27 (carcinoma dalíngua), A-431 (carcinoma da vulva), HecIA (carcinoma endometrial), Saos-2 (osteossarcoma), U87MG (glioblastoma), WM266-4 (melanoma), K562(carcinoma mielóide crônico), E0L1 (leucemia mielóide hipereosinofílica a-guda), CCRF-CEM e CCRF-CEM VCR1000 (leucemia linfoblástica agudasensível e resistente à Vincristina). Para quantificação de proliferação celular/ células vivas, o ensaio de viabilidade celular Alamar Blue (Resazurina) foiaplicado (O'Brien e outro. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). Neste en-saio a Resazurina é reduzida para a resorufina fluorescente por atividade dedesidrogenase celular, correlacionando-se com células proliferantes, viáveis.Os exemplos foram dissolvidos como soluções de 20 mM em dimetilsulfóxi-do (DMSO) e subseqüentemente diluídos em etapas semilogarítmicos. Aslinhagens celulares foram semeadas em densidade respectiva em placas debase plana de 96 cavidades em um volume de 200 μΙ por cavidade. 24 ho-ras após semear 1 μΙ cada das diluições de composto foram adicionados emcada cavidade da placa de 96 cavidades. Cada diluição de composto foi tes-tada como quadruplicatas. Cavidades contendo células de controle não tra-tadas foram carregadas com 200 μΙ de meio DMEM contendo 0,5% v:v DM-SO. As células foram em seguida incubadas com as substâncias durante 72horas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de dióxido decarbono. Para determinar a viabilidade das células, 20 μΙ de uma solução deResazurina (Sigma; 90mg /1) foram adicionados. Após 4 horas de incubaçãoa 37°C a fluorescência foi avaliada em uma extinção de 544 nm e uma e-missão de 590 nm. Para o cálculo da viabilidade celular o valor de emissãode células não tratadas foi estabelecido como 100% de viabilidade e as ta-xas de emissão de células tratadas foram estabelecidas em relação aos va-lores de células não tratadas. As viabilidades foram expressas como % devalores. Os valores IC50 correspondentes dos compostos para atividadecitotóxica são determinados a partir das curvas de efeito de concentraçãopor meio de regressão não-linear.

Para experimentos de combinação, exemplos 3, 9, 10 e 24 emtorno da concentração de IC50 (como determinada a partir do ensaio AlamarBlue) foram testados em combinação com os respectivos agentes anticân-cer Taxol, Docetaxel, 5-Fu, Irinotecan, DOXORUBICINA, CARBOPLATINA,CISPLATINA, Gencitabina, Mafosfamida e experiência em concentraçõesvariáveis. A concentração de exemplos usados nestas experiências de com-binação foram como segue: 0,4 μΜ (ex. 3), 2,5 μΜ (ex. 9), 2,3 μΜ (ex. 10) e0,25 μΜ (ex. 24). Câncer de pulmão de célula não-pequena A549, Câncerde mama MDA-MB468 e linhagens de célula de câncer colorretal HCT-166foram pré-tratadas com os exemplos durante 4 horas antes adicionando osagentes quimioterápicos ou experiência e outra incubação durante 72 horastotais. Os valores IC50 destas combinações foram determinados de curvasde efeito de concentração e comparados aos valores IC5o de célula tratadacom o agente anticâncer apenas.

Para determinação de citotoxicidade dependente do ciclo celu-lar, o sistema RKO exop21 foi aplicado (Schmidt e outro. Oncogene 19.2423-2429, 2000). Em síntese, células RKO com / sem expressão de p21waf1(2x104 células/cavidade induzidas, 6x103 células/cavidade não induzidas)foram tratadas com os exemplos durante 72 horas e atividade metabólicaquantificada como descrito anteriormente. A expressão de p21waf1 foi induzi-da por tratamento com Pronasterone A, causando a completa interrupção daproliferação de células RKO nas fases G1 e G2 do ciclo de divisão celular.

A potência antiproliferativa / citotóxica expressa por valores IC5opara compostos selecionados de acordo com a presente invenção é mos-trada na seguinte tabela 3, em que os números dos compostos correspon-dem aos números dos exemplos.

Tabela 3: Citotoxicidade em células cervicais de carcinoma de HeLa

<table>table see original document page 119</column></row><table>

A atividade antiproliferativa de exemplos 3, 9, 10 e 24 é avaliadaempregando-se uma ampla seleção de linhagens celulares não-malignas elinhagens de célulade câncer malignas totalmente transformadas. ValoresMédios IC50 são 0,85 μΜ para o exemplo 3, 3,7 μΜ para o exemplo 9, 4,6μΜ para o exemplo 10, e 0,57 μΜ para o exemplo 24.Cada dos exemplos 3, 9, 10 e 24 é combinado em torno de desua concentração IC50 com um agente anticâncer selecionado do grupoconsistindo em agentes anticâncer específicos alvo e quimioterápicos esta-belecidos, tal como, em uma modalidade, com um agente antimitótico / ini-bidor de tubulina tal como por exemplo um taxano tipo Taxol e Docetaxel,em uma outra modalidade, com um antagonista de pirimidina tal como porexemplo 5-FU e Gencitabina, em uma outra modalidade, com um inibidor detopoisomerase 1 ou 2 tal como por exemplo camptotecina ou um análogo decamptotecina (como o Irinotecan) ou uma antraciclina (como a Doxorubici-na), em uma outra modalidade, com um agente de alquilação / carbamilaçãotal como por exemplo Mafosfamida, em uma outra modalidade, com um de-rivado de platina tal como por exemplo Carboplatina e Cisplatina) ou, emuma outra modalidade, com um agonista de receptor de morte tipo o recep-tor de morte DR4 / experiência de ligando 5, empregando-se o modelo decarcinoma mamário MDA-MB468, o carcinoma colorretal modelo HCT116 eo câncer de pulmão de célula não-pequena modelo A549. Para todos osagentes quimioterápicos mencionados acima efeitos aditivos são observa-dos (nenhum efeito significante da combinação sobre a IC50 do agente qui-mioterápico), enquanto o sinergismo é altamente provável com a experiênciano modelo de linhagem de célula A549.

Empregando-se a proliferação e carcinoma de células de cólonRKO interrompidas com a expressão de p21waf1 condicional como descritoacima, o modo de ação independente da proliferação de exemplos 3, 9, 10 e24 é mostrado (veja a Tabela 4). Células de tumor adormecidas, não-proliferantes, bem como proliferantes são atingidass pelos exemplos comoaqui descrito.

Tabela 4: Citotoxicidade independente do ciclo celular

<table>table see original document page 120</column></row><table>Ensaio celular de diferenciação de câncer de mama

Para quantificação de Câncer de mama MDA-MB468 diferencia-ção celular (descrita por Munster e outro. Canc. Res. 61(23), pp8492, 2001),1x células E6 foram semeadas em pratos de cultura celular de 10 cm e, a-pós o cultivo durante 24 horas, tratadas com HDI durante mais 24 horas.Finalmente, as células foram coletadas por tripsinação, lavadas duas vezescom PBS e ressuspensas em 1ml de solução de manchamento (5 μς/ιηΙ NileRed em PBS). Após incubação durante pelo menos 5 minutos em tempera-tura ambiente, as células foram analisadas por por citometria em um dispo-sitivo FACS Calibur (Ex 488 nm, Em. a 530 nm / FL-1 e > 630 nm / FL-3). Apartir dos histogramas respectivos a percentagem de células com fluores-cência a 650 nm (fosfolipídeos) e 530 nm + 650nm (lipídeos fosfo- e neu-tros) foi calculada. Para análise microscópica, células MDA-MB468 foramcultivadas em lâminas de câmara de duas cavidades, tratadas com compos-to teste durante 24 horas, fixadas com 1,5 em vol% glutaraldeído / PBS efinalmente tratada com solução de manchamento. Após lavagem com PBS,as células foram analisadas por microscopia de fluorescência.

As células MDA-MB468 são tratadas com os exemplos 3, 9, 10e 24 nas concentrações de IC50 e 2x IC50 respectivas (como determinadoem ensaios de citotoxicidade) durante 24 horas antes da análise de conteú-do de fosfolipídeo / lipídeo neutro por manchamento de Nile Red e citometriade fluxo. A percentagem de células diferenciadas com células neutras e fos-folipídeos, bem como não diferenciadas com fosfolipídeos apenas é resumi-da na Tabela 5,

Tabela 5: Indução de Câncer de mama MDA-MB468 diferenciação celular

<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table>

Indução de apoptose

A indução de apoptose foi avaliada empregando-se o ELISA dedetecção de morte celular (Art. No. 1774425, Roche Biochemicals, Man-nheim, Germany). Células A549 NSCLC foram semeadas em placas de ba-se plana de 96 cavidades em uma densidade de 3x10 de células E3 / cavi-dade em um volume total de 200 μl/cavidade. 24 horas após a semeadura, 1μl de cada das diluições de composto em DMEM foi adicionado em um vo-lume total de 200 μl em cada cavidade. Cada diluição de composto foi tes-tada pelo menos como triplicatas. Cavidades contendo células de controlenão tratadas foram carregadas com 200 μl de DMEM contendo 0,5 em vol%de DMSO. As células foram incubadas com composto teste durante 48 ho-ras a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de dióxido de car-bono. Como um controle positivo para a indução de apoptose, as célulasforam tratadas com 50 μΜ de Cisplatina (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten,Germany). O meio foi em seguida removido e as células lisadas em 200 μlde tampão de lise. Após centrifugação como descrito pelo fabricante, 10 μlde Iisado celular foram processados como descrito no protocolo. O grau deapoptose foi calculado como segue: a absorvência a 405 nm obtidos comlisados de células tratadas com 50 μΜ de Cisplatina é estabelecido como100 cpu (unidades de cisplatina), enquanto uma absorvência a 405 nm de0,0 é estabelecido como 0,0 cpu. O grau de apoptose é expresso como cpuem relação ao valor de 100 cpu atingido com os Iisados obtidos de célulastratadas com 50 μΜ de cisplatina.

A indução de apoptose representativa de valores de potência(expressa por valores cpu) para compostos de acordo com a presente in-venção segue a partir da seguinte Tabela 6, em que os números dos com-postos correspondem aos números dos exemplos.

Tabela 6: Indução de apoptose

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Claims

1. Sal de um composto selecionado de(E)-N-hidróxi-3-(1 -[4-(([2-(1 H-indol-2-il)-etil]-metil-amino)-metil)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il)-acrilamida,(E)-3-[1 -(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida, e(E)-N-hidróxi-3-[1 -(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrol-3-i(]-acrilamidacom ácido clorídrico, ou um hidrato do mesmo ou uma forma cristalina destesal ou hidrato.

2. Sal de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida com ácido clorídrico, ou um hidrato do mes-mo.

3. Composto como definido na reivindicação 1 ou 2, sendo emforma cristalina e tendo de cerca de 0,1 a cerca de 1,9 equivalente de ácidoclorídrico com relação à base livre.

4. Sal cristalino de cloridrato de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida, um hidrato ou uma po-limorfa do mesmo.

5. Forma A polimorfa de acordo com a reivindicação 4, tendo umpadrão de difração de raio X, que compreende picos em cerca de 5,8, 11,5,-15,0, 17,1, 17,4, 17,5, 18,2, 19,9, 20,1, 20,6, 21,3, 21,5, 23,2, 24,1, 25,0,-25,4, 25,8, 26,9, 27,5, 28,5, 29,1, 30,1, 30,2, 30,8 e 32,3 em 2Θ; quando opadrão é obtido empregando-se radiação Cu Κα.

6. Forma B polimorfa de acordo com a reivindicação 4, tendo umpadrão de difração de raio X, que compreende picos em cerca de 10,1, 17,0,-17,7, 17,9, 20,3, 20,8, 21,1, 22,7, 23,1, 24,1, 26,2, 26,8, 27,9, 28,9 e 34,5em 2Θ; quando o padrão é obtido empregando-se radiação Cu Κα.

7. Sal de (E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida com ácido clorídrico, ou um hidrato do mesmo.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, tendo de cerca de 0,8 a cerca de 1,2 equivalente de cloridrato com rela-ção à base livre.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, tendo cerca de um equivalente de cloridrato com relação à base livre.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, sendo em forma substancialmente pura.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, sendo substancialmente desprovido de formas amorfas domesmo.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11, em forma de dosagem sólida.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11, em uma forma farmaceuticamente aceitável.

14. Processo para preparação de um composto de acordo coma reivindicação 4, compreendendo a etapa de cristalização ou recristalizaçãode qualquer forma ou misturas de quaisquer formas de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida comácido clorídrico em uma solução compreendendo solvente orgânico ou mis-tura de solventes orgânicos, ou misturas dos mesmos com água, ou água.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, para uso no tratamento de doenças.

16. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, juntamente com dilu-entes, excipientes e/ou veículos farmacêuticos costumeiros.

17. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 13 para a fabricação de composições farmacêuticas paratratamento, prevenção ou melhora de neoplasia maligna ou benigna, tal co-mo por exemplo câncer.

18. Método para tratamento, prevenção ou melhora de doençashiperproliferativas de comportamento benigno ou maligno e/ou distúrbiosresponsivos à indução de apoptose, tal como, por exemplo, neoplasia ma-ligna ou benigna, por exemplo câncer, em um paciente compreendendo ad-ministrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerá-vel de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

19. Método para tratamento de doenças responsivas ou sensí-veis à inibição da atividade de histona desacetilase em um paciente com-preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13.

20. Combinação compreendendoum primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos um compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, eum segundo ingrediente ativo, que é pelo menos um agente an-ticâncer selecionado do grupo consistindo em agentes anticâncer quimiote-rápicos e agentes anticâncer específicos alvo,para uso separado, seqüencial, simultâneo, coincidente ou cro-nologicamente escalonado em terapia, tal como por exemplo em terapia deneoplasia maligna ou benigna, por exemplo câncer.

21. Método para tratamento, prevenção ou melhora de doençashiperproliferativas e/ou distúrbios responsivos à indução de apoptose, talcomo, por exemplo, neoplasia maligna ou benigna, por exemplo câncer, emum paciente compreendendo administrar separadamente, simultaneamente,coincidentemente, seqüencialmente ou cronologicamente escalonado aoreferido paciente em necessidade do mesmouma quantidade de um primeiro composto ativo, que é um com-posto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e uma quan-tidade de pelo menos um segundo composto ativo, o referido segundo com-posto ativo sendo um agente anticâncer selecionado do grupo consistindo emagentes anticâncer quimioterápicos e agentes anticâncer específicos alvo,em que as quantidades do primeiro composto ativo e o referido segundocomposto ativo resultam em um efeito terapêutico.

22. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 20ou 21, em que os referidos agentes anticâncer quimioterápicos são selecio-nados de (i) agentes de alquilação/carbamilação incluindo Ciclofosfamida,lfosfamida, Tiotepa, Melfalan e cloroetilnitrosouréia; (ii) derivados de platinaincluindo cis-platina, oxaliplatina, satraplatina e carboplatina; (iii) agentesantimitóticos / inibidores de tubulina incluindo alcalóides de vinca, tal comopor exemplo vincristina, vinblastina ou vinorelbina, taxanos, tal como por e-xemplo Paclitaxel, Docetaxel e análogos bem como formulações e conjuga-dos dos mesmos, e epotilonas, tal como por exemplo Epotilona B, Azaepoti-Iona ou ZK-EPO; (iv) inibidores de topoisomerase incluindo antraciclinas, talcomo por exemplo doxorubicina, epipodofilotoxinas, tal como por exemploetoposida, e camptotecina e análogos de camptotecina, tal como por exem-plo Irinotecan ou Topotecan; (v) antagonistas de pirimidina incluindo 5-fluorouracila, Capecitabina, Arabinosilcitosina / Citarabina e Gencitabina; (vi)antagonistas de purina incluindo 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e fludarabi-na; e (vii) antagonistas de ácido fólico incluindo metotrexato e pemetrexado.

23. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 20,-21 ou 22, em que os referidos agentes anticâncer específicos alvo são sele-cionados de (i) inibidores de cinase incluindo Imatinib, ZD-1839 / Gefitinib,BAY43-9006 / Sorafenib, SU11248 / Sunitinib, OSI-774 / Erlotinib, Dasatinib,Lapatinib, Vatalanib, Vandetanib e Pazopanib; (ii) inibidores de proteassomaincluindo PS-341 / Bortezomib; (iii) inibidores de histona desacetilase inclu-indo SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptídeo / FK228, NVP-LBH589, LAQ-824, Ácido Valpróico (VPA) e butiratos; (iv) inibidores de pro-teína de choque térmico 90 incluindo 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG);(v) agentes de alvejamento vasculares (VAT) incluindo fosfato de combre-tastatina A4 e AVE8062 / AC7700, e fármacos antiangiogênicos incluindoanticorpos VEGF, tais como por exemplo Bevacizumab, e inibidores de tiro-sina cinase KDR, tal como por exemplo PTK787 / ZK222584 (Vatalanib),Vandetanib ou Pazopanib; (vi) anticorpos monoclonais incluindo Trastuzu-mab, Rituximab, Alemtuzumab, Tositumab, C225/ Cetuximab, Bevacizumabe Panitumumab bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclo-nais, tal como por exemplo Gemtuzumab ozogamicina ou Ibritumomab tiuxe-tan, e fragmentos de anticorpo; (vii) produtos terapêuticos com base em oli-gonucleotídeo incluindo G-3139 / Oblimersen; (viii) receptor tipo Toll / ago-nistas de TLR 9 incluindo Promune®, agonistas de TLR 7 tipo Imiquimod eIsatoribina e análogos dos mesmos, ou agonistas de TLR 7/8 incluindo Re-siquimod bem como RNA imunoestimulatório como agonista de TLR 7/8; (ix)inibidores de protease (x) produtos terapêuticos hormonais incluindo anties-trogênios, tal como por exemplo Tamoxifen ou raloxifeno, antiandrogênios,tais como por exemplo Flutamida ou Casodex, análogos de LHRH, tais co-mo por exemplo luprolida, Goserelina ou Triptorelina1 e inibidores de aroma-tase; bleomicina; retinóides incluindo ácido retinóico totalmente trans (A-TRA); inibidores de DNA metiItransferase incluindo o derivado de 2-desoxicitidina Decitabina e 5-Azacitidina; alanosina; citocinas incluindo inter-leucina-2; interferons incluindo interferon oc2 e interferon-γ; e agonistas dereceptor de morte incluindo TRAILA, anticorpos agonísticos de DR4/5, ago-nistas de FasL e TNF-R1 tal como por exemplo agonistas de receptor TRAI-LA tipo mapatumumab ou lexatumumab.

24. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 20,-21 ou 22, em que os referidos agentes anticâncer específicos alvo são sele-cionados de agonistas de receptor de morte incluindo TRAIL, anticorpos a-gonísticos de DR4/5, agonistas de FasL e TNF-R, tal como por exemplo a-gonistas de receptor TRAIL tipo mapatumumab ou lexatumumab.

25. Uso, método ou combinação de acordo com qualquer umadas reivindicações 17, 18, 20 e 21, em que o referido câncer é selecionadodo grupo consistindo em câncer da mama, bexiga, osso, cérebro, sistemanervoso central e periférico, cólon, glândulas endócrinas, esôfago, endomé-trio, células germinativas, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, Iaringe ehipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal,intestino delgado, tecido mole, testículos, estômago, pele, ureter, vagina evulva; cânceres herdados, retinoblastoma e tumor de Wilms; leucemia, Iin-foma, doença de não Hodgkins, leucemia mielóide aguda e crônica, leuce-mia linfoblástica aguda, doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e Iinfoma decélula T; síndrome mielodisplásica, neoplasia de célula plasmática, síndro-mes paraneoplásicas, cânceres de sítio primário desconhecido e malignida-des relacionadas à AIDS.