EA018698B1

EA018698B1 - Сульфонилпирролгидрохлориды как ингибиторы гистондезацетилазы

Info

Publication number: EA018698B1
Application number: EA200800791A
Authority: EA
Inventors: Томас Майер; Томас Беккерс; Рольф-Петер Хуммель; Мартин Фет; Маттиас МЮЛЛЕР; Томас Бэр
Original assignee: 4Сц Аг
Priority date: 2005-09-21
Filing date: 2006-09-08
Publication date: 2013-10-30
Also published as: CA2622670A1; JP5305909B2; US20090297473A1; KR20080046730A; ZA200801351B; TW200745027A; KR101314158B1; NO20081796L; AR055647A1; EA200800791A1; AU2006298881A1; EP1928826A1; WO2007039403A1; JP2009508825A; CN101287706A; NZ566073A; US8188138B2; EP1928826B1; IL189781A0; BRPI0616040A2

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы I, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 обладают значениями, указанными в описании, а также их соли, являющиеся новыми эффективными ингибиторами ГДАЦ. Точнее, в изобретении описаны соли соединения, выбранного из группы, включающей (E)-(E)-N-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриламид, (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламид и (Е)-N-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид, с хлористо-водородной кислотой, их гидраты и кристаллические формы этих солей и гидратов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым производным Ν-сульфонилпиррола, которые применяются в фармацевтической промышленности для приготовления фармацевтических композиций.

Настоящее изобретение также относится к некоторым кристаллическим солям этих производных Νсульфонилпиррола, которые применяются в фармацевтической промышленности для приготовления фармацевтических композиций.

Уровень техники

Регуляция транскрипции в клетках является сложным биологическим процессом. Одним основным принципом является посттрансляционная модификация гистонных белков, а именно - гистонных белков Н2А/В, Н3 и Н4, образующих октамерный гистонный ядерный комплекс. Эти сложные Ν-концевые модификации лизиновых остатков путем ацетилирования или метилирования и сериновых остатков путем фосфорилирования образуют часть так называемого гистонного кода (8!гай1 & ЕШк, №а!иге 403, 41-45, 2000). В простой модели ацетилирование положительно заряженных лизиновых остатков снижает сродство к отрицательно заряженной ДНК, которая в результате становится доступной для вхождения факторов транскрипции.

Ацетилирование и дезацетилирование гистона катализируется гистонацетилтрансферазами (ГАТ) и гистондезацетилазами (ГДАЦ). ГДАЦ ассоциированы с транскрипционными репрессорными комплексами, переключающими хроматин в транскрипционно неактивную, молчащую структуру (Магкк е! а1. №а!иге Сапсег Вет 1, 194-202, 2001). Обратное справедливо для ГАТ, которые ассоциированы с комплексами, активирующими транскрипцию. К настоящему времени описаны три разных класса ГДАЦ, а именно класс I (ГДАЦ 1-3, 8) с Мг=42-55 кДа, в основном расположенные в ядрах и чувствительные к ингибированию трихостатином А (ТСА), класс II (ГДАЦ 4-7, 9, 10) с Мг=120-130 кДа, чувствительные к ТСА, и класс III (гомологи 8ίτ2), которые резко отличаются от других вследствие зависимости от ΝΛΌ⁺ и нечувствительности к ТСА (Виу!ег е! а1. Вюсйет. 1. 370, 737-749, 2003; КйосйЬт е! а1. Сигг Ορίη Оеп Эст 11, 162-166, 2001; Уегбш е! а1. Тгепбк Оеп 19, 286-293, 2003). ГДАЦ 11 с Мг=39 кДа недавно был клонирован и обнаружил гомологию с представителями класса I и II (Оао е! а1. 1. Вю1 Сйет 277, 25748-25755, 2002). ГАТ и ГДАЦ в клетках находятся в больших комплексах совместно с фактором транскрипции и платформенными белками (ЕшсЫе е! а1. Мо1 Се11 9, 45-47, 2002). Неожиданно оказалось, что посредством ацетилирования гистона регулируются только примерно 2% генов (уоп Ып! е! а1. Оепе Ехргеккюп 5, 245253, 1996). Новые исследования клеток множественной миеломы с помощью САГК показали, что эти транскрипционные изменения могут группироваться в разных функциональных классах генов, важных, например, для регуляции апоптоза или пролиферации (Мбыабек е! а1. Ргос №111 Асаб 8с1 101, р. 540, 2004).

Существуют субстраты, не являющиеся гистонными белками. Для ГДАЦ к ним относятся факторы транскрипции, такие как р53 и ТЕП Е/или шапероны, такие как Нкр90 (1оЬпз!опе & ЫсЫ. Сапсег Се11 4, 13-18, 2003). Поэтому правильным названием ГДАЦ будет лизинспецифические протеиндезацетилазы. По этим данным ингибиторы ГДАЦ воздействуют не только на структуру хроматина и транскрипцию генов, но и на функции и стабильность белка посредством регуляции ацетилирования белка в целом. Это влияние ГДАЦ на ацетилирование белка также может быть важным для понимания немедленной репрессии генов при обработке посредством ИГД (уоп Ып! е! а1. Оепе Ехргеккюп 5, 245-253, 1996). В связи с этим особенно важными являются белки, участвующие в онкогенной трансформации, регуляции апоптоза и росте злокачественных клеток.

В различных публикациях подчеркнута важность ацетилирования гистона для развития рака (обзор приведен в публикации Кгатег е! а1. Тгепбк Епбоспп Ме!аЬо1 12, 294-300, 2001; Магкк е! а1. №а!иге Сапсег Веу 1, 194-202, 2001). Эти заболевания включают:

(ί) мутации белка, который связывается с дающим отклик элементом (СВР) ГАТ цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), проявляющиеся при синдроме Рубинштейна-Тайби, предрасполагающем к раку (Мига!а е! а1. Нит Мо1 Оепе! 10, 1071-1076, 2001);

(ίί) аберрантное инициирование активности ГДАЦ 1 факторами транскрипции при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) посредством гена α слияния рецептора РМЬ-ретиноевой кислоты (Не е! а1. №а! депе! 18, 126-135, 1998);

(ш) аберратное инициирование активности ГДАЦ сверхэкспрессированным белком ВСЬ6 при неходжкинской лимфоме (Эйогбат е! а1. №исею Ас1б Век 26, 4645-4651, 1998) и, в заключение, (ίν) аберрантное инициирование активности ГДАЦ белком слияния ОМЛ-ЕТО при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ, подтип М2; ^апд е! а1. Ргос №111 Асаб 8с1 И8А 95, 10860-10865, 1998). Для этого подтипа ОМЛ инициирование активности ГДАЦ 1 приводит к молчанию гена, дифференциальному блокированию и онкогенной трансформации, (ν) удаление гена ГДАЦ 1 у мышей показало, что ГДАЦ 1 играет очень важную роль в пролиферации эмбриональных стволовых клеток путем подавления циклинзависимых ингибиторов киназы р21'“''^Г| и р27^к1р1 (Ьаддег е! а1. ЕтЬо 1. 21, 2672-2681, 2002). Поскольку р2Г”'^|Г| индуцируется посредством ИГД во многих линиях раковых клеток, ГДАЦ 1 также может являться критически важным компонентом для пролиферации раковых клеток. Эксперименты по предварительному подавлению основанного на К1В№А

- 1 018698 гена в клетках НеЬа свидетельствуют в пользу этой гипотезы (С1акег е! а1. 310, 529-536, 2003);

(νί) в недавней публикации Ζΐιιι е! а1. (Сапсег се11 5, 455-463, 2004) сообщают, что ГДАЦ 2 сверхэкспрессируется в карциноме толстой кишки после конститутивной активации сигнального пути \νπ(/βкатенин/ТСЕ вследствие потери функционального аденоматозного полипозного белка сой (АРС).

На молекулярном уровне большое количество опубликованных данных для различных ингибиторов ГДАЦ, таких как трихостатин А (ТСА), показало, что многие относящиеся к раку гены подвергнуты позитивной или негативной регуляции. К ним относятся р21^аЯ, циклин Е, трансформирующий фактор роста В (ТФРВ), р53 или гены супрессора опухоли νοη ЮрреБЬтбаи (УНЬ), которые подвергнуты позитивной регуляции, тогда как Вс1-ХЬ, Ьс12, индуцибельный фактор гипоксии (ИФГ1а), сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и циклин А/ϋ при ингибировании Г ДАЦ подвергаются негативной регуляции (обзор приведен в публикации Кгатег е! а1. Тгепбк Епбоспп Ме!аЬо1 12, 294-300, 2001). Как это показано в качестве примера для депсипептида (8апбог е! а1., Вт1бкй 1. Сапсег 83, 817-825, 2000), ингибиторы ГДАЦ задерживают клеточный цикл на стадиях С1 и С2/М и уменьшают количество клеток 8-фазы. Соединения, ингибирующие ГДАЦ, индуцируют р53 и независимый от каспазы 3/8 апоптоз и обладают широким спектром противоопухолевой активности. Также получены данные об антиангиогенной активности, что может быть связано с негативной регуляцией СЭФР и ИФГ1а. В итоге, можно заключить, что ингибирование ГДАЦ влияет на опухолевые клетки на разных молекулярных уровнях и воздействию подвергаются многие клеточные белки.

Примечательно, установлено, что ингибиторы ГДАЦ индуцируют дифференциацию клеток, и эта фармакологическая активность может также способствовать их противораковой активности. Например, недавно показано, что сибероиланилидгидроксамовая кислота (САГК) индуцирует дифференциацию линий клеток рака молочной железы и примерами являются повторный синтез мембранного глобулярного белка молочного жира (МГБМЖ), глобулярного белка молочного жира и липида (Мипк!ег е! а1. Сапсег Век. 61, 8492, 2001).

Все большее внимание уделяют синергизму ингибиторов ГДАЦ при использовании совместно с химиотерапевтическими, а также обладающими направленным действием противораковыми средствами. Например, наличие синергизма показано для САГК при использовании совместно с ингибитором киназы/сбк флавопиридолом (А1етепага е! а1. Ееикет1а 16, 1331-1343, 2002), для БАО-824 при использовании совместно с ингибитором киназы Ьсг-аЬ1 гливеком для клеток ХМЛ (№ттапара111 е! а1. Сапсег Век. 63, 5126-5135, 2003), для САГК и трихостатина А (ТСА) при использовании совместно с этопозидом (УР16), цисплатином и доксорубицином (К1т е! а1. Сапсег Век. 63, 7291-7300, 2003) и БВН589 при использовании совместно с ингибитором 11кр90 17-аллиламинодеметоксигелданамицином (17-ААС; Сеогде е! а1. В1ооб опКпе. Ос! 28, 2004). Также показано, что ингибирование ГДАЦ приводит к реэкспрессированию эстрогенных или андрогенных рецепторов в клетках рака молочной и предстательной железы и, возможно, к повторной сенсибилизации этих опухолей по отношению к антигормональной терапии (Уапд е! а1. Сапсег Век. 60, 6890-6894, 2000; Ыакауата е! а1. ЬаЬ 1п\'ек1 80, 1789-1796, 2000).

В литературе описаны ингибиторы ГДАЦ разных химических классов и четырьмя наиболее важными классами являются (1) аналоги гидроксамовой кислоты, (ίί) аналоги бензамида, (ίίί) циклические пептиды/пептолиды и (ίν) аналоги жирных кислот. Подробная сводка известных ингибиторов ГДАЦ приведена в публикации МШет е! а1. (1. Меб С’йет 46, 5097-5116, 2003). Опубликовано лишь ограниченное количество данных по специфичности этих ингибиторов гистондезацетилазы. Обычно большинство основанных на гидроксаматах ИГД не являются специфическими по отношению к ферментам ГДАЦ классов I и II. Например, ТСА ингибирует ГДАЦ 1, 3, 4, 6 и 10 и характеризуется значениями 1С₅₀, равными примерно 20 нМ, тогда как ГДАЦ 8 ингибирует и характеризуется 1С₅₀=0,49 мкМ (Та!ат1уа е! а1., ААСВ Аппиа1 Меебпд 2004, АЬк1гас1 #2451). Однако имеются исключения, такие как экспериментальная ИГД тубацин, селективная по отношению к ферменту ГДАЦ 6 класса II (Наддабу е! а1. Ргос Νη11 Асаб 8с1 И8А 100, 4389-4394, 2003). Кроме того, появляются данные по селективности бензамидного ИГД по отношению к классу I. МС-275 ингибирует ГДАЦ 1 и 3 класса I и характеризуется ^₅₀=0,51 и 1,7 мкМ соответственно. В отличие от этого, ГДАЦ 4, 6, 8 и 10 класса II ингибируются и характеризуется значениями ГС50 >100, >100, 82,5 и 94,7 мкМ соответственно (Та!ат1уа е! а1., ААСВ Аппиа1 Меебпд 2004, АЬк1гас1 #2451). Пока неясно, приводит ли специфичность по отношению к ферментам ГДАЦ класса I или II или к определенному одиночному изоферменту к улучшению терапевтической эффективности и показателя.

В настоящее время проводятся клинические исследования лечения рака с помощью ингибиторов ГДАЦ, а именно с помощью САГК (Мегск Шс.), вальпроевой кислоты, ЕК228/депсипептида (С1оисек!ег Рйаттасеибсак^СЦ, М8275 (Вег1ех-8сйеппд), ΝνΡ ЬВН-589 (Nονа^бк), ΡΧΌ-101 (Торо!агде!/Сигадеп), МССЭ0103 (Ме111у1депе Шс) и пивалоилметилбутирата/пиванекса (Тйап Рйагтасеибса1к). В этих исследованиях получены первые данные о клинической эффективности и примечательными являются недавние данные о полном и частичном отклике на ЕК228/депсипептид для пациентов, страдающих периферической Т-клеточной лимфомой (Р1екагх е! а1. В1ооб, 98, 2865-2868, 2001) и диффузной большой Вклеточной лимфомой при лечении с помощью САГК (Ке11у е! а1. I. С1т. Опсо1. 23, 3923-3931, 2005).

В недавних публикациях также показана возможность применения ингибиторов ГДАЦ для лечения

- 2 018698 нераковых заболеваний. Эти заболевания включают системную красную волчанку (М18Йга е! а1. 1. С11П 1иуей 111, 539-552, 2003, КеШу е! а1. 1. 1ттипо1. 173, 4171-4178, 2004), ревматоидный артрит (Сйиид е! а1. Мо1 Тйегару 8, 707-717, 2003; Νίδΐιίάα е! а1. ЛгЙпШ & Кйеита!о1оду 50, 3365-3376, 2004), воспалительные заболевания (Ьеош е! а1. Ргос №11 Асаб 8οί И8Л 99, 2995-3000, 2002) и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Гентингтона (8!ейаи е! а1. №Шге 413, 739-743, 2001, Носк1у е! а1. Ргос №!1 Асаб 8с1 И8А 100(4):2041-6, 2003).

Химиотерапия рака разработана на основании представлений о том, что предпочтительно уничтожаются раковые клетки с неконтролируемой пролиферацией и при большой доле клеток, участвующих в митозе. Стандартные химиотерапевтические противораковые средства в конце концов уничтожают раковые клетки после индуцирования программируемой гибели клеток (апоптоза) путем воздействия на основные клеточные процессы и молекулы, а именно, на РНК/ДНК (алкилирующие и карбамилирующие средства, аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы), метаболизм (лекарственные средства этого класса называют антиметаболитами), а также аппарат митотического веретена (стабилизация и дестабилизация ингибиторов тубулина). Ингибиторы гистондезацетилаз (ИГД) образуют новый класс противораковых лекарственных средств, обладающих способностью индуцировать дифференциацию и апоптоз. Путем воздействия на гистондезацетилазы ИГД вызывают ацетилирование гистона (белка) и хроматиновой структуры, что приводит к комплексному перепрограммированию транскрипции, примером чего является реактивация супрессорных генов опухолей и подавление онкогенов. Наряду с инициированием ацетилирования Ν-концевых лизиновых остатков в ядерных гистонных белках, возможно воздействие на негистонные системы, важные для биологических характеристик раковой клетки, такие как белок 90 теплового удара (Н§р90) или супрессорный опухолевый белок р53. Применение ИГД в медицине может не ограничиваться лечением рака, поскольку на моделях продемонстрирована эффективность лечения воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенеративных заболеваний.

Бензоил- или ацетилзамещенные пирролилпропенамиды описаны в общедоступной литературе в качестве ингибиторов ГДАЦ, в которых ацильная группа находится в положении 2 или 3 пиррольной системы (Ма1 е! а1., 1оигиа1 Меб.Сйет. 2004, Уо1. 47, №. 5, 1098-1109 или Кадио е! а1., 1оита1 Меб.Сйет. 2004, Уо1. 47, №. 5, 1351-1359). Другие пирролилзамещенные производные гидроксамовой кислоты описаны в И8 4960787 в качестве ингибиторов липоксигеназы, или в И8 6432999 в качестве ингибиторов циклооксигеназы, или в ЕР 570594 в качестве ингибиторов роста клеток.

Различные соединения, для которых утверждают, что они являются ингибиторами ГДАЦ, описаны в νΟ 01/38322; 1оигпа1 Меб. Сйет. 2003, Уо1. 46, Νο. 24, 5097-5116; 1оита1 Меб. Сйет. 2003, Уо1. 46, Νο.

4, 512-524; 1оигпа1 Меб. Сйет. 2003, Уо1. 46, Νο. 5, 820-830; и в Сиггеи! Ορίηίοη Эгид Ищсоуегу 2002, Уо1.

5, 487-499.

Производные Ν-сульфонилпиррола описаны в качестве ингибиторов ГДАЦ в международной заявке \νθ 2005/087724, раскрытие которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В данной области техники продолжают оставаться необходимыми новые, хорошо переносимые и более эффективные ингибиторы ГДАЦ.

Описание изобретения

Согласно изобретению было установлено, что производные Ν-сульфонилпиррола, которые более подробно описаны ниже, сильно отличаются от соединений предшествующего уровня техники и являются эффективными ингибиторами гистондезацетилаз и обладают неожиданными и особенно предпочтительными характеристиками.

В дополнение к этому и на основании приведенного выше также было установлено, что некоторые соли этих производных Ν-сульфонилпиррола обладают неожиданными и особенно предпочтительными характеристиками, например являются кристаллическими веществами, которые обладают полезными характеристиками.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения (объектом 1) являются соединения формулы (I)

I

0=3=0

I Кб (О в которой К1 обозначает водород, С1-С₄-алкил, галоген или С1-С₄-алкоксигруппу; К2 обозначает водород или С_£-С₄-алкил;

К3 обозначает водород или С_£-С₄-алкил;

К4 обозначает водород, С_£-С₄-алкил, галоген или С_£-С₄-алкоксигруппу;

К5 обозначает водород, С_£-С₄-алкил, галоген или С_£-С₄-алкоксигруппу;

К6 обозначает -Т1-О1. где

- 3 018698

Т1 обозначает связь или С1-С₄-алкилен;

обозначает Аг1, Аа1, НМ или АМ, где

Аг1 обозначает фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где

К61 обозначает С1-С₄-алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где или Т2 обозначает связь и

К611 обозначает водород, С1-С₄-алкил, гидрокси-С₂-С₄-алкил, С1-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкил, фенилС1-С₄-алкил или Нат1-С1-С₄-алкил, где

Наг1 необязательно замещен с помощью К6111 и/или К6112 и обозначает моноциклическое или конденсированное бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, где

К6111 обозначает галоген или С1-С₄-алкил;

К6112 обозначает галоген или С1-С₄-алкил;

К612 обозначает водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкил или гидрокси-С₂-С₄-алкил или

К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где

Нс11 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8диоксотиоморфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 4Ν-(Οι-Ο₄алкил)пиперазиновую группу, или Т2 обозначает С₁-С₄-алкилен или С₂-С₄-алкилен, в который включен кислород;

К6111 обозначает галоген или С1-С₄-алкил;

К6112 обозначает С1-С₄-алкил;

К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11, где

Нс11 обозначает морфолиновую, тиоморфолиновую, 8-оксотиоморфолиновую, 8,8диоксотиоморфолиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, пиперазиновую, 4№(С1-С₄-алкил)пиперазиновую, имидазольную, пиррольную или пиразольную группу;

К62 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, цианогруппу, С1-С₄-алкокси-С1-С₄алкил, С1-С4-алкилкарбониламиногруппу или С1-С4-алкилсульфониламиногруппу;

Аа1 обозначает бисарильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом ординарной связью;

НМ обозначает бисгетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом ординарной связью;

АМ обозначает гетероариларильный радикал или арилгетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом ординарной связью;

К.7 обозначает гидроксил или Сус1, где

Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (1а)

В обозначает С (углерод);

К71 обозначает водород, галоген, С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкоксигруппу;

К72 обозначает водород, галоген, С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкоксигруппу;

М с включением А и В обозначает или кольцо Аг2, или кольцо Наг2, где

Аг2 обозначает бензольное кольцо;

Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматические кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и соли этих соединений.

- 4 018698

Вторым объектом настоящего изобретения (объектом 2) являются соединения формулы (I), в которой

К1 обозначает водород, С1-С₄-алкил, галоген или С1-С₄-алкоксигруппу;

К2 обозначает водород или С₁-С₄-алкил;

КЗ обозначает водород или С₁-С₄-алкил;

К4 обозначает водород, С₁-С₄-алкил, галоген или С₁-С₄-алкоксигруппу;

К5 обозначает водород, С₁-С₄-алкил, галоген или С₁-С₄-алкоксигруппу;

К6 обозначает -Т1-Ц1. где

Т1 обозначает связь или С₁-С₄-алкилен;

обозначает Аг1, Аа1, Н111 или Ай1, где

К61 обозначает С1-С₄-алкил или -Τ2-Ν(Β611)Β612, где

Т2 обозначает связь, С1-С₄-алкилен или С₂-С₄-алкилен, в который включен кислород;

К611 обозначает водород, С1-С₄-алкил, гидрокси-С₂-С₄-алкил, С1-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкил, фенилС1-С₄-алкил или Наг1-С1-С₄-алкнл, где

К6111 обозначает галоген или С1-С₄-алкил;

К6112 обозначает С|-С₄-алкил;

К612 обозначает водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкил или гидрокси-С₂-С₄-алкил;

Н111 обозначает бисгетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом ординарной связью;

А111 обозначает гетероариларильный радикал или арилгетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом ординарной связью;

К7 обозначает гидроксил или Сус1, где

В обозначает С (углерод);

Аг2 обозначает бензольное кольцо;

Третьим объектом настоящего изобретения (объектом 3) являются некоторые соли соединений формулы (I) с хлористо-водородной кислотой и их кристаллические формы.

Точнее, объектом 3 настоящего изобретения являются соли соединения, выбранного из группы, включающей (Е)-(Е)-№гидрокси-3 -(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил] -1Нпиррол-3 -ил)акриламид;

(Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -^гидроксиакриламид и (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид с хлористо-водородной кислотой, их гидраты и кристаллические формы этих солей и гидратов.

С1-С4-Алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома

- 5 018698 углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и предпочтительно этильный и метильный радикалы.

С₂-С₄-Алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 2-4 атома углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и предпочтительно этильный и пропильный радикалы.

С1-С₄-Алкилен означает разветвленный или предпочтительно линейный алкиленовый радикал, содержащий 1-4 атома углерода. Примерами, которые можно отметить, являются метиленовый (-СН₂-), этиленовый (диметиленовый) (-СН₂-СН₂-), триметиленовый (-СН₂-СН₂-СН₂-) и тетраметиленовый (-СН₂СН2-СН2-СН2-) радикалы.

С1-С4-Алкилен, в который включен кислород, означает разветвленный алкиленовый радикал, содержащий 1-4 атома углерода, в который соответствующим образом включен атом кислорода, такой как, например, радикал [-СН₂-СН₂-О-СН₂-СН₂-].

С1-С4-Алкоксигруппа означает радикалы, которые в дополнение к атому кислорода содержат линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода. Примерами, которые можно отметить, являются, бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный и предпочтительно этоксильный и метоксильный радикалы.

С₁-С₄-Алкокси-С₁-С₄-алкил означает один из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С₁-С₄-алкоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются метоксиметильный, метоксиэтильный и изопропоксиэтильный радикалы, предпочтительно 2-метоксиэтильный и 2-изопропоксиэтильный радикалы.

С1-С4-Алкокси-С2-С4-алкил означает один из указанных выше С2-С4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С1-С4-алкоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются метоксиэтильный, этоксиэтильный и изопропоксиэтильный радикалы, предпочтительно 2-метоксиэтильный, 2-этоксиэтильный и 2-изопропоксиэтильный радикалы.

Гидрокси-С₂-С₄-алкил означает один из указанных выше С₂-С₄-алкильных радикалов, который замещен гидроксильным радикалом. Примерами, которые можно отметить, являются 2-гидроксиэтильный и 3-гидроксипропильный радикал.

Фенил-С₁-С₄-алкил означает один из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов, который замещен фенильным радикалом. Примерами, которые можно отметить, являются бензильный и фенетильный радикалы.

Галоген в настоящем изобретении означает бром или предпочтительно хлор или фтор.

С₁-С₄-Алкилкарбонил означает радикал, который в дополнение к карбонильной группе содержит один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов. Примером, который можно отметить, является ацетильный радикал.

С₁-С₄-Алкилкарбониламиногруппа означает аминовый радикал, который замещен одним из указанных выше С1-С4-алкилкарбонильных радикалов. Примером, который можно отметить, является ацетамидный радикал [СН₃С(О)-ИН-].

С₁-С₄-Алкилсульфониламиногруппа означает, например, пропилсульфониламиновый |ί.'₃Η-5>(Ο)₂ΝΗ-|. этилсульфониламиновый [С₂Н₅8(О)₂ПН-] или метилсульфониламиновый [СН₃8(О)₂ИН-] радикал.

Аа1 обозначает бисарильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей фенил и нафтил, и которые связаны друг с другом ординарной связью.

Аа1 может включать, но не ограничивается только ими, бифенильный радикал, например 1,1'бифенил-4-ил или 1,1'-бифенил-3-ильный радикал.

Н111 обозначает бисгетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которые связаны друг с другом ординарной связью.

Н111 может включать, но не ограничивается только ими, битиофенильный, бипиридильный, пиразолилпиридинильный (предпочтительно пиразол-1-илпиридинильный), имидазолилпиридинильный (предпочтительно имидазол-1-илпиридинильный) или пиридинилтиофенильный радикал, например 5(пиридин-2-ил)тиофен-2-ильный радикал.

В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы Н111 могут включать пиридинилтиофенил, например 5-(пиридин-4-ил)тиофен-2-ил.

Λ111 обозначает гетероариларильный или арилгетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, включающей моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и арильной группы, выбранной из группы, включающей фенил и нафтил, где указанные гетероарильные и арильные группы связаны друг с другом ординарной связью.

Радикал А111 может быть связан с исходной молекулярной группой с помощью указанного гетероарильного фрагмента или с помощью указанного арильного фрагмента.

В предпочтительном варианте осуществления указанные радикалы АП1 обозначают гетероарилфе

- 6 018698 нильные радикалы, например 3-(гетероарил)фенильные или 4-(гетероарил)фенильные радикалы.

Λ111 может включать, но не ограничивается только ими, фенилтиофенильный или фенилпиридильный радикалы.

Альтернативно, А111 может включать, но не ограничивается только ими, фуранилфенильный, пиразолилфенильный (например, пиразол-1-илфенильный или 1Н-пиразол-4-илфенильный), имидазолилфенильный (например, имидазол-1-илфенильный) или пиридинилфенильный радикалы.

В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы А111 могут включать 3(пиразолил)фенил, 4-(пиразолил)фенил, 4-(пиридинил)фенил или 3-(пиридинил)фенил.

В более предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы А111 могут включать 3(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 4(пиридин-З-ил)фенил, 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил или 4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил.

Следует отметить, что каждый из радикалов Н111 и АН1 предпочтительно связан с фрагментом Т1 через атом углерода.

Наг1 необязательно замещен с помощью К6111 и/или К6112 и обозначает моноциклический или конденсированный бициклический 5-10-членный ненасыщенный (гетероароматический) гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу. В одном варианте осуществления следует отметить конденсированные, предпочтительно сконденсированные с бензольным кольцом бициклические 9- или 10-членные гетероарильные радикалы, содержащие 1-3, предпочтительно 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу. Примеры Наг1 включают, но не ограничиваются только ими, тиофенил, фуранил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; и предпочтительно их стабильные сконденсированные с бензольным кольцом производные, такие как, например, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензофуразанил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил и циннолинил; и пуринил, индолизинил, нафтиридинил и птеридинил.

В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы Наг1 могут включать пиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил и индолил, такие как, например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, бензимидазол-2-ил, бензоксазол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензотиофен-2-ил, бензотиофен-3-ил, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил.

В другом предпочтительном варианте осуществления типичный радикал Наг1 может представлять собой индолил, такой как, например, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления типичный радикал Наг1 может представлять собой пиридинил, такой как, например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил.

В качестве других примеров Наг1 можно отметить К6111- и/или К6112-замещенные производные указанных выше типичных радикалов Наг1.

Наг1-С1-С₄-алкил означает один из указанных выше С1-С₄-алкильных радикалов, такой как, например, метил, этил или пропил, замещенный одним из указанных выше радикалов Наг1, такой как, например, имидазолил, бензимидазолил, индолил или пирролил и т.п., или его замещенные производные. В качестве примеров можно отметить, но не ограничиваться только ими, пиридинилметил (например, пиридин-3-илметил), имидазолилметил, пирролилметил, 2-имидазолилэтил (например, 2-имидазол-5илэтил), 2-пиридинилэтил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил, 3-(бензимидазол-2-ил)пропил, 2-индолилэтил (например, 2-индол-2-илэтил и 2-индол-3-илэтил), индолилметил (например, индол-2-илметил, индол-3илметил и индол-5-илметил), 2-бензимидазолилэтил (например, 2-бензимидазол-2-илэтил), бензимидазолилметил (например, бензимидазол-2-илметил) и т.п.

В предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы Наг1-С1-С₄-алкил могут включать пиридинилметил (например, пиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил или пиридин-4-илметил), 2пиридинилэтил (например, 2-пиридин-3-илэтил), индолилметил (например, индол-2-илметил, индол-3илметил или индол-5-илметил) или 2-индолилэтил (например, 2-индолил-2-илэтил или 2-индолил-3илэтил).

В более предпочтительном варианте осуществления типичные радикалы Наг1-С1-С₄-алкил могут включать пиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, 2-пиридин-3-илэтил, индол-2-илметил, индол-3илметил, индол-5-илметил, 2-индолил-2-илэтил и 2-индолил-3-илэтил.

Следует отметить, что в Наг1-С1-С₄-алкильном радикале фрагмент Наг1 предпочтительно связан с С1-С₄-алкильным фрагментом через атом углерода кольца.

В одном варианте осуществления эти Наг1-С1-С₄-алкильные радикалы, в которых фрагмент Наг1 является конденсированным бициклическим кольцом, содержащим бензольное кольцо, означают такие радикалы, в которых фрагмент Наг1 предпочтительно связан с С1-С₄-алкильным фрагментом через атом углерода кольца, содержащего один или большее количество гетероатомов.

В другом варианте осуществления эти Наг1-С1-С₄-алкильные радикалы, в которых фрагмент Наг1 является конденсированным бициклическим кольцом, содержащим бензольное кольцо, означают такие радикалы, в которых фрагмент Наг1 предпочтительно связан с С1-С₄-алкильным фрагментом через атом

- 7 018698 углерода бензольного кольца.

Наг2 обозначает моноциклическое 5- или 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу.

Наг2 может включать, но не ограничивается только ими, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин или пиридазин.

В предпочтительном варианте осуществления типичный радикал Наг2 может представлять собой пиридин.

Сус1 обозначает кольцевую систему формулы (1а), которая связана с атомом азота карбоксамидной группы с помощью фрагмента А. Сус1 может включать, но не ограничивается только ими, 2аминофенил, замещенный посредством К.71 и/или К.72.

Нафтил по отдельности или в качестве части другой группы включает нафталин-1-ил и нафталин-2ил.

Следует понимать, что в настоящем изобретении, когда два структурных фрагмента соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, связаны с помощью компонента, который обозначен, как связь, это означает, что указанные два фрагмента непосредственно присоединены друг к другу с помощью ординарной связи.

Обычно, если не указано иное, гетероциклические группы, указанные в настоящем изобретении, включают все их возможные изомерные формы.

Гетероциклические группы, указанные в настоящем изобретении, если не указано иное, предпочтительно включают все их возможные позиционные изомеры.

Так, например, термины пиридил или пиридинил по отдельности или в качестве части другой группы включают пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.

Компоненты, которые необязательно замещены, как это указано в настоящем изобретении, если не указано иное, могут быть замещены в любом возможном положении.

Карбоциклические группы по отдельности или в качестве части других групп, указанных в настоящем изобретении, могут быть замещены указанными для них заместителями или исходными молекулярными группами, если не указано иное, по любому способному к замещению кольцевому атому углерода.

Гетероциклические группы по отдельности или в качестве части других групп, указанных в настоящем изобретении могут быть замещены указанными для них заместителями или исходными молекулярными группами, если не указано иное, в любом возможном положении, таком как, например, любой способный к замещению кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.

Кольца, содержащие кватернизируемые кольцевые атомы азота иминного типа (-Ν=), могут предпочтительно не быть кватернизированы по этим кольцевым атомам азота иминного типа указанными заместителями или исходными молекулярными группами.

Предполагается, что любой гетероатом гетероциклического кольца, содержащий свободные валентности, содержит атом (атомы) водорода, насыщающий эти валентности.

Если в любом компоненте любая переменная содержится более одного раза, то в каждом случае ее определение является независимым.

Подходящими солями соединений формулы (I) являются - в зависимости от заместителей - все соли присоединения с кислотами и все соли с основаниями. Можно особенно отметить фармакологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами и основаниями, обычно применяющимися в фармацевтике. Этими подходящими солями являются, с одной стороны, нерастворимые в воде и предпочтительно растворимые в воде соли присоединения с кислотами, такими как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, памоевая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислоты применяются для получения соли в эквимолярном отношении или в отличающемся от него отношении в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, и от того, какая соль необходима.

С другой стороны - в зависимости от заместителей - также подходящими являются соли с основаниями. В качестве примеров солей с основаниями также можно отметить соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммониевые, меглуминовые и гуанидиниевые соли, при получении соли основания используются в эквимолярном или отличающегося от него количестве.

Соли, которые непригодны для фармацевтических целей, но которые можно использовать, например, для выделения, очистки или получения свободных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, также включены в объем настоящего изобретения.

Фармакологически неприемлемые соли, которые можно получить, например, в качестве продуктов способа при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в промышленном масштабе превращают в фармакологически приемлемые соли по методикам, известным специалисту в данной

- 8 018698 области техники.

Специалисту в данной области техники известно, что соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, и их соли могут, например, если они выделены в кристаллической форме, включать различные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения также входят все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы (I) и все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы (I).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соли соединений формулы (I) включают соли соединений формулы (I) с хлористо-водородной кислотой.

Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные полиморфные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в чистом виде, а также в виде любых их смесей.

Заместители К.61 и К62 соединений формулы (I) можно присоединить в орто-, мета- или параположении по отношению к положению связывания фенильного кольца с Т1, причем предпочтение отдается присоединению в мета- или предпочтительно в пара-положении.

В другом варианте осуществления Аг1 обозначает фенил, который монозамещен с помощью К61, причем предпочтение отдается присоединению К61 в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания фенильного кольца с Т1.

В еще одном варианте осуществления Аг1 обозначает фенил, который монозамещен с помощью К61, причем предпочтение отдается присоединению К61 в пара-положении по отношению к положению связывания фенильного кольца с Т1.

В еще одном варианте осуществления Аг1 обозначает фенил, который монозамещен с помощью К61, причем предпочтение отдается присоединению К61 в мета-положении по отношению к положению связывания фенильного кольца с Т1.

Соединениями, соответствующими объекту 1 настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой

К1 обозначает водород или С1-С₄-алкил;

К2 обозначает водород или С_£-С₄-алкил;

КЗ обозначает водород или С_£-С₄-алкил;

К4 обозначает водород или С_£-С₄-алкил;

К5 обозначает водород или С_£-С₄-алкил;

К6 обозначает -Т1-О1. где

Т1 обозначает связь или С1-С₄-алкилен;

обозначает Аг1, Аа1, Н111 или Ай1, где

Аг1 обозначает фенил или К61-замещенный фенил, где

К61 обозначает С1-С₄-алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где или Т2 обозначает связь;

К611 обозначает водород, С1-С₄-алкил, фенил-С1-С₄-алкил или Наг1-С1-С₄-алкил, где

Наг1 обозначает одно из следующих:

моноциклическое 5-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, или моноциклическое 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, или конденсированное бициклическое 9-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, или конденсированное бициклическое 10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу;

К612 обозначает водород, С1-С₄-алкил или гидрокси-С₂-С₄-алкил или

К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо НеП, где

НеП обозначает морфолиновую группу, или Т2 обозначает С1-С₄-алкилен;

К611 обозначает водород, С_£-С₄-алкил, фенил-С_£-С₄-алкил или Наг1-С1-С₄-алкил, где

Наг1 обозначает одно из следующих:

моноциклическое 5-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, или моноциклическое 6-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, или конденсированное бициклическое 9-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, или конденсированное бициклическое 10-членное ненасыщенное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу; и

К612 обозначает водород, С_£-С₄-алкил или гидрокси-С₂-С₄-алкил или

- 9 018698

Нс11 обозначает морфолиновую группу;

Аа1 обозначает бифенильный радикал;

Н111 обозначает бипиридильный, пиразолилпиридинильный, имидазолилпиридинильный или пиридинилтиофенильный радикал;

А111 обозначает пиридинилфенильный, пиразолилфенильный или имидазолилфенильный радикал;

К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил, и соли этих соединений.

Соединениями, соответствующими объекту 2 настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой

К! обозначает водород или С1-С₄-алкил;

К2 обозначает водород или С1-С₄-алкил;

КЗ обозначает водород или С1-С₄-алкил;

К4 обозначает водород или С1-С₄-алкил;

К5 обозначает водород или С1-С₄-алкил;

К6 обозначает -Т1-ОБ где

Т1 обозначает связь или С1-С₄-алкилен;

обозначает Аг1 или Аа1, где

К61 обозначает С1-С₄-алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где

Т2 обозначает связь или С1-С₄-алкилен;

К611 обозначает водород, С1-С₄-алкил или Нат1-С1-С₄-алкил, где

Наг1 обозначает имидазолил, бензимидазолил, индолил или пирролил;

К612 обозначает водород или С1-С₄-алкил;

Аа1 обозначает бифенильный радикал;

Соединениями, соответствующими объекту 1 настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой

К1 обозначает водород;

К2 обозначает водород;

КЗ обозначает водород;

К4 обозначает водород;

К5 обозначает водород,

К6 обозначает -Т1-0Б Аа1, Н111 или АЬ1, где

Т1 обозначает связь или С1-С₂-алкилен;

обозначает Аг1, где

К611 обозначает водород, С1-С₄-алкил, фенил-С1-С₂-алкил или Нат1-С1-С₂-алкил, где

Наг1 обозначает пиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил или индолил; и

К612 обозначает водород, С1-С₄-алкил или гидрокси-С₂-С₃-алкил или

К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где

Нс11 обозначает морфолиновую группу, или Т2 обозначает С1-С₂-алкилен;

Наг1 обозначает пиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиофенил или индолил;

Не11 обозначает морфолиновую группу;

Аа1 обозначает бифенильный радикал;

- 10 018698

Соединениями, соответствующими объекту 2 настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой

К1 обозначает водород;

К2 обозначает водород;

КЗ обозначает водород;

К4 обозначает водород;

К5 обозначает водород;

К6 обозначает -Т1-О1 или бифенил, где

Т1 обозначает связь или С₁-С₂-алкилен;

обозначает Аг1, где

Т2 обозначает связь или С1-С₂-алкилен;

К611 обозначает С1-С₄-алкил или Наг1-С1-С₂-алкил, где

Наг1 обозначает бензимидазолил или индолил;

К612 обозначает С1-С₄-алкил;

Соединениями, соответствующими объекту 1 настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой

К1 обозначает водород;

К2 обозначает водород;

КЗ обозначает водород;

К4 обозначает водород;

К5 обозначает водород;

К6 обозначает -Т1-01. Аа1, НЬ1, А111 или бензил, где

Т1 обозначает связь;

обозначает Аг1, где

К61 обозначает С1-С₄-алкил или -Т2-^К611)К612, где или Т2 обозначает связь;

К611 обозначает С1-С₄-алкил;

К612 обозначает С1-С₄-алкил, или Т2 обозначает С1-С₂-алкилен;

К611 обозначает водород, С1-С₄-алкил, фенил-С1-С₂-алкил или Наг1-С1-С₂-алкил, где

Наг1 обозначает пиридинил или индолил;

Нс11 обозначает морфолиновую группу;

Аа1 обозначает 1,1'-бифен-4-ил или 1,1'-бифен-3-ил;

Н111 обозначает пиридинилтиофенильный радикал;

А111 обозначает 3-(пиридинил)фенильный, 3-(пиразолил)фенильный, 4-(пиридинил)фенильный или 4-(пиразолил)фенильный радикал;

Соединениями, соответствующими объекту 2 настоящего изобретения, которые в еще большей степени следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой

К1 обозначает водород;

К2 обозначает водород;

К3 обозначает водород;

К4 обозначает водород;

К5 обозначает водород,

К6 обозначает -Т1-01, бифенил или бензил, где

Т1 обозначает связь;

обозначает Аг1, где

Аг1 обозначает К61-замещенный фенил, предпочтительно 4-(К61)фенил, где

К61 обозначает метил, диметиламиногруппу или -Т2-^К611)К612, где

Т2 обозначает метилен;

К611 обозначает метил или 2-(индол-2-ил)этил;

К612 обозначает метил;

К7 обозначает гидроксил или 2-аминофенил,

- 11 018698 и соли этих соединений.

Соединениями, соответствующими объекту 1 настоящего изобретения, которые следует отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой

К1 обозначает водород;

К2 обозначает водород;

КЗ обозначает водород;

К4 обозначает водород;

К5 обозначает водород,

К6 обозначает -Т1-О1. Аа1, НЬ1, ΑΗΙ или бензил, где

Т1 обозначает связь;

обозначает Аг1, где

Аг1 обозначает фенил, 3-(К61)фенил или 4-(К61)фенил, где

К61 обозначает метил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где или Т2 обозначает связь;

К611 обозначает метил и

К612 обозначает метил, или Т2 обозначает метилен;

К611 обозначает водород, метил, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где

Наг1 обозначает пиридинил или индолил;

К612 обозначает водород, метил или 2-гидроксиэтил или

К611 и К612 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где Нс11 обозначает морфолиновую группу;

Соединениями, соответствующими объекту 1 настоящего изобретения, которые в большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы (I), где

К1 обозначает водород;

К2 обозначает водород;

К3 обозначает водород;

К4 обозначает водород;

К5 обозначает водород,

К6 обозначает -Т1-01, Аа1, НЬ1, АН1 или бензил, где

Т1 обозначает связь;

обозначает Аг1, где

К611 обозначает метил;

Наг1 обозначает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил или индол-5-ил;

Не11 обозначает морфолиновую группу;

Н111 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил;

А111 обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(1Нпиразол-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил;

К1 обозначает водород;

К2 обозначает водород;

К3 обозначает водород;

- 12 018698

К4 обозначает водород;

К5 обозначает водород,

Кб обозначает -Т1-О1. Аа1, НМ, АМ или бензил, где

Т1 обозначает связь;

обозначает Аг1, где

Аг1 обозначает фенил, 3-(Кб1)фенил или 4-(Кб1)фенил, где

Кб1 обозначает метил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где или Т2 обозначает связь;

Кб11 обозначает метил;

Кб12 обозначает метил, или Т2 обозначает метилен;

Кб11 обозначает водород, изобутил, бензил, Наг1-метил или 2-(Наг1)этил, где

Кб12 обозначает водород, или Т2 обозначает метилен;

Кб11 обозначает метил или 2-(Наг1)этил, где

Наг1 обозначает индол-2-ил;

Кб11 обозначает 2-(Наг1)этил, где

Наг1 обозначает индол-2-ил;

Кб12 обозначает 2-гидроксиэтил, или Т2 обозначает метилен;

Кб11 и Кб12 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11, где

НеН обозначает морфолиновую группу;

НМ обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил;

АМ обозначает 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-4-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(1Нпиразол-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил или 4-(1Нпиразол-4-ил)фенил;

К.7 обозначает гидроксил, и соли этих соединений.

Другими соединениями, соответствующими объекту 1 настоящего изобретения, которые следует особо отметить, являются такие соединения формулы (I), в которой

К1 обозначает водород;

К2 обозначает водород;

К3 обозначает водород;

К4 обозначает водород;

К5 обозначает водород,

Кб обозначает -Т1-01, Аа1, НМ, АМ или бензил, где

Т1 обозначает связь;

обозначает Аг1, где

Кб11 обозначает метил;

Наг1 обозначает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-3-ил или индол-5-ил;

Кб11 обозначает метил или 2-(Наг1)этил, где

Наг1 обозначает индол-2-ил;

Кб11 обозначает 2-(Наг1)этил, где

Наг1 обозначает индол-2-ил;

Кб11 и Кб12 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероцик

- 13 018698 лическое кольцо Нс11. где

Нс11 обозначает морфолиновую группу;

Н111 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил;

К7 обозначает 2-аминофенил, и соли этих соединений.

Из числа соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, особый интерес представляют такие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые включены в объеме настоящего изобретения в один или, если это возможно, то в комбинацию большего количества следующих вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К1, К2, К.3, К4 и К5 все обозначают водород.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К7 обозначает гидроксил.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К7 обозначает Сус1, где в подварианте осуществления соединений Сус1 обозначает 2-фенил.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К7 обозначает 2-аминофенил.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает Аа1.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает Аг1 или -СН₂-Аг1.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Аг1 обозначает К61-замещенный фенил.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Аг1 обозначает фенил, монозамещенный с помощью К61 в мета-положении по отношению к положению связывания фенильного кольца с Т1.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Аг1 обозначает фенил, монозамещенный с помощью К61 в пара-положении по отношению к положению связывания фенильного кольца с Т1.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает Нй1.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К6 обозначает АЬ1.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т2 обозначает связь.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой Т2 обозначает С1-С₄-алкилен, такой как, например, метилен.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой

К6 обозначает Аг1, где

Аг1 обозначает К61-замещенный фенил, где

К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где

Т2 обозначает связь.

К6 обозначает Аг1, где

Аг1 обозначает К61-замещенный фенил, где

К61 обозначает -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где

Т2 обозначает С1-С₄-алкилен, такой как, например, метилен.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

К6 обозначает Аг1, где

Аг1 является любым, выбранным из группы, включающей 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3диметиламинофенил, 4-диметиламинофенил, 3-аминометилфенил, 4-аминометилфенил, 3-(морфолин-4илметил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 3-(№бензиламинометил)фенил, 3-(№изобутиламино

- 14 018698 метил)фенил, 4-Щ-бензиламинометил)фенил, 4-Щ-изобутиламинометил)фенил, 3-[№(пиридинилметил)аминометил] фенил, 3-[№(индолилметил)аминометил] фенил, 4-[№(пиридинилметил)аминометил] фенил, 4-[№(индолилметил)аминометил]фенил, 3-Щ,№диметиламинометил)фенил, 4-Щ,№диметиламинометил)фенил, 3-[^№(2-индолилэтил)метиламинометил]фенил, 4-[^№(2-индолилэтил)метиламинометил]фенил, 3-[^№(2-индолилэтил)-(2-гидроксиэтил)аминометил]фенил и 4-[^№(2-индолилэтил)-(2гидроксиэтил)аминометил]фенил.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

К6 обозначает Аа1, где

Аа1 обозначает бифенильный радикал.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

К6 обозначает На1, где

На1 обозначает пиридинилтиофенильный радикал.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

К6 обозначает АБ1, где

А111 обозначает 3-(пиразолил)фенильный, 4-(пиразолил)фенильный, 4-(пиридинил)фенильный или 3-(пиридинил)фенильный радикал.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и К7 обозначает гидроксил.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и К7 обозначает Сус1.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и К7 обозначает 2-аминофенил.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород и К7 обозначает аминопиридил.

В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

К6 обозначает Аг1, где

Аг1 является любым, выбранным из группы, включающей 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3диметиламинофенил, 4-диметиламинофенил, 3-аминометилфенил, 4-аминометилфенил, 3-(морфолин-4илметил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 3-Щ-бензиламинометил)фенил, 3-(Νизобутиламинометил)фенил, 4-Щ-бензиламинометил)фенил, 4-Щ-изобутиламинометил)фенил, 3-[Ν(пиридин-3 -илметил)аминометил] фенил, 3-[№(пиридин-4-илметил)аминометил] фенил, 3-[№(индол-5илметил)аминометил] фенил, 3-[Ы-(индол-3 -илметил)аминометил] фенил, 4-[№(пиридин-3 илметил)аминометил]фенил, 4-[№(пиридин-4-илметил)аминометил]фенил, 4-[№(индол-5-илметил)аминометил]фенил, 4-[№(индол-3-илметил)аминометил]фенил, 3-Щ,№диметиламинометил)фенил, 4(Х,№диметиламинометил)фенил, 3-Щ,№[2-(индол-2-ил)этил]метиламинометил}фенил, 4-{Ν,Ν-[2(индол-2-ил)этил]метиламинометил}фенил, 3-Щ,№[2-(индол-2-ил)этил]-(2-гидроксиэтил)аминометил}фенил и 4-Щ,№[2-(индол-2-ил)этил] -(2-гидроксиэтил)аминометил}фенил;

К7 обозначает гидроксил, и их соли.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

К6 обозначает Аа1, где

К7 обозначает гидроксил, и их соли.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

К6 обозначает На1, где

- 15 018698

На1 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил;

К7 обозначает гидроксил, и их соли.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

Кб обозначает АН1, где

АН1 обозначает 3-(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил, 4-(пиридин-4-ил)фенил, 3(пиридин-4-ил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(пиридин-3-ил)фенил, 3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил или 4(1Н-пиразол-4-ил)фенил;

К7 обозначает гидроксил, и их соли.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

Кб обозначает Аг1, где

Аг1 является любым, выбранным из группы, включающей 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3диметиламинофенил, 4-диметиламинофенил, 3-аминометилфенил, 4-аминометилфенил, 3-(морфолин-4илметил)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 3-(№бензиламинометил)фенил, 3-(Νизобутиламинометил)фенил, 4-(№бензиламинометил)фенил, 4-(№изобутиламинометил)фенил, 3-[Ν(пиридин-3-илметил)аминометил]фенил, 3-[№(пиридин-4-илметил)аминометил]фенил, 3-[№(индол-5илметил)аминометил]фенил, 3-[№(индол-3-илметил)аминометил]фенил, 4-[№(пиридин-3-илметил)аминометил]фенил, 4-[№(пиридин-4-илметил)аминометил]фенил, 4-[№(индол-5-илметил)аминометил]фенил, 4-[№(индол-3-илметил)аминометил]фенил, 3-(^№диметиламинометил)фенил, 4-(Ν,Νдиметиламинометил)фенил, 3-{^№[2-(индол-2-ил)этил]метиламинометил}фенил, 4-{Н'Ы-|2-(индол-2ил)этил]метиламинометил}фенил, 3-{^№[2-(индол-2-ил)этил]-(2-гидроксиэтил)аминометил}фенил и 4{^№[2-(индол-2-ил)этил]-(2-гидроксиэтил)аминометил}фенил;

К7 обозначает 2-аминофенил, и их соли.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

Кб обозначает Аа1, где

К7 обозначает 2-аминофенил, и их соли.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

Кб обозначает На1, где

На1 обозначает 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил;

К7 обозначает 2-аминофенил, и их соли.

К1, К2, К3, К4 и К5 все обозначают водород;

Кб обозначает АН1, где

К7 обозначает 2-аминофенил, и их соли.

Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать любое, выбранное из группы, включающей:

1. (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(толуол-4-сульфонил)-1 -Ы-пиррол-3 -ил]акриламид;

2. №гидрокси-3 -(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;

3. (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид;

4. (Е)-3- [1 -(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламид;

5. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

6. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3 -(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид;

7. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

8. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

- 1б 018698

9. (Е)-Ы-гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3 -ил)акриламид;

10. (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-Ы-гидроксиакриламид;

11. (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;

12. (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(4-{[(1Н-индол-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;

13. (Е)-3 -{1- [4-(бензиламинометил)бензолсульфонил] -1 Н-пиррол-3 -ил} -Ν -гидроксиакриламид;

14. (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4-(изобутиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;

15. (Е)-Ы-гидрокси-3 -[1 -(4-{ [(1Н-индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламид;

16. (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид;

17. (Е)-3-[1 -(4-аминометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламид;

18. (Е)-Ы-гидрокси-3 -[1 -(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид;

19. (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;

20. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

21. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

22. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид;

23. (Е)-3-[1 -(бифенил-3 -сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламид;

24. (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

25. (Е)-Ы-гидрокси-3 -[1 -(4-пиразол-1 -илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид;

26. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

27. (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(4-морфолин-4-илметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

28. (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[4-({(2-гидроксиэтил)-[2-(1Н-индол-2-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил] -1Н-пиррол-3 -ил}акриламид;

29. (Е)-Ы-гидрокси-3 -[1-(3 -пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид;

30. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

31. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-3-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид;

32. (Е)-Ы-гидрокси-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид и

33. (Е)-Ы-(2-аминофенил)-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид, и их соли.

В предпочтительном варианте осуществления объекта 3 настоящее изобретение относится к солям (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида с хлористоводородной кислотой, предпочтительно в кристаллической форме, к их гидратам, а также к специальным полиморфным формам и их смесям.

В другом предпочтительном варианте осуществления объекта 3 настоящее изобретение относится к (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламидгидрохлориду, предпочтительно в кристаллической форме, а также к специальным полиморфным формам и их смесям.

В другом предпочтительном варианте осуществления объекта 3 настоящее изобретение относится к гидрохлоридам (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида, предпочтительно в кристаллической форме, к их гидратам и специальным полиморфным формам.

В другом предпочтительном варианте осуществления объекта 3 настоящее изобретение относится к специальным полиморфным формам гидрохлоридов (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)1Н-пиррол-3-ил]-И-гидроксиакриламида и к их гидратам.

В другом предпочтительном варианте осуществления объекта 3 настоящее изобретение относится к (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламидмоногидрохлориду, предпочтительно в кристаллической форме, а также к специальным полиморфным формам и их смесям.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления объекта 3 настоящее изобретение относится к (Е)-Ы-гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламидгидрохлориду.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, как это показано на приведенных ниже схемах реакций и по указанным ниже стадиям реакций или предпочтительно как это для примера описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом с использованием методик и стратегий синтеза, известных специалисту в данной области техники.

На схеме реакций 1 углеродную цепь соединений формулы (V), в которой К1, К2, К4 и К5 обладают указанными выше значениями, удлиняют, например, с помощью реакции конденсации (с производным малоновой кислоты) или с помощью реакции Виттига или Джулиа или предпочтительно в случае, когда К2 обозначает водород, с помощью реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса (с диалкиловым эфиром β(алкоксикарбонил)фосфоновой кислоты) и получают соединения формулы (IV), в которой К1, К2, К3, К4 и К5 обладают указанными выше значениями и РС1 обозначает подходящую временную защитную

- 17 018698 группу карбоксигруппы, например трет-бутил или одну из известных в данной области техники защитных групп, указанных в публикации Рго1ес1|уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп111ек1к Ьу Т. Сгеепе апб Р. \Уи1к НоНп \УПеу & 8оп5, 1пс. 1999, З^гб Еб.) или в Рго1ес1тд Сгоирк (ТЫеше Еоипбабопк Огдашс СНетМгу 8епек N Сгоир Ьу Р. КоаепкИ (ТЫете Меб1са1 РиЬНкЕегк, 2000).

Соединения формулы (V), где К1, К2, К4 и К5 обладают указанными выше значениями, являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники, или их можно получить, как это описано в приведенных ниже примерах для случая, когда К2 обозначает водород, из соединений формулы (VI).

Соединения формулы (VI) являются известными или их можно получить по известным методикам или как это описано в приведенных ниже примерах.

Соединения формулы (IV), в которой К1, К2, КЗ, К4 и К5 обладают указанными выше значениями и РС1 обозначает указанную подходящую защитную группу, можно ввести в реакцию с соединениями формулы К6-8О₂-Х, где К6 обладает указанными выше значениями и X обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, хлоридную, и получить соответствующие соединения формулы (III).

На следующей стадии реакции защитную группу РС1 соединений формулы (III) можно удалить по методикам, описанным в приведенных ниже примерах, или по методикам, известным в данной области техники, и получить соединения формулы (II).

Соединения формулы К6-8О₂-Х являются известными или их можно получить по известным методикам.

Соединения формулы (II), в которой К1, К2, КЗ, К4, К5 и К6 обладают указанными выше значениями, можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Н₂№О-РС2, где РС2 обозначает подходящую защитную группу кислорода, такую как, например, подходящую силильную или тетрагидропиран-2-ильную защитную группу, или (На), где РСЗ обозначает подходящую защитную группу азота, такую как, например, трет-бутоксикарбонильную защитную группу, по реакции с реагентами, образующими амидную связь, необязательно в присутствии реагентов реакции сочетания, известных специалисту в данной области техники. Типичными реагентами, образующими амидную связь, известными специалисту в данной области техники, которые можно отметить, являются, например, карбодиимиды (например, дициклогексилкарбодиимид или предпочтительно 1-этил-З-(З-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид), производные азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат), урониевые соли [например, О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат или О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат] и Ν,Ν'-карбонилдиимидазол.

- 18 018698

Альтернативно, соединения формулы (II) можно активировать до проведения реакции сочетания путем образования галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты, необязательно ίη χίΐιι, без выделе ния галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты.

Соединения формул Η₂Ν-Θ-ΡΟ2 или (Па) являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.

Удаление защитных групп РС2 или РС3 можно провести по методикам, известным специалисту в данной области техники или так, как это описано в приведенных ниже примерах, и получить соединения формулы (I), в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 обладают указанными выше значениями.

Соединения формулы (I), в которой Т2 обозначает С1-С₄-алкилен, предпочтительно метилен, можно получить, как это показано на приведенных ниже схемах реакций 2-5 и указано ниже, или как в качестве примера описано в приведенных ниже примерах либо аналогичным или сходным образом.

Как показано на схеме реакций 2, соединения формулы (VII), в которой Т2 обозначает С₁-С₄алкилен, предпочтительно метилен, и Υ1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную, хлоридную или предпочтительно бромидную, РС4 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил, можно ввести в реакцию с соединениями формулы ΗΝ(Κ611)Κ612 и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие амины, у которых удаляют защитные группы РС4 и получают соответствующие свободные кислоты формулы (VIII), которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Η₂Ν-Θ-ΡΟ2 или (Па), как это описано выше, и после удаления РС2 и РС3 получить соответствующие соединения формулы Да).

Схема реакций 2 о

он

1. активация/сочетание с Η₂Ν-Ο-ΡΘ2 или На

2. удаление защитной группы

(VII)

Υ1

1. нуклеофильное замещение // \ с помощью ΗΝ(ΑΘ11)Ρ612

2. удаление РС4

О

ОРС4

(VIII) — Ν(Ρ611)Ρ612

Альтернативно, как показано на схеме реакций 3, соединения формулы (VII), в которой Т2 обозначает С₁-С₄-алкилен, предпочтительно метилен, Υ1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную, хлоридную или предпочтительно бромидную, ΡΟ4 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил, можно ввести в реакцию с временно защищенным амином (первичным или предпочтительно вторичным), таким как, например, фталимид, и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие амины, у которых удаляют защитные группы ΡΟ4 и получают соответствующие свободные кислоты формулы (IX), которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Η₂Ν-Θ-ΡΟ2 или (Па), как это описано выше, и получить соответствующие соединения формулы (X).

- 19 018698

1. нуклеофильное замещение защищенными амином, например, фталимидом

2. удаление РО4

О

ΟΡΘ4

Схема реакций 3

удаление защитной группы К7 удаление защитной группы аминогруппы

У аминного фрагмента соединений формулы (X) можно удалить защитную группу известным в данной области техники образом и получить соответствующие соединения формулы (XI), например, если используется фталимидная защитная группа, то ее можно удалить по методике, известной специалисту в данной области техники, например, с помощью гидразина.

У соединений формулы (XI) можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы (]Ъ).

Альтернативно, как показано на схеме реакций 4, соединения формулы (XI) можно ввести в реакцию с соединениями формулы Κ611-Υ1 и/или Κ612-Υ2, в которой К611 и К612 обладают указанными выше значениями и не обозначают водород и Υ1 и Υ2 обозначают подходящие отщепляющиеся группы, такие как, например, хлоридные, бромидные, йодидные или сульфонатные (например, трифлат) отщепляющиеся группы, и с помощью известной в данной области техники реакции нуклеофильного замещения получить соответствующие соединения формулы (XII) или (XII').

У соединений формулы (XII) или (XII') можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы Цс) или (И) соответственно.

Схема реакций 4

К7(защищенный)

нуклеофильное замещение с помощью удаление защитной группы К7 ный)

- 20 018698

Также альтернативно, как показано на схеме реакций 5, соединения формулы (XI) можно ввести в реакцию с альдегидами или кетонами по реакции восстановительного аминирования, например соединения формулы (XI) можно ввести в реакцию с бензальдегидом или с соединениями формул С1-С₃-алкилСНО или Наг1-СНО, в которой Наг1 обладает указанными выше значениями, и с помощью известной в данной области техники реакции восстановительного аминирования получить соответствующие соединения формулы (XIII).

У соединений формулы (XIII) можно удалить защитную группу и получить соответствующие соединения формулы Це).

Схема реакций 5 о

Р7(зао1ищенный) восстановительное аминирование с помощью фенил-СНО или Наг1-СНО -алкил-СНО

удаление защитной группы Р7

Ц7(зашищенный)

К бензил или -СН₂-Наг1 или С,-С₄-алкил

Соединения формулы (УН) можно получить по методикам синтеза, указанным на схеме реакций 1 и описанным выше.

Указанные выше соединения формул НХ(К611)К612, Κ611-Υ1, Κ612-Υ2, С1-С₃-алкил-СНО или Наг1-СНО являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.

Соединения формулы (I), в которой К6 обозначает Аа1 или Ай1, можно получить, как показано на приведенной ниже схеме реакций 6 и описано ниже, или как в качестве примера описано в приведенных ниже примерах либо аналогичным или сходным образом.

Схема реакций 6

Как показано на схеме реакций 6, соединения формулы (XIУ), в которой Υ3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную или бромидную, и РС5 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил, можно ввести в реакцию с бороновыми кислотами формулы К'-В(ОН)₂, в которой К' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов Аа1 или На1, или с эфирами бороновых кислот (например, пинаколовыми эфирами), и с помощью известной в данной области техники реакции Судзуки получить соответствующие соединения со связями СС, у которых удаляют защитные группы РС5 и получают соответствующие свободные кислоты формулы (УУ), которые можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Н₂Ы-О-РС2 или (Па), как это описано выше, и получить после удаления РС2 и РС3, соответствующие соединения формулы (II).

Альтернативно, как показано на схеме реакций 7 соединения формулы (XIУ), в которой Υ3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йодидную или бромидную, и РС5 обозначает подходящую временную защитную группу карбоксигруппы, например трет-бутил, можно удалить путем удаления РС5 и затем свободную карбоновую кислоту можно ввести в реакцию сочетания с соединениями формул Н₂Ы-О-РС2 или (Па), как это описано выше, и получить соответствующие соединения формулы ΥΥ! Соединения формулы ^У^ вводят в реакцию с бороновыми кислотами формулы К'-В(ОН)₂, в которой К' обозначает концевой арильный или гетероарильный фрагмент указанных выше радикалов Аа1 или На1, или с эфирами бороновых кислот (например, пинаколовыми эфирами), и с помощью известной в данной области техники реакции Судзуки получить соответствующие соединения со связями СС, у которых удаляют защитные группы РС2 или РС3 и получают соответствующие соединения формулы (И).

- 21 018698

Схема реакций 7

Реакцию Судзуки можно проводить по методике, которая сама по себе известна специалисту в данной области техники, или как это описано в приведенных ниже примерах, или аналогичным или сходным образом.

Соединения формулы (XIV) можно получить по методикам синтеза, представленным на схеме реакций 1 и описанным выше.

Указанные выше соединения формулы К'-В(ОН)₂ являются известными или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.

Реакции, указанные выше, можно с успехом проводить по методикам, аналогичным известным специалисту в данной области техники, или как это для примера описано в приведенных ниже примерах.

Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что если в исходном или промежуточном соединении имеется несколько реакционноспособных центров, то для того, чтобы реакция протекала по необходимому реакционноспособному центру, может потребоваться временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп. Подробное описание использования большого количества испытанных защитных групп приведено, например, в публикациях Рго1ееЦуе Сгоирз ίη Огдашс 8уи1йез1з Ьу Т. Сгееие аиб Р. \Уи18 (ίοΐιη \Убеу & 8оиз, Шс. 1999, 3^гб Еб.) и Рго1ес1тд Сгоирз (ТЫеше Еоиибайоиз Огдашс СНетМгу 8ейез N Сгоир Ьу Р. Кос1еизк1 (ТЫеше Меб1са1 РиЬйзйегз, 2000).

Выделение и очистку соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, проводят по методикам, которые сами по себе известны, например, путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из подходящего растворителя или использования одной из обычных методик очистки, таких как, например, колоночная хроматография на подходящих носителях.

Соединения формулы (I) необязательно можно превратить в их соли или необязательно соли соединений формулы (I) можно превратить в свободные соединения.

Соли получают растворением соединений в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому затем прибавляют необходимую кислоту или основание. Соли получают отфильтровыванием, переосаждением, осаждением с использованием вещества, не являющегося растворителем для соли присоединения, или путем выпаривания растворителя. Полученные соли путем подщелачивания или подкисления можно превратить в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превратить в соли. Таким образом фармакологически или фармацевтически неприемлемые соли можно превратить в фармакологически приемлемые соли.

Соли, соответствующие объекту 3 настоящего изобретения, такие как, например, соли (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида или (Е)-№гидрокси-3 [1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида соответственно, с хлористоводородной кислотой, можно получить, как в качестве примера описано в настоящем изобретении, или аналогичным или сходным образом.

В качестве одной возможности соли можно получить по методикам, известным в данной области техники для получения солей присоединения аминов с кислотами, например, в присутствии хлористоводородной кислоты в растворе или суспензии, включающей подходящий органический растворитель (например, низший спирт, такой как, например, метанол, этанол или изопропанол, кетон или простой эфир, включая диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и трет-бутилметиловый эфир (ТБМЭ)), или смесь органических растворителей, или их смеси с водой, или воду, при нагревании или без нагревания.

Соли выделяют путем кристаллизации, фильтрования или путем выпаривания растворителя (растворителей) и при необходимости очищают путем промывки или перемешивания с подходящим растворителем или смесью растворителей или путем перекристаллизации из подходящего для перекристаллизации растворителя или смеси растворителей по методикам, известным специалисту в данной области техники.

Таким образом, в зависимости от использованных условий проведения реакции количество хлори- 22 018698 сто-водородной кислоты, содержащейся в солях (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпиррол-3-ил]-№гидроксиакриламида или (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]акриламида соответственно с хлористо-водородной кислотой может находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 1,9 экв., более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 1,2 экв., более предпочтительно от примерно 0,6 до примерно 1,2 экв., более предпочтительно от примерно 0,8 до примерно 1,2 экв., более предпочтительно от примерно 0,9 до примерно 1,1 экв., более предпочтительно примерно 1, более предпочтительно примерно 1,0 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Νгидроксиакриламида или (Е)-№гидрокси-3-[1 -(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]акриламида соответственно при определении по известным в данной области техники методикам, например путем титрования.

Кристаллические гидрохлориды (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 ил]-№гидроксиакриламида можно получить по методике, включающей стадию кристаллизации или перекристаллизации любой формы или смеси любых форм (Е)-3-[1-(4диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида с хлористо-водородной кислотой в растворе, включающем органический растворитель (например, спирт, такой как метанол или этанол, или кетон, такой как ацетон) или смесь органических растворителей, или их смеси с водой, или только воду.

Полиморфные формы можно получить с помощью целого ряда методик, известных в данной области техники. Такие методики включают, но не ограничиваются только ими, (пере)кристаллизацию из растворителя, осаждение с помощью жидкости, не являющейся растворителем, быстрое выпаривание, медленное выпаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение и т.п.

Сольваты или предпочтительно гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по известным методикам, например, в присутствии подходящего растворителя. Гидраты можно получить из воды или смесей виды с полярными органическими растворителями (например, спиртами, например, метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, например, ацетоном).

Превращения, указанные в настоящем изобретении, с успехом можно проводить аналогично или сходным образом с методиками, известными специалисту в данной области техники.

Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки и путей синтеза, которые приведены в описании настоящего изобретения известно, как установить другие возможные пути синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Все эти другие возможные пути синтеза также являются частью настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к промежуточным продуктам (включая их соли, стереоизомеры и соли стереоизомеров), к методикам и способам, которые раскрыты в настоящем изобретении и которые применимы для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способам, раскрытым в настоящем изобретении, получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и способы включают одну или большее количество стадий превращения и/или введения в реакцию указанных промежуточных продуктов с подходящими компонентами реакции при условиях, раскрытых в настоящем изобретении.

Хотя настоящее изобретение описано подробно, объем настоящего изобретения не ограничивается только описанными характеристиками или вариантами осуществления. Как должно быть очевидно специалистам в данной области техники, без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, определяемых объемом прилагаемой формулы изобретения, в него можно внести модификации, аналогичные варианты осуществления, изменения, гомологизации и адаптации на основании имеющихся в данной области техники знаний и/или предпочтительно на основании его раскрытия (например, явного, неявного или специфического).

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений. Аналогичным образом, другие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получение которых явно не описано, можно получить по аналогичным методикам или по методикам, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники, с использованием обычных технологий.

Любые или все соединения формулы (I), которые указаны в качестве конечных продуктов в приведенных ниже примерах, а также их соли, являются предпочтительными объектами настоящего изобретения.

Кроме того, любая или все соли соединений формулы (I), которые указаны в качестве конечных продуктов в приведенных ниже примерах, их гидраты, а также полиморфные формы этих солей и гидратов являются предпочтительным объектом настоящего изобретения.

Кроме того, любая или все полиморфные формы солей соединений формулы (I), которые указаны в качестве конечных продуктов в приведенных ниже примерах, а также их гидраты и их смеси являются предпочтительным объектом настоящего изобретения.

В примерах МС означает масс-спектр, М - молекулярный ион, ИТР - ионизацию термораспылением, ИЭР - ионизацию электрораспылением, ИЭ - ионизацию электронами, ч - часы, мин - минуты. Другие

- 23 018698 аббревиатуры, использованные с настоящем изобретении, обладают значениями, обычными для специалиста в данной области техники.

Примеры

Конечные продукты.

1. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

0,231 г (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение А1) растворяют в 8 мл дихлорметана при комнатной температуре. Затем прибавляют 50 мкл Ν,Νдиметилформамида (ДМФ), по каплям прибавляют 0,275 г хлорангидрида щавелевой кислоты, растворенного в 2 мл дихлорметана, и перемешивают в течение 1,5 ч. К раствору прибавляют 0,439 г О(триметилсилил)гидроксиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем прибавляют 20 мл водного раствора хлористо-водородной кислоты (1 М) и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 98:2 до 6:4 и получают 0,050 г искомого соединения в виде белого твердого вещества.

МС (ИТР): 307,0 (МН⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (ДМСО-й₆) (ДМСО - диметилсульфоксид).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): 2,37 (5, 3Н); 6,12 (й, 1=15,9 Гц, 1Н); 6,54 (т, 1Н); 7,25 (т, 1=16,1 Гц, 2Н); 7,42 (й, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,79 (т, 1Н); 7,85 (й, 1=8,2 Гц, 2Н); 8,96 (Ь5, обменивающийся, 1Н); 10,61 (Ь5, обменивающийся, 1Н).

2. Ν-Г идрокси-3 -(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)акриламид.

0,189 г (Е)-3-(1 -фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)-Н-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламида (соединение А2) растворяют в 50 мл раствора метанол/вода (3/2). Затем прибавляют 0,102 г кислой ионообменной смолы атЬег1у51 ΙΚ15 и смесь перемешивают в течение 91 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 0,144 г искомого соединения в виде белого кристаллического вещества.

МС (ИТР): 307,0 (МН⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): 5,00 (5, 2Н); 6,11 (й, 1=15,7 Гц, 1Н); 6,50 (т, 1Н); 6,96 (т, 1Н); 7,11 (т, 2Н); 7,32 (т, 1=17 Гц, 5Н); 8,90 (5, обменивающийся, 1Н); 10,60 (5, обменивающийся, 1Н).

3. (Е)-3-[1 -(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламид.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 2.

Исходные вещества: (Е)-3 -(1 -(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил)-И-(тетрагидропиран-2илокси)акриламид (соединение А3) (0,150 г), метанол/вода 3/2 (50 мл), ашЬег1у51 ΙΚ15 (0,300 г).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 34 ч.

Выход: 0,041 г, бледно-серые кристаллы.

МС (ИЭР): 381,1 (МН⁺ -СН.ЦО₂, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): 6,14 (й, 1=15,8 Гц, 1Н); 6,58 (т, 1Н); 7,31 (й, 1=15,7 Гц, 1Н); 7,43 (т, 1=6,9 Гц, 4Н); 7,70 (т, 1=6,6 Гц, 3Н); 7,91 (й, 1=8,0 Гц, 2Н); 8,02 (й, 1=8,1 Гц, 2Н); 8,92 (5, обменивающийся, 1Н); 10,60 (5, обменивающийся, 1Н).

4. (Е)-3-[1 -(4-Диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламид.

Исходные вещества: (Е)-3-[1 -(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение А4) (0,200 г), метанол/вода 3/2 (50 мл), ашЬег1у5! ΙΚ15 (0,402 г).

Выход: 0,098 г, бледно-красные кристаллы.

МС (ИЭР): 336,0 (МН⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): 6,10 (т, 1=16,5 Гц 1Н); 6,49 (т, 1Н); 6,75 (й, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,24 (т, 2Н); 7,64 (т, 1|=8,6 Гц, 1₂=17,7 Гц, 3Н); 8,89 (Ь5, обменивающийся, 1Н), 10,59 (Ь5, обменивающийся, 1Н).

5. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

0,116 г трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1-Н-пиррол-3ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А5) растворяют в 20 мл дихлорметана при температуре окружающей среды. Прибавляют 2 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и раствор перемешивают в течение 93 ч. Растворитель выпаривают досуха и к остатку прибавляют 25 мл воды. Водную фазу тщательно экстрагируют этилацетатом. Затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме. Затем остаток кристаллизуют из метанола и получают 0,050 г искомого соединения в виде белого кристаллического вещества.

МС (ИЭР): 382,0 (МН⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): 2,38 (5, 3Н); 4,48 (5, обменивающийся, 2Н); 6,55 (т, 3Н); 6,71 (т, 1Н); 6,90 (т, 1Н); 7,40 (ш, 1=8,1 Гц, 5Н); 7,70 (т, 1Н); 7,89 (й, 1=8,3 Гц, 2Н); 9,20 (5, обменивающийся, 1Н).

- 24 018698

6. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-(1-фенилметансулъфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриламид.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметан/метанол от 99:1 до 95:5.

Исходные вещества: трет-бутиловый эфир {2-[(Е)-3-[1-(фенилметансулъфонил-1-Н-пиррол-3ил)алланоиламино]фенил}карбаминовой кислоты (соединение А6) (0,146 г), СН₂С1₂ (20 мл), ТФК (2 мл).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 65 ч.

Выход: 0,037 г, белые кристаллы.

МС (ИЭР): 382,0 (МН⁺).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 4,90 (8, 2Н); 5,01 (₈, обменивающийся, 1Н); 6,58 (т, 1=5,7 Гц, 3Н); 6,74 (т, 1=6,7 Гц, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,01 (т, 1Н); 7,11 (т, 1=5,6, 2Н); 7,34 (т, 11=5,7 Гц, 1₂=6,7 Гц, 5Н); 9,25 (8, обменивающийся, 1Н).

7. (Е)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(бифенил-4-сулъфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5.

Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А7) (0,460 ммоль), СН₂С1₂ (50 мл), ТФК (5 мл).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 18 ч.

Выход: 0,061 г, белые кристаллы.

МС (ИЭР): 444,0 (МН⁺).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 4,90 (Ь8, обменивающийся, 2Н); 6,58 (т, 11=51,4 Гц, 1₂=7,5 Гц, 3Н); 6,71 (т, 11=1,4 Гц, 1₂=6,6 Гц, 1Н); 6,90 (т, 11=1,4 Гц, 1₂=6,6 Гц, 1Н); 7,40 (т, 11=7,5 Гц, 1₂=7,7 Гц, 6Н); 7,78 (т, 1=7,7 Гц, 3Н); 7,95 (б, 1=8,6 Гц, 2Н); 8,08 (б, 1=8,8 Гц, 2Н); 9,23 (8, обменивающийся, 1Н).

8. (Е)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-димеτиламинобензолсулъфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 5, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из этилацетата.

Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсулъфонил)-1Нпиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А8) (0,141 г), СН₂С1₂ (10 мл), ТФК (1 мл).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 20 ч.

Выход: 0,109 г, бледно-красные кристаллы.

МС (ИЭР): 411,0 (МН⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 3,00 (8, 6Н); 3,97 (8, обменивающийся, 2Н); 6,79 (т, 1=15,4 Гц, 2Н); 6,79 (б, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,04 (т, 11=2,7 Гц, 1₂=8,7 Гц, Э₃=15,5 Гц, 3Н); 7,40 (т, 11=15,6 Гц, 1₂=8,6 Гц, 3Н) 7,70 (т, 11=2,9 Гц, 1₂=9,2 Гц, 3Н) 9,74 (8, обменивающийся, 1Н).

9. (Е)-№Гидрокси-3-(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3 -ил)акриламид.

мг (Е)-3-(1-[4-([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)-Н(тетрагндропиран-2-илокси)акриламида (соединение А9) растворяют в 5 мл метанола. После прибавления 15 мл 0,1н. хлористо-водородной кислоты смесь перемешивают в течение 21 ч. Затем реакционную смесь выпаривают. Остаток промывают этилацетатом и сушат в вакууме при -50°С.

Выход: 55 мг, бледно-желтое твердое вещество.

10. (Е)-3-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламид.

Методика а.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения 9.

Исходное вещество. (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение А10).

Методика Ь.

По предпочтительной методике искомое соединение можно получить следующим образом:

704 мг соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, суспендируют в 1,8 мл изопропанола и 1,8 мл воды. Суспензию кипятят с обратным холодильником до растворения остатка. Прибавляют 1,9 мл водного раствора гидроксида натрия (1 моль/л) и раствор охлаждают до 5°С. Кристаллы отфильтровывают с отсасыванием и остаток сушат в вакууме. Получают почти белые кристаллы (601 мг) (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида.

Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б₆): δ=2,13 (8, 6Н, 2 СН₃); 3,46 (8, 2Н, СН₂); 6,15 (б, 1Н, 1=16,1 Гц, СН=СН); 6,57 (Ь8, 1Н, Аг-Н); 7,29 (б, 1Н, 1=16,1 Гц, СН=СН); 7,37 (т, 1Н, Аг-Н); 7,56 (б, 2Н, 1=8,8 Гц, АгН); 7,69 (8, 1Н, Аг-Н); 7,93 (б, 2Н, 1=8,8 Гц, Аг-Н); 8,93 (Ь8, 1Н, обменивающийся-Н); 10,58 (Ь8, 1Н, обменивающийся-Н).

- 25 018698

11. (Е)-№-Гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А11 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт является достаточно чистым для проведения биологических исследований.

МН⁺=413,0.

12. (Е)-№-Гидрокси-3-[1-(4-{[(1Н-индол-3-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А12 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт является достаточно чистым для проведения биологических исследований.

МН⁺=449,0.

13. (Е)-3-{1-[4-(Бензиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№-гидроксиакриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А13 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.

МН⁺=412,1.

14. (Е)-№-Гидрокси-3-{1-[4-(изобутиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А14 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.

МН⁺=378,1.

15. (Е)-№-Гидрокси-3-[1-(4-{[(1Н-индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А15 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.

МН-=449,1.

16. (Е)-№-Гидрокси-3-[1-(4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А16 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.

МН⁺=413,1.

17. (Е)-3-[1 -(4-Аминометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламид.

При использовании в качестве исходного соединения В6 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт очищают путем промывки метанолом. Получают твердое вещество с выходом 69%.

Температура плавления: 227,0-228,6°С.

18. (Е)-N-Гидрокси-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А17 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Реакционную смесь частично выпаривают и полученную суспензию фильтруют. Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 219,3-221,4°С.

19. (Е)-N-Гидрокси-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А18 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.

Температура плавления: 203,8-211,9°С.

20. (Е)-N-(2-Аминофенил)-3-[1-(4-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А19 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21.

Температура плавления: 244,2-246,5°С.

21. (Е)-Н-(2-Аминофенил)-3 -[1 -(4-пиридин-3 -илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид.

Соединение получают путем обработки трет-бутилового эфира (2-{(Е)-3-[1-(4-пиридин-3илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение А20) в диоксане с помощью НС1. После завершения реакции продукт осаждается из реакционной смеси.

Температура плавления: 199,7-202,3°С.

22. (Е)-Ы-(2-Аминофенил)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А21 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21.

Температура плавления: 232,3-240,9°С.

23. (Е)-3-[1 -(Бифенил-3 -сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А22 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9.

Температура плавления: 114-159,4°С, спекание при 83°С.

- 26 018698

24. (Е)-Ы-Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А23 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Продукт кристаллизуется из реакционной смеси.

Температура плавления: 181,3-182°С.

25. (Ε)-Ν-Γ идрокси-3-[1 -(4-пиразол-1 -илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А24 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Неочищенный продукт очищают путем промывки дихлорметаном.

Температура плавления: 160,7-166,6°С.

26. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А25 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 21. Продукт очищают путем промывки неочищенного продукта этилацетатом.

Температура плавления: 171,3-174,7°С.

27. (Ε)-Ν-Γ идрокси-3 -[1 -(4-морфолин-4-илметилбензолсульфонил)-1Н пиррол-3 -ил]акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А26 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Искомое соединение выделяют с помощью сушки вымораживанием.

Температура плавления: 168-170°С.

28. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[4-({(2-гидроксиэтил)-[2-(1Н-индол-2-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил] -1Н-пиррол-3 -ил}акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения А27 методика, которую можно использовать для получения, аналогична методике, описанной для соединения 9. Реакционную смесь выпаривают и искомое соединение выделяют в виде масла.

МН⁺=509,1.

При использовании в качестве исходного соединения Ό6, указанные ниже соединения можно получить по методикам синтеза, которые аналогичны методикам синтеза, использованным для получения соединений примеров 18-22.

29. (Е)-№Гидрокси-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

30. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1-(3-пиридин-4-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид.

31. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-[1 -(3 -пиридин-3 -илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид.

32. (Е)-№Гидрокси-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.

33. (Е)-№(2-Аминофенил)-3-{1-[3-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриламид.

Соли (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с хлористо-водородной кислотой.

(Е)-№Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид; соединение, содержащее примерно 0,3 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.

200 мг соединения, которое получают по методике, описанной в примере 24, суспендируют в 7 мл 1н. НС1. Прибавляют 3 капли метанола. Суспензию нагревают до 80°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем суспензию охлаждают в бане со льдом. Твердое вещество фильтруют, промывают с помощью 20 мл воды и сушат в течение ночи в высоком вакууме. Получают желтые кристаллы (200 мг) с температурой плавления, равной 172-175°С. Соединение содержит 0,30 экв. НС1/моль и 5,0 мас.% воды.

Соль (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с хлористо-водородной кислотой.

1000 мг (Е)-№гидрокси-3-[1 -(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламида суспендируют в 10 мл хлористо-водородной кислоты в изопропаноле (5 моль/л). Суспензию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток суспендируют в 10 мл изопропанола. После перемешивания в течение 24 ч кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают бежевые кристаллы (730 мг). Соединение содержит 0,91 экв. хлористо-водородной кислоты/моль.

^!Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-6₆): δ=6,19 (6, 1Н, 1=15,8 Гц, СН=СН); 6,61 (Ьз, 1Н, Аг-Н); 7,25-7,47 (т, 3Н, СН=СН, 2 Аг-Н); 7,72 (Ьз, 1Н, Аг-Н); 7,86-8,00 (т, 3Н, 3 Аг-Н); 8,08 (6, 1Н, 1=8,1 Гц, Аг-Н); 8,58 (6, 1Н, 1=4,6 Гц, Аг-Н).

Соли (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№гидроксиакриламида с хлористо-водородной кислотой.

Полиморфная форма А гидрохлорида (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол3 -ил] -Ν -гидроксиакриламида:

а) полиморфная форма А, содержащая примерно 1,0 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.

200 мг соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, при нагревании рас

- 27 018698 творяют в водном растворе хлористо-водородной кислоты (30 мл, 1 М) с прибавлением капли метанола. Затем его быстро охлаждают в бане со льдом. Во время охлаждения образуются розовые кристаллы. Продукт фильтруют и сушат в вакууме.

Температура плавления: 215-219°С.

Содержание НС1: 0,95 НС1/моль.

Выход: 99 мг (бледно-розовые кристаллы кубической формы).

Порошковая рентгенограмма: характеристические пики для этого соединения в основном приведены в табл. А и в основном приведены на фиг. 1, представленной ниже в настоящем патенте.

Альтернативно:

б) полиморфная форма А, содержащая примерно 0,9 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.

200 мг соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, при нагревании растворяют в водном растворе хлористо-водородной кислоты (30 мл, 1 М) с прибавлением капли метанола. Затем медленно прибавляют изопропиловый эфир (15 мл). Образуются две фазы. Эту смесь выпаривают при 40°С. Во время выпаривания медленно образуются кристаллы. Затем выпаривание останавливают и смесь охлаждают до комнатной температуры.

Продукт фильтруют и сушат в вакууме.

Температура плавления: 216-217°С.

Содержание НС1: 0,85 НС1/моль; содержит примерно 4,4 мас.% воды.

Выход: 139 мг (бледно-желтые кристаллы пластинчатой формы).

Порошковая рентгенограмма: характеристические пики для этого соединения в основном приведены в табл. А и в основном приведены на фиг. 2, представленных ниже в настоящей заявке.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: термоаналитические характеристики для этого соединения в основном приведены в табл. С, представленной ниже в настоящем патенте.

Полиморфная форма В гидрохлорида (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол3 -ил] -Ν -гидроксиакриламида:

а) полиморфная форма В, содержащая примерно 1,0 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.

200 мг соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, при нагревании растворяют в водном растворе хлористо-водородной кислоты (30 мл, 1 М) с прибавлением капли метанола. Во время охлаждения в течение ночи до комнатной температуры образуются бледно-розовые кристаллы.

Кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме.

Температура плавления: 224-226°С.

Содержание НС1: 0,96 НС1/моль.

Выход: 137 мг (бледно-розовые расслоившиеся кристаллы).

Порошковая рентгенограмма: характеристические пики для этого соединения в основном приведены в табл. В и приведены на фиг. 3, представленных ниже в настоящем патенте.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: термоаналитические характеристики для этого соединения в основном приведены в табл. Ό, представленной ниже в настоящем патенте.

Другие формы солей (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-№ гидроксиакриламида с хлористо-водородной кислотой.

Соль (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида примерно с 1,0 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.

200 мг соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, при нагревании растворяют в хлористо-водородной кислоте (20 мл, 1н.), ацетоне (5 мл) и метаноле (1 мл). После охлаждения в течение ночи раствор выпаривают. Во время выпаривания образуются кристаллы и выпаривание останавливают. Смесь охлаждают в течение ночи до температуры окружающей среды и полученные кристаллы собирают путем отсасывания и сушат в вакууме.

Температура плавления: 217-220°С.

Содержание НС1: 1,02 НС1/моль; содержит 0,82 мас.% воды.

Выход: 131 мг (бледно-серое твердое вещество).

Соль (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида примерно с 0,3 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.

2,04 г соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, растворяют в хлористоводородной кислоте (1М) и метаноле (1 л, соотношение 1:1). Затем раствор нейтрализуют раствором гидроксида натрия (10н.). Этот раствор лиофилизируют. Полученное твердое вещество интенсивно суспендируют примерно в 100 мл воды. Кристаллы собирают путем отсасывания и сушат в вакууме.

Температура плавления: 217-219°С.

Содержание НС1: 0,33 НС1/моль; содержит 3,9 мас.% воды.

Выход: 534 мг (белое твердое вещество).

- 28 018698

Соль (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида примерно с 0,7 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.

200 мг соединения, которое получено по методике, описанной в примере 10, при нагревании растворяют в хлористо-водородной кислоте (30 мл, 1н.) с прибавлением капли этанола. Во время охлаждения до комнатной температуры в течение ночи образуются кристаллы. Кристаллы собирают и сушат в вакууме.

Температура плавления: 219-221°С; Содержание НС1: 0,74 НС1/моль.

Выход: 110 мг (бледно-розовые кристаллы).

Если не указано иное, то приведенные выше температуры плавления определяют путем нагревания твердых продуктов в небольших стеклянных сосудах визуальным путем. Скорость нагревания в приборе ВисЫ В-540 для определения температуры плавления составляет от 0,5 до 10°С/мин.

Исходные вещества.

А1. (Е)-3-[1-(Толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота.

1,60 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение С1) растворяют в 70 мл дихлорметана при температуре окружающей среды. Затем прибавляют 7 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) и перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают досуха и к остатку прибавляют 30 мл воды. Водную фазу тщательно экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Фильтрат выпаривают и сушат в вакууме и получают 0,951 г искомого соединения в виде бледно-серого твердого вещества.

МС (ИТР): 290,0 (М-Н⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-6₆): 2,36 (8, 3Н); 6,20 (6, 1=15,9 Гц, 1Н); 6,74 (т, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,41 (т, 11=3,1 Гц, 1₂=8,2 Гц, 1₃=16,1 Гц, 4Н); 7,78 (т, 1Н); 7,87 (6, 1=8,4 Гц, 2Н); 11,80 (Ь8, обменивающийся, 1Н).

А2. (Е)-3 -(1 -Фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3 -ил)-Н-(теграгидропиран-2-илокси)акриламид.

0,295 г (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение В1), 0,152 г Ν-гидроксибензотриазолгидрата (НОВ!-Н₂О) и 561 мкл триэтиламина растворяют в 20 мл Ν,Νдиметилформамида (ДМФ) при комнатной температуре. Затем к смеси прибавляют 0,601 г Ν-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорида (ЕИС-НС1) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 0,152 г О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и перемешивают в течение 2 ч. ДМФ выпаривают в высоком вакууме. Прибавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметан/метанол от 99:1 до 98:2 и получают 0,189 г искомого соединения в виде бледно-серого твердого вещества.

МС (ИЭР): 390,9 (МН⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-6₆): 1,60 (т, 6Н); 3,51 (т, 1Н); 3,91 (т, 1Н); 4,89 (т, 1Н); 5,00 (8, 2Н); 6,18 (6, 1=15,3 Гц, 1Н); 6,50 (8, 1Н); 6,96 (т, 1=5,2 Гц, 1Н); 7,10 (т, ^=7,3 Гц, 1₂=7,9 Гц, 2Н); 7,30 (т, ^=5,1 Гц, Э₂=7,3 Гц, Лз=8,1 Гц, Э₄=8,1 Гц, 1₅=15,2 Гц, 5Н); 10,60 (8, обменивающийся, 1Н); 11,08 (Ь8, обменивающийся, 1Н).

А3. (Е)-3-(1-(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из воды и метанола.

Исходные вещества: (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение В2) (0,300 г), НОВЫРО (0,130 г), триэтиламин (668 мкл), ДМФ (20 мл), ЕИС-НС1 (0,508 г), О(тетрагидро-2Н-пиран-ил)гидроксиламин (0,089 г).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 18 ч.

Выход: 0,345 г, бледно-серое твердое вещество.

МС (ИЭР): 452,8 (МН⁺); 369,0 (МН⁺ -С₅Н₉О, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-6₆): 1,61 (т, 6); 3,50 (т, 1Н); 3,92 (т, 1Н); 4,87 (т, 1Н); 6,21 (6, 1=14,7 Гц, 1Н); 6,60 (8, 1Н); 7,48 (т, 1=6,9 Гц, 5Н); 7,72 (т, ^=7,0 Гц, 1₂=14,7 Гц, 3Н); 7,98 (6, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,06 (6, 1=8,6 Гц, 2Н); 11,06 (Ь8, обменивающийся, 1Н).

А4. (Е)-3-[1 -(4-Диметиламинобензолсульфонил) -1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-(тетрагидропиран-2 илокси)акриламид.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 98:2.

Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение В3) (0,150 г), НОВРН₂О (0,072 г), триэтиламин (259 мкл), ДМФ (10 мл), ЕИС-НС1 (0,269 г), О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,049 г).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 17 ч.

Выход: 0,187 г, бледно-красное твердое вещество.

- 29 018698

МС (ИЭР): 419,2 (МН⁺); 336,0 (МН⁺ -С₅Н₉О, 100%).

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,61 (т, 6);); 3,02 (8, 6Н); 3,50 (т, 1Н); 3,92 (т, 1Н); 4,85 (т, 1Н); 6,19 (т, 1Н); 6,50 (т, 1Н); 6,75 (т, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,31 (т, 2Н); 7,64 (т, 1=9,2 Гц, 3Н); 11,01 (Ьз, обменивающийся, 1Н).

А5. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил] алланоиламино } фенил)карбаминовой кислоты.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 98:1.

Исходные вещества: (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение А1) (0,400 г), НОВ1-Н₂О (0,285 г), триэтиламин (652 мкл), ДМФ (25 мл), ЕПС-НС1 (0,698 г), ^ВОС-1,2фенилендиамин (0,286 г).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 2 ч.

Выход: 0,609 г, бледно-серое твердое вещество.

МС (ИЭР): 481,7 (МН⁺, 100%).

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,40 (т, 9Н); 2,39 (з, 3Н); 6,61 (т, 11=1,7 Гц, 1₂=2,2 Гц, 1₃=5,0 Гц, 2Н); 7,09 (т, Д!=1,8 Гц, б₂=2,3 Гц, 2Н); 7,37 (т, 11=2,0 Гц, 1₂=5,0 Гц, 1₃=8,0 Гц, 4Н); 7,64 (т, 1Н); 7,88 (б, 1=8,4 Гц, 2Н); 8,41 (з, обменивающийся, 1Н); 9,57 (з, обменивающийся, 1Н).

А6. трет-Бутиловый эфир {2-[(Е)-3-[1-(фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)алланоиламино]фенил}карбаминовой кислоты.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола от 99:1 до 95:5.

Исходные вещества: (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение В1) (0,180 г), НОВ1-Н₂О (0,090 г), триэтиламин (295 мкл), ДМФ (10 мл), ЕОС-НС1 (0,315 г), Ν-ВОС1,2-фенилендиамин (0,081 г).

Выход: 0,218 г, бледно-серое твердое вещество.

МС (ИЭР): 504,0 (\1\а'. 100%); 481,8 (МН⁺).

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,42 (т, 9Н); 5,04 (з,2Н); 6,56 (т, 11=2,2 Гц, б₂=10,2 Гц, 2Н); 7,14 (т, 11=2,2 Гц, б₂=5,5 Гц, 1₃=10,1 Гц, 4Н); 7,36 (т, 11=5,5 Гц, 1₂=7,2 Гц, 4Н); 7,52 (т, 11=2,2 Гц, 1₂=7,2 Гц, 2Н); 8,49 (з, обменивающийся, 1Н); 9,67 (з, обменивающийся, 1Н).

А7. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил] алланоиламино } фенил)карбаминовой кислоты.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси толуол/этилацетат от 99:1 до 9:1.

Исходные вещества: (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловая кислота (соединение В2) (0,300 г), НОВ1-Н₂О (0,130 г), триэтиламин (668мкл), ДМФ (20 мл), ЕОС-НС1 (0,508 г), Ν-ВОС1,2-фенилендиамин (0,176 г).

Выход: 0,285 г, бледно-серое твердое вещество.

МС (ИЭР): 543,8 (МН⁺); 487,9 (МН⁺ -С4Н8); 336,1 (МН⁺ -СПН₁₄^О₂, 100%).

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,47 (т, 9Н); 6,50 (т, 1=5,4 Гц, 1Н); 6,64 (т, 1=7,7 Гц, 2Н); 7,10 (т, 11=5,4 Гц, 1₂=7,7 Гц, 3Н); 7,51 (т, 1ι=1₂=1₃=3,6 Гц, 5Н); 7,73 (т, 2Н); 7,81 (т, 1Н); 7,96 (б, 1=8,6 Гц, 2Н); 8,08 (б, 1=8,6 Гц, 2Н); 8,41 (з, обменивающийся, 1Н); 8,59 (з, обменивающийся, 1Н).

А8. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил] алланоиламино } фенил)карбаминовой кислоты.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А2, за тем исключением, что продукт очищают с помощью кристаллизации из этилацетата.

Исходные вещества: (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота (соединение В3) (0,150 г), НОВ1-Н₂О (0,072 г), триэтиламин (259 мкл), ДМФ (10 мл), ЕЭС-НС1 (0,269 г), №ВОС-1,2-фенилендиамин (0,049 г).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 21 ч.

Выход: 0,142 г, бледно-красное твердое вещество.

МС (ИЭР): 510,9 (МН⁺, 100%).

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,42 (т, 9Н); 3,00 (з, 6Н); 6,51 (т, 2Н) 6,79 (б, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,09 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 7,36 (т, 2Н); 7,50 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 7,70 (т, 1=9,2 Гц, 2Н); 8,41 (з, обменивающийся, 1Н); 9,55 (з, обменивающийся, 1Н).

- 30 018698

А9. (Е)-З-(1-[4-([2-(1Н-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-З-ил)-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

825 мг (Е)-З -(1-[4-([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-З ил)акриловой кислоты (соединение В4), 165 мг НОВ1-Н₂О и 1,24 мл триэтиламина растворяют в 70 мл ДМФ при комнатной температуре. Затем прибавляют 726 мг ЕЭС-НС1 и перемешивают в течение 1 ч. Затем прибавляют 140 мг О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и перемешивают в течение 18 ч. ДМФ выпаривают в высоком вакууме. Затем к остатку прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Затем смесь выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметана и метанола 98:2- 9:1.

Выход: 289 мг, бледно-красное твердое вещество.

А10. (Е)-З-[1-(4-Диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-З-ил]-№тетрагидропиран-2илокси)акриламид.

Методика, использованная для получения искомого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А9.

Исходные вещества: (Е)-З-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пирролил]акриловая кислота (соединение В5) (1,78 г), НОВ1-Н₂О (З66 мг), триэтиламин (2,1 мл), ДМФ (80 мл), ЕЭС-НС1 (1,54 г), О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (З06 мг).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 1 ч; комнатная температура, 48 ч.

Выход: 8З5 мг, бледно-желтое твердое вещество.

А11. (Е)-З-[1-(4-{ [(Пиридин-З -илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-З -ил] -Ν(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

Смесь соединения В6, триацетоксиборогидрида натрия, метанола и З-пиридинкарбоксальдегида перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и подвергают распределению между дихлорметаном и водой. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Получают почти бесцветное масло.

При использовании в качестве исходного соединения В6 и подходящего альдегида указанные ниже соединения А12 - А16 можно получить так, как получают соединение А11.

А12. (Е)-З-[1-(4-{[(1Н-Индол-З-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-З-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

А1З. (Е)-З-{ 1-[4-(Бензиламинометил)бензолсульфонил] -1Н-пиррол-З -ил}-№(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.

А14. (Е)-З-{1-[4-(Изобутиламинометил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-З-ил}-№(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.

А15. (Е)-З-[1 -(4-{ [(1Н-Индол-5-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-З -ил] -Ν(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

А16. (Е)-З-[1-(4-{[(Пиридин-4-илметил)амино]метил}бензолсульфонил)-1Н-пиррол-З-ил]-№ (тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

А17. (Е)-З-[1-(4-Пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-З-ил]-№(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения В7 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.

А18. (Е)-З -{1-[4-(1Н-Пиразол-4-ил)фенилсульфонил] -1Н-пиррол-З -ил} -№(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения В8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.

А19. [2-((Е)-З-{ 1-[4-Пиридин-4-илбензолсульфонил] -1Н-пиррол-З -ил} -алланоиламино)фенил] карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.

При использовании в качестве исходного соединения В7 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А5.

А20. трет-Бутиловый эфир [2-((Е)-З-{1-[4-пиридин-З-илбензолсульфонил]-1Н-пиррол-З-ил}алланоиламино)фенил]-карбаминовой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения В9 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А5.

А21. трет-Бутиловый эфир [2-((Е)-З-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-З-ил}алланоиламино)фенил]-карбаминовой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения В8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А5.

А22. (Е)-З-(1-(Бифенил-З-сульфонил)-1Н-пиррол-З-ил)-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения В10 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.

- З1 018698

А23. (Е)-3-(1-(5-Пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(тетрагидропиран-2илокси)акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения В11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.

А24. (Е)-3-(1 -(4-Пиразол-1 -илбензолсульфонил) -1Н-пиррол-3 -ил) -Ν-(тетрагидропиран-2 илокси)акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения В12 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.

А25. трет-Бутиловый эфир (2-{(Е)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-илсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]алланоиламино}фенил)карбаминовой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения В11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А5.

А26. (Е)-3-({1-[4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Ы-тетрагидропиран-2илокси)акриламид.

При использовании в качестве исходного соединения В13 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А2.

А27. (Е)-3 -{1-[4-({ [2-Г идроксиэтил]-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил] -1Нпиррол-3-ил}-И-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

(Е)-3-{ 1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3 ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-Н-(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид (соединение В 14) (120 мг, 0,169 ммоль) растворяют в ТГФ (тетрагидрофуран) (20 мл). Затем прибавляют тетрабутиламмонийфторид (203 мкл, 0,203, 1 М в ТГФ) и триэтиламин (47 мкл, 0,338 ммоль) и смесь перемешивают в течение 17 ч. После прибавления воды (50 мл) и экстракции этилацетатом органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве элюента.

В1. (Е)-3-(1-Фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А1 за тем исключением, что продукт выделяют путем кристаллизации из смеси ацетона (29,7 г), воды (10,8 г) и НС1 (С(_НС[)=1 моль/л, 5,3 г).

Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение С2) (1,45 г), СН2С12 (80 мл), ТФК (8 мл).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 2 ч.

Выход: 0,660 г, бледно-серые кристаллы.

МС (ИТР): 289,9 (М-Н⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 5,00 (8, 2Н); 6,21 (б, 1=15,9 Гц, 1Н); 6,72 (т, 11=1,9 Гц, 1₂=3,4 Гц, 1Н); 7,01 (т, 1=5,3, 1Н); 7,10 (т, 1=1,6 Гц, 2Н); 7,31 (т); 7,41 (т, ^=1,6 Гц, 1₂=1,9 Гц, 1₃=3,4 Гц, Ц=5,3 Гц, 1₅=16,1 Гц, 4Н).

В2. (Е)-3-[1 -(Бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриловая кислота.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения А1.

Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриловой кислоты (соединение С3) (1,05 г), СН₂С1₂ (100 мл), ТФК (10 мл).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 21 ч.

Выход: 0,710 г, бледно-желтое твердое вещество.

МС (ИЭР): 728,7 (2М№⁺, 100%); 354,1 (МН⁺).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 6,29 (б, 1=16,0 Гц, 1Н); 6,81 (т, ^=1,2 Гц, 1₂=1,8 Гц, 1₃=3,0 Гц, 1Н); 7,49 (т, 11=3 Гц, 1₂=7,7 Гц, 1₀=16,0 Гц, 5Н); 7,75 (т, ί₁=1,3 Гц, 1₂=1,8 Гц, 1₃=7,7 Гц, 2Н); 7,85 (8, 1Н); 7,95 (б, 1=8,6 Гц, 2Н); 8,09 (б, 1=8,6 Гц, 2Н); 12,17 (Ь8, обменивающийся, 1Н).

В 3. (Е)-3 - [ 1 -(4-Диметиламинобензолсульфонил) -1Н-пиррол-3 -ил] акриловая кислота.

Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол3-ил)акриловой кислоты (соединение С4) (0,801 г), СН₂С1₂ (100 мл), ТФК (10 мл).

Условия проведения реакции: комнатная температура, 16 ч.

Выход: 0,550 г, бледно-красное твердое вещество.

МС (ИЭР): 662,7 (2\1\а'. 100%); 321,0 (МН⁺).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 2,98 (8, 6Н); 6,16 (б, 1=15,8 Гц, 1Н); 6,68 (т, 1=3,2 Гц, 1Н); 6,75 (т, 1=9,2 Гц, 2Н); 7,29 (т, 1=2,9 Гц, 1Н); 7,43 (б, 1=15,9 Гц, 1Н); 7,70 (т, 1=9,1 Гц, 3Н); 12,11 (Ь8, обменивающийся, 1Н).

- 32 018698

В4. (Е)-3-(1-[4-([2-(1Н-Индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.

1,01 г трет-бутилового эфира (Е)-3-(1-[4-([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение С5) растворяют в 100 мл дихлорметана и перемешивают в течение 5 мин. Прибавляют 10 мл ТФК и смесь перемешивают в течение 19 ч. Раствор выпаривают в вакууме. Затем к остатку прибавляют толуол (небольшое количество для очистки соли с ТФК) и выпаривают в вакууме.

Выход: 1,32 г, бледно-коричневое твердое вещество.

В 5. (Е)-3-[1 -(4-Диметиламинометилбензолсульфонил) -1 Н-пирролил] акриловая кислота.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения В4.

Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпирролил]акриловой кислоты (соединение С6) (2,13 г), ТФК (10 мл); 24 ч.

Выход: 3,21 г (соль с 3 молекулами ТФК), бледно-коричневое твердое вещество.

В6. (Е)-3-[1 -(4-Аминометилбензолсульфонил) -1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-(тетрагидропиран-2 илокси)акриламид.

К смеси 1 г соединения С7 и 50 мл этанола прибавляют 0,57 мл гидразингидрата (80%). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и полученную белую суспензию фильтруют. Продукт в фильтрате очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

В7. (Е)-3-[1 -(4-Пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриловая кислота.

При использовании в качестве исходного соединения С8 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.

В8. (Е)-3-{1-[4-(1Н-Пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловая кислота.

При использовании в качестве исходного соединения С9 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.

В9. (Е)-3-[1 -(4-Пиридин-3 -илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриловая кислота.

При использовании в качестве исходного соединения С10 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.

В10. (Е)-3-(1-(Бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.

При использовании в качестве исходного соединения С11 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.

В11. (Е)-3-(1-(5-Пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.

При использовании в качестве исходного соединения С12 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.

В12. (Е)-3-(1-(4-Пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил)акриловая кислота.

При использовании в качестве исходного соединения С13 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.

В13. (Е)-3 -{1-[4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3 -ил}акриловая кислота.

При использовании в качестве исходного соединения С14 искомое соединение можно получить в соответствии с получением соединения А1.

В14. (Е)-3-{1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}-№(тетрагидропиран-2-илокси)акриламид.

(Е)-3-{ 1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловую кислоту (соединение С15) (1,15 г, 1,16 ммоль), НОВ1-Н₂О (171 мг, 1,16 ммоль) и триэтиламин (2 мл) растворяют в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре. После прибавления ЕОС-НС1 (786 мг, 3,48 ммоль) смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем прибавляют О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (136 мг, 1,16 ммоль) и перемешивают в течение 17 ч. После выпаривания и прибавления 200 мл воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Затем ее фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве элюента.

С1. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

0,230 г гидрида натрия (60%) суспендируют в 6 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при -30°С. К суспензии прибавляют 1,01 г трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) и медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем ее повторно охлаждают до -30°С и прибавляют 1,19 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 2,5 ч. Суспензию медленно нагревают при комнатной температуре и прибавляют 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия (№₂8О₄). Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с ис

- 33 018698 пользованием смеси гексан-этилацетат от 9:1 до 1:1 и получают 1,60 г искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (ИЭР): 347,6 (МН⁺); 291,9 (МН⁺ -С₄Н₉, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,43 (8, 9Н); 2,37 (₈, 3Н); 6,21 (б, 6=15,9 Гц, 1Н); 6,74 (т, 1=3,1 Гц, 1Н); 7,40 (т, 6=15,9 Гц, .6=12,7 Гц, 1₃=3,2 Гц, 4Н); 7,82 (т, 1=12,6 Гц, 3Н).

С2. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-(1-фенилметансульфонил-1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения С1, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексан/этилацетат от 8:1 до 5:1.

Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,240 г), трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) (1,01 г), α-толуолсульфонилхлорид (1,19 г).

Условия проведения реакции: -30°С, 30 мин; -30°С, 2,5 ч.

Выход: 1,45 г, бледно-желтое твердое вещество МС (ИТР): 346,3 (М-Н⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,47 (8, 9Н); 5,00 (8, 2Н); 6,21 (б, 1=15,8 Гц, 1Н); 6,72 (т, 6=1,8 Гц, 1₂=3,3 Гц, 1Н); 6,98 (т, 1=5,3, 1Н); 7,09 (т, 6=2,1 Гц, .6=7,8 Гц, 2Н); 7,31 (т, 11=1,9 Гц, 6=3,5 Гц, 6=5,4 Гц, 6=7,7 Гц, 6=15,7 Гц, 5Н).

С3. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(бифенил-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения С1, за тем исключением, что продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир от 7:1 до 1:1.

Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,207 г), трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) (0,531 г), 4-бифенилсульфонилхлорид (0,834 г).

Условия проведения реакции: -30°С, 10 мин; -30°С, 30 мин.

Выход: 1,05 г, бледно-желтое твердое вещество МС (ИЭР): 354,0 (МН⁺ -С₄Н₉, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,45 (8, 9Н); 6,26 (б, 1=15,9 Гц, 1Н); 6,80 (т, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,47 (т, 1=15,7 Гц, 5Н); 7,72 (т, 1=1,8 Гц, 2Н); 7,87 (т, 1Н); 7,92 (б, 1=8,7 Гц, 2Н); 8,09 (б, 1=8,6 Гц, 2Н).

С4. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинобензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

Исходные вещества: гидрид натрия 60% (0,031 г), трет-бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) (0,100 г), 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид (0,145 г).

Условия проведения реакции: -30°С, 45 мин; -30°С, 2,5 ч.

Выход: 0,160 г, бледно-красное твердое вещество.

МС (ИЭР): 376,8 (МН⁺); 321,0 (МН⁺ -С₄Н₉, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 1,42 (8, 9Н); 3,00 (8, 6Н); 6,19 (б, 1=15,8 Гц, 1Н); 6,72 (т, 1=9,2 Гц, 3Н); 7,25 (т, 1Н); 7,37 (б, 1=15,8 Гц, 1Н); 7,69 (т, 1=9,1 Гц, 3Н).

С5. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-(1-[4-([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)бензолсульфонил]-1Нпиррол-3-ил)акриловой кислоты.

1,50 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό2) растворяют в 70 мл этанола при комнатной температуре. После прибавления 0,486 мл триэтиламина и 696 мг омега-метилтриптамина перемешивают в течение 21 ч. Затем раствор выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексана и этилацетата от 5:1 до 2:1.

Выход: 1,08 г, бледно-желтое твердое вещество.

С6. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпирролил]акриловой кислоты.

Методика, использованная для получения этого соединения, аналогична методике, описанной для соединения С5, за тем исключением, что продукт кристаллизуют из этанола.

Исходные вещества: трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриловой кислоты (соединение Ό2) (3,94 г), этанол (150 мл), диметиламин (1,89 г).

Выход: 2,19 г, бледно-желтое твердое вещество.

С7. (Е)-3-{1-[4-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриловая кислота.

При использовании в качестве исходного соединения Ό3 методика, которую можно использовать для ее получения, аналогична методике, описанной для соединения В4. Искомое соединение очищают путем промывки толуолом.

При использовании в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό4) и соответствующего производного бороновой кислоты указанные ниже соединения С8 и С9 можно получить так, как получают соединение С10.

- 34 018698

С8. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиридин-4-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

С9. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриловой кислоты.

С10. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиридин-3-илфенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

0,18 г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό4) и б2 мг 3-пиридилбороновой кислоты растворяют в 10 мл ДМЭ (диметиловый эфир). Прибавляют каталитическое количество бис-(трифенилфосфинпалладий)(П)хлорида и 0,б мл водного раствора карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Искомое соединение выделяют с помощью хроматографии.

С11. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(бифенил-3-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) и известного в данной области техники 3бифенилсульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично или сходным образом с тем, как это описано для соединения С1.

С12. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3ил]акриловой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) и известного в данной области техники 5-пиридин-2-илтиофен-2сульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично или сходным образом с тем, как это описано для соединения С1.

С13. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) и известного в данной области техники 4-пиразол-1илбензолсульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично или сходным образом с тем, как это описано для соединения С1.

С14. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(морфолин-4-илметил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3ил}акриловой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения Ό2 и морфолина искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения С5.

С15. (Е)-3-{1-[4-({ [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил] -1Н-пиррол-3 -ил}акриловая кислота.

трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{3-[4-({ [2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3 ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловой кислоты (соединение Ό5) растворяют в дихлорметане (50 мл). Затем прибавляют ТФК и смесь перемешивают в течение 2б ч. После выпаривания, остаток промывают толуолом.

Ό1. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты.

5,29 г гидрида натрия б0% суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при -30°С. К суспензии прибавляют 27,81 г трет-бутилдифосфоноацетата и медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь повторно охлаждают до -30°С и прибавляют 5,24 г 1Н-пиррол-3-карбальдегид (соединение Е1) и перемешивают при -30°С в течение 30 мин. Суспензию медленно нагревают до комнатной температуры и 200 мл водного раствора аммиака прибавляют. Затем ее экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси н-гексан-этилацетат от 2:1 до 1:1 и получают 9,б8 г искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (ИЭ): 193,1 (М⁴); 137,1 (М⁴ -С₄Н₈, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-6_б): 1,45 (5, 9Н); 5,9б (6, 1=15,7 Гц, 1Н); б,40 (т, 1Н); б,78 (т, 1Н); 7,19 (т, 1Н); 7,47 (6, 1=15,7 Гц, 1Н); 11,11 (Ьк, обменивающийся, 1Н).

Ό2. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

4,25 г гидрида натрия (б0%) суспендируют в 300 мл ТГФ в атмосфере азота при -30°С. К суспензии прибавляют 9,78 г трет-бутилового эфира (Е)-3-(1Н-пиррол-3-ил)акриловой кислоты (соединение Ό1) и медленно нагревают до комнатной температуры в течение 55 мин. Затем ее повторно охлаждают до -30°С и прибавляют 13,98 г 4-(бромметил)бензолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 45 мин. Затем ее нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. После охлаждения до 05°С прибавляют воду. Затем смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гексана и этилацетата от 9:1 до 7:1.

- 35 018698

Выход: 17,21 г, бледно-желтое твердое вещество.

Ό3. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2илметил)бензолсульфонил] -1Н-пиррол-3 -ил}акриловой кислоты.

г трет-бутилового эфира (Е)-3-[1-(4-бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό2) растворяют в ацетоне и прибавляют 6,5 г фталимида калия и смесь перемешивают в течение 17,5 ч. Суспензию фильтруют и продукт очищают с помощью кристаллизации.

Ό4. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения Ό1 и 4-бромбензолсульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения Ό2.

Ό5. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-{1-[4-({[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3ил)этил]амино}метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол-3-ил}акриловой кислоты.

[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амин (соединение Е2) (830 мг, 2,60 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл). Прибавляют трет-бутиловый эфир (Е)-3-[1-(4бромметилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (соединение Ό4) (1,01 г, 2,37 ммоль) и смесь перемешивают в течение 43 ч и выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир -этиловый эфир в качестве элюента.

Ό6. трет-Бутиловый эфир (Е)-3-[1-(3-Бромбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты.

При использовании в качестве исходного соединения Ό1 и 3-бромбензолсульфонилхлорида искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения Ό4.

Е1. 1Н-Пиррол-3-карбальдегид.

4,70 г диметил-(1Н-пиррол-3-илметилен)аммонийхлорида (соединение Р1) растворяют в 500 мл 5,0% водного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь тщательно экстрагируют с помощью СН₂С1₂. Объединенную органическую фазу сушат над Νι₂8Ο₄. Затем ее фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир/диэтиловый эфир 1:1 в качестве элюента и получают 3,01 г искомого соединения в виде бледножелтого твердого вещества.

МС (ИЭ): 95,1 (М'. 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 6,42 (бб, ^=1,5 Гц, 1₂=6,5 Гц, 1Н); 6,90 (т, 1Н); 7,69 (бб, ^=1,5 Гц, 1₂=6,4 Гц, 1Н); 9,68 (к, 1Н); 11,59 (Ьк, обменивающийся, 1Н).

Е2. [2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амин.

Триптамин (3,34 г, 20,85 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилоксиацетальдегид (2,44 г, 13,99 ммоль) растворяют в дихлорметане (200 мл) в течение 10 мин. Смесь охлаждают до 0°С и прибавляют триацетоксиборогидрида натрия (5,38 г, 25,38 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч.

Затем прибавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в качестве элюента.

Р1. Диметил-(1Н-пиррол-3 -илметилен)аммонийхлорид.

10,60 г (Хлорметилен)диметиламмонийхлорида и 6,25 г ^(триизопропилйиррола суспендируют в 200 мл СН₂С1₂ в атмосфере азота при 0-5°С. Суспензию нагревают до 60°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Суспензию фильтруют и промывают диэтиловым эфиром и получают 5,67 г искомого соединения в виде серого твердого вещества.

МС (ИЭР): 123,3 (МН⁺, 100%).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): 3,55 (к, 3Н); 3,63 (к, 3Н); 6,82 (т, ^=1,4 Гц, 1₂=1,5 Гц, 1₃=1₄=4,8 Гц, 1Н); 7,22 (бб, 11=4,7 Гц, 1₂=4,9, 1Н); 8,00 (бб, Д₁=1,6 Гц, 1₂=1,7 Гц, 1Н); 8,78 (к, 1Н); 12,94 (Ьк, обменивающийся, 1Н).

- 36 018698

Порошковая рентгенография (ПРРГ).

Исследования с помощью ПРРГ (порошковой рентгенографии), проведенные в настоящем изобретении, выполняют в режиме пропускания, Си-К-альфа, и=40 кВ, Σ=30 мА.

Таблица А

ПРРГ полиморфной формы А включает следующие пики (относительные интенсивности >10)

2Тета	1 (относительная)
5,8	15,1
Н,5	11,8
15,0	100,0
17,1	49,2
17,4	21,0
17,5	12,0
18,2	10,6
19,9	15,9
20,1	33,9
20,6	27,4
21,3	24,1
21,5	34,4
23,2	14,0
24,1	42,9
25,0	18,6
25,4	42,9
25,8	10,9
26,9	12,3
27,5	25,6
28,5	24,3
29,1	48,1
30,1	н,1
30,2	10,2
30,8	11,5
32,3	13,9

Таблица В

ПРРГ полиморфной формы В включает следующие пики (относительные интенсивности >10)

2Тета	I(относительная)
10,1	11,5
17,0	100,0
17,7	57,7
17,9	61,0
20,3	20,0
20,8	18,6
21,1	47,7
22,7	28,4
23,1	24,5
24,1	11,1
26,2	14,8
26,8	14,2
27,9	14,4
28,4	17,9
28,9	33,9
34,5	12,6

- 37 018698

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).

Сканирование с помощью ДСК исследуемых образцов проводят при температуре диапазоне 30280°С с помощью динамического дифференциального сканирующего калориметра фирмы ТА пМгитсп® (Э8С 01000, программное обеспечение для сбора данных: О 8спс5 Ехр1оге Абуайаде йог О-8спс5 Уегзюи 2,1,0,240 Т11егта1 Абтайаде ге1еазе 4,1,0, программное обеспечение для анализа: ишуегза1 Апа1уз15 2000 ίοτ \νίη6ο\ν5 2000/ХР ν. 4,0С) с продувкой сухим азотом (50 мл/мин) и при скорости нагревания, равной 10 К/мин. Перед проведением сканирования исследуемых образцов с помощью ДСК проводят калибровку Т4Р (базовая линия, постоянная ячейки, наклон в начале, постоянная ср, калибровка по температуры по температуре плавления индия).

Для проведения исследований с помощью ДСК образцы массой от 1,5 до 2,5 мг точно отвешивают в стандартную алюминиевую чашку для ДСК, не обладающую точечными отверстиями (ТА шзйитейз, Раб 900779,901, Т11128) и негерметично закрывают.

Таблица С

Полиморфная форма А, содержащая примерно 0,9 экв. НС1

Точка начала/°С	Максимум сигнала/°С	Энтальпия/Дж/г
Пик 1	Пик 2	Пик 1	Пик 2	Пик 1	Пик 2
153,0	215,8	153,3	221,3	62,7	-355,5
+ 0,3	+ 0,7	+ 0,2	+ 0,2	+ 7,1	± 9,4

Таблица Ό

Полиморфная форма В

Точка начала/°С	Максимум сигнала/°С	Энтальпия/Дж/г
Пик 1	Пик 2	Пик 1	Пик 2	Пик 1	Пик 2
-	225,9 + 0,3	-	229,9 ± 0,3	-	-364,8 ± 4,5

Коммерческое применение

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками, обусловленными ингибированием активности и функции гистондезацетилазы.

Гистондезацетилаза (ГДАЦ) означает фермент, обладающий активностью по отношению к εацетильной группе лизиновых остатков в белке-субстрате. Субстратами ГДАЦ являются гистонные белки Н2А, Н2В, Н3 или Н4 и их изоформы, но существуют белки-субстраты, не являющиеся гистонами, такие как, но не ограничиваясь только ими, белок 90 теплового удара (Нзр90), тубулин или супрессорный опухолевый белок р53. В частности, гистондезацетилазы катализируют гидролиз ε-ацетильной группы лизиновых остатков в этих белках-субстратах с образованием свободной аминогруппы лизина.

Ингибирование гистондезацетилазы соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, означает ингибирование активности и функции одного или большего количества изоферментов ГДАЦ, в частности, изоферментов, выбранных и числа ранее известных гистондезацетилаз, а именно, ГДАЦ 1, 2, 3 и 8 (класс I) и ГДАЦ 4, 5, 6, 7, 10 (класс II), ГДАЦ 11, а также ΝΑΌ+ зависимого класса III (гомологи 8ίτ2). В одном предпочтительном варианте осуществления это ингибирование составляет не менее примерно 50%, более предпочтительно не менее 75% и еще более предпочтительно более 90%. Предпочтительно, чтобы это ингибирование являлось специфическим по отношению к конкретному классу гистондезацетилаз (например, ферментам ГДАЦ класса I), к группе изоферментов, наиболее важных для патофизиологии (например, ферментов ГДАЦ 1, 2, 3) или к одному изоферменту (например, ферменту ГДАЦ 1). Поэтому в контексте настоящего изобретения ингибитор гистондезацетилазы представляет собой соединение, способное взаимодействовать с гистондезацетилазой и ингибировать ее активность, предпочтительно ферментативную активность. В этом контексте головная группа представляет собой остатки в ингибиторе гистондезацетилазы, обеспечивающие взаимодействие с активным центром фермента, наг? 2+ пример, с ионом Ζη .

Ингибирование гистондезацетилаз изучают с помощью биохимических исследований разных типов с использованием разных источников ферментативной активности. Используют вещества, обладающие активностью ГДАЦ, выделенные из экстрактов ядер или клеток или с помощью гетерологичного экспрессирования определенных изоферментов ГДАЦ в Е.со11, в клетках насекомых или в клетках млекопитающих. Поскольку изоферменты ГДАЦ активны в комплексах, содержащих несколько белков, и образуют моно- и гетеродимеры, предпочтительны экстракты ядер раковых клеток человека, например, клеток линии НеЬа карциномы шейки матки. Эти экстракты ядер содержат ферменты класса I и класса II, но обогащены ферментами класса I. Для экспрессирования рекомбинантных изоферментов ГДАЦ предпочтительны системы экспрессирования млекопитающих, такие как клетки НЕК293. Изофермент ГДАЦ экспрессируется в виде белка слияния с аффинной меткой, такой как эпитоп ЕЬАС. При использовании аффинной хроматографии белок с меткой очищают как таковой или в комплексе с эндогенными белками (например, другими изоферментами ГДАЦ и соактиваторами/платформенными белками).

- 38 018698

Биохимические исследования подробно описаны и хорошо известны специалистам в данной области техники. В качестве субстратов используют гистонные белки, пептиды, полученные из пистонных белков, или другие субстраты ГДАЦ, а также ацетилированные миметики лизина. Одним предпочтительным промискуитетным субстратом ГДАЦ является трипептид Ас-НН-ССК(Ас), связанный с флюорофором 7-аминометилкумарином (АМК).

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для ингибирования в клетках и тканях активности гистондезацетилазы, осуществляющей гиперацетилирование белков субстратов и в качестве функционального следствия, например, индуцирование или подавление экспрессии гена, индуцирование деструкции белка, остановку клеточного цикла, индуцирование дифференциации и/или индуцирование апоптоза.

Активность ингибитора гистондезацетилазы в клетке включает любое воздействие в клетке, связанное с ингибированием гистондезацетилазы, в частности, гиперацетилирование белка, подавление и активацию транскрипции, индуцирование апоптоза, дифференциации и/или цитотоксичности.

Выражение индуцирование апоптоза и аналогичные выражения используются для указания соединения, которое вызывает программированную гибель клетки при ее взаимодействии с этим соединением. Апоптоз включает сложные биохимические явления во вступившей во взаимодействие клетке, такие как активацию цистеинспецифических протеиназ (каспаз) и фрагментацию хроматина. Индуцирование апоптоза в клетках, вступивших во взаимодействие с соединением, необязательно может быть связано с ингибированием пролиферации клетки или дифференциации клетки. Предпочтительно, если ингибирование пролиферации, индуцирование дифференциации и/или индуцирование апоптоза специфично для клеток с аберрантным ростом.

Цитотоксичность обычно означает остановку пролиферации и/или индуцирование апоптозной гибели клеток млекопитающих ίη νίίτο, в частности раковых клеток человека.

Индуцирование дифференциации определяется, как процесс клеточного перепрограммирования, приводящий к обратимой или необратимой остановке клеточного цикла на стадии СО и реэкспрессированию подгруппы генов, типичных для некоторого специализированного нормального типа клеток или тканей (например, реэкспрессирование белков молочного жира и жира в клетках карциномы молочной железы).

Количественные исследования пролиферации, апоптоза или дифференциации клеток хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, количественное исследование метаболической активности, которая связана с пролиферацией клеток, проводят по методике, основанной на использовании красителя А1атаг В1ие (резазурина) (О'Впап е1 а1. Еиг ί. ВюсНет 267, 5421-5426, 2000) и количественное исследование индуцирования апоптоза проводят путем изучения фрагментации хроматина при гибели клеток с помощью иммуноферментного анализа (ЕЫ8А), предлагаемого фирмой КосНе. Примерами исследований клеток для изучения гиперацетилирования субстратов ГДАЦ являются исследование ацетилирования гистона ядра с использованием специфических антител с помощью вестерн-блоттинга, исследования репортерного гена с использованием соответствующих чувствительных промоторов или элементов промоторов (например, промотора р21 или сайта 8р1 в качестве чувствительного элемента) или, в заключение, с помощью анализа изображений также с использованием специфических антител ацетилирования гистонных белков ядра.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут применяться в коммерческих целях вследствие их ингибирующей ГДАЦ, антипролиферативной и/или индуцирующей апоптоз активности, что может быть предпочтительным для лечения реагирующих на них заболеваний, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к способу подавления, лечения, облегчения протекания или предупреждения клеточной неоплазии путем введения эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении. Неоплазия определяется, как пролиферация и/или выживание и/или блокирование дифференциации аберрантных клеток. Термин неоплазия включает доброкачественную неоплазию, представляющую собой гиперпролиферацию клеток, неспособных образовать ίη νίνο агрессивную, метастазирующую опухоль, и отличающуюся от нее злокачественную неоплазию, проявляющуюся у клеток с множественными клеточными и биохимическими аномалиями, которые могут привести к системному заболеванию, например, к образованию метастазов опухоли в отдаленных органах.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно применять для лечения злокачественной неоплазии, также называемой раком, характеризующейся опухолевыми клетками, в конечном счете метастазирующими в отдаленных органах или тканях. Примеры злокачественной неоплазии, которую лечат производными Ν-сульфонилпиррола, предлагаемыми в настоящем изобретении включают солидные опухоли и гематологические раковые заболевания. Примерами солидных опухолей являются опухоли молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и надпочечников), пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиома, опухоли яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой

- 39 018698 кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы. Злокачественная неоплазия включает наследственные раковые заболевания, примерами которых являются ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественная неоплазия включает первичные опухоли указанных органов и соответствующие вторичные опухоли отдаленных органов (метастазы опухолей). Примерами гематологических раковых заболеваний являются агрессивные и неактивные формы лейкоза и лимфомы, а именно, неходжкинская болезнь, хронический и острый миелолейкоз (ХМЛ/ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), болезнь Ходжкина, множественная миелома и Тклеточная лимфома. Также включаются миелодиспластический синдром, плазмоцитарная неоплазия, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения, а также злокачественные новообразования, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).

Следует отметить, что раковое заболевание, а также злокачественная неоплазия не обязательно приводят к образованию метастазов в отдаленных органах. Некоторые опухоли вследствие своего агрессивного роста оказывают угнетающее воздействие на сам первичный орган. Это может привести к разрушению ткани и структуры органа, в конечном счете приводящим к тому, что орган перестает выполнять свои функции.

Пролиферация опухолевых клеток также может повлиять на характеристики нормальных клеток и функцию органа. Например, опухоли или метастазы опухолей вызывают образование новых кровеносных сосудов, называемое неоваскуляризацией. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы в коммерческих целях для лечения патофизиологических проявлений, вызываемых пролиферацией доброкачественных или злокачественных клеток, таких как, но не ограничиваясь только ими, неоваскуляризация, вызванная нефизиологической пролиферацией эндотелиальных клеток сосудов.

Лекарственная устойчивость является важным фактором вследствие частой неэффективности стандартных средств лечения рака. Лекарственная устойчивость обусловлена различными клеточными и молекулярными механизмами, такими как сверхэкспрессирование выкачивающих лекарственное вещество насосов, мутации клеточного белка-мишени или белков слияния, образовавшихся вследствие транслокаций в хромосомах. Применимость в коммерческих целях соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, не ограничивается терапией первой линии для пациентов. Пациенты, обладающие устойчивостью к химиотерапевтическим противораковым средствам или противораковым средствам направленного действия, также могут быть восприимчивы к лечению этими соединениями, например, в циклах лечения второй или третьей линии. Характерным примером являются пациенты, страдающие острым промиелоцитарным лейкозом с белком слияния РМЬ-КАКа, устойчивые к стандартному лечению ретиноидами. Этих пациентов можно ресенсибилизировать по отношению к ретиноидам путем лечения лекарственными средствами, ингибирующими ГДАЦ, такими как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающего, предпочтительно человека, страдающего заболеванием, не являющимся клеточной неоплазией, чувствительным к лечению с помощью ингибитора гистондезацетилазы, включающему введение указанному млекопитающему фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Эти незлокачественные заболевания включают:

(ί) артропатии и остеопатологические патологические состояния или заболевания, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, полиартрит и псориатический артрит;

(ίί) аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и отторжение трансплантата;

(ш) гиперпролиферативные заболевания, такие как пролиферация гладкомышечных клеток, включая пролиферативные сосудистые нарушения, атеросклероз и рестеноз;

(ίν) острые и хронические воспалительные патологические состояния или заболевания и кожные заболевания, такие как язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, аллергический дерматит, муковисцидоз, хронический обструктивный бронхит и астма;

(ν) эндометриоз, фибромы матки, гиперплазия эндометрия и доброкачественная гиперплазия предстательной железы;

(νί) дисфункция сердца;

(νίί) подавляющие иммунодепрессивные патологические состояния, такие как инфекции ВИЧ (вирус иммунодефицита человека);

(νίίί) невропатологические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или нарушения, связанные с полиглутамином;

(ίχ) патологические состояния, поддающиеся лечению путем усиления экспрессии эндогенного гена, а также усиления трансгенной экспрессии посредством генной терапии.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут применяться в коммерческих целях для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний доброкачественного и злокачественного характера, описанных в настоящем изобретении, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания или нарушения, реагирующие на индуцирование апоптоза и/или нарушения, реагирующие на дифференциацию клеток, например, доброкачественной или злокачественной неоплазии, предпочти

- 40 018698 тельно рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше.

В контексте их характеристик, функций и применения, указанных в настоящем изобретении, предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются ценными и желательными характеристиками, такими как, например, низкая токсичность, превосходная биологическая доступность в целом (такая как, например, хорошее всасывание в кишечнике), широкая область терапевтического применения, отсутствие значительных побочных эффектов, и/или другими благоприятными характеристиками, связанными с тем, что они являются подходящими для терапевтического и фармацевтического применения.

Кристаллические соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например кристаллические соли, предлагаемые в настоящем изобретении, в особенности если эти соединения находятся в специальной кристаллической форме (полиморфной форме), предположительно обладают необходимыми физикохимическими характеристиками, которые отличаются от характеристик любой аморфной формы, и такие характеристики могут благоприятно повлиять на химическую и твердофазную стабильность, а также на химическую и фармацевтическую обработку, приготовление композиций и механические характеристики при обращении в промышленном масштабе. Таким образом, эти кристаллические соединения могут быть особенно подходящими для приготовления коммерчески привлекательных и фармацевтически приемлемых композиций лекарственных средств или дозированных форм.

Настоящее изобретение относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, в кристаллической форме.

В этом контексте настоящее изобретение относится к кристаллическим соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая их специальные кристаллические полиморфные формы, в основном не содержащим аморфных веществ, такие как, например, содержащим менее примерно 50%, более предпочтительно 40%, более предпочтительно 30%, более предпочтительно 20%, более предпочтительно 10%, более предпочтительно 5%, более предпочтительно 3%, более предпочтительно 1 мас.% аморфных форм соответствующего соединения, что определено по методикам, известным в данной области техники, например с помощью ПРРГ.

Настоящее изобретение относится к специальным кристаллическим полиморфным формам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в основном не содержащим другие кристаллические формы.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая их кристаллические формы, в фармацевтически приемлемой форме.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая их кристаллические формы, в фармацевтически приемлемой форме, пригодной для размола или в размолотой форме.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая их кристаллические формы, в твердых фармацевтически приемлемых формах, предпочтительно в твердых пероральных дозированных формах, таких как таблетки и капсулы.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из указанных выше патологических состояний, расстройств, нарушений или заболеваний. Способ заключается в том, что фармакологически активное и терапевтически эффективное и переносимое количество одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые воздействуют путем ингибирования гистондезацетилаз и - в целом - путем модулирования ацетилирования белка, индуцируют различные клеточные эффекты, предпочтительно индуцируют или подавляют экспрессию гена, останавливают пролиферацию клеток, индуцируют дифференциацию клеток и/или индуцируют апоптоз, вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний и/или нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно указанных выше заболеваний, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, не являющиеся клеточной неоплазией, указанные выше, у млекопитающих, включая людей, которые страдают от них, включающему введение указанным нуждающимся в нем млекопитающим фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения, применимому для модулирования ацетилирования белка, экспрессии гена, пролиферации клеток, дифференциации клеток и/или апоптоза ш νί\Ό при указанных выше заболеваниях, предпочтительно раке, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые воздействуют путем ингибирования гистондезацетилаз.

Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, предпочтительно указанных выше заболеваний у страдающих от них млекопитающих, включая людей, включающий введение указанным нуждающимся в нем млекопитающим терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, необязательно

- 41 018698 одновременно, последовательно или раздельно с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств, таких как, например, указанные ниже.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые используют для лечения и/или профилактики заболеваний, нарушений, расстройств и/или патологических состояний, указанных в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые используют для лечения и/или профилактики заболеваний и/или нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно указанных выше заболеваний, таких как, например, клеточная неоплазия или заболевания, не являющиеся клеточной неоплазией, указанные выше.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, обладающих способностью ингибировать гистондезацетилазу.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для подавления или лечения клеточной неоплазии, такой как доброкачественная или злокачественная неоплазия, например, рак.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний, реагирующих на остановку роста аберрантных клеток, таких как, например, (гипер)пролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания нарушений, реагирующих на индуцирование дифференциации, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно рак, такой как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения, предупреждения или облегчения протекания доброкачественной или злокачественной неоплазии, предпочтительно рака, такого как, например, любое из раковых заболеваний, указанных выше в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболевания, не являющегося клеточной неоплазией и чувствительного к лечению с помощью ингибитора гистондезацетилазы, такого как указанные выше незлокачественные заболевания.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций для ингибирования активности гистондезацетилазы при лечении заболеваний, реагирующих на указанное ингибирование или на его функциональные последствия.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения, предупреждения или облегчения протекания заболеваний, нарушений, расстройств и/или патологических состояний, указанных в настоящем изобретении, у млекопитающего, предпочтительно человека, включающему введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, указанному нуждающемуся в нем млекопитающему.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или инертные наполнители.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим способностью ингибировать гистондезацетилазы.

- 42 018698 предлагаемым предлагаемым предлагаемым нананаНастоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающих способностью индуцировать апоптоз.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающих антипролиферативной активностью.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, стоящем изобретении, обладающих способностью индуцировать дифференциацию клеток.

Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, включающей одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для приготовления фармацевтического продукта, такого как, например, продающаяся упаковка, предназначенного для применения с целью лечения и/или профилактики указанных заболеваний.

Кроме того, настоящее изобретение относится к готовому изделию, которое включает упаковочный материал и фармацевтическое средство, находящееся в указанном упаковочном материале, в котором фармацевтическое средство терапевтически эффективно для ингибирования воздействия гистондезацетилаз, облегчения симптомов опосредуемого гистондезацетилазой нарушения и в котором упаковочный материал содержит этикетку или листок-вкладыш, в котором указано, что фармацевтическое средство применимо для предупреждения или лечения опосредуемых гистондезацетилазой нарушений, и в котором указанное фармацевтическое средство включает одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Упаковочный материал, этикетка и листок-вкладыш аналогичны или сходны с тем, что обычно рассматривают в качестве стандартного упаковочного материала, этикеток и листков-вкладышей для лекарственных средств, применяющихся в аналогичных случаях.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по методикам, которые сами по себе известны и знакомы специалисту в данной области техники. В виде фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (активные соединения), используют в чистом виде или предпочтительно с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или инертными наполнителями, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, таблеток в форме капсул, суппозиториев, пластырей (например, в виде системы для чрескожного введения лекарственных средств), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95%, и путем соответствующего подбора вспомогательных веществ и/или инертных наполнителей можно приготовить фармацевтическую вводимую форму (например, форму пролонгированного действия или форму с энтеросолюбильным покрытием), точно соответствующую активному соединению и/или необходимому началу воздействия.

Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки известны вспомогательные вещества, растворители, инертные наполнители, разбавители, носители или вспомогательные средства, которые являются подходящими для необходимых фармацевтических средств, препаратов или композиций. Кроме того, можно использовать растворители, гелеобразователи, основы мазей и другие инертные наполнители для активного соединения, например, антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие аген ты или вещества, усиливающие проницаемость.

В зависимости от конкретного заболевания, которое лечат или предупреждают, совместно с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, необязательно можно использовать дополнительные терапевтические средства, которые обычно используют для лечения или предупреждения этого заболевания. При использовании в настоящем изобретении дополнительные терапевтические средства, которые обычно используют для лечения или предупреждения конкретного заболевания, известны, как подходящие для подвергающегося лечению заболевания.

Примеры известных противораковых средств, часто применяющихся при комбинированной тера пии, включают, но не ограничиваются только ими:

(ί) алкилирующие/карбамилирующие средства, такие как циклофосфамид (эндоксан®), ифосфамид (голоксан®), тиотепа (тиотепа ледерли®), мелфалан (алкеран®) или хлорэтинилнитрозомочевина (ΒϋΝϋ);

(ίί) производные платины, такие как цисплатин (платинекс® ВМ8), оксалиплатин, сатраплатин или карбоплатин (карбоплат® ВМ8);

(ш) противомитотические средства/ингибиторы тубулина, такие как алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны, такие как паклитаксел (таксол®), доцетаксел (таксотер®) и аналоги, а также новые средства и их конъюгаты, эпотилоны, такие как эпотилон В (патупилон®), азаэпотилон (иксабепилон®) или ΖΚ-ΕΡΟ, полностью синтетический аналог эпотилона В;

(ίν) ингибиторы топоизомеразы, такие как антрациклины (например, доксорубицин/адрибластин®), эпиподофиллотоксины (например, этопозид/этопофос®) и камптотецин и аналоги камптотецина (например, иринотекан/камптосар® или топотекан/гикамтин®);

(ν) антагонисты пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-ЕИ), капецитабин (кселода®), арабинозилцитозин/цитарабин (алексан®) или гемцитабин (гемзар®);

- 43 018698 (νί) антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопурин (пури-нетол®), 6-тиогуанин или флударабин (флудара®) и, в заключение, (νίί) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (фармитрексат®) или преметрексед (алимта®).

Примеры классов противораковых средств направленного действия, применяющихся при экспериментальной или стандартной терапии рака, включают, но не ограничиваются только ими:

(ί) ингибиторы киназы, такие как, например, иматиниб (гливек®), ΖΌ-1839/гефитиниб (оресса®), Вау43-9006 (сорафениб), 8Ш1248/сунитиниб (сутент®) или О8П774/эрлотиниб (тарцева®), дасатиниб (сприцел®), лапатиниб (тикерб®) или, также см. ниже, ваталаниб, вандетаниб (зактима®) или пазопаниб;

(ίί) ингибиторы протеосом, такие как Ρδ-341/бортезомиб (велкаде®);

(ш) ингибиторы белка 90 теплового удара, такие как 17-аллиламиногелданамицин (17-ААС);

(ίν) средства, воздействующие на сосуды (СВС), такие как комбрестатин А4 фосфат или АУЕ8062/АС7700, и антиангиогенные лекарственные средства, такие как антитела СЭФР, такие как бевацизунаб (АуазНп®). или ингибиторы ΚΌΚ тирозинкиназы, такие как ΡΤΚ787/ΖΚ222584 (ваталаниб) или вандетаниб (зактима®) или пазопаниб;

(ν) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (герцептин®), или ритуксимаб (мабтера/ритуксан®), или алемтузумаб (кампат®), или тозитумомаб (бексар®), или С225/цетуксимаб (эрбитукс®), или авастин (см. выше), или панитумумаб, а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, например гемтузумаб озогамицин (милотарг®) или ибритумомаб тиуксетан (зевалин®), и фрагменты антител; а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител и фрагменты антител;

(νί) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, такие как С-3139/облимерсен (генасенсе®);

(νίί) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬК 9, такие как промуне®, агонисты ТЬК 7, такие как имихимод (альдара®) или изаторибин и их аналоги, или агонисты ТЬК 7/8, такие как резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов ТЬК 7/8;

(νίίί) ингибиторы протеазы;

(ίχ) гормональные средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (например, флутамид или казодекс), аналоги РФЛГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) (например, лейпролид, госерелин или триплорелин) и ингибиторы ароматазы.

Другие известные противораковые средства направленного действия, которые можно применять при комбинированной терапии, включают блеомицин, ретиноиды, такие как полностью-трансретиноевая кислота (ПТРК), ингибиторы метилтрансферазы ДНК, такие как производные 2дезоксицитидина децитабин (докаген®) и 5-азацитидин, аланозин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон α2 или интерферон-γ, агонисты рецептора гибели, такие как ТРАЙЛ, агонистические антитела ΌΚ4/5, агонисты РазЬ и ТЛР-К (например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб) и, в заключение, ингибиторы гистондезацетилазы, отличающиеся от соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, такие как САГК, ΡΧΌ101, Μ8275, МССЭ0103, депсипептид/РК228, НУР-ЕВН589, НУР-ЕАО824, вальпроевая кислота (ВПК) и бутираты.

В качестве типичных противораковых средств для применения в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, в методиках комбинированной терапии, указанных в настоящем изобретении, можно отметить любое из указанных ниже лекарственных средств, но не ограничиваться только ими, 5 РИ, актиномицин Ό, абареликс, абциксимаб, акларубицин, адапален, алемтузумаб, алтретамин, аминоглютетимид, амиприлозу, амрубицин, анастрозол, анцитабин, артемизинин, азатиоприн, базиликсимаб, бендамустин, бевацизумаб, бексар, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, броксуридин, бусульфан, кампат, капецитабин, карбоплатин, карбоквон, кармустин, цетрореликс, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, кломифен, циклофосфамид, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, дасатиниб, даунорубицин, децитабин, деслорелин, дексразоксан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дролоксифен, дростанолон, эделфозин, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпитиостанол, эптаплатин, эрбитукс, эрлотиниб, эстрамустин, этопозид, эксеместан, фадрозол, финастерид, флоксуридин, флуцитозин, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фоскарнет, фосфестрол, фотемустин, фулвестрант, гефитиниб, генасенсе, гемцитабин, гливек, госерелин, гусперимус, герцептин, идарубицин, идоксуридин, ифосфамид, иматиниб, импросульфан, инфликсимаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, летрозол, лейпрорелин, лобаплатин, ломустин, лупролид, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метуредепа, мибоплатин, мифепристон, милтефозин милтефозин, миримостим, митогвазон, митолактол, митомицин, митоксантрон, мизорибин, мотексафин, милотарг, нартограстим, небазумаб, недаплатин, нилутамид, нимустин, октреотид, ормелоксифен, оксалиплатин, паклитаксел, паливизумаб, панитумумаб, патупилон, пазопаниб, пегаспаргас, пегфилграстим, пеметрексед, пентетреотид, пентостатин, перфосфамид, пипосульфан, пирарубицин, пликамицин, преднимустин, прокарбазин, пропагерманиум,

- 44 018698 фосфидийхлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, ранпирназа, расбуриказа, разоксан, ритуксимаб, рифампицин, ритросульфан, ромуртид, рубоксистаурин, сарграмостим, сатраплатин, сиролимус, собузоксан, сорафениб, спиромустин, стрептозоцин, сунитиниб, тамоксифен, тазонермин, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тиотепа, тималфазин, тиамиприн, топотекан, торемифен, трайл, трастузумаб, треосульфан, триазиквон, триметрексат, трипторелин, трофосфамид, уредепа, валрубицин, ваталаниб, вандетаниб, вертепорфин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, ворозол и зевалин.

Специалисту в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки известны тип, полная суточная доза (дозы) и форма (формы) введения вводимого (вводимых) совместно дополнительного терапевтического средства (средств). Такая полная суточная доза (дозы) может меняться в широких пределах.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая первый активный ингредиент, который представляет собой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, второй активный ингредиент, который представляет собой известное в данной области техники стандартное терапевтические средство, предпочтительно известное в данной области техники химиотерапевтическое средство или обладающее направленным действием противораковое средство, такое как одно из указанных выше, и необязательно фармакологически приемлемый носитель, разбавитель и/или инертный наполнитель, предназначенная для последовательного, раздельного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии в любом порядке, например, для лечения, предупреждения или облегчения протекания у пациента заболеваний, реагирующих на лечение ингибитором ГДАЦ, таких как указанные заболевания, нарушения или расстройства, предпочтительно рак.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде разовой дозированной формы, включающая в виде смеси первый активный ингредиент, который представляет собой производное Ν-сульфонилпиррола, предлагаемое в настоящем изобретении, или его соль, второй активный ингредиент, который представляет собой известное в данной области техники стандартное терапевтические средство, предпочтительно известное в данной области техники химиотерапевтическое средство или обладающее направленным действием противораковое средство, такое как одно из указанных выше, и необязательно фармакологически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение, известное в данной области техники, такое как, например, одно или большее количество из указанных выше в настоящем изобретении, и необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, предназначенной для раздельного, последовательного, совместного, одновременного или хронологически поочередного применения в терапии, такой как, например, терапия заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, предпочтительно (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, любое из заболеваний, указанных в настоящем изобретении, таких как доброкачественная или злокачественная неоплазия, предпочтительно рак, предпочтительно любое из раковых заболеваний, указанных выше.

Кроме того, объектом настоящего изобретения также является способ лечения у пациента заболеваний и/или нарушений, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, например (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, рак, с помощью комбинированной терапии, включающей введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества фармацевтической композиции, средства, препарата или набора, описанного выше, указанному нуждающемуся в нем пациенту.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения сопутствующих терапевтических заболеваний, реагирующих на ингибирование гистондезацетилаз или чувствительных к нему, таких как, например, указанные выше заболевания, предпочтительно рака, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему раздельное, последовательное, одновременное, параллельное введение указанному пациенту фиксированного или нефиксированного фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении и фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или большего количества известных в данной области техники терапевтических средств, предпочтительно противораковых средств, таких как указанные выше.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять при до- или послеоперационном лечении рака.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в комбинации с лучевой терапией, в частности для сенсибилизации страдающих раком пациентов по отношению к стан

- 45 018698 дартной лучевой терапии.

Введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно проводить посредством любого из общепринятых путей введения, применяющихся в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих путей введения включают внутривенное, пероральное, назальное, парентеральное, местное, чрескожное и ректальное введение. Предпочтительными являются пероральное и внутривенное введение.

Для лечения дерматозов соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде таких фармацевтических композиций, которые пригодны для местного нанесения. Для приготовления фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (активные соединения), предпочтительно смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и затем обрабатывают и получают подходящие фармацевтические препараты. Подходящими фармацевтическими препаратами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жировые мази, кремы, пасты, гели или растворы.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по методикам, которые сами по себе известны. Используют дозы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (активных соединений), которые по порядку величины являются обычными для ингибиторов гистондезацетилаз. Таким образом, формы для местного нанесения (такие как мази) для лечения дерматозов содержат активные соединения при концентрации, равной, например, 0,1-99%. Обычная доза для системного лечения при пероральном введении может составлять от 0,03 до 60 мг/кг/сутки, при внутривенном введении может составлять от 0,03 до 60 мг/кг/ч. В другом варианте осуществления обычная доза для системного лечения при пероральном введении может составлять от 0,3 до 30 мг/кг/сутки, при внутривенном введении - от 0,3 до 30 мг/кг/ч.

Выбор оптимального режима дозирования и длительности лечения, в особенности оптимальной дозы и пути введения активных соединений, необходимых в каждом случае, может определить специалист в данной области техники на основании его/ее профессиональной подготовки.

Биологические исследования.

Выделение вещества, содержащего ГДАЦ, из ядер клеток НеЬа.

Вещество, содержащее ГДАЦ, выделяют из экстрактов ядер клеток НеЬа по методике, впервые описанной в публикации Ощпат е! а1. (Иис1. Ас168 Ке8. 11, рр1475, 1983). Вкратце, методика заключается в следующем: ядра, выделенные из клеток НеЬа (СГЬ 8А, 8епейе, Ве1дшт) повторно суспендируют в буфере С (20 мМ Нере8 (К-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота) рН 7,9, 25% об./об. глицерина, 0,42 М №С1, 1,5 мМ МдС1₂, 0,2 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,5 мМ Ρеί'аВ1οс и 0,5 мМ ДТТ (дитиотреитол)) и в течение 30 мин перемешивают на льду. После центрифугирования надосадочную жидкость подвергают диализу относительно буфера Ό (40 мМ Тп8 НС1 [Тг18=трис(гидроксиметиламинометан)], рН 7,4, 100 мМ КС1, 0,2 мМ ЭДТК, 0,5 мМ ДТТ и 25% об./об. глицерина) в течение 5 ч при 4°С. После диализа и центрифугирования надосадочную жидкость хранят в виде аликвот при -80°С и используют для анализа с помощью вестерн-блоттинга, а также исследуют ферментативную активность по описанной ниже методике.

Выделение г-ГДАЦ 1.

ГДАЦ 1 человека, слитый с эпитопом Пад, стабильно экспрессируют в клетках НЕК293. После культивирования массы в МДСИ с добавками и прибавлением 2% фетальной телячьей сыворотки клетки лизируют и Пад-ГДАЦ 1 очищают на М2-алагозе с помощью аффинной хроматографии по описанной методике (8щта Ай. Νο. А-2220). Фракции, полученные при очистке, анализируют с помощью вестернблоттинга, а также исследуют ферментативную активность по описанной ниже методике.

Флуориметрическое исследование активности ГДАЦ.

Активность фермента ГДАЦ исследуют так, как это описано в публикации Уедепег е! а1. (Сйет. & Вю1. 10, 61-68, 2003). Вкратце, методика заключается в следующем: 40 мкл разведения 1:100 (=0,4 мкл) экстракта ядер клеток НеЬа (смесь классов I и II ГДАЦ), 29 мкл буфера для фермента (15 мМ Тп8 НС1 рН 8,1, 0,25 мМ ЭДТК, 250 мМ №С1, 10% об./об. глицерина) и 1 мкл исследуемого соединения прибавляют в лунки 96-луночного планшета для микротитрования и реакцию инициируют путем прибавления 30 мкл субстрата (Ас-ИН-ббК(Ас)-АМК; конечная концентрация равна 25 мкМ и конечный объем равен 100 мкл). После инкубации в течение 90 мин при 30°С реакцию останавливают путем прибавления 25 мкл останавливающего раствора (50 мМ Тп8 НС1 рН 8, 100 мМ №С1, 0,5 мг/мл трипсина и 2 мкМ ТСА). После инкубации при комнатной температуре в течение еще 40 мин с помощью работающего при разных длинах волн прибора Уа11ас νχΙΟΓ 1420 (длина волны возбуждения равна 355 нм, длина волны испускания равна 460 нм) исследуют флуоресценцию и определяют содержание АМК (7-амино-4метилкумарина), образовавшегося в результате расщепления дезацетилированного пептида трипсином. Для расчета значений Κ’₅₀ флуоресценцию в лунках без исследуемого соединения (1% ДМСО, отрицательный контроль) принимают за соответствующую 100% активности фермента и флуоресценцию в лунках с прибавлением 2 мкМ ТСА (положительный контроль) принимают за соответствующую 0% активности фермента. Соответствующие значения КА, для ингибирующей активности соединений по отношению к ГДАЦ определяют по зависимостям концентрация-эффект с помощью нелинейного регрессионно

- 46 018698 го анализа.

Характеристики ингибирования ГДАЦ, представленные в виде значений Σί^ο, для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 1, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.

Таблица 1

Характеристики ингибирования ГДАЦ (активность ГДАЦ, выделенного из экстрактов ядер клеток НеЬа)

Соединение	1С50 (мкМ)
1 2 3 4 7 8	Значения Ю50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,0036 до 2,74
9 - 28	Значения !С$о для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,002 до 40

Исследование активности фермента ГДАЦ 1 проводят с небольшими изменениями с использованием рекомбинантного белка Пад-ГДАЦ 1, выделенного из лизатов клеток НЕК293. Примерно 14 нг/лунка Пад-ГДАЦ 1 инкубируют с 6 мкМ субстрата Ас-МН-66К(Ас)-АМК в течение 3 ч при 30°С. Остановку реакции и все последующие стадии проводят так, как это описано для экстрактов ядер клеток НеЬа, использованных в качестве источника фермента ГДАЦ.

Рекомбинантный ГДАЦ 1 человека, экспрессированный в клетках НЕК293, ингибируется соединениями примеров 3-5, 7-11, 24, 25, 27 и 28 со значениями ΚΑ₀ >0,95 нМ.

Исследование гиперацетилирования гистона Н3 в клетках.

Для оценки эффективности ингибитора гистондезацетилазы в клетках 1и У1!го, исследование проводят в черных 96-луночных планшетах с прозрачным дном и его оптимизируют для использования с системой Се11от1с8 Аггау8саи II, предназначенной для количественного изучения ацетилирования гистона. В методике используют поликлональные кроличьи антитела, специфически связывающиеся с ацетилированным лизином 9+14 гистона человека Н3 на зафиксированных клетках, содержащих А1еха Е1иог 488 меченый козий-антикроличий ЦС. использующийся для контрастного окрашивания (модификация продукта, описанного в публикации Вгаиидег е! а1. ААСК аиииа1 соиТегеисе 2003, АЬ8!гас! 4556).

5х10³ клеток/лунка карциномы шейки матки линии НеЬа (АТСС ССЬ-2) в 200 мкл модифицированной Дульбекко среды Игла (МДСИ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, в день 1 высевают в планшеты Раскагб \те\т и инкубируют в течение 24 ч при стандартных условиях культивации клеточных культур. В день 2 прибавляют 2 мкл исследуемого соединения (конечная концентрация 100 х) и инкубацию продолжают в течение еще 24 ч. В день 3 культуральную среду отбрасывают и связанные клетки фиксируют в течение 15 мин при комнатной температуре путем прибавления 100 мкл фиксирующего буфера (3,7% об./об. формальдегида забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ)). После отбрасывания фиксирующего буфера и однократной промывки с помощью ЗФФ обеспечивают проницаемость мембран клеток при комнатной температуре путем прибавления 100 мкл/лунка буфера для обеспечения проницаемости мембран (30,8 мМ №С1, 0,54 мМ №₂НРО₄, 0,31 мМ КН₂РО₄, 5% об./об. Тп!ои Х-100) и выдерживания в течение 15 мин при комнатной температуре. После отбрасывания буфера для обеспечения проницаемости мембран и двукратной промывки с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора (ЗФФ с прибавлением 0,05% об./об. Т\\ееи 20 и 5% мас./об. сухого молока) при комнатной температуре прибавляют первые антитела (анти-К9+14 гистон Н3 антитела, Са1ЫосНет Νο. 382158) в блокирующем растворе (50 мкл/лунка). После инкубации в течение 1 ч при 37°С лунки дважды промывают при комнатной температуре с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора и затем прибавляют вторые антитела (козьи-анти-кроличьи А1еха Е1иог 488; МоВ1Тес Νο. А-11008) в блокирующем растворе (50 мкл/лунка). После дополнительной инкубации в течение 1 ч при 37°С лунки при комнатной температуре дважды промывают с помощью 100 мкл/лунка блокирующего раствора. В заключение прибавляют 100 мкл/лунка ЗФФ и с помощью системы Се11отк8 Аггау8саи II проводят анализ изображений. Для получения значений ЕС₅₀ определяют выраженную в процентах долю клеток с положительной реакцией, обнаруживающих флуоресценцию ядер, и ЕС₅₀ рассчитывают по зависимостям концентрация - эффект с помощью нелинейного регрессионного анализа. Для калибровки включают положительный (с прибавлением эталонных ингибиторов ГДАЦ, таких как САГК или ΝΑΕ ЕВН-589) и отрицательный контроль.

Характеристики активности гиперацетилирования клеточного гистона Н3, представленные в виде значений ЕС50, для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 2, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.

- 47 018698

Таблица 2 Индуцирование гиперацетилирования гистона Н3 в клетках карциномы шейки матки линии НеЬа

Соединение	ЕС;о (МКМ)
1 2 3 4 7 8 9, 10 и 27	Значения ЕС50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 2,15 до 51,3
3, 9, 10 и 24	Значения ЕС50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,08 до 16

Исследование цитотоксичности.

Антипролиферативную активность ингибирующих гистондезацетилазу соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, оценивают с помощью клеток следующих линий: НеЬа и НеЬа-КВ (карцинома шейки матки), Н460 (немелкоклеточный рак легких), А549 (немелкоклеточный рак легких), МСЕ7 (карцинома молочной железы), МСЕ10А (нормальный неканцерогенный эпителий молочной железы), МИА-МВ468 (карцинома молочной железы), МИА-МВ435 (карцинома молочной железы), МИА-МВ231 (карцинома молочной железы), 8КВК-3 (карцинома молочной железы), §Κ0ν-3 (карцинома яичника), А2780 (карцинома яичника), КК0 (карцинома толстой кишки), НСТ-15 (карцинома толстой кишки), НСТ116 (карцинома толстой кишки), РС3 (карцинома предстательной железы), ВРН1 (доброкачественная гиперплазия предстательной железы), А§РС1 (карцинома поджелудочной железы), Са127 (карцинома языка), А-431 (карцинома вульвы), Нес1 А (карцинома эндометрия), §ао8-2 (остеосаркома), И87М6 (глиобластома), ХУМ266-4 (меланома), К562 (хроническая миелоидная карцинома), Е0Ь1 (острый гиперэозинофилический миелолейкоз, ССКР-СЕМ м ССКР-СЕМ νί’Ρ1000 (острый лимфобластный лейкоз, чувствительный и стойкий по отношению к винкристину). Для количественного исследования пролиферации клеток/количества жизнеспособных клеток использовали методику исследования жизнеспособности клеток с применением красителя А1атаг В1ие (резазурина) (Кеза/ипп) (0'Впеп е! а1. Еиг I. Вюсйет 267, 5421-5426, 2000). В этом исследовании резазурин восстанавливается во флуоресцирующий резоруфин воздействии клеточной дегидрогеназы, и активность дегидрогеназы коррелирует с количеством жизнеспособных пролиферирующих клеток. Исследуемые соединения готовят в виде 20 мМ растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разводят в полулогарифмической последовательности. Линии клеток при соответствующей плотности высевают в плоскодонные 96-луночные планшеты с объемом 200 мкл/лунка. Через 24 ч после высевания в каждую лунку 96-луночного планшета прибавляют 1 мкл каждого разведения соединения. Каждое разведение соединения исследуют по 4 раза. В лунки, содержащие необработанные контрольные клетки, прибавляют 200 мкл среды МДСИ, содержащей 0,5% об. /об. ДМСО. Затем клетки инкубируют с соединениями в течение 72 ч при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для исследования жизнеспособности клеток прибавляют 20 мкл раствора резазурина (Зщта; 90 мг/л). После инкубации в течение 4 ч при 37°С исследуют флуоресценцию при длине волны возбуждения, равной 544 нм, и длине волны испускания, равной 590 нм. Для определения жизнеспособности клеток интенсивность испускания для необработанных клеток считают соответствующей 100% жизнеспособности и по интенсивности испускания для обработанных клеток оценивают жизнеспособность. Жизнеспособность выражают в процентах. Соответствующие значения Κ'\₀ для цитотоксической активности соединений определяют по зависимостям концентрация - эффект с помощью нелинейного регрессионного анализа.

При исследованиях комбинаций соединения примеров 3, 9, 10 и 24 при концентрациях, равных примерно ГС50 (определенных путем анализа с использованием красителя А1атаг В1ие), используют в комбинации с соответствующими противораковыми средствами таксол, доцетаксел, 5-фторурацил, иринотекан, доксорубицин, карбоплатин, цисплатин, гемцитабин, мафосфамид и трайл в разных концентрациях. Концентрации соединений примеров, использованных в этих исследованиях комбинаций, являются следующими: 0,4 мкМ (пример 3), 2,5 мкМ (пример 9), 2,3 мкМ (пример 10) и 0,25 мкМ (пример 24). Клетки линий А549 немелкоклеточного рака легких, МИА-МВ468 молочной железы и НСТ-166 колоректального рака предварительно обрабатывают соединениями примеров в течение 4 ч, а затем прибавляли химиотерапевтические средства или трайл и дополнительно инкубировали в течение всего 72 ч. Значения ГС50 для этих комбинаций определяют по зависимостям концентрация - эффект и сопоставляют со значениями ГСзо для клеток, обработанных только противораковым средством.

Для исследования цитотоксичности, зависящей от клеточного цикла, используют систему клеток КК0 ехор21 (Зсйпий! е! а1. 0псодепе 19: 2423-2429, 2000). Вкратце, методика заключается в следующем: клетки КК0 с экспрессией/без экспрессии р2Г“'^|Г| (2х10⁴ клеток/лунка с индуцированием, 6х10³ клеток/лунка без индуцирования) обрабатывают соединениями примеров в течение 72 ч и метаболическую активность количественно определяют, как это описано выше. Экспрессирование р2Г”'^|Г| индуцируют путем обработки пронастероном А, что вызывает полную остановку пролиферации клеток КК0 в фазах

- 48 018698

С1 и С2 цикла деления клеток.

Характеристики антипролиферативной/цитотоксической активности, представленные в виде значений ТС₅₀, для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 3, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.

Таблица 3 Цитотоксичность по отношению к клеткам карциномы шейки матки линии НеЬа

Соединение	1С50 (мкМ)
1 2 3 4 7 8	Значения 1С50 яля этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,8 до 21,6
9-28	Значения 1С50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,07 до 5

Антипролиферативную активность соединений примеров 3, 9, 10 и 24 оценивают путем широкого отбора линий незлокачественных клеток и линий полностью трансформированных злокачественных раковых клеток. Средние значения Κ'\₀ равны 0,85 мкМ для соединения примера 3, 3,7 мкМ для соединения примера 9, 4,6 мкМ для соединения примера 10 и 0,57 мкМ для соединения примера 24.

Каждое из для соединений примеров 3, 9, 10 и 24 при их концентрациях, равных примерно ТС₅₀, комбинируют с противораковым средством, выбранным из группы, включающей известные химиотерапевтические средства и противораковые средства направленного действия, такими как, в одном варианте осуществления с антимитотическим средством/ингибитором тубулина, таким как, например, таксан, такой как таксол или доцетаксел, в другом варианте осуществления с антагонистом пиримидина, таким как, например, 5-ЕИ или гемцитабин, в другом варианте осуществления с ингибитором топоизомеразы 1 или 2, таким как, например, камптотецин или аналог камптотецина (такой как иринотекан) или антрациклин (такой как доксорубицин), в другом варианте осуществления с алкилирующим/карбамилирующим средством, таким как, например, мафосфамид, в другом варианте осуществления с производным платины, таким как, например, карбоплатин или цисплатин) или, в другом варианте осуществления с агонистом рецептора гибели, таким как, лиганд трайл рецептора гибели ΌΒ4/5, с использованием модели карциномы молочной железы МОА-МВ468, модели колоректальной карциномы НСТ116 и модели немелкоклеточного рака легких А549. Для всех отмеченных выше химиотерапевтических средств отмечены аддитивные эффекты (отсутствие значительного влияния комбинации на значение Κ.'₅₀ химиотерапевтического средства), тогда как в случае модели с использованием лиганда трайл с линией клеток А549 весьма вероятен синергизм.

При использовании пролиферирующих и остановленных клеток ККО карциномы толстой кишки при зависимой экспрессии р21^аЯ, описанной выше, обнаруживается независимый от пролиферации режим воздействия соединений примеров 3, 9, 10 и 24 (см. табл. 4). Соединения, описанные в примерах в настоящем изобретении, поражают спящие, непролиферирующие, а также пролиферирующие клетки.

Таблица 4

Цитотоксичность, независимая от клеточного цикла

Соединение	Пролиферирующие ККО Ю50 (мкМ)	Остановленные ККО (экспрессирующие р2^Л) 1С₅₀ (мкМ)
3, 9, 10 и 24	Значения 1Сзо для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,15 до 5,1	Значения Ю50 для этих перечисленных соединений находятся в диапазоне от 0,45 до 15

Исследование дифференциации клеток рака молочной железы.

Для количественного исследования дифференциации клеток рака молочной железы МОА-МВ468 (описано в публикации Миийег е! а1. Саие. Кез. 61(23), рр8492, 2001), 1хЕ6 клеток высевают в чашки для клеточных культур диаметром 10 см и после культивации в течение 24 ч, обрабатывают с помощью ИГД в течение еще 24 ч. В заключение клетки собирают путем трипсинизации, дважды промывают с помощью ЗФФ и повторно суспендируют в 1 мл окрашивающего раствора (5 мкг/мл №1е Кеб в ЗФФ). После инкубации в течение не менее 5 мин при комнатной температуре клетки исследуют с помощью проточной цитометрии на приборе ЕАС8 СайЬиг (Ех 488 нм, Ет 530 нм/ЕЬ-1 и >630 нм/РЬ-3). По соответствующим гистограммам рассчитывают содержание клеток, которые флуоресцируют при 650 нм (фосфолипиды) и при 530 нм + 650 нм (фосфолипиды и нейтральные липиды). Для микроскопического исследования клетки МОА-МВ468 культивируют в камерах, изготовленных из двух предметных стекол, обрабатывают исследуемым соединением в течение 24 ч, фиксируют с помощью смеси 1,5 об.% глутарового альдегида/ЗФФ и в заключение обрабатывают окрашивающим раствором. После промывки с помощью ЗФФ клетки исследуют посредством флуоресцентной микроскопии.

- 49 018698

Клетки МОА-МВ468 обрабатывают соединениями примеров 3,9, 10 и 24 при соответствующих концентрациях, равных КУ, и 2χ^₅₀ (определенных при исследовании цитотоксичности), в течение 24 ч и затем определяют содержание фосфолипидов/нейтральных липидов с помощью окрашивания красителем №1е Веб и проточной цитометрии. Выраженные в процентах содержания дифференцированных клеток с нейтральными липидами и фосфолипидами, а также недифференцированных клеток только с фосфолипидами приведены в табл. 5.

Таблица 5

Индуцирование дифференциации клеток рака молочной железы МОА-МВ468

Соединение	Концентрация (мкМ)	Нейтральные липиды и фосфолипиды (%)	Фосфолипиды (%)
	контроль	4,5	92,6
10	2	55,5	41,6
	5	70,2	25,2
9	3	71,2	25,3
	6	64,6	27,9
3	0,6	34,6	62,6
	1,2	51,2	45,7
24	0,8	67,3	27,9
	1,6	63,6	30,7

Индуцирование апоптоза.

Индуцирование апоптоза исследуют с использованием ЕЫ8А (Аг!. №. 1774425, Восйе Вюс11ет1са1к, Мапп11енп. Оегтапу) для регистрации погибших клеток. Клетки А549 Ν80Έ·0’ высевают в плоскодонные 96-луночные планшеты по 3x10 Е3 клеток/лунка при полном объеме, равном 200 мкл/лунка. Через 24 ч после высевания в каждую лунку прибавляют 1 мкл каждого разведения соединения в МДСИ при полном объеме, равном 200 мкл/лунка. Каждое разведение соединения исследуют не менее 3 раз. В лунки, содержащие необработанные контрольные клетки, прибавляют 200 мкл МДСИ, содержащей 0,5 об.% ДМСО. Клетки инкубируют с исследуемым соединением в течение 48 ч при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для получения положительного контроля для индуцирования апоптоза клетки обрабатывают с помощью 50 мкМ цисплатина (Огу Рйагтасеи11са1к, КтгсйаПеп, Оегтапу). Затем среду удаляют и клетки лизируют в 200 мкл литического буфера. После центрифугирования в соответствии с инструкциями изготовителя 10 мкл лизата клеток обрабатывают так, как это описано в протоколе. Степень апоптоза определяют следующим образом: поглощение при длине волны, равной 405 нм, для лизатов клеток, обработанных с помощью 50 мкМ цисплатина, принимают соответствующим 100 ЦПЕ (цисплатиновые единицы), а поглощение при длине волны, равной 405 нм, для необработанных клеток принимают соответствующим 0,0 ЦПЕ. Степень апоптоза выражают в ЦПЕ при сравнении со значением 100 ЦПЕ для лизатов клеток, обработанных с помощью 50 мкМ цисплатина.

Типичные характеристики апоптической активности (выраженные в ЦПЕ) для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 6, в которой номера соединений соответствуют номерам в примерах.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соль соединения, выбранного из группы, включающей (Е)-№гидрокси-3 -(1-[4-(([2-(1Н-индол-2-ил)этил]метиламино)метил)бензолсульфонил]-1Н-пиррол3-ил)акриламид, (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламид и (Е)-№гидрокси-3-[1 -(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламид, с хлористо-водородной кислотой или ее гидрат или кристаллическая форма этой соли или ее гидрата.
2. Соль (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-N-гидроксиакриламида с хлористо-водородной кислотой или ее гидрат.

- 50 018698
3. Соединение по п.1 или 2 в кристаллической форме и содержащее от примерно 0,1 до примерно 1,9 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.
4. Кристаллический гидрохлорид (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3ил]-№гидроксиакриламида, его гидрат или полиморфная форма.
5. Полиморфная форма А по п.4, обладающая рентгенограммой, которая содержит пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 5,8, 11,5, 15,0, 17,1, 17,4, 17,5, 18,2, 19,9, 20,1, 20,6, 21,3, 21,5, 23,2, 24,1, 25,0, 25,4, 25,8, 26,9, 27,5, 28,5, 29,1, 30,1, 30,2, 30,8 32,3; где пики получают с помощью излучения СиКа.
6. Полиморфная форма В по п.4, обладающая рентгенограммой, которая содержит пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 10,1, 17,0, 17,7, 17,9, 20,3, 20,8, 21,1, 22,7, 23,1, 24,1, 26,2, 26,8, 27,9, 28,9 34,5; где пики получают с помощью излучения СиКа.
7. Соль (Е)-№гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламида с хлористо-водородной кислотой или ее гидрат.
8. Соединение по любому из пп.1-7, содержащее от примерно 0,8 до примерно 1,2 экв. хлористоводородной кислоты в пересчете на свободное основание.
9. Соединение по любому из пп.1-7, содержащее примерно 1 экв. хлористо-водородной кислоты в пересчете на свободное основание.
10. Соединение по любому предыдущему пункту, в основном не содержащее его аморфной формы.
11. Соединение по любому из пп.1-10 в виде твердой дозированной формы.
12. Соединение по любому из пп.1-10 в фармацевтически приемлемой форме.
13. Способ получения соединения по п.4, включающий стадию кристаллизации или перекристаллизации любой формы или смесей любых форм (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпиррол-3-ил]-№гидроксиакриламида с хлористо-водородной кислотой в растворе, содержащем органический растворитель или смесь органических растворителей, или их смеси с водой, или воду.
14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 совместно с обычными фармацевтическими разбавителями, инертными наполнителями и/или носителями.
15. Применение соединения по любому из пп.1-12 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения, предупреждения или облегчения протекания доброкачественной или злокачественной неоплазии, такой как, например, рак.
16. Способ лечения, предупреждения или облегчения протекания у пациента гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная гиперплазия, например рак, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного и переносимого количества соединения по любому из пп.1-12.
17. Способ лечения у пациента заболеваний, реагирующих на ингибирование активности гистондезацетилаз или чувствительных к нему, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.
18. Способ лечения, предупреждения или облегчения протекания у пациента гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, реагирующих на индуцирование апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная гиперплазия, например рак, включающий введение раздельно, одновременно, совместно, последовательно или хронологически поочередно указанному нуждающемуся в нем пациенту количества первого активного соединения, которое представляет собой соединение по любому из пп.1-12, и количества по меньшей мере одного второго активного соединения, указанное по меньшей мере одно второе активное соединение представляет собой противораковое средство, выбранное из группы, включающей химиотерапевтические противораковые средства и/или обладающие направленным действием противораковые средства, в котором количества первого активного соединения и указанного второго активного соединения приводят к терапевтическому эффекту.
19. Способ по п.18, где указанные химиотерапевтические противораковые средства выбраны из группы, включающей:

(ί) алкилирующие/карбамилирующие средства, включая циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, мелфалан и хлорэтинилнитрозомочевину;

(ίί) производные платины, включая цисплатин, оксалиплатин, сатраплатин и карбоплатин;

(ш) противомитотические средства/ингибиторы тубулина, включая алкалоиды барвинка, такие как, например, винкристин, винбластин или винорелбин, таксаны, такие как, например, паклитаксел, доцетаксел и аналоги, а также их препараты и конъюгаты, и эпотилоны, такие как, например, эпотилон В, азаэпотилон или ΖΚ-ΕΡΟ;

(ίν) ингибиторы топоизомеразы, включая антрациклины, такие как, например, доксорубицин, эпиподофиллотоксины, такие как, например, этопозид, и камптотецин и аналоги камптотецина, такие как, например, иринотекан или топотекан;

(ν) антагонисты пиримидина, включая 5-фторурацил, капецитабин, арабинозилцитозин/цитарабин и гемцитабин;

- 51 018698 (νί) антагонисты пурина, включая 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и флударабин;

(νίί) антагонисты фолиевой кислоты, включая метотрексат и преметрексед.
20. Способ по п.18, где указанные противораковые средства направленного действия выбраны из группы, включающей:

(ί) ингибиторы киназы, включая иматиниб, ΖΌ-1839/гефитиниб, ВАУ43-9006/сорафениб, 8и11248/сунитиниб, 081-774/эрлотиниб, Па5аЛшЬ, ЬарайшЬ, Уа!а1ашЬ, Уаийе!ашЬ апй РахорашЬ;

(ίί) ингибиторы протеосом, включая Р8-341/бортезомиб;

(ш) ингибиторы гистондезацетилазы, включая САГК, ΡΧΌ101, М8275, МССЭ0103, депсипептид/ЕК228, НУР-ЕВН589, ЬАО-824, вальпроевую кислоту (ВПК) и бутираты;

(ίν) ингибиторы белка 90 теплового удара, включая 17-аллиламиногелданамицин (17-ААС);

(ν) средства, воздействующие на сосуды (СВС), включая комбрестатин А4 фосфат и АУЕ8062/АС7700, и антиангиогенные лекарственные средства, включая антитела СЭФР, такие как, например, бевацизунаб, и ингибиторы КЭВ тирозинкиназы, такие как, например, ΡΤΚ787/ΖΚ222584 (валатаниб), Уапйе1ашЬ ог РахорашЬ;

(νί) моноклональные антитела, включая трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, тозитумаб, С225/цетуксимаб, бевацизунаб и панитумумаб, а также мутанты и конъюгаты моноклональных антител, такие как, например, гемтузумаб озогамицин или ибритумомаб тиуксетан, и фрагменты антител;

(νίί) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, включая С-3139/облимерсен;

(νίίί) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬВ 9, включая промуне®, агонисты ТЬВ 7, включая имихимод и изаторибин и их аналоги, или агонисты ТЬВ 7/8, включая резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов ТЬВ 7/8;

(ίχ) ингибиторы протеазы;

(х) гормональные терапевтические средства, включая антиэстрогены, такие как, например, тамоксифен или ралоксифен, антиандрогены, такие как, например, флутамид или казодекс, аналоги РФЛГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона), такие как, например, лейпролид, госерелин или триплорелин, и ингибиторы ароматазы; блеомицин; ретиноиды, включая полностью-транс-ретиноевую кислоту (ПТРК); ингибиторы метилтрансферазы ДНК, включая производные 2-дезоксицитидина децитабин и 5азацитидин; аланозин; цитокины, включая интерлейкин-2; интерфероны, включая интерферон α2 и интерферон-γ; и агонисты рецептора гибели, включая ТРАЙЛ, агонистические антитела ΌΒ4/5, агонисты Ра5Ь и ТИЕ-В, такие как, например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб.
21. Способ по п.18, где указанные противораковые средства направленного действия выбраны из группы, включающей агонисты рецептора гибели, включая ТРАЙЛ, агонистические антитела ΌΒ4/5, агонисты Еа5Ь и ТНЕ-В, такие как, например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб.
22. Способ по п. 16 или 18, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиому, саркому, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы;

наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса;

лейкоз, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому;

миелодиспластический синдром, плазмоцитарную неоплазию, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения и злокачественные новообразования, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
23. Применение по п.15, где указанный рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, желез внутренней секреции, пищевода, эндометрия, половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и гортаноглотки, мезотелиому, саркому, рак яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, яичек, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы;

наследственные раковые заболевания, ретинобластому и опухоль Вильмса;

лейкоз, лимфому, неходжкинскую болезнь, хронический и острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому;

миелодиспластический синдром, плазмоцитарную неоплазию, паранеопластические синдромы, раковые заболевания неизвестного первичного расположения и злокачественные новообразования, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).