BRPI0616076A2

BRPI0616076A2 - composição farmacêutica de lipìdio particulada

Info

Publication number: BRPI0616076A2
Application number: BRPI0616076-0A
Authority: BR
Inventors: Bengt Herslof; Per Tingvall; Anna Kornfeldt
Original assignee: Dsm Ip Assets Bv
Priority date: 2005-09-16
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2011-06-07
Also published as: US20080260816A1; ZA200802084B; KR20080043845A; EA200800833A1; EP1933876A1; CN101365491A; IL189855A0; SG140723A1; JP2009508855A; EA012422B1; MX2008003644A; WO2007032727A1; AU2006291588A1; CA2620299A1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA DE LIPìDIO PARTICULADA Uma composição farmacêutica de lipídio particulada compreende um veículo não-lipídio sólido particulado e uma emulsão de óleo-em-água sobre o veículo. A emulsão compreende um agente farmacologicamente ativo dissolvido ou disperso. A emulsão de óleo-em-água é liberada do veículo em contato com um meio aquoso para formar uma emulsão de óleo-em-água no meio. é também descrito um processo para a produção da composição e de um tablete contendo a mesma; de sachês e cápsulas preenchidas com a composição; o uso da composição e o tablete como um medicamento; um processo para a administração da composição a um paciente.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIPÍDIO PARTICULADA

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a uma composiçãofarmacêutica de lipídio particulada. Mais especificamente,a invenção se refere a uma composição farmacêutica delipídio particulada compreendendo um veículo não-lipídio,ao seu uso e a um processo para sua fabricação.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Emulsões de óleo-em-água para consumo humano sãoamplamente usadas na indústria de alimentos. Devido ànatureza heterogênea destas emulsões, todas as emulsões sãobasicamente instáveis. Um problema freqüente com taisemulsões é a estabilidade física durante estocagem, umoutro é a degradação microbiana. Conseqüentemente, arespectiva emulsão de óleo-em-água é geralmente preparadamomentos antes de ser usada, ao invés de ser estocadadurante um período de tempo longo. Estes inconvenientes, emparticular, impedem o uso delas no campo farmacêutico,cujas exigências em relação à pureza, à degradaçãoaceitável durante estocagem, e à conveniência do usuáriosão substancialmente mais rígidas do que no campo dealimentos.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

A presente invenção procura superar um ou vários dosproblemas acima mencionados pelo fornecimento de um meiopara preparar uma emulsão de óleo-em-água, cujo meio éestável durante longo período de estocagem e pode serfacilmente manuseado em processos industriais padrões ounão-padrões usados na indústria farmacêutica.

Outros objetivos da invenção ficarão claros a partirdo sumário da invenção aqui a seguir, da descrição dasrealizações preferidas da mesma, e das reivindicaçõesapensas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, é fornecida umacomposição farmacêutica de lipídio particulada,compreendendo um veiculo não-lipidio sólido particulado,uma emulsão de óleo-em-água sobre o veiculo, ecompreendendo um agente farmacologicamente ativo dissolvidoe/ou disperso nela, a emulsão sendo capaz de se liberar doveículo em contato com um meio aquoso para formar umaemulsão de óleo-em-água no dito meio.

O agente farmacologicamente ativo da invenção pode serqualquer agente adequado para administração na forma de umaemulsão de óleo-em-água.

De acordo com um aspecto preferido da invenção, otamanho de partículas da composição da invenção édeterminado pelo tamanho de partícula do veículo, acomposição consistindo substancialmente em partículas, cadauma compreendendo uma única partícula de veículo apenas, naqual a emulsão de óleo-em-água adere.

De acordo com um outro aspecto preferido da invenção,o tamanho de partículas da composição da invenção édeterminado pela capacidade de duas ou mais partículas,cada uma compreendendo uma única partícula de veículo, naqual a emulsão de óleo-em-água adere, formarem agregadosmaiores.

É preferível que a composição de lipídio particuladada invenção tenha um escoamento livre que permita que elaseja processada no equipamento usado na indústriafarmacêutica.

De acordo com um aspecto básico da invenção, o pesomédio das partículas da composição da invenção épreferivelmente 10 mg ou menor, mais preferivelmente 1 mgou menor, e mais preferível 0,1 mg ou menor.

De acordo com um aspecto básico alternativo dainvenção, as partículas de veículo de tamanhos maiores sãousadas para que o peso médio das partículas da composiçãoda invenção atinja mais de 5 mg ou 10 mg ou mesmo 50 mg.

Um aspecto importante da invenção é que o veículo nãodeve se dissolver na emulsão de óleo-em-água ou então elenão deve ser substancialmente afetado por ela, isto sendouma condição para que a emulsão óleo-em-água fiquesubstancialmente inalterada durante a estocagem e para queela seja liberada do veículo em contato com um meio aquoso.

A emulsão de óleo-em-água da invenção compreende umlipídio não-polar e um emulsificante lipídico. Emulsões deóleo-em-água adequadas incluindo lipídios não-polares eemulsificantes lipídicos para incorporação na composição dainvenção estão descritos nas patentes US 6 517 883 (Herslòfet al.), US 6 355 693 (Herslõf et al. ) , e US 5 688 528(Carlsson et al.) , que são aqui incorporadas comoreferência. De acordo com um aspecto vantajoso da invenção,a emulsão de óleo-em-água pode compreender excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como antioxidante;corante e aromatizante.

o lipídio não-polar da invenção é preferivelmentetriglicerídeo, que é sólido, semi-sólido, ou líquido emtemperatura ambiente, selecionado dentre óleo natural,semi-sintético e sintético. Óleos naturais sãopreferencialmente à base da combinação, principalmente, ouseja, mais de 90%, em peso, preferencialmente mais de 95%,em peso, de ésteres palmitico, oléico, linoléico,linolênico, e esteárico de glicerol, sendo estes ospreferidos. Os mais preferidos são o óleo de palma e suasgorduras de confeitaria equivalentes, tais como óleo decoco, óleo de caroço de palma, manteiga de cacau; óleo desoja parcialmente hidrogenado; óleo de colza parcialmentehidrogenado; óleo de girassol e seus óleos vegetaislíquidos equivalentes, tais como óleo de soja, óleo decolza, óleo de açafrão, óleo de oliva, óleo de milho, óleode plantas de tubérculos comestíveis, óleo de linhaça, óleode farelo de arroz, e óleo de gergelim; gorduras e óleosanimais, tais como óleo de peixe, gordura de manteiga,banha de porco, sebo, suas frações e misturas dos mesmos. Arazão em peso do lipídio não-polar para o emulsificante épreferencialmente de 6:1 a 60:1, e mais preferivelmente de10:1 a 30:1.

0 emulsificante lipídico da invenção pode ser deorigem natural ou sintética, incluindo semi-sintética.Particularmente, os preferidos são os emulsificantesselecionados dentre mono- e di-glicerídeos, em particularde ácido láurico, mirístico, palmitico, esteárico, oléico,linoléico, e linolênico, suas misturas e seus ésteresácidos, em particular seus acetatos; ésteres de sorbitano epolissorbatos; ésteres de poliglicerol; ésteres de sucrose;ésteres de ácido monograxo propileno glicol; ésteres deácido láctico, ácido succínico, ácido de fruta; lecitina;lipídios de membrana específica, tais como fosfolipídio,galactolipídio, e esfingolipídio. O emulsificante dainvenção é preferivelmente selecionado do material contendofosfolipídio, tal como lecitina de soja, e materialcontendo galactolipidio, tal como óleo de aveia fracionado,dos quais o material contendo galactolipidio é maispreferido. Um material contendo galactolipidio preferidocompreende de 20%, em peso, a 3 0%, em peso, degalactolipidio, principalmente digalacto-diacil-glicerol, ede 10%, em peso, a 15%, em peso, de outro lipídio polar.

O veículo da invenção é preferencialmente de origemvegetal ou inorgânica. Preferencialmente, o veículo é capazde atravessar pelo menos a parte superior do tratogastrointestinal substancialmente inalterado. De acordo comum aspecto preferido, o veículo da invenção ésubstancialmente insolúvel em água, mas incha em contatocom ele. De acordo com um aspecto alternativo preferido, oveículo da invenção é parcialmente ou completamente solúvelem água. Veículos preferidos são compreendidos pelo grupoconsistindo em amido, amido modificado, tal como amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó,derivados de celulose, tais como hidróxi-metil-propil-celulose e metil-celulose, manitol, sorbitol, lactoseanidra, carvão ativo, outro material de origem vegetal, talcomo um material originário de farelo de aveia, cascas dearroz, sementes terrestres, etc..., goma, tal como gomaarábica, pectinas, xantanos, e carragenanas. Além dosmateriais veículos orgânicos, materiais veículosinorgânicos usados na indústria farmacêutica, tais comocloreto de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio,di-hidrato de sulfato de cálcio, sílica amorfa, podem serusados em certas aplicações. É ainda possível usarpartículas de, ou compreendendo, polímeros sintéticos comoum veículo, tais como poli (γ-hidróxi-butirato) , poli-lactídeo, poli-glicolídeo, poli(lactídeo, glicolídeo), emetacrilatos. Materiais de polímeros não-tecidos, como omencionado na patente US 6 268 434 podem ser também usadoscomo um veículo. Está também no escopo da invenção o uso demisturas dos materiais veículos da invenção. Em princípio,pode ser usado qualquer material veículo sólido particuladofarmaceuticamente aceitável que não interaja, pelo menosnão a um grau substancial, com a emulsão de óleo-em-água deuma maneira irreversível, evitando que ele seja liberado emcontato com um meio aquoso para formar uma emulsão de óleo-em-água no dito meio aquoso.

É preferível para a composição da invenção que elacompreenda de 0,1%, em peso, a 90%, em peso, de emulsão deóleo-em-água, e de 10% a 99,9%, em peso, do veículo; sendomais preferível de 0,5%, em peso, a 60%, em peso, daemulsão de óleo-em-água, e de 99,5%, em peso, a 40%, empeso, de veículo, e ainda mais preferível de 0,5%, em peso,a 40%, em peso, e mais preferível de 30%, em peso, deemulsão de óleo-em-água, e de 60%, em peso, e ainda maispreferível de 70%, em peso, a 99,5%, em peso, de veículo.

0 termo "meio aquoso", conforme aqui usado,compreende água e soluções aquosas de sais, tal como decloreto de sódio, e/ou de compostos orgânicos, tal como aglicose, mas também fluidos gástricos. É preferível para acomposição que ela libere mais que 50%, em peso, e maispreferível acima de 75%, em peso, de sua emulsão de óleo-em-água em contato com um meio aquoso, a uma temperaturainferior a 1S°C, e mais preferível abaixo de 50°C, sendomais preferível abaixo de 40°C, e ainda mais preferível acerca de 35°C.

De acordo com um aspecto adicional preferido dainvenção, o tamanho médio de partículas (média numérica) daemulsão formada pelo contato da composição da invenção comum meio aquoso excede o da emulsão usada para preparar acomposição da invenção em contato com o mesmo meio em menosde 30%, preferencialmente em menos de 15%, e maispreferível em menos de 10%.

De acordo com a presente invenção, é também descritoum processo para produzir uma composição de lipídiofarmacêutica particulada, que compreende um veículo não-lipídio sólido particulado e uma emulsão de óleo-em-água, aemulsão compreendendo um agente farmacologicamente ativodissolvido e/ou disperso nele, a emulsão estando dispostasobre o veículo e sendo capaz de ser liberada do veículo emcontato com um meio aquoso para formar uma emulsão de óleo-em-água no dito meio, o processo compreendendo as etapasde: (a) fornecer uma emulsão de óleo-em-água na formalíquida compreendendo um agente farmacologicamente ativodissolvido e/ou disperso nela; (al) fornecer,alternativamente, uma emulsão de óleo-em-água na formalíquida e um agente farmacologicamente ativo; (a2)dissolver e/ou dispersar o agente na emulsão de (al); (b)fornecer um veículo não-lipídio sólido particulado; (c)adicionar a emulsão de óleo-em-água de (a) ou (a2) aoveículo por um período de tempo, ao mesmo tempo sobagitação do veículo para obter a dita composição de lipídioparticulada. É preferível que a emulsão de óleo-em-águaseja fornecida a uma temperatura de 30°C a 75°C. É tambémpreferível resfriar o veículo e o produto formado a partirdo veículo durante a adição da emulsão, de tal forma amanter a temperatura dos mesmos abaixo de 3O0C. O processoda invenção pode compreender a etapa adicional de: (d)separar uma fração de tamanho de partículas definido dadita composição de lipídio particulada, por exemplo, porpeneiramento.

A composição da invenção pode ser usada como ummedicamento, por exemplo, carregada em um sachê contendouma dosagem do mesmo. Para administração, o paciente abriráo sachê, entornará seu conteúdo num volume adequado de águaem um béquer ou um copo de água, aguardará até que aemulsão se forme, e irá tomá-la. Alternativamente, umaquantidade pesada da composição da invenção é enchida emuma gelatina ou outra cápsula que possa ser engolida.

De acordo com um outro aspecto preferido da invenção,uma quantidade pesada da composição da invenção é misturadacom excipiente farmacêutico, cuja mistura é alimentada numaprensa de tablete para produzir tabletes farmacêuticos. 0excipiente farmacêutico compreende preferencialmenteauxiliares para formação do tablete, que se desintegramfacilmente em soluções aquosas, incluindo fluidosgástricos. Para esta finalidade, os tabletes podemcompreender um desintegrante, tal como amido-glicolato desódio, hidróxi-propil- metil- celulose, celulosemicrocristalina, e poli-vinil-pirrolidona reticulada. Ostabletes podem ser revestidos de uma maneira convencionalpara torná-los facilmente engolíveis, tal como com umrevestimento de açúcar. Devido à sensibilidade deles aomeio aquoso, devem ser tomadas precauções, tais como aprovisão de um selo, tal como um selo de goma Iacaconvencional, de HPMC, e de poli-acetato de vinila-ftalato(PVAP), sobre o tablete antes de se aplicar o revestimentode açúcar. Para manter, tanto quanto possível, a estruturafísica da composição da invenção na mistura com oexcipiente farmacêutico na compressão, preferencialmente nacompressão direta, em tabletes, baixas forças de compressãodevem ser preferencialmente usadas para se obter tabletescom uma resistência ao esmagamento de cerca de 2kp a cercade 10 kp, e mais preferivelmente de cerca de 2 kp a 6 kp.

De acordo com um outro aspecto preferido da composiçãoda invenção, seja na forma de partículas de livreescoamento, seja na forma de agregados de tais partículasde livre escoamento, uma gelatina ou outra cápsula enchidacom partículas ou agregados, ou um tablete formado a partirdas partículas ou dos agregados é entericamente revestido.

As partículas ou os agregados de livre escoamento sãopreferencialmente revestidos em um reator de leitofluidizado. Um revestimento entérico adequado, tal como decelulose-acetato-ftalato, poli-acetato de vinila-ftalato,trietanolamina celulose-acetato-ftalato, hidróxi-propil-metil- celulose, hidróxi-propil- metil- celulose-ftalato,hidróxi- propil- metil-celulose- acetato-succinato,copolímeros de metacrilato de metila e acrilatode etila com ácido metacrílico, retardarão o contato entrea composição da invenção e o fluido gástrico e/ouirritantes da composição.

De acordo com a presente invenção, é também descritoum processo de administração de um agentefarmacologicamente ativo a um paciente, compreendendo: (o)contactar a composição particulada da invenção ou umtablete formado a partir dela com água ou um meio aquoso;(p) deixar uma emulsão de óleo-em-água se formar; (q) fazercom que o paciente tome a emulsão formada na etapa (p) . 0processo de administração pode compreender a etapaadicional I de separação do veículo da emulsão de óleo-em-água, por exemplo, por filtração para reter o veículo nofiltro; por sedimentação do veículo; desde que o veículotenha uma densidade superior à da água ou à do meio aquoso,respectivamente; por remoção da crosta sobrenadante, desdeque o veículo tenha uma densidade inferior à da água ou àdo meio aquoso, respectivamente.

A invenção será agora descrita em maiores detalhes naforma de uma série de realizações não-limitativas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Todas as percentagens e as razões estão aqui em peso.Exemplos de materiais veículos não-lipídios. Exemplosde vários materiais veículos não-lipídios disponíveis nomercado estão listados na Tabela 1.

Tabela 1. Materiais de veículos não-lipídios.

<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table>

1Vegheli Holanda; 2Estocolmo, Suécia; 3Dartfortf Kentf UK;4Decatur ILf USA; 5Frankfurt (Main), Alemanha; 6BridgewaterNJ, USA.; 7Cranbury NJf USA.; 8 New Castle DE, USA;9Roquette GmbH, Frankfurt, Alemanha; 10Rothschild WI, USA;

11Div. of Hercules Inc., Wilmington DE, U.S.A.

EXEMPLO 1

Exemplo do processo para preparar a composição dainvenção. Uma emulsão de lipídio de óleo-em-água para usona invenção é preparada por mistura de quantidades, medidasem peso, de um óleo, no qual um agente farmaceuticamenteativo foi dissolvido e/ou suspenso, tal como óleo de palma;de um emulsificante, tal como óleo de aveia fracionado; ede água em um misturador mecânico potente, tal como um T 18ULTRA-TURRAXmr (IKA Werke GmbH & Co. KG, Stauf en,Alemanha). Alternativamente, o composto farmaceuticamenteativo pode ser dissolvido e/ou suspenso em qualquer óleo,emulsificante e água, ou na emulsão de lipídio de óleo-em-água quando formada no estágio de mistura. Uma quantidade,uma

medida em peso, da emulsão é adicionada gota-a-gota aquantidade medida em peso do veiculo em um frasco de vidroconcomitantemente sob agitação suave do frasco emintervalos. No final da adição, a mistura é agitada com umaespátula até ficar aparentemente homogênea.EXEMPLO 2

Preparação de uma composição de fenitoin de acordo coma invenção. Pó de fenitoin (5,5'-di-fenil-hidantoína, umantiepilético; 3,0 g) é adicionado a 100 ml de uma emulsãode óleo-em-água de uma emulsão de água-em-óleo preparada apartir de 4 0 g de óleo de palma, 3 g de galactolecitinaEB05004K (LTP Lipid Technology Provider, AB, Karslshamn,Suécia) e 57 ml de água, concomitantemente sob agitação comum aparelho T 18 ULTRA-TURRAXmr . Após agitação durante 10minutos, a mistura é lentamente entornada em 3 00 g decelulose microcristalina (AvicelMR PH102, veículo), econcomitantemente sob agitação manual. 0 produto grumoso éresfriado até 5°C, e é colocado em uma peneira No. 14 demalha de arame larga (abertura da malha 1,4 mm), conectadaa uma máquina de agitação, ao mesmo tempo se auxiliandomanualmente a peneiração/desintegração dos agregadosmaiores. O produto particulado é estocado em umrefrigerador. Uma dose de manutenção diária para um adultosofrendo de epilepsia é uma dose contendo, tipicamente,cerca de 300 mg de fenitoin. Esta dose pode seradministrada ao paciente entornando 10 g do produtoparticulado num recipiente, tal como uma xícara ou um copode bebida, contendo cerca de 2 00 ml de água para liberar aemulsão de óleo-em-água e a droga, e para fazer com que opaciente beba o produto turvo formado. Se o di-hidrato desulfato de cálcio ou a sílica amorfa for usado como umveículo ao invés de celulose, a densidade deles fará comque eles sedimentem no recipiente de tal forma que opaciente possa facilmente decantar o conteúdo ou esvaziar orecipiente praticamente até o fundo, evitando assim aingestão do veículo. A administração de fenitoin de acordocom a invenção terá um efeito benéfico no tratogastrointestinal, vez que o fenitoin, como várias outrasdrogas, é sabidamente irritante à mucosa gastrointestinal,e em particular se administrado regularmente por um períodode tempo extenso.EXEMPLO 3.

Preparação de composições da invenção adequadas paraincorporação de um agente farmacologicamente ativo.

a) Uma emulsão de água-em-óleo preparada a partir de40% de óleo de palma e 3% de galactolecitina EB5004K foiadicionada a Aerosilm 200 (batelada 3722 AA-2) (Degussa),numa razão de 3:7, e concomitantemente sob agitação suave.

Um produto em pó foi obtido.

b) uma emulsão de água-em-óleo preparada a partir de40% de óleo de palma e 3% de galactolecitina EB05004K foiadicionada a hidróxi-propil- metil- celulose (HPMC,PharmaCoat 615, batelada 307412) (Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd., Japão), em uma razão de 1:1, durante agitação suave.

EXEMPLO 4.

A liberação da emulsão água-em-óleo a partir do

produto em pó do Exemplo 3.

Dez gramas do respectivo produto ( (a) ou (b) ) foramentornados em 100 ml de água, durante agitação manual.

(a) A liberação observada durante os primeiros 10minutos após adição em água (22°C) foi pequena.

Em contraste, a liberação foi boa em água a umatemperatura de 60°C. 0 microscópio mostrou que gotas deóleo menores e maiores estavam presentes, bem como áreas decoalescência. A centrifugação suave a 62 9 g produziu umacamada de fundo de partículas de aerosil, uma camadaintermediária de partículas oleosas pequenas e grandes, euma camada de topo esbranquiçada pequena. A micro-centrifugação produziu uma camada de fundo, uma camadaintermediária transparente, e uma camada de topo

esbranquiçada.

(b) A liberação observada durante os primeiros dezminutos após a adição em água (22°C) foi pequena. Grandesgrumos de material de lipídio puderam ser vistos. Aliberação a 60°C foi boa, porém mais lenta do que com acomposição (a) . A microscopia mostrou poucas partículas devários tamanhos. A centrifugação suave a 629 g resultou emum líquido opaco com uma fase de topo branca de váriaspartículas. A micro-centrifugação a 14000 g produziu duasfases como na centrifugação suave; nenhuma camada de fundopode ser observada.

Claims

1. Composição farmacêutica de lipídio particulada,caracterizada pelo fato de que compreende um veículo não-lipídio sólido particulado, uma emulsão de óleo-em-águasobre o veículo e compreendendo um agentefarmacologicamente ativo dissolvido e/ou disperso nela, aemulsão sendo capaz de se liberar do veículo em contato comum meio aquoso para formar uma emulsão de óleo-em-água nodito meio.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o tamanho de partículas édeterminado pelo tamanho de partículas do veículo, acomposição consistindo substancialmente em partículas, cadauma compreendendo uma única partícula de veículo apenas, naqual a emulsão óleo-em-água adere.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que está na forma de escoamentolivre.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o tamanho de partículas édeterminado pela capacidade de duas ou mais partículas,cada qual compreendendo uma única partícula de veículoapenas, na qual a emulsão óleo-em-água adere, formaremagregados grandes.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que está numa forma de livreescoamento.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o veículo é insolúvel naemulsão de óleo-em-água.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a emulsão de óleo-em-águacompreende um lipídio não-polar e um emulsificantelipídico.

8. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizada pelofato de que a emulsão de óleo-em-água compreende um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.

9. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelofato de que o lipídio não-polar é um triglicerídeo, que ésólido, semi-sólido, ou líquido à temperatura ambiente,selecionado dentre óleo natural, óleo semi-sintético, óleosintético, e suas misturas.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o óleo natural compreendemais de 90%, em peso, de éster palmítico, oléico,linoléico, linolênico, e/ou esteárico de glicerol.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o óleo natural é selecionadodentre óleo de palma e suas gorduras de confeitariaequivalentes, tais como óleo de coco; óleo de caroço depalma; manteiga de cacau, óleo de soja parcialmentehidrogenado; óleo de colza parcialmente hidrogenado; óleode girassol e seus óleos vegetais líquidos equivalentes,tais como óleo de soja, óleo de colza, óleo de açafrão,óleo de oliva, óleo de milho, óleo de plantas de tubérculoscomestíveis, óleo de linhaça, óleo de farelo de arroz, eóleo de gergelim, óleos e gorduras animais, tais como óleode peixe, gordura de manteiga, banha de porco, sebo, suasfrações e suas misturas.

12. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que a razão em peso de lipídionão-polar para emulsificante é preferencialmente de 6:1 a60:1.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que a razão em peso de lipídionão-polar para emulsificante é de 10:1 a 30:1.

14. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13,caracterizada pelo fato de que o emulsif icante éselecionado dentre emulsificantes naturais e sintéticos,incluindo semi-sintéticos, e suas misturas.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o emulsif icante éselecionado dentre mono- e diglicerídeo, em particular deácido láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oléico,linoléico, e linolênico, suas misturas e seus ésteres, emparticular seus acetatos; ésteres de sorbitano e poli-sorbatos; ésteres de poliglicerol; ésteres de sucrose;ésteres de ácido monograxo propileno glicol; ésteres deácido láctico; ácido succínico, ácido de fruta; lecitinas;lipídios de membranas específicas, tais como fosfolipídios,galactolipídios, e esfingolipídios; e suas misturas.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o emulsif icante éselecionado dentre material contendo fosfolipídio, tal comolecitina de soja.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o emulsif icante éselecionado dentre material contendo galactolipídio, talcomo óleo de aveia fracionado.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que o material contendogalactolipídio compreende de 20%, em peso, a 30%, em peso,de galactolipídio, e de 10%, em peso, a 15%, em peso, deoutro lipídio polar.

19. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que oveículo é de origem vegetal ou inorgânica.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que o veículo é selecionadodentre amido, amido modificado, tal como amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó,derivados de celulose, tais como hidróxi-metil-propil-celulose e metil-celulose, manitol, sorbitol, lactoseanidra, carvão ativo, outro material de origem vegetal, talcomo um material originário de farelo de aveia, cascas dearroz, sementes terrestres, e similares, gomas, tal como agoma arábica, pectinas, xantanas, e carragenana.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que o veículo é selecionadodentre cloreto de sódio, carbonato de cálcio, fosfato decálcio, di-hidrato de sulfato de cálcio, e sílica amorfa.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que o veículo compreendepolímero sintético.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que o polímero sintéticocompreende poli (γ-hidróxi-butirato) , polilactídeo,poliglicolídeo, poli(lactídeo, glicolídeo), e metacrilato.

24. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, caracterizadapelo fato de que o veículo é capaz de atravessar a partesuperior do trato gastrointestinal substancialmenteinalterado.

25. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24, caracterizadapelo fato de que o veículo é substancialmente insolúvel emágua, mas pode inchar em contato com a água.

26. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24, caracterizadapelo fato de que o veículo é parcialmente ou completamentesolúvel em água.

27. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 OU 26,caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1%, em peso,a 90%, em peso, de emulsão de óleo-em-água, e de 10% a-99,9%, em peso, de veículo.

28. Composição, de acordo com a reivindicação 27,caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5%, em peso,a 60%, em peso, de emulsão de óleo-em-água, e de 40%, empeso, a 99,5%, em peso, de veículo.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 27,caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5%, em peso,a 40%, em peso, de emulsão de óleo-em-água, e de 60%, empeso, a 99,5%, em peso, de veículo.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 27,caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5%, em peso,a 30%, em peso, de emulsão de óleo-em-água, e de 70%, empeso, a 99,5%, em peso, de veículo.

31. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,- 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que é capaz de liberarmais que 50%, em peso, de sua emulsão de óleo-em-água emcontato com um meio aquoso a uma temperatura abaixo de 75°C.

32. Composição, de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pelo fato de que a temperatura de liberação éabaixo de 50°C.

33. Processo para a produção de uma composiçãofarmacêutica de lipídio particulada, que compreende umveículo não-lipídio sólido particulado e uma emulsão deóleo-em-água, a emulsão compreendendo um agentefarmacologicamente ativo dissolvido e/ou disperso nela, aemulsão sendo disposta sobre o veículo e capaz de serliberada do veículo em contato com um meio aquoso paraformar uma emulsão de óleo-em-água no dito meio,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) fornecer uma emulsão de óleo-em-água na formalíquida, compreendendo um agente farmacologicamente ativodissolvido e/ou disperso nela;(al) fornecer, alternativamente, uma emulsão de óleo-em-água na forma líquida e um agente farmacologicamenteativo;(a2) dissolver e/ou dispersar o agente na emulsão de(al) ;(b) fornecer um veículo não-lipídio sólidoparticulado;(c) adicionar a emulsão de óleo-em-água de (a) ou (a2)ao veículo por um período de tempo durante agitação, doveículo para obter a dita composição de lipídioparticulada.

34. Processo, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que a emulsão de óleo-em-água éadicionada a uma temperatura de 30°C a 75°C.

35. Processo, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que compreende o resfriamento doveículo e do produto formado a partir do veículo durante aadição da emulsão de tal forma a manter a temperatura dosmesmos abaixo de 30°C.

36. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 33, 34 ou 35, caracterizado pelo fato de quecompreende a etapa (d) de separação de uma fração detamanho de partículas definido da dita composição delipídio particulada.

37. Processo, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que a separação é porpeneiramento.

38. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 33, 34, 35, 36 ou 37, caracterizado pelofato de que compreende a etapa (e) de revestimento dacomposição de lipídio particulada.

39. Processo, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que o revestimento fornecidosobre a composição é um revestimento entérico ou umrevestimento de açúcar.

40. Uso da composição de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,-29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de ser como ummedicamento.

41. Sachê caracterizado pelo fato de que é preenchidocom a composição de qualquer uma das reivindicações 1, 2,-3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,-19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32.

42. Cápsula caracterizada pelo fato de que épreenchida com a composição de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,-29, 30, 31 ou 32.

43. Processo para produzir um tablete farmacêutico,caracterizado pelo fato de que compreende:(i) misturar a seco a composição de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,-29, 30, 31 ou 32 e o excipiente farmacêutico para produziruma mistura de escoamento livre;(ii) alimentar a mistura a uma prensa de tablete; e(iii) comprimir a mistura para formar um tablete.

44. Processo, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que a força de compressão naetapa (iii) é controlada de tal forma a produzir um tabletetendo uma resistência ao esmagamento de 2 a 10 kp.

45. Processo, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 43 ou 44, caracterizado pelo fato de quecompreende a etapa (iv) de revestimento do tablete.

46. Processo, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado pelo fato de que o revestimento fornecido aotablete é um revestimento entérico ou um revestimento deaçúcar.

47. Processo para a administração de um agentefarmacologicamente ativo a um paciente, caracterizado pelofato de que compreende: (o) contactar a composição dequalquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,-10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,-25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, com água ou um meioaquoso; (p) deixar a composição formar uma emulsão de óleo-em-água; (q) fazer com que o paciente beba a emulsãoformada na etapa (p).

48. Processo, de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que compreende a etapa adicional(r) de separar o veiculo da dita emulsão de óleo-em-água.

49. Processo, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a separação é porsedimentação do veiculo.

50. Processo, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a separação é por filtraçãode tal forma a reter o veículo no filtro.

51. Processo, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que a separação é por remoção doveículo na crosta sobrenadante.