JPS6024767B2 - 腸溶性硬カプセル剤 - Google Patents
腸溶性硬カプセル剤Info
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- JPS6024767B2 JPS6024767B2 JP54108447A JP10844779A JPS6024767B2 JP S6024767 B2 JPS6024767 B2 JP S6024767B2 JP 54108447 A JP54108447 A JP 54108447A JP 10844779 A JP10844779 A JP 10844779A JP S6024767 B2 JPS6024767 B2 JP S6024767B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は改良された腸熔性硬カプセル剤に関するもので
ある。
ある。
周知の如く腸溶性硬カプセル剤は、第一義的には腸管に
おける内容薬剤の溶出を期待して適用される剤型である
が、同時に胃液による薬剤の不活化の防止、薬剤による
翼障害および胃の消化阻害の防止、腸内での薬剤の作用
濃度の増大および／または薬剤の作用の延長、持続化な
どの副次的効果をも有し、従来より腸綾性錠剤と共に汎
用されている腸溶性製剤の１つである。
おける内容薬剤の溶出を期待して適用される剤型である
が、同時に胃液による薬剤の不活化の防止、薬剤による
翼障害および胃の消化阻害の防止、腸内での薬剤の作用
濃度の増大および／または薬剤の作用の延長、持続化な
どの副次的効果をも有し、従来より腸綾性錠剤と共に汎
用されている腸溶性製剤の１つである。
このものは、通常公知の医薬用ゼラチン硬カプセル内に
所望の薬剤を充填し、密閉後、そのカプセルの外表面に
腸溶性皮膜を施すことで得られる。こ）で、腸溶性皮膜
形成性物質としては、例えばメタァクリル酸ーメタアク
リル酸メチル共重合体などのカルボン酸系ビニル共重合
体、またはセルロースアセテ−トフタレート（ＣＡＰ）
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｈ
ＰＭＣＰ）、メチルセルロースフタレート（ＭＣＰ）お
よびセルロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ）など
のセルロース誘導体のフタル酸、コハク酸ェステル類等
が公知である。またその他にも、ゼラチン硬カプセルの
外表面をホルマリンで処理し、カプセル壁の溶解度を低
下させることで腸港性とする方法も知られているが、こ
れらの方法は何れも本来費溶性であるゼラチン硬カプセ
ルに対して二次的処理により腸港性を付与するものであ
って、その製造工程が複雑であるばかりでなく、腸溶性
の作用効果についても種々の難点が指摘されている。す
なわち、腸溶性皮膜をカプセル表面に形成させる場合で
は、ゼラチンと腸溶性保護膜との接着不良や、ゼラチン
含有水分による腸溶性物質の加水分解等に起因する腸溶
性機能の低下があり、また、ホルマリン処理によるゼラ
チンの溶解度を低下させる方法にしても、そのコントロ
ールが難しく、希望する腸溶性を得るのはきわめて困難
である。このような状況から、前記腸溶性物質によるカ
プセルの直接的な成形も最近一部において実用化の研究
が行なわれてはいるが、公知の腸溶性物質で成形された
カプセルは、皮膜の脆弱さ、柔軟性の不足、更には添加
可塑剤などの点で種々問題があり、現在までのところま
だ満足できる賜溶性カプセル基剤は得られていない。
所望の薬剤を充填し、密閉後、そのカプセルの外表面に
腸溶性皮膜を施すことで得られる。こ）で、腸溶性皮膜
形成性物質としては、例えばメタァクリル酸ーメタアク
リル酸メチル共重合体などのカルボン酸系ビニル共重合
体、またはセルロースアセテ−トフタレート（ＣＡＰ）
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｈ
ＰＭＣＰ）、メチルセルロースフタレート（ＭＣＰ）お
よびセルロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ）など
のセルロース誘導体のフタル酸、コハク酸ェステル類等
が公知である。またその他にも、ゼラチン硬カプセルの
外表面をホルマリンで処理し、カプセル壁の溶解度を低
下させることで腸港性とする方法も知られているが、こ
れらの方法は何れも本来費溶性であるゼラチン硬カプセ
ルに対して二次的処理により腸港性を付与するものであ
って、その製造工程が複雑であるばかりでなく、腸溶性
の作用効果についても種々の難点が指摘されている。す
なわち、腸溶性皮膜をカプセル表面に形成させる場合で
は、ゼラチンと腸溶性保護膜との接着不良や、ゼラチン
含有水分による腸溶性物質の加水分解等に起因する腸溶
性機能の低下があり、また、ホルマリン処理によるゼラ
チンの溶解度を低下させる方法にしても、そのコントロ
ールが難しく、希望する腸溶性を得るのはきわめて困難
である。このような状況から、前記腸溶性物質によるカ
プセルの直接的な成形も最近一部において実用化の研究
が行なわれてはいるが、公知の腸溶性物質で成形された
カプセルは、皮膜の脆弱さ、柔軟性の不足、更には添加
可塑剤などの点で種々問題があり、現在までのところま
だ満足できる賜溶性カプセル基剤は得られていない。
腸溶性物質から実用上満足し得るカプセルが直接成形で
きれば、その製剤化は単に該カプセル内に薬剤を充填す
るのみで足り、既存の腸漆性硬カプセル剤の製造工程に
比較してきわめて簡単であるので、その実用的価値には
顕著なものがある。このような点に鑑み本発明者等は更
に満足し得る腸溶性硬カプセル基剤を閥発すべ〈鋭意研
究中のところ、この程意外な事実を発見した。
きれば、その製剤化は単に該カプセル内に薬剤を充填す
るのみで足り、既存の腸漆性硬カプセル剤の製造工程に
比較してきわめて簡単であるので、その実用的価値には
顕著なものがある。このような点に鑑み本発明者等は更
に満足し得る腸溶性硬カプセル基剤を閥発すべ〈鋭意研
究中のところ、この程意外な事実を発見した。
すなわち、消化管、特に胃内におけるカプセル剤の挙動
は、該カプセル剤の比重と翼内容物により大きく左右さ
れることであり、しかもその比重がある一定値以下のも
のである場合には、食後に服用した場合はもちろん、食
前の服用であっても、服用後食事をとるとカプセル剤が
摂取された食物上に浮き上がってしまい、服用後数時間
縫っても胃内にそのま）停滞するということである。こ
の事実は、本発明者等において、先ず、各種タイプの腸
溶性硬カプセル剤の製剤的効果を確認する目的で造影剤
を充填した種々の腸溶性硬カプセル剤を試製し、服用後
そのカプセル剤を一定時間毎にレントゲン透視により追
跡した結果、初めて分ったことであり、当初常識的には
、食事前の服用であれば服用後に食事をとるとその食物
に順次押し出されて、比較的短時間内に腸へ移行するで
あろうし、また食後の服用であっても、胃の消化作用に
伴なつて食物中に混在し、摂取食物とはゞ同じ挙動を示
すであろうと認識されていたことからすればきわめて意
外であり、ましてや、その比重が摂取食物との関係にお
いてそれ程影響するものであることなどは全く予想だに
し得なかったことである。このような額向は、公知のゼ
ラチン硬カプセルの外表面に腸溶性皮膜を施したコーテ
ィングカプセル剤でも、また腸溶性物質により直接成形
したカプセルを用いた場合であっても本質的な差はなく
全く同様であった。いうまでもなく腸溶性製剤では、製
剤の翼通過速度が薬物吸収の律遠過程であり、その通過
、すなわち胃内停滞時間が不規則であると、薬効発現に
バラツキを生じて薬物本釆の作用を奏せず、充分な治療
或いは予防効果を期待することができない。
は、該カプセル剤の比重と翼内容物により大きく左右さ
れることであり、しかもその比重がある一定値以下のも
のである場合には、食後に服用した場合はもちろん、食
前の服用であっても、服用後食事をとるとカプセル剤が
摂取された食物上に浮き上がってしまい、服用後数時間
縫っても胃内にそのま）停滞するということである。こ
の事実は、本発明者等において、先ず、各種タイプの腸
溶性硬カプセル剤の製剤的効果を確認する目的で造影剤
を充填した種々の腸溶性硬カプセル剤を試製し、服用後
そのカプセル剤を一定時間毎にレントゲン透視により追
跡した結果、初めて分ったことであり、当初常識的には
、食事前の服用であれば服用後に食事をとるとその食物
に順次押し出されて、比較的短時間内に腸へ移行するで
あろうし、また食後の服用であっても、胃の消化作用に
伴なつて食物中に混在し、摂取食物とはゞ同じ挙動を示
すであろうと認識されていたことからすればきわめて意
外であり、ましてや、その比重が摂取食物との関係にお
いてそれ程影響するものであることなどは全く予想だに
し得なかったことである。このような額向は、公知のゼ
ラチン硬カプセルの外表面に腸溶性皮膜を施したコーテ
ィングカプセル剤でも、また腸溶性物質により直接成形
したカプセルを用いた場合であっても本質的な差はなく
全く同様であった。いうまでもなく腸溶性製剤では、製
剤の翼通過速度が薬物吸収の律遠過程であり、その通過
、すなわち胃内停滞時間が不規則であると、薬効発現に
バラツキを生じて薬物本釆の作用を奏せず、充分な治療
或いは予防効果を期待することができない。
このような観点から、本発明者等は腸溶性硬カプセル剤
としての好ましい比重値を追求したところ、それが１．
０５以上、更に好ましくは１．１０以上必要であること
を実験的に確かめた。
としての好ましい比重値を追求したところ、それが１．
０５以上、更に好ましくは１．１０以上必要であること
を実験的に確かめた。
ところが、従釆公知のカプセル剤はカプセルそのもの）
比重が約０．７と小さく、これに内容物が充填されても
、その内容物は通常粉末または額粒状であり、しかもそ
のカプセルのキャップ部には必然的に空間が残るのでそ
の比重は左程大きくはならず、それが前述したカプセル
剤の胃内停滞の主因と思われる。次に本発明者等が行な
った実験の概要を説明する。実験は、胃通過に及ぼすカ
プセル剤の比重の影響と腸内での崩壊状況を確認するた
めのものであって、実験室内に開発された０号サイズの
腸溶性硬カプセル（アルキル基および／またはヒドロキ
シアルキル基で置換されたセルロースエーテルの酸性サ
クシニルおよび脂肪族モノアシル混合ェステルを主剤と
したもの）を用いて、該カプセル内に硫酸バリウムを充
填し、その比重を０．７５〜１．３０の範囲に調整した
７種の腸溶性硬カプセル剤を造り、これを健常な彼酸者
に投与して、その挙動をＸ線で追跡した。実験（１一１
） 上記の方法で比重０．７５に調整された腸溶性硬カプセ
ル剤（以下単にカプセル剤という）を４個ずつ４名の被
険者に空腹時、水７０の‘で投与（以下の実験はカプセ
ル剤投与時、総て水？０叫で投与）したところ、第１図
に示すように全例とも１時間以内に胃を通過した。
比重が約０．７と小さく、これに内容物が充填されても
、その内容物は通常粉末または額粒状であり、しかもそ
のカプセルのキャップ部には必然的に空間が残るのでそ
の比重は左程大きくはならず、それが前述したカプセル
剤の胃内停滞の主因と思われる。次に本発明者等が行な
った実験の概要を説明する。実験は、胃通過に及ぼすカ
プセル剤の比重の影響と腸内での崩壊状況を確認するた
めのものであって、実験室内に開発された０号サイズの
腸溶性硬カプセル（アルキル基および／またはヒドロキ
シアルキル基で置換されたセルロースエーテルの酸性サ
クシニルおよび脂肪族モノアシル混合ェステルを主剤と
したもの）を用いて、該カプセル内に硫酸バリウムを充
填し、その比重を０．７５〜１．３０の範囲に調整した
７種の腸溶性硬カプセル剤を造り、これを健常な彼酸者
に投与して、その挙動をＸ線で追跡した。実験（１一１
） 上記の方法で比重０．７５に調整された腸溶性硬カプセ
ル剤（以下単にカプセル剤という）を４個ずつ４名の被
険者に空腹時、水７０の‘で投与（以下の実験はカプセ
ル剤投与時、総て水？０叫で投与）したところ、第１図
に示すように全例とも１時間以内に胃を通過した。
実験（１−２）
被験者１名に、普通食数取３ひげ後に、比重０．７５と
１．２５のものをそれぞれ２個ずつ計４個を投与したと
ころ、第２図に示すように比重０．７５のカプセル剤は
摂取食物の上部に浮き上がり、５時間経過後もその部位
に止まった。
１．２５のものをそれぞれ２個ずつ計４個を投与したと
ころ、第２図に示すように比重０．７５のカプセル剤は
摂取食物の上部に浮き上がり、５時間経過後もその部位
に止まった。
一方、比重１．２５のものは投与後１時間以内で摂取食
物中を通り抜けて胃下部に沈み、更に３〜４時間後には
腸へ移行して崩壊した。実験（１−３） 被験者３名に、空腹時、それぞれ上記実験（１−２）の
場合と同じカプセル剤を投与し、その１０分後に普通食
をとったところ、第３図に示すようにカプセル剤投与後
の食事であったにもか）わらず、投与後３ぴ片も経過す
ると、比重０．７５のカプセル剤は摂取食物内に上に通
過して胃上部に浮上し、投与後５時間縫っても胃内にそ
のま）停滞していた。
物中を通り抜けて胃下部に沈み、更に３〜４時間後には
腸へ移行して崩壊した。実験（１−３） 被験者３名に、空腹時、それぞれ上記実験（１−２）の
場合と同じカプセル剤を投与し、その１０分後に普通食
をとったところ、第３図に示すようにカプセル剤投与後
の食事であったにもか）わらず、投与後３ぴ片も経過す
ると、比重０．７５のカプセル剤は摂取食物内に上に通
過して胃上部に浮上し、投与後５時間縫っても胃内にそ
のま）停滞していた。
一方、比重１．２５のカプセル剤は同じく第３図に示す
ように胃下部に沈んだま）であり、実験終了の投与後５
時間までには全例とも総て腸へ移行した。実験（１一４
） 普通食摂取３０分後に被験者ＨＹに比重１．００、１．
１０および１．２０のカプセル剤を、また彼除者ＹＤに
は比重１．０ｕｌ．０５および１．２０のカプセル剤各
１個を投与した。
ように胃下部に沈んだま）であり、実験終了の投与後５
時間までには全例とも総て腸へ移行した。実験（１一４
） 普通食摂取３０分後に被験者ＨＹに比重１．００、１．
１０および１．２０のカプセル剤を、また彼除者ＹＤに
は比重１．０ｕｌ．０５および１．２０のカプセル剤各
１個を投与した。
第４図に示すように彼験者ＨＹの場合では、投与３世分
後で既に比重の大きいものは胃下部に存在し、比重１．
００のカプセル剤は胃上部に浮上した。３時間後でも比
重１．００のカプセル剤は胃上部に浮上したま）であっ
たが、比重１．１０および１．２０のカプセル剤は陽へ
移行した。
後で既に比重の大きいものは胃下部に存在し、比重１．
００のカプセル剤は胃上部に浮上した。３時間後でも比
重１．００のカプセル剤は胃上部に浮上したま）であっ
たが、比重１．１０および１．２０のカプセル剤は陽へ
移行した。
また、彼験者ＹＤの場合では、比重１．００のカプセル
剤は胃上部に浮かんだま）であるが、比重１．０５およ
び１．２０のものは時間経過と共に胃下部に沈んだ。実
験（１−５） 被験者２名に普通食摂取３０分後に比重１．１０、１．
２い１．３０のカプセル剤各１個と比重１．４２の腸溶
性錠剤２個を投与した。
剤は胃上部に浮かんだま）であるが、比重１．０５およ
び１．２０のものは時間経過と共に胃下部に沈んだ。実
験（１−５） 被験者２名に普通食摂取３０分後に比重１．１０、１．
２い１．３０のカプセル剤各１個と比重１．４２の腸溶
性錠剤２個を投与した。
その結果、第５図にも示すように投与されたカプセル剤
は総て比重が１．１０以上であった）めに投与直後から
胃下部にあり、投与５時間後には一部のものが腸へ移行
したが、その移行の順序には特に比重による差がみられ
ず、また腸溶性錠剤とも差はなかった。以上の実験結果
から明らかなように、比重が１．０５未満の腸溶性硬カ
プセル剤を食餌摂取時（食前、食後）に服用すると、胃
内容物上に浮上してしまって買内の通過が著しく遅延す
るが、比重が１．０５以上、特に１．１０以上のもので
は殆ど胃内容物に影響されることなく服用後逸やかに胃
下部に沈み、更に一定時間経過後腸へ移行し、その移行
の順序には特に比重による差は認められないことが分る
。
は総て比重が１．１０以上であった）めに投与直後から
胃下部にあり、投与５時間後には一部のものが腸へ移行
したが、その移行の順序には特に比重による差がみられ
ず、また腸溶性錠剤とも差はなかった。以上の実験結果
から明らかなように、比重が１．０５未満の腸溶性硬カ
プセル剤を食餌摂取時（食前、食後）に服用すると、胃
内容物上に浮上してしまって買内の通過が著しく遅延す
るが、比重が１．０５以上、特に１．１０以上のもので
は殆ど胃内容物に影響されることなく服用後逸やかに胃
下部に沈み、更に一定時間経過後腸へ移行し、その移行
の順序には特に比重による差は認められないことが分る
。
従って、これらの事実より、実用上好ましい腸溶性硬カ
プセル剤はその比重が１．０９〆上であること、そして
更に好ましくは１．１０以上であることが必須である。
ところで、そのカプセル剤における比重の調整であるが
、公知の硬カプセル剤の比重は前述したように一般的に
０．７の前後である。
プセル剤はその比重が１．０９〆上であること、そして
更に好ましくは１．１０以上であることが必須である。
ところで、そのカプセル剤における比重の調整であるが
、公知の硬カプセル剤の比重は前述したように一般的に
０．７の前後である。
しかしながら、上述したように実用上好ましい腸溶性硬
カプセル剤とするためには、その比重を少なくとも１．
０５以上にする必要があるので、その具体的手段を検討
するために、前記実験（１−１〜５）で使用したのと同
じ腸溶性硬カプセル（サイズ：０号、１号、２号）に実
際に薬剤を充填し、その比重を測定した。実験（２−１
） 粉末薬物の充填について 粉末薬物としてアスピリンを用いたが、アスピリンのみ
を充填したときの比重は０．７１であって、これのみで
は先の実験結果より明らかなように好ましい腸港性カプ
セル剤としては不適であるので、これに重量増加を目的
として硫酸バリウムを添加し、その添加硫酸バリウム量
と比重との関係を見たところ第１表および第２表に示す
ような結果を得た。
カプセル剤とするためには、その比重を少なくとも１．
０５以上にする必要があるので、その具体的手段を検討
するために、前記実験（１−１〜５）で使用したのと同
じ腸溶性硬カプセル（サイズ：０号、１号、２号）に実
際に薬剤を充填し、その比重を測定した。実験（２−１
） 粉末薬物の充填について 粉末薬物としてアスピリンを用いたが、アスピリンのみ
を充填したときの比重は０．７１であって、これのみで
は先の実験結果より明らかなように好ましい腸港性カプ
セル剤としては不適であるので、これに重量増加を目的
として硫酸バリウムを添加し、その添加硫酸バリウム量
と比重との関係を見たところ第１表および第２表に示す
ような結果を得た。
第１表はアスピリンを２５仇ｃ充填した場合であり、第
２表はアスピリン５０の９充填の場合である。なお、カ
プセルそのもの）重さは０号：１２０の９、１号：９２
側、２号：７８の９である。第１表第２表第１表より例
えば０号サイズ（内容量１．０の‘）のカプセルにアス
ピリン２５０の上を充填するとき、硫酸バリウムを７３
０の２添加すれば、そのカプセル剤の比重は１．１０と
なることが分る。
２表はアスピリン５０の９充填の場合である。なお、カ
プセルそのもの）重さは０号：１２０の９、１号：９２
側、２号：７８の９である。第１表第２表第１表より例
えば０号サイズ（内容量１．０の‘）のカプセルにアス
ピリン２５０の上を充填するとき、硫酸バリウムを７３
０の２添加すれば、そのカプセル剤の比重は１．１０と
なることが分る。
このように通常形態の０号カプセルの場合では約７５％
の硫酸バリウム量を必要とするが、前述のとおり一般に
カプセル剤はそのキャップ都内に空間を持っているので
、この部分を少なくすれば硫酸バリウムの添加量を減少
させることができる。例えば、通常カプセルにおけるキ
ャップの帽蓋状（半球状）閉鎖端部内の中空部を同じ素
材で埋めるか、または該端部をほぼ扇平状に変形するか
、或いはその他適当な方法により前記空間部分を０．１
奴４・さくすれば（すなわち内容量０．９の‘）、硫酸
バリウムの添加量は６２０のｏでカプセル剤の比重を１
．１０にすることができる。同機にキャップ部空間を０
．２の上小さくできれば、５１０雌の硫酸バリウムでそ
の比重を１．１０に保つことが可能である。また、同表
より１号、２号サイズのカプセルの場合では、それぞれ
主薬量に対する添加硫酸バリウム量の比率は０号サイズ
の場合よりもかなり減少できることが分る。
の硫酸バリウム量を必要とするが、前述のとおり一般に
カプセル剤はそのキャップ都内に空間を持っているので
、この部分を少なくすれば硫酸バリウムの添加量を減少
させることができる。例えば、通常カプセルにおけるキ
ャップの帽蓋状（半球状）閉鎖端部内の中空部を同じ素
材で埋めるか、または該端部をほぼ扇平状に変形するか
、或いはその他適当な方法により前記空間部分を０．１
奴４・さくすれば（すなわち内容量０．９の‘）、硫酸
バリウムの添加量は６２０のｏでカプセル剤の比重を１
．１０にすることができる。同機にキャップ部空間を０
．２の上小さくできれば、５１０雌の硫酸バリウムでそ
の比重を１．１０に保つことが可能である。また、同表
より１号、２号サイズのカプセルの場合では、それぞれ
主薬量に対する添加硫酸バリウム量の比率は０号サイズ
の場合よりもかなり減少できることが分る。
しかしながら、何れにしても粉末充填方式をとる以上、
上表でも明らかなとおり比較的多量の硫酸バリウム或い
はその他の重量増加剤の添加を避け得ないので、次に薬
物を瓶、水などに懸濁させて充填する方法を検討した。
実験（２一２）懸濁液充填について 前記（２−１）の実験結果より明らかなように腸溶性硬
カプセルに主薬を粉末状態堂で充填し、その比重を１．
０５以上にするためには主薬に加えて重量増加剤の添加
が必要である。
上表でも明らかなとおり比較的多量の硫酸バリウム或い
はその他の重量増加剤の添加を避け得ないので、次に薬
物を瓶、水などに懸濁させて充填する方法を検討した。
実験（２一２）懸濁液充填について 前記（２−１）の実験結果より明らかなように腸溶性硬
カプセルに主薬を粉末状態堂で充填し、その比重を１．
０５以上にするためには主薬に加えて重量増加剤の添加
が必要である。
従って、ソフトカプセル剤のように主薬を油に分散し、
更にこのものに所望により例えば硫酸バリウムのような
重量増加剤を加えた懸濁液もしくはペースト状としてカ
プセル内に充填すればカプセル剤の比重の調整は容易で
あろうとの想定の下に種々検討の結果、その実用化が充
分可能であることを確認した。すなわち、アスピリン、
ゴマ油および硫酸バリウムの真比重を基にして得たカプ
セル内容物の組成の理論値は第３表〜第６表に示すとお
りである。第３表 第４表 第５表 第６表 第３表〜第６表より明らかなように充填したカプセル剤
の比重を１．１０〜１．５０とする場合の硫酸バリウム
の量（割合）は０、１、２号カプセルの場合、それぞれ
３１〜６４％、５〜５１％、０〜４５％となり、２号カ
プセルでは硫酸バリウムを添加せずに比重１．１０のカ
プセル剤を調整することができる。
更にこのものに所望により例えば硫酸バリウムのような
重量増加剤を加えた懸濁液もしくはペースト状としてカ
プセル内に充填すればカプセル剤の比重の調整は容易で
あろうとの想定の下に種々検討の結果、その実用化が充
分可能であることを確認した。すなわち、アスピリン、
ゴマ油および硫酸バリウムの真比重を基にして得たカプ
セル内容物の組成の理論値は第３表〜第６表に示すとお
りである。第３表 第４表 第５表 第６表 第３表〜第６表より明らかなように充填したカプセル剤
の比重を１．１０〜１．５０とする場合の硫酸バリウム
の量（割合）は０、１、２号カプセルの場合、それぞれ
３１〜６４％、５〜５１％、０〜４５％となり、２号カ
プセルでは硫酸バリウムを添加せずに比重１．１０のカ
プセル剤を調整することができる。
また、０号カプセルの場合でも、カプセルの容量に依存
はするもの）０〜３１％の硫酸バリウム量でこれが可能
となり、何れも粉末状態で充填する場合に比較してその
添加量は１／沙〆下である。この理論値に基き、第３表
〜第６表中の比重１．１０および１．５０の組成の内容
物を調整したところ、総ての場合に内容物の調製が可能
であり、実験的にはカプセルに内容物を充填して理論上
の比重にすることができた。従って、これらの結果より
主※を油等に懸濁すれば比重１．０５〜１．５０のカプ
セル剤の調製は容易である。ところで、か）る懸濁液充
填における充填組成物は通常の場合主薬、油性基剤およ
び硫酸バリウム等の重量増加剤からなるが、それらのお
）よその組成比を示せば、油は主薬に対して１．５〜１
５倍量、また重量増加剤は同じく０〜１５倍量である。
はするもの）０〜３１％の硫酸バリウム量でこれが可能
となり、何れも粉末状態で充填する場合に比較してその
添加量は１／沙〆下である。この理論値に基き、第３表
〜第６表中の比重１．１０および１．５０の組成の内容
物を調整したところ、総ての場合に内容物の調製が可能
であり、実験的にはカプセルに内容物を充填して理論上
の比重にすることができた。従って、これらの結果より
主※を油等に懸濁すれば比重１．０５〜１．５０のカプ
セル剤の調製は容易である。ところで、か）る懸濁液充
填における充填組成物は通常の場合主薬、油性基剤およ
び硫酸バリウム等の重量増加剤からなるが、それらのお
）よその組成比を示せば、油は主薬に対して１．５〜１
５倍量、また重量増加剤は同じく０〜１５倍量である。
もちろん、内容物組成としても上記の組成に限定される
ことなく、必要に応じてこのものに例えば低置換度のヒ
ドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、力ルボキ
シメチルセルロース（ＣＭＣ）、力ルポキシメチルスタ
ーチ（ＣＭＳ）、レシチン、ポリエチレングリコール、
ポリソルベート８０などの各種水落‘性添加剤、また、
シリカ、ステァリン酸アルミニウム等の増粘剤もしくは
チクソトロピー化剤および／または界面活性剤などを適
宜加えることができる。使用可能な油性基剤としてはゴ
マ油の外、オリーブ油、大豆油、菜種油、綿実油、アマ
ニ油、ヒマシ油、様油、椿油、ヤシ油、落下生油、トウ
モロコシ油、ケシ油などが例示され、更に３７０以上の
温度で充填できる場合には、前記のものに加えてカカオ
脂、ニッケイ脂、ラウリン脂、牛脂、豚脂、羊毛脂、ス
クワレン等の油脂、もしくはこれらを水素添加、脂肪酸
交換或いはアセチル化分割等により改良したもの、更に
は炭素数６〜３０の脂肪酸とグリセリンのェステル、特
にグリセリンパルミテート、グリセリンラウレート、グ
リセリンステアレートおよびグリセリンミリステート等
の高級脂肪酸ェステル類をも例示することができる。
ことなく、必要に応じてこのものに例えば低置換度のヒ
ドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、力ルボキ
シメチルセルロース（ＣＭＣ）、力ルポキシメチルスタ
ーチ（ＣＭＳ）、レシチン、ポリエチレングリコール、
ポリソルベート８０などの各種水落‘性添加剤、また、
シリカ、ステァリン酸アルミニウム等の増粘剤もしくは
チクソトロピー化剤および／または界面活性剤などを適
宜加えることができる。使用可能な油性基剤としてはゴ
マ油の外、オリーブ油、大豆油、菜種油、綿実油、アマ
ニ油、ヒマシ油、様油、椿油、ヤシ油、落下生油、トウ
モロコシ油、ケシ油などが例示され、更に３７０以上の
温度で充填できる場合には、前記のものに加えてカカオ
脂、ニッケイ脂、ラウリン脂、牛脂、豚脂、羊毛脂、ス
クワレン等の油脂、もしくはこれらを水素添加、脂肪酸
交換或いはアセチル化分割等により改良したもの、更に
は炭素数６〜３０の脂肪酸とグリセリンのェステル、特
にグリセリンパルミテート、グリセリンラウレート、グ
リセリンステアレートおよびグリセリンミリステート等
の高級脂肪酸ェステル類をも例示することができる。
また、基剤としては前記油類以外にもグリセリン、シロ
ップ等の使用が可能である。更に、使用可能な重量増加
剤としては硫酸バリウムの外に燐酸二水素カルシウム、
ベンガラ、二酸化チタン、硫酸カルシウム、白金などの
生理的に無害であり、かつ主薬に対して不活性な無機或
いは有機物を挙げることができ、所望によりこれらの１
種もしくは２種以上が使用される。その使用の態様とし
ても、先に例示したカプセル内容物中に添加する方法の
外、カプセルの成形性に支障を来たさない範囲でこれら
のものを予じめカプセル壁内に混在させておくことも考
えられるし、必要によってはこれらの両者を同時に実施
することももちろん自由である。以上詳述したところよ
り明らかなように本発明の特徴は・‘１１ 比重が１．
０５以上である腸溶性硬カプセル剤、に存するが、本発
明の好ましい実施態様を列挙すれば以下のとおりである
。
ップ等の使用が可能である。更に、使用可能な重量増加
剤としては硫酸バリウムの外に燐酸二水素カルシウム、
ベンガラ、二酸化チタン、硫酸カルシウム、白金などの
生理的に無害であり、かつ主薬に対して不活性な無機或
いは有機物を挙げることができ、所望によりこれらの１
種もしくは２種以上が使用される。その使用の態様とし
ても、先に例示したカプセル内容物中に添加する方法の
外、カプセルの成形性に支障を来たさない範囲でこれら
のものを予じめカプセル壁内に混在させておくことも考
えられるし、必要によってはこれらの両者を同時に実施
することももちろん自由である。以上詳述したところよ
り明らかなように本発明の特徴は・‘１１ 比重が１．
０５以上である腸溶性硬カプセル剤、に存するが、本発
明の好ましい実施態様を列挙すれば以下のとおりである
。
‘２） 腸溶性硬カプセルが、ゼラチン硬カプセルに腸
溶性皮膜を施したものである前記第｛１｝項記載の腸溶
性硬カプセル剤。
溶性皮膜を施したものである前記第｛１｝項記載の腸溶
性硬カプセル剤。
｛３１ 硬カプセルそのものが腸溶性物質により成形さ
れたものである前記第‘１ー項記載の腸溶性硬カプセル
剤。
れたものである前記第‘１ー項記載の腸溶性硬カプセル
剤。
‘４１ 腸溶怪物質が、アルキル基および／またはヒド
ロキシアルキル基で置換されたセルロースエーテルの酸
性サクシニルおよび脂肪族モノアシル混合ェステルを主
成分としたものである前項記載の腸溶性硬カプセル剤。
ロキシアルキル基で置換されたセルロースエーテルの酸
性サクシニルおよび脂肪族モノアシル混合ェステルを主
成分としたものである前項記載の腸溶性硬カプセル剤。
‘５１ カプセル内容物が粉末もしくは額粒状物である
前記第｛１１項記載の腸溶性硬カプセル剤。脚 力プセ
ル内容物が懸濁状物もしくはチクソトロピー性を持った
物である前記第‘１ー項記載の腸溶性硬カプセル剤。‘
７｝ 主薬の分散煤が油、水および／または有機溶媒で
ある前項記載の腸溶性硬カプセル剤。
前記第｛１１項記載の腸溶性硬カプセル剤。脚 力プセ
ル内容物が懸濁状物もしくはチクソトロピー性を持った
物である前記第‘１ー項記載の腸溶性硬カプセル剤。‘
７｝ 主薬の分散煤が油、水および／または有機溶媒で
ある前項記載の腸溶性硬カプセル剤。
｛８） 重量増加剤がカプセル内容物および／またはカ
プセル壁中に添加されたものである第１｝項記載の腸溶
性硬カプセル剤。
プセル壁中に添加されたものである第１｝項記載の腸溶
性硬カプセル剤。
‘９｝ 重量増加剤が硫酸バリウムである前項記載の腸
溶性硬カプセル剤。
溶性硬カプセル剤。
しかして、本発明によれば、胃内容物の有無に殆ど関係
なく服用後所定時間内に胃を通過して腸へ移行し、そこ
で崩壊して内容物から主薬を放出し得る生体利用可能性
（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）にきわめて優れた
腸港性硬カプセル剤を提供することができる。
なく服用後所定時間内に胃を通過して腸へ移行し、そこ
で崩壊して内容物から主薬を放出し得る生体利用可能性
（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）にきわめて優れた
腸港性硬カプセル剤を提供することができる。
以下実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例 １アスピリン２５０岬と硫酸バリウム７３０の
ｃとを均一に混合した後、０号サイズの腸済性硬カプセ
ルに充填したところ、比重１．１０の腸溶性便カプセル
剤が得られた。
ｃとを均一に混合した後、０号サイズの腸済性硬カプセ
ルに充填したところ、比重１．１０の腸溶性便カプセル
剤が得られた。
実施例 ２
アスピリン５０の９にゴマ油鼠２雌を加えて混合した後
、更に硫酸バリウム茂紙のｏを加えて充填懸濁液を調製
し、この懸濁液蛾０の９を０号サイズの腸溶性硬カプセ
ル内に充填したところ、そのカプセル剤の比重は１．１
０であった。
、更に硫酸バリウム茂紙のｏを加えて充填懸濁液を調製
し、この懸濁液蛾０の９を０号サイズの腸溶性硬カプセ
ル内に充填したところ、そのカプセル剤の比重は１．１
０であった。
実施例 ３
アスピリン５夕にゴマ油４１夕および硫酸バリウム１１
夕を加えて混合して懸濁液を調製し、この懸濁液５７０
柵（アスピリン５０の９相当量）を１号サイズの腸溶性
懐カプセルに充填したところ、そのカプセル剤の比重は
約１．１０であった。
夕を加えて混合して懸濁液を調製し、この懸濁液５７０
柵（アスピリン５０の９相当量）を１号サイズの腸溶性
懐カプセルに充填したところ、そのカプセル剤の比重は
約１．１０であった。
実施例 ４
アスピリン２５のこゴマ油３７夕を加えて混合した後、
硫酸バリウム５６夕を加えて更に混合しペースト状の内
容物を調製し、この内容物１１８０雌（アスピリン２５
仇ｏ相当量）を０号サイズの腸溶性硬カプセルに充填し
たところ、その比重は約１．３０であつた。
硫酸バリウム５６夕を加えて更に混合しペースト状の内
容物を調製し、この内容物１１８０雌（アスピリン２５
仇ｏ相当量）を０号サイズの腸溶性硬カプセルに充填し
たところ、その比重は約１．３０であつた。
実施例 ５ ・
アスピリン１２．５のこゴマ油１７夕、ステアリン酸ア
ルミニウム２．７夕を加えて混合後、硫酸バリウム２１
．８夕を加え更に混合して懸濁液を調製し、この懸濁液
１雌０雌（アスピリン２５０雌相当量）を０号サイズの
硬カプセルに充填したところ、そのカプセル剤の比重は
約１．２０であった。
ルミニウム２．７夕を加えて混合後、硫酸バリウム２１
．８夕を加え更に混合して懸濁液を調製し、この懸濁液
１雌０雌（アスピリン２５０雌相当量）を０号サイズの
硬カプセルに充填したところ、そのカプセル剤の比重は
約１．２０であった。
実施例 ６
アスピリン１２．５のこゴマ油５．８夕およびステアリ
ン酸アルミニウム２．０夕を加えて混合し懸濁液を調製
し、この懸濁液４０５のｃ（アスピリン２５０岬相当量
）を２号サイズの腸溶性硬カプセルに充填したところ、
そのカプセル剤の比重は約１．１０である。
ン酸アルミニウム２．０夕を加えて混合し懸濁液を調製
し、この懸濁液４０５のｃ（アスピリン２５０岬相当量
）を２号サイズの腸溶性硬カプセルに充填したところ、
そのカプセル剤の比重は約１．１０である。
第１図〜第５図はそれぞれ比重の異なる腸溶性硬カプセ
ル剤の消化管内での挙動を示すものであって、それぞれ
カプセル剤投与後の状況を示す×線透視写真を模型的に
図示したものである。 オヱ図劣２図 オム図 グタ図 図 ｍ 木
ル剤の消化管内での挙動を示すものであって、それぞれ
カプセル剤投与後の状況を示す×線透視写真を模型的に
図示したものである。 オヱ図劣２図 オム図 グタ図 図 ｍ 木
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の手段を単独で、または２つ以上併用して実施
することによりその比重を１．０５以上に調製してなる
腸溶性硬カプセル剤。 （１） 該カプセルを構成するキヤツプ部の内部空間を
実質的に減少させること。 （２） 被充填物の性状をスラリー状とし、その比重を
高めること。 （３） 重量増加剤をカプセル内部に充填すること。 （４） 重量増加剤をカプセル壁中に添加すること。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54108447A JPS6024767B2 (ja) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | 腸溶性硬カプセル剤 |
| IT23445/80A IT1132195B (it) | 1979-08-24 | 1980-07-15 | Capsula medicamento rigida enterosolubile |
| CA000356189A CA1150148A (en) | 1979-08-24 | 1980-07-15 | Enterosoluble hard-capsulated medicaments |
| US06/169,395 US4339463A (en) | 1979-08-24 | 1980-07-16 | Enterosoluble hard-capsulated medicaments |
| AU60612/80A AU533394B2 (en) | 1979-08-24 | 1980-07-18 | Weighted hard capsules |
| US06/372,791 US4397835A (en) | 1979-08-24 | 1982-04-28 | Enterosoluble hard-capsulated medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54108447A JPS6024767B2 (ja) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | 腸溶性硬カプセル剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5632413A JPS5632413A (en) | 1981-04-01 |
| JPS6024767B2 true JPS6024767B2 (ja) | 1985-06-14 |
Family
ID=14485005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54108447A Expired JPS6024767B2 (ja) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | 腸溶性硬カプセル剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4339463A (ja) |
| JP (1) | JPS6024767B2 (ja) |
| AU (1) | AU533394B2 (ja) |
| CA (1) | CA1150148A (ja) |
| IT (1) | IT1132195B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6024767B2 (ja) * | 1979-08-24 | 1985-06-14 | 塩野義製薬株式会社 | 腸溶性硬カプセル剤 |
| JPS57140710A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Shionogi & Co Ltd | Capsule agent for rectal administration |
| DE3431861A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pellet-zubereitung |
| GB8507779D0 (en) * | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
| EP0198769A3 (en) * | 1985-04-12 | 1987-09-02 | Forest Laboratories, Inc. | Floating sustained release therapeutic compositions |
| DE3775880D1 (ja) * | 1986-09-18 | 1992-02-20 | London School Of Pharmacy Innovations Ltd., London, Gb | |
| US10689460B2 (en) | 2014-05-15 | 2020-06-23 | Incube Labs, Llc | PCSK9 antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US11548940B2 (en) | 2014-05-15 | 2023-01-10 | Rani Therapeutics, Llc | Anti-interleukin antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US10220076B2 (en) | 2014-05-15 | 2019-03-05 | Incube Labs, Llc | Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising glucose regulating proteins |
| JP6588193B2 (ja) * | 2014-07-31 | 2019-10-09 | カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップＣａｐｓｕｇｅｌ Ｂｅｌｇｉｕｍ ＮＶ | カプセル製剤 |
| WO2016017006A1 (ja) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップ | カプセル製剤 |
| EP3294273A4 (en) * | 2015-05-08 | 2018-12-05 | Incube Labs, LLC | Anti-interleukin antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| CN113398087B (zh) * | 2021-06-17 | 2022-06-14 | 北京斯利安药业有限公司 | 蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2349430A (en) * | 1941-05-15 | 1944-05-23 | Eastman Kodak Co | Medical capsule |
| US2491475A (en) * | 1946-03-25 | 1949-12-20 | Parke Davis & Co | Enteric capsule |
| US2801203A (en) * | 1951-03-22 | 1957-07-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | X-ray method of digestive enzyme diagnosis using protected core of contrast agent |
| US2718667A (en) * | 1952-05-01 | 1955-09-27 | Eastman Kodak Co | Method of preparing enteric capsules |
| BE562124A (ja) * | 1956-11-05 | |||
| US3017329A (en) * | 1957-08-15 | 1962-01-16 | Dow Chemical Co | Method of locating enteric constrictions with a plurality of pills containing an x-ray contrast agent |
| GB1093286A (en) * | 1965-02-15 | 1967-11-29 | Biorex Laboratories Ltd | Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents |
| US3341417A (en) * | 1965-07-14 | 1967-09-12 | Edwin S Sinaiko | Method of and means for diagnosis of ingested drugs with radio-opaque and other indicators |
| US3535419A (en) * | 1965-12-15 | 1970-10-20 | Syntex Corp | Veterinary compositions and methods |
| US3574820A (en) * | 1968-01-08 | 1971-04-13 | Upjohn Co | Medicinal dosage forms of unpolymerized thiolated gelatin with a cross-linking accelerating agent providing slowly released medication from a swollen matrix |
| US3507952A (en) * | 1968-12-20 | 1970-04-21 | Smithkline Corp | Sustained release bolus for animal husbandry |
| YU36434B (en) * | 1969-05-14 | 1984-02-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Process for obtaining gelation capsules filled with the active substance resistant to gastric juice and dissolvable in the small intestine |
| US3823228A (en) * | 1971-09-29 | 1974-07-09 | Univ Illinois | Tge virus vaccine |
| US3927195A (en) * | 1974-01-31 | 1975-12-16 | Lilly Industries Ltd | Production of capsules |
| JPS5512411B2 (ja) * | 1974-03-12 | 1980-04-02 | ||
| US4126672A (en) * | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
| US4138013A (en) * | 1976-08-27 | 1979-02-06 | Parke, Davis & Company | Enteric capsules |
| GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
| US4365060A (en) * | 1979-04-28 | 1982-12-21 | Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. | Enterosoluble capsules |
| JPS6024767B2 (ja) * | 1979-08-24 | 1985-06-14 | 塩野義製薬株式会社 | 腸溶性硬カプセル剤 |
-
1979
- 1979-08-24 JP JP54108447A patent/JPS6024767B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-07-15 CA CA000356189A patent/CA1150148A/en not_active Expired
- 1980-07-15 IT IT23445/80A patent/IT1132195B/it active
- 1980-07-16 US US06/169,395 patent/US4339463A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-18 AU AU60612/80A patent/AU533394B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-04-28 US US06/372,791 patent/US4397835A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| AU6061280A (en) | 1981-02-26 |
| IT8023445A0 (it) | 1980-07-15 |
| AU533394B2 (en) | 1983-11-24 |
| US4397835A (en) | 1983-08-09 |
| IT1132195B (it) | 1986-06-25 |
| CA1150148A (en) | 1983-07-19 |
| US4339463A (en) | 1982-07-13 |
| JPS5632413A (en) | 1981-04-01 |
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