BRPI0616086A2 - polìmeros quaternários - Google Patents
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Abstract
POLìMEROS QUATERNáRIOS. A presente invenção refere-se a polímeros quaternizados, especialmente do tipo quitina/quitosana, e a polímeros de carboidrato carregando grupos de amónio quaternizado, especialmente grupos piperazínio. Tais polímeros são caracterizados, i.a., por características de solubilidade aperfeiçoadas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "POLÍMEROSQUATERNÁRIOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos polímeros quaternários emétodos para adição de porções de amônio quaternário a oligômeros oupolímeros, tal como qualquer polímero natural, semi-sintético ou sintético, depreferência à quitosana e quitina, através de espaçadores covalentementeligados diferentes. Os ditos derivados de polímero de amônio quaternáriotêm solubilidade aquosa, utilidade e atividade aumentadas em muitasaplicações industriais, por exemplo, em aplicações farmacêuticas, emcosméticos, ciência do alimento, purificação de água, indústria de polpa epapel e na indústria têxtil. Uma ou mais porções quaternárias podem serinseridas em uma unidade de monômero do polímero. A presente invençãotambém tem como objetivo ácidos piperazínio mono- e diquaternários úteisna preparação dos ditos polímeros, bem como métodos de sua preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A quitosana (poli-1,4-p-D-glicosamina) é um polissacarídeo não-tóxico (Journal of Biomedical Material Research 59, 2002, 585) ebiodegradável (Biomaterials 20, 1999, 175) que é derivado de quitina atravésde desacetilação em condições básicas. O termo quitosana é usado paradescrever uma ampla variedade de heteropolímeros de glicosamina e N-acetilglicosamina com graus variáveis de desacetilação e pesosmoleculares. A quitosana tem muitas aplicações potenciais em várioscampos, por exemplo, em Farmácia e Medicina (Drug Development andIndustrial Pharmacy 24, 1998, 979; Pharmaceutical Research 15, 1998,1326; S.T.P. Pharma Science 10, 2000, 5) ciência de alimento (InternationalDairy Journal 14, 2004, 273; Agro Food Industry Hi-Tech 14, 2003, 39),purificação de água (Water Research 34, 2000, 1503), indústria de polpa epapel (Journal of Applied Polymer Science 91, 2004, 2642) e na indústriatêxtil {Journal of Macromolecular Science Polymer Reviews C43, 2003, 223).
O principal obstáculo para o uso de quitosana em aplicaçõesdiferentes são as propriedades de solubilidade pobre, especialmentesolubilidade aquosa pobre. A solubilidade pobre da quitina e da quitosana édevido à ligação hidrogênio intra- e intermolecular forte levando a estruturasaltamente cristalizadas. A quitosana dissolve apenas em soluções aquosasácidas devido à protonação dos grupos amino no polímero. A quitosana se torna solúvel em água quando o grau de desacetilação é aproximadamente50% devido à conformação desfavorável para formar ligações hidrogêniointermoleculares (Biomacromolecules 1, 2000, 609). Vários derivados dequitina e quitosana foram desenvolvidos e sintetizados, principalmente paramelhorar as propriedades de solubilidade da quitosana (Progress in PolymerScience 26, 2001, 1921; Progress in Polymer Science 29, 2004, 887).Derivados de quitosana solúveis em água aniônicos são derivados de ácidocarboxila (International Journal of Biological Macromolecules 14, 1992, 122;European Polymer Journal 39, 2003, 1629), fosfatos (CarbohydratePolymers 44, 2002, 1) e sulfatos (Carbohydrate Research 302, 19997, 7).Outros derivados de quitosana solúveis em água são derivados depoli(etileno glicol) (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 49).
Derivados de quitosana solúveis em água importantes sãoderivados com uma porção de amônio quaternário. Esses derivados têmduas grandes vantagens sobre a quitosana de origem: (1) eles são solúveisem água em uma faixa de pH ampla incluindo condições neutras e básicas e(2) eles têm uma carga positiva permanente na estrutura principal depolímero. A natureza policatiônica é geralmente considerada ser responsávelpelas propriedades únicas e atividade da quitosana. Derivados de quitosanaquaternários podem ser preparados ou através de quaternização do grupoamino já presente no polímero ou através da adição de uma porção ouporções de amônio quaternário. Síntese de (A/,A/,/V)-trimetilquitosana temsido amplamente estudada e relatada (Carbohydrate Polymers 5, 1985, 297;International Journal of Biological Macromolecules 8, 1986, 105;Carbohydrate Polymers 24, 1994, 209; Carbohydrate Polymers 36, 1998,157; Drug Development and Industrial Pharmacy 27, 2001, 373). Aspropriedades farmacêuticas de (Λ/,Λ/,Λ/Hrimetilquitosana têm sidoamplamente estudadas (por exemplo, European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics 58, 2004, 225; Biomaterials 23, 2002, 153;Carbohydrate Research 333, 2001, 1). No entanto, estruturas derivadas dequitosana uniformes bem definidas não podem ser obtidas através demetilação direta se os grupos hidroxila não forem protegidos. Gruposhidroxila no polímero, isto é, a hidroxila primária na posição 6 e a hidroxilasecundária na posição 3, são também metilados. Altos graus dequaternização não podem ser obtidos sem a O-metilação total dopolissacarídeo (Carbohydrate Poiymers 36, 1998, 157).
O grupo amino em quitosana foi também quatemizado primeiroredutivamente alquilando-o com aldeídos para formar iminas, seguido porredução para se obter derivados de N-alquila. Esses derivados de alquilaforam quaternizados mais com iodetos de alquila {Poiymer Buiietin 38, 1997,387; Carbohydrate Research 333, 2001, 1; European Polymer Journal 40,2004, 1355). Uragami e outros ligaram com cruzamento (N1N1N)-trimetilquitosana com vários agentes de liberação com cruzamento, porexemplo, com tetraetoxissilano (Biomacromolecules 5, 2004, 1567) e comdietileno glicoldiglicidiléter (Macromolecular Chemistry and Physies 203,2002, 1162). Murata e outros quaternizaram alguns dos grupos amino emderivado de galactose de quitosana (Carbohydrate Polymers 29, 1996, 69;Carbohydrate Polymers 32, 1997, 105). Ucheqbu e outros prepararam umapalmitoil quitosana de amônio quaternário para se obter um polissabão paraaplicação de fármaco (International Journal of Pharmaeeuties 224, 185-199).No entanto, todos esses compartilham o problema com (N1N1N)-trimetilquitosana, isto é, estruturas uniformes não podem ser obtidas devidoà metilação dos grupos hidroxila do polímero durante o procedimentosintético.
A porção de amônio quaternário pode ser inserida emestruturas de polímero através de vários espaçadores. Cloreto de N-[(2-hidróxi-3-trimetilamônio)propil]quitosana pode ser obtido através de reaçãode quitosana com cloreto de glicidiltrimetilamônio (Biomaterials 24, 2003,5015; Carbohydrate Research 339, 2004, 313; Coloration Technology 120,2004; 108; Colloids and Surfaces A: Physicochemical Engineering Aspeets242, 2004, 1; Polymer Journal 32, 2000; 334; International Journal ofBiological Macromolecules 34, 2004, 121-126). Esta N-[(2-hidróxi-3-trimetilamônio)propil]quitosana tem sido estudada para aplicações diferentestal como em cosméticos (por exemplo, US4772690; US4822598.US4976952). Este derivado com comprimentos varáveis de cadeias alquilaligado a nitrogênio quaternário foi também descrito como um agenteantimicrobiano (US6306835) e como um agente de diminuição do colesterol(W09206136).
Outro exemplo de derivados de quitosana quaternários é N-betaína quitosana (Macromolecules 37, 2004, 2784; S.T.P Pharma Sciences8, 1998, 291). Lee e outros prepararam diaminoalquilquitosanasquaternizadas para se obter derivados de quitosana tendo duas porçõesquaternárias (Bioscience Bioteehnology and Bioehemistry 63, 1999, 833;Bioorganie & Medicinal Chemistry Letters 12, 2002, 2949). Chun-Ho eoutrosprepararam e estudaram a atividade antibacteriana de (trietilaminoetil)quitina(Polymers for Advanced Technologies 8, 1997, 319). Suzuki e outrosprepararam quitosana N-p-(N-metilpiridinio)metilada e quitosana N-4-[(3-trimetilamônio)propóxi]benzilada e estudaram a resistência elétrica dessesmateriais (Polymer Journal 32, 2000, 334).
Outros polissacarídeos foram também modificados através dainserção de uma porção de amônio quaternário, por exemplo, celulose(Macromolecular Materials and Engineering 286, 2001, 267) e amido(International Journal of Biological Macromolecules 31, 2003, 123). Existemvários produtores comerciais desses derivados quaternários solúveis emágua de amido e celulose. Tsai e outros relataram alquilação de amido comcloridrato de cloreto de 4,4-dietil-1-(cloroetil)piperazínio monoquaternário ecom dicloreto de 1 -glicidil-1,4,4-trimetilpiperazínio diquaternário(US5349089). No entanto, quaisquer propriedades físico-químicas, porexemplo, solubilidade aquosa desses derivados de amido alquilados, foramrelatadas.
A requente tinha antes preparado derivados de N-metilpiperazina não-quaternários de quitosana, mas esses eram apenasrelativamente mais solúveis em água do que a quitosana de origem(,Biomacromolecules 6, 2005, 858). Através da preparação dos derivados depiperazina quaternários pode-se obter derivados que são altamente solúveisem água em uma faixa de pH ampla. No entanto, derivados de piperazinaquaternários não podem ser preparados diretamente a partir dessesderivados de quitosana não-quaternários. Para se obter um átomo denitrogênio quaternário uma pessoa precisa de condições de reação adversasgeralmente com um grande excesso do agente de alquilação. É impossívelobter derivados de quitosana bem definidos através da alquilação dosderivados de quitosana não-quaternários, uma vez que esta abordagemresultaria em um heteropolímero com ambas porções piperazinadiquaternária e monoquaternária em monômeros. Também os gruposhidroxila em quitosana seriam alquilados. A alquilação de grupos hidroxila dequitosana mostrou diminuir a solubilidade aquosa da quitosana, por exemplo, Sieval e outros relataram que os derivados de quitosanaquaternários com altos graus de O-metilação eram insolúveis em água,mesmo com alto grau de quaternização (Carbohydrate Polymers 36, 1998,157). Isto também prova que derivados de quitosana quaternários, mesmocom alto grau de quaternização, não são necessariamente solúveis emágua.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto a presente invençãorefere-se a um novo grupo de polímeros representado pela fórmula geral quesegue:
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em que
T é NH ou O,
X1, X2 e X3 são independentemente:Hou
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no caso de T ser NH (isto é, quitina e quitosana), Xi, X2 e X3 podem sertambém
em que R2 e R3 são independentemente H ou uma cadeia alquila linear ouramificada, substituída ou não-substituída, com 1 a 6 átomos de carbono e mé um inteiro de 1 a 12,
Y é uma porção de amônio quaternário selecionada de porções depiperazina tendo a fórmula
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e, em adição, Xi pode ser também:
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ou selecionada dos grupos
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R4 e R5 são independentemente uma cadeia alquila linear ouramificada, substituída ou não-substituída, com 1 a 6 átomos de carbono,Z" é um contra-íon negativamente carregado, de preferência selecionado dogrupo consistindo em Cl", Br", Γ, OH", R1COO", RiSO4", em que R1 é H ou umgrupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou uma porção aromática,
com o que o grau de substituição (ds) do substituinte quaternário para o totaldos grupos Xi, X2 e X3 é pelo menos 0,01,
η é o grau de polimerização e pode ser um inteiro de a partir de 2-100000,contanto que quando T for O, Y pode ter apenas o significado de um grupoda fórmula (A), (B), (C) ou (E) conforme definido.
A invenção refere-se também a métodos de preparação denovos polímeros quaternários, bem como ácidos piperazínio mono- ediquaternários da fórmula
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em que R2, R3, R4, R5, m e Z- são conforme acima definido, bem como seussais de base, bem como a métodos para preparações dos mesmos.
De acordo com um aspecto adicional, a invenção refere-se anovos derivados de qualquer polímero de carboidrato, ou qualquer outropolímero natural, semi-sintético ou sintético tendo um grupo hidroxila ouamino substituído com um grupo quaternário conforme acima definido paraX1, X2 ou X3, em que Y é um grupo piperazínio mono- ou diquaternizado dafórmula (A), (B), (C) ou (E) conforme acima definido.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOAs unidades de monômero dos polímeros quaternários podemser independentemente substituídas pelos grupos Xi, X2 e X3. Deste modopode haver monômeros diferentes nos polímeros, isto é, um ou mais dosgrupos funcionais em algumas das unidades de monômero são substituídoscom grupos quaternários
(isto é, Xi, X2 e/ou X3 =
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e alguns são não-substituídos (isto é, X1, X2 e X3 = H). No caso de T ser NH(isto é, quitina e quitosana), X1, X2 e X3 podem ser também
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e, ainda, Xi pode ser também:
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Esses monômeros diferente podem ser distribuídosuniformemente dentro da estrutura do polímero ou eles podem tambémformar estruturas em bloco. O grau de substituição do substituintequaternário
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na estrutura do polímero pode ser de a partir de O a 1 independentementepara cada um dos grupos Xi, X2 e X3, no entanto, o grau geral desubstituição para todos os grupos Xi, X2 e X3 juntos sendo pelo menos 0,01,a fim de prover um teor do substituinte quaternário necessário no polímero.
O grau máximo de substituição é 3, caso em que existem três substituintesquaternários por monômero em cada unidade de monômero do polímero.Um grau de substituição de, por exemplo, 0,01 para um substituinte significaque existe uma média de 1 dos ditos substituintes por 100 unidades demonômero no polímero, e o grau de substituição de 1 significa que há emmédia um substituinte em cada unidade de monômero no polímero.
Tipicamente, o grau de substituição para o grupo quaternáriovai se encontrar na faixa de 0,05 a 1. No entanto, o grau ótimo desubstituição depende das aplicações em que esses derivados de polímeroquaternário são usados.
Na fórmula acima, um grupo alquila no significado de Ri a R5contém 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono ede preferência em uma cadeia reta. Um grupo alquila vantajoso é o grupometila. Na fórmula acima, R2 e R3 são de preferência hidrogênio. O ditogrupo alquila pode ser não-substituído ou substituído, com o que ossubstituintes podem ser alcóxi inferior (1-3 átomos de carbono), hidróxi ouhalogênio.
Dentro do contexto da invenção, um grupo aromático évantajosamente um grupo fenila, um grupo benzila ou um grupo naftila, quepode ser não-substituído ou substituído com um a três substituintesselecionados de alquila inferior ou alcóxi inferior (1-3 átomos de carbono) ouhalogênio.
Na fórmula acima, η é o grau de polimerização, e pode ser uminteiro dando um polímero com 2-100000 unidades estruturais, isto é, opolímero pode variar de um dímero com dois monômeros a um polímerocom um peso molecular de pelo menos 10000000.
Um grupo preferido de polímeros são aqueles em que T é NH1Xi, X2 e X3 conforme acima definido, em que Y é um dos grupos tendo afórmula (A), (B) ou (C) e em que o grau de substituição do grupo quaternárioé de a partir de 0,01 a 1, de preferência 0,05 a 1.
Um grupo preferido de derivados de polímero é formado poraqueles tendo a fórmula (I) acima em que T é NH, X2 e X3 são hidrogênio eXi é hidrogênio, acetila ou um grupo contendo uma porção de amônioquaternário, especialmente um dos grupos tendo as fórmulas (A) a (E), e emparticular a fórmula (A), (B) ou (C). Em tal caso o grau de substituição dogrupo quaternário vai variar de a partir de 0,01 a 1, sendo de preferência0,05 a 1.
De acordo com uma modalidade preferida, quando a estruturaprincipal do polímero é amido, celulose, pululano ou dextrano, a fórmulageral do derivado de polímero é:
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em que X1, X2 e X3 têm as fórmulas apresentadas acima, em que Y tem osignificado de um grupo quaternário da fórmula (A), (B), (C) ou (E), e R2, R3.R4, R5, Z", m e η são conforme acima definido e o grau de substituição dogrupo quaternário no polímero é de a partir de 0,01 a 1.
Como no caso de quitina e quitosana, pode haver unidades demonômero diferentes nos ditos polímeros de fórmula (II), isto é, em qualquerunidade de monômero um ou mais dos grupos funcionais (podem sersubstituídos (isto é, X1, X2 e/ou X3 =
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ou os grupos funcionais podem ser não-substituídos (isto é, X1, X2 e X3 = H).As unidades de monômero diferentes podem ser distribuídas uniformementeou elas podem também formar estruturas em bloco dentro da estrutura dopolímero. O grau de substituição dos grupos quaternários é conforme acimadescrito para as estruturas de quitina e quitosana.
A presente invenção refere-se também a ácidos piperazíniomono- e diquaternários das fórmulas Vllla e Vlllb dadas abaixo, bem como amétodos para sua preparação. Esse tipo de porções foi construído em, porexemplo, moléculas de pró-fármaco para aumentar a solubilidade aquosa docomposto de origem (Pharmaceutical Research 13, 1996, 469). Osderivados de piperazínio quaternários descritos foram sintetizados primeiroligando a porção piperazínio secundária ou terciária a um composto alvoseguido por quaternização com haletos de alquila. Infelizmente, estaestratégia leva freqüentemente a misturas de produtos, especialmentequando a molécula de origem tem vários grupos funcionais, levando ànecessidade de separação trabalhosa de sais de piperazínio mono- ediquaternários e subprodutos.
Os novos ácidos de piperazínio mono- e diquaternários têm asfórmulas
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em que R2, R3, R4, R5, m e Z" são conforme acima definido e seus sais.
Formas de sal de base apropriadas compreendem, porexemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e alcalino-terroso, porexemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similar, sais combases orgânicas, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, trietanolamina, N-metil-N,N-dietanolamina, etilenodiamina e sais com amino ácidos tal como,por exemplo, arginina, Iisina e similar.
Os ditos ácidos piperazínio são preparados reagindo umcomposto tendo a fórmula
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em que R2, R3, R4 e m têm o significado dado acima e E é hidrogênio ouqualquer grupo de proteção geralmente usado para a porção carboxila(Green T.W., Wuts PGM: Protection for the carboxyl group. ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3- edição. Páginas 369-453. John Wiley &Sons, 1999), de preferência etila, que pode ser removida, por exemplo,através de hidrólise para formar o ácido correspondente, com um compostode quaternização correspondendo ao grupo R5, tal como um haleto dealquila adequado, fluorsulfonato de alquila, sulfato de dialquila, tosilato dealquila ou mesilato de alquila, para formar uma mistura dos compostos tendoas fórmulas
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em que R2, R3, R4, Rs, m e E têm os significados dados acima, em seguidaseparando os compostos e, se necessário, convertendo os compostos entãoseparados em seus ácidos correspondentes, e opcionalmente convertendo oácido obtido em sais conforme acima definido. A separação dos doiscompostos pode ser de preferência realizada através de precipitação de umdos compostos, de preferência do ácido piperazínico diquaternário (isto é,VIIIa'), através de uma escolha adequada de solvente, com o que o outrocomposto vai permanecer em solução.
Solventes adequados para uso são, por exemplo, acetonitrila,piridina, t-butanol, 1-butanol, metil etilcetona, 2-propanol, 1-propanol,acetona, etanol, metanol, nitrobenzeno, dimetilformamida, etileno glicol,DMSO e água. A pessoa versada na técnica pode, por exemplo, com basenas constantes dielétricas dos solventes facilmente selecionar os solventesem que, por exemplo, o composto diquaternizado vai precipitar, e ocomposto mono-quaternaizado vai permanecer em solução, de em que elepode ser recuperado, por exemplo, através de evaporação.
A seguir, quando o termo quitosana é usado, quer dizer ambosquitina e quitosana.
Os derivados de quitina e quitosana de acordo com a invençãocontendo um grupo amônio quaternário em X1l X2 e/ou X2 podem geralmenteser preparados reagindo um derivado de quitina ou quitosana tendo umgrupo amino ou hidroxila livre, com o que os grupos reativos restantes sãoopcionalmente protegidos, com um composto tendo a fórmula V'<formula>formula see original document page 14</formula>
em que A é um grupo de ativação, Y1 é um grupo de saída adequado ou éum grupo amônio quaternário Y, R2, R3, m e Y são conforme acima definidoou com um composto tendo a fórmula
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em que L é um grupo de saída e Y1 é ou um grupo amônio quaternário Y ouum grupo de saída e R2, R3, m e Y são conforme acima definido, com o queL é um grupo de saída tão bom quanto; ou um melhor do que ou maisreativo, conforme comparado com um grupo de saída Y',e quando um composto intermediário contendo um grupo de saída Y' éobtido, o intermediário é reagido mais com uma amina terciária ou aromáticacorrespondendo ao grupo amônio quaternário Y, para dar o polímeroquaternário desejado, e remoção de quaisquer grupos de proteção.
Na fórmula III, L pode ser, por exemplo, triflato, tosilato,mesilato, brometo ou iodeto, e Y1 como um grupo de saída pode ser, porexemplo, cloreto.
De acordo com a invenção, um composto obtido em que Χι, X2e/ou X3 tem o significado de hidrogênio, pode ser convertido em umcomposto em que o dito X1, X2 e/ou X3 é/são diferente(s) de hidrogênio,através de reação do mesmo com um composto da fórmula Ill ou V', em queos símbolos têm o significado conforme definido, e reação de umintermediário então obtido contendo um grupo de saída Y1 com uma aminaterciária ou aromática correspondendo ao grupo amônio quaternário Y eremoção de qualquer grupo de proteção opcionalmente usado na reação.
De acordo com a invenção, para a preparação de um compostocontendo um grupo X2 e/ou X3 que é diferente de hidrogênio e em que Xi édiferente de um grupo contendo um grupo de quaternização, um derivado dequitina ou quitosana, em que o grupo amino é protegido e um ou ambos dosgrupos hidroxila são não-protegidos, é reagido com um composto da fórmulaIll ou V1, em que os símbolos têm o significado conforme definido, e reaçãode qualquer intermediário obtido em que Y' é um grupo de saída, com umaamina terciária ou aromática correspondendo ao grupo amônio quaternário Ye remoção de quaisquer grupos de proteção.
Um derivado de quitina ou quitosana de acordo com ainvenção, em que Xi é um grupo conforme acima definido contendo umgrupo amônio quaternário, pode ser preparado, por exemplo, reagindo umpolímero de quitina ou quitosana em que os grupos hidroxila nas posições 3e/ou 6 são opcionalmente protegidos, e tendo um grupo amino livre em umaou mais das unidades de monômero do polímero de quitosana, com umcomposto da fórmula Ill ou V' conforme acima definido, e então em umasegunda etapa, se necessário, com uma amina terciária ou aromáticacorrespondendo ao grupo amino quaternário Y e remoção de quaisquergrupos de proteção.
De acordo com uma modalidade, polímeros em que Xi é umgrupo conforme acima definido contendo um grupo amônio quaternário e X2e X3 são hidrogênio podem ser preparados reagindo um polímero de quitinaou quitosana em que os grupos hidroxila nas posições 3 e/ou 6 sãoopcionalmente protegidos, e o grupo amino em uma ou mais das unidadesde monômero do polímero carrega um grupo alquila ou alquilóxicorrespondendo ao grupo Xi, em que o grupo Y é substituído por um grupode saída adequado, com uma amina terciária ou aromática correspondendoao grupo amônio quaternário Y e remoção de quaisquer grupos de proteção.
De acordo com uma segunda modalidade, para a preparaçãode polímeros tendo um grupo amino substituído com um grupo Xi contendoum grupo amônio quaternário, um polímero de quitina ou quitosana tendoum grupo amino livre e em que os grupos hidroxila nas posições 3 e/ou 6são opcionalmente protegidos é reagido com um composto tendo a fórmulaIlll ou V' conforme acima definido, e quando Y1 na fórmula Ill ou V1 for umgrupo de saída, reagindo o composto intermediário então obtido com umaamina terciária ou aromática correspondendo ao grupo Y, e remoção dequaisquer grupos de proteção.
Exemplos de tais métodos são ilustrados através do método Aou do método B, que são mostrados nos Esquemas I e II, respectivamente.
O Esquema I ilustra a reação para uma unidade de monômero no polímerode partida Ia em que o grupo amino foi substituído com um grupo alquila oualquilóxi carregando um grupo de saída Y'.
Método A
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Esquema I.
Então os polímeros de amônio quaternário da fórmula Vllpodem ser preparados através de uma reação de substituição do polímero Iacom uma amina terciária ou aromática correspondendo ao grupo Y. Nafórmula, P é independentemente H ou um grupo de proteção. O grupo deproteção pode ser, por exemplo, um grupo trifenilmetila (Tr), um grupobenzila, p-nitrobenzila, p-metoxibenzila, t-butila, alila ou acetila. Um grupo deproteção particularmente preferido para uso na presente invenção é o grupotrifenilmetila (Tr); Y' é um grupo de saída adequado, por exemplo, cloro,tosilato, iodo, etc. de preferência bromo ou cloro. R2 e R3 são conformeacima definido, e q é O ou 1, indicando a ausência (q = 0) ou presença (q =1) de um grupo ceto no substituinte amino.
Em uma primeira etapa (a) o intermediário protegido ou não-protegido Ia é reagido com qualquer amina terciária ou aromáticacorrespondendo ao grupo amino quaternário contendo porção Y, depreferência com 1,4-dimetilpiperazina, piridina ou 1-metilimidazol, para dar opolímero quaternário VI.Em uma segunda etapa (b) os grupos de proteção possíveissão removidos através de reações tal como redução com hidrogenólise (porexemplo, na presença de um catalisador de negro de paládio), tratamentocom um ácido hidro haleto tal como ácido clorídrico, bromídrico, fluorídricoou iodídrico, ou tratamento com ácido trifluroracético. De preferência ácidoclorídrico a 1M é usado.
Método B
Esquema II.
O esquema Il mostra a reação de uma unidade de monômerono polímero 1b contendo um grupo amino livre. Os polímeros de amônioquaternário de fórmula Vll', em que X2 e X3 são hidrogênio ou um grupoquaternário, e os outros símbolos têm os significados conforme definido,podem ser preparados através de condensação do grupo amino dointermediário 1b com um composto tendo a fórmula V' ou Ill conforme acimadefinido, em que Y1 é um grupo amino quaternário Y, de preferência com umácido piperazínico mono- ou diquaternário da fórmula que segue,
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em que R2, R3, R4, R5, m e Z" são conforme acima definidos.
Na fórmula lb, P é independentemente H ou um grupo deproteção conforme acima definido. Na etapa c, o composto Vl' é formado emque P' tem o significado de um grupo de proteção, hidrogênio ou X2 ou X3. Areação com o composto V1 é favoravelmente realizada na presença de umagente de ativação, tal como Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida ou 1-hidroxibenzotriazol. A reação é realizada em um solvente inerte tal como emhidrocarbonos, alcoóis, éteres, glicóis alifáticos ou aromáticos, depreferência halogenados, amidas tal como formamida, dimetil formamida ouacetamida, N-metilpirrolidona ou tris(dimetilamida) de ácido fosfórico,acetonitrila, sulfóxido de dimetila e tetrametileno sulfona. Água pode sertambém usada como um solvente.
Em uma segunda etapa (d) os grupos de proteção possíveissão removidos conforme acima definido.
Quando os grupos de proteção (P) não são usados, é possívelque um ou mais dos grupos funcionais X2 e X3 em quitina e quitosana sejamtambém substituídos com um grupo quaternário, isto é, o grau desubstituição para os grupos X2 e X3 é independentemente 0-1, conformediscutido antes.
Grupos de proteção são necessários, quando os substituintesquaternários tiverem que ser ligados regiosseletivamente a hidroxilasprimárias ou secundárias, isto é, X2 e X3, respectivamente. O grupo aminode quitosana pode ser protegido, por exemplo, com uma porção ftalimido, ahidroxila primária com uma porção trifenilmetila e a hidroxila secundária comuma porção acetila (Macromolecules 24, 1991, 4745). Todos esses gruposde proteção podem ser convenientemente clivados e eles permitem amodificação regiosseletiva de quitosana (Macromolecules 24,1991, 4745).
Polímeros de amido, celulose e outros carboidratos contendogrupos hidroxila podem ser convertidos nos derivados de polímeroquaternário da fórmula geral (II) através de esterificação.
Os ésteres podem ser preparados através de reação de umpolímero de carboidrato com um derivado carboxila reativo da fórmula (V1)
<formula>formula see original document page 18</formula>em que A é qualquer grupo de ativação de Y1 é um grupo de saídaadequado, por exemplo, cloro, tosilato, iodo, etc, de preferência bromo oucloro ou é um grupo amônio quaternário Y, R2, R3, m e Y são conformeacima definido e quando um composto é obtido como um intermediáriocontendo um grupo de saída Y1, o intermediário é reagido mais com umaamina terciária ou aromática correspondendo ao grupo Y, para dar opolímero quaternário desejado.
Os derivados de carboxila reativos da fórmula (V) incluemcloretos
ácidos (A=CI), anidridos ácidos (A =
<formula>formula see original document page 19</formula>
, ésteres
ativados, amidas ativadas. Anidridos ácidos incluem anidridos simétricos eanidridos ácidos mistos. Ésteres ativos incluem p-nitrofenil éster, éster comN-hidroxissuccinimida, etc. Amidas ativadas incluem amida com imidazol. Oderivado de carboxila pode ser ativado usando carbodiimidas como agentesde ativação, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) ouΝ,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC). Neste método, o polímero de carboidratoe o derivado de carboxila são misturados em um solvente aquoso ou não-aquoso com o reagente carbodiimida. O derivado de carboxila é convertidona uréia correspondente, que reage com os grupos hidroxila básicos dopolímero de carboidrato para formar ligações éster, respectivamente.
Os cloretos ácidos podem ser preparados com cloreto detionila, cloreto de oxalila, tricloreto fosforoso ou pentacloreto fosforoso napresença de um excesso de aceptor ácido tal como trietilamina em umsolvente não-polar tal como hexano, diclorometano, tolueno ou benzeno. Ocloreto ácido pode ser isolado ou ele pode ser gerado in situ.
Alternativamente, o grupo carboxila pode ser ativado comcloroformato de etila na presença de trietilamina para produzir um anidridomisto, e o último é então reagido com o polímero de carboidrato para formarligações amida ou éster.Quando um polímero de carboidrato é reagido com o derivadode carboxila reativo mostrado na fórmula (V1)1 o intermediário contendo ogrupo de saída Y1 é reagido mais com uma amina terciária ou aromáticacorrespondendo ao grupo Y, de preferência com 1,4-dimetilpiperazina,piridina ou 1-metilimidazol, para dar o polímero quaternário II.
Para uma revisão de modificação de celulose e amidos,referência é feita a Prog. Polym. Sei. 26, 2001, 1689, e Robyt, J:Polyssacharides II. Chemical modifications and their applications. Essentialof Carbohydrate Chemistry. Páginas 228-244. Springer-Verlag, Nova Iorque, 1998.
Os exemplos que seguem ilustram a invenção sem limitá-la.
EXEMPLOS
Caracterização. Espectros de 1H e 13C foram registrados em um BrukerAVANCE DRX 500, operando a 500,13 MHz e 125,76 MHz,respectivamente. Os compostos foram dissolvidos em D2O e 3-(trimetilsilil)propionato-d4 foi usado como um padrão interno. As mediçõesforam realizadas a 300 K ou 343 K. Espectros 1H e 13C desacoplado de 1Hforam registrados de um modo de rotina. Para espectros 1H, o tempo dereciclagem foi 4,6 s e 128 transientes foram coletados. Para espectros de(1HJ-13C, o tempo de reciclagem foi 5,2 s e 8192 transientes foramacumulados. Experimentos de correlação quântica simples heteronuclear(ge-HSQC) aumentada em gradiente 13C-1H foram realizados no modosensível de fase, usando a seleção de gradiente Echo/Antiecho-TPPI.Espectros de FT-IV foram registrados em um espectrômetro Nicolet 51OP depelotas de KBr.
Procedimentos sintéticos:
Um método anteriormente relatado (Macromolecules 37, 2004,2784) foi usado para converter quitosana em 6-O-trifenilmetilquitosana,através de /V-ftaloilquitosana e /V-ftaloil-6-O-trifenilmetilquitosana, 6-0-trifenilmetilquitosana (composto 4 nos exemplos) ou /V-cloroacil-6-Ο-trifenilmetilquitosanas (1 e 17 nos exemplos) foram usados como materiaisde partida para as reações de quaternização. /V-cloroacil-6-Ο-trifenilmetilquitosanas foram preparadas conforme descrito emBiomacromolecules 6, 2005, 858.
Nos exemplos abaixo, das fórmulas de polímero, apenas umaunidade de monômero de reação é mostrada.
Exemplo 1. Cloreto de N-[1-carboximetil-2-(1,4-dimetNpiperazínio)]quitosana
<formula>formula see original document page 21</formula>
2.a) ds 0,4: 1 g de A/-cloroacetil-6-Otrifenilmetilquitosana (1) (grau de N-cloroacetilação 0,4), 4,74 ml (35 mmoles) 1,4-dimetilpiperazina e 232 mg(1,4 mmol) de Kl foram agitados em 50 ml de A/-metilpirrolidona sob argônioa 60-C por 72 horas. A mistura de reação foi esfriada em água gelada e oproduto foi precipitado com éter de dietila e lavado com metanol e éter dedietila.
2.b) ds 0,46: 1,4 g de /V-cloroacetil-6-O-trifenilmetilquitosana (1) (grau de N-cloroacetilação 0,46), 12,51 ml (92,5 mmoles) 1,4-dimetilpiperazina e 0,614 g(3,7 mmoles) de Kl foram agitados em 70 ml de A/-metilpirrolidona sobargônio a 60°C por 72 horas. A mistura de reação foi esfriada em águagelada e o produto foi precipitado com dietiléter e lavado com metanol edietiléter.
2.c) ds 0,85: 2 g de A/-cloroacil-6-0-trifenilmetilquitosana (1) (grau de N-cloroacetilação 0,85), 24,3 ml (180 mmoles) de 1,4-dimetilpiperazínio e 1,195g (7,2 mmoles) de Kl foram agitados em 100 ml de A/-metilpirrolidona sobargônio a 60°C por 72 horas. A mistura de reação foi esfriada em águagelada e o produto foi precipitado com dietiléter e lavado com metanol edietiléter.O grupo de proteção de 6-O-trifenilmetila foi removido duranteuma reação de 3 horas através de agitação dos compostos 2a-c com HCI a1M em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até secar eo produto foi lavado com metanol e dietiléter. Os produtos foram dializadoscontra água em temperatura ambiente por 24 horas e então secos comcongelamento (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook1 NY).3.a) 730 mg de 2a deu 360 mg de 3a (94%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN foi 0,40.
3.b) 960 mg de 2b deu 387 mg de 3b (76%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN foi 0,46.
3.c) 1,35 g de 2c deu 720 mg de 3c (96%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN foi 0,85.
IV (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1682 (amida I), 1565 (amidaII), 1470 (C-N), 1150-950 cm"1 (C-O, piranose). 1H RMN a 343 K (D2O): δ 2,0(CH3, N-acetila), 2,4 (H-11), 2,8-3,0 (H-10), 3,0-3,1 (H-2, quando grupoamino não-substituído), 3,3-3,4 (H-12), 3,4-3,9 (H-9, H-6, H-5, H-4, H-3, H-2substituído), 4,2 (H-8), 4,6-4,8 ppm (H-1). 13C RMN a 343K (D20): 25,0(CH3, N-acetila), 46,5 (C-11), 50,3 (C-10), 51,4 (C-12), 58,4 (C-2,substituído), 59,1 (C-2, não-substituído), 63,1 (C-6, substituído) , 63,3 (C-6não-substituído), 63,8 (C-9), 63,9 (C-9), 65,3 (C-8), 74,7 (C-3), 77,7 (C-5),80,5 (C-4, não-substituído), 81,4 (C-4, substituído), 102,9 (C-1, substituído),104,0 (C-1, não-substituído), 167,0 (C-7), 177,1 ppm (C=O, N-acetila).
Exemplo 2. Cloreto de /V-[1-carboximetil-2-(4,4-dimetilpiperazínio)]quitosana
<formula>formula see original document page 22</formula>A preparação de iodeto de 4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazínioé descrita no Exemplo 9. Procedimento geral. 1 g de 6-0-trifenilmetilquitosana (4) (teor de grupo amino livre 2,074 mmoles) foidissolvido em 50 mL de N-metilpirrolidona. Iodeto de 4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazínio, 1-hidroxibenzotriazol e Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida foramdissolvidos em 20 mL de N-metilpirrolidona. As soluções foram combinadase agitadas em temperatura ambiente sob argônio por 96 horas. Os produtosforam precipitados com dietil éter e lavados com metanol e dietil éter.5.a) Quantidades de reagentes usadas: 214 mg (0,713 mmol) de iodeto de4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazínio (0,34 equivalente), 110 mg (0,814mmol, 0,39 equivalente) de 1-hidroxibenzotriazol e 171 mg (0,829 mmol,0,40 equivalente) de Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida. 674 mg (61%) de produto5a foram obtidos.
5.b) Quantidades de reagentes usadas: 410 mg (1,366 mmol, 0,66equivalente) de iodeto de 4-carboximetil-1,1 -dimetilpiperazínio, 219 mg(1,620 mmol, 0,78 equivalente) de 1-hidroxibenzotriazol e 337 mg (1,633mmol, 0,79 equivalente) de Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida. 897 mg (70%) deproduto 5b foram obtidos.
5.c) Quantidades de reagentes usadas: 828 mg (2,759 mmols, 1,33equivalente) de iodeto de 4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazínio, 447 mg(3,241 mmoles, 1,56 equivalente) de 1-hidroxibenzotriazol e 677 mg (3,281mmoles, 1,582 equivalente) de Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida. 1,714 g (100%)de produto 5c foi obtido.
O grupo de proteção 6-O-trifenilmetila foi removido durante umareação de 3 horas através de agitação dos compostos 5a-c com HCI a 1Mem temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até secar eproduto foi lavado com metanol e dietil éter. Produtos foram dializadoscontra água em temperatura ambiente por 24 horas e então secos comcongelamento (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook, NY).6.a) 650 mg de 5a deu 269 mg de 6a (82%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN foi 0,15.6.b) 880 mg de 5b deu 329 mg de 6b (71%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN foi 0,42.
6.c) 1,61 g de 5c deu 550 mg de 6c (61%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN foi 0,87.
IV (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1658 (amida, I), 1534 (amidaII), 1475 (C-N), 1150-950 cm"1 (C-O, piranose). 1H RMN a 343K (D2O): δ 2,0(CH3, N-acetila), 2,9-3,0 (H-9), 3,0-3,1 (H-2, quando grupo amino não-substituído), 3,1-3,2 (H-11, H12), 3,25-3,5 (H-8), 3,45-3,8 (H-10), 3,5-3,7 (H-5), 3,6-4,0 (H-6), 3,55-3,7 (H-4, substituído), 3,6-3,8 (H-3), 3,7-3,9 (H-2,substituído), 3,75-3,9 (H-4, não-substituído), 4,6-4,8 ppm (H-1). 13C RMN a343K (D2O): δ 25,0 (CH3, N-acetila), 49,0 (C-9), 54,4 (C-11, C12), 58,0 (C-2,substituído), 59,1 (C-2, não-substituído), 61,9 (C-8), 63,0 (C-6, substituído),63,3 (C-6, não-substituído), 64,3 (C-10), 74,3 (C-3, não-substituído), 74,7 (C-3, substituído), 77,4 (C-5, substituído), 77,7 (C-5, não-substituído), 80,9 (C-4não-substituído), 81,8 (C-4, substituído), 102,1 (C-1, não-substituído), 103,4(C-1, substituído), 175-2 (C-7), 177,2 ppm (C=O, N-acetila).Exemplo 3. Dicloreto de /V-[1-carboximetil-2-(1,4,4-trimetilpiperazí-1,4-dio)]quitosana
A preparação de diiodeto de 1 -carboximetil-1,4,4-trimetil-piperazí-1,4-dio é descrita no Exemplo 9. Procedimento geral 1.1 g de 6-0-trifenilmetilquitosana (4) (teor de grupo amino livre 2,074 mmoles) foidissolvido em 50 mL de N-metilpirrolidona. Diiodeto de 1-carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-do, 1-hidroxibenzotriazol e Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimidaforam dissolvidos em 20 mL de N-metilpirrolidona. As soluções foramcombinadas e agitadas em temperatura ambiente sob argônio por 96 horas.Os produtos foram precipitados com dietiléter e lavados com metanol edietiléter.
7.a) Quantidades de reagentes usadas: 473 mg (1,07 mmol) de diiodeto de1-carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-do (0,52 equivalente comparado como grupo amino livre em 6-O-trifenilmetilquitosana), 173 mg (1,28 mmol, 0,62equivalente) de 1-hidroxibenzotriazol e 264 mg (1,28 mmol, 0,61equivalente) de Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida. 1,08 g (87%) de produto 7aforam obtidos.
7.b) Quantidades de reagentes usados: 941 mg (2,13 mmoles, 1,03equivalente) de diiodeto de 1 -carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-do, 346mg (2,56 mmoles, 1,23 equivalente) de 1-hidroxibenzotriazol e 528 mg (2,56mmoles, 1,23 equivalente) de Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida. 1,29 g (93%) deproduto 7b foi obtido.
7.c) Quantidades de reagentes usadas: 1,883 mg (4,26 mmoles, 2,05equivalentes) de iodeto de 1-carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-do, 691mg (5,11 mmoles, 2,46 equivalentes) de 1-hidroxibenzotriazol e 1,054 g
(5,11 mmoles, 2,46 equivalentes) de Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida. 1,71 g(100%0 de produto 7c foi obtido.
O grupo de proteção 6-O-trifenilmetila foi removido durante umareação de 3 horas através de agitação dos compostos 7a-c com HCI a 1Mem temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até secar eproduto foi lavado com metanol e dietiléter. Os produtos foram dializadoscontra água em temperatura ambiente por 24 horas e então secos comcongelamento (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook, NY).
8.a) 1,08 g de 7a deu 460 mg de 8a (81%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN era 0,34.
8.b) 1,29 g de 7b deu 590 mg de 8b (84%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN era 0,54.
8.c) 1,71 g de 7c deu 640 mg de 8c (68%). O grau de substituiçãodeterminado através de 1H RMN era 0,65.
IV (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1682 (amida I), 1563 (amida II), 1481 (C-N), 1150-950 cm"1 (C-O, piranose). 1H RMN a 343K (D2O): δ 2,0(CH3l N-acetila), 3,0-3,1 (H-2, quando grupo amino não-substituído), 3,4-3,6(H-11, H-12), 3,5-3,6 (H-13), 3,55-3,8 (H-5), 3,-4,0 (H-6), 3,6-3,9 (H-4), 3,65-3,8 (H-3), 3,7-4,5 (H-9, H-10), 3,7-3,8 (H-2, substituído), 4,3-4,4 (H-8), 4,6-4,8 (PPM (H1). 13C RMN a 343K (D2O): δ 25,0 (CH3, N-acetila), 52,0 (C-13),53,7 (C-11), 56,9 (C-12), 57,9 e 58,1 (C-9), 58,4 (C-10), 58,9 (C-2,substituído), 59,0 (C-2, não-substituído), 63,4 (C-6), 65,6 (C-8), 63,3, 74,4(C-3), 77,7 (C-5), 80,9 (C-4), 102,2 (C-1, não-substituído), 102,8 (C-1,substituído), 166-5 (C-7), 177,1 ppm (C=O, N-acetila).
Exemplo 4. Cloreto de /V-(1-carboximetil-2-piridínio)quitosana
<formula>formula see original document page 26</formula>
300 mg de A/-cloroaceitl-6-0-trifenilmetilquitosana (1) (grau deN-cloroacetilação 0,85) foram agitados em 10 ml de piridina sob argônio a60°C por 72 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi lavado commetanol e dietiléter. O rendimento relativo de produto 9 foi 176 mg (51%).
O grupo de proteção 6-O-trifenilmetila foi removido durante umareação de 3 horas através da agitação de 170 mg de composto 9 com 20 mlde HCI a 1M em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporadaaté secar e o produto foi lavado com metanol e dietiléter. O grau desubstituição calculado a partir de espectros de 1H RMN foi 0,85. Orendimento do produto (10) foi 63 mg (65%). IV (KBr): ν 3600-3100 (O-H),3100-3000 (C-H, piridila), 2950-2700 (C-H), 1687 (amida I), 1559 (amida II),1490 (C=C, piridila), 1374 (C=C, piridila), 1150-950 (C-O, piranose), 783(arom., piridila), 725 (arom., piridila), 677 cm"1 (aromática, piridila). 1H RMN a300K (D20): δ 2,0 (CH3, N-acetila), 3,5-3,6 (H-5), 3,7-4,0 (H-6), 3,7-3,8 (H-4), 3,8-4,0 (H-3) 3,85-4,0 (H-2), 4,7-4,8 (H-1), 5,5-5,7 (H-8), 8,1-8,2 (H-10),8,65-8,75 (H-11), 8,75-8,9 ppm (H-9). 13C RMN a 300K (D2O): δ 25,0 (CH3,N-acetila), 58,8 (C-2), 63,0 (C-6), 64,6 (C-8), 74,7 (C-3), 77,6 (C-5), 81,1 (C-4), 103,3 (C-1), 131,0 (C-10), 148,6 (C-8), 149-8 (C-11) 169,4 ppm (C-7).
Exemplo 5. Cloreto de /V-[1-carboximetil-2(1-metilimidazol)]quitosana
<formula>formula see original document page 27</formula>
295 mg de /V-cloroacetil-6-Otrifenilmetilquitosana (1) (grau deN-doroacetilação 0,85) foram agitados em 10 ml de 1-metilimidazol sobargônio a 60°C por 72 horas. A mistura de reação foi evaporada até secar eo produto foi lavado com metanol e dietiléter. O rendimento relativo deproduto 11 foi 116 mg (34%).
O grupo de proteção 6-O-trifenilmetila foi removido durante umareação de 3 horas através de agitação de 105 mg de composto 11 com 15ml de HCI a 1M em temperatura ambiente. A mistura de reação foievaporada até secar e o produto foi lavado com metanol e dietiléter. O graude substituição calculado de espectros de 1H RMN foi 0,85. O rendimento doproduto (12) foi 45 mg (77%), IV (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3100-3000 (C-H,imidazol), 2950-2700 (C-H), 1685 (amida, I), 1560 (amida, II), 1375 (C=C,imidazol), 1150-950. 1H RMN a 300K (D2O): δ 2,1 (CH3, N-acetila), 3,5-3,6(H-5), 3,6-3,9 (H-6), 3,6-3,8 (H-4), 3,7-3,9 (H-3), 3,8-3,9 (H-2), 3,9-4,0 (H-12),4,6-4,8 (H-1), 5,1-5,3 (H-8), 7,50 (H-11), 7,52 (H-10), 8,75-8,85 ppm (H-9).13C RMN a 300K (D2O): δ 25,0 (CH3, N-acetila), 38,8 (C-12), 53,6 (C-8), 58,6(C-2), 63,0 (C-6), 74,7 (C-3), 77,6 (C-5), 81,3 (C-4), 103,4 (C-1), 126,3 (C-11), 126,5 (C-10), 104,3 (C-9) 170,5 ppm (C-7).Exemplo 6. Cloreto de A/-(1-carboxibutil-4-piridínio)quitosana<formula>formula see original document page 28</formula>
220 mg de N-clorobutiril-6-CMrifenilmetilquitosana (17) (grau deN-clorobutirilação 0,67) foram agitados em 8 ml de piridina sob argônio a60°C por 72 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi lavado commetanol e dietiléter. O rendimento relativo de 18 foi 140 mg (57%).
O grupo de proteção 6-O-trifenilmetila foi removido durante umareação de 3 horas através da agitação de 140 mg de composto 18 com 14ml de HCI a 1M em temperatura ambiente. A mistura de reação foievaporada até secar e o produto foi lavado com metanol e dietiléter. O graude substituição de 19 calculado de a partir de espectros de 1H RMN foi 0,67.O rendimento do produto (19) foi 44 mg (56 %). IV (KBr): 3600-3100 (O-H),3000-2700 (C-H), 1655 (amida, I), 1554 (amida II), 1489 (C=C), 1150-950cm"1 (C-O, piranose). 1H RMN a 343K (D2O): 2,0 (CH3, N-acetila), 2,3-2,4 (H-9), 2,4-2,5 (H-8), 3,1-3,k2 (H-2, quando grupo amino não-substituído), 3,4-3,9 (H-6, H-5, H-4, H-3, H-2 substituído), 4,5-4,6 (H-1, substituído), 4,6-4,7(H-10), 4,8-4,9 (H-1, não-substituído), 8,1-8,2 (H-12), 8,5-8,6 (H-13), 8,8-8,9ppm (H-11). 13C RMN a 343K (D2O): δ 25,1 (CH3, N-acetila), 29,1 (C-9), 34,8(C-8), 58,2 (C-2, substituído), 58,8 (C-2, não-substituído), 63,2 (C-6,substituído, 63,4 (C-6, não-substituído), 63,7 (C-10), 73,5 (C-3, não-substituído), 74,9 (C-3, substituído), 77,6 (C-5, substituído), 78,1 (C-5, não-substituído), 80,2 (C-4, não-substituído), 82,2 (C-4, substituído), 100,5 (C-1,não-substituído), 103,8 (C-1, substituído), 131,3 (C-12), 147,0 (C-13), 148,8(C-11), 177,3 (C-7).
Exemplo 7: Ácidos piperazínio quaternários<formula>formula see original document page 29</formula>
1-(2-Etóxi-2-oxoetil)-4-metilpiperazina (20) foi preparada a partirde 1 -metilpiperazina e bromoacetato de etila conforme descrito no Journal ofMedicinal Chemistry 43, 2000, 1489. Quando o composto 20 foi reagido comMel em acetonitrila seca, iodeto de 1 -(2-etóxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-do (21) precipitou como um composto puro e iodeto de 4-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,1-dimetilpiperazínio (22) permaneceu em solução. 6,96 g (37,37mmoles) de 1-(2-etóxi-2-oxoetil)-4-metilpiperazina (20) e 9,3 ml (149mmoles, 4 equivalentes) de Mel foram reagidos em 270 ml de ACN por 48horas. O precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila. O precipitado deu2,354 g (13%) de diiodeto de 1-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (21). O filtrado foi evaporado até secar e o rendimento de iodeto de 4-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,1 -dimetilpiperazínio (22) foi 9,998 (82%). Esta reação foirepetida com 7,8 g (41,9 mmoles) de 1-(2-etóxi-2-oxoetil)-4-metilpiperazina(20) e 26,1 mL (420 mL, 10 equivalentes) de Mel. A reação foi prosseguidaem 300 ml de ACN por 240 horas. O precipitado foi filtrado e lavado comacetonitrila. O precipitado deu 11,124 g (57%) de diiodeto de 1-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-do (21). O filtrado foi evaporado até secar eo rendimento de iodeto de 4-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,1-dimetilpiperazínio (22) foi5,82 g (42,2%).
Diiodeto de 1-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazí-1,4-dio (21): 1HRMN a 300K (D2O): δ 1,33 (2H, t, J=14 Hz), 3,44 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,59(3H, s), 3,9-4,3 (8H, m amplo), 4,37 (2H, q, J=14Hz), 4,67 (2H, d)13C RMN a 343K (D2O): δ 16,03, 51,89, 53,60, 57,01, 57,75 (2C), 58,27 (2C),58,49, 67,08, 167,03Lodeto de 4-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,1-dimetilpiperazínio (22): 1H RMN a
300K (D2O): δ 1,28 (2H, t, J=14Hz), 3,01 (4H, s), 3,21 (6H, s), 3,49 (4H, s),3,51 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=14Hz)
13C RMN a 343K (D2O): δ 16,18, 48,58 (2C), 54,50 (2C), 60,04 (2C), 64,25,64,98,174,44
Os grupos etiléster foram clivados através de refluxo doscompostos 21 e 22 em água.
Diiodeto de 1-carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (23). 8,5 g dediiodeto de 1-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (21) foramrefluxados em 700 ml de água por 96 horas. A mistura de reação foievaporada até secar e o procedimento foi repetido. O produto foi lavado comacetona e cristalizado com etanol a partir de água. Deu pó branco 4,98 g(62%). 1H RMN a 300K (D2O): δ 3,41 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,9-4,1 (6H, m amplo), 4,35 (2H, s), 4,4-4,5 (2H, m amplo).13C RMN a 343K (D2O): δ 51,79, 53,45, 56,85 (3C), 58,44 (2C), 66,58,169,53
Lodeto de 4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazínio (24). Iodeto de 11,77 g de4-(2-etóxi-2-oxoetil)-1,1-dimetilpiperazínio (22) foi refluxado em 600 ml deágua por 48 horas. A mistura de reação foi evaporada até secar e o produtofoi cristalizado com dietiléter a partir de etanol. Deu pó branco 5,484 g(51%). 1H RMN a 300K (D2O): δ 3,30 (6H, s), 3,51 (4H, s), 3,69 (2H, s), 3,73(4H, m amplo).
13C RMN a 343K (D2O): δ 48,86 (2C), 54,85 (2C), 60,47, 62,74 (2C), 173,72
Claims (10)
1. Polímeros quaternários tendo a fórmula geral:<formula>formula see original document page 31</formula>em queTé NH ou O1X1, X2 e X3 são independentemente:H ou<formula>formula see original document page 31</formula> no caso de T ser NH (isto é, quitina ou quitosana), Xi, X2 e X3 podem sertambém<formula>formula see original document page 31</formula>e, ainda, Xi pode ser também:<formula>formula see original document page 31</formula>em que R2 e R3 são independentemente H ou uma cadeia alquila linear ouramificada, substituída ou não-substituída, com 1 a 6 átomos de carbono e mé um inteiro de 1 a 12,Y é uma porção de amônio quaternário selecionada de porções piperazinatendo a fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>ou selecionada dos grupos<formula>formula see original document page 32</formula>em que R4 e R5 são independentemente uma cadeia alquila linear ouramificada, substituída ou não-substituída, com 1 a 6 átomos de carbono,Z" é um contra-íon negativamente carregado, de preferência selecionado dogrupo consistindo em Cl", Br", I", OH", R1COO", RiSO4", em que R1 é H ou umgrupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou uma porção aromática,com o que o grau de substituição (ds) do substituinte quaternário para o totaldos grupos X1, X2 e X3,é pelo menos 0,01,η é o grau de polimerização e pode ser um inteiro de a partir de 2-100000,contanto que quando T for O, Y pode ter apenas o significado de um grupoda fórmula (A), (B), (C) ou (E) conforme definido.
2. Polímeros de acordo com a reivindicação 1, em que T é NH,X1, X2 e X3 conforme definido na reivindicação 1 e Y é um dos grupos tendoa fórmula (A), (B) ou (C), em que o grau de substituição do grupo quaternárioé de a partir de 0,01 a 1, de preferência 0,05 a 1.
3. Polímeros de acordo com a reivindicação 1, em que T é NH,X2 e X3 são hidrogênio e X1 é hidrogênio, acetila ou um grupo contendo umaporção de amônio quaternário conforme definido na reivindicação 1,especialmente um dos grupos tendo as fórmulas (A) a (E), e em particular afórmula (A), (B) ou (C), e o grau de substituição do grupo quaternário está nafaixa de a partir de 0,01 a 1, de preferência 0,05 a 1.
4. Polímeros de acordo com a reivindicação 1, em que T é O,X1, X2 e X3 são hidrogênio ou um grupo contendo uma porção de amônioquaternário conforme definido na reivindicação 1, e em que Y é um dosgrupos tendo a fórmula (A), (B), (C) ou (E), e em que o grau de substituiçãodo grupo quaternário é de a partir de 0,01 a 1, de preferência 0,05 a 1.
5. Processo para a preparação dos polímeros quaternárioscomo definidos na fórmula (I) na reivindicação 1, de acordo com o qualI) para a preparação de um composto em que T é NH1a) reação de um derivado de quitina ou quitosana tendo um grupo amino ouhidroxila livre, e em que os grupos reativos restantes estão opcionalmenteem forma protegida, com um composto tendo a fórmula V'<formula>formula see original document page 33</formula>em que A é um grupo de ativação, Y' é um grupo de saída adequado ou éum grupo amônio quaternário Y, R2, R3, m e Y são conforme definido nareivindicação 1, ou com um composto tendo a fórmula Ill<formula>formula see original document page 33</formula>em que L é um grupo de saída e Y1 é ou um grupo amônio quaternário Y ouum grupo de saída adequado, e R2, R3, m e Y são conforme acima definidos,com o que L é um grupo de saída tão bom quanto ou melhor ou mais reativoconforme comparado com o grupo de saída Y',e quando um composto intermediário contendo um grupo de saída Y1 éobtido, o intermediário é reagido mais com uma amina terciária ou aromáticacorrespondendo ao grupo amino quaternário Y, para dar o polímeroquaternário desejado, e então removendo quaisquer grupos de proteção, oub) para a preparação de um derivado de quitina ou quitosana tendo umgrupo amino substituído com um grupo Xi contendo um grupo amônioquaternário, e X2 e X3 são hidrogênio, um polímero de quitina ou quitosanaem que os grupos hidroxila nas posições 3 e/ou 6 são opcionalmenteprotegidos, e o grupo amino em uma ou mais das unidades de monômero dopolímero carrega um grupo alquila ou alquilóxi correspondendo ao grupo X1,em que o grupo Y é substituído por um grupo de saída adequado, é reagidocom uma amina terciária ou aromática correspondendo ao grupo de amônioquaternário Y, e remoção de quaisquer grupos de proteção, ouc) para a preparação de um derivado de quitina ou quitosana tendo umgrupo amino substituído com um grupo Xi contendo um grupo amônioquaternário, um polímero de quitina ou quitosana tendo um grupo amino livree em que os grupos hidroxila nas posições 3 e/ou 6 são opcionalmenteprotegidos, é reagido com um composto tendo a fórmula Ill ou V1 conformeacima definido, e quando Y' na fórmula Ill ou V1 é um grupo de saída, reaçãodo composto intermediário então obtido com uma amina terciária ouaromática correspondendo ao grupo Y, e remoção de quaisquer grupos deproteção,com o que um composto obtido em que Χι, X2 e/ou X3 têm o significado dehidrogênio pode ser convertido em um composto em que o dito Χι, X2 e/ouX3 são diferentes de hidrogênio, através de reação do mesmo com umcomposto de fórmula Ill ou V' conforme acima definido, e reação de umintermediário então obtido contendo um grupo de saída Y' com uma aminaterciária ou aromática correspondendo ao grupo de amônio quaternário Y, eremoção de quaisquer grupos de proteção opcionalmente usados na reação,ouII. para a preparação de um composto em que T é Oesterificação de um polímero de carboidrato contendo pelo menos um grupohidroxila não-protegido com um derivado de carboxila reativo tendo afórmula<formula>formula see original document page 34</formula>em que A é um grupo de ativação, Y1 é um grupo de saída adequado ou Y,R2, R3, m e Y são conforme definido na reivindicação 1, e quando umcomposto é obtido como um intermediário contendo um grupo de saída Υ, ointermediário é reagido mais com uma amina terciária ou aromáticacorrespondendo ao grupo Y, para dar o polímero quaternário desejado,e remoção de qualquer grupo de proteção de um composto obtido,(V)e, se desejado, conversão de um composto obtido em que Xi, X2 e/ou X3 éhidrogênio em um composto em que X-i, X2 e/ou X3 é diferente dehidrogênio, através de reação com um composto da fórmula V', e no caso deum composto contendo um grupo de saída ser obtido como umintermediário, reação de um intermediário com uma amina terciária ouaromática correspondendo ao grupo amônio quaternário Y1 e remoção dequaisquer grupos de proteção opcionalmente usados na reação.
6. Ácidos piperazínio mono- e diquaternários da fórmula<formula>formula see original document page 135</formula>em que R2, R3, R4, R5, m e Z" são conforme definido na reivindicação 1.
7. Processo para preparação dos ácidos piperazínio mono- ediquaternários como definido na reivindicação 6, de acordo com o qual umcomposto tendo a fórmula<formula>formula see original document page 35</formula>em que R2, R3, R4 e m têm o significado dado acima e E é hidrogênio ouqualquer grupo geralmente usado para proteção da porção carboxila, depreferência etila, é reagido com um composto de quaternizaçãocorrespondendo ao grupo R5, tal como um haleto de alquila adequado, alquilfluorsulfonato, dialquil sulfato, alquil tosilato ou alquil mesilato, para formaruma mistura dos compostos tendo as fórmulas<formula>formula see original document page 36</formula>em que R2, R3, R4, R5, m, Ζ" e E têm os significados dados acima, emseguida separando os compostos e, se necessário, convertendo oscompostos então separados no ácido correspondente, e opcionalmenteconversão do ácido em um sal.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que aseparação dos dois compostos é realizada através da precipitação de umdos dois compostos através da escolha adequada de solvente, com o que ooutro composto vai permanecer em solução.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que ocomposto diquaternizado Vllla' é precipitado e o compostomonoquaternizado Vlllb1 permanece em solução.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que osolvente é acetonitrila.
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