ES2423680T3 - Nuevos polímeros cuaternarios - Google Patents
Nuevos polímeros cuaternarios Download PDFInfo
- Publication number
- ES2423680T3 ES2423680T3 ES06778556T ES06778556T ES2423680T3 ES 2423680 T3 ES2423680 T3 ES 2423680T3 ES 06778556 T ES06778556 T ES 06778556T ES 06778556 T ES06778556 T ES 06778556T ES 2423680 T3 ES2423680 T3 ES 2423680T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- quaternary
- compound
- formula
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 74
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 71
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 17
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDZDOWMXLAHNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-yl)acetic acid;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCN(CC(O)=O)CC1 QDZDOWMXLAHNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- DLVFZEYRMXZLQR-UHFFFAOYSA-M ethyl 2-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-yl)acetate;iodide Chemical compound [I-].CCOC(=O)CN1CC[N+](C)(C)CC1 DLVFZEYRMXZLQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QETJQVJIERQYIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCN(C)CC1 QETJQVJIERQYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 1-methylimidazole Chemical compound CN1C=C[NH+]=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical group [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-O 1,4-dimethylpiperazin-1-ium Chemical compound CN1CC[NH+](C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZRLZBYMIRXJGO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCC1CO1 DZRLZBYMIRXJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- GZFRSYFOWVTEHV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;phosphate Chemical compound C[NH2+]C.C[NH2+]C.C[NH2+]C.[O-]P([O-])([O-])=O GZFRSYFOWVTEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004324 time-proportional phase incrementation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M trimethyl(oxiran-2-ylmethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1CO1 PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B3/00—Preparation of cellulose esters of organic acids
- C08B3/14—Preparation of cellulose esters of organic acids in which the organic acid residue contains substituents, e.g. NH2, Cl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/02—Esters
- C08B31/04—Esters of organic acids, e.g. alkenyl-succinated starch
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Polímeros cuaternarios que tienen la fórmula general:**Fórmula**en la que **Fórmula** T es NH u O, X1, X2 y X3 son independientemente:**Fórmula** en el caso en que T sea NH (es decir, quitina y quitosano), X1, X2 y X3 también pueden sery, además, X1 también puede ser:·**Fórmula** en las que R2 y R3 son independientemente H o una cadena de alquilo lineal o ramificado, sustituido o sinsustituir con 1 a 6 átomos de carbono y m es un número entero de 1 a 12, Y es un resto amonio cuaternario, seleccionado entre restos piperazina que tienen la fórmula ,**Fórmula**
Description
Nuevos polímeros cuaternarios
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos polímeros cuaternarios y a procedimientos para la adición de restos amonio cuaternario a oligómeros o polímeros, tales como cualquier polímero natural, semisintético o sintético, preferentemente a quitosano y quitina, a través de diferentes espaciadores enlazados covalentemente. Dichos derivados de polímero de amonio cuaternario tienen una solubilidad acuosa mejorada, y utilidad y actividad en numerosas aplicaciones industriales, por ejemplo, en aplicaciones farmacéuticas, en cosméticos, ciencia de alimentos, purificación de agua, industria de la pulpa y el papel, y en la industria textil. Se pueden insertar uno o más restos cuaternarios en una unidad monomérica del polímero. La presente invención también se refiere a ácidos de piperazinio mono y dicuaternarios útiles en la preparación de dichos polímeros, así como a procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
El quitosano (poli-1,4-β-D-glucosamina) es un polisacárido no tóxico (Journal of Biomedical Material Research 59, 2002, 585) y biodegradable (Biomaterials 20, 1999, 175) que deriva de la quitina por desacetilación en condiciones básicas. El término quitosano se usa para describir una gran diversidad de heteropolímeros de glucosamina y Nacetilglucosamina con diversos grados de desacetilación y pesos moleculares. El quitosano tiene numerosas aplicaciones potenciales en diversos campos, por ejemplo, en farmacia y medicina (Drug Development and Industrial Pharmacy 24, 1998, 979; Pharmaceutical Research 15, 1998, 1326; S.T.P. Pharma Science 10, 2000, 5), ciencia de alimentos (International Dairy Journal 14, 2004, 273; Agro Food Industry Hi-Tech 14, 2003, 39), purificación de agua (Water Research 34, 2000, 1503), industria de la pulpa y el papel (Journal of Applied Polymer Science 91, 2004, 2642), y en la industria textil (Journal of Macromolecular Science Polymer Reviews C43, 2003, 223).
El obstáculo principal para el uso de quitosano en diferentes aplicaciones es su mala propiedad de solubilidad, especialmente su mala solubilidad acuosa. La mala solubilidad de la quitina y el quitosano se debe a los fuertes enlaces de hidrógeno intra e intermoleculares que conducen a estructuras altamente cristalizadas. El quitosano se disuelve sólo en soluciones acuosas ácidas debido a la protonación de los grupos amino del polímero. El quitosano tiene una solubilidad muy mala en todos los disolventes orgánicos comunes. El quitosano se vuelve soluble en agua cuando el grado de desacetilación es de aproximadamente un 50 % debido a una conformación desfavorable para la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares (Biomacromolecules 1, 2000, 609). Se han diseñado y sintetizado diversos derivados de quitina y de quitosano, fundamentalmente para mejorar las propiedades de solubilidad del quitosano (Progress in Polymer Science 26, 2001, 1921; Progress in Polymer Science 29, 2004, 887). Los derivados de quitosano aniónico solubles en agua son derivados de ácidos carboxílicos (International Journal of Biological Macromolecules 14, 1992, 122; European Polymer Journal 39, 2003, 1629), fosfatos (Carbohydrate Polymers 44, 2001, 1) y sulfatos (Carbohydrate Research 302, 1997, 7). Otros derivados de quitosano solubles en agua son derivados poli(etilenglicolados) (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 49).
Son derivados de quitosano solubles en agua importantes los derivados con un resto amonio cuaternario. Estos derivados tienen dos ventajas principales sobre el quitosano precursor: (1) son solubles en agua en un amplio intervalo de pH que incluye condiciones neutras y básicas, y (2) tienen carga positiva permanente en el esqueleto del polímero. Se considera habitualmente que la naturaleza policatiónica es la responsable de las propiedades y actividad únicas del quitosano. Los derivados cuaternarios de quitosano se pueden preparar por cuaternarización de un grupo amino ya presente en el polímero o bien por adición de un resto o restos amonio cuaternario. La síntesis de (N,N,N)-trimetilquitosano se ha estudiado y publicado ampliamente (Carbohydrate Polymers 5, 1985, 297; International Journal of Biological Macromolecules 8, 1986, 105; Carbohydrate Polymers 24, 1994, 209; Carbohydrate Polymers 36, 1998, 157; Drug Development and Industrial Pharmacy 27, 2001, 373). Las propiedades farmacéuticas del (N,N,N)-trimetilquitosano se han estudiado ampliamente (por ejemplo, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, 2004, 225; Biomaterials 23, 2002, 153; Carbohydrate Research 333, 2001, 1). Sin embargo, no se pueden obtener estructuras derivadas de quitosano uniformes bien definidas por metilación directa si no se protegen los grupos hidroxilo. Los grupos hidroxilo del polímero, es decir, el hidroxilo primario en la posición 6 y el hidroxilo secundario en la posición 3, también se metilan. No se pueden obtener altos grados de cuaternarización sin la O-metilación total del polisacárido (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 157).
El grupo amino del quitosano también se ha cuaternarizado en primer lugar por alquilación reductora con aldehídos para formar iminas, seguido de reducción para obtener los derivados de N-alquilo. Estos derivados de alquilo se cuaternarizan adicionalmente con yoduros de alquilo (Polymer Bulletin 38, 1997, 387; Carbohydrate Research 333, 2001, 1; European Polymer Journal 40, 2004, 1355). Uragami y colaboradores han reticulado (N,N,N)trimetilquitosano con diversos agentes de reticulación, por ejemplo, con tetraetoxisilano (Biomacromolecules 5, 2004, 1567) y con dietilenglicoldiglicidiléter (Macromolecular Chemistry and Physics 203, 2002, 1162). Murata y col. cuaternarizaron algunos grupos amino de un derivado de galactosa del quitosano (Carbohydrate Polymers 29, 1996, 69; Carbohydrate Polymers 32, 1997, 105). Ucheqbu y col. prepararon un palmitoil quitosano de amonio cuaternario para obtener un polijabón para el suministro de fármacos (International Journal of Pharmaceutics 224, 185-199). Sin
embargo, todos ellos comparten el mismo problema con el (N,N,N)-trimetilquitosano, es decir, no se pueden obtener estructuras uniformes debido a la metilación de los grupos hidroxilo del polímero durante el procedimiento sintético.
El resto amonio cuaternario se puede insertar en las estructuras del polímero a través de diversos espaciadores. Se puede obtener cloruro de N-[(2-hidroxi-3-trimetilamonio)propil]quitosano por reacción de quitosano con cloruro de glicidiltrimetilamonio (Biomaterials 24, 2003, 5015; Carbohydrate Research 339, 2004, 313; Coloration Technology 120, 2004, 108; Colloids and Surfaces A: Physicochemical Engineering Aspects 242, 2004, 1; Polymer Journal 32, 2000, 334; International Journal of Biological Macromolecules 34, 2004, 121-126). Este N-[(2-hidroxi-3trimetilamonio)propil]quitosano se ha estudiado para diferentes aplicaciones tales como en cosméticos (por ejemplo, los documentos de patente US4772690 ; US4822598 ; US4976952). Este derivado con cadenas de alquilo de diversas longitudes unidas a un nitrógeno cuaternario también se ha descrito como agente antimicrobiano (documento de patente US6306835) y como agente de disminución del colesterol (documento de patente W09206136).
Otro ejemplo de derivados cuaternarios de quitosano es el N-betaínato de quitosano (Macromolecules 37, 2004, 2784; S.T.P. Pharma Sciences 8, 1998, 291). Lee y col. prepararon diaminoalquilquitosanos cuaternarizados para obtener derivados de quitosano que tienen dos restos cuaternarios (Bioscience Biotechnology and Biochemistry 63, 1999, 833; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 2002, 2949). Chun-Ho y col. prepararon y estudiaron la actividad antibacteriana de la (trietilaminoetil)quitina (Polymers for Advanced Technologies 8, 1997, 319). Suzuki y col. prepararon quitosano N-p-(N-metilpiridinio)metilado y quitosano N-4-[(3-trimetilamonio)propoxi]bencilado y estudiaron la resistencia eléctrica de estos materiales (Polymer Journal 32, 2000, 334).
También se han modificado otros polisacáridos mediante la inserción de un resto amonio cuaternario, por ejemplo, celulosa (Macromolecular Materials and Engineering 286, 2001, 267) y almidón (International Journal of Biological Macromolecules 31, 2003, 123). Hay varios productores comerciales de estos derivados cuaternarios de almidón y celulosa solubles en agua. Tsai y col. informaron de la alquilación de almidón con clorhidrato de cloruro de 4,4-dietil1-(cloroetil)piperazinio monocuaternario y con dicloruro de 1-glicidil-1,4,4-trimetilpiperazinio dicuaternario (documento de patente US5349089). Sin embargo, no se informó de ninguna propiedad fisicoquímica, por ejemplo, la solubilidad acuosa de estos derivados de almidón alquilados.
Los presentes inventores prepararon anteriormente derivados de N-metilpiperazina no cuaternaria de quitosano, pero estos eran sólo relativamente más solubles en agua que el quitosano precursor (Biomacromolecules 6, 2005, 858). Al preparar derivados de piperazina cuaternaria se pueden obtener derivados que son altamente solubles en agua en un amplio intervalo de pH. Sin embargo, los derivados de piperazina cuaternaria no se pueden preparar directamente a partir de estos derivados de quitosano no cuaternarios. Para obtener un átomo de nitrógeno cuaternario se necesitan condiciones de reacciones severas habitualmente con un gran exceso del reactivo de alquilación. Es imposible obtener derivados de quitosano bien definidos por alquilación de derivados del quitosano no cuaternarios, dado que este enfoque podría dar como resultado un heteropolímero con restos piperazina tanto dicuaternaria como monocuaternaria en los monómeros. También se podrían alquilar los grupos hidroxilo del quitosano. Se ha mostrado que la alquilación de los grupos hidroxilo del quitosano disminuye la solubilidad acuosa del quitosano, por ejemplo, Sieval y col. informaron que los derivados de quitosano cuaternarios con altos grados de O-metilación eran insolubles en agua, incluso con un alto grado de cuaternarización (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 157). Esto también prueba que los derivados de quitosano cuaternarios, incluso con un alto grado de cuaternarización, no son necesariamente solubles en agua.
Sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se refiere a un nuevo grupo de polímeros representados por la siguiente fórmula general:
en la que
T es NH u O,
X1, X2 y X3 son independientemente:
H o
en el caso en que T sea NH (es decir quitina y quitosano), X1, X2 y X3 también pueden ser
y, además, X1 también puede ser:
en las que R2 y R3 son independientemente H o una cadena de alquilo lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir con 1 a 6 átomos de carbono y m es un número entero de 1 a 12, Y es un resto amonio cuaternario seleccionado entre restos piperazina que tienen la fórmula
o se selecciona entre los grupos
en las que R4 y R5 son independientemente una cadena de alquilo lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir
con 1 a 6 átomos de carbono,
Z- es un contraion cargado negativamente, seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en Cl -, Br-,
15 r, OH-, R1COO-, R1SO4-, en el que R1 es H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un resto aromático, en los que el grado de sustitución (ds) del sustituyente cuaternario para el total de los grupos X1, X2 y X3 es de 0,01 a 3, n es el grado de polimerización, y puede ser un número entero de 2-100.000,
con la condición de que cuando T sea O, Y únicamente puede tener el significado de un grupo de fórmula (A), (B), 20 (C) o (E) como se ha definido.
La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los nuevos polímeros cuaternarios. También se describen ácidos de piperazinio mono y dicuaternario de fórmula en las que R2, R3, R4, R5, m y Z - son como se han definido anteriormente, así como sales básicas de los mismos, así como procedimientos para la preparación de los mismos.
De acuerdo con un aspecto más, la invención se refiere a nuevos derivados de cualquier polímero de carbohidrato, o
5 cualquier otro polímero natural, semisintético o sintético que tiene un grupo hidroxilo o amino sustituido con un grupo cuaternario como se ha definido anteriormente para X1, X2 o X3, en los que Y es un grupo de piperazina mono o dicuaternarizada de fórmula (A), (B), (C) o (E) como se ha definido anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Las unidades monoméricas de los polímeros cuaternarios pueden estar independientemente sustituidas con los
10 grupos X1, X2 y X3. De ese modo, puede haber diferentes monómeros en los polímeros, es decir, uno o más grupos funcionales de algunas de las unidades monoméricas están sustituidos con grupos cuaternarios (es decir X1, X2 y/o X3 =
y algunos están sin sustituir (es decir, X1, X2 y X3 = H). En el caso en que T sea NH (es decir quitina y quitosano), X1, 15 X2 y X3 también pueden ser
y, además, X1 también puede ser:
Estos diferentes monómeros pueden estar distribuidos uniformemente dentro de la estructura del polímero o también 20 pueden formar bloques estructurales. El grado de sustitución del sustituyente cuaternario
de la estructura del polímero puede ser de 0 a 1 independientemente para cada uno de los grupos X1, X2 y X3 siendo, sin embargo, el grado de sustitución total para todos los grupos X1, X2 y X3 en conjunto al menos 0,01, para proporcionar un contenido de sustituyente cuaternario necesario en el polímero. El grado de sustitución máximo es
25 3, en cuyo caso hay tres sustituyentes cuaternarios por monómero en cada unidad monomérica del polímero. Un grado de sustitución de, por ejemplo, 0,01 para un sustituyente significa que hay un promedio de 1 de dichos sustituyentes por cada 100 unidades monoméricas del polímero, y un grado de sustitución de 1 significa que hay un promedio de un sustituyente en cada unidad monomérica del polímero.
Normalmente, el grado de sustitución del grupo cuaternario estará en el intervalo de 0,05 a 1. Sin embargo, el grado 30 de sustitución óptimo depende de las aplicaciones en las que se usen estos derivados poliméricos cuaternarios.
En la fórmula anterior, un grupo alquilo en el significado de R1 a R5 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, y preferentemente en una cadena lineal. Un grupo alquilo ventajoso es el grupo metilo. En la fórmula anterior, R2 y R3 son preferentemente hidrógeno. Dicho grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir, en el que los sustituyentes pueden ser alcoxi inferior (1-3 átomos de carbono), hidroxi o halógeno.
En el contexto de la invención, un grupo aromático es ventajosamente un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo naftilo, que puede estar sustituido o sin sustituir con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior o alcoxi inferior (1-3 átomos de carbono) o halógeno.
En la fórmula anterior, n es el grado de polimerización, y puede ser un número entero que proporciona un polímero con 2-100.000 unidades estructurales, es decir, el polímero puede variar de un dímero con dos monómeros a un polímero con un peso molecular de al menos 10.000.000.
Un grupo preferente de polímeros es aquel en el que T es NH, X1, X2 y X3 son como se han definido anteriormente, en el que Y es uno de los grupos que tienen la fórmula (A), (B) o (C), y en el que el grado de sustitución del grupo cuaternario es de 0,01 a 1, preferentemente de 0,05 a 1.
Un grupo preferente de derivados de polímero se forma con los que tienen la fórmula (I) anterior en la que T es NH, X2 y X3 son hidrógeno y X1 es hidrógeno, acetilo o un grupo que contiene un resto amonio cuaternario, especialmente uno de los grupos que tienen la fórmula (A) a (E), y en particular la fórmula (A), (B) o (C). En tal caso el grado de sustitución del grupo cuaternario variará de 0,01 a 1, siendo preferentemente de 0,05 a 1.
De acuerdo con una realización preferente, cuando el esqueleto del polímero es almidón, celulosa, pululano o dextrano, la fórmula general del derivado de polímero es:
en la que X1, X2, X3 tienen las fórmulas presentadas anteriormente, en la que Y tiene el significado de un grupo cuaternario de fórmula (A), (B), (C) o (E), y R2, R3, R4, R5, Z-, m y n son como se han definido anteriormente, y el grado de sustitución del grupo cuaternario en el polímero es de 0,01 a 1.
Como en el caso de la quitina y el quitosano, puede haber diferentes unidades monoméricas en dichos polímeros de fórmula (II), es decir, en cualquier unidad monomérica uno o más grupos funcionales pueden estar sustituidos (es decir, X1, X2, y/o X3 =
) o los grupos funcionales pueden estar sin sustituir (es decir, X1, X2, y X3 = H). Las diferentes unidades monoméricas pueden estar distribuidas uniformemente o también pueden formar bloques estructurales dentro de la estructura del polímero. El grado de sustitución de los grupos cuaternarios es como se ha descrito anteriormente para las estructuras de quitina y de quitosano.
También se describen ácidos de piperazinio mono y di-cuaternario de fórmulas VIIIa y VIIIb ofrecidas posteriormente, así como procedimientos para su preparación. Este tipo de restos se incorporan, por ejemplo, en moléculas de profármaco para aumentar la solubilidad acuosa del compuesto precursor (Pharmaceutical Research 13, 1996, 469). Los derivados de piperazinio cuaternario presentados se han sintetizado uniendo en primer lugar el resto piperazina secundaria o terciaria a un compuesto objetivo seguido de cuaternarización con haluros de alquilo. Desafortunadamente, esta estrategia conduce a menudo a mezclas de productos, especialmente cuando la molécula precursora tiene numerosos grupos funcionales, conduciendo a la necesidad de una separación laboriosa de sales de piperazinio mono y dicuaternario y productos secundarios.
Los nuevos ácidos de piperazinio mono y dicuaternario tienen las fórmulas:
en las que R2, R3, R4, R5, m y Z - son como se han definido anteriormente en el presente documento y sus sales.
Las formas de sal básica apropiadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina, trietilamina, trietanolamina, N-metil-N,N-dietanolamina, etilendiamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina.
Dichos ácidos de piperazinio se preparan por reacción de un compuesto que tiene la fórmula:
10 en la que R2, R3, R4 y m tienen los significados ofrecidos anteriormente y E es hidrógeno o cualquier grupo protector usado habitualmente para el resto carboxilo (Green TW, Wuts PGM: Protection for the carboxyl group. Protective groups in Organic Syntesis 3ª edición, páginas 369-453, John Wiley & Sons 1999), preferentemente etilo, que se pueden retirar, por ejemplo, por hidrólisis para formar el ácido correspondiente, con un compuesto cuaternarizante que corresponde al grupo R5, tal como un haluro de alquilo, fluorosulfonato de alquilo, sulfato de dialquilo, tosilato de
15 alquilo, o mesilato de alquilo adecuado, para formar una mezcla de los compuestos que tienen las fórmulas:
en las que R2, R3, R4, R5, m y E tienen los significados ofrecidos anteriormente, separando después de esto los compuestos y, si fuera necesario, convirtiendo los compuestos separados de ese modo en sus ácidos correspondientes, y opcionalmente convirtiendo el ácido obtenido en una sal como se ha definido anteriormente. La
20 separación de los dos compuestos se puede realizar preferentemente por precipitación de uno de los compuestos, preferentemente el ácido de piperazinio dicuaternario (es decir, VIIIa’), mediante la selección de un disolvente adecuado, en el que el otro compuesto permanecerá en solución.
Los disolventes adecuados para su uso son, por ejemplo, acetonitrilo, piridina, t-butanol, 1-butanol, metil etil cetona, 2-propanol, 1-propanol, acetona, etanol, metanol, nitrobenceno, dimetilformamida, etilenglicol, DMSO y agua. Un
25 experto en la materia puede, por ejemplo, basándose en las constantes dieléctricas de los disolventes, seleccionar fácilmente los disolventes en los que, por ejemplo, precipitará el compuesto dicuaternarizado, y permanecerá en solución el compuesto monocuaternarizado, a partir del que se puede recuperar, por ejemplo, por evaporación.
En lo sucesivo, cuando se use el término quitosano, se pretende indicar tanto quitina como quitosano.
Los derivados de quitina y de quitosano de acuerdo con la invención que contienen un grupo amonio cuaternario en
30 X1, X2 y/o X3 se pueden preparar generalmente por reacción de un derivado de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino o hidroxilo libre, en el que los grupos reactivos restantes están opcionalmente protegidos, con un compuesto que tiene la fórmula V’:
en la que A es un grupo de activación, Y’ es un grupo saliente adecuado o es un grupo amino cuaternario Y, y R2, R3, m e Y son como se han definido anteriormente en el presente documento, o con un compuesto que tiene la fórmula III:
en la que L es un grupo saliente, e Y’ es un grupo amino cuaternario Y o un grupo saliente, y R2, R3, m e Y son como se han definido anteriormente, en el que L es un grupo saliente tan bueno, o mejor, o más reactivo, en comparación con el grupo saliente Y’, y cuando se obtiene un compuesto intermedio que contiene un grupo saliente Y’, el producto intermedio reacciona además con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, para producir el polímero cuaternario deseado, y se retira cualquier grupo protector.
En la fórmula III, L puede ser, por ejemplo, triflato, tosilato, mesilato, bromuro o yoduro, e Y’ como grupo saliente puede ser por ejemplo cloruro.
De acuerdo con la invención, un compuesto obtenido en el que X1, X2 y/o X3 tiene el significado de hidrógeno, se puede convertir en un compuesto en el que dichos X1, X2 y/o X3 son diferentes de hidrógeno, por reacción del mismo con un compuesto de fórmula III o V’, en el que los símbolos tienen el significado que se ha definido, y hacer reaccionar el producto intermedio obtenido de ese modo que contiene un grupo saliente Y’, con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y retirar cualquier grupo protector que se haya usado opcionalmente en la reacción.
De acuerdo con la invención, para la preparación de un compuesto que contiene un grupo X2 y/o X3 que es diferente de hidrógeno y en el que X1 es diferente de un grupo que contiene un grupo cuaternarizante, un derivado de quitina
o de quitosano, en el que el grupo amino está protegido y uno o ambos grupos hidroxilo están desprotegidos, reacciona con un compuesto de fórmula III o V’, en el que los símbolos tienen el significado que se ha definido, y se hace reaccionar cualquier producto intermedio obtenido en el que Y’ es un grupo saliente, con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y retirando cualquier grupo protector.
Un derivado de quitina o de quitosano de acuerdo con la invención, en el que X1 es un grupo como se ha definido anteriormente que contiene un grupo amino cuaternario, se puede preparar, por ejemplo, por reacción de un polímero de quitina o de quitosano en el que los grupos hidroxilo de las posiciones 3 y/o 6 están opcionalmente protegidos, y que tiene un grupo amino libre en una o más de las unidades monoméricas del polímero de quitosano, con un compuesto de fórmula III o V’ como se ha definido anteriormente y, a continuación, en una segunda etapa, si fuera necesario, con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y retirando cualquier grupo protector.
De acuerdo con una realización, los polímeros en los que X1 es un grupo como se ha definido anteriormente que contiene un grupo amino cuaternario y X2 y X3 son hidrógeno se pueden preparar por reacción de un polímero de quitina o de quitosano en el que los grupos hidroxilo de las posiciones 3 y/o 6 están opcionalmente protegidos, y el grupo amino de una o más de las unidades monoméricas del polímero porta un grupo alquilo o alquiloxi que corresponde al grupo X1, en el que el grupo Y se reemplaza por un grupo saliente adecuado, con una amina terciaria
o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y retirando cualquier grupo protector.
De acuerdo con una segunda realización, para la preparación de polímeros que tienen un grupo amino sustituido con un grupo X1 que contiene un grupo amino cuaternario, un polímero de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino libre y en el que los grupos hidroxilo de las posiciones 3 y/o 6 están opcionalmente protegidos, reacciona con un compuesto que tiene la fórmula III o V’ como se ha definido anteriormente, y cuando Y’ en la fórmula III o V’ es un grupo saliente, se hace reaccionar el compuesto intermedio obtenido de ese modo con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo Y, y se retira cualquier grupo protector.
Los ejemplos de tales procedimientos se ilustran mediante el procedimiento A o el procedimiento B, que se representan en los Esquemas I y II, respectivamente. El Esquema I ilustra la reacción para una unidad monomérica del polímero precursor Ia en el que el grupo amino se ha sustituido con un grupo alquilo o alquiloxi que porta un
grupo saliente Y’. Procedimiento A
Por lo tanto, los polímeros de amonio cuaternario de fórmula VII se pueden preparar mediante una reacción de
5 sustitución del polímero Ia con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo Y. En la fórmula, P es independientemente H o un grupo protector. El grupo protector puede ser, por ejemplo, un grupo trifenilmetilo (Tr), bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, t-butilo, alilo o un grupo acetilo. Un grupo protector particularmente preferente para su uso en la presente invención es el grupo trifenilmetilo (Tr); Y’ es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro, tosilato, yodo etc., preferentemente bromo o cloro. R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y
10 q es 0 o 1, que indica la ausencia (q = 0) o la presencia (q = 1) de un grupo ceto en el sustituyente amino.
En una primera etapa (a) el producto intermedio protegido o desprotegido Ia reacciona con cualquier amina terciaria
o aromática correspondiente al grupo amonio cuaternario que contiene el resto Y, preferentemente con 1,4dimetilpiperazina, piridina o 1-metilimidazol, para producir el polímero cuaternario VI.
En una segunda etapa (b) se retiran los posibles grupos protectores mediante reacciones tales como reducción con
15 hidrogenolisis (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio negro), tratamiento con un ácido hidrácido de halógeno tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico o yodhídrico, o tratamiento con ácido trifluoroacético. Preferentemente se usa ácido clorhídrico 1 M.
Procedimiento B
20 El esquema II muestra la reacción de una unidad monomérica del polímero 1b que contiene un grupo amino libre. Los polímeros de amonio cuaternario de fórmula VII’, en los que X2 y X3 son hidrógeno o un grupo cuaternario, y los otros símbolos tienen los significados que se han definido, se pueden preparar por condensación del grupo amino del producto intermedio 1b con un compuesto que tiene la fórmula V’ o III como se ha definido anteriormente, en el que Y’ es un grupo amino cuaternario Y, preferentemente con un ácido de piperazinio mono o dicuaternario de la
25 siguiente fórmula,
en las que R2, R3, R4, R5, m y Z - son como se han definido anteriormente en el presente documento.
En la fórmula Ib, P es independientemente H o un grupo protector como se ha definido anteriormente en el presente documento. En la etapa c, se forma el compuesto VI’ en el que P’ tiene el significado de un grupo protector, hidrógeno o X2 o X3. La reacción con el compuesto V’ se efectúa favorablemente en presencia de un agente de activación, tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol. La reacción se realiza en un disolvente inerte tal como en hidrocarburos alifáticos o aromáticos, preferentemente halogenados, alcoholes, éteres, glicoles, amidas tales como formamida, dimetil formamida o acetamida, N-metilpirrolidona o tris-(dimetilamida) de ácido fosfórico, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y tetrametilen sulfona. También se puede usar agua como disolvente.
En una segunda etapa (d) se retiran los posibles grupos protectores como se han definido anteriormente en el presente documento.
Cuando no se usan los grupos protectores (P), es posible que uno o más de los grupos funcionales X2 y X3 de la quitina y el quitosano también se sustituyan con un grupo cuaternario, es decir, el grado de sustitución para los grupos X2, y X3 es independientemente 0-1, como se ha discutido anteriormente.
Se necesitan grupos protectores cuando los sustituyentes cuaternarios se van a unir regioselectivamente a hidroxilos primarios o secundarios, es decir, X2 y X3, respectivamente. El grupo amino del quitosano se puede proteger, por ejemplo, con un resto ftalimido, el hidroxilo primario con un resto trifenilmetilo y el hidroxilo secundario con un resto acetilo (Macromolecules 24, 1991, 4745). Todos estos grupos protectores se pueden escindir convenientemente y permiten la modificación regioselectiva del quitosano (Macromolecules 24, 1991,4745).
Se pueden convertir almidón, celulosa u otros polímeros de carbohidrato que contienen grupos hidroxilo en los derivados de polímero cuaternario de fórmula general (II) por esterificación.
Los ésteres se pueden preparar por reacción de un polímero de carbohidrato con un derivado de carboxilo reactivo de fórmula (V’)
en la que A es cualquier grupo de activación e Y’ es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro, tosilato, yodo etc., preferentemente bromo o cloro o es un grupo amonio cuaternario Y, y R2, R3, m e Y son como se han definido anteriormente en el presente documento, y cuando se obtiene un compuesto como producto intermedio que contiene un grupo saliente Y’, el producto intermedio reacciona además con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo Y, para producir el polímero cuaternario deseado.
Los derivados de carboxilo reactivo de fórmula (V’) incluyen cloruros de ácido (A = Cl), anhídridos de ácido (A =
), ésteres activados, y amidas activadas. Los anhídridos de ácido incluyen anhídridos simétricos y anhídridos de ácido mixtos. Los ésteres activos incluyen éster de p-nitrofenilo, éster con N-hidroxisuccinimida, etc. Las amidas activadas incluyen amida con imidazol. El derivado de carboxilo se puede activar usando carbodiimidas como agente de activación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil) carbodiimida (EDC) o N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC). En este procedimiento, el polímero de carbohidrato y el derivado de carboxilo se mezclan en un disolvente acuoso o no acuoso con el reactivo de carbodiimida. El derivado de carboxilo se convierte en la correspondiente urea, que reacciona con los grupos hidroxilo básicos del polímero de carbohidrato para formar enlaces éster, respectivamente.
Los cloruros de ácido se pueden preparar con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo en presencia de un exceso de un aceptor de ácido tal como trietilamina en un disolvente no polar tal como hexano, diclorometano, tolueno o benceno. El cloruro de ácido se puede aislar o se puede generar in situ.
De forma alternativa el grupo carboxilo se puede activar con cloroformiato de etilo en presencia de trietilamina para producir un anhídrido mixto, y a continuación este último reacciona con el polímero de carbohidrato para formar enlaces amida o éster.
Cuando un polímero de carbohidrato reacciona con el derivado de carboxilo reactivo mostrado en la fórmula (V’), el producto intermedio que contiene el grupo saliente Y’ reacciona además con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo Y, preferentemente con 1,4-dimetilpiperazina, piridina o 1-metilimidazol, para producir el polímero cuaternario II.
Para una revisión de la modificación de celulosas y almidones, se hace referencia a Prog. Polym. Sci 26, 2001, 1689, y Robyt J: Polysaccharides II. Chemical modifications and their applications. Essential of Carbohydrate Chemistry. Páginas 228-244, Springer-Verlag, Nueva York, 1998.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, sin limitar la misma.
Ejemplos
Caracterización. Los espectros de 1H y 13C se registraron en un Bruker AVANCE DRX 500, funcionando a 500,13 MHz y 125,76 MHz, respectivamente. Los compuestos se disolvieron en D2O y se usó 3-(trimetilsilil)propionato-d4 como patrón interno. Las mediciones se realizaron a 300 K o a 343 K. Los espectros de 1H y de 13C con 1H desacoplado se registraron de forma rutinaria. Para los espectros de 1H, el tiempo de reciclado fue de 4,6 s y se recogieron 128 transiciones. Para los espectros de {1H}-13C, el tiempo de reciclado fue de 5,2 s y se acumularon 8192 transiciones. Los experimentos de correlación cuántica individual heteronuclear aumentada con gradiente de13C-1H (ge-HSQC) se realizaron en el modo sensible de fase, usando la selección de gradiente Eco/Antieco-TPPI. Los espectros de FT-IR se registraron en un espectrómetro Nicolet 510 P a partir de gránulos de KBr.
Procedimientos de síntesis:
Se usó un procedimiento presentado previamente (Macromolecules 37, 2004, 2784) para convertir quitosano en 6-Otrifenilmetilquitosano, a través de N-ftaloilquitosano y N-ftaloil-6-O-trifenilmetilquitosano. Se usaron 6-Otrifenilmetilquitosano (compuesto 4 en los ejemplos) o N-cloroacil-6-O-trifenilmetilquitosanos (1 y 17 en los ejemplos) como materiales de partida para las reacciones de cuaternarización. Se prepararon los N-cloroacil-6-Otrifenilmetilquitosanos como se describe en Biomacromolecules 6, 2005, 858.
En los siguientes ejemplos, únicamente se muestra la unidad monomérica reactiva de las fórmulas de polímero.
Ejemplo 1. Cloruro de N-[1-carboximetil-2-(1,4-dimetilpiperazinio)]quitosano
2.a) ds 0,4: se agitaron 1 g de N-cloroacetil-6-O-trifenilmetilquitosano (1) (grado de N-cloroacetilación 0,4), 4,74 ml (35 mmol) de 1,4-dimetilpiperazina y 232 mg (1,4 mmol) de KI en 50 ml de N-metilpirrolidona en atmósfera de argón a 60 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió en hielo-agua y el producto se precipitó con éter dietílico y se lavó con metanol y éter dietílico. 2.b) ds 0,46: se agitaron 1,4 g de N-cloroacetil-6-O-trifenilmetilquitosano (1) (grado de N-cloroacetilación 0,46), 12,51 ml (92,5 mmol) de 1,4-dimetilpiperazina y 0,614 g (3,7 mmol) de KI en 70 ml de N-metilpirrolidona en atmósfera de argón a 60 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió en hielo-agua y el producto se precipitó con éter dietílico y se lavó con metanol y éter dietílico. 2.c) ds 0,85: se agitaron 2 g de N-cloroacetil-6-O-trifenilmetilquitosano (1) (grado de N-cloroacetilación 0,85), 24,3 ml (180 mmol) de 1,4-dimetilpiperazina y 1,195 g (7,2 mmol) de KI en 100 ml de N-metilpirrolidona en
atmósfera de argón a 60 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió en hielo-agua y el producto se precipitó con éter dietílico y se lavó con metanol y éter dietílico.
El grupo protector 6-O-trifenilmetilo se retiró durante una reacción de 3 horas por agitación de los compuestos 2a-c con HCl 1 M a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se lavó con metanol y éter dietílico. Los productos se dializaron contra agua a temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se liofilizaron (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook, NY).
3.a) 730 mg de 2a proporcionaron 360 mg de 3a (94 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue
0,40.
3.b) 960 mg de 2b proporcionaron 387 mg de 3b (76 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue
0,46.
3.c) 1,35 g de 2c proporcionaron 720 mg de 3c (96 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue 0,85.
IR (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1682 (amida I), 1565 (amida II), 1470 (C-N), 1150-950 cm-1 (C-O, piranosa). RMN 1H a 343 K (D2O): δ 2,0 (CH3, N-acetilo), 2,4 (H-11), 2,8-3,0 (H-10), 3,0-3,1 (H-2, cuando el grupo amino está sin sustituir), 3,3-3,4 (H-12), 3,4-3,9 (H-9, H-6, H-5, H-4, H-3, H-2 sin sustituir), 4,2 (H-8), 4,6-4,8 ppm (H1). RMN 13C a 343 K (D2O): δ 25,0 (CH3, N-acetilo), 46,5 (C-11), 50,3 (C-10), 51,4 (C-12), 58,4 (C-2, sin sustituir), 59,1 (C-2, sin sustituir), 63,1 (C-6, sustituido), 63,3 (C-6, sin sustituir), 63,8 (C-9), 63,9 (C-9), 65,3 (C-8), 74,7 (C-3), 77,7 (C-5), 80,5 (C-4 sin sustituir), 81,4 (C-4, sustituido), 102,9 (C-1, sustituido), 104,0 (C-1, sin sustituir), 167,0 (C7), 177,1 ppm (C=O, N-acetilo).
Ejemplo 2. Cloruro de N-[1-carboximetil-2-(4,4-dimetilpiperazinio)]quitosano
La preparación de yoduro de 4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazinio se describe en el Ejemplo 9. Procedimiento general. Se disolvió 1 g de 6-O-trifenilmetilquitosano (4) (contenido del grupo amino libre 2,074 mmol) en 50 ml de Nmetilpirrolidona. Se disolvieron yoduro de 4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazinio, 1-hidroxibenzotriazol y N,N’diciclohexilcarbodiimida en 20 ml de N-metilpirrolidona. Las soluciones se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 96 h. Los productos se precipitaron con éter dietílico y se lavaron con metanol y éter dietílico.
5.a) Cantidades usadas de reactivos: 214 mg (0,713 mmol) de yoduro de 4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazinio (0,34 eq.), 110 mg (0,814 mmol, 0,39 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol y 171 mg (0,829 mol, 0,40 eq.) de N,N’diciclohexilcarbodiimida. Se obtuvieron 674 mg (61 %) de producto 5a. 5.b) Cantidades usadas de reactivos: 410 mg (1,366 mmol, 0,66 eq.) de yoduro de 4-carboximetil-1,1dimetilpiperazinio, 219 mg (1,620 mmol, 0,78 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol y 337 mg (1,633 mmol, 0,79 eq.) de N,N’-diciclohexilcarbodiimida. Se obtuvieron 897 mg (70 %) de producto 5b. 5.c) Cantidades usadas de reactivos: 828 mg (2,759 mmol, 1,33 eq.) de yoduro de 4-carboximetil-1,1dimetilpiperazinio, 447 mg (3,241 mmol, 1,56 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol y 677 mg (3,281 mmol, 1,582 eq.) de N,N’-diciclohexilcarbodiimida. Se obtuvieron 1,714 g (100 %) de producto 5c.
El grupo protector 6-O-trifenilmetilo se retiró durante una reacción de 3 horas por agitación de los compuestos 5a-c con HCl 1 M a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se lavó con metanol y éter dietílico. Los productos se dializaron contra agua a temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se liofilizaron (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook, NY).
6.a) 650 mg de 5a proporcionaron 269 mg de 6a (82 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue
0,15.
6.b) 880 mg de 5b proporcionaron 329 mg de 6b (71 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue
0,42.
6.c) 1,61 g de 5c proporcionaron 550 mg de 6c (61 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue 0,87.
IR (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1658 (amida I), 1534 (amida II), 1475 (C-N), 1150-950 cm-1 (C-O, piranosa). RMN 1H a 343 K (D2O): δ 2,0 (CH3, N-acetilo), 2,9-3,0 (H-9), 3,0-3,1 (H-2, cuando el grupo amino está sin sustituir), 3,1-3,2 (H-11, H-12), 3,25-3,5 (H-8), 3,45-3,8 (H-10), 3,5-3,7 (H-5), 3,6-4,0 (H-6), 3,55-3,7 (H-4, sustituido), 3,6-3,8 (H-3), 3,7-3,9 (H-2, sustituido), 3,75-3,9 (H-4, sin sustituir), 4,6-4,8 ppm (H-1). RMN 13C a 343 K (D2O): δ 25,0 (CH3, N-acetilo), 49,0 (C-9), 54,4 (C-11, C-12), 58,0 (C-2, sustituido), 59,1 (C-2, sin sustituir), 61,9 (C-8), 63,0 (C-6, sustituido), 63,3 (C-6, sin sustituir), 64,3 (C-10), 74,3 (C-3, sin sustituir), 74,7 (C-3, sustituido), 77,4 (C-5, sustituido), 77,7 (C-5, sin sustituir), 80,9 (C-4, sin sustituir), 81,8 (C-4, sustituido), 102,1 (C-1, sin sustituir), 103,4 (C-1, sustituido), 175,2 (C-7), 177,2 ppm (C=O, N-acetilo).
Ejemplo 3. Dicloruro de N-[1-carboximetil-2-(1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio)]quitosano
La preparación de diyoduro de 1-carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio se describe en el Ejemplo 7. Procedimiento general. Se disolvió 1 g de 6-O-trifenilmetilquitosano (4) (grupo amino libre/contenido 2,074 mmol) en 50 ml de N-metilpirrolidona. Se disolvieron diyoduro de 1-carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio, 1hidroxibenzotriazol y N,N-diciclohexilcarbodiimida en 20 ml de N-metilpirrolidona. Las soluciones se combinaron y se
15 agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 96 h. Los productos se precipitaron con éter dietílico y se lavaron con metanol y éter dietílico.
7.a) Cantidades usadas de reactivos: 473 mg (1,07 mmol) de diyoduro de 1-carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi1,4-dio (0,52 equivalentes en comparación con el grupo amino libre de 6-O-trifenilmetilquitosano), 173 mg (1,28 mmol, 0,62 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol y 264 mg (1,28 mmol, 0,62 eq.) de N,N’-diciclohexilcarbodiimida. Se
20 obtuvieron 1,08 g (87 %) de producto 7a. 7.b) Cantidades usadas de reactivos: 941 mg (2,13 mmol, 1,03 eq.) de diyoduro de 1-carboximetil-1,4,4trimetilpiperazi-1,4-dio, 346 mg (2,56 mmol, 1,23 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol y 528 mg (2,56 mmol, 1,23 eq.) de N,N’-diciclohexilcarbodiimida. Se obtuvieron 1,29 g (93 %) de producto 7b. 7.c) Cantidades usadas de reactivos: 1,883 mg (4,26 mmol, 2,05 eq.) de diyoduro de 1-carboximetil-1,4,4
25 trimetilpiperazi-1,4-dio, 691 mg (5,11 mmol, 2,46 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol y 1,054 g (5,11 mmol, 2,46 eq.) de N,N’-diciclohexilcarbodiimida. Se obtuvieron 1,71 g (100 %) de producto 7c.
El grupo protector 6-O-trifenilmetilo se retiró durante una reacción de 3 horas por agitación de los compuestos 7a-c con HCl 1 M a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se lavó con metanol y éter dietílico. Los productos se dializaron contra agua a temperatura ambiente durante 24 h y a
30 continuación se liofilizaron (ThermoSavant ModulyoD-230, Savant, Holbrook, NY).
8.a) 1,08 g de 7a proporcionaron 460 mg de 8a (81 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue
0,34.
8.b) 1,29 g de 7b proporcionaron 590 mg de 8b (84 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue
0,54.
35 8.c) 1,71 g de 7c proporcionaron 640 mg de 8c (68 %). El grado de sustitución determinado por RMN 1H fue 0,65.
IR (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1682 (amida I), 1563 (amida II), 1481 (C-N), 1150-950 cm-1 (C-O, piranosa). RMN 1H a 343 K (D2O): δ 2,0 (CH3, N-acetilo), 3,0-3,1 (H-2, cuando el grupo amino está sin sustituir), 3,43,6 (H-11, H-12), 3,5-3,6 (H-13), 3,55-3,8 (H-5), 3,6-4,0 (H-6), 3,6-3,9 (H-4), 3,65-3,8 (H-3), 3,7-4,5 (H-9, H-10), 3,73,8 (H-2, sustituido), 4,3-4,4 (H-8), 4,6-4,8 ppm (H-1). RMN 13C a 343 K (D2O): δ 25,0 (CH3, N-acetilo), 52,0 (C-13),
40 53,7 (C-11), 56,9 (C-12), 57,9 y 58,1 (C-9), 58,4 (C-10), 58,9 (C-2, sustituido), 59,0 (C-2, sin sustituir), 63,4 (C-6), 65,6 (C-8), 63,3, 74,4 (C-3), 77,7 (C-5), 80,9 (C-4), 102,2 (C-1, sin sustituir), 102,8 (C-1, sustituido), 166,5 (C-7), 177,1 ppm (C=O, N-acetilo).
Ejemplo 4. Cloruro de N-(1-carboximetil-2-piridinio)quitosano
Se agitaron 300 mg de N-cloroacetil-6-O-trifenilmetilquitosano (1) (grado de N-cloroacetilación 0,85) en 10 ml de piridina en atmósfera de argón a 60 °C durante 72 h. El disolvente se evaporó y el producto se lavó con metanol y 5 éter dietílico. El rendimiento relativo del producto 9 fue de 176 mg (51 %).
El grupo protector 6-O-trifenilmetilo se retiró durante una reacción de 3 horas por agitación de 170 mg del compuesto 9 con 20 ml de HCl 1 M a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se lavó con metanol y éter dietílico. El grado de sustitución calculado a partir de los espectros de RMN 1H fue 0,85. El rendimiento del producto (10) fue de 63 mg (65 %). IR (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3100-3000 (C-H, piridilo), 2950
10 2700 (C-H), 1687 (amida I), 1559 (amida II), 1490 (C=C, piridilo), 1374 (C=C, piridilo), 1150-950 (C-O, piranosa), 783 (arom, piridilo), 725 (arom, piridilo), 677 cm-1 (arom, piridilo). RMN 1H a 300 K (D2O): δ 2,0 (CH3, N-acetilo), 3,5-3,6 (H-5), 3,7-4,0 (H-6), 3,7-3,8 (H-4), 3,8-4,0 (H-3), 3,85-4,0 (H-2), 4,7-4,8 (H-1), 5,5-5,7 (H-8), 8,1-8,2 (H-10), 8,65-8,75 (H-11), 8,75-8,9 ppm (H-9). RMN 13C a 300 K (D2O): δ 25,0 (CH3, N-acetilo), 58,8 (C-2), 63,0 (C-6), 64,6 (C-8), 74,7 (C-3), 77,6 (C-5), 81,1 (C-4), 103,3 (C-1), 131,0 (C-10), 148,6 (C-9), 149,8 (C-11) 169,4 ppm (C-7).
15 Ejemplo 5. Cloruro de N-[1-carboximetil-2(1-metilimidazolio)]quitosano
Se agitaron 295 mg de N-cloroacetil-6-O-trifenilmetilquitosano (1) (grado de N-cloroacetilación 0,85) en 10 ml de 1metilimidazol en atmósfera de argón a 60 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se lavó con metanol y éter dietílico. El rendimiento relativo del producto 11 fue de 116 mg (34 %).
20 El grupo protector 6-O-trifenilmetilo se retiró durante una reacción de 3 horas por agitación de 105 mg del compuesto 11 con 15 ml de HCl 1 M a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se lavó con metanol y éter dietílico. El grado de sustitución calculado a partir de los espectros RMN 1H fue 0,85. El rendimiento del producto (12) fue de 45 mg (77 %). IR (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3100-3000 (C-H, imidazol), 29502700 (C-H), 1685 (amida 1), 1560 (amida II), 1375 (C=C, imidazol), 1150-950. RMN 1H a 300 K (D2O): δ 2,1 (CH3, N
25 acetilo), 3,5-3,6 (H-5), 3,6-3,9 (H-6), 3,6-3,8 (H-4), 3,7-3,9 (H-3), 3,8-3,9 (H-2), 3,9-4,0 (H-12), 4,6-4,8 (H-1), 5,1-5,3 (H-8), 7,50 (H-11), 7,52 (H-10), 8,75-8,85 ppm (H-9). RMN 13C a 300 K (D2O): δ 25,0 (CH3, N-acetilo), 38,8 (C-12), 53,6 (C-8), 58,6 (C-2), 63,0 (C-6), 74,7 (C-3), 77,6 (C-5), 81,3 (C-4), 103,4 (C-1), 126,3 (C-11), 126,5 (C-10), 140,3 (C-9) 170,5 ppm (C-7).
Ejemplo 6. Cloruro de N-(1-carboxibutil-4-piridinio)quitosano
El grupo protector 6-O-trifenilmetilo se retiró durante una reacción de 3 horas por agitación de 140 mg del compuesto 18 con 14 ml de HCl 1 M a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se lavó con metanol y éter dietílico. El grado de sustitución de 19 calculado a partir de los espectros de RMN 1H fue 0,67. El rendimiento del producto (19) fue de 44 mg (56 %). IR (KBr): ν 3600-3100 (O-H), 3000-2700 (C-H), 1655 (amida I), 1554 (amida II), 1489 (C=C), 1150-950 cm-1 (C-O, piranosa). RMN 1H a 343 K (D2O): δ 2,0 (CH3, Nacetilo), 2,3-2,4 (H-9), 2,4-2,5 (H-8), 3,1-3,2 (H-2, cuando el grupo amino está sin sustituir), 3,4-3,9 (H-6, H-5, H-4, H3, H-2 sustituido), 4,5-4,6 (H-1, sustituido), 4,6-4,7 (H-10), 4,8-4,9 (H-1, sin sustituir), 8,1-8,2 (H-12), 8,5-8,6 (H-13), 8,8-8,9 ppm (H-11).
RMN 13C a 343 K (D2O): δ 25,1 (CH3, N-acetilo), 29,1 (C-9), 34,8 (C-8), 58,2 (C-2, sustituido), 58,8 (C-2, sin sustituir), 63,2 (C-6, sustituido), 63,4 (C-6, sin sustituir), 63,7 (C-10), 73,5 (C-3, sin sustituir), 74,9 (C-3, sustituido), 77,6 (C-5, sustituido), 78,1 (C-5, sin sustituir), 80,2 (C-4 sin sustituir), 82,2 (C-4, sustituido), 100,5 (C-1, sin sustituir), 103,8 (C1, sustituido), 131,3 (C-12), 147,0 (C-13), 148,8 (C-11), 177,3 (C-7).
Ejemplo de Referencia 7: Ácidos de piperazinio cuaternario
Se preparó 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilpiperazina (20) a partir de 1-metilpiperazina y bromoacetato de etilo como se describe en Journal of Medicinal Chemistry 43, 2000, 1489. Cuando el compuesto 20 se hizo reaccionar con MeI en acetonitrilo seco, precipitó diyoduro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (21) en forma de un compuesto puro y el yoduro de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,1-dimetilpiperazinio (22) permaneció en solución. Se hicieron reaccionar 6,96 g (37,37 mmol) de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilpiperazina (20) y 9,3 ml (149 mmol, 4 eq.) de MeI en 270 ml de ACN durante 48 h. El precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo. El precipitado proporcionó 2,354 g (13 %) de diyoduro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (21). El filtrado se evaporó hasta sequedad y el rendimiento de yoduro de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,1-dimetilpiperazinio (22) fue de 9,998 g (82 %). Esta reacción se repitió con 7,8 g (41,9 mmol) de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilpiperazina (20) y 26,1 ml (420 mmol, 10 eq.) de MeI. La reacción se desarrolló en 300 ml ACN durante 240 h. El precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo. El precipitado proporcionó 11,124 g (57 %) de diyoduro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (21). El filtrado se evaporó hasta sequedad y el rendimiento de yoduro de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,1-dimetilpiperazinio (22) fue de 5,82 g (42,2 %).
Diyoduro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (21): RMN 1H a 300 K (D2O): δ 1,33 (2H, t, J = 14
Hz), 3,44 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,9-4,3 (8H, m a), 4,37 (2H, c, J = 14 Hz), 4,67 (2H, d).
RMN 13C a 343 K (D2O): δ 16,03, 51,89, 53,60, 57,01, 57,75 (2C), 58,27 (2C), 58,49, 67,08, 167,03.
Yoduro de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1,1-dimetilpiperazinio (22): RMN 1H a 300 K (D2O): δ 1,28 (2H, t, J = 14 Hz), 3,01 5 (4H, s), 3,21 (6H, s), 3,49 (4H, s), 3,51 (2H, s), 4,24 (2H, c, J = 14 Hz). RMN 13C a 343 K (D2O): δ 16,18, 48,58 (2C), 54,50 (2C), 60,04 (2C), 64,25, 64,98, 174,44.
Los grupos éster de etilo se escindieron por reflujo de los compuestos 21 y 22 en agua.
Diyoduro de 1-carboximetil-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (23). Se calentaron al reflujo 8,5 g de diyoduro de 1-(2metoxi-2-oxoetil)-1,4,4-trimetilpiperazi-1,4-dio (21) en 700 ml de agua durante 96 h. La mezcla de reacción se
10 evaporó hasta sequedad y el procedimiento se repitió. El producto se lavó con acetona y se cristalizó con etanol a partir de agua. Se produjeron 4,98 g (62 %) de un polvo de color blanco. RMN 1H a 300 K (D2O): δ 3,41 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,9-4,1 (6H, m a), 4,35 (2H, s), 4,4-4,5 (2H, m a). RMN 13C a 343 K (D2O): δ 51,79, 53,45, 56,85 (3C), 58,44 (2C), 66,58, 169,53.
Yoduro de 4-carboximetil-1,1-dimetilpiperazinio (24). Se calentaron a reflujo 11,77 g de yoduro de 4-(2-metoxi-2
15 oxoetil)-1,1-dimetilpiperazinio (22) en 600 ml de agua durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto se cristalizó con éter dietílico a partir de etanol. Se produjeron 5,484 g (51 %) de un polvo de color blanco. RMN 1H a 300 K (D2O): δ 3,30 (6H, s), 3,51 (4H, s), 3,69 (2H, s), 3,73 (4H, m a).
RMN 13C a 343 K (D2O): δ 48,86 (2C), 54,84 (2C), 60,47, 62,74 (2C), 173,72.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Polímeros cuaternarios que tienen la fórmula general:en la queT es NH u O, X1, X2 y X3 son independientemente: H oen el caso en que T sea NH (es decir, quitina y quitosano), X1, X2 y X3 también pueden sery, además, X1 también puede ser:en las que R2 y R3 son independientemente H o una cadena de alquilo lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir con 1 a 6 átomos de carbono y m es un número entero de 1 a 12, Y es un resto amonio cuaternario, seleccionado entre restos piperazina que tienen la fórmulao seleccionado entre los grupos 5en los que R4 y R5 son independientemente una cadena de alquilo lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir con 1 a 6 átomos de carbono, Z- es un contraion cargado negativamente, seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en Cl -, Br-, I-, OH -, R1COO-, R1SO4-, en el que R1 es H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un resto aromático, en los que el grado de sustitución (ds) del sustituyente cuaternario para el polímero completo para el total de los grupos X1, X2 y X3 es de 0,01 a 3, n es el grado de polimerización, y puede ser un número entero de 2-100.000,con la condición de que cuando T sea O, Y únicamente puede tener el significado de un grupo de fórmula (A), (B),(C) o (E) como se ha definido.
-
- 2.
- Los polímeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que T es NH, X1, X2 y X3 son como se han definido en la reivindicación 1, e Y es uno de los grupos que tienen las fórmulas (A), (B) o (C), en los que el grado de sustitución del grupo cuaternario es de 0,01 a 1, preferentemente de 0,05 a 1.
-
- 3.
- Los polímeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que T es NH, X2 y X3 son hidrógeno y X1 es hidrógeno, acetilo o un grupo que contiene un resto amonio cuaternario como se ha definido en la reivindicación 1, especialmente uno de los grupos que tienen las fórmulas (A) a (E), y en particular las fórmulas (A), (B) o (C), y el grado de sustitución del grupo cuaternario está en el intervalo de 0,01 a 1, preferentemente de 0,05 a 1.
-
- 4.
- Los polímeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que T es O, X1, X2, y X3 son hidrógeno o un grupo que contiene un resto amonio cuaternario como se ha definido en la reivindicación 1, y en los que Y es uno de los grupos que tienen la fórmula (A), (B), (C) o (E), y en los que el grado de sustitución del grupo cuaternario es de 0,01 a 1, preferentemente de 0,05 a 1.
-
- 5.
- Procedimiento para la preparación de los polímeros cuaternarios de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, de acuerdo con el cual
I) para la preparación de un compuesto en el que T es NH,a) se hace reaccionar un derivado de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino o hidroxilo libre, y en el que los grupos reactivos restantes están opcionalmente en forma protegida, con un compuesto que tiene la fórmula V’en la que A es un grupo de activación, Y’ es un grupo saliente adecuado o es un grupo amino cuaternario Y, R2, R3, m e Y son como se han definido en la reivindicación 1, o con un compuesto que tiene la fórmula IIIen la que L es un grupo saliente, e Y’ es un grupo amino cuaternario Y o un grupo saliente adecuado, y R2, R3, m e Y son como se han definido anteriormente, en el que L es un grupo saliente tan bueno o mejor o más reactivo en comparación con el grupo saliente Y’, y cuando se obtiene un compuesto intermedio que contiene un grupo saliente Y’, el producto intermedio se hace reaccionar además con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y para producir el polímero cuaternario deseado, y a continuación se retira cualquier grupo protector, ob) para la preparación de un derivado de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino sustituido con un grupo X1 que contiene un grupo amino cuaternario, y X2 y X3 son hidrógeno, un polímero de quitina o de quitosano en el que los grupos hidroxilo de las posiciones 3 y/o 6 están opcionalmente protegidos, y el grupo amino de una o más de las unidades monoméricas del polímero porta un grupo alquilo o alquiloxi que corresponde al grupo X1, en el que el grupo Y se reemplaza con un grupo saliente adecuado, se hace reaccionar con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y se retira cualquier grupo protector, o c) para la preparación de un derivado de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino sustituido con un grupo X1 que contiene un grupo amino cuaternario, un polímero de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino libre y en el que los grupos hidroxilo de las posiciones 3 y/o 6 están opcionalmente protegidos, se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula III o V’ como se ha definido anteriormente, y cuando Y’ en la fórmula III o V es un grupo saliente, se hace reaccionar el compuesto intermedio obtenido de ese modo con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo Y, y se retira cualquier grupo protector, en el que un compuesto obtenido en el que X1, X2 y/o X3 tienen el significado de hidrógeno, se puede convertir en un compuesto en el que dichos X1, X2 y/o X3 son diferentes de hidrógeno, por reacción del mismo con un compuesto de fórmula III o V’ como se ha definido anteriormente, y se hace reaccionar un producto intermedio obtenido de ese modo que contiene un grupo saliente Y’, con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y se retira cualquier grupo protector usado opcionalmente en la reacción, oII. para la preparación de un compuesto en el que T es O por esterificación de un polímero de carbohidrato que contiene al menos un grupo hidroxilo desprotegido con un derivado de carboxilo reactivo que tiene la fórmulaen la que A es un grupo de activación, Y’ es un grupo saliente adecuado o Y, R2, R3, m e Y son como se han definido en la reivindicación 1, y cuando se obtiene un compuesto como producto intermedio que contiene un grupo saliente Y’, el producto intermedio se hace reaccionar además con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo Y, para producir el polímero cuaternario deseado, y se retira cualquier grupo protector de un compuesto obtenido y, si se desea, se convierte un compuesto obtenido en el que X1, X2 y/o X3 es hidrógeno, en un compuesto en el que X1, X2 y/o X3 es diferente de hidrógeno, por reacción con un compuesto de fórmula V’, y en el caso de que se obtenga como producto intermedio un compuesto que contiene un grupo saliente, hacer reaccionar el producto intermedio con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y retirar cualquier grupo protector usado opcionalmente en la reacción.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20055503A FI20055503A0 (fi) | 2005-09-20 | 2005-09-20 | Uudet kvaternääriset polymeerit |
| FI20055503 | 2005-09-20 | ||
| PCT/FI2006/050373 WO2007034032A1 (en) | 2005-09-20 | 2006-08-31 | Novel quaternary polymers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2423680T3 true ES2423680T3 (es) | 2013-09-23 |
Family
ID=35151470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06778556T Active ES2423680T3 (es) | 2005-09-20 | 2006-08-31 | Nuevos polímeros cuaternarios |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7838643B2 (es) |
| EP (1) | EP1934263B1 (es) |
| JP (1) | JP5202318B2 (es) |
| KR (1) | KR101424239B1 (es) |
| CN (1) | CN101291957B (es) |
| AU (1) | AU2006293864B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0616086A2 (es) |
| CA (1) | CA2622426C (es) |
| DK (1) | DK1934263T3 (es) |
| ES (1) | ES2423680T3 (es) |
| FI (1) | FI20055503A0 (es) |
| IL (1) | IL190212A (es) |
| NO (1) | NO20081879L (es) |
| WO (1) | WO2007034032A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100062990A (ko) * | 2007-06-12 | 2010-06-10 | 크리스틴 알렌 | 국소적 약물전달을 위한 주사용 고분자-지질 배합물 |
| GB0716907D0 (en) | 2007-08-31 | 2007-10-10 | Archimedes Dev Ltd | Pharmaceutical powder compositions |
| RU2639483C2 (ru) | 2012-03-19 | 2017-12-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| TWI624270B (zh) | 2013-01-17 | 2018-05-21 | 財團法人工業技術研究院 | 藥物組合物 |
| WO2015092520A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research (JNCASR) | Chitin derivatives, method for production and uses thereof |
| CN103965374B (zh) * | 2014-04-28 | 2016-01-06 | 华南理工大学 | O-咪唑酯-n-三甲基壳聚糖季铵盐及其制法与应用 |
| FR3024362A1 (fr) * | 2014-08-01 | 2016-02-05 | Synolyne Pharma Sa | Composition thermogelifiable sterilisee |
| CN105085712B (zh) * | 2015-08-21 | 2017-10-31 | 江南大学 | 一种壳寡糖‑n‑曲酸‑曼尼希碱衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2022020518A1 (en) * | 2020-07-21 | 2022-01-27 | Molecular Surface Technologies, Llc | Antimicrobial surfaces via multicomponent chitosan conjugates |
| CN117083121A (zh) * | 2021-03-31 | 2023-11-17 | 弗门尼舍有限公司 | 官能化壳聚糖的制备 |
| US12453348B2 (en) | 2021-07-20 | 2025-10-28 | Quatssant, Llc | Antimicrobial with modified-chitosan functionalization via dopamine linkage |
| CN114907531A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-16 | 西南石油大学 | 一种盐响应的疏水缔合聚合物的制备方法以及在压裂液上的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH150789A (de) * | 1930-05-24 | 1931-11-15 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Herstellung eines neuen Zellulosederivates. |
| DE3836599A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Wolff Walsrode Ag | Neue polysaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5349089A (en) | 1989-07-07 | 1994-09-20 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Reagent for preparing polycationic polysaccharides |
| CA2019675C (en) | 1989-07-07 | 1997-12-30 | John J. Tsai | Cationic polysaccharides and reagents for their preparation |
| KR20020070996A (ko) * | 1999-12-21 | 2002-09-11 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 질소 함유 카복실산 셀룰로스 부분 에스테르 및 이의제조방법 |
| FR2832156B1 (fr) * | 2001-11-15 | 2004-05-28 | Oreal | Preparation de composes de type betainates de polysaccharides, composes obtenus, leur utilisation et les compositions les comprenant |
| CN100494185C (zh) | 2002-08-28 | 2009-06-03 | 旭化成制药株式会社 | 新型季铵化合物 |
| DE602004004221T2 (de) * | 2003-09-19 | 2007-05-03 | Nissan Motor Co., Ltd., Yokohama | Regenerationssteuerung eines Filters |
| CN1218967C (zh) * | 2003-11-25 | 2005-09-14 | 武汉大学 | 季铵化壳聚糖树脂和壳聚糖支载的硼氢阴离子还原剂及其制法 |
-
2005
- 2005-09-20 FI FI20055503A patent/FI20055503A0/fi not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-31 ES ES06778556T patent/ES2423680T3/es active Active
- 2006-08-31 EP EP06778556.8A patent/EP1934263B1/en not_active Not-in-force
- 2006-08-31 WO PCT/FI2006/050373 patent/WO2007034032A1/en not_active Ceased
- 2006-08-31 AU AU2006293864A patent/AU2006293864B2/en not_active Ceased
- 2006-08-31 DK DK06778556.8T patent/DK1934263T3/da active
- 2006-08-31 JP JP2008531727A patent/JP5202318B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-31 KR KR1020087009538A patent/KR101424239B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-31 BR BRPI0616086-7A patent/BRPI0616086A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 CN CN2006800393589A patent/CN101291957B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-31 CA CA2622426A patent/CA2622426C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-31 US US11/991,784 patent/US7838643B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-17 IL IL190212A patent/IL190212A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-18 NO NO20081879A patent/NO20081879L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2622426A1 (en) | 2007-03-29 |
| KR20080068669A (ko) | 2008-07-23 |
| JP2009509021A (ja) | 2009-03-05 |
| EP1934263B1 (en) | 2013-05-29 |
| WO2007034032A1 (en) | 2007-03-29 |
| FI20055503A0 (fi) | 2005-09-20 |
| NO20081879L (no) | 2008-06-02 |
| BRPI0616086A2 (pt) | 2011-06-07 |
| EP1934263A1 (en) | 2008-06-25 |
| US7838643B2 (en) | 2010-11-23 |
| CN101291957B (zh) | 2011-11-02 |
| CA2622426C (en) | 2014-11-18 |
| EP1934263A4 (en) | 2011-11-02 |
| KR101424239B1 (ko) | 2014-07-28 |
| HK1120059A1 (en) | 2009-03-20 |
| IL190212A (en) | 2012-10-31 |
| CN101291957A (zh) | 2008-10-22 |
| AU2006293864A1 (en) | 2007-03-29 |
| JP5202318B2 (ja) | 2013-06-05 |
| IL190212A0 (en) | 2008-11-03 |
| US20090118480A1 (en) | 2009-05-07 |
| DK1934263T3 (da) | 2013-07-08 |
| AU2006293864B2 (en) | 2011-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL190212A (en) | Quarterly polymers and process for their preparation | |
| ES2810980T3 (es) | Un proceso mejorado para la preparación de sugammadex | |
| Greenwald et al. | Camptothecin-20-PEG ester transport forms: the effect of spacer groups on antitumor activity | |
| Hu et al. | Preparation and characterization of poly (ethylene glycol)-g-chitosan with water-and organosolubility | |
| CS226408B2 (en) | Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid | |
| CN109867734A (zh) | 一类咖啡酸修饰的环糊精衍生物及其制备方法 | |
| CN109867733A (zh) | 一类阿魏酸修饰的环糊精衍生物及其制备方法 | |
| Chen et al. | Synthesis and characterization of water-soluble chitosan grafted with hydrophilic aliphatic polyester | |
| Zhang et al. | Efficient synthesis of secondary amines by reductive amination of curdlan Staudinger ylides | |
| Sayed et al. | Expedient synthesis and properties of 6-deoxy-6-amino chitosan | |
| CN102060723A (zh) | 氨基酸阳离子脂质体纳米颗粒的制备方法 | |
| JP4377063B2 (ja) | 分子内にエステル基を有する陽イオン界面活性剤の製造方法 | |
| EP4180464B1 (en) | Cyclodextrin derivative having polymerizable unsaturated group | |
| EP2989115A1 (en) | A large scale process for preparing poly (glutamyl-glutamate) conjugates | |
| JP6731381B2 (ja) | ポリエチレングリコール鎖が導入された化合物の製造方法 | |
| Kemmer et al. | Dextran thioparaconate–evaluation of the multifunctional thiolactone linker for easily adaptable polysaccharide modification | |
| HK1120059B (en) | Novel quaternary polymers | |
| MX2008003605A (es) | Nuevos polimeros cuaternarios | |
| GB2568550A (en) | Method of synthesising 6-deoxy-6-amino-ß-d-glucopyranoside-containing polymers | |
| JP4933079B2 (ja) | キトサン誘導体および高分子凝集剤 | |
| CN111533778B (zh) | 一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法 | |
| KR101331912B1 (ko) | Ｏ-벤조일 키토산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| Zhang et al. | Efficient Synthesis of Secondary Amines by Reductive | |
| JPH0549662B2 (es) | ||
| EP0364016A1 (en) | Polyphosphazene polymers and their preparation |